JPH0687813A - ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

ヒドロキサム酸誘導体

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JPH0687813A
JPH0687813A JP5174673A JP17467393A JPH0687813A JP H0687813 A JPH0687813 A JP H0687813A JP 5174673 A JP5174673 A JP 5174673A JP 17467393 A JP17467393 A JP 17467393A JP H0687813 A JPH0687813 A JP H0687813A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 ［Ｒ1はアルキル；Ｒ2はＨ、アルキル、式−（ＣＨ2）n
−アリール、−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔの基、ｎは１〜４で
Ｈｅｔは５または６員のＮ−ヘテロサイクリル環であ
り；Ｒ3はα−アミノ酸基；Ｒ4はカルボキシル、アルコ
キシカルボニルまたは（アルキル）カルバモイル；Ｒ5
は天然α−アミノ酸基であり、Ｒ6はＨか、あるいは
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はＨ、アルキルである、］のヒドロ
キサム酸誘導体。 【効果】 変性関節病、例えば慢性関節リウマチおよび
変形性関節症の抑制または予防あるいは侵入性腫瘍、ア
テローム性動脈硬化症または多発性硬化症の処置に有用
なマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ヒドロキサム酸誘導体に関す
る。
【０００２】本発明により提供されるヒドロキサム酸誘
導体は、一般式
【０００３】
【化２】
【０００４】式中、Ｒ1は１−７Ｃアルキルであり、Ｒ2
は水素、１−６Ｃアルキルまたは式−（ＣＨ2）n−アリ
ールまたは−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔの基であり、ここでｎ
は１〜４でありそしてＨｅｔは５または６員のＮ−複素
環式環であり、前記環は（ａ）Ｎ原子を介して結合され
ており、（ｂ）連結するＮ原子に隣接する以外の１また
は２以上の位置に追加の１または２以上の異種原子とし
てＮ、Ｏおよび／またはＳを含有していてもよく、
（ｃ）連結するＮ原子に隣接するＣ原子の一方または双
方においてオキソにより置換されており、そして（ｄ）
融合されているか、あるいは１または２以上の炭素原子
上で１−６Ｃアルキルまたはオキソによりおよび／また
は任意の追加の１または２以上のＮ原子上で１−６Ｃア
ルキルにより置換されていてもよく、Ｒ3は天然または
天然以外のα−アミノ酸の特性基（ｃｈａｒａｃｔｅｒ
ｉｇｉｎｇ ｇｒｕｏｐ）であり、ここで存在する官能
基を保護されていてもよく、ただしＲ3は水素ではな
く、Ｒ4はカルボキシル、（１−６Ｃアルコキシ）カル
ボニル、カルバモイルまたは（１−６Ｃアルキル）カル
バモイルＲ5は天然に見いだされるα−アミノ酸の特性
基であり、ここで存在する官能基を保護されていてもよ
く、そしてＲ6は水素であるか、あるいはＲ4、Ｒ5およ
びＲ6の各々は個々に水素または１−６Ｃアルキルであ
る、の化合物およびそれらの製剤学的に許容されうる塩
である。
【０００５】式Ｉの化合物は価値ある薬理学的性質を有
する。とくにそれらはマトリックス・メタロプロティナ
ーゼ阻害剤（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅ
ｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）であり、変性関節
病（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｊｏｉｎｔ ｄｉｓｅ
ａｓｅｓ）、例えば、慢性関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａ
ｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）および変形性関節症
（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）の抑制または予防あ
るいは侵入性腫瘍（ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｕｍｏｕｒ
ｓ）、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅ
ｒｏｓｉｓ）または多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ
ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）の処置に有用なマトリックスであ
りうる。
【０００６】本発明の目的は、式Ｉの化合物およびそれ
らの製剤学的に許容されうる塩それら自体および治療的
に活性な物質として使用するためのそれら；前記化合物
および塩類の製造方法；前記方法における中間体；前記
化合物および塩類を含有する薬物およびこれらの薬物の
製造方法；および疾患の抑制または予防または健康の改
良における、ことに変性関節病の抑制または予防あるい
は侵入性腫瘍、アテローム性動脈硬化症または多発性硬
化症の処置におけるか、あるいは変性関節病の抑制また
は予防あるいは侵入性腫瘍、アテローム性動脈硬化症ま
たは多発性硬化症の処置のための薬物の製造における前
記化合物および塩類の使用である。
【０００７】１−６Ｃまたは１−７Ｃアルキル基は、単
独または組み合わせ、例えば、アルコキシで、好ましく
は４Ｃ原子までを含有する。それは直鎖状もしくは分枝
鎖状、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルなどであ
ることができる。メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニルなどは（１−６Ｃアルコキシ）カルボニル基の例
である。（１−６Ｃアルキル）カルバモイル基は、例え
ば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プ
ロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイルなどで
あることができる。−（ＣＨ2）n−アリール基のアリー
ル部分は、例えば、ハロゲン、フッ素、塩素、臭素また
はヨウ素、１−６Ｃアルキル、１−６Ｃアルコキシ、ト
リフルオロメチルなどにより置換されていてもよいフェ
ニルまたはナフチルであることができる。
【０００８】天然または天然以外のα−アミノ酸の特性
基は、式Ｈ2Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯＯＨの天然または天
然以外のα−アミノ酸中の基Ｒである。天然のα−アミ
ノ酸から誘導されるこのような特徴づけられる基の例
は、次の通りであり、対応する天然のα−アミノ酸はそ
の後に括弧で示されている：水素（グリシン）、メチル
（アラニン）、イソプロピル（バリン）、イソブチル
（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒ
ドロキシベンジル（セリン）、メルカプトメチル（シス
テイン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、２−
メチルチオエチル（メチオニン）、カルボキシメチル
（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミ
ン酸）および４−アミノブチル（リジン）。天然以外の
α−アミノ酸から誘導されるこのような特性基の例は、
次の通りであり、対応する天然以外のα−アミノ酸はそ
の後に括弧で示されている：エチル（α−アミノ−ｎ−
酪酸）、ｎ−プロピル（α−アミノ−ｐ−ペンタン
酸）、ｎ−ブチル（α−アミノ−ｎ−ヘキサン酸）、ｔ
−ブチル（α−アミノ−ネオヘキサン酸）、ネオペンチ
ル（α−アミノ−ネオヘプタン酸）、ｎ−ヘプチル（α
−アミノ−ノナン酸）、シクロヘキシルメチル（シクロ
ヘキシルアラニン）、フェニル（α−アミノ−フェニル
酢酸）、２−フェニル−エチル（ホモフェニルアラニ
ン）、１−ナフチル（α−アミノ−１−ナフチル酢
酸）、２−ナフチル（α−アミノ−２−ナフチル酢
酸）、フェネチル（α−アミノ−３−フェニル酪酸）、
α−メチルベンジル（β−メチルフェニルアラニン）、
α，α−ジメチルベンジル（β，β−ジメチルフェニル
アラニン）など。
【０００９】Ｒ3およびＲ5の中に存在する任意の官能
（すなわち、反応性）基は、ペプチド化学においてそれ
自体知られている方法で保護することができる。例え
ば、アミノ基はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニルまたはイソボルニルオキシカルボニル基に
よるか、あるいはフタルイミド基の形態で保護すること
ができる。カルボキシ基は、例えば、容易に切り放すこ
とができるエステル、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブ
チル、ベンジルなどのエステルの形態で保護することが
できる。ヒドロキシ基の保護はエーテル、例えば、ｔ−
ブチル、ベンジルまたはテトラヒドロピラニルエーテル
の形態で、あるいはアセテートの形態でであることがで
きる。メルカプト基は、例えば、ｔ−ブチル、ベンジル
または同様な基により保護することができる。
【００１０】式Ｉの化合物は、塩基、例えば、アルカリ
金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸
化カリウム）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、
水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウム）、水酸化
アンモニウムなどと製剤学的に許容される塩を形成す
る。塩基の形態である式Ｉの化合物は酸と製剤学的に許
容される塩を形成する。このような塩として、次の酸と
の塩が考えられる：無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸
（例えば、塩酸および臭化水素酸）、硫酸、硝酸、過塩
素酸など、およびまた有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、
コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル
酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸など。
【００１１】式Ｉの化合物は、少なくとも２つの不斉炭
素原子を含有し、したがって光学的活性な対掌体とし
て、ジアステレオマーとしてあるいはラセミ体として存
在することができる。本発明はこれらの形態のすべてを
包含することを意図する。
【００１２】上の式Ｉの化合物において、Ｒ2は好まし
くはエチル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ヘキ
シル、ことにエチルである。
【００１３】Ｒ2は好ましくは水素、メチル、式−（Ｃ
Ｈ2）n−アリール（式中アリール基はフェニルである）
の基または−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ（式中Ｈｅｔは５また
は６員のＮ−複素環式環であり、前記環は追加の異種原
子として１または２個のＮ原子、１個のＮ原子および１
個のＯ原子または１個のＯ原子を含有することができ
る）の基である。Ｈｅｔは好ましくは式
【００１４】
【化３】
【００１５】式中、Ｒ7およびＲ8の各々は水素である
か、あるいは一緒になって追加の結合または融合したベ
ンゼン環の残部を表し、Ｒ9は水素または１−６Ｃアル
キルであり、Ｘは−ＣＯ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ（１−
６Ｃアルキル）−、−Ｃ（１−６Ｃアルキル）2−、−
ＮＨ−、−Ｎ（１−６Ｃアルキル）−または−Ｏ−であ
り、そしてＹは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（１−６Ｃ
アルキル）−である、の基である。
【００１６】ことに好ましい実施態様において、Ｈｅｔ
は式（ｂ）の基、とくにフタルイミド、または（ｃ）の
基、とくに３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダ
ゾリニルである。
【００１７】記号ｎに関すると、これは、Ｒ2が式−
（ＣＨ2）n−Ｈｅｔであるとき、１であり、そしてＲ2
が式−（ＣＨ2）n−アリールであるとき、３である。
【００１８】Ｒ3は好ましくはメチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、保護された４−アミノブチル、ネオペンチ
ル、ｎ−ヘプチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、
α−メチルベンジルまたはα，α−ジメチルベンジルで
ある。４−フタルイミドブチルは好ましい保護された４
−アミノブチル基である．好ましくは、Ｒ4は（１−６
Ｃアルキル）カルバモイル、ことにメチルカルバモイル
またはエチルカルバモイルであり、Ｒ5はイソブチルで
あり、そしてＲ6は水素であるか、あるいはＲ4、Ｒ5お
よびＲ6の各々は水素であるか、あるいはＲ4およびＲ5
の各々は水素でありかつＲ6はｔ−ブチルであるか、あ
るいはＲ4、Ｒ5およびＲ6の各々はメチルである。
【００１９】上の式Ｉのとくに好ましい化合物は、次の
通りである：〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ
またはＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ロイシルエチルアミド。
【００２０】〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ
またはＳ）−ノニルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ロイシルエチルアミド。
【００２１】〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ
またはＳ）−ヘプチル−３（Ｓ）−メチルスクシニル〕
−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルエチルアミド。
【００２２】〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２−
（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−（フタルイミド
メチル）スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルエ
チルアミド。
【００２３】〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−ノニルスクシニル〕−Ｌ−ｔ−ブチルメチルアミ
ド。
【００２４】〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルアミド。
【００２５】〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−（フタルイミド
メチル）スクシニル〕−Ｌ−ｔ−ブチルグリシンメチル
アミド。〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−
ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−（３−フェニルプロピ
ル）スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルエチル
アミド。
【００２６】上の式Ｉの他の重要な化合物の例は、次の
通りである：〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−メチルア
ミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−
ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−ネオペンチルア
ミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−
ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシンエ
チルアミド，〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−（Ｎε−フタロイ
ル）−リシル−Ｌ−ロイシンエチルアミド、〔４−（Ｎ
−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−ウンデシルスクシ
ニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルエチルアミドおよ
び〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘプ
チルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシ
ンエチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ノナリル−Ｌ−
ロイシンエチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニンｔ−ブチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ｔ
−ブチルグリシンメチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキ
シアミノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−
ネオペンチルグリシンメチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−
Ｌ−ホモフェニルアラニル−Ｌ−ロイシンエチルアミ
ド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘ
プチルスクシニル〕−Ｌ−シクロヘキシルアラニンメチ
ルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−イソオクチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ネオペンチルグ
リシンメチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）
−２（Ｒ）−ヘプチルスクシニル〕−（ＤまたはＬ）−
β，β−ジメチルフェニルアラニンメチルアミド、〔４
−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−ヘプチルスク
シニル〕−（ＤまたはＬ）−スレオ−β−メチルフェニ
ルアラニンメチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−ヘプチルスクシニル〕−ＤＬ−エリス
ロ−β−メチルフェニルアラニンおよび〔４−（Ｎ−ヒ
ドロキシアミノ）−２（Ｒ）−ヘプチル−３（Ｒまたは
Ｓ）−〔（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダ
ゾリニル）メチル〕スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ロイシンエチルアミド。
【００２７】本発明により提供される方法に従い、上の
式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許容されうる塩
は、（ａ）一般式
【００２８】
【化４】
【００２９】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6
は前述の意味を有し、そしてＢｚはベンジルである、の
化合物を接触水素化するか、あるいは（ｂ）一般式
【００３０】
【化５】
【００３１】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6
は前述の意味を有する、の酸またはその活性化エステル
を、一般式
【００３２】
【化６】Ｈ2Ｎ−ＯＺ （ＩＶ） 式中、Ｚは水素、トリ（１−６Ｃアルキル）シリルまた
はジフェニル（１−６Ｃアルキル）シリルである、の化
合物と反応させそして、必要に応じて、反応生成物中に
存在するジフェニル（１−６Ｃアルキル）シリル基を切
り放し、そして、必要に応じて、得られた式Ｉの化合物
を製剤学的に許容される塩に転化する、ことによって製
造される。
【００３３】この方法の態様（ａ）に従う式ＩＩの化合
物の接触水素化は、それ自体知られている方法で、例え
ば、不活性有機溶媒中で水素を使用して貴金属触媒の存
在下に実施することができる。適当な不活性有機溶媒
は、例えば、１−６Ｃアルカノール、例えば、メタノー
ル、エタノールなどである。触媒に関すると、これは、
例えば、白金、パラジウムまたはロジウムであり、これ
らは適当な担体物質上に支持することができる。パラジ
ウム／炭素は好ましい触媒である。温度および圧力は臨
界的ではないが、便宜上、接触水素化は好ましくは室温
において大気圧下に実施する。
【００３４】この方法の態様（ｂ）に従う式ＩＩＩの酸
またはその活性化エステルと式ＩＶの化合物との反応
は、既知の方法で実施することができる。例えば、酸を
使用するとき、この反応は不活性有機溶媒、例えば、ジ
メチルホルムアミドなどの中でヒドロキシベンゾトリア
ゾールを使用して縮合剤、例えば、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カーボジイミド塩酸塩
の存在下に約０℃〜約室温において便利に実施すること
ができる。式ＩＩＩの酸の活性化エステルを使用すると
き、この反応は便利には不活性有機溶媒、例えば、テト
ラヒドロフラン中で約０℃〜室温において実施すること
ができる。式ＩＶの好ましい化合物は、Ｚが水素、ｔ−
ブチル−ジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシ
リルである化合物である。Ｚがトリ（１−６Ｃアルキ
ル）シリルである式ＩＶの化合物を使用するとき、この
基を反応および仕上げの間に切り放し、そして式Ｉの化
合物は直接得られる。他方において、Ｚがジアリール
（１−６Ｃ）アルキルシリルである式ＩＶの化合物を使
用するとき、この基は反応生成物の中に残留し、引き続
いて既知の方法で、例えば、フッ素イオンにより切り放
さなくてはならない。
【００３５】式Ｉの化合物は塩基で処理することによっ
て製剤学的に許容される塩に転化することができ、そし
て式Ｉの塩基性化合物は酸で処理することによって製剤
学的に許容される塩に転化することができる。このよう
な処理は慣用方法で実施することができる。
【００３６】この方法において出発物質として使用する
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物は新規であり、そしてまた
本発明の目的である。それらは、また、一般式
【００３７】
【化７】
【００３８】式中、Ｒ1およびＲ2は前述の意味を有し、
そしてＲ10は保護基である、の化合物を、一般式
【００３９】
【化８】
【００４０】式中、Ｒ1およびＲ2は前述の意味を有し、
そしてＲ30、Ｒ40およびＲ50はそれぞれＲ3、Ｒ4および
Ｒ5について前述の意味を有するが、存在する１または
２以上の官能基は保護されている、と縮合させ、一般式
【００４１】
【化９】
【００４２】式中、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ30、Ｒ40および
Ｒ50は前述の意味を有する、の縮合生成物からＲ9によ
り表される保護基を切り放して、一般式
【００４３】
【化１０】
【００４４】式中、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ10、Ｒ30、Ｒ40および
Ｒ50は前述の意味を有する、の縮合化合物を生成し、そ
して（ｉ）式ＩＩの化合物を必要とする場合、式ＩＩＩ
ａの化合物を、必要に応じてＲ30、Ｒ40およびＲ50の中
に存在する１または２以上の保護基を切り放す前後に、
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンと縮合させるか、ある
いは30、Ｒ40およびＲ50の中に存在する１または２以上
の官能基が保護されていない（ｉｉ）式ＩＩＩの化合物
を必要とする場合、式ＩＩＩａの化合物の中に存在する
１または２以上の保護基を切り放すことによって、調製
することができる。
【００４５】式（Ｖ）の中のＲ10により表される記号
は、任意の普通のカルボキシ保護基、例えば、メチル、
エチル、ベンジルまたは、好ましくは、ｔ−ブチルであ
ることができる。
【００４６】式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物との縮合
は、それ自体既知の方法に従い、例えば、酸ハロゲン化
物、酸アジド、酸無水物、活性化アミド、混合炭酸無水
物または活性化エステル法に従い実施することができ
る。
【００４７】式ＶＩＩの縮合生成物からの保護基Ｒ10の
切り放しはそれ自体知られている方法により、例えば、
加水分解によるか、あるいはｔ−ブチル保護基の場合に
おいて、無水トリフルオロ酢酸で処理することによって
実施することができる。理解されるように、Ｒ40および
Ｒ50の中に存在する１または２以上の保護基はこのよう
な基の性質に依存して同時に切り放すことができる。
【００４８】式ＩＩＩａの化合物とＯ−ベンジルヒドロ
キシルアミンとの反応は、慣用方法で、例えば、式Ｖの
化合物と式ＶＩの化合物との縮合に関して前述したよう
に実施することができる。
【００４９】式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質の調製の上
の記載におけるＲ40およびＲ50の中に存在する保護基
は、ペプチド化学においてそれ自体知られている方法に
従い、例えば、鹸化、無水トリフルオロ酢酸による処理
または保護基の性質に従い加水分解により実施すること
ができる。
【００５０】式ＩＩＩの酸は、対応する活性化エステル
（これらはんた新規でありかつ本発明の他の目的を形成
する）に、それ自体既知の方法に従い、例えば、ジシク
ロヘキシルカーボジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシス
クシンイミドエステルを生成するＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドとの反応により転化することができる。
【００５１】式ＶおよびＶＩの化合物は、以後、それら
が未知の化合物または既知の化合物の類似体であるかぎ
り、以後の実施例に記載するようにまたはその類似方法
で得ることができる。
【００５２】ストロメリシン（試験Ｂ） ヒト線維芽の培地からプロストロメリシン抗体の親和ク
ロマトグラフィーにより、プロストロメリシンを精製し
た〔Ｇａｎｊａ−Ｓｍｉｔｈ Ｚ．、Ｎａｇａｓｅ
Ｈ、Ｗｏｅｓｓｎｅｒ Ｊ Ｆ Ｊｒ．、Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｊ．、Ｖｏｌ．２８５（１）、ｐｐ１１５−１１
９〕。潜在的プロ酵素を２５℃においてトリプシン（５
ｍｇ／ｍｌ）と２時間インキュベーションすることによ
って活性化しそして、この時間後、１０倍過剰の大豆ト
リプシンインヒビターを使用してトリプシンを不活性化
した。14Ｃ−アセチル化ｂ−カゼイン基質を使用して、
前述のヒドロキサム酸誘導体の阻害活性を決定した。１
０ｍＭのＣａＣｌ2および０．０５％のＢｒｉｊRを含有
する、２５ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．５中の基
質（４ｍｇ／ｍｌ）の溶液に、ストロメリシン（５ｎ
Ｍ）を添加した。得られた溶液を３７℃において２０時
間インキュベーションした。基質の酵素消化を４５％の
トリクロロ酢酸の添加により停止し、そして沈澱した未
消化の基質を１００００ｇで０．２５時間遠心すること
によって沈澱させた。上澄み液を吸引し、そして14Ｃ活
性を液体シンチレーションスペクトル測定により決定し
た。ＩＣ50は、基質の切断を酵素単独により達成される
切断の５０％に減少する、酵素消化におけるヒドロキサ
ム酸誘導体の濃度である。
【００５３】ストロメリシン（試験Ｂ） 潜在的プロ酵素（３０μｇ／ｍｌ）を２５℃においてト
リプシン（０．５μｇ／ｍｌ）と３０分間インキュベー
ションすることによって活性化し、次いでトリプシンを
２０倍過剰のトリプシンインヒビターの使用により不活
性化した。蛍光性ペプチド基質（７−メトキシクマリン
−４−イル）アセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−アラニル−Ｌ−ノナリル−〔３−（２，４−ジニト
ロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピル〕−Ｌ−
アルギニル−Ｌ−アルギニンを使用して、ヒドロキサム
酸誘導体の阻害活性を決定した。ストロメリシン（３５
ｎｇ／ｍｌの最終濃度）を、２００ｍＭのＮａＣｌ、１
０ｍＭのＣａＣｌ2、０．０５％のＢｒｉｊ３５および
５％のメタノールを含有する５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩
衝液ｐＨ７．５中の基質（４ｍＭ）および変化する濃度
のヒドロキサム酸誘導体の溶液に添加した。この溶液を
３７℃において１６時間インキュベーションした。３２
５ｎｍの励起波長および３９５ｎｍの放射波長を使用し
てスペクトロフルオロメトリーにより、生成物の形成を
決定した。ＩＣ50は、基質の切断を酵素単独により達成
される切断の５０％に減少する、ヒドロキシルアミン誘
導体の濃度である。
【００５４】ゼラチナーゼ（試験Ｃ） ヒト好中球から得られたゼラチナーゼＢに対するヒドロ
キシルアミン誘導体のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害活性を、次
の試験手順を使用して証明することができる。プロゼラ
チナーゼＢをヒト好中球から、まずヒト血液から密度遠
心およびデキストラン沈降により好中球を分離すること
によって、精製した。分離した好中球を０．０５％のト
リトンＸ−１００Rを使用する処理および超音波処理の
組み合わせにより崩壊した。次いで細胞破片を高速遠心
により除去した。プロゼラチナーゼＢを上澄み液からゼ
ラチンアガロース親和クロマトグラフィーにより精製
し、結合したプロ酵素を親和性マトリックスから１０％
のジメチルスルホキシド／緩衝液の洗浄により溶離し
た。精製された物質は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより可視化
したとき、９５ｋＤの分子量をもつ単一のタンパク質バ
ンドを明らかにした。ゼラチナーゼＢを３７℃において
１ｍＭのｐ−アミノフェニル水銀アセテートと一夜イン
キュベーションした。この酵素のための合成基質Ｎ−ア
セチル−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｙエチルエステルを使用して、本発明のヒドロキシル
アミン誘導体の阻害活性を決定した。１ｍＭの塩化セシ
ウムおよび既知の濃度のヒドロキシルアミン誘導体を含
有する５０ｍＭのホウ酸塩緩衝液（ｐＨ７．５）中の基
質の０．２５ｍＭの溶液に、ゼラチナーゼを添加した。
生ずる溶液を３７℃において１６時間インキュベーショ
ンした。等しい体積の０．０５％（ｗ／ｖ）のピクリル
スルホン酸を含有する５０％の水性メタノール中の２％
（ｗ／ｖ）炭酸水素ナトリウムを添加することによっ
て、酵素活性を決定した。得られた溶液を３７℃におい
てさらに１時間インキュベーションし、次いで反応を１
Ｎ塩酸で酸性化することによって停止および安定化し
た。形成したトリニトロフェニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｙエチルエステルの濃度を３３５ｎｍにおける分光光
度測定により決定した。ＩＣ50は、基質の切断を酵素単
独により達成される切断の５０％に減少する、ヒドロキ
シルアミン誘導体の濃度である。
【００５５】本発明により提供される代表的なヒドロキ
サム酸誘導体を使用する上の試験において得られた結果
を、下表に要約する：
【００５６】
【表１】
【００５７】化合物Ａ：〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（ＲまたはＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ロイシルエチルアミド。
【００５８】化合物Ｂ：〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（ＲまたはＳ）−ノニルスクシニル〕−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−ロイシンエチルアミド。
【００５９】化合物Ｃ：〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（ＲまたはＳ）−ヘプチル−３（Ｓ）−メチル
スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンエチルアミ
ド。
【００６０】化合物Ｄ：〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−（フタ
ルイミドメチル）スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロ
イシンエチルアミド。
【００６１】化合物Ｅ：〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（ＲＳ）−ノニルスクシニル〕−ｔ−ブチルグ
リシンメチルアミド。
【００６２】化合物Ｆ：〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−フェニ
ルメチルアミド。
【００６３】化合物Ｇ：〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−（フタ
ルイミドメチル）スクシニル〕−Ｌ−ｔ−ブチルグリシ
ンメチルアミド。
【００６４】化合物Ｈ：〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−（３−
フェニルプロピル）スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ロイシンエチルアミド。
【００６５】式Ｉの化合物およびそれらの前述の塩類
は、薬物として、例えば、製薬学的調製物の形態で使用
できる。製薬学的調製物は、経口的に、例えば、錠剤、
被覆錠剤、糖剤、硬質および軟質のゼラチンのカプセル
剤、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で投与することが
できる。しかしながら、それらは、また、直腸内に、例
えば、坐薬の形態で、あるいは非経口的に、例えば、筋
肉内に、あるいは静脈内に、例えば、注射溶液の形態で
実施することができる。
【００６６】製剤学的調製物を調製するために、式Ｉの
化合物およびにそれらの前述の塩類は、治療学的に不活
性な、無機または有機の担体で配合することができる。
ラクトース、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タル
ク、ステアリン酸またはその塩類を、例えば、錠剤、被
覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤ためのこの
ような担体として使用できる。軟質ゼラチンカプセル剤
のために適当な担体は、例えば、植物性油、ワックス、
脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。活性
物質の性質に依存して、担体は不必要であるが、軟質ゼ
ラチンの場合において一般に必要である。溶液およびシ
ロップ剤の調製に適当な担体は、例えば、水、ポリロー
ル、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。注
射溶液のために適当な担体は、例えば、水、アルコー
ル、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐
薬に適当な担体は、例えば、天然油および硬化油、ワッ
クス、半液体または液体のポリオールなどである。
【００６７】製薬学的調製物は、また、防腐剤、可溶化
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味
剤、浸透圧変更塩類、被覆剤または酸化防止剤を含有す
ることができる。
【００６８】式Ｉの化合物またはそれらの上に定義した
塩類および治療学的に不活性の担体を含有する薬物、な
らびにこのような薬物を調製する方法は、また、本発明
の目的である。この方法は、式Ｉの化合物またはそれら
の上に定義した塩類を治療学的に不活性の担体および、
必要に応じて、１または２以上の他の治療学的に活性な
物質と一緒に、製剤学的形態にすることからなる。
【００６９】前述したように、式Ｉの化合物およびそれ
らの上に定義した塩類は、変性の関節の病気の抑制また
は予防において、あるいは侵入性腫瘍、アテローム性動
脈硬化症または多発性硬化症の処置において使用するこ
とができる。投与量は広い限界内で変化することができ
るが、もちろん、各特定の場合における個々の要求に適
合させる。一般に、大人への経口的投与の場合におい
て、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜約
１５ｍｇの一日量は適当であるが、ちょうど上に記載し
た上限は、必要とするとき、越えることができる。１日
量は単一の投与量としてまたは分割した投与量で投与す
ることができる。
【００７０】次の実施例によって、本発明をさらに説明
する。生成物の構造はＮＭＲ分光光度測定および質量ス
ペクトルにより確証した。薄層クロマトグラフィーの系
の構成は次の通りである： 系Ａ：クロロホルム：酢酸：水 １２０：１５：３：
２； 系Ｂ：クロロホルム：酢酸：水 ２４０：２４：３：
２。
【００７１】さらに、すべての温度はセ氏である。
【００７２】実施例１ １０ｍｌのメタノール中の０．１０ｇ（０．１７ミリモ
ル）の〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒま
たはＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ロイシンエチルアミド（異性体１）を、０．００５ｇの
５％パラジウム／炭素の存在下に１時間水素化する。こ
の混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をを
ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥すると、
０．０８３ｇ（９８％）の〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（ＲまたはＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ロイシンエチルアミドが吸湿性白色固体
として生ずる；Ｒｆ（系Ａ）０．５４；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
+４８５。
【００７３】Ｃ25Ｈ48Ｎ4Ｏ5 ０.６Ｈ2Ｏについての分
析値 計算値：Ｃ，６０.６０；Ｈ，１０.０１；Ｎ，１１.３
１％ 実測値：Ｃ，６０.６２；Ｈ，９.７５；Ｎ，１１.３９
％ 〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒまたは
Ｓ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイ
シンエチルアミドは次のようにして調製した： （Ａ）２５．９５ｇ（０．１５モル）のＤＬ−α−アミ
ノ−ノナン酸を９００ｍｌの酢酸の中に４０℃に加温し
ながら溶解した。２０．７ｇ（０．３モル）の亜硝酸ナ
トリウムを少しずつ添加し、亜硝酸ナトリウムの約１／
３を添加した後、加熱を除去した。この混合物を室温に
おいて１６時間撹拌し、蒸発させ、水を添加し、そして
得られた油をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽
出した。一緒にしたエーテル抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして蒸発させると、３１．９ｇの透明
な褐色油が得られた。この油を１５０ｍｌのメタノール
中に溶解し、１５０ｍｌの水中の１８ｇの水酸化ナトリ
ウムの溶液を添加し、そしてこの混合物を室温において
２時間撹拌する。メタノールを蒸発させ、水を添加し、
そしてこの溶液を３８ｍｌの濃塩酸で酸性化した。生成
物をジエチルエーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出し、そ
して抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発さ
せると、固体が得られた。６０−８０℃の石油エーテル
から再結晶化すると、２０．５８ｇ（７９％）の２（Ｒ
Ｓ）−ヒドロキシノナン酸が得られた、融点６７−６９
℃。
【００７４】（Ｂ）２１．４ｇ（０．１２３モル）の２
（ＲＳ）−ヒドロキシノナン酸を２４０ｍｌの酢酸エチ
ル中に溶解した。１７．３ｇ（０．１２３モル）のトリ
エチルアミンおよび１４．８ｍｌ（０．１２３モル）の
ベンジルアミドを添加し、そしてこの混合物を還流下に
３時間加熱した。この混合物を冷却し、濾過し、２Ｍの
塩酸、水および５％の炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸
発させると、２５．４ｇ（７８％）のベンジル２（Ｒ
Ｓ）−ヒドロキシノナネートが油としてが得られた；Ｒ
ｆ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）０．６８。
【００７５】（Ｃ）１５０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中
の２４．３ｇ（９２ミリモル）のベンジル２（ＲＳ）−
ヒドロキシノナネートおよび８．９ｍｌ（１１０ミリモ
ル）のピリジンの溶液を、撹拌しながら０．５時間かけ
て、２００ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の１８．６ｍｌ
（１１０ミリモル）のトリフルオロメタンスルホン酸無
水物の溶液に０℃において添加した。この混合物を０℃
においてさらに１時間撹拌した。３．７ｍｌ（４６ミリ
モル）のピリジンおよび１００ｍｌの乾燥ジクロロメタ
ン中の７．７ｍｌ（４６ミリモル）のトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物の溶液を添加した。この混合物を０
℃において１時間撹拌し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、
油が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶離すると、２
６．７ｇ（７３％）のベンジル２（ＲＳ）−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシノナネートが得られた；Ｒｆ
（ヘキサン／酢酸エチル３：１）０．６６。
【００７６】（Ｄ）１００ｍｌの乾燥ジクロロメタン中
の２６．５ｇ（６７ミリモル）のベンジル２（ＲＳ）−
トリフルオロメタンスルホニルオキシノナネートの溶液
を、１７０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の２．１１ｇ
（７０ミリモル）の８０％の水素化ナトリウムおよび１
６．７５ｇ（６７ミリモル）のベンジルｔ−ブチルマロ
ネートの懸濁液に０℃において添加した。この混合物を
０℃において２時間撹拌し、そして室温において１６時
間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水、５％の炭酸水
素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次
に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させ
ると、ジベンジル３−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシネートを含有する油（３４．６
ｇ）が得られた；Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン３：１）
０．４９。この油を５４０ｍｌのイソプロパノール中に
溶解し、そして０．５ｇの５％パラジウム／炭素の存在
下に２時間水素化した。この混合物を濾過し、濾液を蒸
発させ、トルエンを添加し、そしてこの混合物を蒸発さ
せると、微量のイソプロパノールを除去した。４００ｍ
ｌのトルエンおよび９．１ｍｌ（６５ミリモル）のトリ
エチルアミン中の残留物（２７．８ｇ）を２時間還流さ
せ、蒸発させそして残留物を酢酸エチル中に溶解した。
この溶液を０．５Ｍの塩酸（２×８０ｍｌ）および水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる
と、１７．５５ｇ（９６％）の４−ｔ−ブチル水素２
（ＲＳ）−ヘプチルスクシネートが得られた；Ｒｆ（酢
酸エチル）０．６３；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+２７３。
【００７７】（Ｅ）１．５ｇ（４ミリモル）のＮ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンエチ
ルアミドを２０ｍｌの酢酸エチル中の４Ｍの塩化水素中
に溶解し、室温において０．７５時間撹拌し、蒸発させ
そして残留物を真空乾燥した。１０ｍｌの乾燥ジメチル
ホルムアミド中の残留物を０．５１ｍｌ（４ミリモル）
のＮ−エチルモルホリン、５ｍｌのジクロロメタン中の
１．１ｇ（４ミリモル）の４−ｔ−ブチル水素２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシネートの溶液、０．８２ｇ（６ミ
リモル）のヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０．９
２ｇ（４．４ミリモル）のジシクロヘキシルカーボジイ
ミドで順次に処理した。この混合物を０℃において１時
間撹拌し、そして室温において１６時間撹拌した。数敵
の２−ジメチルアミノエチルアミンを添加し、そしてこ
の懸濁液を０℃に３時間冷却し、濾過しそして蒸発させ
た。残留物を酢酸エチル中に取り、５％のクエン酸溶
液、水、５％の炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化
ナトリウム溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離す
ると、１．５ｇ（７１％）の〔４−ｔ−ブトキシ２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチル−スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロ
イシンエチルアミドが白色固体として得られた；Ｒｆ
（ジクロロメタン／メタノール１９：１）０．３；ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）+５２６。
【００７８】（Ｆ）０．８ｇ（１．５ミリモル）の〔４
−ｔ−ブトキシ２（ＲＳ）−ヘプチル−スクシニル〕−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンエチルアミドを１５ｍｌの
トリフルオロ酢酸中に溶解し、そしてこの溶液を２時間
撹拌し、そして蒸発させた。残留物をトルエンとともに
３回蒸発させ、次いで１０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中
に溶解し、そして０℃に冷却した。０．３７ｍｌ（４．
５ミリモル）のピリジンおよび０．６４ｇ（１．５ミリ
モル）のジ（１−ベンゾトリアゾリル）カーボネート
（７０％）を添加し、そしてこの混合物を０℃において
１時間撹拌し、そして室温において１６時間撹拌した。
生ずる懸濁液を濾過し、固体をジクロロメタン、５％の
炭酸水素ナトリウム溶液、水、２Ｍの塩酸および水で順
次に洗浄し、次いで真空乾燥した。シリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、メタノール／ジクロロメタン
（１：１９）で溶離すると、０．２１ｇ（２４％）の
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒまたは
Ｓ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイ
シンエチルアミン（異性体１）が得られた；Ｒｆ（メタ
ノール／ジクロロメタン１：１９）０．２１；ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）+５７５；ｈｐｌｃ（ＯＤＳ逆相、６０％のアセ
トニトリル／トリエチルアンモニウムホスフェート緩衝
液ｐＨ２．５で溶離した）Ｒｆ６．４分。
【００７９】ジクロロメタンの濾液を５％の炭酸水素ナ
トリウム溶液、２Ｍの塩酸、５％の炭酸水素ナトリウム
溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。シリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジクロロ
メタン（１：４０）で溶離すると、０．４２ｇ（４９
％）の〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒま
たはＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ロイシンエチルアミドが異性体の混合物として得られ
た。Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１９）０．
２０；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５７５；ｈｐｌｃ（ＯＤＳ逆
相、６０％のアセトニトリル／トリエチルアンモニウム
ホスフェート緩衝液ｐＨ２．５で溶離した）Ｒｆ６．４
分および１１．３ｍｎ；異性体１／異性体２の比：１：
３．７。
【００８０】Ｃ32Ｈ54Ｎ4Ｏ5（５７４.８１）について
の分析値 計算値：Ｃ，６６.８７；Ｈ，９.４７；Ｎ，９.７５％ 実測値：Ｃ，６６.５１；Ｈ，９.４１；Ｎ，９.６８％ 実施例２ １０ｍｌのメタノール中の０．５ｇ（１．１２ミリモ
ル）の〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシンエチルアミ
ドを、０．０１ｇの５％パラジウム／炭素の存在下に２
時間水素化する。この混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せ、そして残留物をジエチルエーテルで洗浄し、そして
真空乾燥すると、０．３６ｇ（９０％）の〔４−（Ｎ−
ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニ
ル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンエチルアミドが白色
固体として生ずる；Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン
１：１９）０．４７；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３５８。
【００８１】Ｃ18Ｈ35Ｎ3Ｏ4（３５７.５０）について
の分析値 計算値：Ｃ，６０.４８；Ｈ，９.８７；Ｎ，１１.７５
％ 実測値：Ｃ，６０.７１；Ｈ，９.９３；Ｎ，１１.３４
％ 出発物質は次のようにして調製した： （Ａ）３．７ｍｌの１Ｍの塩酸を含有する２０ｍｌのメ
タノール中の１．０８ｇのベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−ロイシンメチルアミドを、０．０５ｇの５％パラジ
ウム／炭素の存在下に水素化した。この混合物を濾過
し、濾液を蒸発させ、そして残留物をトルエンとともに
蒸発させ、次いで真空乾燥した。残留物を１０ｍｌのジ
メチルホルムアミド中に取り、０℃に冷却し、そして
０．５ｍｌ（３．９ミリモル）のＮ−エチルモルホリン
で中和した。２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．
０１ｇ（３．７ミリモル）の４−ｔ−ブチル水素２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシネートを添加し、次いで０．６ｇ
（４．４ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾールお
よび０．８４ｇ（４．０８ミリモル）のジシクロヘキシ
ルカーボジイミドを添加した。この混合物を０℃におい
て１時間撹拌し、そして室温において１６時間撹拌し、
次いで蒸発させた。残留物をメタン中に取り、そして濾
液を２つの部分の５％の炭酸水素ナトリウム溶液、水、
０．５Ｍの塩酸および水で順次に洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして蒸発させると、油が得られた。シ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、メタノール／ジ
クロロメタン（３：３９）で溶離すると、０．９９ｇ
（６７％）の〔ｔ−ブトキシ２（ＲＳ）−ヘプチルスク
シニル〕−Ｌ−ロイシンメチルアミドが油として得られ
た；Ｒｆ（酢酸エチル）０．４７および０．５５；ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）+３９９。
【００８２】（Ｂ）０．９６ｇ（２．４ミリモル）の
〔ｔ−ブトキシ２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ
−ロイシンメチルアミドを２０ｍｌのトリフルオロ酢酸
中に溶解し、室温において２時間撹拌し、そして蒸発さ
せた。残留物をトルエンとともに３回蒸発させ、次いで
１０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解した。この溶
液を０．６１ｍｌ（４．８ミリモル）のＮ−エチルモル
ホリンの添加により中和した。０．３９ｇ（２．８９ミ
リモル）のヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０．５
７ｇ（２．９７ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カーボジイミド塩酸塩を添加
し、そしてこの溶液を０℃において１時間撹拌した。５
ｍｌのジクロロメタン中の０．３５ｇ（２．８ミリモ
ル）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンの溶液を添加
し、この混合物を０℃において１時間撹拌し、そして室
温において一夜撹拌し、次いで蒸発させた。この油を５
％の炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間に
分配した。有機層を水、２Ｍの塩酸および飽和塩化ナト
リウム溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして蒸発させると、固体が得られた。シリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、メタン／ヘキサン（１：
９）で溶離すると、０．５６ｇ（５２％）の〔４−（Ｎ
−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘプチル−ス
クシニル〕−Ｌ−ロイシンメチルアミドが白色固体とし
て得られた；Ｒｆ（酢酸エチル）０．２４および０．３
６；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４４８。
【００８３】実施例３ 実施例２の第１節に記載する方法に類似する方法で、
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘ
プチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシンネオペンチルアミド
から、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−
ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシンネオペンチルアミ
ドが泡として得られた；Ｒｆ（メタノール／ジクロロメ
タン１：９）０．５２；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１４。
【００８４】出発物質は次のようにして調製した：Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシンネオペンチルア
ミドから実施例１（Ｅ〜Ｆ）に記載する方法に類似する
方法を使用して、〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）
−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシンが
白色固体として得られた；Ｒｆ（メタノール／ジクロロ
メタン１：１９）０．５９；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５０４。
【００８５】実施例４ 実施例２の第１節に記載する方法に類似する方法で、
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘ
プチルスクシニル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシンエチ
ルアミドから、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−
ロイシンエチルアミドが白色固体として得られた；ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）+４４３。
【００８６】Ｃ22Ｈ42Ｎ4Ｏ5（４４２.６０）について
の分析値 計算値：Ｃ，５９.７０；Ｈ，９.５７；Ｎ，１２.６６
％ 実測値：Ｃ，５９.９５；Ｈ，９.５９；Ｎ，１２.２５
％ 出発物質は次のようにして調製した：Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシンエチルアミ
ドから実施例２（Ａ〜Ｂ）に記載する方法に類似する方
法を使用して、〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−
２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ
−ロイシンがガラス状固体として得られた；Ｒｆ（メタ
ノール／ジクロロメタン１：１９）０．２５および０．
４１；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５３３。
【００８７】実施例５ 実施例２の第１節に記載する方法に類似する方法で、
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘ
プチルスクシニル〕−Ｌ−（Ｎε−フタロイル）−リシ
ル−Ｌ−ロイシンエチルアミドから、〔４−（Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−
Ｌ−（Ｎε−フタロイル）−リシル−Ｌ−ロイシンエチ
ルアミドが白色固体として得られた；Ｒｆ（メタノール
／ジクロロメタン１：１９）０．３０；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
+６３０。
【００８８】出発物質は次のようにして調製した：Ｎα
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−フタロイル−リシ
ル−Ｌ−ロイシンエチルアミドから実施例２（Ａ〜Ｂ）
に記載する方法に類似する方法を使用して、〔４−（Ｎ
−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスク
シニル〕−Ｌ−（Ｎε−フタロイル）−リシル−Ｌ−ロ
イシンが泡として得られた；Ｒｆ（メタノール／ジクロ
ロメタン１：１９）０．４１および０．５０；ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）+７２０。
【００８９】実施例６ ２０ｍｌのメタノール中の０．２ｇ（０．３３ミリモ
ル）の〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒま
たはＳ）−ノニルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロ
イシンエチルアミド（異性体１）を、０．０７ｇの５％
パラジウム／炭素の存在下に２時間水素化する。この混
合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物をジエチ
ルエーテルで洗浄し、そして真空乾燥すると、０．１６
６ｇ（９８％）の〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（ＲまたはＳ）−ノニルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンエチルアミ
ドが白色固体として生ずる；Ｒｆ（系Ｂ）０．３５；Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+５１３。
【００９０】Ｃ27Ｈ52Ｎ4Ｏ5（５１２.７４）について
の分析値 計算値：Ｃ，６３.２５；Ｈ，１０.２２；Ｎ，１０.９
３％ 実測値：Ｃ，６２.８３；Ｈ，１０.１４；Ｎ，１０.７
４％ 出発物質は次のようにして調製した： （Ａ）６．２５ｍｌ（２５ミリモル）のジベンジルマロ
ネートを２５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中に窒素
雰囲気下に溶解し、そして０．７５ｇの８０％の水素化
ナトリウムを１０分かけて添加した。この混合物を０．
５時間撹拌し、０℃に冷却し、そして１０ｍｌの乾燥ジ
メチルホルムアミド中の４．７５ｍｌ（２５ミリモル）
の１−ブロモノナンを添加した。０℃において１時間撹
拌した後、この混合物を室温において６４時間撹拌し
た。この溶液を蒸発させ、そして残留物をジエチルエー
テル中に溶解した。有機相を水および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸
発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶離すると、５．８５
ｇ（５６％）のジベンジルノニルマロネートが油として
得られた；Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン１：３）０．５
８。
【００９１】（Ｂ）５．８５ｇ（１４ミリモル）のジベ
ンジルノニルマロネートを、節（Ａ）に記載する方法に
おいて、０．４３ｇ（１４ミリモル）の８０％の水素化
ナトリウムおよび２．３３ｇ（１４ミリモル）のｔ−ブ
チルブロモアセテートで処理した。シリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン（１：１
９）で溶離すると、６．２４ｇ（８３％）のベンジル４
−ｔ−ブチル水素（２−ノニル−２−ベンジルオキシカ
ルボニル）スクシネートが油として得られた；Ｒｆ（酢
酸エチル／ヘキサン１：１９）０．７４。
【００９２】（Ｃ）節Ｂからのベンジル４−ｔ−ブチル
水素（２−ノニル−２−ベンジルオキシカルボニル）ス
クシネートを８０ｍｌのイソプロパノール中に溶解し、
そして０．２ｇの５％パラジウム／炭素の存在下に１時
間水素化した。この懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させ、
１００ｍｌのトルエンを添加し、そしてこの混合物を３
時間還流させた。蒸発させると、３．５ｇ（９７％）の
４−ｔ−ブチル水素２（ＲＳ）−ノニルスクシネートが
油として得られた；Ｒｆ（系Ａ）０．７３。
【００９３】（Ｄ）１．５ｇ（４．０ミリモル）のｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンエチ
ルアミドを２０ｍｌの酢酸エチル中の４Ｍの塩酸中に溶
解し、室温において０．５時間撹拌し、そして真空乾燥
させた。固体を１０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中
に取り、０．６ｍｌ（４．７ミリモル）のＮ−エチルモ
ルホリン、１．２ｇ（４．０ミリモル）の４−ｔ−ブチ
ル水素２（ＲＳ）−ノニルスクシネート、０．６６ｇ
（４．９ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾールお
よび０．７８ｇ（４．０ミリモル）の１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カーボジイミド塩酸塩
で処理した。この混合物を０℃において１時間撹拌し、
室温において１６時間放置し、そして蒸発させた。残留
物を酢酸エチル中に取り、５％の炭酸水素ナトリウム溶
液、水、５％のクエン酸溶液、水、５％の炭酸水素ナト
リウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄
し、次いで蒸発させると、固体が得られた。シリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離する
と、１．９ｇ（８６％）の〔４ｔ−ブトキシ２（ＲＳ）
−ノニルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルエ
チルアミドが白色固体として得られた；Ｒｆ（酢酸エチ
ル）０．６０；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５５４。
【００９４】（Ｅ）０．９５ｇ（１．７ミリモル）の
〔４ｔ−ブトキシ２（ＲＳ）−ノニルスクシニル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ロイシルエチルアミドを１５ｍｌのト
リフルオロ酢酸中に溶解し、そしてこの溶液を室温にお
いて２時間撹拌し、そして蒸発させた。残留物をトルエ
ンとともに蒸発させ、ジクロロメタン中に溶解し、水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させ
た。残留物を−１５℃において１０ｍｌのジメチルホル
ムアミド中に取り、そして０．２２ｍｌ（１．７ミリモ
ル）のＮ−エチルモルホリンおよび０．２２ｍｌ（１．
７ミリモル）のイソブチルクロロホルメートで処理し
た。−１５℃において１０分後、０．４２ｍｌ（３．４
ミリモル）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを添加
し、そしてこの混合物を０℃において１時間撹拌し、そ
して室温において１６時間放置した。この混合物を水で
希釈し、分離した固体を濾過し、５％のクエン酸溶液、
水および５％の炭酸水素ナトリウム溶液で順次に洗浄
し、次いで真空乾燥した。残留物をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、メタノール／ジクロロメタン
（３：９７）で溶離すると、０．５５ｇ（５４％）の
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ノ
ニルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンエチル
アミドが白色固体として得られた；Ｒｆ（メタノール／
ジクロロメタン１：１９）０．４７；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+
６０３；ｈｐｌｃ（ＯＤＳ逆相、７０％のアセトニトリ
ル／トリメチルアンモニウムホスフェート緩衝液ｐＨ
２．５で溶離した）Ｒｔ４．７および７．７分。
【００９５】異性体を次のようにして分割した：１．０
ｇ（１．６６ミリモル）の混合物を１０ｍｌの熱ジクロ
ロメタン中に溶解し、そしてこの溶液を室温において２
時間そして４℃において１６時間放置した。固体を濾過
し、ジクロロメタンで洗浄し、そして真空乾燥させる
と、０．４１ｇ（４１％）の〔４−（Ｎ−ベンジルオキ
シアミノ）−２（ＲまたはＳ）−ノニルスクシニル〕−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルエチルアミド（異性体１）
が固体として得られた；Ｒｆ（系Ｂ）０．４６；ｈｐｌ
ｃＲｔ４．６分。
【００９６】母液を蒸発させると、０．４７ｇ（４７
％）の〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒま
たはＳ）−ノニルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロ
イシルエチルアミド（異性体２）が固体として得られ
た；Ｒｆ（系Ｂ）０．５２；ｈｐｌｃＲｔ７．５分。
【００９７】実施例７ 実施例６の第１節に記載する方法に類似する方法で、
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ノ
ニルスクシニル〕−Ｌ−ｔ−ブチルグリシンメチルアミ
ドから、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）
−ノニルスクシニル〕−Ｌ−ｔ−ブチルグリシンメチル
アミドが白色泡として得られた；Ｒｆ（系Ａ）０．５８
および０．６４；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３８６。
【００９８】Ｃ20Ｈ39Ｎ3Ｏ4 ０.４ＣＨ3ＯＨについて
の分析値 計算値：Ｃ，６１.５１；Ｈ，１０.２７；Ｎ，１０.５
５％ 実測値：Ｃ，６１.５０；Ｈ，１０.１３；Ｎ，１０.２
７％ 出発物質は次のようにして調製した：実施例６（Ｄ〜
Ｅ）に記載する方法に類似する方法で、脱保護したｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンエチ
ルアミドの代わりにＬ−ｔ−ブチルグリシンメチルアミ
ドから出発して、〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）
−２（ＲＳ）−ノニルスクシニル〕−Ｌ−ｔ−ブチルグ
リシメチルアミドが泡として得られた；Ｒｆ（メタノー
ル／ジクロロメタン１：１９）０．２７および０．３
４；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４７５。
【００９９】実施例８ 実施例６の第１節に記載する方法に類似する方法で、
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ウ
ンデシルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンエ
チルアミドから、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（ＲＳ）−ウンデシルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ロイシンエチルアミドが白色泡として得られた；Ｒｆ
（系Ａ）０．６２および０．６６；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５
４１。
【０１００】出発物質は次のようにして調製した：実施
例６（Ａ〜Ｅ）に記載する方法に類似する方法で、１−
ブロモノナンの代わりに１−ブロモウンデカンから出発
して、〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−ウンデシルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロ
イシンエチルアミドがゲルとして得られた；Ｒｆ（メタ
ノール／ジクロロメタン１：９）０．７０；ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）+６３１。
【０１０１】実施例９ ５０ｍｌのメタノール中の０．３ｇ（０．５３６ミリモ
ル）の〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒま
たはＳ）−ヘプチル−３（Ｓ）−メチルスクシニル〕−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルエチルアミド（ジアステレ
オマー１）を、０．１ｇの５％パラジウム／炭素の存在
下に１．５時間水素化した。この混合物を濾過し、濾液
蒸発させ、そして残留物をジエチルエーテルで粉砕する
と、０．２３ｇの〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（ＲまたはＳ）−ヘプチル−３（Ｓ）−メチルスクシニ
ル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルエチルアミド（ジア
ステレオマー１）が白色固体として得られた；ＭＳ（Ｍ
＋Ｈ）+４９９。
【０１０２】Ｃ26Ｈ50Ｎ4Ｏ5 ０.４Ｈ2Ｏについての分
析値 計算値：Ｃ，６１.７２；Ｈ，１０.１２；Ｎ，１１.０
８％ 実測値：Ｃ，６１.９２；Ｈ，１０.０５；Ｎ，１０.８
５％ 出発物質は次のようにして調製した： （Ａ）２２０ｍｌのジクロロメタン中の２．０ｇ（０．
１１モル）のＬ−乳酸ベンジルエステルおよび１０．８
ｍｌ（０．１３モル）のピリジンを、０℃において２５
０ｍｌのジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物の溶液に０．５時間かけて添加した。さらに
０．５時間後、この溶液を２５０ｍｌの水で２回そして
２５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、この溶液を
０℃において０．５時間かけて２５０ｍｌのジメチルホ
ルムアミド中のジｔ−ブチルナトリウムマロネート
（０．１１モル）（油中の２２．８ｇのジｔ−ブチルマ
ロネートおよび３．４８ｇｏの８０％の水酸化ナトリウ
ムから調製した）の溶液に添加した。この混合物を室温
に一夜放温し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を２０
０ｍｌの酢酸エチルと２００ｍｌの５％の重炭酸ナトリ
ウム溶液との間に分配した。有機層を水（２×２００ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
蒸発させると、黄色油として得られた。シリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の１０
％の酢酸エチルで溶離すると、３５．４ｇ（８８％）の
１−ベンジル４−ｔ−ブチル３（ＲＳ）−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２（Ｓ）−メチルスクシネートが無色の油
として得られた；Ｒｆ（３０％のヘキサン中の酢酸エチ
ル）０．６３。
【０１０３】（Ｂ）９５２ｍｇの８０％の水素化ナトリ
ウムを、１００ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の１
０ｇの１−ベンジル４−ｔ−ブチル３（ＲＳ）−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２（Ｓ）−メチルスクシネートの撹
拌した溶液に添加した。この溶液を室温において２時間
撹拌し、次いで６．２３ｍｌの１−ブロモヘプタンを添
加した。この混合物を６０℃で４時間加熱し、次いで室
温において一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留
物を酢酸エチル中に溶解した。溶媒を蒸発させ、そして
残留物を酢酸エチル中に溶解した。この溶液を５％の炭
酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶
液で順次に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の５％酢酸エ
チルで溶離すると、６．８３ｇのベンジル３，３（Ｒ
Ｓ）−ジｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｓ）−メチルデ
カノエートが無色の油として得られた；Ｒｆ（ヘキサン
中の１０％の酢酸エチル）０．５。
【０１０４】（Ｃ）２０ｍｌのトリフルオロ酢酸中の
６．８ｇのベンジル−３，３（ＲＳ）−ジｔ−ブトキシ
カルボニル−２（Ｓ）−メチルデカノエートを室温にお
いて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を
ｒｌ（２×２５ｍｌ）から再蒸発させると、オレンジ色
油が残った。油は１００ｍｌのトルエンの中に再溶解
し、３．６４ｍｌのＮ−エチルモルホリンで処理し、そ
して１時間還流加熱した。この溶液を２Ｍの塩酸、水お
よび塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、褐色油が残っ
た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジク
ロロメタン中の２％のメタノールで溶離すると、３．０
２ｇの１−ベンジル−３（ＲＳ）−カルボキシ−２
（Ｓ）−メチルデカノエートが黄色油として得られた；
Ｒｆ（ジクロロメタン中の５％のメタノール）０．４
７、０．５２；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３２１。
【０１０５】（Ｄ）実施例１、節（Ｄ）〜（Ｆ）に記載
されている方法に類似する方法において、１．５ｇのベ
ンジル３（ＲＳ）−カルボキシ−２（Ｓ）−メチルデカ
ノエートから、０．３１５ｇの〔４−（Ｎ−ベンジルオ
キシアミノ）−２（ＲまたはＳ）−ヘプチル−３（Ｓ）
−メチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルエ
チルアミドが灰色固体として得られた 実施例１０ １００ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．２５ｇの
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−ヘプ
チル−３（ＲまたはＳ）−（フタルイミドメチル）スク
シニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルエチルアミド
（ジアステレオマー１）を、１００ｍｇの１０％パラジ
ウム／炭素の存在下に２４時間水素化した。触媒を濾過
し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテ
ルで粉砕すると、０．１７ｇの〔４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−
（フタルイミドメチル）スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−ロイシルエチルアミド（ジアステレオマー１）が灰
色固体として得られた；Ｒｆ（ジクロロメタン中の１０
％メタノール）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+６４４。
【０１０６】Ｃ34Ｈ53Ｎ5Ｏ7 ０.８Ｈ2Ｏについての分
析値 計算値：Ｃ，６２.０４；Ｈ，８.３６；Ｎ，１０.６４
％ 実測値：Ｃ，６１.９９；Ｈ，８.０４；Ｎ，１０.６０
％ 出発物質は次のようにして調製した： （Ａ）実施例１、節（Ｄ）〜（Ｆ）に記載されている方
法に類似する方法において、２０ｇのＤ−α−アミノ−
ノナン酸から、１０．２８ｇのジベンジル３（ＲＳ）−
ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−ヘプチルスクシネ
ートが淡黄色油として得られた；Ｒｆ（ヘキサン中の１
０％の酢酸エチル）０．３２。
【０１０７】（Ｂ）１００ｍｌの乾燥ジメチルホルムア
ミド中の８．２ｇのジベンジル３（ＲＳ）−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２（Ｒ）−ヘプチルスクシネートを０．
４９ｇの８０％の水素化ナトリウム分散液で処理した。
２時間後、この混合物を０℃に冷却し、そして４．１８
ｇのＮ−ブロモメチルフタルイミドを少しずつ添加し
た。この混合物を０℃においてさらに１時間撹拌し、次
いで室温において一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そし
て残留物を酢酸エチルと５％の重炭酸ナトリウム溶液と
の間に分配した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の
２０％の酢酸エチルで溶離すると、６．４２ｇのジベン
ジル３（ＲＳ）−ｔ−ブトキシカルボニル−２（Ｒ）−
ヘプチル−３（ＲＳ）−（フタルイミドメチル）スクシ
ネートが得られた。
【０１０８】（Ｃ）５０ｍｌのエタノール中の３．５ｇ
のジベンジル３（ＲＳ）−ｔ−ブトキシカルボニル−２
（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲＳ）−（フタルイミドメチ
ル）スクシネートを、０．３５ｇの５％パラジウム／炭
素の存在下に水素化した。触媒を濾過し、そして溶媒を
蒸発させた。残留物を５０ｍｌのトルエン中に溶解し、
０．５８ｍｌのＮ−エチルモルホリンで処理し、そして
２時間還流させた。この溶液を２Ｍの塩酸、水および飽
和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、次いで無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の４％
のメタノールで溶離すると、１．５４ｇの４−ｔ−ブチ
ル水素２（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲＳ）−（フタルイミ
ドメチル）スクシネートが油として得られた；Ｒｆ（ジ
クロロメタン中の５％のメタノール）０．３。
【０１０９】（Ｄ）実施例１、節（Ｅ）〜（Ｆ）に記載
されている方法に類似する方法において、０．６ｇの４
−ｔ−ブチル水素２（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲＳ）−
（フタルイミドメチル）スクシネートから、０．２７ｇ
の〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−ヘ
プチル−３（ＲまたはＳ）−（フタルイミドメチル）ス
クシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルエチルアミド
（ジアステレオマー１）が白色固体として得られた；Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+７３４。
【０１１０】Ｃ41Ｈ59Ｎ5Ｏ7 ０.６Ｈ2Ｏについての分
析値 計算値：Ｃ，６６.１２；Ｈ，８.１５；Ｎ，９.４％ 実測値：Ｃ，６６.０８；Ｈ，８.０８；Ｎ，９.５３％ 実施例１１ 実施例２の第１節に記載する方法に類似する方法で、
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘ
プチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイ
シンエチルアミドから、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−ロイシンエチルアミドが白色固体とし
て得られた；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５２７。
【０１１１】Ｃ28Ｈ46Ｎ4Ｏ5 ０.３Ｈ2Ｏについての分
析値 計算値：Ｃ，６４.１７；Ｈ，８.９６；Ｎ，１０.６９
％ 実測値：Ｃ，６４.０７；Ｈ，８.７７；Ｎ，１０.６４
％ 出発物質は次のようにして調製した：実施例１（Ｅ〜
Ｆ）に記載する方法に類似する方法で、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンエ
チルアミドから、〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）
−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−ロイシンエチルアミドが白色固体として得
られた；Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１９）
０．６４；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+６０９。
【０１１２】実施例１２ 実施例２の第１節に記載する方法に類似する方法で、
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘ
プチルスクシニル〕−Ｌ−ノナリル−Ｌ−ロイシンエチ
ルアミドから、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ノニルアラニル
−Ｌ−ロイシンエチルアミドが白色固体として得られ
た；Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１９）０．
２８および０．４３；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１９。
【０１１３】Ｃ28Ｈ54Ｎ4Ｏ5（５２６.７６）について
の分析値 計算値：Ｃ，６３.８４；Ｈ，１０.３３；Ｎ，１０.６
４％ 実測値：Ｃ，６３.６４；Ｈ，１０.３９；Ｎ，１０.６
３％ 出発物質は次のようにして調製した：実施例１（Ｅ〜
Ｆ）に記載する方法に類似する方法で、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−ノニル−Ｌ−ロイシンエチルアミド
から、〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ノニル−Ｌ−ロイシ
ンエチルアミドが白色固体として得られた；Ｒｆ（メタ
ノール／ジクロロメタン１：１９）０．５５および０．
６２；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+６１７。
【０１１４】実施例１３ 実施例２の第１節に記載する方法に類似する方法で、
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘ
プチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニンｔ−ブチル
アミドから、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニンｔ
−ブチルアミドが白色固体として得られた；ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）+５２７。
【０１１５】出発物質は次のようにして調製した：実施
例１（Ｅ〜Ｆ）に記載する方法に類似する方法で、Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンｔ−ブ
チルアミドから、〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）
−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルア
ラニンｔ−ブチルアミドが白色固体として得られた；Ｒ
ｆ（酢酸エチル）０．７５；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５２４。
【０１１６】実施例１４ 実施例２の第１節に記載する方法に類似する方法で、
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘ
プチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルアミ
ドから、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）
−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチル
アミドが白色固体として得られた；Ｒｆ（メタノール／
ジクロロメタン１：１９）０．１６および０．２１；Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+３９２。
【０１１７】出発物質は次のようにして調製した：実施
例１（Ｅ〜Ｆ）に記載する方法に類似する方法で、Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
アミドから、〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２
（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルアミドが白色固体として得られた；Ｒｆ（メタ
ノール／クロロホルム）０．２９および０．３６。
【０１１８】Ｃ28Ｈ39Ｎ3Ｏ4（４８１.６４）について
の分析値 計算値：Ｃ，６９.８３；Ｈ，８.１６；Ｎ，８.７２％ 実測値：Ｃ，６９.５６；Ｈ，８.０５；Ｎ，９.００％ 実施例１５ 実施例２の第１節に記載する方法に類似する方法で、
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘ
プチルスクシニル〕−Ｌ−ｔ−ブチルグリシンメチルア
ミドから、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ｔ−ブチルグリシン
メチルアミドが泡として得られた；Ｒｆ（メタノール／
ジクロロメタン１：１９）０．２３および０．２９；Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+３５８。
【０１１９】Ｃ18Ｈ35Ｎ3Ｏ4 ０.３ＣＨ3ＯＨについて
の分析値 計算値：Ｃ，５９.８７；Ｈ，９.９４；Ｎ，１１.４５
％ 実測値：Ｃ，５９.８０；Ｈ，９.７６；Ｎ，１１.４４
％ 出発物質は次のようにして調製した：実施例１（Ｅ〜
Ｆ）に記載する方法に類似する方法で、脱保護したベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンメチルアミドの代
わりにＬ−ｔ−ブチルグリシンメチルアミドから出発し
て、〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）
−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ｔ−ブチルグリシメチル
アミドが白色泡として得られた；Ｒｆ（メタノール／ク
ロロホルム１：１９）０．２９および０．３６；ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）+４４８。
【０１２０】実施例１６ 実施例２の第１節に記載する方法に類似する方法で、
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘ
プチルスクシニル〕−Ｌ−ネオペンチルグリシンメチル
アミドから、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ネオペンチルグリシ
ンメチルアミドが白色固体として得られた；ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）+３７２。
【０１２１】Ｃ13Ｈ37Ｎ3Ｏ4（３７１.５２）について
の分析値 計算値：Ｃ，６１.４３；Ｈ，１０.０４；Ｎ，１１.３
１％ 実測値：Ｃ，６１.０４；Ｈ，０９.９３；Ｎ，１１.１
３％ 出発物質は次のようにして調製した：実施例１（Ｅ〜
Ｆ）に記載する方法に類似する方法で、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−ネオペンチルグリシンメチルアミド
から、〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ネオペンチルグリシ
メチルアミドが白色泡として得られた；Ｒｆ（メタノー
ル／クロロホルム１：１９）０．４７および０．５５；
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４６２。
【０１２２】Ｃ26Ｈ43Ｎ3Ｏ4（４６１.６５）について
の分析値 計算値：Ｃ，６７.６５；Ｈ，９.３９；Ｎ，９.１０％ 実測値：Ｃ，６７.５７；Ｈ，９.１２；Ｎ，９.０２％ 実施例１７ 実施例２の第１節に記載する方法に類似する方法で、
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘ
プチルスクシニル〕−Ｌ−ホモフェニルアラニル−Ｌ−
ロイシンエチルアミドから、〔４−（Ｎ−ヒドロキシア
ミノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ホモ
フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンエチルアミドが白色吸
湿性粒状固体として得られた；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５３
３。
【０１２３】Ｃ29Ｈ48Ｎ4Ｏ5 ０.４Ｈ2Ｏについての分
析値 計算値：Ｃ，６４.５１；Ｈ，９.１１；Ｎ，１０.３８
％ 実測値：Ｃ，６４.５９；Ｈ，８.９４；Ｎ，１０.１４
％ 出発物質は次のようにして調製した：実施例２（Ａ〜
Ｂ）に記載する方法に類似する方法で、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−ホモフェニルアラニル−Ｌ−ロイ
シンエチルアミドから、〔４−（Ｎ−ベンジルオキシア
ミノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ネオ
ペンチルグリシメチルアミドが固体として得られた；Ｒ
ｆ（メタノール／クロロホルム１：１９）０．５５；Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+６２３。
【０１２４】Ｃ36Ｈ54Ｎ4Ｏ5（６２２.８５）について
の分析値 計算値：Ｃ，６９.４２；Ｈ，８.７４；Ｎ，９.００％ 実測値：Ｃ，６９.０２；Ｈ，８.８５；Ｎ，８.８７％ 実施例１８ 実施例２の第１節に記載する方法に類似する方法で、
〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘ
プチルスクシニル〕−Ｌ−シクロヘキシルアラニンメチ
ルアミドから、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−シクロヘキシル
アラニンメチルアミドが白色固体として得られた；ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）+３９８。
【０１２５】Ｃ21Ｈ39Ｎ3Ｏ4（３９７.５６）について
の分析値 計算値：Ｃ，６３.４５；Ｈ，０９.８９；Ｎ，１０.５
７％ 実測値：Ｃ，６３.２４；Ｈ，１０.０４；Ｎ，１０.３
３％ 出発物質は次のようにして調製した：実施例１（Ｅ〜
Ｆ）に記載する方法に類似する方法で、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−シクロヘキシルアラニンメチルアミ
ドから、〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ネオペンチルグリシ
メチルアミドが白色泡として得られた；Ｒｆ（メタノー
ル／ジクロロメタン１：９）０．３０および０．３７；
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４８８。
【０１２６】実施例１９ ０．６９ｇ（１．１４ミリモル）の〔４−ｔ−ブトキシ
２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−ロイシルエチルアミド〔実施例１（Ｅ）において調製
した〕を１０ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解し、そし
てこの溶液を３時間撹拌し、そして蒸発させた。残留物
をトルエンから４回蒸発させ、次いで５ｍｌのメタノー
ルを含有する２００ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、
２回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸
発させた。残留物を０℃において１ｍｌのジメチルホル
ムアミドそれは１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中
に溶解した。０．１３５ｇ（１．１７ミリモル）のＮ−
ヒドロキシスクシンイミドおよび０．２４３ｇ（１．１
７ミリモル）のジシクロヘキシルカーボジイミドを添加
し、この混合物を０℃において１時間撹拌し、４℃にお
いて１６時間撹拌し、濾過し、そして蒸発させると、粗
製のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルが粘着性の
固体として得られた。このエステルを５ｍｌのテトラヒ
ドロフランの中に懸濁させ、５ｍｌの水中の０．１７８
ｇ（２．５６ミリモル）のヒドロキシアミン塩酸塩およ
び０．０９４ｇ（２．３５ミリモル）の水酸化ナトリウ
ムから調製した溶液で処理し、室温において１６時間撹
拌し、濾過し、そして蒸発させた。生ずるガムをデカン
テーションにより水で洗浄し、そしてトルエンの蒸発に
より乾燥した。シリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、ジクロロメタン中の１％のメタノール、次いでジク
ロロメタン中の２％、３％および５％のメタノールで溶
離し、そして蒸発させると、〔４−（Ｎ−ヒドロキシア
ミノ）−２（ＲまたはＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−ロイシルエチルアミド、異性体１およ
び２が白色固体として得られた。Ｒｆ（メタノール／ジ
クロロメタン１：１２：５）０．３４（異性体２）およ
びＲｆ０．２６（異性体１）。
【０１２７】異性体１をジクロロメタンおよび酢酸エチ
ルで洗浄し、次いで乾燥すると、実施例１において調製
したのと同一の０．０８３ｇ（１５％）の〔４−（Ｎ−
ヒドロキシアミノ）−２（ＲまたはＳ）−ヘプチルスク
シニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルエチルアミド
（異性体１）が得られた。Ｒｆ（系Ａ）０．５４。ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）+４８５。
【０１２８】Ｃ25Ｈ48Ｎ4Ｏ5 ０.２Ｈ2Ｏについての分
析値 計算値：Ｃ，６１.５０；Ｈ，９.９９；Ｎ，１１.４７
％ 実測値：Ｃ，６１.４１；Ｈ，１０.０９；Ｎ，１１.４
８％ 実施例２０ ２００ｍｌのメタノール中の０．３０ｇ（０．６ミリモ
ル）の〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−イソオクチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルアミドを、０．１ｇの１０％パラジウム／炭素
の存在下に３時間水素化した。この混合物を濾過し、そ
して濾液を蒸発させると、０．２０ｇ（８１％）の〔４
−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−イソオクチルスクシニ
ル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルアミドが白色固体と
して得られた；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０６。
【０１２９】Ｃ22Ｈ35Ｎ3Ｏ4（４０５.５４）について
の分析値 計算値：Ｃ，６５.１６；Ｈ，８.７０；Ｎ，１０.３６
％ 実測値：Ｃ，６５.０４；Ｈ，８.７５；Ｎ，１０.２０
％ 出発物質として使用した〔４−（Ｎ−ベンジルオキシア
ミノ）−２（ＲＳ）−イソオクチルスクシニル〕−Ｌ−
フェニルアラニンメチルアミドは、次のようにして調製
した： （Ａ）５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１３．０３
ｇ（６０ミリモル）のジエチルアセトアミドマロネート
の溶液を、窒素雰囲気下に０℃において、５０ｍｌの乾
燥ジメチルホルムアミド中の２．１６ｇ（７２ミリモ
ル）の８０％の水素化ナトリウムの懸濁液に０．５時間
かけて添加した。この混合物を室温において３時間撹拌
し、５０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の１５．０
５ｇ（７８ミリモル）の１−ブロモ−６−メチルヘプタ
ンの溶液を添加し、そしてこの混合物を６４時間撹拌
し、そして蒸発させると、油が得られた。この油を２回
酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出液を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。残留物
を６Ｍの塩酸（１８０ｍｌ）の中で４時間還流させ、冷
却し、そしてワックス状固体を濾過した。１２０ｍｌの
５０％の水性エタノール中の粗製生成物を濾過し、７ｍ
ｌのピリジンを添加し、そしてこの混合物を氷中で冷却
すると、６．４９ｇ（５７％）のＤＬ−イソオクチルグ
リシンが微細な灰色粉末として得られた。
【０１３０】（Ｂ）６．４５ｇ（３４．５ミリモル）の
ＤＬ−イソオクチルグリシンを室温において２００ｍｌ
の酢酸の中に懸濁させた。４．８ｇ（６９ミリモル）の
亜硝酸ナトリウムを３時間かけて少しずつ添加した。透
明な溶液を室温において１６時間撹拌し、蒸発させ、水
およびジエチルエーテルを添加し、そしてこの混合物を
濾過した。このエーテル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして蒸発させると、油が得られた。回収しそして
を乾燥した物質（１．７６ｇ）を上の手順に従い再循環
すると、エーテル可溶性油が得られた。一緒にした生成
物（７．４３ｇ）を１６ｍｌのメタノール中に溶解し、
３３ｍｌの水中の３．９ｇの水酸化ナトリウムの溶液を
添加し、そしてこの混合物を室温において２時間撹拌し
た。メタノールを蒸発させ、水を添加し、そしてこの溶
液をジエチルエーテルで抽出し、そして濃塩酸で酸性化
した。生成物をジエチルエーテルで抽出しそして、蒸発
後、５．８８ｇ（９１％）の２（ＲＳ）−ヒドロキシイ
ソオクタン酸が透明な油として得られ、これは放置する
と固化した。
【０１３１】（Ｃ）５．８４ｇ（３１．３ミリモル）の
２（ＲＳ）−ヒドロキシイソオクタン酸を６０ｍｌの酢
酸エチル中に溶解した。４．４ｍｌ（３１．３ミリモ
ル）のトリエチルアミンおよび３．８ｍｌ（３１．３ミ
リモル）の臭化ベンジルを添加し、そしてこの混合物を
３時間還流させた。この混合物を冷却し、濾過し、２Ｍ
の塩酸および５％の炭酸水素ナトリウム溶液で順次に洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／
ヘキサン（３：７）で溶離すると、５．５５ｇ（６４
％）のベンジル２（ＲＳ）−ヒドロキシイソオクテノエ
ートが油として得られた；Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン
１：１）０．５０。
【０１３２】（Ｄ）３５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミ
ド中の５．４５ｇ（１９．６ミリモル）のベンジル２
（ＲＳ）−ヒドロキシイソオクテノエートおよび１．９
１ｍｌ（２３．５ミリモル）のピリジンの溶液を、撹拌
しながら０．５時間かけて０℃において、４０ｍｌの乾
燥ジメチルホルムアミド中の４ｍｌ（２３．５ミリモ
ル）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液添加
した。この混合物を０℃において１時間そして室温にお
いて１時間撹拌した。この溶液を２回水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、７．３２
ｇ（９５％）のベンジル２（ＲＳ）−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシイソオクタノエートが得られた；Ｒ
ｆ（酢酸エチル／ヘキサン１：４）０．７３。
【０１３３】（Ｅ）３０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミ
ド中の７．３１ｇ（１８．５５ミリモル）のベンジル２
（ＲＳ）−トリフルオロメタンスルホニルオキシイソオ
クタノエートの溶液を、０℃において１時間かけて、５
０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の０．５８ｇ（１
９．５ミリモル）の８０％の水素化ナトリウムおよび
４．６４ｇ（１８．５５ミリモル）のベンジルｔ−ブチ
ルマロネートの懸濁液に添加した。この混合物を室温に
おいて６時間撹拌し、室温において１６時間放置し、そ
して蒸発させると、油が得られた。ジクロロメタン中の
残留物を２回水で洗浄しそして飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させ
た。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：４）で溶離すると、６．０８ｇ（６
４％）のジベンジル３（ＲＳ）−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２（ＲＳ）−イソオクチルスクシネートが淡黄色油
として得られた；Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン１：３）
０．４９。
【０１３４】（Ｆ）９０ｍｌのイソプロパノール中の節
（Ｅ）からの６．０２ｇ（１１．８ミリモル）の９０ｍ
ｌのイソプロパノール中の節（Ｅ）からのトリエステル
を、０．２ｇの１０％パラジウム／炭素の存在下に１６
時間水素化した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せ、トルエンを添加し、そしてこの混合物を蒸発させて
微量のイソプロパノールを除去した。７５ｍｌのトルエ
ンおよび１．６５ｍｌ（１１．８ミリモル）のトリエチ
ルアミン中の残留物を２時間還流させ、そして残留物を
酢酸エチル中に溶解した。この溶液を０．５Ｍの塩酸お
よび水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸
発させると、３．２３ｇ（９６％）の４−ｔ−ブチル水
素２（ＲＳ）−イソオクチルスクシネートが油として得
られた。
【０１３５】（Ｇ）１．２５ｇ（４．５ミリモル）のＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルアミドを１５ｍｌの酢酸エチル中の４Ｍの塩酸中に溶
解し、室温において１時間撹拌し、蒸発させ、そして真
空乾燥させた。１０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中
の残留物を０℃に冷却し、そして０．６ｍｌ（４．７ミ
リモル）のＮ−エチルモルホリン、１５ｍｌのジクロロ
メタン中の０．８６ｇ（３ミリモル）の４−ｔ−ブチル
水素２（ＲＳ）−イソオクチルスクシネートの溶液、
０．４９ｇ（３．６ミリモル）のヒドロキシベンゾトリ
アゾールおよび０．７２ｇ（３．７５ミリモル）の１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カーボ
ジイミド塩酸塩で処理した。この混合物を０℃において
１時間撹拌し、４℃において１６時間放置し、そして蒸
発させた。ジクロロメタン中の残留物を５％のクエン酸
溶液、水、５％の炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩
化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチルで溶離すると、１．１７ｇ
（８７％）の〔４−ｔ−ブトキシカルボニル２（ＲＳ）
−イソオクチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルアミドが油として得られ、これは放置すると固化し
た；Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）０．３４およ
び０．４４。
【０１３６】（Ｈ）１．０２ｇ（２．２８ミリモル）の
〔４−ｔ−ブトキシカルボニル２（ＲＳ）−イソオクチ
ルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルアミドを
１０ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解し、そしてこの溶
液を１．５時間撹拌し、そして蒸発させた。残留物をト
ルエンとともに３回蒸発させ、クロロホルム中に溶解
し、２回水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させると、固体
が得られた。固体を１５ｍｌのジメチルホルムアミド中
に溶解し、０℃に冷却し、そして０．６ｍｌ（４．６ミ
リモル）のＮ−エチルモルホリン、０．３７ｇ（４．６
ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾール、０．５４
ｇ（２．８５ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−カーボジイミド塩酸塩および
０．４２ｇ（３．４ミリモル）のＯ−ベンジルヒドロキ
シルアミンで処理した。この混合物を０℃において１時
間そして室温において１６時間撹拌し、蒸発させ、そし
て水を添加した。分離した固体を５％の炭酸水素ナトリ
ウム溶液、水、５％のクエン酸溶液および水で順次に洗
浄し、次いで真空乾燥した。得られた固体をメタノール
／クロロホルム（１：１）中に溶解し、そして、ジエチ
ルエーテルの添加後、０．７１ｇ（６３％）の〔４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−イソオクチル
スクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルアミドが白
色固体として得られた；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９６。
【０１３７】Ｃ29Ｈ41Ｎ3Ｏ4 ０.２ＣＨ3ＯＨについて
の分析値 計算値：Ｃ，６９.８５；Ｈ，８.３９；Ｎ，８.３７％ 実測値：Ｃ，６９.８１；Ｈ，８.３４；Ｎ，８.４０％ 実施例２１ ５０ｍｌのメタノール中の１．０ｇ（２．１７ミリモ
ル）の〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ネオペンチルグリシンメ
チルアミドを、０．３３ｇの５％パラジウム／炭素の存
在下に１．５時間水素化した。この混合物を濾過し、そ
して濾液を蒸発させると、０．８ｇ（９９％）の〔４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−ヘプチルスクシ
ニル〕−Ｌ−ネオペンチルグリシンメチルアミドが白色
固体として得られた；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３７２。
【０１３８】Ｃ19Ｈ37Ｎ3Ｏ4（３７１.５２）について
の分析値 計算値：Ｃ，６１.４３；Ｈ，１０.０４；Ｎ，１１.３
１％ 実測値：Ｃ，６１.２１；Ｈ，１０.１７；Ｎ，１１.３
５％ 出発物質として使用した〔４−（Ｎ−ベンジルオキシア
ミノ）−２（Ｒ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ネオペ
ンチルグリシンメチルアミドは、次のようにして調製し
た： （Ａ）５．６ｇ（２２．８ミリモル）のｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−ネオペンチルグリシンを０℃において５
０ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。１．８５ｍｌ
（２２．８ミリモル）のピリジンおよび９．６７ｇ（２
２．８ミリモル）の７０％のジ（１−ベンズトリアゾリ
ル）カーボネートを添加しし、そしてこの混合物を０℃
において１時間撹拌した。３．９４ｍｌ（４５．６ミリ
モル）の４０％のメチルアミンの水溶液を添加し、そし
てこの混合物を０℃において１時間撹拌し、そして室温
において１６時間撹拌した。この溶液を５％の炭酸水素
ナトリウム溶液、水、２Ｍの塩酸、水、５％の炭酸水素
ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次に
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させ
た。酢酸エチルから再結晶化すると、５．２６ｇ（８９
％）のｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ネオペンチルグリ
シンメチルアミドが白色固体として得られた；Ｒｆ（酢
酸エチル）０．４７。
【０１３９】（Ｂ）４．８４ｇ（１８．８ミリモル）の
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ネオペンチルグリシンメ
チルアミドを５０ｍｌの酢酸エチル中の４Ｍの塩化水素
とともに室温において１時間撹拌し、そして蒸発させ
た。酢酸エチルを添加し、この溶液を蒸発させ、そして
残留物を真空乾燥した。得られたアミン塩酸塩を０℃に
おいて１５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解
し、３．５８ｍｌ（２８．２ミリモル）のＮ−エチルモ
ルホリンで中和し、そして実施例１（Ａ〜Ｄ）に類似す
る方法で０℃において５０ｍｌの乾燥ジメチルホルムア
ミド中のＤ−α−アミノ−ノナン酸、２．８７ｇ（１
８．８ミリモル）のヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物および３．７４ｇ（１９．５ミリモル）の１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カーボジイミ
ド塩酸塩から出発して調製した４．２５ｇ（１５．６ミ
リモル）の４−ｔ−ブチル水素２Ｒ−ヘプチルスクシネ
ートの冷却した（０℃）の溶液に添加した。この混合物
を０℃で１時間撹拌し、そして室温において１６時間撹
拌し、次いで蒸発させると、油が得られた。酢酸エチル
中の残留物をを５％のクエン酸溶液、水、５％の炭酸水
素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させると、
油が得られた。シリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離すると、
５．１３ｇ（８０％）の〔４−ｔ−ブトキシカルボニル
スクシニル〕−Ｌ−ネオペンチルグリシンメチルアミン
が油として得られた；Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン１：
１）０．４９；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１３。
【０１４０】（Ｃ）５．１ｇ（１２．４ミリモル）の
〔４−ｔ−ブトキシカルボニルスクシニル〕−Ｌ−ネオ
ペンチルグリシンメチルアミドを５０ｍｌのトリフルオ
ロ酢酸中に溶解し、そしてこの溶液を２．５時間撹拌
し、次いで蒸発させた。残留物を２回トルエンとともに
蒸発させ、そしてジクロロメタン中に溶解した。この溶
液を３回水で洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させ
た。２５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の残留物を
０℃において３．２ｍｌ（２５ミリモル）のＮ−エチル
モルホリン、２．２８ｇ（１４．９ミリモル）のヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物および３．０ｇ（１５．
６ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−カーボジイミド塩酸塩で処理し、そしてこ
の溶液を０℃において１時間撹拌した。３．０５ｇ（２
４．８ミリモル）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを
添加し、そしてこの混合物を０℃において１時間撹拌
し、そして室温において１６時間撹拌し、次いで蒸発さ
せた。水を添加し、そして得られた固体を２Ｍの塩酸、
水、５％の炭酸水素ナトリウム溶液、水およびヘキサン
で順次に洗浄し、そして真空乾燥させた。得られた固体
をジエチルエーテルとともに加熱しそして、ヘキサンを
添加しそして冷却後、５．２ｇ（９１％）の〔４−（Ｎ
−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−ヘプチルスクシ
ニル〕−Ｌ−ネオペンチルグリシンメチルアミドが吸湿
性ゲルとして得られ、これを真空乾燥した；ＭＳ（Ｍ＋
Ｈ）+４６２。
【０１４１】Ｃ26Ｈ43Ｎ3Ｏ4 ０.６Ｈ2Ｏについての分
析値 計算値：Ｃ，６６.１０；Ｈ，９.４３；Ｎ，８.８９％ 実測値：Ｃ，６６.１３；Ｈ，９.３９；Ｎ，８.７４％ 実施例２２ １０ｍｌのメタノール中の０．０９ｇ（０．１７７ミリ
モル）の〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２
（Ｒ）−ヘプチルスクシニル〕−（ＤまたはＬ）−β，
β−ジメチルフェニルアラニンメチルアミド（異性体
１）を、３０ｍｇの５％パラジウム／炭素の存在下に
１．５時間水素化した。この混合物を濾過し、濾液を蒸
発させ、そして残留物を真空乾燥すると、０．０７５ｇ
（１００％）の〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（Ｒ）−ヘプチルスクシニル〕−（ＤまたはＬ）−β，
β−ジメチルフェニルアラニンメチルアミドが白色固体
として得られた；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２０。
【０１４２】Ｃ23Ｈ37Ｎ3Ｏ4 ０.４Ｈ2Ｏについての分
析値 計算値：Ｃ，６４.７３；Ｈ，８.９３；Ｎ，９.８５％ 実測値：Ｃ，６４.８１；Ｈ，８.７７；Ｎ，１０.１４
％ 出発物質として使用した〔４−（Ｎ−ベンジルオキシア
ミノ）−２（Ｒ）−ヘプチルスクシニル〕−（Ｄまたは
Ｌ）−β，β−ジメチルフェニルアラニンメチルアミド
は、次のようにして調製した： （Ａ）２．３ｇ（１１．９ミリモル）のＤＬ−β，β−
ジメチルフェニルアラニンを、０．４８ｇ（１２ミリモ
ル）の水酸化ナトリウムを含有する９ｍｌの水の中に、
０℃において撹拌しながら添加した。６．０ｍｌの４Ｍ
の水酸化ナトリウム溶液および３．４ｍｌ（２３．８ミ
リモル）のベンジルクロロホルメートを０．３時間かけ
て滴々添加した。この混合物を０℃において１時間撹拌
し、そして室温において１６時間撹拌した。この溶液を
ジエチルエーテルで抽出し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化
し、そして生成物を酢酸エチルの中に抽出した。有機溶
液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして蒸発させると、３．８６ｇ（９９
％）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−β，β−
ジメチルフェニルアラニンが油として得られた；Ｒｆ
（系Ａ）０．５４；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３２８。
【０１４３】（Ｂ）３．８ｇ（１１．６ミリモル）のＮ
−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−β，β−ジメチル
フェニルアラニンを、実施例２１（Ａ）に記載する手順
に従いＮ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ−β，β−
ジメチルフェニルアラニンメチルアミドに転化した；Ｒ
ｆ（酢酸エチル）０．６１；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３４１ 。 （Ｃ）２．４ｇ（７．０６ミリモル）のＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−ＤＬ−β，β−ジメチルフェニル
アラニンメチルアミドを３０ｍｌのメタノールおよび
３．５ｍｌの２Ｍの塩酸の中に懸濁させ、そして０．２
４ｇの５％パラジウム／炭素の存在下に２時間水素化し
た。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物を３
回トルエンとともに蒸発させ、次いで真空乾燥すると、
１．７５ｇの微量のトルエンを含有するＤＬ−β，β−
ジメチルフェニルアラニンメチルアミド塩酸塩が得られ
た；Ｒｆ（系Ａ）０．３１；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+２０７。
【０１４４】（Ｄ）０．４８５ｇ（２ミリモル）のＤＬ
−β，β−ジメチルフェニルアラニンメチルアミドを２
ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解し、そしてこ
の溶液を０℃ニ冷却した。０．３５ｍｌ（２．８ミリモ
ル）のＮ−エチルモルホリン、０．５４４ｇ（２ミリモ
ル）の４−ｔ−ブチル水素２（Ｒ）−ヘプチルスクシネ
ートおよび０．４６ｇ（２．４ミリモル）の１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カーボジイミ
ド塩酸塩を添加し、そしてこの混合物を０℃において１
時間撹拌し、そして４℃において６４時間撹拌した。水
をこの懸濁液に添加し、そして白色固体を濾過し、２Ｍ
の塩酸、水、５％の炭酸水素ナトリウム溶液および水で
順次に洗浄し、そして真空乾燥すると、０．７２ｇ（７
８％）の〔４−ｔ−ブトキシカルボニル２（Ｒ）−ヘプ
チルスクシニル〕−ＤＬ−β，β−ジメチルフェニルア
ラニンメチルアミドが得られた；Ｒｆ（酢酸エチル）
０．５６および０．６１；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４６１。
【０１４５】（Ｅ）０．７１ｇ（１．５４ミリモル）の
〔４−ｔ−ブトキシカルボニル２（Ｒ）−ヘプチルスク
シニル〕−ＤＬ−β，β−ジメチルフェニルアラニンメ
チルアミドを７ｍｌのトリフルオロ酢酸中に溶解し、そ
してこの溶液を２．５時間撹拌し、そして蒸発させた。
残留物を２回トルエンとともに蒸発させ、そして３０ｍ
ｌのジクロロメタン中に溶解した。この溶液を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。５
ｍｌのジメチルホルムアミド中の残留物を０℃において
０．３１ｇ（２．０２ミリモル）のヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物および０．３７ｇ（１．９３ミリモ
ル）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カーボジイミド塩酸塩で処理し、そしてこの溶液
を０℃において１時間撹拌した。０．３８ｇ（３．０８
ミリモル）のＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを添加
し、そしてこの混合物を０℃において１時間撹拌し、そ
して室温において１６時間撹拌し、次いで蒸発させた。
酢酸エチル中の残留物を５％の炭酸水素ナトリウム溶
液、水、２Ｍの塩酸、水、５％の炭酸水素ナトリウム溶
液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次に洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。シリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン
（２：１）、次いで酢酸エチル／ヘキサン（３：１）お
よび最後に酢酸エチルで溶離すると、〔４−（Ｎ−ベン
ジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−ヘプチルスクシニル〕
−（ＤまたはＬ）−β，β−ジメチルフェニルアラニン
メチルアミドが２つの異性体として得られた。異性体
１、（０．１８ｇ；２３％）；Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキ
サン２：１）０．３２；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１０；およ
び異性体２（０．２７ｇ；３４％）；Ｒｆ（酢酸エチル
／ヘキサン２：１）０．２２；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１
０。
【０１４６】実施例２３ １０ｍｌのメタノール中の０．０９ｇ（０．１８ミリモ
ル）の〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−ヘプチルスクシニル〕−（ＤまたはＬ）−スレオ−β
−ジメチルフェニルアラニンメチルアミド（異性体１）
を、０．０３ｇの５％パラジウム／炭素の存在下に４時
間水素化した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、
そして残留物を真空乾燥すると、０．０７２ｇ（９８
％）の〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−ヘ
プチルスクシニル〕−（ＤまたはＬ）−スレオ−β−ジ
メチルフェニルアラニンメチルアミドが白色の吸湿性泡
として得られた；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０６。
【０１４７】Ｃ22Ｈ35Ｎ3Ｏ4 ０.１５Ｈ2Ｏについての
分析値 計算値：Ｃ，６４.７３；Ｈ，８.７２；Ｎ，１０.２９
％ 実測値：Ｃ，６４.６９；Ｈ，８.９３；Ｎ，１０.０９
％ 出発物質として使用した〔４−（Ｎ−ベンジルオキシア
ミノ）−２（Ｒ）−ヘプチルスクシニル〕−（Ｄまたは
Ｌ）−スレオ−β−ジメチルフェニルアラニンメチルア
ミド（異性体１）は、実施例２２（Ａ）〜（Ｂ）に記載
する手順に従い、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ＤＬ
−スレオ−β−メチルフェニルアラニンから調製した。
異性体をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１％
のメタノール／ジクロロメタン、２％のメタノール／ジ
クロロメタンおよび最後に３％のメタノール／ジクロロ
メタンで溶離することによって分割した。異性体１はＲ
ｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１９）０．５１お
よびＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９６を有し、そして異性体２は
Ｒｆ（メタノール／ジクロロメタン１：１９）０．４１
およびＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４９６を有した。
【０１４８】実施例２４ 実施例２２の第１節に記載する方法に類似する方法にお
いて、〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２（Ｒ）
−ヘプチルスクシニル〕−（ＤＬ）−エリスロ−β−ジ
メチルフェニルアラニンメチルアミドから、〔４−（Ｎ
−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−ヘプチルスクシニ
ル〕−ＤＬ−エリスロ−β−ジメチルフェニルアラニン
メチルアミドが白色固体として得られた；Ｒｆ（系Ｂ）
０．２２および０．２９；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０６。
【０１４９】Ｃ22Ｈ35Ｎ3Ｏ4 ０.３Ｈ2Ｏについての分
析値 計算値：Ｃ，６４.３０；Ｈ，８.７３；Ｎ，１０.２３
％ 実測値：Ｃ，６４.２９；Ｈ，８.６４；Ｎ，１０.０９
％ 出発物質は次のようにして調製した：実施例２２（Ｂ〜
Ｅ）に記載する方法に類似する方法において、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−ＤＬ−エリスロ−β−メチルフ
ェニルアラニンから出発して、〔４−（Ｎ−ベンジルオ
キシアミノ）−２（Ｒ）−ヘプチルスクシニル〕−（Ｄ
Ｌ）−エリスロ−β−ジメチルフェニルアラニンメチル
アミドが白色固体として得られた。Ｒｆ（メタノール／
ジクロロメタン７：９３）０．４０および０．４５；Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）+４９６。
【０１５０】実施例２５ ０．１２ｇの〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２
（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−（フタルイミド
メチル）スクシニル〕−Ｌ−ｔ−ブチルグリシンメチル
アミド（ジアステレオマー１）（実施例１０（Ａ）〜
（Ｄ）に記載する方法に類似する方法で存在した）を、
１０ｍｌのメタノールの中で、５０ｍｇの１０％パラジ
ウム／炭素の存在下に１６時間水素化した。触媒を濾過
し、そして濾液を蒸発させると、ゼラチン状固体が得ら
れた。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロ
ロメタン中の５％の停止で溶離することによって精製す
ると、０．０６ｇの〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−（フタルイミ
ドメチル）スクシニル〕−Ｌ−ｔ−ブチルグリシンメチ
ルアミド（ジアステレオマー１）が白色固体として得ら
れた；Ｒｆ（ジクロロメタン中の１０％のメタノール）
０．３４；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５１７。
【０１５１】実施例２６ ０．１７ｇの〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２
（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−（３−フェニル
プロピル）スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシン
エチルアミド（ジアステレオマー１）を、１０ｍｌのメ
タノールの中で、５５ｍｇの１０％パラジウム／炭素の
存在下に３時間水素化した。触媒を濾過し、そして濾液
を蒸発させると、０．１３ｇの〔４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−
（３−フェニルプロピル）スクシニル〕−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−ロイシンエチルアミド（ジアステレオマー１）が
白色固体として得られた；Ｒｆ（ジクロロメタン中の１
０％のメタノール）０．３６；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+６０
３。
【０１５２】Ｃ34Ｈ58Ｎ4Ｏ5（６０２.８３）について
の分析値 計算値：Ｃ，６７.７４；Ｈ，９.７０；Ｎ，９.３０％ 実測値：Ｃ，６８.００；Ｈ，９.９３；Ｎ，９.２０％ 出発物質は次のようにして調製した：実施例２２（Ｂ）
〜（Ｄ）に記載する方法に類似する方法において、２．
０ｇのジベンジル３（ＲＳ）−ｔ−ブトキシカルボニル
−２（Ｒ）−ヘプチル−スクシネートおよび０．８４ｇ
の臭化シンナミルから、０．１７ｇの〔４−（Ｎ−ベン
ジルオキシアミノ）−２（Ｒ）−ヘプチル−３（Ｒまた
はＳ）−（３−フェニルプロピル）スクシニル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−ロイシンエチルアミド（ジアステレオマ
ー１）が灰色固体として得られた。Ｒｆ（ジクロロメタ
ン中の５％のメタノール）０．４７；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+
６９３。
【０１５３】実施例２７ ０．２５ｇの〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２
（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−〔（３−メチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メチル〕
スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンエチルアミ
ド（ジアステレオマー１）を、２５ｍｌのメタノールの
中で、１００ｍｇの１０％パラジウム／炭素の存在下に
６時間水素化した。触媒を濾過し、そして濾液を蒸発さ
せると、０．１６ｇの〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）
−２（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−〔（３−メ
チル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メチ
ル〕スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンエチル
アミド（ジアステレオマー１）が白色固体として得られ
た；Ｒｆ（ジクロロメタン中の１０％のメタノール）
０．２５；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+６１１。
【０１５４】Ｃ30Ｈ54Ｎ6Ｏ7 ０.６Ｈ2Ｏについての分
析値 計算値：Ｃ，５７.９１；Ｈ，８.９５；Ｎ，１３.５１
％ 実測値：Ｃ，５８.１７；Ｈ，８.９９；Ｎ，１３.２３
％ 出発物質は次のようにして調製した：実施例２２（Ｂ）
〜（Ｄ）に記載する方法に類似する方法において、２．
０ｇのジベンジル３（ＲＳ）−ｔ−ブトキシカルボニル
−２（Ｒ）−ヘプチルスクシネートおよび０．８８ｇの
３−ブロモメチル−１−メチルヒダントインから、０．
２８ｇの〔４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−２
（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−〔（３−メチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メチル〕
スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンエチルアミ
ド（ジアステレオマー１）が灰色固体として得られた。
Ｒｆ（ジクロロメタン中の５％のメタノール）０．７；
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+７０１。
【０１５５】以下の実施例により、本発明により提供さ
れたヒドロキサム酸誘導体を含有する製剤を例示する。
【０１５６】実施例Ａ 次の成分を含有する錠剤を慣用方法において製造するこ
とができる： 成分 錠剤当たり ヒドロキサム酸誘導体 １０．０ｍｇ ラクトース １２５．０ｍｇ コーンスターチ ７５．０ｍｇ タルク ４．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 合計重量 ２１５．０ｍｇ実施例Ｂ 次の成分を含有するカプセル剤を慣用方法において製造
することができる： 成分 カプセル剤当たり ヒドロキサム酸誘導体 １０．０ｍｇ ラクトース １６５．０ｍｇ コーンスターチ ２０．０ｍｇ タルク ５．０ｍｇ 合計重量 ２００．０ｍｇ 本発明の主な特徴および態様は次の通りである。
【０１５７】１、一般式
【０１５８】
【化１１】
【０１５９】式中、Ｒ1は１−７Ｃアルキルであり、Ｒ2
は水素、１−６Ｃアルキルまたは式−（ＣＨ2）n−アリ
ールまたは−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔの基であり、ここでｎ
は１〜４でありそしてＨｅｔは５または６員のＮ−複素
環式環であり、前記環は（ａ）Ｎ原子を介して結合され
ており、（ｂ）連結するＮ原子に隣接する以外の１また
は２以上の位置に追加の１または２以上の異種原子とし
てＮ、Ｏおよび／またはＳを含有していてもよく、
（ｃ）連結するＮ原子に隣接するＣ原子の一方または双
方においてオキソにより置換されており、そして（ｄ）
融合されているか、あるいは１または２以上の炭素原子
上で１−６Ｃアルキルまたはオキソによりおよび／また
は任意の追加の１または２以上のＮ原子上で１−６Ｃア
ルキルにより置換されていてもよく、Ｒ3は天然または
天然以外のα−アミノ酸の特性基であり、ここで存在す
る官能基は保護されていてもよく、ただしＲ3は水素で
はなく、Ｒ4はカルボキシル、（１−６Ｃアルコキシ）
カルボニル、カルバモイルまたは（１−６Ｃアルキル）
カルバモイルであり、Ｒ5は天然に見いだされるα−ア
ミノ酸の特性基であり、ここで存在する官能基は保護さ
れていてもよく、そしてＲ6は水素であるか、あるいは
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の各々は個々に水素または１−６Ｃ
アルキルである、の化合物およびそれらの製剤学的に許
容されうる塩。
【０１６０】２、Ｒ2が水素、１−６Ｃアルキルまたは
式−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔの基であり、そしてＲ6は水素
である上記第１項記載の化合物。
【０１６１】３、Ｒ1がエチル、イソプロピル、ｎ−ブ
チルまたはｎ−ヘキシルである上記第１または２項記載
の化合物。
【０１６２】４、Ｒ1がエチルである上記第３項記載の
化合物。
【０１６３】５、Ｒ2が水素、メチル、式−（ＣＨ2）n
−アリール（式中、アリール基はフェニルである）の基
または−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは５または
６員のＮ−複素環式環であり、前記環は追加の異種原子
として１または２個のＮ原子、１個のＮ原子および１個
のＯ原子または１個のＯ原子を含有することができる）
の基である上記第１〜４項のいずれかに記載の化合物。
【０１６４】６、Ｈｅｔが式
【０１６５】
【化１２】
【０１６６】式中、Ｒ7およびＲ8の各々は水素である
か、あるいは一緒になって追加の結合または融合したベ
ンゼン環の残部を表し、Ｒ9は水素または１−６Ｃアル
キルであり、Ｘは−ＣＯ−、−ＣＨ2−、−ＣＨ（１−
６Ｃアルキル）−、−Ｃ（１−６Ｃアルキル）2−、−
ＮＨ−、−Ｎ（１−６Ｃアルキル）−または−Ｏ−であ
り、そしてＹは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（１−６Ｃ
アルキル）−である、の基である上記第５項記載の化合
物。
【０１６７】７、Ｈｅｔが式（ｂ）または（ｃ）の基で
ある、上記第６項記載の化合物。
【０１６８】８、Ｈｅｔがフタルイミドまたは３−メチ
ル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリニルである上記
第７項記載の化合物。
【０１６９】９、ｎが、Ｒ1が式−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔ
であるとき、１であり、そしてＲ1が式−（ＣＨ2）n−
アリールであるとき、３である上記第１〜８項のいずれ
かに記載の化合物。
【０１７０】１０、Ｒ3がメチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、保護された４−アミノブチル、ネオペンチル、ｎ
−ヘプチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、α−メ
チルベンジルまたはα，α−ジメチルベンジルである上
記第１〜９項のいずれかに記載の化合物。
【０１７１】１１、保護されたアミノブチル基が４−フ
タルイミドブチルである上記第１０項記載の化合物。
【０１７２】１２、Ｒ4が（１−６Ｃアルキル）カルバ
モイルであり、Ｒ5がイソブチルであり、そしてＲ6は水
素である上記第１〜１１項のいずれかに記載の化合物。
【０１７３】１３、Ｒ4がメチルカルバモイルまたはエ
チルカルバモイルである上記第１２項記載の化合物。
【０１７４】１４、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の各々が水素で
あるか、あるいはＲ4およびＲ5の各々が水素でありかつ
Ｒ6がｔ−ブチルであるか、あるいはＲ4、Ｒ5およびＲ6
の各々がメチルである上記第１〜１１項のいずれかに記
載の化合物。
【０１７５】１５、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（ＲまたはＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−ロイシルエチルアミド。
【０１７６】１６、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（ＲまたはＳ）−ノニルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−ロイシルエチルアミド。
【０１７７】１７、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（ＲまたはＳ）−ヘプチル−３（Ｓ）−メチルスクシ
ニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルエチルアミド。
【０１７８】１８、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２−（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−（フタルイ
ミドメチル）スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシ
ルエチルアミド。
【０１７９】１９、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（ＲＳ）−ノニルスクシニル〕−Ｌ−ｔ−ブチルメチ
ルアミド。
【０１８０】２０、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルアミド。
【０１８１】２１、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−（フタルイミ
ドメチル）スクシニル〕−Ｌ−ｔ−ブチルグリシンメチ
ルアミド。
【０１８２】２２、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（Ｒ）−ヘプチル−３（ＲまたはＳ）−（３−フェニ
ルプロピル）スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシ
ルエチルアミド。
【０１８３】２３、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−メ
チルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ロイシル−ネオペン
チルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイ
シンエチルアミド，〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−（Ｎε−フタ
ロイル）−リシル−Ｌ−ロイシンエチルアミド、〔４−
（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−ウンデシルス
クシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシルエチルアミド
および〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−
ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロ
イシンエチルアミド、から選択される上記第２項記載の
化合物。
【０１８４】２４、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−
２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ノナリル−Ｌ
−ロイシンエチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニンｔ−ブチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシ
アミノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ｔ
−ブチルグリシンメチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキ
シアミノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−
ネオペンチルグリシンメチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒド
ロキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−
Ｌ−ホモフェニルアラニル−Ｌ−ロイシンエチルアミ
ド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（ＲＳ）−ヘ
プチルスクシニル〕−Ｌ−シクロヘキシルアラニンメチ
ルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ
Ｓ）−イソオクチルスクシニル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２
（ＲＳ）−ヘプチルスクシニル〕−Ｌ−ネオペンチルグ
リシンメチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）
−２（Ｒ）−ヘプチルスクシニル〕−（ＤまたはＬ）−
β，β−ジメチルフェニルアラニンメチルアミド、〔４
−（Ｎ−ヒドロキシアミノ）−２（Ｒ）−ヘプチルスク
シニル〕−（ＤまたはＬ）−スレオ−β−メチルフェニ
ルアラニンメチルアミド、〔４−（Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ）−２（Ｒ）−ヘプチルスクシニル〕−ＤＬ−エリス
ロ−β−メチルフェニルアラニンおよび〔４−（Ｎ−ヒ
ドロキシアミノ）−２（Ｒ）−ヘプチル−３（Ｒまたは
Ｓ）−〔（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダ
ゾリニル）メチル〕スクシニル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
ロイシンエチルアミド、から選択される上記第１項記載
の化合物。
【０１８５】２５、一般式
【０１８６】
【化１３】
【０１８７】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6
は上記第１項記載の意味を有し、そしてＢｚはベンジル
である、の化合物。
【０１８８】２６、一般式
【０１８９】
【化１４】
【０１９０】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6
は上記第１項記載の意味を有する、の化合物およびその
活性化されたエステル。
【０１９１】２７、治療的に活性な物質として使用する
ための上記第１〜２４項のいずれかに記載の化合物。
【０１９２】２８、変性関節病の抑制または予防あるい
は侵入性腫瘍、アテローム性動脈硬化症または多発性硬
化症の処置において使用するための上記第１〜２４項の
いずれかに記載の化合物。
【０１９３】２９、（ａ）一般式
【０１９４】
【化１５】
【０１９５】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6
は上記第１項記載の意味を有し、そしてＢｚはベンジル
である、の化合物を接触水素化するか、あるいは（ｂ）
一般式
【０１９６】
【化１６】
【０１９７】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6
は上記第１項記載の意味を有する、の酸またはその活性
化エステルを、一般式
【０１９８】
【化１７】Ｈ2Ｎ−ＯＺ （ＩＶ） 式中、Ｚは水素、トリ（１−６Ｃアルキル）シリルまた
はジフェニル（１−６Ｃアルキル）シリルである、の化
合物と反応させそして、必要に応じて、反応生成物中に
存在するジフェニル（１−６Ｃアルキル）シリル基を切
り放し、そして、必要に応じて、得られた式Ｉの化合物
を製剤学的に許容されうる塩に転化する、ことからなる
上記第１〜２４項のいずれかに記載の化合物の製造方
法。
【０１９９】３０、上記第１〜２４項のいずれかに記載
の化合物および治療的に不活性な担体物質を含有する薬
物。
【０２００】３１、上記第１〜２４項のいずれかに記載
の化合物および治療的に不活性な担体物質を含有する、
変性関節病の抑制または予防あるいは侵入性腫瘍、アテ
ローム性動脈硬化症または多発性硬化症の処置において
使用するための薬物。
【０２０１】３２、病気の抑制または予防における上記
第１〜２４項のいずれかに記載の化合物の使用。
【０２０２】３３、変性関節病の抑制または予防あるい
は侵入性腫瘍、アテローム性動脈硬化症または多発性硬
化症の処置のための上記第１〜２４項のいずれかに記載
の化合物の使用。
【０２０３】３４、変性関節病の抑制または予防あるい
は侵入性腫瘍、アテローム性動脈硬化症または多発性硬
化症の処置のための薬物を調製するための上記第１〜２
４項のいずれかに記載の化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＤＵ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8930−4Ｈ (72)発明者 ポール・アンソニー・ブラウン イギリス・ハートフオードシヤー・ヒツチ ン・ペリウインクルレイン８ (72)発明者 ウイリアム・ヘンリー・ジヨンソン イギリス・ハートフオードシヤー・ヒツチ ン・ウエストヒル87 (72)発明者 ジエフリー・ロートン イギリス・ハートフオードシヤー・ヒツチ ン・セントイポリツツ・スチーブネイジロ ード・ガーデンフイールズ（番地なし)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、 Ｒ1は１−７Ｃアルキルであり、 Ｒ2は水素、１−６Ｃアルキルまたは式−（ＣＨ2）n−
    アリールまたは−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔの基であり、ここ
    でｎは１〜４でありそしてＨｅｔは５または６員のＮ−
    複素環式環であり、前記環は（ａ）Ｎ原子を介して結合
    されており、（ｂ）連結するＮ原子に隣接する以外の１
    または２以上の位置に追加の１または２以上の異種原子
    としてＮ、Ｏおよび／またはＳを含有していてもよく、
    （ｃ）連結するＮ原子に隣接するＣ原子の一方または双
    方においてオキソにより置換されており、そして（ｄ）
    融合されているか、あるいは１または２以上の炭素原子
    上で１−６Ｃアルキルまたはオキソによりおよび／また
    は任意の追加の１または２以上のＮ原子上で１−６Ｃア
    ルキルにより置換されていてもよく、 Ｒ3は天然または天然以外のα−アミノ酸の特性基であ
    り、ここで存在する官能基は保護されていてもよく、た
    だしＲ3は水素ではなく、 Ｒ4はカルボキシル、（１−６Ｃアルコキシ）カルボニ
    ル、カルバモイルまたは（１−６Ｃアルキル）カルバモ
    イル Ｒ5は天然に見いだされるα−アミノ酸の特性基であ
    り、ここで存在する官能基は保護されていてもよく、そ
    してＲ6は水素であるか、あるいはＲ4、Ｒ5およびＲ6の
    各々は個々に水素または１−６Ｃアルキルである、の化
    合物およびそれらの製剤学的に許容されうる塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物および治療的に不
    活性な担体物質を含有する、変性関節病の抑制または予
    防あるいは侵入性腫瘍、アテローム性動脈硬化症または
    多発性硬化症の処置のための薬物。
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