JPS62228097A - ヒドロキサム酸化合物、その製法及びこれを含有する金属プロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は金属プロテアーゼの阻害物としての一定のヒド
ロキサム酸、その製法、これを含有する製架学的組ＪＢ
、物及びその製造に使用される中間体より成る。

従来の技術 選ばれたヒドロキサム酸は、ディケンズ（Ｄｊ、ｃｋｅ
ｎｓ　）　＠による米国％１ｍ４５９９３６１号明細誓
における様に、コラゲナーゼ阻害剤として提案されてい
る。その他のヒドロキサム酸は、例えはオンプツチ（Ｑ
ｎｄｅｔｔｉ　）等による米国％許４１０５７８９号明
細ｌ及びクツシュマン（Ｃｕｅｈｍａｎ　）等による米
国特許１ｎｋ４１５４９３７号明細１に見られるように
アンギオテンシン転換酵系（ＡＣＩＩＣ）阻害剤として
提案されている。

ヒドロキサム酸についてのなお七の＠うの使用はキム（
Ｋｉｎ　）による米国特許第４４９６５４０号明細査及
び欧州特許機楢出願（宜ＰＱ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
）第８２４０２３１４．７号明細１、（公開番号（ｐｕ
ｂｌｌｃａｔ、１ｏｎ　Ｎｏ　）　ｈ　Ｏ０８２０８８
号明細青）に見られるようなエンケファリナーゼの阻害
を包含した。

発明が解決しようとする問題点 本発明の化合物は、金鵜プロテアーゼ及び特にプロテオ
グリカン分解酵素の様なエンドペプチダーゼ及びコラゲ
ナーゼの活性の阻害剤として有用である選択されたベプ
ナド含有ヒドロキサム酸である。この様な阻害活性は七
の株な作用を達成することを所望する場合にはいつでも
使用する０とができ、かつこの様な酵素の活性が関係し
ている種々の疾病、例えは骨関節炎において使用するご
ともでさる。骨関節炎におけるこれらの酵素の作用の論
文については、ヴエスナー（Ｗｏｅｓ日ｎｅｒ　）等著
、ジャーナル拳オブ・ビオロジカル・ケミストリイ（Ｊ
、　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈｅｍ、　）　２５９巻、
第６．３６３４〜３６３８頁（１９８４年）；及びファ
ドケ（Ｐｈａａｋｅ　）著１．ｒ、　’Ｒｈｅｕｍａｔ
Ｏ１、，１０巻８５２〜８６０自（１９８３年）参照。

問題点ケ解決するための手段 本発明は式Ｉ： 〔式中Ｒ１は疎水性の基例えはＣ原子２〜７個を有する
直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり、Ｒ”及びＲ３は各
々アミノ酸残基であり、ｎは１又は２であり、かつ八は
水素原子であるが又は式： （式中Ｒ４はアミノ酸残基である） の基である〕のヒドロキサム酸及びその製薬学的に認容
性の酸又は塩基塩及びその他の適当な誘導体、例えばマ
レイン酸エステルに関する。

式Ｉの化合物についての特に■憾なものに、式中Ｒ上が
イソブナル基及びｎ−ペンナル基よりなる群から選択さ
れ；Ｒ２及υ・Ｒ３が各々独立して選択され、グリシン
、アラニン、バリン、ロイシン、インロイシン、フェニ
ルアラニン、ナロシン、）ＩＪ７”）ファン、セリン、
スレオニン、シスナイン、メチオニン、アスパラギン、
グルタミン、リジン、アルギニン、グルタミン酸及びア
スパラギン臥から誘導されるものよりなるアミノ叡残基
の群から各々誘導される。これらの残基Ｉｌ″ｌｒ、販
注末端基を有しないが、敵性側」鎖ｌ有して艮い；Ｒ’
ｉＦｔに及びＲ３のために斧表された特別なものの群か
ら選択される；ｎに１である；かつＡは前記のものであ
るものを伝言するＯ Ｒに及びＲ３についてのよ！ｌ１％別なものは、グリシ
ン、ナロシン、トリプトファン、セリン、スレオニン、
システィン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、
リジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸
を包含する。

より有利な化合＠に、式中Ｒ１がインブナル基又はｎ−
ベンナル熱である；Ｒにがロイシン又はバリンである；
Ｒ３はアラニン又はフェニルアラニンである；ｎに１で
あろ；Ａは水素原子である化合物を包含する。

特に有利な化合物は次のものである：ａ）（Ｒ，５）−
Ｎ−［２−（２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキンエ
テル〕−１−オキソヘプチル］−Ｌ−ロイシル−Ｌ−７
エニルアラニンアミド（例１ａ）　；　ｂ）　（Ｒ＋　
８　）　−Ｎ　−Ｃ２−（２−（ヒドロキシアミノ）２
−オキソエナル〕−１−オキソヘプチル〕−り一ロイシ
ルーＬ−アラニンアミド（例３ａ）；ｃ）Ｎ−［２−Ｃ
２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエテル）−１−
オキソヘプチル〕−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニンアミド（
例４ａ）；及びｄ）（ＲＩＥＩ）−Ｎ−［２−［：２−
（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチルヨー４−メチ
ル−１−オキンペンテル〕−り一ロイシルーＬ−フェニ
ルアラニンアミド（例５ａ）。Ｒ２及びＲ３がＬ配置で
あることも有利である。

一定の式Ｉの化合物は６個又はそれ以上の不★的にｔｋ
換された炭素原子を有する、例えばキラルの中心が式Ｉ
中の魚卵で標識された炭素原子に存在することは当業省
には認められる。このような化合ｖＩＪは、光学的活性
及びラセミ形で存在し、かつ分割され祷る。個々の異性
体の活性は同じではないことに判明していてＳｆってよ
り活性の異性体を利用することが有利である。

異性体の混合？ｌ（例えば５０１５　［Ｊ　）は活性な
呈′ｊることが判明しておりかつこのような活性混合物
も本発明の範囲内に包含される。更に、光学的活性形は
、ラセミ形の分割により又は光学的活性の出発物質から
の＠成により製造することができかつ活性化合物及び沖
名物は後記の試験により測定し得るごとは当丸省に認め
られる。

本発明の化合＠は、式■： の化合物の水系添加によ！ｌｌ製造し得る。

式ｎの化合物は式■： 〔式中Ｒ５はメチル基ヌにエナル丞である〕のトリアル
キル＋リカルボキシンートをアルキル化し、続いて加水
分解しかつ脱カルボキシル化し、式■の化合物を得るご
とにより製造することができる。選択的に、かつよジ胸
利に、ストップ（　Ｓｔｏｂｂｅ　）　７７（ｄ合をコ
ハク歌ジェナル及び式：　Ｒ６ＣＨＯ　［：式中Ｒ６は
Ｃ原子１〜６個有する直鎖又は分枝知のアルキル基又は
フェニルかである〕のアルデヒドを用いて強塩基甲で行
なうことができ、次いで水素添加及び鹸化により式■の
化合物を祷る。

次いで式■の化合物を塊化して式ｌｖ：の□化合物を得
る。

次いでこの環を０−ベンジルヒドロキシルアミンで開環
し、式■： の〇ー保護化ヒドロキサム阪暑形成する。

次いで式■の化合物を式■１： （これン順荀に慣用のベプナド合成法により製造するこ
とができる）のシー又はトリペプテドと組合させて式■
の化合物を得る。

金属プロテアーゼの阻害剤として作用する本発明の化合
物の効力は次の試験の１種又はそれ以上を用いて測定し
た。

軟骨細胞プロテオグリカナーゼ阻害 ごの試験については、ナガセ（Ｎａｇａ８１１１　）等
によりアナリテイカル・ビオケミストリイ（Ａｎａｌ、
Ｂｉｏａｈｅｍ、　）　１　［１７巻６８５〜６９２貞
（１９８０年）に記載された、プロテオダリカンーポリ
アクリルアミドビーズ試験な用いることによって、プロ
テオクリカン分所酵素酵素活性を測定した。プロテオグ
リカンサブユニットは次の様に製造した：サブユニット
の製造に使用する凍結したウシの鼻中隔火ペルー７１Ｊ
　−ズ・ビオロジカルズ、ロガース、アリシナ（Ｐｅｌ
　−Ｆｒｅｅｚ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅ　、　　Ｒｏ
ｇｅｒｓ　。

Ａｒｉ、ｚｏｎａ　）から得た。グアニジン塩酸塩（等
級１）娑ジグ？−ケミカル社（Ｅｌｉｇｍａ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＣｏ、　、　　ａｔ、Ｌｏｕｉｅ　、　　Ｍ、
：Ｌｅｅｏｕｒ：Ｌ　）がらイ芒た。セライト（Ｃθｌ
ｉｔθ■）酸−洗浄珪凍土フイルター助剤をジョーンズ
ーマンヴイル社（Ｊｏｈｎｓ　−Ｍ、ａｎｖｉｌｌｅ　
、　　Ｄｅｎｖｅｒ　、　　Ｃｏ１ｏｒａｄｏ　）から
供給した。全てのその他の化学物質ｉｒ、試薬又は最高
級のものを入手した。

プロテオグリカンサブユニットニ、ハスカル（Ｈａｅｃ
ａｌｌ　）尋者、ジャーナル・オブービオロジカ／ｌ／
−ケミストリイ（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　）２４
４巻、２３８４〜２３９６自（１９６９年）の方法によ
り、ラフリイ（Ｈｏｕｇｈ１７　）尋者、ジャーナル・
オブ・ビオロジカル・ケミスト９４２５５巻、２１７〜
２２４貞（１９８１年）によジ改正された様に、ウシの
葬軟骨から製糸した。簡単には、酢酸ナトリウム１０　
Ｌｌ　ミＩＪモル、ＫＤＴＡ　１ミリモル、ペプスタ？
−７（ｐｅｐｅｔａｔｉｎ　）５μ９／祷、フェナント
ロリン５ミリモル及びナトリウムアジド０．０２％ケ賞
Ｍするグアニジン塩ｃｂ、塩４モルで軟骨ケ佃出し、か
つｐＨ６に調整した。抽出混合物７４°Ｃで７２時…」
撹拌した。

抽出混合物を珪櫟土（ハイ−フロ（）（ｙ　−Ｆｌｏ　
）セライト）５％と共に相半−ガラス袈ロートを通して
姉過した。塩化セシウムを加えて比重１．５０にした。

次いでごの抽出物を、ラドハクリシュナムルシイ（Ｈａ
ａｈａｋｒｉＳｈｎａｍｕｒｔｈｙ　）尋者１．ｐｒｅ
ｐ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　、１０　（２）　：　１５１１
１５９頁（１９８０年）の方法により、デュポン（Ｄｕ
ＰＯｎｔ　）　ＯＴＤ　６５遠／ｂ分離器中で、１２９
０００Ｘ重力及び８°Ｃで１６時間遠／Ｌ？分離した。

比重１．５６及びプロテオグリカンサブユニットを含有
するそれ以上の比１の勾配物質を保持し、前１Ｃのよう
に豊遠心分離した。再ひ比重１．５６及びそれ以上の比
ｌを准する勾配物質を保持した。分離したプロテオダリ
カンサブユニットｖナトリウムアジドＬ１．０２％’ｋ
ｔＷ丁ε る脱イオン水に対して徹底−２４〜′５６時間透析し、
次いで凍＃５乾燥した。

テロチオグリカン−ポリアクリルアミドビーズをナガセ
尋者（前記参照）に記載されたように製造した。酵糸活
性のビーズ試験を次のように改正した。試験官中の試験
浴沿に酵糸調製物ＩＣｌ０μｌ及び緩衝液（トリスＨＣ
１、Ｐ’　７．４　）１００μｌヌは緩衝欣中の阻害剤
な官有した。

ビーズとの恒温保持は６７℃で６又は２０時間で行なっ
た。ポリアクリルアミドビーズから遊離された分解プロ
テオグリカンは、ファルンダー　ル　（Ｆａｒｎａａｌ
ｅ　　）　　％者、　　Ｃｏｎｎ、　　Ｔｉ５ｓｕｅ　
　Ｒｅｓ、　　、９巻２４７〜２４８貞（１９８２年）
に百已岐された様に、分光光曳ｉｔにより５ろ５　ｎｍ
でシメテルメナレンブルー色糸を用いて１（３０μｌ′
？：試験して測定した。コンドロイナン値酸塩欠殊準と
して使用した。プロテオグリカン分所活性の１単位を３
７°Ｃでコンドロイナン帆嘔塩１酸浴性コラーデン娑、
ビルケダールーハンセｙ　（Ｂｉｒｋｅｄａｌ　−Ｈａ
ｎｅｅｎ　）　、％著、アナリテイカル畢ビオケミスト
リイ（Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｓｍ、　）１１５巻１８
〜２６頁（１９８１年）の方法によりラットの尾馳から
抽出した。ラットをＣＯ２窒息により殺した；尾を取り
、皮をはいだ。鍵を取り出し、冷蒸留水で数回流浄した
。聰療性コラーゲンを、１ｌｉｌｔを２回（２４時間／
抽出）ＮａＣ１１モ／Ｌ／、）リス５０ミリモル及びｃ
ａｃ１２５ミリモル、ＰＨ７，４中で４℃で抽出するこ
とにより取り出した。残留物を冷魚留水甲で２回洗浄し
、酢歌０．５モルで２４時間４℃で抽出した。

不俗性物質を遠心分離（４８０００Ｘ重力１時間〕によ
って除去し、ＮａＣ１（鍜終濃曳５％Ｗ／ｖ）を上澄液
に加え、ｆＧ性化されたコラーゲンを沈殿さセた。遠心
分離（１００ＯＯＸ亜力５０分間）に続いて、沈殿を酢
ｍ　Ｏ，５モル中にＰｒｍ５−ａセ、Ｎａ２ＨＰＯ４０
−０２モルに対して透析させた。沈殿した工型コラーｒ
ンン遠ノし分離し、酢酸０．５モル中に丹浴解させ、凍
結乾燥した。

コラーゲンの一部乞カウストン（ＣａＷ日ｔｏｎ　）　
尋者、アナリテイカル・ビオケミストリイ、９９巻３４
０〜６４５自（１９７９年）の方法欠肉いて１４ｃｍア
セナル化し、比活性１μＣ１／ηを得た。非標識化及び
標識化コラーゲンを４：１（非標識化：樵識化）の割合
で混合し、酢酸５ミリモル中に４℃で溶解した。コラー
ケゞン浴腋をトリス塩基０．２モルの船振の冷加により
中性ＰＨ及び最終＃度２　＃　／　ｄにした。中性化コ
ラ温保持し、ｙＡ織繊維形成さセた。

酵素試料を次の様に装造した： 軟骨細胞培養 軟骨薄片をニューシーラント白ラビット２〜３　ｋｇの
関節光面から採取した。ベンヤ（Ｂθｎｙａ　）告、著
、ビオケミストリイ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）　１℃５巻
８６５〜８７２員（１９７７年９によって記載された様
に、軟骨＃Ｉ抱乞、ヒアルロニターゼ、トリプシン及び
コラゲナーゼで引続いて処理することにより軟骨から遊
耐した。細胞乞、ウシの胎児血１＃１０％十ケＮンタマ
イシｙ　（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）２５μｆＪ／Ｎを追
加したノ＼ムの栄養街５合物（Ｈａｍ’ｓ　Ｎｕｔｒｉ
ｅｎｔ　Ｍｉｘｔｕｒｅ　）　Ｆ　１２　（ｑブコ。

グランド・アイスランド（Ｇｉｂｃｏ　、　　Ｇｒａｎ
ｄ工ｅｌａｎｄ、　ＮＹ　）中に細Ｆ　３　Ｘ　１０’
　／　ｃｎｌ’の害虫で培養フラスコ中に播種し、全面
取長さセた（７〜１０日間）。単層を、ゲンタマイシン
２５μ９７ｍ１．＋ヒトのインターロイキン−１（工Ｌ
−１）３０〜５０単位／１、精製リボリサツカリド（Ｌ
ＰＳ　）−刺激Ｐ　３８８　Ｄｌ（アメリカン−タイプ
・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙ
ｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　）、Ｒ
ｏｃｋｖｉｌｌｅ　、　Ｍａ、から得られる）細掴上澄
沿、又は硫酸アンモニウム譲地Ｐ　３８８　Ｄｌ細泡上
嬢液を有する無血清のダルペッコズ・モディファイド・
イーグル・メディアム（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭｏａｉ
ｆｉｅｄ　Ｆｉａｇｌｅ　Ｍ、ｅａｉｕｍ　（ＤＭｆｎ
Ｍ　）　）に３日間変えた。刺激された軟骨細胞上澄液
ントリス５０ミリモル、ＣｆＬＣ１２５ミリモル、Ｎａ
ｃ１２００ミリモル、ＮａＮ３０−［３２％　、ｐｌ′
ｌ７−４　（Ｎｌｅイテ’ｆＡＬ験緩ａ液として参照さ
れる）に対して透析し、−２０００で貯蔵した。

試験すべき酵素試料”ｋ、）ＩＪス５０　ミ１，１モル
、ＮａＣｌ２００ミリモル、ＣａＣＯ２５ミリ七Ａｙ　
及ＵＮａＮ３０．０２％、−八４よりなる試験緩衝油に
対して３５°Ｃで透析した。コラゲナーゼは通例潜在形
で見出されるので、全ての試料を酢酸アミノフェニル第
二水銀（ＡＰＭＡ　）　０．３４ミリモルで室温で最低
１５分間活性化した。ＡＰＭＡ　Ｙ除去するためにもう
１回透析を竹った。試料１００−μｌ　十試験緩＠液を
コラーゲン原繊維に加え、１８〜２４時間６５℃で恒温
保持した。

１ｏｏｏｏｘｘ力で１０分…］遠心分離して非消化のコ
ラーゲンを沈殿さセて試験を終了した。

溶解コラーゲンの負ｌ上澄液の１００−μｌを計数する
シンナレーションにより測定した。

試験した本発明の化合ｗ！Ｊはこれらの試験の片方又は
両方で活性を示した。

本発明な次の笑施例につき説明するが、これに限定され
るものではない。他の記載のない眠り、各々次の様に示
される： （１）温度は、他の記載のない限り、℃であり、方法は
室温、約１８〜２６℃で実施した。

１１１　　ＮＭＲスペクトルは内標準としてテトラメチ
ルシラン（ＴＭＳ　）　′ｌｚｒ：用いてＤＭＳＯ−（
Ｌ６において測 ２５０　ＭＨｚで決定し、かつ太ピークの指示のために
次の略字を用いてＴＭＳに対するｐ、ｐ、ｍ、での化学
シフト（デルタ値）として表わしｆｃ：θ（単？＃：）
、ｍ（多ｍ線）、ｔ（三１１、ｂｒ（広巾）、ｄ（二１
線）； ［１ｔｉｌ　　ｉｔスペクトルは、マクラフエルティ（
ＭｃＬａｆｆｅｒｔｙ　）　、Ｆ、Ｗ、　、インタープ
リティジョン・オブ・マス骨スペクトラ（工ｎｔｅｒｐ
ｒθｔａｔｉｏｎｏｆ　Ｍａｓｅ　５ｐｅｃｔｒａ　）
　（第６版、ユニバジテイ・サイエンス・ブックス（Ｕ
ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｓｃ：ＬｅｎｃｅＢｏｏｋｓ　）
　、Ｍｉｌｌ　Ｖａｌｌｅｙ、　　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉ
ａ　１９８Ｑ年）９１〜９２負に説明された方法によっ
て記載した様に有た； （１ｖ）反応の進行を示す個所を薄層クロマトグラフィ
ー（ｔｌｃ　）によってモニターした；ｆｖ）　　次の
略字ン使用した：ｇ（グラム）、り（ミリグラム）、ｌ
（リットル）、ｒｒＬｅ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（
ミリモル〕、Ｎ（ノルマル）、Ｍ（モル〕、ｍＭ（ミリ
モル）、ｍ、ｐ、（ｓ点）、ｍｉｎ　（分）、ｈｒ（時
）、Ｗ（１４ＬｉｉＬ）、■（容勤）、ｔｌｃ　（薄層
クロマトグラフィー）　、Ｒｆ（ｔｌ。

における相対的移動度）　、ＥｔＯＡＣ（＄厭エナル）
、ＴＨＦ　（テトラヒドロフラン）、ＭｆｌＯＨ（メナ
ルアルコール）　、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド入
Ｋｔ、Ｏ（ジエナルエーテル〕、ＥＤＴＡ（エナレンジ
アミンテトラＣ１’ｌ）、Ｐａ／Ｃ（木炭上パラジウム
触媒）、ＣＩ（連続的イオン化〕、Ｃ１（キュリー）。

丈に、化学記号に、他の記載のない限り、その通例の意
味を有する。変換因子として、１３５．３八スカＡ／　
（Ｐ＆５ｃａｌｓ　）　ｍ　１ｍ７１ＩＨｇ（Ｔｏｒｒ
）。

大気圧−１０４３０８パスカル。アミノ隙についても慣
用の略字を使用する（例えばＬｅｕ　（ロイシン）寺）
。

笑施例 例　　１ ａ、（Ｈ，５）−Ｎ−［２−［２−（ヒドロキシアミノ
）−２−オキンエテル〕−１−オキソヘフナル〕−り一
ロイシル−も一フェニルアラニンアミド（式Ｉ、Ｈ１−
Ｈ−ペン５−／Ｌ／、Ｒ””−Ｃｆ（２ＣＨ（ＣＨ３）
２、Ｒ３＝　−ＣＨ２０、Ａ　−Ｈ）例１θで合成され
た物質の一部分（０，５２ｇ、０．９５ミリモル）ンＭ
θＯＨ（６０祷）中に浴かし、０の溶液に１０％ｐａ／
ｅ　（０，１８１１）乞加えた。出発物質がｔｌｃによ
って無くなるまで、撹拌混合物に大気圧で水素を供絽し
た。反応混合物ン珪瀕土カラム（セライト）に辿すこと
によって触媒乞除去し、濾液の濃縮により粗生成物を固
体として得た。熱Ｍｅｏａ　７　ｇｔ２ｏからの書鮎晶
により、融点１８４℃〜１８６℃を有する表題の化合物
０．１８　ｇ（収率６９％ン馨得た。

分析値 Ｃ２４Ｈ３ＢＮ４０５−Ｄ−６Ｈ２０：　Ｃ６Ｄ−８６
：　Ｈ８−３４：　Ｎ　１１．８３夾測佃　　　　　：
　　６０．９５；　　８．２１；　　１１．５５６０．
８５；　　８．２１：　１１．５２ｂ、ベンナルブタン
ジオイック酸（式［１、Ｂｌ冒ｎ−ベンナル） デブリン（Ｄｅｖｌｉｎ　）尋者、ジャーナルｅオブ・
ザ・ケミプノル・ンサエテイ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

Ｂｏａ、）、パーキン・トランスアクションス（Ｐｅｒ
ｋｉｎ　　Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　　）　　ｌ　　
、　　８５　　［１頁　（１９７５年）によって記載さ
れたものと同様の方法な用イタ。Ｎ２雰囲気下テ無水Ｅ
ｔＯＨ（１５Ｑｍ、６　）にす　ト　リ　ラム金属（２
，２５＆、９　１．５９　　ミ　リモル）ン添加するこ
とによってナトリウムエナラート欠生成さセた。得られ
る滴数にトリエナルー１．１．２−エタントリカルボキ
シレート（アルドリツヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ　）から祷ら
れる；２１成、９１．５９ミリモル）ン加え、続けて臭
化ｎ−ペンチル（１１，４１ルε、９１．５９ミリモＡ
／）を満願した。混合＠乞−夜（１９時間）還流撹拌し
た。

反応物ヶ冷却後、濾過し、濃縮した。残渣をＮ２０で処
理し、ｚｔ２ｏで抽出し＊（１回）。合一した有機抽出
物を乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、濃縮し、真臣蒸留によって
（８５°０／　２２．６６パスカル）精製し、魚色の液
１２１２６．６７ｇ１収率９１％）を得た。

分析（＠： Ｃ工６Ｈ２８０６：　Ｃ＋　６１Ｊ、７８　；　Ｈ＋　
８．８６実測値　　：　　　６０．８０　：　　　８．
４５６０．８２　；　　　８．７２ 全部のトリカルボキシレートを濃ＨＣ１（３１８祷）に
加え、得られる混合物を還流させた。出発物質は、反応
を４４時間続けた後に、ｔｌｃによってもはや認められ
なかった。反応物乞ｃａｃ１３／　ＴＨＰ　（７：　３
　）混合物で数回抽出した。

生ｈｙ：、物を２Ｎ　ＮａＯＨでの抽出により合一有機
抽出物から取り出した。水性抽出物を酸性化（濃ＨＣＩ
　）　Ｌ、ｐＨＦＪ３にし、ＣＨＣｌ３／　ＴＨＦ　（
７：　６）で抽出した。合一した有機層馨乾燥ＣＭｇ５
Ｏ４）した後に、浴剤ン除去して、灰白色の固体を得た
。傾斜フラッシュクロマトグラフィー（５ｉｎ２、ヘキ
サン／　ＫｔＯＡＣ９：　１〜Ｃ！ＨＣｌ３／ＭｅｏＨ
１０：１）を介して梢製し、純生成物１３．３４９　（
８５％）を′＃た；　Ｒｆ−［Ｊ、６２（８１０２、Ｃ
ＨＣｌ３／　ＮａＯＨ１０：　１　）。

分析値 Ｃ９Ｈ１６０，、ｏ、０！５ＨｚＯ：　Ｃ，５７，１３
：　Ｈ，９，０５実測値　　　　　　：　Ｃ，５７，１
９；Ｈ，９，０８ｃ、　５７．２９　；Ｈ，９，２６ Ｃ，ジヒドロ−６−ペンチル−２，５−フラン例１ｂで
合成したニー酸の大部分（１３，１１，９゜６９．６９
ミリモル）を塩化アセチル（６１，５祷、４４６ミリモ
ル）に加え、得られる混合物を還流した。出発ｖ／Ｊ質
に６時間後にｔｌＱによって証明されるように消費し尽
した。揮発性の反応成分の除去により所望の生成物を無
色の融体として得た（１２．４０ｇ、収率１０５％）。

買童スペクトル（ＣＩ、インブタン）　：　（Ｍ＋１　
）−１７１、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４６）：　、９０（３Ｈ
：　ｔ。

Ｊ−７）、１．２９−１．４０（６８：ｍ）。

１．５５−１．７０　（Ｉ　Ｈ；　ｍ　）　、　　１．
８０−２．１１０（ＩＨ；ｍ）？　　２．６６（Ｉａ；
ａｔ、：ｒ−１０゜１２．５）、３．００−４．１．！
（２日；ｍ）。

ｄ、２−Ｃ２−オキンー２−（フェニルメトキシアミン
）エチル〕−エナント酸（式Ｖ、Ｒ１戴ｎ−ペンナル） この実験のための０−ベンジルヒドロキシルアミンを次
の典Ｓ床によ！ｌｌ製造した二〇−ベンジルヒドロキシ
ルアミン塩ｍ鳴（１００ミリモル、シグマ（Ｓｉｇｍａ
　）から得た）ンＨ２０中に袷かし、Ｋ２ＣＯ２（１０
５ミリモル）で処理した。

永住混合物をＫｔ２０で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、遊離塩基を殆んど定量的収率で得た。

Ｎ２雰囲気下の乾燥丸底フラスコに、無水ＴＨｐ（１５
０ｄ）中に俗かした例１Ｃからの無水物（１２，４０ｇ
、７８．７６ミリモル）の浴液ン装入した。次いで撹拌
ｍｓ乞−２０℃浴で冷却した。０−ベンジルヒドロキシ
ルアミン（９，６９＆、７８．７６ミリモル）ン注射器
を介して徐々に満願した。添加が終了後、撹拌を一２０
’Ｃで１時間続けた。揮発物を回転蒸発によって除去し
、残渣ン］１ｉｔＱＡＱ中に入れた。有機浴液を１０％
ＨＣＩで（６回１）洗浄し、乾燥しＣＭｇ５Ｏ４）かつ
−組して白色固体を倚た。非極性不純ｍＶ傾斜フラッシ
ュカラム（ヘキサン／ＫｔＯＡＯ９：　１〜ＣＨＣｌ３
　／　Ｍθ０Ｅ（２４：１）によって除去した。Ｋｔ２
０　／ヘキサンからの２回の再粕晶で所望の生成物６．
８５　、？　（３２％）７得た；　Ｒｆ−Ｌｌ、５８　
（５１ｏ２、ＣＨＣｌ３／　Ｍｆ３０Ｈ２０：　１　）
。

分析値　　： ｃｌ、Ｈ，ｎｏ４：　ｃ、　６４．’３４　；　Ｈ，７
，５２：　Ｎ、　５．０２実ＩｊｔｌＩ値　　：ｃ、　
６４．７４　：Ｈ，７，５６；Ｎ、　５．１１ｃ、　６
４．７６；）［１７，６６；Ｎ、　５．１６ｅ、（Ｒ，
５）−Ｎ−［Ｉ２−［：２−オキンー２−（フェニルメ
トキシアミノ）エチル］−１−オキソヘプチル］−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（式１、Ｒ↓−
ｎ−ベンナル、Ｒに一−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　２、Ｒ
３−−ＣＨ２０、Ａ、　−Ｈン例１ｄで合成した物質の
一部分（１，０５ｇ、６．５９ミリモル）をＮ２下で無
水ＴＨＥ’　（Ｅ）　Ｃ１祷）中に洛かした。浴沿’＆
Ｎ−メチルモルホリン（０，４２成、５．７７ミリモル
）で処理し、次いで反応混合物乞−１５°Ｃの浴で冷却
した。クロル＠、酸エナル（０，３４祷、３．５９ミリ
モル）ン加え、反応を一１５℃で１時間撹拌した。次い
で、ＬｅｕＰｈｅ　ＮＨ２（０，９５ｇ、！ｌ−４５ミ
リモル；慣用のベゾナド法によ！ｌ１合成した）のＤＭ
ＳＯ（１５祷）＆ｉ’［を満願した。伶加児了後、冷却
浴を除去し、室温への加部の間反応物を一夜撹拌した。

混合？！ｌンＥｔ２０で布釈し、Ｎ２０．１０％ＨＣＩ
　（３回）、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で順次に洗浄し
た。乾燥及び濃縮によジ粗生瓜物乞得、これをフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＣＨＣＩ３／ＭｅＯＨ２０：　
１　）ｖ−より梢製し、融点１９４℃〜１９６６Ｃン有
する精製物質０．６９　、！Ｉ＋　（６５％収率）を伶
た〇 分析価 Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４０５．０−４Ｈ２０：　Ｃ＋６６−ｂ
８　；Ｎ９８−０６　：　Ｎ、　ＩＬＩ−０１＊演１１
（ｍ　　　　　　　　　　　　：Ｃ，６６，６０；Ｈ，
７，９２：Ｎ、　　　９．９２Ｃ，６６，６６；Ｈ，７
，９５：　Ｎ、　１０．０１例　　２ ペンテルブクンジオイック臥（式１１１、ＲＩ＝ｎ−ペ
ンナル） 例１ｂの化合物ン合成するためのもう１つの方法は次の
多段階法であり、その第１部はジョンソン（、ｒｏｈｎ
ｅｏｎ　）寺署、ジャーナル・オブｅジ・アメＩＪ−ｐ
ン・ケミカル・ソザエテイ（Ｊ。

Ａｍｅｒ、　ｃｈｅｍ−Ｂｏａ、　）　６７％　：　１
３５７　（１９４５年）に見出される。

凝縮益、添加ロート及びＮ２轡入官ケ俯えた３頚フラス
コに、無水ｔ−ブタノール（７００ｒｒｔＡ）中のカリ
ウムｔ−ブナラード（１３４，４Ａ、ｖ、ｉ、ｉｏモル
；アルドリッヒから得た）乞装入した。ｆ６数ン還流し
た後に、コハク歌ジエナル（２５０祷、１．５０モル）
及びｎ−ベンクナル（１０６祷、１．００モル）乞含有
する混合物の満願乞囲始した。反光、物は深橙色に変っ
た。

還流７１時間続けた。反応＠を室温に冷却し、Ｈ２Ｈ２
Ｏ３０Ｑ中の−ＨＣ１２００ｍｔｔノ浴液ｙｔ加えた。

有機層を分離し、水増ン拮てた。有硯層の＃縮によジ粗
生成物混合？ｌを倚だ。これンＦｌｊｔＯＡ（’で布釈
し、酸性生成物が有機層から無くなるまで飽和ＮａＨＣ
Ｏ３で抽出した。水性抽出物ン１０％ＨＣＩで酸性化し
、ＰＨ約６とし、ｆｌｉｔ２０で抽出した。合一した有
機層ン乾探しくＭｇ５Ｏ４）、回転蒸発させ、真空無滴
しく１０１°Ｃ／　１５３．３パスカルン、不飽和半−
役エステル乞無色の油状９勿としてイ荷た（６２．５６
　ｇ、３　［１％　）。Ｍｅｏａ（５００廐）中の不飽
和半−敵エステル（６２，１４，９，０，２９モル）の
浴液を、Ｎ２下で１０％Ｐｄ。

／　Ｃ３，４３ｇ２再する丸底フラスコに加えた。

次いで撹拌混合物に大気圧で水系ン、もはや取り込みが
認められなくなるまで（約１６時間）、併結した。触媒
７珪凍土（セライト）ン通して濾過することにより除去
し、濾液を回転蒸発により濃縮した。残漬の真空無滴（
１０００Ｃ１５８，６５パスカル）により飽和半−酸エ
ステルヶ無色の油状物として得−ｈ（５ｏ、６３ｇ、８
１％）。飽和半−臥エステル（ｂ　Ｏ−６５ｆＪ　Ｘｏ
−２５モル）　ｙＥｔｏＨ（５００ＴＩＬ！、）中Ｋｍ
Ｚ＞−Ｌ、２ＮＮａＯＨ（５８６薦）で満願処理した。

室温で６時間放電した後に、暗赤色反応混合物”ｒ：６
　Ｎ　ＨＣＩで酸性化し、ＰＩ（約６にし、Ｂ８ｔ２０
で抽出した。合一した有臓抽田＠乞先すＨ２Ｏで、次い
で塩水で洗浄した。揮発物の除去、次いでヘキサノから
の繰り返しの濃縮により、粗生成物ン固体として得た。

室温のＥｔ２Ｑ　／ヘキサンからの再結晶によジ、例１
ｂの化合物と同様の特性乞刹する白色固体３３．７６　
ｇ（７７％収率）２得た。

例　　６ ａ、（Ｒ，５）−Ｎ−［２−１：２−（ヒドロキシアミ
ノ）２−オキソエナル〕−１−オキンヘプチル〕−り一
ロイシルーＬ−アラニンアミド（式１．Ｒ１＝Ｈ−ぺｙ
　−ｙ−ル、Ｒ”　−−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ３
−−ＣＨ，、Ａ　＝Ｈ） ｆｌｕ　Ｉ　＆に記載した方法を用いて、例３ｂで合成
した化＠物を水素添加して、融点１６４°Ｃ〜１６６℃
ン有する表題の化も物０．２６　ｇ（９６％収率〕乞得
た。

分併値 Ｃ１ＢＦ（３４Ｎ４０５−　（Ｊ−５０Ｎ２０　：　Ｃ
＋　５４−６６　：　ＨＪ　８−９１　；　Ｎ　、１４
−１７芙測値　　　　　：Ｃ，ｂ４．９５；Ｈ，８，７
７；Ｎ、　１３．５９Ｃ，５４，９５：Ｈ，８，８２：
Ｎ、　１３．６２ｂ、（Ｒ，５）−Ｎ−［：２−［２−
オキソ−２−（フェニルメトキシアミン）エチル］−ｉ
−オキンヘソナル〕−Ｌ−ロインルーＬ−アラニンアミ
ド（式１、Ｂｌ＝ｎ−ベンナル、Ｒ２−−ＣＨ２ＣＥ（
（ＣＨ３）２、Ｆｔ”　＝−ＣＨ３、Ａ工Ｈ）例１ｅで
説明した方法に依シ、例１ｄで合成した物質の一部（１
，０３ｇ、３．５０ミリモル〕杢ビ、　　ＬｅｕＡｌａ
　　ＮＦ２　　（０，６７、！；’　　、　　３．３　
　Ａ　　ミ　リ　モル；ＬｅｕＡｌａ　ＮＦ２を慣用の
ペプチド法により合成した）と結合させた。次いでフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３　／　ＭｅＯＨ
１５：　１　）による精製により、表題の化合＠　０．
３６　Ｆ　Ｃ２２％収率）を得た：　Ｒｆ　””　０−
２６　（”１０２　、ｃｕｃ１３／　ＭｅＯＨ１５：１
）。

分析値　　　・ Ｃ２５Ｈ４ｏＮ４０ｒｒ　：　Ｃ，６３，０４：Ｈ，８
，４０：Ｎ、　１１．７６災測値　　　：　ｃ、　６３
．１８；Ｈ，８，５２；Ｎ、　１１．１０Ｃ＋　６３．
３１　；Ｈ，８，４７：Ｎ、　１１．０３例　　４ ａ、Ｎ−［２−［ｌ２−（ヒドロキシアミノ−２−オキ
ツエテル〕−１−オキソヘプチル〕−Ｌ−バリル−Ｌ−
アラニンアミド（式１．Ｈ１゜ｎ−ペンチル、Ｒに一−
ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ３−−Ｃ，Ｒ３、Ａ−Ｈ） 例１ａに記載した方法を用いて、例４ｂ″ｒｓ造した化
合＃を水素添加して、融点２１８〜２２０℃ン有する表
題の化合物０．３５　ｇ（［１，７７ミリモル）７伯た
。

分析値　　　。

ＣエフＲ３２Ｎ４０５　　”　　Ｃｔ　　５ろ、９ろ　
；Ｈ，８，７０：Ｎ、　　１４．７９実測値　　　：　
Ｃ，５４，０４；Ｈ，８，５９；Ｎ、　１４．４９Ｃ，
５３，８９：Ｈ，８−５６；’Ｎ、　１４．３４ｂ、Ｎ
−［２−［２−オキソ−２−（フェニルメトキシアミン
）エチルツー１−オキソヘゾチル〕−Ｌ−パリルーシー
アラニンアミド（式■、Ｒ”　−ｎ　−ペンチル、Ｒ”
　−−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ３−−ＣＨ３、Ａ−Ｈ） 例１８に記載した方法を用いて、例１ｄで合成し＊ｗ’
ｉｔの一部（０，９６ｇ、　６．２７ミ　リモル）ｗ　
、　　ＶａｌＡｌａＮＨ２（０，５８＆　　、　　３．
１　５　　ミ　リ　モ　ル　；ＶａｌＡｌａ　ＮＦ２は
慣用のペプチド法により合成した）とｉ合させた。次い
でフラッシュクロマトクラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯ
Ｈ１４：　１　）による精製で、表題の化合物０．４２
　、＆　（２７％収率）を倚だ。Ｒｆ＝　０．５４　（
Ｓ１ｏ２、ＣＨＣＩ−ｒ５／Ｍ６１０Ｈ１４：　１　）
。

分析値　　　。

Ｃ２４Ｈ３８Ｎ４０１５　：　Ｃ，６２，３６：　Ｈ，
８，２２：　Ｎ＋　１２．１１’ｉＭ　１１１値　　　
：　Ｃ，６２，３２：　Ｈ，７，９７：　Ｎ、　１２．
０３Ｃ，６２，２３；　Ｈ，８，１７；　Ｎ、　１１．
９７例　　５ ａ、（Ｒ，５）−Ｎ−（２−（：２−（ヒドロキシアミ
ノ）−２−オキソエチルツー４−メチル−１−オキソペ
ンナル〕−り一ロイシルーーーフェニルアラニンアミト
（式Ｉ　Ｎ　Ｒ”　−一（：Ｈ２ｃＨ（ｃＨ３）　３、
Ｒに一−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ３−−ＣＨ２０，
Ａ＝＝Ｈ） 例１ａの方法乞用いて、例５ｅがらの化＠物　□（０，
５３ｇ、０．９９ミリモル）の水系象加、続いて熱Ｍｅ
ＯＨ／　ｌ！１ｔ２０からの再結晶で、融点１９６〜１
９５°Ｃノ＆　ｍ　ノ化合＠　０−２４９　（５４％収
率）を得た。

分析値　　　　　。

０２３８３６Ｎ４０５．０．６Ｈ２０：　Ｃ９６０，２
０：　Ｈｌ８．１５　：　Ｎ、１２−２１夾ｍｌｌ　　
　　　　：　Ｃ，６０，０５；　Ｈ，７，７３；　Ｎ、
　１１．９７（品） Ｃ，６０，４４：　Ｈ，７，９９；　Ｎ、１２．０８ｂ
、２−（２−メチルグロビル〕ブタンジオイック酸（式
Ｉｎ、Ｒ１−−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）この例で使用
する方法は、アルキル化段階で臭化イソブナルを臭化ｎ
−ペンナルの代りに用いた以外は例１ｂに記載方法と同
様であった。

従って、トリエチル−ｉ、ｉ、２−エタントリカルボキ
シレート２２．６．９　（９１，６ミリモル）’ＹＭ化
イフィンブチル１．６　ｇ（９１，６ミリモル〕でアル
キル化した。続いて８０℃及び２６．６６パスカルでの
無宿で、中間体のアルキル化トリカルボキシレート２３
．７　ｇ（収率８６％）を伯た。

分析値 Ｃ，Ｈ２６０６，０，４Ｈ２０：　ｃ、　５８．［Ｊ　
９　；　Ｈｌ　８．７２央測値　　　　　　：ｃ、５８
．６［］：Ｈ，８，２２Ｃ，５８，００；　Ｈ，８，３
７ トリカルボキシレートン濃ＨＣ１と共に還流することに
よってトリカルボキシレートＹ加水分解し、精製された
表題の化合物１０．１．９　（収率７４ｔＧ）ｗ得た：
　Ｒｆ−０，５８（８’０２、ヘキサン／ＥｔＯＡＱ　
９　：　１　）。

分析値　； ｃ８Ｈ１４ｏ、　：　ｃ、　　５　り、１９　；　Ｈ，
８，（Ｊ　４実測値　：　Ｃ，５５，０３；Ｈ，８，４
５ｃ、　　５５．２７　；Ｈ，８，４９ ０、シヒ）’ロー３−（２−メチルプロピル）−２，５
−フランジオン（式■、Ｒ↓− −ＣＨ２（Ｊ（（ＣＨ３）２　） 鶴 例５ｂで合成した二敞の大部分（９，９２Ｌ５７．００
ミリモル）を塩化アセナル（２６ｒＪ。

３６２．５ミリモル）に加え、得られる混合？’Ｙ還流
した。３時間後、反応物を冷却し、揮発物欠除去して、
所望の生成物ン無色の液体として得た（８．７４，９．
収率９８％）：Ｒｆ−Ｌ］、６３（ヘキサン７　ｇｔｏ
Ａｃ　７　：　３　）。質量スペクトル（Ｃ工、インブ
タン）−（Ｍ＋１）−１５７゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ４６ン
　：　　０．８５　　（３Ｈ；　　ａ、　　　Ｊ−６）
＋０．８９（３８：ａ、、Ｔ−６）、１．５３−１．６
５（３８；ｍ）、２．７３（ＩＨ；ａａ、：ｒ−６，Ｂ
。

１８）、５．０５（，１ａ；ａａ、Ｊ＝９．１８Ｌ３．
２０−３．４０（ＩＨ：ｍ）。

ａ、４−メナルー２−〔２−オキソ−２−（フェニルメ
トキシアミノ〕エナル〕−２−吉Ｉｊｌｌ＆（式■、Ｒ
１−−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２）例５０”ｔ’４Ｅ成
ｇ　−ｖ　＊　無水’ＩＩ（８，６６，９゜５５．４７
ミリモル）ン、例１ａに記載した方法Ｚ用いて、０−ベ
ンジルヒドロキシルアミンと反比、さセた。非極性不純
Ｉ？ｌ！１を傾斜フラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン／Ｆｌｉｔ０八Ｃ９；１〜ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ２
４：　１　）により除去した。

得られた灰白色の同体ン批２０／ヘキサンン用いて一８
結晶し、白色固体６．り　０９　（収率４１％）を得た
；　Ｒｆ＝　０．４３　（５ｉ０２、ＣＨＣｌ、３　／
　ＭｅＯＨ２４：１）。質量スペクトル（Ｃ工、イソブ
タン）−（Ｍ＋１　）−２８００ 分析価　　。

Ｃ工、、Ｈ２４ＮＯ，：　ｃ、　６４．５４　；Ｈ，７
，５２；Ｎ、　５．０２芙測１頂　　：　Ｃ，６４，４
３：Ｈ，７，２９；Ｎ、　５．［１９Ｃ，６４，７４；
Ｈ，７，／１１６；Ｎ、　ｂ、１２ｅ、Ｎ−（４−メチ
ル−２−〔２−オキンー２−（フェニルメトキシアミン
）エチル］−１−オキソペンナル〕−り一ロイシルーＬ
−フェニルアラニンアミド（式…、Ｒ”　−”ＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、Ｒに　に　−０Ｈ２ＣＨ（ＣＨ３ン２
　、　　Ｒ３−−ＣＨ５Ｏ）　　　八−）Ｔ）例１θに
記載した方法乞用いて、例５ａで合成した？！ｌ質の一
部（１，２５Ｅ、４．４９ミリモル〕Ｙ　　ＬｅｕＰｈ
ｅ　ＮＨ２（１−１９ｆｌ　　、　　’１２　８　　ミ
　リ　モル　；Ｌθｕｐｈｅ　ＮＨ２乞慣用のベプナド
法によ’）＠成した）と結合させた。次いでフラッシュ
クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３　／　ＭｅＯＨ１４’
、　１　）によりイぎ製して得た物質欠、ＭｅＯＨ／Ｈ
２０から貴結晶させて、融点２０８　”Ｃ〜２１０°Ｃ
乞有する表題の化合物０．５３．９　（収率２２％）２
得た；分析値　　　　　。

Ｃ５ｏＨ４２ＮｔＯＢ−０，３Ｈ２０：　Ｃ＋６６．２
７　：　Ｈ，７，８９；　Ｎ、　１０．３０央側佃　　
　　　：　Ｃ，６６，３０：Ｈ，７，８８；　Ｎ、　１
０．２９ＣＩ６６．３２　：Ｈ，７，Ｒ６；　Ｎ、　１
０．４３例　　６ ａ、２−（２−メチルプロビル）ブクンジオイツク酸（
式■、Ｒ１−−ｃｕ２ｃＨ（ａａ３）２）先に例５ｂで
製造した表題の化合物Ｚ製造するもう１つの方法に次の
辿りである。例２に記載した方法と同様の方法Ｚ１ｎ−
ペンタナルの代りにイソブチルアルデヒド２用いて行な
った。

インブチルアルデヒド（４５Ｎ、０．５モル）ンコハク
はジエチル（１２５ｍ、０．７５モル）と、カリウムｔ
−ブナラード（６７，２２，９Ｘ０．５５モル）欠塩基
として用いて、℃−ブタノール（５００酎）浴液中で細
合さセた。１０５°Ｃ〜１０７°Ｃ及び１３３．３パス
カルでの＃溜後、精製して中間体の不飽和半一酸エステ
ル８１．７１ｇＺ得た。

分析価　　； Ｃ工０８１６０４　：　Ｃ＋　６０−０２　　；　　Ｈ
，ｓ、ｏ。

実測値　　：　Ｃ，６０，Ｏ［Ｊ　　；　　）（、８，
１ＬＩＣ，６０，１４；　　Ｈ，８，０８ この中間化−８′物の一部（２１，１［１ｇ、０，１１
モル）を大気圧で水累祭加した（　Ｍｅ○Ｈ２５０罰中
１０％　ｐａ／ｃ　　１．２５　ｇ）。精製により飽和
半−敵エステルン第２中間体として無色の油状物として
足置的収率で得た（２１．６９ｇ）。

分析値　　： Ｃ工。Ｈ工。０４：　Ｃ，５９，４３：　　Ｈ，８，９
１実測値　　：　ｃ、　５９．１０　　；　　Ｅ（、８
，７１ｃ、　５８．８６　　；　　Ｈ，８，７ｉごの＃
芭の油状物（２０，３７ｇ、０．１０モル）乞２　Ｎ　
ＮａＯＨＴ：鹸化しかつ岸、渦でＦｉｔ２Ｑ／ヘキサン
からＰｒ胎晶δセて、例５ｂの化合物と同じ物性を有す
る白色固体として表題の生成物１３．５５Ｉ（収率７７
％）ン得た。

例　　７ ａ、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシアミノ）−２−オキソ
エチル〕−４−メナルー１−オキンベンテル’ＩＩ−Ｔ
Ｊ−パリルート−アラニンアミド（式１　、　Ｒ”　＝
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒに＝−ＣＨ（ＣＨ３）２
、Ｒ３−−ＣＨ３、Ａ＝Ｈ） 例１ａに記載した方法ン行ない、例７ｂからの物質（０
，１４ｇ、０．３１ミリモル）７ａ−水系添加しかつフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＯＰ３／Ｍ６１０Ｈ
１０：１）により精製し、表題の化合ｑｌ／Ｊ８３■（
収′４７４％）を得た。

分析値　　　　　。

０１６８３ＯＮ４０！１−０．５　Ｒ２０：　Ｃ＋　５
２−３０　：　’　＋　８．５ｕ　：　Ｎ　ｒ　１５−
２５央測値　　　　　：　Ｃ，５２，００；Ｈ，８，０
３；　Ｎ、　１５．２２ｃ、５１．９７　；Ｈ，８，１
１：　Ｎ、　１４．９０ｂ、Ｎ−（４−メチル−２−〔
２−オキソ−２−（フェニルメトキシアミン）エナル〕
−ｉ−オキンペンナル）−Ｌ−アラニンアミド（式■、
Ｒ”　−−ＣＨ２ＣＨ（ＣＢｒ４）２、Ｒに一−ＣＨ（
ＣＢｒ４）２、Ｒ３−−ＣＨ３、Ａ−Ｈ） 例１ｅに記載した方法ン用い、例５ｄで合成し＊　ｃｍ
　質の−３１１，０，Ｌ　　３．５８　ミリモル）乞、
ＶａｌＡｌａＮＨ２（［３，６７９、３−ｂ　　８　　
ミ　リ　モ　ル　；ＶａｌＡｌａ　ＮＨｚン慣用のベプ
ナド合成汰を用いて製造した）と結合さセた。次いでフ
ラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／　Ｍθ０Ｈ
１０：１）による精製で、表題の化＠吻Ｌ１．１４　ｇ
（収率９％）を得た；　Ｒｆ＝　０．２９及び［１，３
３（Ｓ１０２、ＣＨＣｌ３　／　Ｍθ０Ｈ１０：１）。

例　　８ ａ、Ｎ−［：２−（２−（ヒドロキシアミノ）−２−オ
キソエナル〕−４−メチルー１−オキソペンナル］−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンアミ
ド（Ａ一式ＩＡの式１１Ｒ’　−−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３
，１２、Ｒ”　＝　−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３，１２、Ｒ３
＝−ＣＨ２０、Ｒ’　−−ＣＨ２ＣＪＣＨ３）２　　）
例１ａに記載した方ｍＹ用いて、例８ｂで得た化＠ｖＩ
Ｊ（０，５’５ｇ、０．８１ミリモル）ン脱保護化しか
つフラッシュクロマトグラフィーして、融点２２７℃〜
２２９℃ン胸する表題の化合物８５．２ｍ９（収率１９
％）ン得た。

分析値　　　　。

Ｃ２，Ｈ，７Ｎ５０ｇ、０．２Ｈ２０：　　Ｃ，６１，
６１：Ｈ，８，４５：　　Ｎ、　　１２．３８笑測値　
　　　：Ｃ，６１，７７；Ｈ，８，１７；Ｎ、　１２．
１４ｃ、６１．５４　：　Ｈ，８，０２；　Ｎ＋　１２
．０６ｂ、Ｎ−［４−メチル−２−〔２−オキンー２−
（フェニルメトキシアミン）エテル）−１−オキンペン
テル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンアミド（
Ａ一式ＩＡの式１、Ｈｌ−（μ） −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３ン２　、　　Ｒ”　　−−ＣＨ２
ＣＨ（ＣＨ３）２　、　　Ｒ３−−ＣＨ２０、Ｒ’シー
ｃＨ２ｃａ（ｃａ３）２　）例１８に記載した方法７用
いて、例１ｄで装造した化合物の一部（１，０３，９Ｘ
３．６８ミリモル）　Ｙ　ＬｅｕｐｈｅｂｅｕＮＨ２（
１，３７ｇ、３．５１ミリモ／ｌ’　；　ＬｅｕＰｈＥ
Ｉ　ＩＪｅｕ　Ｎ）（２ハ慣用のベゾナド＠成法を用い
て製瑣した〕と結合させた。次いでフラッシュクロマト
グラフィーＸ繰り返して精製し、融点２１６℃〜２１５
°Ｃ乞有する表題の化合物（Ｊ、５３１ｍ　（収′４２
２％）ン狗だ。

分析値

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１はＣ原子２〜７個を有する直鎖又は分枝鎖
   のアルキル基であり、Ｒ＾２及びＲ＾３は各各アミノ酸
   残基であり、ｎは１又は２であり、かつＡは水素原子で
   あるか又は式 I Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ａ （式中Ｒ＾４はアミノ酸残基である）の基である〕のヒ
   ドロキサム酸化合物及び製薬学的に許容性のその塩及び
   マレイン酸エステル。 ２、式中Ｒ＾２及びＲ＾３は各々独立して選択され、グ
   リシン、チロシン、トリプトファン、セリン、スレオニ
   ン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミ
   ン、リジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギ
   ン酸から誘導されるものよりなるアミノ酸残基の群から
   各々誘導され、ただし前記の残基の各々は酸性末端を持
   たないか、酸性側鎖を有していてよい、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ６、式中Ｒ＾１はイソブチル基及びｎ−ペンチル基より
   なる群から選択され、Ｒ＾２及びＲ＾３は各各独立して
   選択され、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
   ソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトフ
   ァン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、
   アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、グル
   タミン酸及びアスパラギン酸から誘導されるものよりな
   るアミノ酸残基の群から各々誘導され、ただし前記の残
   基の各々は酸性末端をもたないが、酸性側鎖を有してよ
   く、Ｒ＾４は、Ｒ＾２及びＲ＾３の定義の群から選択さ
   れ、かつｎは１である、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４、式中Ｒ＾１はイソブチル基又はｎ−ペンチル基であ
   り、Ｒ＾２はロイシン又はバリンであり、Ｒ＾３はアラ
   ニン又はフェニルアラニンであり、ｎは１であり、かつ
   Ａは水素原子である、特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 ５、ａ）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２−〔２−（ヒドロキシア
   ミノ）−２−オキソ−エチル〕−１−オキソ−ヘプチル
   〕Ｌ−ロイシル−Ｌ− フェニルアラニンアミド、ｂ）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２−
   〔２−（ヒドロキシアミノ）２−オキソエチル〕−１−
   オキソヘプチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンアミド
   、ｃ）Ｎ−〔２−〔２−（ヒドロキシアミノ−２−オキ
   ソエチル〕−１−オキソヘプチル〕−Ｌ−バリル−Ｌ−
   アラニンアミド及びｄ）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−〔２−〔２−
   （ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル〕−４−メチ
   ル−１−オキソペンチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−フェニ
   ルアラニンアミドよりなる群から選択された、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ６、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１はＣ原子２〜７個有する直鎖又は分枝鎖の
   アルキル基であり、Ｒ＾２及びＲ＾３は各各アミノ酸残
   基であり、ｎは１又は２であり、かつＡは水素原子であ
   るか又は式 I Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ａ （式中Ｒ＾４はアミノ酸残基である）の基である〕のヒ
   ドロキサム酸化合物及び製薬学的に許容性のその塩及び
   マレイン酸エステルを製造するために、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｎ及びＡは前記のもの
   である〕の化合物を水素添加し、その後に、塩を所望の
   場合には、前記の化合物を適当な酸又は塩基と反応させ
   ることによつて得、かつマレイン酸エステルを所望の場
   合には、適当なマレイン酸誘導体を用いて慣用のエステ
   ル化法により得ることを特徴とするヒドロキサム酸化合
   物又はその塩又はそのマレイン酸エステルの製法。 ７、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１はＣ原子２〜７個有する直鎖又は分枝鎖の
   アルキル基であり、Ｒ＾２及びＲ＾３は各々アミノ酸残
   基であり、ｎは１又は２であり、かつＡは水素原子であ
   るか又は式 I Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ａ （式中Ｒ＾４はアミノ酸残基である）の基である〕のヒ
   ドロキサム酸化合物又は製薬学的に許容性のその塩又は
   そのマレイン酸エステルを、エンドペプチダーゼの活性
   を阻止するのに十分な量で、無害の製薬学的に許容性の
   希釈剤又は賦形剤と共に含有する、金属プロテアーゼ作
   用が因子である疾病の治療剤。