JP3526889B2 - 置換安息香酸エステル誘導体 - Google Patents
置換安息香酸エステル誘導体Info
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- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
- C07C63/06—Benzoic acid
- C07C63/08—Salts thereof
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なホスホリパーゼ
Ａ2阻害物質に関する。より具体的には、本発明は、チ
エラビア属に属するチエラビア・テリコーラ(Ｔhielavi
a terricola)ＲＦ-１４３株などの菌株が産生する生理
活性物質チエロシン類の同族体である、ホスホリパーゼ
Ａ2阻害作用を有する新規な化合物に関する。
Ａ2阻害物質に関する。より具体的には、本発明は、チ
エラビア属に属するチエラビア・テリコーラ(Ｔhielavi
a terricola)ＲＦ-１４３株などの菌株が産生する生理
活性物質チエロシン類の同族体である、ホスホリパーゼ
Ａ2阻害作用を有する新規な化合物に関する。
【０００２】
【従来技術】ホスホリパーゼＡ2は多くの生物の細胞お
よび分泌液、特にヘビの毒液、哺乳類の膵、各種動物の
血小板、高等動物の関節炎浸出液などに存在する酵素で
ある。この酵素は、１，２-ジアシルグリセロールリン
脂質のＣ−２位脂肪酸エステルを特異的に加水分解して
リゾグリセロリン脂質と脂肪酸とを生成させるなど、リ
ン脂質を特異的に加水分解する。この酵素活性に関連
し、ホスホリパーゼＡ2は神経、筋肉、心臓に対して毒
性作用、抗凝血作用を示し、痙攣、低血圧、溶血、出
血、浮腫などを誘発し得ると指摘されている。また、そ
の他の炎症をはじめとする臨床症状にも直接または間接
的に関与している可能性もあり得る。重要なことは、ホ
スホリパーゼＡ2がヒトにおける起炎物質の１つと認識
されていることである。
よび分泌液、特にヘビの毒液、哺乳類の膵、各種動物の
血小板、高等動物の関節炎浸出液などに存在する酵素で
ある。この酵素は、１，２-ジアシルグリセロールリン
脂質のＣ−２位脂肪酸エステルを特異的に加水分解して
リゾグリセロリン脂質と脂肪酸とを生成させるなど、リ
ン脂質を特異的に加水分解する。この酵素活性に関連
し、ホスホリパーゼＡ2は神経、筋肉、心臓に対して毒
性作用、抗凝血作用を示し、痙攣、低血圧、溶血、出
血、浮腫などを誘発し得ると指摘されている。また、そ
の他の炎症をはじめとする臨床症状にも直接または間接
的に関与している可能性もあり得る。重要なことは、ホ
スホリパーゼＡ2がヒトにおける起炎物質の１つと認識
されていることである。
【０００３】起炎物質であるホスホリパーゼＡ2の酵素
活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連す
る様々な疾患の処置が可能となるであろう。かかる観点
からメパクリン、p-ブロモフェナシルブロミドなどが既
に開発され、また本出願人は特願平１-１０９９３９、
特願平２-２３４９５５号、特願平３-１６２８４７号に
おいて新規なホスホリパーゼＡ2阻害物質を開示し、特
許請求している。しかし、ホスホリパーゼＡ2の分子種
は多種多様であり、しかも構造によってその活性は一様
ではない。従って、さらなる阻害物質の開発が待たれて
いる。
活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連す
る様々な疾患の処置が可能となるであろう。かかる観点
からメパクリン、p-ブロモフェナシルブロミドなどが既
に開発され、また本出願人は特願平１-１０９９３９、
特願平２-２３４９５５号、特願平３-１６２８４７号に
おいて新規なホスホリパーゼＡ2阻害物質を開示し、特
許請求している。しかし、ホスホリパーゼＡ2の分子種
は多種多様であり、しかも構造によってその活性は一様
ではない。従って、さらなる阻害物質の開発が待たれて
いる。
【０００４】
【発明の構成】本出願人は、化学合成によって製造され
る種々の有用なチエロシン誘導体を特許出願している
が、今回新たにチエロシン誘導体のうちチエロシンＢ群
をリードとした、比較的低分子量の合成誘導体を見いだ
し、本発明を完成した。
る種々の有用なチエロシン誘導体を特許出願している
が、今回新たにチエロシン誘導体のうちチエロシンＢ群
をリードとした、比較的低分子量の合成誘導体を見いだ
し、本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は、式：
【化３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8
は個別に水素、置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよい低級アルコキシ、ヒドロキシ、アシ
ルオキシまたはハロゲンであり、Ｒ9は水素、ヒドロキ
シ、アシルオキシ、置換されていてもよい低級アルキ
ル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換さ
れていてもよい低級アルキルアミノであり、好ましくは
式：
は個別に水素、置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよい低級アルコキシ、ヒドロキシ、アシ
ルオキシまたはハロゲンであり、Ｒ9は水素、ヒドロキ
シ、アシルオキシ、置換されていてもよい低級アルキ
ル、置換されていてもよい低級アルコキシまたは置換さ
れていてもよい低級アルキルアミノであり、好ましくは
式：
【化４】
(ここに、Ｐhは置換されていてもよいフェニル基であ
る)で示される基群の中から選ばれる基であり、Ｅ1は水
素またはエステル残基であり、mは１−４の整数をそれ
ぞれ意味する］で示される置換安息香酸エステル誘導体
またはその塩に関する。
る)で示される基群の中から選ばれる基であり、Ｅ1は水
素またはエステル残基であり、mは１−４の整数をそれ
ぞれ意味する］で示される置換安息香酸エステル誘導体
またはその塩に関する。
【０００６】本明細書において使用している語句は以下
のように定義される:「低級アルキル」とは、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシルなどを意味する。「低級アルコキシ」とは、Ｃ
1−Ｃ6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert
−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味す
る。「アシルオキシ」とは、アセチルオキシ、プロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシなどを意味する。「ハロゲ
ン」とは、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を意味する。
のように定義される:「低級アルキル」とは、Ｃ1−Ｃ6
アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシルなどを意味する。「低級アルコキシ」とは、Ｃ
1−Ｃ6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert
−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味す
る。「アシルオキシ」とは、アセチルオキシ、プロピオ
ニルオキシ、ブチリルオキシなどを意味する。「ハロゲ
ン」とは、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を意味する。
【０００７】「エステル残基」とは、炭素数１〜８のア
ルキル(メチル、メトキシメチル、エチル、エトキシメ
チル、ヨードエチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、エトキシエチル、メチルチオエチル、
メタンスルホニルエチル、トリクロロエチル、t−ブチ
ルなど)、炭素数３〜８のアルケニル(プロペニル、アリ
ル、ブテニル、ヘキセニル、フェニルプロペニル、ジメ
チルヘキセニルなど)、炭素数７〜１９のアラルキル(ベ
ンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシ
ベンジル、エトキシベンジル、ニトロベンジル、アミノ
ベンジル、ジフェニルメチル、フェニルエチル、トリチ
ル、ジ−t−ブチルヒドロキシベンジル、フタリジル、
フェナシルなど)、炭素数６〜１２のアリール(フェニ
ル、トリル、メトキシフェニル、ジイソプロピルフェニ
ル、キシリル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェ
ニル、インダニルなど)、炭素数１〜１２のＮ−ヒドロ
キシアミノ化合物(アセトンオキシム、アセトフェノン
オキシム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく
酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど)、炭素数
３〜１２の炭化水素化シリル(トリメチルシリル、ジメ
チルメトキシシリル、t−ブチルジメチルシリルなど)、
炭素数３〜１２の炭化水素化スタニル(トリメチルスタ
ニルなど)、炭素数２〜１５の１−酸素置換アルキル
｛直鎖、分枝、環状または部分環状のアルカノイルオキ
シアルキル(アセトキシメチル、アセトキシエチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピ
バロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキシエチ
ル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキシルメ
チルなど)、炭素数３〜１５のアルコキシカルボニルオ
キシアルキル(エトキシカルボニルオキシエチル、イソ
プロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカ
ルボニルオキシプロピル、t−ブトキシカルボニルオキ
シエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シ
クロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニ
ルオキシカルボニルオキシイソプロピルなど)、炭素数
２〜８のアルコキシアルキル(メトキシメチル、メトキ
シエチルなど)、炭素数４〜８の２−オキサシクロアル
キル(テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルエ
ステルなど)など)｝、炭素数８〜１２の置換アラルキル
(フエナシル、フタリジルなど)、炭素数６〜１２のアリ
ール(フェニル、キシリル、インダニルなど)、炭素数２
〜１２のアルケニル(アリル、(２−オキソ−１,３−ジ
オキソリル)メチルなど)などである。
ルキル(メチル、メトキシメチル、エチル、エトキシメ
チル、ヨードエチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、エトキシエチル、メチルチオエチル、
メタンスルホニルエチル、トリクロロエチル、t−ブチ
ルなど)、炭素数３〜８のアルケニル(プロペニル、アリ
ル、ブテニル、ヘキセニル、フェニルプロペニル、ジメ
チルヘキセニルなど)、炭素数７〜１９のアラルキル(ベ
ンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシ
ベンジル、エトキシベンジル、ニトロベンジル、アミノ
ベンジル、ジフェニルメチル、フェニルエチル、トリチ
ル、ジ−t−ブチルヒドロキシベンジル、フタリジル、
フェナシルなど)、炭素数６〜１２のアリール(フェニ
ル、トリル、メトキシフェニル、ジイソプロピルフェニ
ル、キシリル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェ
ニル、インダニルなど)、炭素数１〜１２のＮ−ヒドロ
キシアミノ化合物(アセトンオキシム、アセトフェノン
オキシム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこはく
酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど)、炭素数
３〜１２の炭化水素化シリル(トリメチルシリル、ジメ
チルメトキシシリル、t−ブチルジメチルシリルなど)、
炭素数３〜１２の炭化水素化スタニル(トリメチルスタ
ニルなど)、炭素数２〜１５の１−酸素置換アルキル
｛直鎖、分枝、環状または部分環状のアルカノイルオキ
シアルキル(アセトキシメチル、アセトキシエチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピ
バロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセトキシエチ
ル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロヘキシルメ
チルなど)、炭素数３〜１５のアルコキシカルボニルオ
キシアルキル(エトキシカルボニルオキシエチル、イソ
プロポキシカルボニルオキシエチル、イソプロポキシカ
ルボニルオキシプロピル、t−ブトキシカルボニルオキ
シエチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシプロピ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、シ
クロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチル、ボルニ
ルオキシカルボニルオキシイソプロピルなど)、炭素数
２〜８のアルコキシアルキル(メトキシメチル、メトキ
シエチルなど)、炭素数４〜８の２−オキサシクロアル
キル(テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルエ
ステルなど)など)｝、炭素数８〜１２の置換アラルキル
(フエナシル、フタリジルなど)、炭素数６〜１２のアリ
ール(フェニル、キシリル、インダニルなど)、炭素数２
〜１２のアルケニル(アリル、(２−オキソ−１,３−ジ
オキソリル)メチルなど)などである。
【０００８】「置換されていてもよい低級アルキルアミ
ノ」とは、アリール基、ウレタン誘導体のアミノ基、お
よびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基等から選ばれる同一または異なった１個以上
の置換基を有していてもよいアルキルアミノを意味す
る。ここに、「ウレタン誘導体」とは、カルバミン酸エ
チル、カルバミン酸メチル、カルバミン酸プロピル、カ
ルバミン酸アンモニウム、カルバミン酸フェニルおよび
カルバミン酸ベンジル等が挙げられるが、本発明におい
ては置換されていてもよいカルバミン酸ベンジルが最も
好ましい。また、「エステル化されていてもよいカルボ
キシル基」としては、カルボキシル基、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる
が、本発明においては、エトキシカルボニル基およびベ
ンジルオキシカルボニル基が最も好ましい。
ノ」とは、アリール基、ウレタン誘導体のアミノ基、お
よびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基等から選ばれる同一または異なった１個以上
の置換基を有していてもよいアルキルアミノを意味す
る。ここに、「ウレタン誘導体」とは、カルバミン酸エ
チル、カルバミン酸メチル、カルバミン酸プロピル、カ
ルバミン酸アンモニウム、カルバミン酸フェニルおよび
カルバミン酸ベンジル等が挙げられるが、本発明におい
ては置換されていてもよいカルバミン酸ベンジルが最も
好ましい。また、「エステル化されていてもよいカルボ
キシル基」としては、カルボキシル基、メトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる
が、本発明においては、エトキシカルボニル基およびベ
ンジルオキシカルボニル基が最も好ましい。
【０００９】「置換されていてもよい低級アルキル」と
は、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノお
よび置換されていてもよいアリール等から選ばれる同一
または異なった１個以上の置換基を有していてもよいア
ルキルを意味するが、好ましい置換基としては、メトキ
シ、エトキシおよびヒドロキシ等が挙げられる。ここで
は、アリールとしては、フェニル、ナフチルおよびアン
スリル等が例示される。「置換されていてもよい低級ア
ルコキシ」とは、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノおよび置換されていてもよいアリール等から
選ばれる同一または異なった１個以上の置換基を有して
いてもよいアルコキシを意味するが、好ましい置換基と
しては、置換されていてもよいアリールが挙げられ、最
も好ましい置換基はメトキシおよびエトキシ等の低級ア
ルコキシで置換されているフェニルである。「置換され
ていてもよいフェニル基」とは、ハロゲン、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアリ
ールから選ばれる同一または異なった１個以上の置換基
を有してもよいフェニル基を意味する。本発明の化合物
は、例えばアルカリ金属(ナトリウム、カリウムなど)、
アルカリ土類金属(カルシウムなど)などの、カルボン酸
と塩を形成しうる金属と塩を形成することができる。
は、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノお
よび置換されていてもよいアリール等から選ばれる同一
または異なった１個以上の置換基を有していてもよいア
ルキルを意味するが、好ましい置換基としては、メトキ
シ、エトキシおよびヒドロキシ等が挙げられる。ここで
は、アリールとしては、フェニル、ナフチルおよびアン
スリル等が例示される。「置換されていてもよい低級ア
ルコキシ」とは、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノおよび置換されていてもよいアリール等から
選ばれる同一または異なった１個以上の置換基を有して
いてもよいアルコキシを意味するが、好ましい置換基と
しては、置換されていてもよいアリールが挙げられ、最
も好ましい置換基はメトキシおよびエトキシ等の低級ア
ルコキシで置換されているフェニルである。「置換され
ていてもよいフェニル基」とは、ハロゲン、低級アルコ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアリ
ールから選ばれる同一または異なった１個以上の置換基
を有してもよいフェニル基を意味する。本発明の化合物
は、例えばアルカリ金属(ナトリウム、カリウムなど)、
アルカリ土類金属(カルシウムなど)などの、カルボン酸
と塩を形成しうる金属と塩を形成することができる。
【００１０】本発明化合物は、下記反応式で示される製
造法ＡおよびＢにより製造することができる。製造法Ａ
造法ＡおよびＢにより製造することができる。製造法Ａ
【化５】
［式中、Ｘは式：
【化６】
で示される基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、mおよびＥ1はそれぞれ前記と同意義で
あり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は個別に水
素、低級アルキルおよびヒドロキシ基を表す。］化合物
７に適当なアミンまたはアルコールを適当な溶媒中、−
５０〜１００℃、好ましくは０℃〜室温付近で好ましく
は塩基の存在下で反応させることにより化合物８および
９を得る。アミンとしては、メチルアミン、エチルアミ
ン、プロピルアミン、ジメチルアミンおよびジエチルア
ミン等の脂肪族アミン、アニリン、メチルアニリン、ジ
メチルアニリン等の芳香族アミン、グリシンまたはその
エステル、リジンまたはそのエステル等のアミノ酸を用
いる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、
グリシンベンジルオキシトシルアルコール、またはｐ−
メトキシ−２−フェニルエタノール等を用いる。塩基と
しては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンおよびピリ
ジン等を用いる。溶媒としては、メタノール、エタノー
ル等のアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはこれらの含水物等を用いること
ができる。
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、mおよびＥ1はそれぞれ前記と同意義で
あり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は個別に水
素、低級アルキルおよびヒドロキシ基を表す。］化合物
７に適当なアミンまたはアルコールを適当な溶媒中、−
５０〜１００℃、好ましくは０℃〜室温付近で好ましく
は塩基の存在下で反応させることにより化合物８および
９を得る。アミンとしては、メチルアミン、エチルアミ
ン、プロピルアミン、ジメチルアミンおよびジエチルア
ミン等の脂肪族アミン、アニリン、メチルアニリン、ジ
メチルアニリン等の芳香族アミン、グリシンまたはその
エステル、リジンまたはそのエステル等のアミノ酸を用
いる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、
グリシンベンジルオキシトシルアルコール、またはｐ−
メトキシ−２−フェニルエタノール等を用いる。塩基と
しては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンおよびピリ
ジン等を用いる。溶媒としては、メタノール、エタノー
ル等のアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはこれらの含水物等を用いること
ができる。
【００１１】製造法Ｂ（Ｒ9がアルキルアミノの場合）
【化７】
式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ＸおよびＥ1はそれぞれ前
記と同意義を有する。化合物１０に水素化ホウ素ナトリ
ウム等の水素化ホウ素化合物などの還元剤の存在下、Ｒ
9Ｈを反応させて化合物１１を得、更に要すれば脱保護
反応に付す。本反応は、−５０℃〜５０℃、好ましくは
−２０℃〜室温付近で適当な溶媒中、好ましくは窒素気
流中で実施する。適当な溶媒としては、メタノール、エ
タノール等のアルコール、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベ
ンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロピリジンおよびピリジン等が用いられる。ま
た本工程では、化合物１１を得る前に化合物１１'を経
由することもあるが、化合物１１'を更に還元反応に付
すことにより化合物１１を得られる。この場合、還元剤
として、前述と同様のものも用いられるが、更に水素化
シアノナトリウム等も用いられ、または接触還元反応に
付すこともできる。この接触還元反応は、触媒として白
金、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄および銅など
を用いて通常の工程で実施される。
記と同意義を有する。化合物１０に水素化ホウ素ナトリ
ウム等の水素化ホウ素化合物などの還元剤の存在下、Ｒ
9Ｈを反応させて化合物１１を得、更に要すれば脱保護
反応に付す。本反応は、−５０℃〜５０℃、好ましくは
−２０℃〜室温付近で適当な溶媒中、好ましくは窒素気
流中で実施する。適当な溶媒としては、メタノール、エ
タノール等のアルコール、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベ
ンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロピリジンおよびピリジン等が用いられる。ま
た本工程では、化合物１１を得る前に化合物１１'を経
由することもあるが、化合物１１'を更に還元反応に付
すことにより化合物１１を得られる。この場合、還元剤
として、前述と同様のものも用いられるが、更に水素化
シアノナトリウム等も用いられ、または接触還元反応に
付すこともできる。この接触還元反応は、触媒として白
金、パラジウム、ニッケル、コバルト、鉄および銅など
を用いて通常の工程で実施される。
【００１２】本発明化合物は、各種担体とともに、経口
剤、外用剤などとすることができる。投与量は、目標と
する治療効果、投与方法、年齢、体重などによって変わ
るので一概には規定できないが、通常、一日投与量は、
経口的には、約０.１mg〜約５００mg、好ましくは約０.
５mg〜約１００mgであり、これを１〜５回に分割して投
与すればよい。
剤、外用剤などとすることができる。投与量は、目標と
する治療効果、投与方法、年齢、体重などによって変わ
るので一概には規定できないが、通常、一日投与量は、
経口的には、約０.１mg〜約５００mg、好ましくは約０.
５mg〜約１００mgであり、これを１〜５回に分割して投
与すればよい。
【００１３】上記の一般式によって示される特定の本発
明化合物を以下に具体的に例示する：
明化合物を以下に具体的に例示する：
【化８】
【化９】
【００１４】上記の本発明化合物はすべて当技術分野既
知の方法によって製造することができる。以下に製造例
および実施例を挙げて本発明化合物にかかる製造方法を
詳細に説明する。しかし、これらは本発明の限定を意図
するものではない。
知の方法によって製造することができる。以下に製造例
および実施例を挙げて本発明化合物にかかる製造方法を
詳細に説明する。しかし、これらは本発明の限定を意図
するものではない。
【実施例】実施例１
４−[４'−(４''−カルボキシ−３''−メトキシ−２'',
５'',６''−トリメチルフェノキシカルボニル)−３'−
メトキシ−２',５',６'−トリメチルフェノキシカルボ
ニル]−２,５−ジメチル−６−ベンジルオキシグリシル
メチルレゾルシノール(化合物１ａ) チエロシンＡ２α(化合物２ａ)［特開平４−１５８７９
０号に記載のようにして製造］(１２mg)をジオキサン１
mlに溶解し、グリシンベンジルエステル・ｐ−トルエン
スルホン酸塩(１０mg)を加え、撹拌下にトリエチルアミ
ン２滴、次いで０．２Ｎ ＮaＯＨ(２ml)を加え、室温に
て１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈したのち希塩
酸にてpＨ３．０とし、次いで酢酸エチルにて抽出し、
有機層を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)後、減圧下に溶媒を留去し、
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに付して分離
した(Ｒf値：０．６、展開溶媒ＣＨＣl3：メタノール：
水６２：２５：２)。次いで、高速液体クロマトグラフ
ィーにより精製し(tR（分）８．０；ヌクレオシル５Ｃ
18，８０％アセトニトリル−０．１％Ｈ3ＰＯ4)、標題
の化合物１ａ(１．５mg)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：後述 ＭＳスペクトル：ＭＨ+m／z 実測値７４４（Ｃ41Ｈ45
ＮＯ12としての理論値７４４）。上記の反応は以下の反
応式で示される。
５'',６''−トリメチルフェノキシカルボニル)−３'−
メトキシ−２',５',６'−トリメチルフェノキシカルボ
ニル]−２,５−ジメチル−６−ベンジルオキシグリシル
メチルレゾルシノール(化合物１ａ) チエロシンＡ２α(化合物２ａ)［特開平４−１５８７９
０号に記載のようにして製造］(１２mg)をジオキサン１
mlに溶解し、グリシンベンジルエステル・ｐ−トルエン
スルホン酸塩(１０mg)を加え、撹拌下にトリエチルアミ
ン２滴、次いで０．２Ｎ ＮaＯＨ(２ml)を加え、室温に
て１時間撹拌する。反応混合物を水で希釈したのち希塩
酸にてpＨ３．０とし、次いで酢酸エチルにて抽出し、
有機層を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)後、減圧下に溶媒を留去し、
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーに付して分離
した(Ｒf値：０．６、展開溶媒ＣＨＣl3：メタノール：
水６２：２５：２)。次いで、高速液体クロマトグラフ
ィーにより精製し(tR（分）８．０；ヌクレオシル５Ｃ
18，８０％アセトニトリル−０．１％Ｈ3ＰＯ4)、標題
の化合物１ａ(１．５mg)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：後述 ＭＳスペクトル：ＭＨ+m／z 実測値７４４（Ｃ41Ｈ45
ＮＯ12としての理論値７４４）。上記の反応は以下の反
応式で示される。
【化１０】
［式中、Ｘは式：
【化１１】
で示される基であり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はメチルであ
り、Ｒ4はメトキシであり、Ｒ5、Ｒ7はメチルであり、
Ｒ6、Ｒ8はヒドロキシであり、Ｒ9は−ＮＨＣＨ2ＣＯ2
ＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり、Ｒ10およびＲ11はヒドロキシであ
り、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14はメチルであり、Ｅ1は水素
である。］
り、Ｒ4はメトキシであり、Ｒ5、Ｒ7はメチルであり、
Ｒ6、Ｒ8はヒドロキシであり、Ｒ9は−ＮＨＣＨ2ＣＯ2
ＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり、Ｒ10およびＲ11はヒドロキシであ
り、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14はメチルであり、Ｅ1は水素
である。］
【００１５】実施例２−９
チエロシンＡ２α(化合物２ａ)またはＡ１α(化合物２
ｂ［特開平２−２８６０８８号明細書記載］)にグリシ
ンベンジルオキシエステルの代わりに種々のＲＮＨ2ま
たはＲＯＨを反応させ実施例１と同様に処理することに
より、化合物１ｂ〜１ｉを得る。これらの反応は以下の
反応式で示される。
ｂ［特開平２−２８６０８８号明細書記載］)にグリシ
ンベンジルオキシエステルの代わりに種々のＲＮＨ2ま
たはＲＯＨを反応させ実施例１と同様に処理することに
より、化合物１ｂ〜１ｉを得る。これらの反応は以下の
反応式で示される。
【化１２】
［式中、Ｘ1は式：
【化１３】
で示される基であり、Ｘ2は式：
【化１４】
で示される基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14および
Ｅ1はそれぞれ前記と同意義である。尚、化合物２ａは
m＝n＝２、化合物ｂは m＝１、n＝２で示される。］各
化合物を得るための反応条件および各化合物の構造式を
それぞれ以下の表１および表２に示す。また、化合物１
ａ〜１ｉの物理恒数を表３に示す。
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14および
Ｅ1はそれぞれ前記と同意義である。尚、化合物２ａは
m＝n＝２、化合物ｂは m＝１、n＝２で示される。］各
化合物を得るための反応条件および各化合物の構造式を
それぞれ以下の表１および表２に示す。また、化合物１
ａ〜１ｉの物理恒数を表３に示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】
【表３】
【００１９】実施例１０
４−［４'−［５''−（ジメチルアミノメチル）−２'',
４''−ジハイドロキシ−３'',６''−ジメチルフェニル
カルボキシ］−２'−メトキシ−３',５',６'−トリメチ
ル］フェニルカルボキシ−２−メトキシ−３,５,６−ト
リメチル安息香酸(化合物６ａ)
４''−ジハイドロキシ−３'',６''−ジメチルフェニル
カルボキシ］−２'−メトキシ−３',５',６'−トリメチ
ル］フェニルカルボキシ−２−メトキシ−３,５,６−ト
リメチル安息香酸(化合物６ａ)
【化１５】
［上記反応式にて、Ｂｈはベンズヒドリルを意味する］
ジメチルアミン塩酸塩１０．７ｇ（１３０mmol）のメタ
ノール（２００ml）溶液にＮ2気流中、ＮaＯＭe（メタ
ノール中、２８％）２０．３ｇ（１０５mmol）を−１０
℃〜−１５℃で滴下する（約５分）。４０分撹拌後、化
合物４ａ（以下に記載する参考例１にて合成）（１ｇ、
１．３mmol）を加え、０℃に戻し、２．５時間撹拌す
る。ＮaＢＨ4５００mg（１３mmol）のうち、６０mg
（１．６mmol）を１０分かけて添加後、残りを同時に加
える。４０分撹拌後、室温にて一晩放置し、メタノール
を留去し、得られた残渣を酢酸エチル−水にて分配し、
酢酸エチル層を水および食塩水で洗浄後、Ｎa2ＳＯ4で
乾燥する。溶媒を留去し、残渣（褐色油）１．３１ｇを
得る。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；１００ｇ）
に付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で洗浄後、Ｃ
ＨＣl3−メタノール（２０：１）にて溶出し、淡褐色油
として生成物１ｇを得る。これをメタノールから晶化
し、白色粉末として化合物６ａのベンズヒドリルエステ
ル(化合物５ａ)８４４mgを得る（８１．３％）。次に、
化合物５ａ（２００mg、０．２６mmol）のジクロロメタ
ン（５ml）溶液にアニソール１２０mg（１．１１mmol）
を加え、０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸３００mgの
ジクロロメタン溶液（１ml）を添加し、０℃で１時間撹
拌する。撹拌後、４℃の冷蔵庫内に１晩放置し、溶媒留
去後、残渣（淡黄色油）０．４６ｇを得る。これをエー
テルから晶化後、濾取し、エタノール−水より再結晶
し、白色粉末として目的化合物６ａ(６３mg)を得る(３
９．９％)。融点：２１８−２２０℃（分解）６ａ 分子式 Ｃ34Ｈ41ＮＯ10 ＳＩＭＳ ＭＨ+ m／z ６２４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ２．１４，２．１６，
２．１９，２．２４，２．２７，２．２９，２．４２，
２．６７（３Ｈs each，CH3），δ２．５７（６Ｈs，Ｎ
Ｍe2），δ３．９９（２Ｈs，ＡrＣＨ 2Ｎ）
ジメチルアミン塩酸塩１０．７ｇ（１３０mmol）のメタ
ノール（２００ml）溶液にＮ2気流中、ＮaＯＭe（メタ
ノール中、２８％）２０．３ｇ（１０５mmol）を−１０
℃〜−１５℃で滴下する（約５分）。４０分撹拌後、化
合物４ａ（以下に記載する参考例１にて合成）（１ｇ、
１．３mmol）を加え、０℃に戻し、２．５時間撹拌す
る。ＮaＢＨ4５００mg（１３mmol）のうち、６０mg
（１．６mmol）を１０分かけて添加後、残りを同時に加
える。４０分撹拌後、室温にて一晩放置し、メタノール
を留去し、得られた残渣を酢酸エチル−水にて分配し、
酢酸エチル層を水および食塩水で洗浄後、Ｎa2ＳＯ4で
乾燥する。溶媒を留去し、残渣（褐色油）１．３１ｇを
得る。カラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；１００ｇ）
に付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で洗浄後、Ｃ
ＨＣl3−メタノール（２０：１）にて溶出し、淡褐色油
として生成物１ｇを得る。これをメタノールから晶化
し、白色粉末として化合物６ａのベンズヒドリルエステ
ル(化合物５ａ)８４４mgを得る（８１．３％）。次に、
化合物５ａ（２００mg、０．２６mmol）のジクロロメタ
ン（５ml）溶液にアニソール１２０mg（１．１１mmol）
を加え、０℃に冷却する。トリフルオロ酢酸３００mgの
ジクロロメタン溶液（１ml）を添加し、０℃で１時間撹
拌する。撹拌後、４℃の冷蔵庫内に１晩放置し、溶媒留
去後、残渣（淡黄色油）０．４６ｇを得る。これをエー
テルから晶化後、濾取し、エタノール−水より再結晶
し、白色粉末として目的化合物６ａ(６３mg)を得る(３
９．９％)。融点：２１８−２２０℃（分解）６ａ 分子式 Ｃ34Ｈ41ＮＯ10 ＳＩＭＳ ＭＨ+ m／z ６２４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ２．１４，２．１６，
２．１９，２．２４，２．２７，２．２９，２．４２，
２．６７（３Ｈs each，CH3），δ２．５７（６Ｈs，Ｎ
Ｍe2），δ３．９９（２Ｈs，ＡrＣＨ 2Ｎ）
【００２０】実施例１１
４−［４'−［５''−（Ｓec−フェネチルアミノメチ
ル）−２'',４''−ジハイドロキシ−３'',６'’−ジメ
チルフェニルカルボキシ］−２'−メトキシ−３',５',
６'−トリメチル］フェニルカルボキシ−２−メトキシ
−３,５,６−トリメチル安息香酸（化合物６ｂ）
ル）−２'',４''−ジハイドロキシ−３'',６'’−ジメ
チルフェニルカルボキシ］−２'−メトキシ−３',５',
６'−トリメチル］フェニルカルボキシ−２−メトキシ
−３,５,６−トリメチル安息香酸（化合物６ｂ）
【化１６】
Ｍe2ＮＨの代わりに式：Ｃ6Ｈ5ＣＨ(ＣＨ3)ＮＨ2（Ｓec
−フェネチルアミン）で示される化合物６５８mgを使用
し、ＮaＢＨ4８０mgをＤＭＦ２．５mlおよびメタノール
１２ml中で反応させる以外は、化合物４ａ(参考例１で
合成)（３００mg）を実施例１０と同様に反応させ、目
的化合物６ｂのベンズヒドリルエステル(化合物５ｂ)３
１４mgを得る。更に、得られた化合物５ｂのジクロロメ
タン（１０ml）溶液に、アニソール１８０mgおよびトリ
フルオロ酢酸４２０mgを加え、実施例１０と同様に反応
させて標題の目的化合物６ｂ（１３６mg）を得る。６ｂ 分子式 Ｃ40Ｈ45ＮＯ10 ＳＩＭＳ ＭＨ+m／z ７００1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3）［δ１．５７（３Ｈd，Ｊ＝６．
８Ｈz），δ２．１３（３Ｈs，ＣＨ3），δ２．１５
（６Ｈs，ＣＨ3），δ２．２３，２．２６，２．２９，
２．４０，２．４２（３ Ｈs，each，ＣＨ3），δ３．
８３，３．８４（３Ｈs each，ＯＣＨ3），３．９４
（２Ｈm，ＡrＣＨ 2ＮＨ），７．３７（５Ｈm，Ｃ
6Ｈ5）］
−フェネチルアミン）で示される化合物６５８mgを使用
し、ＮaＢＨ4８０mgをＤＭＦ２．５mlおよびメタノール
１２ml中で反応させる以外は、化合物４ａ(参考例１で
合成)（３００mg）を実施例１０と同様に反応させ、目
的化合物６ｂのベンズヒドリルエステル(化合物５ｂ)３
１４mgを得る。更に、得られた化合物５ｂのジクロロメ
タン（１０ml）溶液に、アニソール１８０mgおよびトリ
フルオロ酢酸４２０mgを加え、実施例１０と同様に反応
させて標題の目的化合物６ｂ（１３６mg）を得る。６ｂ 分子式 Ｃ40Ｈ45ＮＯ10 ＳＩＭＳ ＭＨ+m／z ７００1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣl3）［δ１．５７（３Ｈd，Ｊ＝６．
８Ｈz），δ２．１３（３Ｈs，ＣＨ3），δ２．１５
（６Ｈs，ＣＨ3），δ２．２３，２．２６，２．２９，
２．４０，２．４２（３ Ｈs，each，ＣＨ3），δ３．
８３，３．８４（３Ｈs each，ＯＣＨ3），３．９４
（２Ｈm，ＡrＣＨ 2ＮＨ），７．３７（５Ｈm，Ｃ
6Ｈ5）］
【００２１】実施例１２ 第１工程
４−［４'−［５''−（ベンジルオキシカルボニルメチ
ルイミノメチル）−２'',４''−ジハイドロキシ−３'',
６''−ジメチルフェニルカルボキシ］−２'−メトキシ
−３',５',６'−トリメチル］フェニルカルボキシ−２
−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸ベンズヒド
リルエステル(化合物５ｃ)
ルイミノメチル）−２'',４''−ジハイドロキシ−３'',
６''−ジメチルフェニルカルボキシ］−２'−メトキシ
−３',５',６'−トリメチル］フェニルカルボキシ−２
−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸ベンズヒド
リルエステル(化合物５ｃ)
【化１７】
化合物４ａ(参考例１で合成)（２ｇ、２．６mmol）、お
よびグリシンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン
酸塩８．９ｇ（２６mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド
３０mlに溶解後、酢酸ナトリウム４．３ｇ（５２mmol）
を加え、３．５時間撹拌する。その反応液を冷水３００
mlに注ぎ、析出する結晶を濾取し、酢酸エチル１００ml
に溶かし、水１００ml、食塩水１００mlにて洗浄後、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去後、黄色泡
状物として標題化合物５ｃ（２．５８ｇ）を得る。それ
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）より再結晶し、
黄色柱状晶として目的化合物５ｃ（２．２ｇ、９２．２
％）を得た。融点：１５３−５℃ 元素分析（Ｃ54Ｈ53ＮＯ12（分子量９０７．９７２）と
して） 計算値 Ｃ；７１．４３，Ｈ；５．８８，Ｎ；１．５４ 実測値 Ｃ；７１．６９，Ｈ；５．８８，Ｎ；１．６２
よびグリシンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホン
酸塩８．９ｇ（２６mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド
３０mlに溶解後、酢酸ナトリウム４．３ｇ（５２mmol）
を加え、３．５時間撹拌する。その反応液を冷水３００
mlに注ぎ、析出する結晶を濾取し、酢酸エチル１００ml
に溶かし、水１００ml、食塩水１００mlにて洗浄後、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去後、黄色泡
状物として標題化合物５ｃ（２．５８ｇ）を得る。それ
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）より再結晶し、
黄色柱状晶として目的化合物５ｃ（２．２ｇ、９２．２
％）を得た。融点：１５３−５℃ 元素分析（Ｃ54Ｈ53ＮＯ12（分子量９０７．９７２）と
して） 計算値 Ｃ；７１．４３，Ｈ；５．８８，Ｎ；１．５４ 実測値 Ｃ；７１．６９，Ｈ；５．８８，Ｎ；１．６２
【００２２】第２工程
４−［４'−［５''−（ベンジルオキシカルボニルメチ
ルアミノメチル）−２'',４''−ジハイドロキシ−３'',
６''−ジメチルフェニルカルボキシ］−２'−メトキシ
−３',５',６'−トリメチル］フェニルカルボキシ−２
−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（化合物６
ｃ）
ルアミノメチル）−２'',４''−ジハイドロキシ−３'',
６''−ジメチルフェニルカルボキシ］−２'−メトキシ
−３',５',６'−トリメチル］フェニルカルボキシ−２
−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸（化合物６
ｃ）
【化１８】
（１） 先の第一工程で得た化合物５ｃ（２．１５ｇ、
２．３７mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド３０mlに溶
解後、乾燥メタノール８０mlおよび酢酸２mlを加えてお
き、Ｎ2気流中、水素化シアノホウ素ナトリウム０．３
ｇ（４．７７mmol）をメタノール４mlに溶解し、氷冷
下、それを１５分かけて滴下する。そのまま３時間撹拌
後、４℃で一晩放置する。メタノールを減圧下に留去
後、冷水３００mlに注ぎ、１Ｎ−塩酸で酸性後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にてアルカリ性にする。析出し
た結晶を濾取し、酢酸エチル２００mlに溶かし、食塩水
１００mlにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去後、黄色油状物２．３３ｇを得る。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；１２０ｇ）に付
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）で溶出させ、
淡黄色油状物として目的化合物６ｃのベンズヒドリルエ
ステル（化合物５ｄ）１．０７ｇ（４９．７％）を得
た。 （２） 先に得た化合物５ｄ（１ｇ、１．１mmol）をジ
クロロメタン４０mlに溶解後、アニソール０．６ml
（５．５mmol）を加える。氷冷下でトリフルオロ酢酸
０．８５ml（１１mmol）のジクロロメタン４mlの溶液を
ゆっくりと滴下する。そのまま４時間撹拌後、減圧濃縮
し、１Ｎ−塩酸を加え析出する固形物を濾取する。水洗
を繰り返し、酢酸エチル５０mlに溶かし、０．１％リン
酸水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥す
る。溶媒を留去後、黄色油状物８６５mgを得る。シリカ
ゲルカラムクロマト（ＳiＯ2；５０ｇ）に付し、クロロ
ホルム−メタノール（１０：１）で溶出させ、黄色油状
物として化合物６ｃ（７２０mg）を得た（８８．１
％）。これを９５％エタノールより再結晶し、淡黄色粒
状晶として標題の化合物６ｃ（２６６mg）を得た。融
点：１３４−６℃（分解） 元素分析（Ｃ41Ｈ45ＮＯ12・ＥtＯＨ・Ｈ2Ｏとして） 計算値 Ｃ；６３．９３，Ｈ；６．６１，Ｎ；１．７３ 実測値 Ｃ；６３．９０，Ｈ；６．５８，Ｎ；１．８１
２．３７mmol）を乾燥ジメチルホルムアミド３０mlに溶
解後、乾燥メタノール８０mlおよび酢酸２mlを加えてお
き、Ｎ2気流中、水素化シアノホウ素ナトリウム０．３
ｇ（４．７７mmol）をメタノール４mlに溶解し、氷冷
下、それを１５分かけて滴下する。そのまま３時間撹拌
後、４℃で一晩放置する。メタノールを減圧下に留去
後、冷水３００mlに注ぎ、１Ｎ−塩酸で酸性後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にてアルカリ性にする。析出し
た結晶を濾取し、酢酸エチル２００mlに溶かし、食塩水
１００mlにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去後、黄色油状物２．３３ｇを得る。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2；１２０ｇ）に付
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）で溶出させ、
淡黄色油状物として目的化合物６ｃのベンズヒドリルエ
ステル（化合物５ｄ）１．０７ｇ（４９．７％）を得
た。 （２） 先に得た化合物５ｄ（１ｇ、１．１mmol）をジ
クロロメタン４０mlに溶解後、アニソール０．６ml
（５．５mmol）を加える。氷冷下でトリフルオロ酢酸
０．８５ml（１１mmol）のジクロロメタン４mlの溶液を
ゆっくりと滴下する。そのまま４時間撹拌後、減圧濃縮
し、１Ｎ−塩酸を加え析出する固形物を濾取する。水洗
を繰り返し、酢酸エチル５０mlに溶かし、０．１％リン
酸水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥す
る。溶媒を留去後、黄色油状物８６５mgを得る。シリカ
ゲルカラムクロマト（ＳiＯ2；５０ｇ）に付し、クロロ
ホルム−メタノール（１０：１）で溶出させ、黄色油状
物として化合物６ｃ（７２０mg）を得た（８８．１
％）。これを９５％エタノールより再結晶し、淡黄色粒
状晶として標題の化合物６ｃ（２６６mg）を得た。融
点：１３４−６℃（分解） 元素分析（Ｃ41Ｈ45ＮＯ12・ＥtＯＨ・Ｈ2Ｏとして） 計算値 Ｃ；６３．９３，Ｈ；６．６１，Ｎ；１．７３ 実測値 Ｃ；６３．９０，Ｈ；６．５８，Ｎ；１．８１
【００２３】実施例１３
４−［５'−（ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ
メチル）−２',４'−ジヒドロキシ−３',６'−ジメチ
ル］フェニルカルボキシ−２−メトキシ−３,５，６−
トリメチル安息香酸（化合物６’）の合成
メチル）−２',４'−ジヒドロキシ−３',６'−ジメチ
ル］フェニルカルボキシ−２−メトキシ−３,５，６−
トリメチル安息香酸（化合物６’）の合成
【化１９】
【００２４】第１工程
化合物４ｂ（参考例１にて合成）２．０２ｇ（３．５mm
ol）を３０mlＤＭＦ溶媒に溶解し、Ｇly・ＯＢn・Ｔos
５．９８ｇ（１７．７mmol）および酢酸ナトリウム３．
０４ｇ（３７mmol）を加え、室温下撹拌する。反応終了
後、水３００mlを加え、析出した結晶を濾過する。析出
物を再び酢酸エチルに溶解させ、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）
後、減圧下溶媒を留去し、２．３３ｇ（９２％）の黄色
結晶の４−［５'−（ベンジルオキシカルボニルメチル
イミノメチル）−２',４'−ジハイドロキシ−３',６'−
ジメチル］フェニルカルボキシ−２−メトキシ−３,５,
６−トリメチル安息香酸ベンズヒドリルエステル（化合
物５ｃ'）を得る。５ｃ' 1 ＨＮＭＲ(δ，ＣＤＣl3) ２．０４（３Ｈ，Ｓ），
２．０８（３Ｈ，Ｓ），２．１０（３Ｈ，Ｓ），２．１
５ （３Ｈ，Ｓ），２．８３（３Ｈ，Ｓ），３．５５
（３Ｈ，Ｓ），４．４６（２Ｈ，Ｓ），５．２４（２
Ｈ，Ｓ），７．２０（１Ｈ，Ｓ），７．２３−７．５０
（１５Ｈ，ｍ），８．８６（１Ｈ，Ｓ），１１．９５
（１Ｈ，Ｓ）
ol）を３０mlＤＭＦ溶媒に溶解し、Ｇly・ＯＢn・Ｔos
５．９８ｇ（１７．７mmol）および酢酸ナトリウム３．
０４ｇ（３７mmol）を加え、室温下撹拌する。反応終了
後、水３００mlを加え、析出した結晶を濾過する。析出
物を再び酢酸エチルに溶解させ、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）
後、減圧下溶媒を留去し、２．３３ｇ（９２％）の黄色
結晶の４−［５'−（ベンジルオキシカルボニルメチル
イミノメチル）−２',４'−ジハイドロキシ−３',６'−
ジメチル］フェニルカルボキシ−２−メトキシ−３,５,
６−トリメチル安息香酸ベンズヒドリルエステル（化合
物５ｃ'）を得る。５ｃ' 1 ＨＮＭＲ(δ，ＣＤＣl3) ２．０４（３Ｈ，Ｓ），
２．０８（３Ｈ，Ｓ），２．１０（３Ｈ，Ｓ），２．１
５ （３Ｈ，Ｓ），２．８３（３Ｈ，Ｓ），３．５５
（３Ｈ，Ｓ），４．４６（２Ｈ，Ｓ），５．２４（２
Ｈ，Ｓ），７．２０（１Ｈ，Ｓ），７．２３−７．５０
（１５Ｈ，ｍ），８．８６（１Ｈ，Ｓ），１１．９５
（１Ｈ，Ｓ）
【００２５】第２工程
メタノール、ＤＭＦの混合溶媒（１：１）２００ml中に
先に得た化合物５ｃ（２．３３ｇ、３．２５mmol）を溶
解させる。０℃に冷却後、メタノール１０mlに溶解させ
たＮaＢＨ3ＣＮ５１０mg（８．１mmol）を滴下し、０℃
で４０時間撹拌する。氷水約８００mlを加え、析出した
黄色結晶を濾取し、それをシリカゲル２００ｇで精製
し、白色結晶として４−［５'−（ベンジルオキシカル
ボニルメチルアミノメチル）−２',４'−ジハイドロキ
シ−３',６'−ジメチル］フェニルカルボキシ−２−メ
トキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸ベンズヒドリル
エステル（化合物５ｄ'）（１２０mg）を得る。５ｄ' （δ，ＣＤＣl3） ２．０３（３Ｈ，Ｓ），２．０３（３Ｈ，Ｓ），２．０
８（３Ｈ，Ｓ），２．１２（３Ｈ，Ｓ），２．５４（３
Ｈ，Ｓ），３．５５（３Ｈ，Ｓ），４．１１（２Ｈ，
Ｓ），５．２２（２Ｈ，Ｓ），７．２０（１Ｈ，Ｓ），
７．２３−７．５０（１５Ｈ，ｍ），１１．６０（１
Ｈ，Ｓ）
先に得た化合物５ｃ（２．３３ｇ、３．２５mmol）を溶
解させる。０℃に冷却後、メタノール１０mlに溶解させ
たＮaＢＨ3ＣＮ５１０mg（８．１mmol）を滴下し、０℃
で４０時間撹拌する。氷水約８００mlを加え、析出した
黄色結晶を濾取し、それをシリカゲル２００ｇで精製
し、白色結晶として４−［５'−（ベンジルオキシカル
ボニルメチルアミノメチル）−２',４'−ジハイドロキ
シ−３',６'−ジメチル］フェニルカルボキシ−２−メ
トキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸ベンズヒドリル
エステル（化合物５ｄ'）（１２０mg）を得る。５ｄ' （δ，ＣＤＣl3） ２．０３（３Ｈ，Ｓ），２．０３（３Ｈ，Ｓ），２．０
８（３Ｈ，Ｓ），２．１２（３Ｈ，Ｓ），２．５４（３
Ｈ，Ｓ），３．５５（３Ｈ，Ｓ），４．１１（２Ｈ，
Ｓ），５．２２（２Ｈ，Ｓ），７．２０（１Ｈ，Ｓ），
７．２３−７．５０（１５Ｈ，ｍ），１１．６０（１
Ｈ，Ｓ）
【００２６】第３工程
６mlのジクロロエタン溶液に先に得た化合物５ｄ'（１
２０mg、０．１６７mmol）、およびアニソール９７mg
（０．８５mmol）を溶解させ、０℃に冷却後、トリフル
オロ酢酸０．１２ml（１．６４mmol）をゆっくり滴下し
そのまま撹拌する。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、１Ｎ−塩酸を３ml加え、析出した結晶を濾取する。
酢酸エチルに結晶を溶解させ、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）を行
った後、溶媒を留去し、シリカゲル７５ｇで精製する。
得られた生成物４０mgをエタノールで再結晶し、白色結
晶として標題化合物６ｃ'（８．５mg）を得る。６ｃ' 融点：１６４℃ ＩＲ（cm-1，nujol）：３４００−２３００，７６０，
１６５０，１６２０ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣl3−ＣＤ3ＯＤ５％）：２．０５
（３Ｈ，Ｓ），２．０９（３Ｈ，Ｓ），２．１５（３
Ｈ，Ｓ），２．２９（３Ｈ，Ｓ），２．５９（３Ｈ，
Ｓ），３．６９（２Ｈ，Ｓ），３．８２（３Ｈ，Ｓ），
４．２３（２Ｈ，Ｓ），５．２４（２Ｈ，Ｓ），７．３
６（５Ｈ，Ｓ）
２０mg、０．１６７mmol）、およびアニソール９７mg
（０．８５mmol）を溶解させ、０℃に冷却後、トリフル
オロ酢酸０．１２ml（１．６４mmol）をゆっくり滴下し
そのまま撹拌する。反応終了後、減圧下に溶媒を留去
し、１Ｎ−塩酸を３ml加え、析出した結晶を濾取する。
酢酸エチルに結晶を溶解させ、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）を行
った後、溶媒を留去し、シリカゲル７５ｇで精製する。
得られた生成物４０mgをエタノールで再結晶し、白色結
晶として標題化合物６ｃ'（８．５mg）を得る。６ｃ' 融点：１６４℃ ＩＲ（cm-1，nujol）：３４００−２３００，７６０，
１６５０，１６２０ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣl3−ＣＤ3ＯＤ５％）：２．０５
（３Ｈ，Ｓ），２．０９（３Ｈ，Ｓ），２．１５（３
Ｈ，Ｓ），２．２９（３Ｈ，Ｓ），２．５９（３Ｈ，
Ｓ），３．６９（２Ｈ，Ｓ），３．８２（３Ｈ，Ｓ），
４．２３（２Ｈ，Ｓ），５．２４（２Ｈ，Ｓ），７．３
６（５Ｈ，Ｓ）
【００２７】参考例１
４−［４'−（２'',４''−ジハイドロキシ−５''−ホル
ミル−３'',６''−ジメチルフェニルカルボキシ）−２'
−メトキシ−３',５',６'−トリメチル］フェニルカル
ボキシ−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸
ベンズヒドリルエステル４ａおよび、４−（５'−ホル
ミル−２',４'−ジハイドロキシ−３',６'−ジメチル）
フェニルカルボキシ−２−メトキシ−３,５,６−トリメ
チル安息香酸ベンズヒドリルエステル４ｂ
ミル−３'',６''−ジメチルフェニルカルボキシ）−２'
−メトキシ−３',５',６'−トリメチル］フェニルカル
ボキシ−２−メトキシ−３,５,６−トリメチル安息香酸
ベンズヒドリルエステル４ａおよび、４−（５'−ホル
ミル−２',４'−ジハイドロキシ−３',６'−ジメチル）
フェニルカルボキシ−２−メトキシ−３,５,６−トリメ
チル安息香酸ベンズヒドリルエステル４ｂ
【化２０】
チエラビンＢ（特願平３−１６２８４７号）(化合物４
ａ')（３０ｇ、５３mmol）をトリフルオロ酢酸３００ml
に溶解し、氷冷下でヘキサメチレンテトラアミン８．９
ｇ（６３mmol）を加え、２時間撹拌する。室温に戻し、
更に２時間撹拌後、５０℃で４．５時間加熱し、室温で
一晩放置する。減圧下にトリフルオロ酢酸を留去し、水
４００mlを加え、６０℃で７時間加熱する。析出する固
形物を濾取し、水洗後酢酸エチル３００mlに溶かし、１
Ｎ−塩酸、水、食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を留去後、橙色泡状物４１．７ｇを
得、それにクロロホルム２００mlを加えて溶解する。ベ
ンズヒドリルジアゾメタン１８ｇ（９３mmol）を氷冷下
に加え、３．５時間撹拌する。溶媒を留去後、酢酸エチ
ル１００mlに溶かし、１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、及び食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去後、橙色油状物４６ｇを得
る。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳiＯ2；５００
ｇ，４００ｇの２回）に付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン（１：４）にて溶出させ、４−［４'−（２'',４''−
ジハイドロキシ−５''−ホルミル−３'',６''−ジメチ
ルフェニルカルボキシ）−２'−メトキシ−３',５',６'
−トリメチル］フェニルカルボキシ−２−メトキシ−
３,５,６−トリメチル安息香酸ベンズヒドリルエステル
（化合物４ａ)９．９５ｇ(２４．７％)、および４−
（５'−ホルミル−２',４'−ジハイドロキシ−３',６'
−ジメチル）フェニルカルボキシ−２−メトキシ−３,
５,６−トリメチル安息香酸ベンズヒドリルエステル(化
合物４ｂ)３．７７ｇ(１２．５％)を得る。４ｂ ；白色柱状晶（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） 融点 １８２−４℃ 元素分析（Ｃ34Ｈ33Ｏ8（５６９．６０４）について） 計算値 Ｃ；７１．６９，Ｈ；５．８４ 実測値 Ｃ；７１．６１，Ｈ；５．７７
ａ')（３０ｇ、５３mmol）をトリフルオロ酢酸３００ml
に溶解し、氷冷下でヘキサメチレンテトラアミン８．９
ｇ（６３mmol）を加え、２時間撹拌する。室温に戻し、
更に２時間撹拌後、５０℃で４．５時間加熱し、室温で
一晩放置する。減圧下にトリフルオロ酢酸を留去し、水
４００mlを加え、６０℃で７時間加熱する。析出する固
形物を濾取し、水洗後酢酸エチル３００mlに溶かし、１
Ｎ−塩酸、水、食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を留去後、橙色泡状物４１．７ｇを
得、それにクロロホルム２００mlを加えて溶解する。ベ
ンズヒドリルジアゾメタン１８ｇ（９３mmol）を氷冷下
に加え、３．５時間撹拌する。溶媒を留去後、酢酸エチ
ル１００mlに溶かし、１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、及び食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去後、橙色油状物４６ｇを得
る。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳiＯ2；５００
ｇ，４００ｇの２回）に付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン（１：４）にて溶出させ、４−［４'−（２'',４''−
ジハイドロキシ−５''−ホルミル−３'',６''−ジメチ
ルフェニルカルボキシ）−２'−メトキシ−３',５',６'
−トリメチル］フェニルカルボキシ−２−メトキシ−
３,５,６−トリメチル安息香酸ベンズヒドリルエステル
（化合物４ａ)９．９５ｇ(２４．７％)、および４−
（５'−ホルミル−２',４'−ジハイドロキシ−３',６'
−ジメチル）フェニルカルボキシ−２−メトキシ−３,
５,６−トリメチル安息香酸ベンズヒドリルエステル(化
合物４ｂ)３．７７ｇ(１２．５％)を得る。４ｂ ；白色柱状晶（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン） 融点 １８２−４℃ 元素分析（Ｃ34Ｈ33Ｏ8（５６９．６０４）について） 計算値 Ｃ；７１．６９，Ｈ；５．８４ 実測値 Ｃ；７１．６１，Ｈ；５．７７
【００２８】
【発明の効果】以下に説明する試験法により、本発明化
合物のホスホリパーゼＡ2阻害活性を調べた。方法 基質として、Ｌ−３−ホスファチジルエタノールアミ
ン、１−パルミトイル−２−[１−14Ｃ]リノレオイル
(Ａmersham社,５９mＣi／mmol)を、Ｌ−α−ホスファチ
ジルエタノールアミン(Ｓigma社,卵白由来)により希釈
(２,０００dpm／nmol)し、これを音波処理したものを用
い、基質調整液を調製した。ＰＬＡ2(ホスホリパーゼＡ
2)には、ラット血小板由来のものを使用した。反応は、
トリスバッファー(０．１Ｍ，pＨ７．４)、ＣaＣl2(３m
Ｍ)の溶液中にＰＬＡ2および基質調整液を加え、３７℃
で２０分間反応後にドールズ試薬１．２５mlを入れ直ち
に撹拌し反応を止めた。これに蒸留水０．５mlとn−ヘ
プタン０．８mlを加え撹拌後遠心し、上層を別に分取し
た。さらにn−ヘプタン０．８mlとシリカゲルを加え撹
拌後、遠心し上清をバイアル瓶に分取し、これにトルエ
ンカクテルを加え、液体シンチレーションカウンターに
よりＰＬＡ2によって遊離されてくる脂肪酸量（ＤＰＭ
値）を測定した。阻害活性値(％)は、[(阻害剤添加時の
ＤＰＭ値−ＰＬＡ2無添加時のＤＰＭ値)／(ＰＬＡ2単独
作用時のＤＰＭ値−ＰＬＡ2無添加時のＤＰＭ値)]×１
００により算出した。５０％の阻害活性を示すのに要し
た薬物濃度（ＩＣ50）で薬物の阻害活性を表す。
合物のホスホリパーゼＡ2阻害活性を調べた。方法 基質として、Ｌ−３−ホスファチジルエタノールアミ
ン、１−パルミトイル−２−[１−14Ｃ]リノレオイル
(Ａmersham社,５９mＣi／mmol)を、Ｌ−α−ホスファチ
ジルエタノールアミン(Ｓigma社,卵白由来)により希釈
(２,０００dpm／nmol)し、これを音波処理したものを用
い、基質調整液を調製した。ＰＬＡ2(ホスホリパーゼＡ
2)には、ラット血小板由来のものを使用した。反応は、
トリスバッファー(０．１Ｍ，pＨ７．４)、ＣaＣl2(３m
Ｍ)の溶液中にＰＬＡ2および基質調整液を加え、３７℃
で２０分間反応後にドールズ試薬１．２５mlを入れ直ち
に撹拌し反応を止めた。これに蒸留水０．５mlとn−ヘ
プタン０．８mlを加え撹拌後遠心し、上層を別に分取し
た。さらにn−ヘプタン０．８mlとシリカゲルを加え撹
拌後、遠心し上清をバイアル瓶に分取し、これにトルエ
ンカクテルを加え、液体シンチレーションカウンターに
よりＰＬＡ2によって遊離されてくる脂肪酸量（ＤＰＭ
値）を測定した。阻害活性値(％)は、[(阻害剤添加時の
ＤＰＭ値−ＰＬＡ2無添加時のＤＰＭ値)／(ＰＬＡ2単独
作用時のＤＰＭ値−ＰＬＡ2無添加時のＤＰＭ値)]×１
００により算出した。５０％の阻害活性を示すのに要し
た薬物濃度（ＩＣ50）で薬物の阻害活性を表す。
【００２９】結果
得られた結果を以下の表４に示す。
【表４】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 219/22 Ｃ０７Ｃ 219/22
229/38 229/38
237/06 237/06
// Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00
43/00 １１１ 43/00 １１１
(72)発明者 田中 和重
兵庫県西宮市今津真砂町１−13−503
(56)参考文献 特開 平４−159252（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−159251（ＪＰ，Ａ)
国際公開93／001157（ＷＯ，Ａ１)
Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，1984
年，Ｖｏｌ．23，Ｎｏ．２，431−４
Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ
Ｃｈｅｍ．，1990年，Ｖｏｌ．387,
381−390
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓ，1979年，Ｖｏｌ．91，91；105198ｂ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓ，1979年，Ｖｏｌ．90，90；69165ｈ
Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．，1989
年，Ｖｏｌ．42，Ｎｏ．７，1191−９
Ａｕｓｔ． Ｊ． Ｃｈｅｍ．，1987
年，Ｖｏｌ．40，Ｎｏ．９，1581−1590
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 69/92
C07C 219/00
C07C 229/00
C07C 237/00
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8
は個別に水素、置換されていてもよい低級アルキル、置
換されていてもよい低級アルコキシ、ヒドロキシ、アシ
ルオキシまたはハロゲンであり、 Ｒ9は式： 【化２】 (ここに、Ｐhは置換されていてもよいフェニル基であ
る)で示される基群の中から選ばれる基であり、 Ｅ1は水素またはエステル残基であり、 mは1−４の整数をそれぞれ意味する］で示される化合物
またはその塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物またはその塩を
有効量含有するＰＬＡ2阻害剤。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP4-196789 | 1992-07-23 | ||
| JP19678992 | 1992-07-23 | ||
| JP18131793A JP3526889B2 (ja) | 1992-07-23 | 1993-07-22 | 置換安息香酸エステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0687790A JPH0687790A (ja) | 1994-03-29 |
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ID=16363676
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18131793A Expired - Fee Related JP3526889B2 (ja) | 1992-07-23 | 1993-07-22 | 置換安息香酸エステル誘導体 |
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| JP (1) | JP3526889B2 (ja) |
| KR (1) | KR100273603B1 (ja) |
| CN (1) | CN1039317C (ja) |
| AT (1) | ATE139764T1 (ja) |
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| DE (1) | DE69303333T2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| TW544310B (en) * | 1998-04-02 | 2003-08-01 | Ajinomoto Kk | Amino acid derivatives and anti-inflammatory agents |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3884960A (en) * | 1972-12-26 | 1975-05-20 | Ciba Geigy Corp | Polyol esters of alkyl substituted hydroxy-benzoyloxybenzoic acids |
| US3943102A (en) * | 1972-12-26 | 1976-03-09 | Ciba-Geigy Corporation | Compositions stabilized with polyol esters of benzoyloxybenzoic acids |
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| JPH04159252A (ja) * | 1990-10-22 | 1992-06-02 | Shionogi & Co Ltd | ホスホリパーゼａ↓２阻害物質 |
| ES2093838T3 (es) * | 1991-07-03 | 1997-01-01 | Shionogi & Co | Inhibidor de fosfolipasa a2. |
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-
1996
- 1996-06-27 GR GR960401548T patent/GR3020336T3/el unknown
Non-Patent Citations (6)
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Also Published As
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