JPH06116200A - 新規なフッ素化バルプロ酸誘導体及び抗てんかん剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規なフッ素化バルプロ酸誘導体及びそれを
含む抗てんかん剤を提供する。 【構成】 新規なフッ素化バルプロ酸誘導体は式（Ｉ） の２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸
又は医薬上許容されるその塩である。 【効果】 公知の５，５，５−トリフルオロ−２−
（３，３，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸又はそ
の塩の抗けいれん作用を維持しながら、副作用を軽減で
きる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なフッ素化バルプ
ロ酸誘導体及び抗てんかん剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】バルプロ酸ナトリウムは、構造式 （ＣＨ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）₂ ＣＨＣＯＯＮａ を有する化合物であり、１９６３年にＭｅｕｎｉｅｒら
によって抗てんかん作用を有することが発見された。そ
の後、１９６７年にフランスで一般的使用が許可されて
以来、世界中で用いられている。しかしながら、バルプ
ロ酸ナトリウムを長期間連用すると、血中のアンモニ
ア、ＧＯＴ（グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミ
ナーゼ）又は乳酸などの濃度が上昇し、肝毒性を示し、
運動失調をもたらす。この作用と関連して臨床的には、
傾眠、めまい又はふらつき等の副作用があることが報告
されている。これに対して、バルプロ酸ナトリウムの薬
効を持続しながら副作用を軽減するものとして、バルプ
ロ酸の両アルキル部分の末端をフッ素原子で置換した化
合物が提案されている（特開平４−２１６５２号公
報）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、前記特開平４
−２１６５２号公報に開示された化合物よりも更に副作
用を軽減することのできる化合物が求められている。本
発明者は、この課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結
果、バルプロ酸の片側アルキル部分の末端のみをフッ素
原子で置換した形にすると、バルプロ酸ナトリウムの薬
効を維持しながら、しかも副作用を著しく軽減できるこ
とを見出した。本発明は、こうした知見に基づくもので
ある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は式
（Ｉ） の２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸
（以下、フッ素化バルプロ酸又は本発明化合物と称する
ことがある）又は医薬上許容されるその塩に関する。ま
た、本発明は、前記式（Ｉ）の２−（３，３，３−トリ
フルオロプロピル）−吉草酸又は医薬上許容されるその
塩を含有することを特徴とする、抗てんかん剤にも関す
る。

【０００５】本発明化合物は、Ｒ体、Ｓ体、及びＲ体と
Ｓ体との混合物のいずれをも含むものである。Ｒ体は式
（II）

【化３】 の（Ｒ）−（＋）−２−（３，３，３−トリフルオロプ
ロピル）−吉草酸であり、

【０００６】Ｓ体は式（III)

【化４】 の（Ｓ）−（−）−２−（３，３，３−トリフルオロプ
ロピル）−吉草酸である。

【０００７】本発明のフッ素化バルプロ酸は、式（Ｉ）
で表される遊離カルボン酸の形、又は医薬上許容される
その塩の形であることができる。医薬上許容される塩と
しては、無機塩基との無毒性の塩、例えば、アルカリ金
属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、ルビジ
ウム又はセシウム）の塩、アルカリ土類金属（例えば、
カルシウム又はマグネシウム）の塩、周期表第IIIA族の
軽金属（例えば、アルミニウム）の塩、又は、アンモニ
ウム塩；あるいは、有機塩基との無毒性の塩、例えば、
有機アミン、例えば、第１級、第２級又は第３級アミン
（例えば、シクロヘキシルアミン、エチルアミン、メチ
ルアミノエタノール、エタノールアミン又はピペリジ
ン）との塩を挙げることができる。ナトリウム塩は、１
／２ナトリウム塩であることができる。

【０００８】式（Ｉ）で表される本発明のフッ素化バル
プロ酸又は医薬上許容されるその塩は、例えば、以下の
方法で調製することができる。即ち、始めに、一般式
（IV） ＣＨ₂ （ＣＮ）ＣＯＯＲ （IV） （式中、Ｒはアルキル基、特には炭素数１〜４個の低級
アルキル基、例えば、メチル基、エチル基若しくはｎ−
プロピル基、又はアリールアルキル基、例えばベンジル
基である）のシアノ酢酸エステルと一般式（Ｖ） ＣＨ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｘ₁ （Ｖ） （式中、Ｘ₁ はハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子である）のプロピルハライドとを反
応させて、一般式（VI） ＣＨ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ（ＣＮ）ＣＯＯＲ （VI） （式中、Ｒは前記と同じ意味である）のシアノ吉草酸エ
ステルを生成させ、次いで、得られたシアノ吉草酸エス
テルに一般式（VII) （ＣＦ₃ ＣＨ₂ ＣＨ₂ ）Ｘ₂ （VII) （式中、Ｘ₂ はハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子である）のトリフルオロプロピルハ
イライドを反応させることにより、一般式（VIII） （式中、Ｒは前記と同じ意味である）のトリフルオロプ
ロピルシアノ吉草酸エステルを生成する。

【０００９】前記の反応工程において、始めに式（IV）
のシアノ酢酸エステルに式（VII)のトリフルオロプロピ
ルハライドを反応させ、次で、得られた生成物に式
（Ｖ）のプロピルハライドを反応させて、式（VIII）の
トリフルオロプロピルシアノ吉草酸エステルを得ること
もできる。

【００１０】前記の反応は、有機溶媒、特には、極性溶
媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、アセトン又はアルコール中で、好ましくは無水条
件下で、常温下、冷却下又は加熱下（例えば、０℃〜１
５０℃、好ましくは５０℃〜１００℃）で、一般的には
２時間〜７０時間実施する。

【００１１】前記の反応は、塩基の存在下で行なうこと
が好ましい。塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸マグネシウム又は炭酸カルシウム）、アルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水素化物（例えば、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム又
は水素化カルシウム）、あるいはアルカリ金属又はアル
カリ土類金属のアルコラート、特には炭素数１〜４個の
低級アルコラート（例えば、ナトリウムメチラート若し
くはエチラート、カリウムメチラート若しくはエチラー
ト、マグネシウムメチラート若しくはエチラート、又は
カルシウムメチラート若しくはエチラート）を挙げるこ
とができる。また、層間移動触媒（例えば、テトラブチ
ルアンモニウムブロマイド−水酸化ナトリウム水溶液）
を用いることもできる。

【００１２】続いて、前記式（VIII) のトリフルオロプ
ロピルシアノ吉草酸エステルを、それ自体公知の方法
［例えば、ＪＡＣＳ，７４，５９１５（１９５２）参
照］により、脱炭酸及び加水分解して、所望の式（Ｉ）
のフッ素化バルプロ酸又は医薬上許容されるその塩を調
製することができる。この脱炭酸及び加水分解は、前記
式（VIII）のトリフルオロプロピルシアノ吉草酸エステ
ルを有機溶媒、特には親水性溶媒（例えば、グリコール
類、例えば、エチレングリコール又はプロピレングリコ
ール；アルコール類、例えば、メチルアルコール又はエ
チルアルコール）、又は芳香族炭化水素溶媒（例えば、
トルエン又はキシレン）中に溶解し、或いは水に懸濁
し、アルカリ性条件下（アルカリ金属水酸化物、例え
ば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを添加して、
ｐＨ１３〜１４にする）、又は酸性条件下（無機酸、例
えば、硫酸、塩酸又は臭化水素酸を添加して、ｐＨ１〜
２にする）にて、加熱下（例えば、１２０℃〜２５０
℃、好ましくは１４０℃〜２３０℃）で、一般的には２
時間〜７０時間反応させて、１段階法で実施することが
できる。

【００１３】こうして、式（Ｉ）のフッ素化バルプロ酸
（即ち、遊離カルボン酸）が得られた場合には、これを
それ自体公知の方法により、医薬上許容される塩に変え
ることができる。また、塩を遊離カルボン酸又は別の医
薬上許容される塩に変えることもできる。前記式（Ｉ）
の本発明のフッ素化バルプロ酸又は医薬上許容されるそ
の塩、又は前記の各工程の途中で得られる中間生成物
は、それ自体公知の方法（例えば、蒸留、抽出、沈殿、
カラム分離、濃縮、冷凍乾燥）により単離し、そして精
製することができる。

【００１４】前記の工程によって得られる式（Ｉ）の２
−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸の２
位炭素は不斉炭素であり、前記式（II）のＲ体と前記式
（III)のＳ体の混合物である。この混合物から式（II）
のＲ体と式（III)のＳ体は、例えば、以下の方法で分離
することができる。即ち、始めに、式（Ｉ）の２−
（３，３，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸と式
（IX） Ｃ₆ Ｈ₅ （ＣＨ₃ ）ＣＨＮＨ₂ （IX） のＬ−（−）−１−フェニルエチルアミンとを反応させ
て式（Ｘ） の２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸
−Ｌ−（−）−１−フェニルエチルアミドのジアステレ
オマー混合物を生成する。

【００１５】この反応には、式（Ｉ）の２−（３，３，
３−トリフルオロプロピル）−吉草酸の酸ハライドを経
由する方法と直接反応させる方法とがある。酸ハライド
を経由する方法は、例えば、まず、式（Ｉ）の２−
（３，３，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸を塩化
メチレン等の有機溶媒に溶解し、−５〜＋３０℃の温度
で、好ましくは室温でハロゲン化チオニル（例えば、塩
化チオニル）と反応させる。反応時間は１〜１０時間で
ある。得られる酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）を
塩化メチレン等の有機溶媒に溶解し、予め調製した式
（IX）のＬ−（−）−１−フェニルエチルアミンとトリ
エチルアミン等の有機塩基とを塩化メチレン等の有機溶
媒に溶解した溶液に室温で滴下して反応させる。反応時
間は１〜１０時間である。

【００１６】直接反応させる方法は、例えば、式（Ｉ）
の２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸
と式（IX）のＬ−（−）−１−フェニルエチルアミンと
を塩化メチレン等の有機溶媒に溶解し、ＤＣＣ（ジシク
ロヘキシルカルボジイミド）等の脱水試薬を加えて室温
で１〜２０時間反応させる。

【００１７】こうして得られる式（Ｘ）のジアステレオ
マー混合物を分取用液体クロマトグラフィーにより、式
（XI）

【化５】 のＲ体と、式（XII)

【化６】 のＳ体とに分離する。液体クロマトグラフィーは、例え
ば、シリカゲルカラム、及びｎ−ヘキサンと酢酸エチル
との混合溶媒等の有機溶媒を用いて実施する。

【００１８】こうして得られる式（XI）のＲ体と式（XI
I)のＳ体とをそれぞれ加水分解することより、目的とす
る２−（３，３，３−トリフクオロプロピル）−吉草酸
のＲ体〔式（II）〕とＳ体〔式（III)〕をそれぞれ生成
する。この加水分解反応は、例えば、塩酸等の無機酸及
び／又は酢酸等の有機酸の水溶液中で行われる。反応温
度は８０〜１５０℃、好ましくは１００〜１３０℃であ
る。反応時間は１〜５０時間、好ましくは１０〜２０時
間である。

【００１９】本発明の式（Ｉ）のフッ素化バルプロ酸又
は医薬上許容されるその塩は、公知のバルプロ酸又はそ
のナトリウム塩と同様に、抗てんかん剤の有効成分とし
て用いることができる。本発明による抗てんかん剤は、
各種のてんかん症、てんかんに伴う性格行動障害、又は
各種のけいれんの治療又は予防に対して有効である。本
発明の抗てんかん剤においては、有効成分である本発明
の前記式（Ｉ）のフッ素化バルプロ酸又は医薬上許容さ
れるその塩のほかに、一般的な担体を含有することがで
きる。

【００２０】本発明による抗てんかん剤は、経口又は非
経口的に投与することができる。経口投与では、例えば
水溶液の形で用いることができる。非経口投与では、例
えば注射剤の形で用いることができる。本発明の抗てん
かん剤の投与量は、患者、治療すべき症状及び／又は投
与方法によって変化するが、一般的には、前記式（Ｉ）
のフッ素化バルプロ酸量として、１日当たり、１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
この投与量を、１日に１回又は２〜数回に分けて投与す
ることができる。

【００２１】本発明の抗てんかん剤は、有効成分である
前記式（Ｉ）のフッ素化バルプロ酸又は医薬上許容され
るその塩を、０．０１〜９９重量％、好ましくは０．１
〜８０重量％の量で含有する。本発明による前記式
（Ｉ）のフッ素化バルプロ酸のナトリウム塩の急性毒性
を調べるため、ＩＣＲ−Ｊｃｌ系マウス（６週令）８匹
を、透明なプラスチック製容器に入れ、前記フッ素化バ
ルプロ酸ナトリウム（５％生理食塩水溶液の形）５００
ｍｇ／ｋｇを経口投与した。投与後１週間にわたって観
察したが、死亡は認められなかった。

【００２２】

【実施例】以下、実施例によって本発明を更に具体的に
説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものでは
ない。実施例１：２−（３，３，３−トルフルオロプロピル）
−吉草酸の調製 （１）２−シアノ−吉草酸エチルエステルの調製 窒素雰囲気下で、２０００ｍｌのフラスコに無水炭酸カ
リウム１３８ｇ（１．０モル）とジメチルホルムアミド
８００ｍｌとシアノ酢酸エチル１２０ｇ（１．０６モ
ル）とを加えて懸濁させ、６５℃で１時間加熱下に攪拌
した。この懸濁液に１−ブロモプロパン１２３ｇ（１．
０モル）をゆっくりと滴下し、同温度で４時間加熱攪拌
を行った後、反応液を室温まで冷却した。不溶物をセラ
イト濾去し、アセトンで充分に洗浄した後、濾液及び洗
液を集めて溶媒を減圧下で留去し、得られた淡褐色油状
物質を減圧蒸留して精製し、標記化合物の無色液体５３
ｇを得た。沸点は１３５〜１３７℃／５５ｍｍＨｇであ
った。

【００２３】（２）２−（３，３，３−トリフルオロプ
ロピル）−２−シアノ−吉草酸エチルエステルの調製 窒素雰囲気下で、無水炭酸カリウム１３８ｇ（１．０モ
ル）のジメチルホルムアミド１０００ｍｌ懸濁液に、２
−シアノ−吉草酸エチルエステル１２３ｇ（０．８モ
ル）を加え、６０℃で１時間加熱下に攪拌した。この懸
濁液に３，３，３−トリフルオロプロピルブロマイド２
００ｇ（１．１３モル）を１時間かけて滴下し、同温度
で１０時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却した。不
溶物をセライト濾去し、アセトンで充分に洗浄した後、
濾液及び洗液を集めて溶媒を減圧下で留去し、得られた
褐色油状物質を減圧蒸留して精製し、標記化合物の無色
液体１１７ｇを得た。沸点は１４６〜１４７℃／５５ｍ
ｍＨｇであった。

【００２４】（３）２−（３，３，３−トリフルオロプ
ロピル）−吉草酸の調製 ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−シア
ノ−吉草酸エチルエステル１１７ｇ（０．４７モル）を
水３００ｍｌに懸濁し、攪拌しながら濃硫酸３００ｍｌ
を滴下した後、１５０℃で２８時間加熱下に還流した。
室温まで冷却した後、反応液を氷水中にあけ、クロロホ
ルム３００ｍｌで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた無色油状物
質を減圧蒸留して精製し、標記化合物の無色液体５９ｇ
を得た。沸点は１４７〜１４８℃／５８ｍｍＨｇであっ
た。 元素分析値：Ｃ₈ Ｈ₁₃Ｏ₂ Ｆ₃ 実測値：Ｃ＝４８．５０，Ｈ＝６．４０ 理論値：Ｃ＝４８．４８，Ｈ＝６．６１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＧＳ×５００−ＣＤＣｌ₃ ）：０．９４
ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．
４２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，１Ｈ），
１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８０
（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．
０７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４８
（ｍ，１Ｈ），８．０−１２．０（ｂｓ，１Ｈ）。

【００２５】実施例２：Ｒ体とＳ体の分離 （１）２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−吉
草酸−Ｌ−（−）−１−フェニルエチルアミドのジアス
テレオマーの調製 窒素雰囲気下で、２−（３，３，３−トリフルオロプロ
ピル）−吉草酸２ｇ（１０ミリモル）の塩化メチレン２
０ｍｌ溶液に、０℃で攪拌しながら塩化チオニル３．５
ｇ（２９ミリモル）を滴下した後、室温まで昇温して２
時間攪拌を続けた。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧
下で留去して得られた無色飴状の残渣を塩化メチレン５
ｍｌに溶解した。この溶液を、予め調製したＬ−（−）
−１−フェニルエチルアミン１．５ｇ（１２ミリモル）
及びトリエチルアミン１．５ｇ（１５ミリモル）を塩化
メチレン５０ｍｌに溶解した溶液に、室温で滴下した
後、同温度で２時間攪拌した。反応液を水中にあけ、ク
ロロホルム１０ｍｌで３回抽出し、抽出液を５％塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去して、標記のジアステレオマー混合物２．７ｇを得
た。

【００２６】（２）２−（３，３，３−トリフルオロプ
ロピル）−吉草酸−Ｌ−（−）−１−フェニルエチルア
ミドのジアステレオマーの調製 窒素雰囲気下で、２−（３，３，３−トリフルオロプロ
ピル）−吉草酸５００ｍｇ（２．５ミリモル）及びＬ−
（−）−１−フェニルエチルアミン３３０ｍｇ（２．７
ミリモル）を塩化メチレン１０ｍｌに溶解した溶液に、
室温で攪拌しながらＤＣＣ５２０ｍｇ（２．５ミリモ
ル）を少量ずつ加え、同温度で４時間攪拌した。不溶物
を濾去し、クロロホルムで洗浄した後、濾液及び洗液を
水中にあけ、５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で留去して、標記のジアステレオマ
ー混合物１．０ｇを得た。

【００２７】（３）Ｒ体とＳ体の分離 ２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸−
Ｌ−（−）−１−フェニルエチルアミドのジアステレオ
マー混合物３０ｇを、分取液体クロマトグラフィーによ
り、シリカゲルカラムで、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１（ｖｏｌ）の溶媒にてリサイクル分取し、融点が
１２３．５−１２５．５℃〔純度９９．５％（分析用液
体クロマトグラフィー）〕の化合物（ａ）１３．４１ｇ
と、融点が１２４．０−１２６．０℃〔純度９９．５％
（分析用液体クロマトグラフィー）〕の化合物（ｂ）１
４．１２ｇを得た。旋光度測定から化合物（ａ）は
（＋）体、化合物（ｂ）は（−）体であったが、更に絶
対立体構造を決定するためのサンプルとして、化合物
（ｂ）をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１０／１）で再結
晶して単結晶を作成し、Ｘ線結晶解析により、この化合
物（ｂ）はＳ体であることを決定した。

【００２８】（４）（Ｒ）−（＋）−２−（３，３，３
−トリフルオロプロピル）−吉早酸２５０ｍｌのガラス
製反応管に実施例２（３）で得られたアミド体（ａ）１
０．０ｇ、濃塩酸５０ｍｌ及び酢酸５０ｍｌを封入し、
１１５℃で１５時間加熱攪拌しながら加水分解を行っ
た。冷却後に反応液を水中にあけ、クロロホルムで抽出
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去し、得られた油状物質を減圧蒸留し、更に得られた
留分をミクロ蒸留装置で精密蒸留して、標記の無色液体
３．３ｇを得た。沸点は７６−７７℃／２ｍｍＨｇであ
った。 元素分析値：Ｃ₈ Ｈ₁₃Ｏ₂ Ｆ₃ 実測値：Ｃ＝４８．５２，Ｈ＝６．５０ 理論値：Ｃ＝４８．４８，Ｈ＝６．６１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＧＳ×５００−ＣＤＣｌ₃ ）：０．９４
ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．
４２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，１Ｈ），
１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８０
（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．
０７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４８
（ｍ，１Ｈ），８．０−１２．０（ｂｓ，１Ｈ）。

【００２９】この（Ｒ）−（＋）−２−（３，３，３−
トリフルオロプロピル）−吉早酸２００ｍｇ（１．０１
ミリモル）を乾燥塩化メチレン５ｍｌに溶解し、室温で
Ｌ−（−）−１−フェニルエチルアミン１３０ｍｇ
（１．０７ミリモル）を加えた後、ＤＣＣ２１０ｍｇ
（１．０２ミリモル）の乾燥塩化メチレン５ｍｌ溶液を
滴下し、同温度で１時間攪拌した。不溶物を濾去した
後、反応液を希塩酸水溶液にあけ、クロロホルムで抽出
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを高速液体
クロマトグラフィーで分析して光学純度を求めたとこ
ろ、光学純度は９５．５％であった。

【００３０】（５）（Ｓ）−（−）−２−（３，３，３
−トリフルオロプルピル）−吉早酸２５０ｍｌのガラス
製反応管に実施例２（３）で得られたアミド体（ｂ）１
０．０ｇ、濃塩酸４０ｍｌ及び酢酸４０ｍｌを封入し、
１１５℃で１５時間加熱攪拌しながら加水分解を行っ
た。冷却後、反応液を水中にあけ、クロロホルムで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去して得られた油状物質を減圧蒸留し、得られた留分
をミクロ蒸留装置で更に精密蒸留して、標記の無色液体
２．２ｇを得た。沸点は７６−７７℃／２ｍｍＨｇであ
った。 元素分析値：Ｃ₈ Ｈ₁₃Ｏ₂ Ｆ₃ 実測値：Ｃ＝４８．５０，Ｈ＝６．５２ 理論値：Ｃ＝４８．４８，Ｈ＝６．６１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＧＳ×５００−ＣＤＣｌ₃ ）：０．９４
ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．
４２（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，１Ｈ），
１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８０
（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．
０７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４８
（ｍ，１Ｈ），８．０−１２．０（ｂｓ，１Ｈ）。

【００３１】この（Ｓ）−（−）−２−（３，３，３−
トリフルオロプロピル）−吉早酸２００ｍｇ（１．０１
ミリモル）を乾燥塩化メチレン５ｍｌに溶解し、室温で
Ｌ−（−）−１−フェニルエチルアミン１３０ｍｇ
（１．０７ミリモル）を加えた後、ＤＣＣ２１０ｍｇ
（１．０２ミリモル）の乾燥塩化メチレン５ｍｌ溶液を
滴下し、同温度で１時間攪拌した。不溶物を濾去した
後、反応液を希塩酸水溶液にあけ、クロロホルムで抽出
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを高速液体
クロマトグラフィーで分析して光学純度を求めたとこ
ろ、光学純度は９７．２％であった。

【００３２】実施例３：２−（３，３，３−トリフルオ
ロプロピル）−吉草酸ナトリウムの調製 水３．６ｍｌ中に水酸化ナトリウム０．１４ｇを溶解し
た水溶液に、前記実施例１で得られた２−（３，３，３
−トリフルオロプロピル）−吉草酸０．７１ｇを加えて
溶解させ、この溶液を凍結乾燥して得た無色固体にアセ
トニトリル５０ｍｌを加えた。微量の不溶物を活性炭に
よって除き、セライト濾過し、溶媒を減圧下で留去し
て、アメ状物質０．８０ｇを得た。この生成物に少量の
メチルアルコールを加えて減圧下で溶媒を留去する操作
を５回繰り返して水を除去した後、ジエチルエーテル
（２０ｍｌ）及びｎ−ヘキサン（３０ｍｌ）から白色析
出物を生成して濾過することにより２−（３，３，３−
トリフルオロプロピル）−吉草酸ナトリウム０．５６ｇ
を得た。

【００３３】実施例４：抗けいれん作用 本発明による２−（３，３，３−トリフルオロプロピ
ル）−吉草酸ナトリウム（以下、本発明化合物）と、公
知の５，５，５−トリフルオロ−２−（３，３，３−ト
リフルオロプロピル）−吉草酸ナトリウム（以下、公知
化合物）との抗けいれん作用を、ペンチレンテトラゾー
ル誘発けいれんに関して、ＣＤＦ₁ 系マウス（オス；６
週令；平均体重２５ｇ）を用いて比較した。本発明化合
物及び公知化合物をそれぞれ蒸留水に溶解した後、４時
間絶食したマウスに経口投与した。投与量は、本発明化
合物２６５ｍｇ／ｋｇ及び５３０ｍｇ／ｋｇ、そして公
知化合物３３０ｍｇ／ｋｇ及び６６０ｍｇ／ｋｇとなる
ようにした。これは、ナトリウム塩としてのモル換算
で、それぞれ１．２ミリモル／ｋｇ及び２．４ミリモル
／ｋｇに相当する。コントロールとして、蒸留水だけを
経口投与した。各群でマウス２０匹を用いた。

【００３４】前記の各化合物を投与してから１時間経過
後に、ペンチレンテトラゾールの０．７％生理食塩水溶
液を７０ｍｇ／ｋｇ用量となるように腹腔内に投与し
た。ペンチレンテトラゾールの投与後にマウスを個別に
ケージに入れ、以下の４項目の行動指標の発現を４５分
間にわたって観察した。以下の行動指標は、点数の低い
指標から高い指標の順に、ペンチレンテトラゾールで誘
発されるけいれん発作の強度に対応している。そこで、
４５分間の観察期間内に発現された最強のけいれん発作
の行動指標をそのマウスのけいれん発作の点数（けいれ
ん発作インデックス）として数値化した。 点数１：間代性筋攣縮（ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ−ｊｅｒｋ
ｓ） 点数２：四肢の強直性けいれん（ｔｏｎｉｃ ｃｏｎｖ
ｕｌｓｉｏｎ） 点数３：発声ジャンプなどを伴う強直性−間代性けいれ
ん（ｔｏｎｉｃ−ｃｌｏｎｉｃ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏ
ｎ） 点数４：四肢を後方に強直し、呼吸困難に陥り、通常は
死亡する極度の強直性けいれん（ｖｉｏｌｅｎｔ−ｔｏ
ｎｉｃ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ） 抗けいれん作用の実験結果を表１に示す。

【００３５】 表１ 投与量（経口） けいれん発作 供試化合物 mg/kg インテ゛ックス（注１） （ミリモル/kg) 平均値±標準偏差 ────────────────────────── コントロール − （−） 3.0 ±0.16 公知化合物 330 (1.2) 2.3 ±0.18（注２） 660 (2.4) 1.95±0.26（注２） 本発明化合物 265 (1.2) 2.１±0.18（注２） 530 (2.4) 1.65±0.25（注２） （注１）コントロール群と各化合物処置群との統計的有
意差は、ウイルコックソンの順位和検定により計算し
た。 （注２） Ｐ＜０．０５ 公知化合物及び本発明化合物はともに、１．２ミリモル
／ｋｇ及び２．４ミリモル／ｋｇの投与量において統計
的に有意な抗けいれん作用を示した。

【００３６】実施例５：副作用としての運動失調の検討 本発明による２−（３，３，３−トリフルオロプロピ
ル）−吉草酸ナトリウム（以下、本発明化合物）と、公
知の５，５，５−トリフルオロ−２−（３，３，３−ト
リフルオロプロピル）−吉草酸ナトリウム（以下、公知
化合物）との副作用を、運動失調に関して、ローターロ
ッド試験装置（夏目製作所）及びＣＤＦ₁系マウス（オ
ス；６週令；平均体重２５ｇ）を用いて比較した。ロー
ターロッド試験においては、ローターの回転数を毎分４
回とした。また、使用したローターの直径は３．２ｃｍ
であった。試験に使用したマウスとしては、試験実施の
前日に６回のトレーニングを行ない、再現性良く２分間
以上ローターに乗っていることができるマウスだけをま
ず選び、更にそれらのマウスについて試験実施の当日に
２回トレーニングを行ない、２回とも２分間以上ロータ
ーに乗ることができたものだけを選んだ。本発明化合物
及び公知化合物をそれぞれ蒸留水に溶解した後、４時間
絶食したマウスに経口投与した。蒸留水を同様に経口投
与したものをコントロールとして、各薬剤と比較した。
各群でマウス１０匹を用いた。最初に予備試験として、
公知化合物３３０ｍｇ／ｋｇ及び６６０ｍｇ／ｋｇ、そ
して本発明化合物２６５ｍｇ／ｋｇ及び５３０ｍｇ／ｋ
ｇを投与してローターロッド試験を行なったが運動失調
は認められなかった。次に、公知化合物１３２０ｍｇ／
ｋｇ（４．８ミリモル／ｋｇ）を投与した場合には、投
与してから３０分経過後に、マウス１０匹のうち２匹が
１分間未満でローターから落下し、６０分経過後には１
０匹中４匹が１分間以内に落下し、軽度の運動失調を示
した。一方、本発明化合物１０６０ｍｇ／ｋｇ（モル換
算で４．８ミリモル／ｋｇ）を投与した場合には、投与
してから３０分経過後で運動失調は認められず、６０分
経過後でも、１０匹中３匹が１分間以内に落下する極め
て軽度の運動失調を示すだけであった。

【００３７】本発明化合物及び公知化合物が示す上記の
運動失調について、定量的な評価を試みた。以下に示す
とおり、運動失調の程度を６段階で評価して点数を付
け、それらの点数から各群の平均値を計算した。 点数０：２分間以上ローターに乗っていられる（運動失
調なしの）マウス 点数１：ローターに乗っていられる時間が１分間以上２
分間未満の軽度の運動失調のマウス 点数２：ローターに乗っていられる時間が３０秒間以上
１分間未満のマウス 点数３：ローターに乗ることはできるが３０秒間未満で
落ちてしまうマウス 点数４：正向反射はあるが、ローターに乗ることができ
ないマウス 点数５：正向反射がないマウス 投与してから１時間経過後の運動失調の発現状態を評価
した。結果を次の表２に示す。

【００３８】 表２ 投与量（経口） 運動失調の点数（注１） 供試化合物 mg/kg （１時間後） （ミリモル/kg) 平均値±標準偏差 コントロール − （−） ０．１±０．１ 公知化合物 1320 (4.8) １．２±０．５ 本発明化合物 1060 (4.8) １．０±０．５ （注１）コントロール群と各化合物処置群との統計的有
意差は、ウイルコックソンの順位和検定により計算し
た。 以上のように、本発明化合物においては、公知化合物と
比較して、運動失調の副作用が軽減していることが明ら
かである。

【００３９】実施例６：製剤の調製 １バイヤル中に、実施例３で得られた２−（３，３，３
−トリフルオロプロピル）−吉草酸ナトリウム５００ｍ
ｇを含有させ、滅菌生理食塩水２ｍｌに溶解させ、注射
剤を調製した。

【００４０】

【発明の効果】本発明による新規なフッ素化バルプロ酸
又は医薬上許容されるその塩は、従来公知の５，５，５
−トリフルオロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロ
ピル）−吉草酸ナトリウムにおける抗けいれん作用を維
持しながら、しかも副作用を更に軽減することができ、
有用な抗てんかん剤を提供することができる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） の２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸
   又は医薬上許容されるその塩。
2. 【請求項２】 式（II） 【化１】 の（Ｒ）−（＋）−２−（３，３，３−トリフルオロプ
   ロピル）−吉草酸又は医薬上許容されるその塩。
3. 【請求項３】 式（III) 【化２】 の（Ｓ）−（−）−２−（３，３，３−トリフルオロプ
   ロピル）−吉草酸又は医薬上許容されるその塩。
4. 【請求項４】 請求項１記載の式（Ｉ）の２−（３，
   ３，３−トリフルオロプロピル）−吉草酸又は医薬上許
   容されるその塩を含有することを特徴とする、抗てんか
   ん剤。
5. 【請求項５】 請求項２記載の式（II）の（Ｒ）−
   （＋）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−
   吉草酸又は医薬上許容されるその塩を含有する抗てんか
   ん剤。
6. 【請求項６】 請求項３記載の式（III)の（Ｓ）−
   （−）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−
   吉草酸又は医薬上許容されるその塩を含有する抗てんか
   ん剤。