JPH06116200A - 新規なフッ素化バルプロ酸誘導体及び抗てんかん剤 - Google Patents
新規なフッ素化バルプロ酸誘導体及び抗てんかん剤Info
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- JPH06116200A JPH06116200A JP29200192A JP29200192A JPH06116200A JP H06116200 A JPH06116200 A JP H06116200A JP 29200192 A JP29200192 A JP 29200192A JP 29200192 A JP29200192 A JP 29200192A JP H06116200 A JPH06116200 A JP H06116200A
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- trifluoropropyl
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規なフッ素化バルプロ酸誘導体及びそれを
含む抗てんかん剤を提供する。 【構成】 新規なフッ素化バルプロ酸誘導体は式(I) の2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸
又は医薬上許容されるその塩である。 【効果】 公知の5,5,5−トリフルオロ−2−
(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸又はそ
の塩の抗けいれん作用を維持しながら、副作用を軽減で
きる。
含む抗てんかん剤を提供する。 【構成】 新規なフッ素化バルプロ酸誘導体は式(I) の2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸
又は医薬上許容されるその塩である。 【効果】 公知の5,5,5−トリフルオロ−2−
(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸又はそ
の塩の抗けいれん作用を維持しながら、副作用を軽減で
きる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なフッ素化バルプ
ロ酸誘導体及び抗てんかん剤に関する。
ロ酸誘導体及び抗てんかん剤に関する。
【0002】
【従来の技術】バルプロ酸ナトリウムは、構造式 (CH3 CH2 CH2 )2 CHCOONa を有する化合物であり、1963年にMeunierら
によって抗てんかん作用を有することが発見された。そ
の後、1967年にフランスで一般的使用が許可されて
以来、世界中で用いられている。しかしながら、バルプ
ロ酸ナトリウムを長期間連用すると、血中のアンモニ
ア、GOT(グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミ
ナーゼ)又は乳酸などの濃度が上昇し、肝毒性を示し、
運動失調をもたらす。この作用と関連して臨床的には、
傾眠、めまい又はふらつき等の副作用があることが報告
されている。これに対して、バルプロ酸ナトリウムの薬
効を持続しながら副作用を軽減するものとして、バルプ
ロ酸の両アルキル部分の末端をフッ素原子で置換した化
合物が提案されている(特開平4−21652号公
報)。
によって抗てんかん作用を有することが発見された。そ
の後、1967年にフランスで一般的使用が許可されて
以来、世界中で用いられている。しかしながら、バルプ
ロ酸ナトリウムを長期間連用すると、血中のアンモニ
ア、GOT(グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミ
ナーゼ)又は乳酸などの濃度が上昇し、肝毒性を示し、
運動失調をもたらす。この作用と関連して臨床的には、
傾眠、めまい又はふらつき等の副作用があることが報告
されている。これに対して、バルプロ酸ナトリウムの薬
効を持続しながら副作用を軽減するものとして、バルプ
ロ酸の両アルキル部分の末端をフッ素原子で置換した化
合物が提案されている(特開平4−21652号公
報)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】しかし、前記特開平4
−21652号公報に開示された化合物よりも更に副作
用を軽減することのできる化合物が求められている。本
発明者は、この課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結
果、バルプロ酸の片側アルキル部分の末端のみをフッ素
原子で置換した形にすると、バルプロ酸ナトリウムの薬
効を維持しながら、しかも副作用を著しく軽減できるこ
とを見出した。本発明は、こうした知見に基づくもので
ある。
−21652号公報に開示された化合物よりも更に副作
用を軽減することのできる化合物が求められている。本
発明者は、この課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結
果、バルプロ酸の片側アルキル部分の末端のみをフッ素
原子で置換した形にすると、バルプロ酸ナトリウムの薬
効を維持しながら、しかも副作用を著しく軽減できるこ
とを見出した。本発明は、こうした知見に基づくもので
ある。
【0004】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は式
(I) の2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸
(以下、フッ素化バルプロ酸又は本発明化合物と称する
ことがある)又は医薬上許容されるその塩に関する。ま
た、本発明は、前記式(I)の2−(3,3,3−トリ
フルオロプロピル)−吉草酸又は医薬上許容されるその
塩を含有することを特徴とする、抗てんかん剤にも関す
る。
(I) の2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸
(以下、フッ素化バルプロ酸又は本発明化合物と称する
ことがある)又は医薬上許容されるその塩に関する。ま
た、本発明は、前記式(I)の2−(3,3,3−トリ
フルオロプロピル)−吉草酸又は医薬上許容されるその
塩を含有することを特徴とする、抗てんかん剤にも関す
る。
【0005】本発明化合物は、R体、S体、及びR体と
S体との混合物のいずれをも含むものである。R体は式
(II)
S体との混合物のいずれをも含むものである。R体は式
(II)
【化3】 の(R)−(+)−2−(3,3,3−トリフルオロプ
ロピル)−吉草酸であり、
ロピル)−吉草酸であり、
【0006】S体は式(III)
【化4】 の(S)−(−)−2−(3,3,3−トリフルオロプ
ロピル)−吉草酸である。
ロピル)−吉草酸である。
【0007】本発明のフッ素化バルプロ酸は、式(I)
で表される遊離カルボン酸の形、又は医薬上許容される
その塩の形であることができる。医薬上許容される塩と
しては、無機塩基との無毒性の塩、例えば、アルカリ金
属(例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、ルビジ
ウム又はセシウム)の塩、アルカリ土類金属(例えば、
カルシウム又はマグネシウム)の塩、周期表第IIIA族の
軽金属(例えば、アルミニウム)の塩、又は、アンモニ
ウム塩;あるいは、有機塩基との無毒性の塩、例えば、
有機アミン、例えば、第1級、第2級又は第3級アミン
(例えば、シクロヘキシルアミン、エチルアミン、メチ
ルアミノエタノール、エタノールアミン又はピペリジ
ン)との塩を挙げることができる。ナトリウム塩は、1
/2ナトリウム塩であることができる。
で表される遊離カルボン酸の形、又は医薬上許容される
その塩の形であることができる。医薬上許容される塩と
しては、無機塩基との無毒性の塩、例えば、アルカリ金
属(例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、ルビジ
ウム又はセシウム)の塩、アルカリ土類金属(例えば、
カルシウム又はマグネシウム)の塩、周期表第IIIA族の
軽金属(例えば、アルミニウム)の塩、又は、アンモニ
ウム塩;あるいは、有機塩基との無毒性の塩、例えば、
有機アミン、例えば、第1級、第2級又は第3級アミン
(例えば、シクロヘキシルアミン、エチルアミン、メチ
ルアミノエタノール、エタノールアミン又はピペリジ
ン)との塩を挙げることができる。ナトリウム塩は、1
/2ナトリウム塩であることができる。
【0008】式(I)で表される本発明のフッ素化バル
プロ酸又は医薬上許容されるその塩は、例えば、以下の
方法で調製することができる。即ち、始めに、一般式
(IV) CH2 (CN)COOR (IV) (式中、Rはアルキル基、特には炭素数1〜4個の低級
アルキル基、例えば、メチル基、エチル基若しくはn−
プロピル基、又はアリールアルキル基、例えばベンジル
基である)のシアノ酢酸エステルと一般式(V) CH3 CH2 CH2 X1 (V) (式中、X1 はハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子である)のプロピルハライドとを反
応させて、一般式(VI) CH3 CH2 CH2 CH(CN)COOR (VI) (式中、Rは前記と同じ意味である)のシアノ吉草酸エ
ステルを生成させ、次いで、得られたシアノ吉草酸エス
テルに一般式(VII) (CF3 CH2 CH2 )X2 (VII) (式中、X2 はハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子である)のトリフルオロプロピルハ
イライドを反応させることにより、一般式(VIII) (式中、Rは前記と同じ意味である)のトリフルオロプ
ロピルシアノ吉草酸エステルを生成する。
プロ酸又は医薬上許容されるその塩は、例えば、以下の
方法で調製することができる。即ち、始めに、一般式
(IV) CH2 (CN)COOR (IV) (式中、Rはアルキル基、特には炭素数1〜4個の低級
アルキル基、例えば、メチル基、エチル基若しくはn−
プロピル基、又はアリールアルキル基、例えばベンジル
基である)のシアノ酢酸エステルと一般式(V) CH3 CH2 CH2 X1 (V) (式中、X1 はハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子である)のプロピルハライドとを反
応させて、一般式(VI) CH3 CH2 CH2 CH(CN)COOR (VI) (式中、Rは前記と同じ意味である)のシアノ吉草酸エ
ステルを生成させ、次いで、得られたシアノ吉草酸エス
テルに一般式(VII) (CF3 CH2 CH2 )X2 (VII) (式中、X2 はハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子である)のトリフルオロプロピルハ
イライドを反応させることにより、一般式(VIII) (式中、Rは前記と同じ意味である)のトリフルオロプ
ロピルシアノ吉草酸エステルを生成する。
【0009】前記の反応工程において、始めに式(IV)
のシアノ酢酸エステルに式(VII)のトリフルオロプロピ
ルハライドを反応させ、次で、得られた生成物に式
(V)のプロピルハライドを反応させて、式(VIII)の
トリフルオロプロピルシアノ吉草酸エステルを得ること
もできる。
のシアノ酢酸エステルに式(VII)のトリフルオロプロピ
ルハライドを反応させ、次で、得られた生成物に式
(V)のプロピルハライドを反応させて、式(VIII)の
トリフルオロプロピルシアノ吉草酸エステルを得ること
もできる。
【0010】前記の反応は、有機溶媒、特には、極性溶
媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、アセトン又はアルコール中で、好ましくは無水条
件下で、常温下、冷却下又は加熱下(例えば、0℃〜1
50℃、好ましくは50℃〜100℃)で、一般的には
2時間〜70時間実施する。
媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、アセトン又はアルコール中で、好ましくは無水条
件下で、常温下、冷却下又は加熱下(例えば、0℃〜1
50℃、好ましくは50℃〜100℃)で、一般的には
2時間〜70時間実施する。
【0011】前記の反応は、塩基の存在下で行なうこと
が好ましい。塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属の炭酸塩(例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸マグネシウム又は炭酸カルシウム)、アルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水素化物(例えば、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム又
は水素化カルシウム)、あるいはアルカリ金属又はアル
カリ土類金属のアルコラート、特には炭素数1〜4個の
低級アルコラート(例えば、ナトリウムメチラート若し
くはエチラート、カリウムメチラート若しくはエチラー
ト、マグネシウムメチラート若しくはエチラート、又は
カルシウムメチラート若しくはエチラート)を挙げるこ
とができる。また、層間移動触媒(例えば、テトラブチ
ルアンモニウムブロマイド−水酸化ナトリウム水溶液)
を用いることもできる。
が好ましい。塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属の炭酸塩(例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸マグネシウム又は炭酸カルシウム)、アルカ
リ金属又はアルカリ土類金属の水素化物(例えば、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、水素化マグネシウム又
は水素化カルシウム)、あるいはアルカリ金属又はアル
カリ土類金属のアルコラート、特には炭素数1〜4個の
低級アルコラート(例えば、ナトリウムメチラート若し
くはエチラート、カリウムメチラート若しくはエチラー
ト、マグネシウムメチラート若しくはエチラート、又は
カルシウムメチラート若しくはエチラート)を挙げるこ
とができる。また、層間移動触媒(例えば、テトラブチ
ルアンモニウムブロマイド−水酸化ナトリウム水溶液)
を用いることもできる。
【0012】続いて、前記式(VIII) のトリフルオロプ
ロピルシアノ吉草酸エステルを、それ自体公知の方法
[例えば、JACS,74,5915(1952)参
照]により、脱炭酸及び加水分解して、所望の式(I)
のフッ素化バルプロ酸又は医薬上許容されるその塩を調
製することができる。この脱炭酸及び加水分解は、前記
式(VIII)のトリフルオロプロピルシアノ吉草酸エステ
ルを有機溶媒、特には親水性溶媒(例えば、グリコール
類、例えば、エチレングリコール又はプロピレングリコ
ール;アルコール類、例えば、メチルアルコール又はエ
チルアルコール)、又は芳香族炭化水素溶媒(例えば、
トルエン又はキシレン)中に溶解し、或いは水に懸濁
し、アルカリ性条件下(アルカリ金属水酸化物、例え
ば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを添加して、
pH13〜14にする)、又は酸性条件下(無機酸、例
えば、硫酸、塩酸又は臭化水素酸を添加して、pH1〜
2にする)にて、加熱下(例えば、120℃〜250
℃、好ましくは140℃〜230℃)で、一般的には2
時間〜70時間反応させて、1段階法で実施することが
できる。
ロピルシアノ吉草酸エステルを、それ自体公知の方法
[例えば、JACS,74,5915(1952)参
照]により、脱炭酸及び加水分解して、所望の式(I)
のフッ素化バルプロ酸又は医薬上許容されるその塩を調
製することができる。この脱炭酸及び加水分解は、前記
式(VIII)のトリフルオロプロピルシアノ吉草酸エステ
ルを有機溶媒、特には親水性溶媒(例えば、グリコール
類、例えば、エチレングリコール又はプロピレングリコ
ール;アルコール類、例えば、メチルアルコール又はエ
チルアルコール)、又は芳香族炭化水素溶媒(例えば、
トルエン又はキシレン)中に溶解し、或いは水に懸濁
し、アルカリ性条件下(アルカリ金属水酸化物、例え
ば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを添加して、
pH13〜14にする)、又は酸性条件下(無機酸、例
えば、硫酸、塩酸又は臭化水素酸を添加して、pH1〜
2にする)にて、加熱下(例えば、120℃〜250
℃、好ましくは140℃〜230℃)で、一般的には2
時間〜70時間反応させて、1段階法で実施することが
できる。
【0013】こうして、式(I)のフッ素化バルプロ酸
(即ち、遊離カルボン酸)が得られた場合には、これを
それ自体公知の方法により、医薬上許容される塩に変え
ることができる。また、塩を遊離カルボン酸又は別の医
薬上許容される塩に変えることもできる。前記式(I)
の本発明のフッ素化バルプロ酸又は医薬上許容されるそ
の塩、又は前記の各工程の途中で得られる中間生成物
は、それ自体公知の方法(例えば、蒸留、抽出、沈殿、
カラム分離、濃縮、冷凍乾燥)により単離し、そして精
製することができる。
(即ち、遊離カルボン酸)が得られた場合には、これを
それ自体公知の方法により、医薬上許容される塩に変え
ることができる。また、塩を遊離カルボン酸又は別の医
薬上許容される塩に変えることもできる。前記式(I)
の本発明のフッ素化バルプロ酸又は医薬上許容されるそ
の塩、又は前記の各工程の途中で得られる中間生成物
は、それ自体公知の方法(例えば、蒸留、抽出、沈殿、
カラム分離、濃縮、冷凍乾燥)により単離し、そして精
製することができる。
【0014】前記の工程によって得られる式(I)の2
−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸の2
位炭素は不斉炭素であり、前記式(II)のR体と前記式
(III)のS体の混合物である。この混合物から式(II)
のR体と式(III)のS体は、例えば、以下の方法で分離
することができる。即ち、始めに、式(I)の2−
(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸と式
(IX) C6 H5 (CH3 )CHNH2 (IX) のL−(−)−1−フェニルエチルアミンとを反応させ
て式(X) の2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸
−L−(−)−1−フェニルエチルアミドのジアステレ
オマー混合物を生成する。
−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸の2
位炭素は不斉炭素であり、前記式(II)のR体と前記式
(III)のS体の混合物である。この混合物から式(II)
のR体と式(III)のS体は、例えば、以下の方法で分離
することができる。即ち、始めに、式(I)の2−
(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸と式
(IX) C6 H5 (CH3 )CHNH2 (IX) のL−(−)−1−フェニルエチルアミンとを反応させ
て式(X) の2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸
−L−(−)−1−フェニルエチルアミドのジアステレ
オマー混合物を生成する。
【0015】この反応には、式(I)の2−(3,3,
3−トリフルオロプロピル)−吉草酸の酸ハライドを経
由する方法と直接反応させる方法とがある。酸ハライド
を経由する方法は、例えば、まず、式(I)の2−
(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸を塩化
メチレン等の有機溶媒に溶解し、−5〜+30℃の温度
で、好ましくは室温でハロゲン化チオニル(例えば、塩
化チオニル)と反応させる。反応時間は1〜10時間で
ある。得られる酸ハロゲン化物(例えば、酸塩化物)を
塩化メチレン等の有機溶媒に溶解し、予め調製した式
(IX)のL−(−)−1−フェニルエチルアミンとトリ
エチルアミン等の有機塩基とを塩化メチレン等の有機溶
媒に溶解した溶液に室温で滴下して反応させる。反応時
間は1〜10時間である。
3−トリフルオロプロピル)−吉草酸の酸ハライドを経
由する方法と直接反応させる方法とがある。酸ハライド
を経由する方法は、例えば、まず、式(I)の2−
(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸を塩化
メチレン等の有機溶媒に溶解し、−5〜+30℃の温度
で、好ましくは室温でハロゲン化チオニル(例えば、塩
化チオニル)と反応させる。反応時間は1〜10時間で
ある。得られる酸ハロゲン化物(例えば、酸塩化物)を
塩化メチレン等の有機溶媒に溶解し、予め調製した式
(IX)のL−(−)−1−フェニルエチルアミンとトリ
エチルアミン等の有機塩基とを塩化メチレン等の有機溶
媒に溶解した溶液に室温で滴下して反応させる。反応時
間は1〜10時間である。
【0016】直接反応させる方法は、例えば、式(I)
の2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸
と式(IX)のL−(−)−1−フェニルエチルアミンと
を塩化メチレン等の有機溶媒に溶解し、DCC(ジシク
ロヘキシルカルボジイミド)等の脱水試薬を加えて室温
で1〜20時間反応させる。
の2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸
と式(IX)のL−(−)−1−フェニルエチルアミンと
を塩化メチレン等の有機溶媒に溶解し、DCC(ジシク
ロヘキシルカルボジイミド)等の脱水試薬を加えて室温
で1〜20時間反応させる。
【0017】こうして得られる式(X)のジアステレオ
マー混合物を分取用液体クロマトグラフィーにより、式
(XI)
マー混合物を分取用液体クロマトグラフィーにより、式
(XI)
【化5】 のR体と、式(XII)
【化6】 のS体とに分離する。液体クロマトグラフィーは、例え
ば、シリカゲルカラム、及びn−ヘキサンと酢酸エチル
との混合溶媒等の有機溶媒を用いて実施する。
ば、シリカゲルカラム、及びn−ヘキサンと酢酸エチル
との混合溶媒等の有機溶媒を用いて実施する。
【0018】こうして得られる式(XI)のR体と式(XI
I)のS体とをそれぞれ加水分解することより、目的とす
る2−(3,3,3−トリフクオロプロピル)−吉草酸
のR体〔式(II)〕とS体〔式(III)〕をそれぞれ生成
する。この加水分解反応は、例えば、塩酸等の無機酸及
び/又は酢酸等の有機酸の水溶液中で行われる。反応温
度は80〜150℃、好ましくは100〜130℃であ
る。反応時間は1〜50時間、好ましくは10〜20時
間である。
I)のS体とをそれぞれ加水分解することより、目的とす
る2−(3,3,3−トリフクオロプロピル)−吉草酸
のR体〔式(II)〕とS体〔式(III)〕をそれぞれ生成
する。この加水分解反応は、例えば、塩酸等の無機酸及
び/又は酢酸等の有機酸の水溶液中で行われる。反応温
度は80〜150℃、好ましくは100〜130℃であ
る。反応時間は1〜50時間、好ましくは10〜20時
間である。
【0019】本発明の式(I)のフッ素化バルプロ酸又
は医薬上許容されるその塩は、公知のバルプロ酸又はそ
のナトリウム塩と同様に、抗てんかん剤の有効成分とし
て用いることができる。本発明による抗てんかん剤は、
各種のてんかん症、てんかんに伴う性格行動障害、又は
各種のけいれんの治療又は予防に対して有効である。本
発明の抗てんかん剤においては、有効成分である本発明
の前記式(I)のフッ素化バルプロ酸又は医薬上許容さ
れるその塩のほかに、一般的な担体を含有することがで
きる。
は医薬上許容されるその塩は、公知のバルプロ酸又はそ
のナトリウム塩と同様に、抗てんかん剤の有効成分とし
て用いることができる。本発明による抗てんかん剤は、
各種のてんかん症、てんかんに伴う性格行動障害、又は
各種のけいれんの治療又は予防に対して有効である。本
発明の抗てんかん剤においては、有効成分である本発明
の前記式(I)のフッ素化バルプロ酸又は医薬上許容さ
れるその塩のほかに、一般的な担体を含有することがで
きる。
【0020】本発明による抗てんかん剤は、経口又は非
経口的に投与することができる。経口投与では、例えば
水溶液の形で用いることができる。非経口投与では、例
えば注射剤の形で用いることができる。本発明の抗てん
かん剤の投与量は、患者、治療すべき症状及び/又は投
与方法によって変化するが、一般的には、前記式(I)
のフッ素化バルプロ酸量として、1日当たり、1〜10
0mg/kg、好ましくは5〜20mg/kgである。
この投与量を、1日に1回又は2〜数回に分けて投与す
ることができる。
経口的に投与することができる。経口投与では、例えば
水溶液の形で用いることができる。非経口投与では、例
えば注射剤の形で用いることができる。本発明の抗てん
かん剤の投与量は、患者、治療すべき症状及び/又は投
与方法によって変化するが、一般的には、前記式(I)
のフッ素化バルプロ酸量として、1日当たり、1〜10
0mg/kg、好ましくは5〜20mg/kgである。
この投与量を、1日に1回又は2〜数回に分けて投与す
ることができる。
【0021】本発明の抗てんかん剤は、有効成分である
前記式(I)のフッ素化バルプロ酸又は医薬上許容され
るその塩を、0.01〜99重量%、好ましくは0.1
〜80重量%の量で含有する。本発明による前記式
(I)のフッ素化バルプロ酸のナトリウム塩の急性毒性
を調べるため、ICR−Jcl系マウス(6週令)8匹
を、透明なプラスチック製容器に入れ、前記フッ素化バ
ルプロ酸ナトリウム(5%生理食塩水溶液の形)500
mg/kgを経口投与した。投与後1週間にわたって観
察したが、死亡は認められなかった。
前記式(I)のフッ素化バルプロ酸又は医薬上許容され
るその塩を、0.01〜99重量%、好ましくは0.1
〜80重量%の量で含有する。本発明による前記式
(I)のフッ素化バルプロ酸のナトリウム塩の急性毒性
を調べるため、ICR−Jcl系マウス(6週令)8匹
を、透明なプラスチック製容器に入れ、前記フッ素化バ
ルプロ酸ナトリウム(5%生理食塩水溶液の形)500
mg/kgを経口投与した。投与後1週間にわたって観
察したが、死亡は認められなかった。
【0022】
【実施例】以下、実施例によって本発明を更に具体的に
説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものでは
ない。実施例1:2−(3,3,3−トルフルオロプロピル)
−吉草酸の調製 (1)2−シアノ−吉草酸エチルエステルの調製 窒素雰囲気下で、2000mlのフラスコに無水炭酸カ
リウム138g(1.0モル)とジメチルホルムアミド
800mlとシアノ酢酸エチル120g(1.06モ
ル)とを加えて懸濁させ、65℃で1時間加熱下に攪拌
した。この懸濁液に1−ブロモプロパン123g(1.
0モル)をゆっくりと滴下し、同温度で4時間加熱攪拌
を行った後、反応液を室温まで冷却した。不溶物をセラ
イト濾去し、アセトンで充分に洗浄した後、濾液及び洗
液を集めて溶媒を減圧下で留去し、得られた淡褐色油状
物質を減圧蒸留して精製し、標記化合物の無色液体53
gを得た。沸点は135〜137℃/55mmHgであ
った。
説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものでは
ない。実施例1:2−(3,3,3−トルフルオロプロピル)
−吉草酸の調製 (1)2−シアノ−吉草酸エチルエステルの調製 窒素雰囲気下で、2000mlのフラスコに無水炭酸カ
リウム138g(1.0モル)とジメチルホルムアミド
800mlとシアノ酢酸エチル120g(1.06モ
ル)とを加えて懸濁させ、65℃で1時間加熱下に攪拌
した。この懸濁液に1−ブロモプロパン123g(1.
0モル)をゆっくりと滴下し、同温度で4時間加熱攪拌
を行った後、反応液を室温まで冷却した。不溶物をセラ
イト濾去し、アセトンで充分に洗浄した後、濾液及び洗
液を集めて溶媒を減圧下で留去し、得られた淡褐色油状
物質を減圧蒸留して精製し、標記化合物の無色液体53
gを得た。沸点は135〜137℃/55mmHgであ
った。
【0023】(2)2−(3,3,3−トリフルオロプ
ロピル)−2−シアノ−吉草酸エチルエステルの調製 窒素雰囲気下で、無水炭酸カリウム138g(1.0モ
ル)のジメチルホルムアミド1000ml懸濁液に、2
−シアノ−吉草酸エチルエステル123g(0.8モ
ル)を加え、60℃で1時間加熱下に攪拌した。この懸
濁液に3,3,3−トリフルオロプロピルブロマイド2
00g(1.13モル)を1時間かけて滴下し、同温度
で10時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却した。不
溶物をセライト濾去し、アセトンで充分に洗浄した後、
濾液及び洗液を集めて溶媒を減圧下で留去し、得られた
褐色油状物質を減圧蒸留して精製し、標記化合物の無色
液体117gを得た。沸点は146〜147℃/55m
mHgであった。
ロピル)−2−シアノ−吉草酸エチルエステルの調製 窒素雰囲気下で、無水炭酸カリウム138g(1.0モ
ル)のジメチルホルムアミド1000ml懸濁液に、2
−シアノ−吉草酸エチルエステル123g(0.8モ
ル)を加え、60℃で1時間加熱下に攪拌した。この懸
濁液に3,3,3−トリフルオロプロピルブロマイド2
00g(1.13モル)を1時間かけて滴下し、同温度
で10時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却した。不
溶物をセライト濾去し、アセトンで充分に洗浄した後、
濾液及び洗液を集めて溶媒を減圧下で留去し、得られた
褐色油状物質を減圧蒸留して精製し、標記化合物の無色
液体117gを得た。沸点は146〜147℃/55m
mHgであった。
【0024】(3)2−(3,3,3−トリフルオロプ
ロピル)−吉草酸の調製 2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−2−シア
ノ−吉草酸エチルエステル117g(0.47モル)を
水300mlに懸濁し、攪拌しながら濃硫酸300ml
を滴下した後、150℃で28時間加熱下に還流した。
室温まで冷却した後、反応液を氷水中にあけ、クロロホ
ルム300mlで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた無色油状物
質を減圧蒸留して精製し、標記化合物の無色液体59g
を得た。沸点は147〜148℃/58mmHgであっ
た。 元素分析値:C8 H13O2 F3 実測値:C=48.50,H=6.40 理論値:C=48.48,H=6.611 H−NMR(GS×500−CDCl3 ):0.94
ppm(t,J=7.3Hz,3H),1.34−1.
42(m,2H),1.42−1.53(m,1H),
1.64−1.72(m,1H),1.73−1.80
(m,1H),1.85−1.93(m,1H),2.
07−2.22(m,2H),2.43−2.48
(m,1H),8.0−12.0(bs,1H)。
ロピル)−吉草酸の調製 2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−2−シア
ノ−吉草酸エチルエステル117g(0.47モル)を
水300mlに懸濁し、攪拌しながら濃硫酸300ml
を滴下した後、150℃で28時間加熱下に還流した。
室温まで冷却した後、反応液を氷水中にあけ、クロロホ
ルム300mlで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得られた無色油状物
質を減圧蒸留して精製し、標記化合物の無色液体59g
を得た。沸点は147〜148℃/58mmHgであっ
た。 元素分析値:C8 H13O2 F3 実測値:C=48.50,H=6.40 理論値:C=48.48,H=6.611 H−NMR(GS×500−CDCl3 ):0.94
ppm(t,J=7.3Hz,3H),1.34−1.
42(m,2H),1.42−1.53(m,1H),
1.64−1.72(m,1H),1.73−1.80
(m,1H),1.85−1.93(m,1H),2.
07−2.22(m,2H),2.43−2.48
(m,1H),8.0−12.0(bs,1H)。
【0025】実施例2:R体とS体の分離 (1)2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉
草酸−L−(−)−1−フェニルエチルアミドのジアス
テレオマーの調製 窒素雰囲気下で、2−(3,3,3−トリフルオロプロ
ピル)−吉草酸2g(10ミリモル)の塩化メチレン2
0ml溶液に、0℃で攪拌しながら塩化チオニル3.5
g(29ミリモル)を滴下した後、室温まで昇温して2
時間攪拌を続けた。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧
下で留去して得られた無色飴状の残渣を塩化メチレン5
mlに溶解した。この溶液を、予め調製したL−(−)
−1−フェニルエチルアミン1.5g(12ミリモル)
及びトリエチルアミン1.5g(15ミリモル)を塩化
メチレン50mlに溶解した溶液に、室温で滴下した
後、同温度で2時間攪拌した。反応液を水中にあけ、ク
ロロホルム10mlで3回抽出し、抽出液を5%塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去して、標記のジアステレオマー混合物2.7gを得
た。
草酸−L−(−)−1−フェニルエチルアミドのジアス
テレオマーの調製 窒素雰囲気下で、2−(3,3,3−トリフルオロプロ
ピル)−吉草酸2g(10ミリモル)の塩化メチレン2
0ml溶液に、0℃で攪拌しながら塩化チオニル3.5
g(29ミリモル)を滴下した後、室温まで昇温して2
時間攪拌を続けた。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧
下で留去して得られた無色飴状の残渣を塩化メチレン5
mlに溶解した。この溶液を、予め調製したL−(−)
−1−フェニルエチルアミン1.5g(12ミリモル)
及びトリエチルアミン1.5g(15ミリモル)を塩化
メチレン50mlに溶解した溶液に、室温で滴下した
後、同温度で2時間攪拌した。反応液を水中にあけ、ク
ロロホルム10mlで3回抽出し、抽出液を5%塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順に洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去して、標記のジアステレオマー混合物2.7gを得
た。
【0026】(2)2−(3,3,3−トリフルオロプ
ロピル)−吉草酸−L−(−)−1−フェニルエチルア
ミドのジアステレオマーの調製 窒素雰囲気下で、2−(3,3,3−トリフルオロプロ
ピル)−吉草酸500mg(2.5ミリモル)及びL−
(−)−1−フェニルエチルアミン330mg(2.7
ミリモル)を塩化メチレン10mlに溶解した溶液に、
室温で攪拌しながらDCC520mg(2.5ミリモ
ル)を少量ずつ加え、同温度で4時間攪拌した。不溶物
を濾去し、クロロホルムで洗浄した後、濾液及び洗液を
水中にあけ、5%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で留去して、標記のジアステレオマ
ー混合物1.0gを得た。
ロピル)−吉草酸−L−(−)−1−フェニルエチルア
ミドのジアステレオマーの調製 窒素雰囲気下で、2−(3,3,3−トリフルオロプロ
ピル)−吉草酸500mg(2.5ミリモル)及びL−
(−)−1−フェニルエチルアミン330mg(2.7
ミリモル)を塩化メチレン10mlに溶解した溶液に、
室温で攪拌しながらDCC520mg(2.5ミリモ
ル)を少量ずつ加え、同温度で4時間攪拌した。不溶物
を濾去し、クロロホルムで洗浄した後、濾液及び洗液を
水中にあけ、5%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で留去して、標記のジアステレオマ
ー混合物1.0gを得た。
【0027】(3)R体とS体の分離 2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸−
L−(−)−1−フェニルエチルアミドのジアステレオ
マー混合物30gを、分取液体クロマトグラフィーによ
り、シリカゲルカラムで、n−ヘキサン:酢酸エチル=
5:1(vol)の溶媒にてリサイクル分取し、融点が
123.5−125.5℃〔純度99.5%(分析用液
体クロマトグラフィー)〕の化合物(a)13.41g
と、融点が124.0−126.0℃〔純度99.5%
(分析用液体クロマトグラフィー)〕の化合物(b)1
4.12gを得た。旋光度測定から化合物(a)は
(+)体、化合物(b)は(−)体であったが、更に絶
対立体構造を決定するためのサンプルとして、化合物
(b)をn−ヘプタン/酢酸エチル(10/1)で再結
晶して単結晶を作成し、X線結晶解析により、この化合
物(b)はS体であることを決定した。
L−(−)−1−フェニルエチルアミドのジアステレオ
マー混合物30gを、分取液体クロマトグラフィーによ
り、シリカゲルカラムで、n−ヘキサン:酢酸エチル=
5:1(vol)の溶媒にてリサイクル分取し、融点が
123.5−125.5℃〔純度99.5%(分析用液
体クロマトグラフィー)〕の化合物(a)13.41g
と、融点が124.0−126.0℃〔純度99.5%
(分析用液体クロマトグラフィー)〕の化合物(b)1
4.12gを得た。旋光度測定から化合物(a)は
(+)体、化合物(b)は(−)体であったが、更に絶
対立体構造を決定するためのサンプルとして、化合物
(b)をn−ヘプタン/酢酸エチル(10/1)で再結
晶して単結晶を作成し、X線結晶解析により、この化合
物(b)はS体であることを決定した。
【0028】(4)(R)−(+)−2−(3,3,3
−トリフルオロプロピル)−吉早酸250mlのガラス
製反応管に実施例2(3)で得られたアミド体(a)1
0.0g、濃塩酸50ml及び酢酸50mlを封入し、
115℃で15時間加熱攪拌しながら加水分解を行っ
た。冷却後に反応液を水中にあけ、クロロホルムで抽出
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去し、得られた油状物質を減圧蒸留し、更に得られた
留分をミクロ蒸留装置で精密蒸留して、標記の無色液体
3.3gを得た。沸点は76−77℃/2mmHgであ
った。 元素分析値:C8 H13O2 F3 実測値:C=48.52,H=6.50 理論値:C=48.48,H=6.611 H−NMR(GS×500−CDCl3 ):0.94
ppm(t,J=7.3Hz,3H),1.34−1.
42(m,2H),1.42−1.53(m,1H),
1.64−1.72(m,1H),1.73−1.80
(m,1H),1.85−1.93(m,1H),2.
07−2.22(m,2H),2.43−2.48
(m,1H),8.0−12.0(bs,1H)。
−トリフルオロプロピル)−吉早酸250mlのガラス
製反応管に実施例2(3)で得られたアミド体(a)1
0.0g、濃塩酸50ml及び酢酸50mlを封入し、
115℃で15時間加熱攪拌しながら加水分解を行っ
た。冷却後に反応液を水中にあけ、クロロホルムで抽出
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去し、得られた油状物質を減圧蒸留し、更に得られた
留分をミクロ蒸留装置で精密蒸留して、標記の無色液体
3.3gを得た。沸点は76−77℃/2mmHgであ
った。 元素分析値:C8 H13O2 F3 実測値:C=48.52,H=6.50 理論値:C=48.48,H=6.611 H−NMR(GS×500−CDCl3 ):0.94
ppm(t,J=7.3Hz,3H),1.34−1.
42(m,2H),1.42−1.53(m,1H),
1.64−1.72(m,1H),1.73−1.80
(m,1H),1.85−1.93(m,1H),2.
07−2.22(m,2H),2.43−2.48
(m,1H),8.0−12.0(bs,1H)。
【0029】この(R)−(+)−2−(3,3,3−
トリフルオロプロピル)−吉早酸200mg(1.01
ミリモル)を乾燥塩化メチレン5mlに溶解し、室温で
L−(−)−1−フェニルエチルアミン130mg
(1.07ミリモル)を加えた後、DCC210mg
(1.02ミリモル)の乾燥塩化メチレン5ml溶液を
滴下し、同温度で1時間攪拌した。不溶物を濾去した
後、反応液を希塩酸水溶液にあけ、クロロホルムで抽出
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを高速液体
クロマトグラフィーで分析して光学純度を求めたとこ
ろ、光学純度は95.5%であった。
トリフルオロプロピル)−吉早酸200mg(1.01
ミリモル)を乾燥塩化メチレン5mlに溶解し、室温で
L−(−)−1−フェニルエチルアミン130mg
(1.07ミリモル)を加えた後、DCC210mg
(1.02ミリモル)の乾燥塩化メチレン5ml溶液を
滴下し、同温度で1時間攪拌した。不溶物を濾去した
後、反応液を希塩酸水溶液にあけ、クロロホルムで抽出
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを高速液体
クロマトグラフィーで分析して光学純度を求めたとこ
ろ、光学純度は95.5%であった。
【0030】(5)(S)−(−)−2−(3,3,3
−トリフルオロプルピル)−吉早酸250mlのガラス
製反応管に実施例2(3)で得られたアミド体(b)1
0.0g、濃塩酸40ml及び酢酸40mlを封入し、
115℃で15時間加熱攪拌しながら加水分解を行っ
た。冷却後、反応液を水中にあけ、クロロホルムで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去して得られた油状物質を減圧蒸留し、得られた留分
をミクロ蒸留装置で更に精密蒸留して、標記の無色液体
2.2gを得た。沸点は76−77℃/2mmHgであ
った。 元素分析値:C8 H13O2 F3 実測値:C=48.50,H=6.52 理論値:C=48.48,H=6.611 H−NMR(GS×500−CDCl3 ):0.94
ppm(t,J=7.3Hz,3H),1.34−1.
42(m,2H),1.42−1.53(m,1H),
1.64−1.72(m,1H),1.73−1.80
(m,1H),1.85−1.93(m,1H),2.
07−2.22(m,2H),2.43−2.48
(m,1H),8.0−12.0(bs,1H)。
−トリフルオロプルピル)−吉早酸250mlのガラス
製反応管に実施例2(3)で得られたアミド体(b)1
0.0g、濃塩酸40ml及び酢酸40mlを封入し、
115℃で15時間加熱攪拌しながら加水分解を行っ
た。冷却後、反応液を水中にあけ、クロロホルムで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去して得られた油状物質を減圧蒸留し、得られた留分
をミクロ蒸留装置で更に精密蒸留して、標記の無色液体
2.2gを得た。沸点は76−77℃/2mmHgであ
った。 元素分析値:C8 H13O2 F3 実測値:C=48.50,H=6.52 理論値:C=48.48,H=6.611 H−NMR(GS×500−CDCl3 ):0.94
ppm(t,J=7.3Hz,3H),1.34−1.
42(m,2H),1.42−1.53(m,1H),
1.64−1.72(m,1H),1.73−1.80
(m,1H),1.85−1.93(m,1H),2.
07−2.22(m,2H),2.43−2.48
(m,1H),8.0−12.0(bs,1H)。
【0031】この(S)−(−)−2−(3,3,3−
トリフルオロプロピル)−吉早酸200mg(1.01
ミリモル)を乾燥塩化メチレン5mlに溶解し、室温で
L−(−)−1−フェニルエチルアミン130mg
(1.07ミリモル)を加えた後、DCC210mg
(1.02ミリモル)の乾燥塩化メチレン5ml溶液を
滴下し、同温度で1時間攪拌した。不溶物を濾去した
後、反応液を希塩酸水溶液にあけ、クロロホルムで抽出
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを高速液体
クロマトグラフィーで分析して光学純度を求めたとこ
ろ、光学純度は97.2%であった。
トリフルオロプロピル)−吉早酸200mg(1.01
ミリモル)を乾燥塩化メチレン5mlに溶解し、室温で
L−(−)−1−フェニルエチルアミン130mg
(1.07ミリモル)を加えた後、DCC210mg
(1.02ミリモル)の乾燥塩化メチレン5ml溶液を
滴下し、同温度で1時間攪拌した。不溶物を濾去した
後、反応液を希塩酸水溶液にあけ、クロロホルムで抽出
して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを高速液体
クロマトグラフィーで分析して光学純度を求めたとこ
ろ、光学純度は97.2%であった。
【0032】実施例3:2−(3,3,3−トリフルオ
ロプロピル)−吉草酸ナトリウムの調製 水3.6ml中に水酸化ナトリウム0.14gを溶解し
た水溶液に、前記実施例1で得られた2−(3,3,3
−トリフルオロプロピル)−吉草酸0.71gを加えて
溶解させ、この溶液を凍結乾燥して得た無色固体にアセ
トニトリル50mlを加えた。微量の不溶物を活性炭に
よって除き、セライト濾過し、溶媒を減圧下で留去し
て、アメ状物質0.80gを得た。この生成物に少量の
メチルアルコールを加えて減圧下で溶媒を留去する操作
を5回繰り返して水を除去した後、ジエチルエーテル
(20ml)及びn−ヘキサン(30ml)から白色析
出物を生成して濾過することにより2−(3,3,3−
トリフルオロプロピル)−吉草酸ナトリウム0.56g
を得た。
ロプロピル)−吉草酸ナトリウムの調製 水3.6ml中に水酸化ナトリウム0.14gを溶解し
た水溶液に、前記実施例1で得られた2−(3,3,3
−トリフルオロプロピル)−吉草酸0.71gを加えて
溶解させ、この溶液を凍結乾燥して得た無色固体にアセ
トニトリル50mlを加えた。微量の不溶物を活性炭に
よって除き、セライト濾過し、溶媒を減圧下で留去し
て、アメ状物質0.80gを得た。この生成物に少量の
メチルアルコールを加えて減圧下で溶媒を留去する操作
を5回繰り返して水を除去した後、ジエチルエーテル
(20ml)及びn−ヘキサン(30ml)から白色析
出物を生成して濾過することにより2−(3,3,3−
トリフルオロプロピル)−吉草酸ナトリウム0.56g
を得た。
【0033】実施例4:抗けいれん作用 本発明による2−(3,3,3−トリフルオロプロピ
ル)−吉草酸ナトリウム(以下、本発明化合物)と、公
知の5,5,5−トリフルオロ−2−(3,3,3−ト
リフルオロプロピル)−吉草酸ナトリウム(以下、公知
化合物)との抗けいれん作用を、ペンチレンテトラゾー
ル誘発けいれんに関して、CDF1 系マウス(オス;6
週令;平均体重25g)を用いて比較した。本発明化合
物及び公知化合物をそれぞれ蒸留水に溶解した後、4時
間絶食したマウスに経口投与した。投与量は、本発明化
合物265mg/kg及び530mg/kg、そして公
知化合物330mg/kg及び660mg/kgとなる
ようにした。これは、ナトリウム塩としてのモル換算
で、それぞれ1.2ミリモル/kg及び2.4ミリモル
/kgに相当する。コントロールとして、蒸留水だけを
経口投与した。各群でマウス20匹を用いた。
ル)−吉草酸ナトリウム(以下、本発明化合物)と、公
知の5,5,5−トリフルオロ−2−(3,3,3−ト
リフルオロプロピル)−吉草酸ナトリウム(以下、公知
化合物)との抗けいれん作用を、ペンチレンテトラゾー
ル誘発けいれんに関して、CDF1 系マウス(オス;6
週令;平均体重25g)を用いて比較した。本発明化合
物及び公知化合物をそれぞれ蒸留水に溶解した後、4時
間絶食したマウスに経口投与した。投与量は、本発明化
合物265mg/kg及び530mg/kg、そして公
知化合物330mg/kg及び660mg/kgとなる
ようにした。これは、ナトリウム塩としてのモル換算
で、それぞれ1.2ミリモル/kg及び2.4ミリモル
/kgに相当する。コントロールとして、蒸留水だけを
経口投与した。各群でマウス20匹を用いた。
【0034】前記の各化合物を投与してから1時間経過
後に、ペンチレンテトラゾールの0.7%生理食塩水溶
液を70mg/kg用量となるように腹腔内に投与し
た。ペンチレンテトラゾールの投与後にマウスを個別に
ケージに入れ、以下の4項目の行動指標の発現を45分
間にわたって観察した。以下の行動指標は、点数の低い
指標から高い指標の順に、ペンチレンテトラゾールで誘
発されるけいれん発作の強度に対応している。そこで、
45分間の観察期間内に発現された最強のけいれん発作
の行動指標をそのマウスのけいれん発作の点数(けいれ
ん発作インデックス)として数値化した。 点数1:間代性筋攣縮(myoclonic−jerk
s) 点数2:四肢の強直性けいれん(tonic conv
ulsion) 点数3:発声ジャンプなどを伴う強直性−間代性けいれ
ん(tonic−clonic convulsio
n) 点数4:四肢を後方に強直し、呼吸困難に陥り、通常は
死亡する極度の強直性けいれん(violent−to
nic convulsion) 抗けいれん作用の実験結果を表1に示す。
後に、ペンチレンテトラゾールの0.7%生理食塩水溶
液を70mg/kg用量となるように腹腔内に投与し
た。ペンチレンテトラゾールの投与後にマウスを個別に
ケージに入れ、以下の4項目の行動指標の発現を45分
間にわたって観察した。以下の行動指標は、点数の低い
指標から高い指標の順に、ペンチレンテトラゾールで誘
発されるけいれん発作の強度に対応している。そこで、
45分間の観察期間内に発現された最強のけいれん発作
の行動指標をそのマウスのけいれん発作の点数(けいれ
ん発作インデックス)として数値化した。 点数1:間代性筋攣縮(myoclonic−jerk
s) 点数2:四肢の強直性けいれん(tonic conv
ulsion) 点数3:発声ジャンプなどを伴う強直性−間代性けいれ
ん(tonic−clonic convulsio
n) 点数4:四肢を後方に強直し、呼吸困難に陥り、通常は
死亡する極度の強直性けいれん(violent−to
nic convulsion) 抗けいれん作用の実験結果を表1に示す。
【0035】 表1 投与量(経口) けいれん発作 供試化合物 mg/kg インテ゛ックス(注1) (ミリモル/kg) 平均値±標準偏差 ────────────────────────── コントロール − (−) 3.0 ±0.16 公知化合物 330 (1.2) 2.3 ±0.18(注2) 660 (2.4) 1.95±0.26(注2) 本発明化合物 265 (1.2) 2.1±0.18(注2) 530 (2.4) 1.65±0.25(注2) (注1)コントロール群と各化合物処置群との統計的有
意差は、ウイルコックソンの順位和検定により計算し
た。 (注2) P<0.05 公知化合物及び本発明化合物はともに、1.2ミリモル
/kg及び2.4ミリモル/kgの投与量において統計
的に有意な抗けいれん作用を示した。
意差は、ウイルコックソンの順位和検定により計算し
た。 (注2) P<0.05 公知化合物及び本発明化合物はともに、1.2ミリモル
/kg及び2.4ミリモル/kgの投与量において統計
的に有意な抗けいれん作用を示した。
【0036】実施例5:副作用としての運動失調の検討 本発明による2−(3,3,3−トリフルオロプロピ
ル)−吉草酸ナトリウム(以下、本発明化合物)と、公
知の5,5,5−トリフルオロ−2−(3,3,3−ト
リフルオロプロピル)−吉草酸ナトリウム(以下、公知
化合物)との副作用を、運動失調に関して、ローターロ
ッド試験装置(夏目製作所)及びCDF1系マウス(オ
ス;6週令;平均体重25g)を用いて比較した。ロー
ターロッド試験においては、ローターの回転数を毎分4
回とした。また、使用したローターの直径は3.2cm
であった。試験に使用したマウスとしては、試験実施の
前日に6回のトレーニングを行ない、再現性良く2分間
以上ローターに乗っていることができるマウスだけをま
ず選び、更にそれらのマウスについて試験実施の当日に
2回トレーニングを行ない、2回とも2分間以上ロータ
ーに乗ることができたものだけを選んだ。本発明化合物
及び公知化合物をそれぞれ蒸留水に溶解した後、4時間
絶食したマウスに経口投与した。蒸留水を同様に経口投
与したものをコントロールとして、各薬剤と比較した。
各群でマウス10匹を用いた。最初に予備試験として、
公知化合物330mg/kg及び660mg/kg、そ
して本発明化合物265mg/kg及び530mg/k
gを投与してローターロッド試験を行なったが運動失調
は認められなかった。次に、公知化合物1320mg/
kg(4.8ミリモル/kg)を投与した場合には、投
与してから30分経過後に、マウス10匹のうち2匹が
1分間未満でローターから落下し、60分経過後には1
0匹中4匹が1分間以内に落下し、軽度の運動失調を示
した。一方、本発明化合物1060mg/kg(モル換
算で4.8ミリモル/kg)を投与した場合には、投与
してから30分経過後で運動失調は認められず、60分
経過後でも、10匹中3匹が1分間以内に落下する極め
て軽度の運動失調を示すだけであった。
ル)−吉草酸ナトリウム(以下、本発明化合物)と、公
知の5,5,5−トリフルオロ−2−(3,3,3−ト
リフルオロプロピル)−吉草酸ナトリウム(以下、公知
化合物)との副作用を、運動失調に関して、ローターロ
ッド試験装置(夏目製作所)及びCDF1系マウス(オ
ス;6週令;平均体重25g)を用いて比較した。ロー
ターロッド試験においては、ローターの回転数を毎分4
回とした。また、使用したローターの直径は3.2cm
であった。試験に使用したマウスとしては、試験実施の
前日に6回のトレーニングを行ない、再現性良く2分間
以上ローターに乗っていることができるマウスだけをま
ず選び、更にそれらのマウスについて試験実施の当日に
2回トレーニングを行ない、2回とも2分間以上ロータ
ーに乗ることができたものだけを選んだ。本発明化合物
及び公知化合物をそれぞれ蒸留水に溶解した後、4時間
絶食したマウスに経口投与した。蒸留水を同様に経口投
与したものをコントロールとして、各薬剤と比較した。
各群でマウス10匹を用いた。最初に予備試験として、
公知化合物330mg/kg及び660mg/kg、そ
して本発明化合物265mg/kg及び530mg/k
gを投与してローターロッド試験を行なったが運動失調
は認められなかった。次に、公知化合物1320mg/
kg(4.8ミリモル/kg)を投与した場合には、投
与してから30分経過後に、マウス10匹のうち2匹が
1分間未満でローターから落下し、60分経過後には1
0匹中4匹が1分間以内に落下し、軽度の運動失調を示
した。一方、本発明化合物1060mg/kg(モル換
算で4.8ミリモル/kg)を投与した場合には、投与
してから30分経過後で運動失調は認められず、60分
経過後でも、10匹中3匹が1分間以内に落下する極め
て軽度の運動失調を示すだけであった。
【0037】本発明化合物及び公知化合物が示す上記の
運動失調について、定量的な評価を試みた。以下に示す
とおり、運動失調の程度を6段階で評価して点数を付
け、それらの点数から各群の平均値を計算した。 点数0:2分間以上ローターに乗っていられる(運動失
調なしの)マウス 点数1:ローターに乗っていられる時間が1分間以上2
分間未満の軽度の運動失調のマウス 点数2:ローターに乗っていられる時間が30秒間以上
1分間未満のマウス 点数3:ローターに乗ることはできるが30秒間未満で
落ちてしまうマウス 点数4:正向反射はあるが、ローターに乗ることができ
ないマウス 点数5:正向反射がないマウス 投与してから1時間経過後の運動失調の発現状態を評価
した。結果を次の表2に示す。
運動失調について、定量的な評価を試みた。以下に示す
とおり、運動失調の程度を6段階で評価して点数を付
け、それらの点数から各群の平均値を計算した。 点数0:2分間以上ローターに乗っていられる(運動失
調なしの)マウス 点数1:ローターに乗っていられる時間が1分間以上2
分間未満の軽度の運動失調のマウス 点数2:ローターに乗っていられる時間が30秒間以上
1分間未満のマウス 点数3:ローターに乗ることはできるが30秒間未満で
落ちてしまうマウス 点数4:正向反射はあるが、ローターに乗ることができ
ないマウス 点数5:正向反射がないマウス 投与してから1時間経過後の運動失調の発現状態を評価
した。結果を次の表2に示す。
【0038】 表2 投与量(経口) 運動失調の点数(注1) 供試化合物 mg/kg (1時間後) (ミリモル/kg) 平均値±標準偏差 コントロール − (−) 0.1±0.1 公知化合物 1320 (4.8) 1.2±0.5 本発明化合物 1060 (4.8) 1.0±0.5 (注1)コントロール群と各化合物処置群との統計的有
意差は、ウイルコックソンの順位和検定により計算し
た。 以上のように、本発明化合物においては、公知化合物と
比較して、運動失調の副作用が軽減していることが明ら
かである。
意差は、ウイルコックソンの順位和検定により計算し
た。 以上のように、本発明化合物においては、公知化合物と
比較して、運動失調の副作用が軽減していることが明ら
かである。
【0039】実施例6:製剤の調製 1バイヤル中に、実施例3で得られた2−(3,3,3
−トリフルオロプロピル)−吉草酸ナトリウム500m
gを含有させ、滅菌生理食塩水2mlに溶解させ、注射
剤を調製した。
−トリフルオロプロピル)−吉草酸ナトリウム500m
gを含有させ、滅菌生理食塩水2mlに溶解させ、注射
剤を調製した。
【0040】
【発明の効果】本発明による新規なフッ素化バルプロ酸
又は医薬上許容されるその塩は、従来公知の5,5,5
−トリフルオロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロ
ピル)−吉草酸ナトリウムにおける抗けいれん作用を維
持しながら、しかも副作用を更に軽減することができ、
有用な抗てんかん剤を提供することができる。
又は医薬上許容されるその塩は、従来公知の5,5,5
−トリフルオロ−2−(3,3,3−トリフルオロプロ
ピル)−吉草酸ナトリウムにおける抗けいれん作用を維
持しながら、しかも副作用を更に軽減することができ、
有用な抗てんかん剤を提供することができる。
Claims (6)
- 【請求項1】 式(I) の2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸
又は医薬上許容されるその塩。 - 【請求項2】 式(II) 【化1】 の(R)−(+)−2−(3,3,3−トリフルオロプ
ロピル)−吉草酸又は医薬上許容されるその塩。 - 【請求項3】 式(III) 【化2】 の(S)−(−)−2−(3,3,3−トリフルオロプ
ロピル)−吉草酸又は医薬上許容されるその塩。 - 【請求項4】 請求項1記載の式(I)の2−(3,
3,3−トリフルオロプロピル)−吉草酸又は医薬上許
容されるその塩を含有することを特徴とする、抗てんか
ん剤。 - 【請求項5】 請求項2記載の式(II)の(R)−
(+)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−
吉草酸又は医薬上許容されるその塩を含有する抗てんか
ん剤。 - 【請求項6】 請求項3記載の式(III)の(S)−
(−)−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−
吉草酸又は医薬上許容されるその塩を含有する抗てんか
ん剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29200192A JPH06116200A (ja) | 1992-10-06 | 1992-10-06 | 新規なフッ素化バルプロ酸誘導体及び抗てんかん剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29200192A JPH06116200A (ja) | 1992-10-06 | 1992-10-06 | 新規なフッ素化バルプロ酸誘導体及び抗てんかん剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06116200A true JPH06116200A (ja) | 1994-04-26 |
Family
ID=17776245
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP29200192A Pending JPH06116200A (ja) | 1992-10-06 | 1992-10-06 | 新規なフッ素化バルプロ酸誘導体及び抗てんかん剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06116200A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4872295A (en) * | 1988-03-25 | 1989-10-10 | Kazuo Fujita | Electrically-operated folding stage system |
US6201021B1 (en) | 1993-06-01 | 2001-03-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Pentanoic acid derivatives |
CN100390140C (zh) * | 2003-12-26 | 2008-05-28 | 住友化学株式会社 | 腈化合物及其在害虫控制中的用途 |
US7662402B2 (en) | 2003-12-26 | 2010-02-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Nitrile compound and its use in pest control |
KR101864085B1 (ko) * | 2017-09-22 | 2018-06-01 | 동아대학교 산학협력단 | 발프로산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항경련제 |
-
1992
- 1992-10-06 JP JP29200192A patent/JPH06116200A/ja active Pending
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4872295A (en) * | 1988-03-25 | 1989-10-10 | Kazuo Fujita | Electrically-operated folding stage system |
US6201021B1 (en) | 1993-06-01 | 2001-03-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Pentanoic acid derivatives |
US7176240B2 (en) | 1993-06-01 | 2007-02-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Pentanoic acid derivatives |
US7569608B2 (en) | 1993-06-01 | 2009-08-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Pentanoic acid derivatives |
US7569609B2 (en) | 1993-06-01 | 2009-08-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Pentanoic acid derivatives |
CN100390140C (zh) * | 2003-12-26 | 2008-05-28 | 住友化学株式会社 | 腈化合物及其在害虫控制中的用途 |
US7662402B2 (en) | 2003-12-26 | 2010-02-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Nitrile compound and its use in pest control |
KR101864085B1 (ko) * | 2017-09-22 | 2018-06-01 | 동아대학교 산학협력단 | 발프로산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항경련제 |
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