KR101127201B1 - 벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법 및 약학적 적용 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법 및 약학적 적용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 저해제인 하이드록사메이트 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 벤즈아미다졸 함유 화합물 및 그들의 제조방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 증식성 질환뿐만 아니라 히스톤 디아세틸라제(HDAC)의 불균형과 관한 것 또는 연관된 것을 포함하는 다른 질환들의 치료를 위한 약물로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법 및 약학적 적용{Benzimidazole derivatives: preparation and pharmaceutical applications}
본 발명은 히스톤 디아세틸라제(HDAC, histone deacetylase)의 저해제인 하이드록사메이트 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 벤즈이미다졸 함유 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 증식성 질환(proliferative disorders)뿐만 아니라 히스톤 디아세틸라제의 조절장애(dysregulation)와 관련되거나 수반되는 다른 질환 치료제로서 유용하다.
국소적 염색질 구조(Local chromatin architecture)는 유전자 발현의 조절에 있어 중요한 요소로서 일반적으로 알려져 있다. 단백질-DNA 복합체인 상기 염색질의 구조는 상기 단백질 구성성분인 히스톤의 번역후 수식에 의해 강하게 영향을 받는다. 히스톤의 가역적 아세틸화는 DNA에 대한 전사 인자의 접근성을 변화시킴으로써 상기 유전자 발현 조절에 있어서 중요한 요소이다. 일반적으로, 히스톤 아세틸화의 증가된 수준은 증가된 전사 활성과 연관되는 반면, 아세틸화의 감소된 수준은 유전자 발현 억제와 관련된다(Wadem P.A. Hum. Mol. Genet. 10, 693-698 (2001), De Ruijter A.J.M. et al, Biochem. J., 370, 737-749 (2003)). 정상 세포에서, 히스톤 디아세틸라제(HDACs)와 히스톤 아세틸트랜스퍼라제는 균형을 유지하기 위해 히스톤 아세틸화 수준을 연대하여 조절한다. HDACs의 저해, 즉 억제는 아세틸화된 히스톤의 축적을 초래하며, 이는 세포사멸, 세포괴사, 분화, 세포 생존, 증식 억제 및 세포성 색전(cytostasis)과 같은 다양한 세포 유형 의존적 세포성 반응을 초래한다.
HDAC의 저해제는 암세포에 대한 그들의 치료학적 효능을 위해 연구되어 왔다. 예를 들면, 수버로일아닐라이드 히드록사민산(suberolanilide hydroxamic acid, SAHA)은 쥐의 적백혈병(erythroleukemia), 수포(bladder) 및 골수종(myeloma) 세포주 내에서 분화 및/또는 세포사멸의 잠재성 유도물질이다(Richon V.M. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 5705-5708 (1996), Richon V.M. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 3003-3007 (1998)). SAHA는 시험관 내 및 생체 내 전립선 암세포(prostate cancer)의 성장을 억제하는 것으로 알려져 왔다(Butler L.M.et al, Cancer Res. 60, 5165-5170 (2000)). 항암 활성에 대해 광범위하게 연구가 수행되어오고 있는 HDAC의 다른 저해제들은 트리코스타틴 A(trichostatin A, TSA) 및 트라폭신 B(trapoxin B)이다(Yoshida M. et al, J. Biol. Chem., 265, 17174 (1990), Kijima M. et al, J. Biol. Chem., 268, 22429 (1993)). 트리코스타틴 A는 포유류 HDAC의 가역성 저해제이다. 타라폭신 B는 고리형 테트라펩타이드이며, 이는 포유류 HDAC의 비가역성 저해제이다. 그러나, 이들 화합물의 생체 내 불안정성으로 인하여, 이들은 항암제로서는 덜 바람직하다.
최근, 다른 작은 분자 HDAC 저해제가 임상 평가에 이용할 수 있게 되었다(US6,552,065). 추가적인 HDAC 저해 화합물들이 논문(Bouchain G. et al, J. Med. Chem., 46, 820-830 (2003)) 및 특허(WO 03/066579A2, WO 01/38322 A1)에 보고되어왔다. 그러한 저해제들의 생체 내 활성은 생물학적 시료 내에 아세틸화된 히스톤의 양을 증가시키는 이들의 능력에 의해 직접적으로 관찰될 수 있다. HDAC 저해제는 신경퇴화(neurodegeneration) 과정을 방해하는 것으로 보고되어 왔다. 예를 들면, HDAC 저해제는 폴리글루타민 의존적 신경퇴화를 억제한다(Nature, 413(6857): 739-43, 18 October, 2001). 나아가, HDAC 저해제는 또한, 염증 질환 및/또는 면역계 질환을 유발하는 것으로 알려진 TNF, IFN, IL-1과 같은 사이토카인류(cykines)의 생성을 억제하는 것으로 잘 알려져 있다(J. Biol. Chem. 1990; 265(18): 10230-10237; Science, 1998; 281: 1001-1005; Dinarello C.A. and Moldawer L.L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A primer for clinicians. 2nd Edition, Amergen Inc., 2000).
그럼에도 불구하고, 항암제와 같은 유용하고, 개선된 약학적 특성을 가질 것으로 기대되는 HDAC 저해제를 더 제공할 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명의 일측면에서는 하기의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009054919045-pct00462
[상기 식 중,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아릴아미노, 페녹시, 벤질옥시, -COOH, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 설포닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, -SR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나, 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사 이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있거나;
또는 R1은 L이고;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아릴아미노, 페녹시, 벤질옥시, -COOH, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 설포닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설 포닐, -SR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나, 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -COR5, -C(O)OR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 L이고;
R3는 수소, C1-C6 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 나트륨, 칼슘, 마그네슘으로부터 선택되는 금속이온이고;
X 및 Y는 동일 또는 상이하며, 수소, 할로겐, -CN, NO2, -CF3,-OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6, 아실 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R6는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R7 및 R8은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
L은 하기 a), b), c) 및 d)로 이루어진 군으로부터 선택되며:
a) L=Cy-L1-W-
(상기 식에서,
Cy는 C1-C15 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것도 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
L1은 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 알킬은 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 아실아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)-, N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
b) L=Cy-L1-W-L2
(상기 식에서,
Cy는 C1-C15 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것도 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
L1 및 L2는 동일 또는 상이하고, C1-C5 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들 알킬은 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알콕시, 아실아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)-, N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
c) L=Cy-(CH2)m-W-
(상기 식에서,
Cy는 C1-C15 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것도 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)-, N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
d) L=L1-W-L2
(상기 식에서,
L1 및 L2는 동일 또는 상이하고, C1-C5 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들 알킬은 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알콕시, 아실아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)- , N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R9 및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, C4-C9 사이클로알킬, C4-C9 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬은 비치환 또는 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환됨].
적절한 하이드록사민 화합물의 일종류는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112009054919045-pct00463
[상기 식 중,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아릴아미노, 페녹시, 벤질옥시, -COOH, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 설포닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, -SR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나, 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있거나;
또는 R1은 L이고;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아릴아미노, 페녹시, 벤질옥시, -COOH, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 설포닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, -SR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나, 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐 옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -COR5, -C(O)OR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 L이고;
R3는 수소, C1-C6 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 나트륨, 칼슘, 마그네슘으로부터 선택되는 금속이온이고;
X 및 Y는 동일 또는 상이하며, 수소, 할로겐, -CN, NO2, -CF3,-OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6, 아실 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 독 립적으로 선택되고;
각 R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
각 R6는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R7 및 R8은 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 하기 a), b), c) 및 d)로 이루어진 군으로부터 선택되며:
a) L=Cy-L1-W-
(상기 식에서,
Cy는 C1-C15 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것도 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사 이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
L1은 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 알킬은 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 아실아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)-, N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
b) L=Cy-L1-W-L2
(상기 식에서,
Cy는 C1-C15 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아 릴옥시 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것도 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
L1 및 L2는 동일 또는 상이하고, C1-C5 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들은 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알콕시, 아실아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)-, N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
c) L=Cy-(CH2)m-W-
(상기 식에서,
Cy는 C1-C15 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것도 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)-, N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
d) L=L1-W-L2
L1 및 L2는 동일 또는 상이하고, C1-C5 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들 알킬은 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알콕시, 아실아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)-, N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R9 및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, C4-C9 사이클로알킬, C4-C9 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬은 비치환 또는 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환됨].
유용한 화합물의 다른 군은 하기 화학식 Ⅰb 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112009054919045-pct00464
[상기 식 중,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아릴아미노, 페녹시, 벤질옥시, -COOH, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 설포닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, -SR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나, 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알 킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있거나;
또는 R1은 L이고;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아릴아미노, 페녹시, 벤질옥시, -COOH, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 설포닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, -SR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나, 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -COR5, -C(O)OR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 L이며;
X 및 Y는 동일 또는 상이하며, 수소, 할로겐, -CN, NO2, -CF3,-OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테 로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, 아실 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R6는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R7 및 R8은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 하기 a), b), c) 및 d)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
a) L=Cy-L1-W-
(상기 식에서,
Cy는 C1-C15 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아 릴옥시 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것도 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
L1은 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 알킬은 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 아실아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)-, N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
b) L=Cy-L1-W-L2
(상기 식에서,
Cy는 C1-C15 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것도 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
L1 및 L2는 동일 또는 상이하고, C1-C5 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들 알킬은 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알콕시, 아실아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)- , N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
c) L=Cy-(CH2)m-W-
(상기 식에서,
Cy는 C1-C15 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것도 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)-, N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
d) L=L1-W-L2
(상기 식에서,
L1 및 L2는 동일 또는 상이하고, C1-C5 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들 알킬은 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알콕시, 아실아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)-, N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R9 및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, C4-C9 사이클로알킬, C4-C9 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬은 비치환 또는 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환됨].
특별한 용도를 갖는 구조적으로 관련된 화합물의 임의의 기에 대해서는, 소정 치환기들이 그들의 최종 용도에 있어서 상기 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb) 의 화합물에 대해서 바람직하다.
바람직한 일실시형태에 있어서, R1은 C1-C10 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-C9 헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 상술한 바와 같이 치환될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R1은 수소, 하이드록시알킬, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬 및 헤테로사이클로알킬인 것이 바람직하고, 이들 각각은 상술한 바와 같이 치환될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, R1은 수소, 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬인 것이 바람직하고, 이들 각각은 상술한 바와 같이 치환될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R1이 알킬 또는 헤테로알킬인 경우에는, R1은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬에 의해 치환되지 않는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 R1은, 수소; 메틸; (피리딘-2-일)메틸; (피리딘-3-일)메틸; 에틸; 2-하이드록시-에틸; 2-(피리딘-2-일)에틸; 2-(피리딘-3-일)에틸; 2-페닐-에틸; 2-카복시-에틸; 2-(모르폴린-4-일)-에틸; 2-(피페리딘-1-일)-에틸; 2-(피롤리딘-1-일)-에틸; 2-디에틸아미노-에틸; 프로필; 2,3-디하이드록시-프로필; 3-하이드록시-프로필; 3-메톡시-프로필; 3-이소프로폭시-프로필; 2,2-디메틸-프로필; 3-디메틸아미노-프로필; 3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필; 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필; 3-(모르폴린-4-일)-프로필; 3-(이미다졸-1-일)-프로필; 3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필; 3-(피롤리딘-1-일)-프로필; 4-디메틸아미노-부틸; 5-하이드록시-펜틸; 알릴; 벤질 및 3,4,5-트리메톡시벤질이다.
바람직한 일실시형태에 있어서, R2는 수소, 할로겐, C1-C10 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, C4-C9 헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 상술한 바와 같이 치환될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R2는 수소, 알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 L로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 이들 각각은 상술한 바와 같이 치환될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, R2는 수소, 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 이들 각각은 상 술한 바와 같이 치환될 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, R2가 알킬 또는 헤테로알킬인 경우에는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로 치환되지 않는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 R2는 수소; 메틸; 벤질아미노-메틸; 디벤질아미노-메틸; [2-(4-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-메틸; [2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸; 4-메톡시-벤질아미노-메틸; 벤질옥시-메틸; 페닐아세틸아미노-메틸; 1-아미노-2-페닐-에틸; 2-벤질아미노-에틸; 2-(3-메톡시-페닐)-에틸; 2-(피리딘-3-일)에틸; 2-(2-페녹시아세틸아미노)-에틸; 2-벤젠설포닐아미노-에틸; 2-페닐-에틸; 이소프로필; 2-페닐-프로필; 3-페닐-프로필; 3-페녹시-프로필; 3-(1H-인돌-3-일)-프로필; 4-메톡시-페닐; 4-플루오로-페닐; 4-벤질옥시-3-메톡시-페닐; 이소부틸; 사이클로헥실; 옥틸; 벤질; 피리딘-2-일; 피리딘-4-일; 티오펜-3-일; 벤질설파닐 및 2-페닐메탄설파닐이다.
R1 또는 R2가 치환되는 경우, 특히 바람직한 치환기는 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 할로알킬, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 페녹시, 알콕시알킬, 벤질옥시, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, -C(O)OR5, -COOH, -SH 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
X 및 Y는 동일 또는 상이하며, 바람직하게는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, -CF3, -NO2, -C(O)R5, -OR6, -SR6, -CN 및 NR7R8이다.
X는 바람직하게는 수소이다.
Y는 바람직하게는 수소이다.
X 및 Y는 가장 바람직하게는 상기 방향족 고리의 4번 및 7번 위치이다.
R3는 바람직하게는 수소, C1-C6 알킬 또는 아실이고, 더욱 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬이며, 가장 바람직하게는 수소이다.
R4는 바람직하게는 수소 또는 C1-C4 알킬이며, 가장 바람직하게는 수소이다.
R5는 바람직하게는 C1-C4 알킬, 헤테로알킬 또는 아실이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.
R6는 바람직하게는 C1-C4 알킬, 헤테로알킬 또는 아실이고, 가장 바람직하게는 C1-C4 알킬이다.
R7 및 R8는 바람직하게는 수소, C1-C6 알킬, C4-C9 사이클로알킬, C4-C9 헤테로 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 Z 부분(moiety)은 바람직하게는 화학식 -CH=CH-류이다. 상기 부분은 바람직하게는 "E" 배열(configuration)이고, 바람직하게는 상기 5번 또는 6번 위치이고, 가장 바람직하게는 상기 5번 위치이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 외에, 본 명세서에 개시된 실시형태는 또한, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 전구약물(prodrug) 및 약학적으로 유효한 대사산물(metabolite), 및 상기 대사산물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 상기 화합물, 염, 전구약물 및 대사산물은 종종 여기서 일괄적으로 "HDAC 저해 약제" 또는 "HDAC 저해제"로 언급된다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 측면에서는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 치료학적 유효량의 투여를 포함하는 세포 증식 및/또는 혈관신생(angiogenesis)의 붕괴(disruption)에 의해 유발, 연관 또는 수반되는 질환의 치료방법을 제공한다.
상기 방법은 바람직하게는 화학식(Ⅰa)의 화합물, 더욱 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같이 화학식(Ⅰb)의 화합물의 투여를 포함한다.
상기 질환은 바람직하게는 암, 염증성 질환/면역계 질환, 혈관섬유종(angiofibroma), 심혈관질환(cardiovascular diseases)(예를 들면, 재협착(restenosis), 동맥경화증(arteriosclerosis)), 섬유성 질환(fibrotic diseases)(예를 들면, 간경변(liver fibrosis)), 당뇨병, 자가면역질환, 신경 조직의 붕괴와 같은 만성 및 급성 신경퇴행성 질병, 헌팅톤 질병 및 균류, 박테리아 및 바이러스 감염과 같은 감염성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되나, 이에 한정되지는 않는다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 질환은 증식성 질환이다. 상기 증식성 질환은 바람직하게는 암이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 바와 같이, 화학식(I)의 화합물을 포함하는 세포 증식 및/또는 혈관신생의 붕괴에 의해 유발, 연관 또는 수반되는 질환의 치료제를 제공한다. 상기 치료제는 바람직하게는 항암제이다.
상기 치료제는 바람직하게는 화학식(Ⅰa)의 화합물, 더욱 바람직하게는 화학식(Ⅰb)의 화합물을 포함한다.
또한 본 발명은 세포 증식 및/또는 혈관신생의 붕괴에 의해 유발, 연관 또는 수반되는 질환의 치료제에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 질환은 바람직하게는 증식성 질환, 가장 바람직하게는 암이다.
본 발명의 화합물은 놀랍게도 잠재적인 항증식성 활성과 더불어 낮은 독성을 나타낸다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 치료학적 유효량의 투여를 포함하는 히스톤 디아세틸라제 저해에 의해 치료될 수 있는 질환(disorder), 질병(disease) 또는 이상상태(condition)의 치료방법을 제공한다.
상기 방법은 본 명세서에 설명된 바와 같이, 바람직하게는 화학식(Ⅰa)의 화합물, 가장 바람직하게는 화학식(Ib)의 화합물 투여를 포함한다.
상기 질환은, 바람직하게는 증식성 질환(예를 들면, 암); 헌팅톤 질병, 폴리글루타민 질병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 발작, 선조체흑질 변성(striatonigral degeneration), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 근긴장 이상증(torsion dystonia), 연축성 사경증(spasmodic torticollis) 및 운동이상(diskinesis), 본태성 진전증(familial tremor), 질 드 라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 광범위 루이소체 질병(diffuse Lewy body disease), 피크병(Pick's disease), 뇌내 출혈(intracerebral haemorrhage), 원발성 측삭 경화증(primary lateral sclerosis), 척추성 근위축증(spinal muscular atrophy), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 비대성 간질 다발신경병증(hypertrophic interstitial polyneuropathy), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 유전성 시신경위축(hereditary optic atrophy), 유전성 강직성 하반신마비(hereditary spastic paraplegia), 진행성 운동실조(progressive ataxia) 및 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome)을 포함하는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease); 제2형 당뇨병을 포함하는 대사질환; 녹내장, 노화성 황반 변성(age-related macular degeneration), 신생혈관성 녹내장(rubeotic glaucoma)을 포함하는 퇴행성 안질환; 류마티스 관절염(RA), 골관절염(osteoarthritis), 소아 만성 관절염(Juvenile chronic arthritis), 이식편대숙주 질환(graft versus host disease), 건선(psoriasis), 천식(asthma), 척추관절증(spondyloarthropathy), 크론병(Crohn's Disease), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 궤양성 대장염(colitis ulcerosa), 알코올성 간염(alcoholic hepatitis), 당뇨병, 쇼그렌 증후군(Sjoegrens's syndrome), 다발성 경화증(multiple Sclerosis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 막성 사구체병증(membranous glomerulopathy), 추간판성 통증(discogenic pain), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus)를 포함하는 염증성 질환 및/또는 면역계 질환; 암, 건선, 류마티스 관절염을 포함하는 혈관신생이 연관되는 질환; 조울증(bipolar disease), 정신 분열증(schizophrenia), 우울증(depression) 및 치매(dementia)를 포함하는 정신 질환; 심장마비, 재협착 및 동맥경화를 포함하는 심혈관 질환; 간경변(liver fibrosis), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis) 및 혈관섬유종(angiofibroma)을 포함하는 섬유성 질환; 칸디다 알비칸스(Candida alvicans)와 같은 균류 감염, 박테리아 감염, 단순포진(herpes simplex)과 같은 바이러스 감염, 말라리아와 같은 원충감염(protozoal infections), 리슈만편모충 감염(Leishmania infection), 브루스파동 편모충 감염(Trypanosoma brucei infection), 톡소포자충증(Toxoplasmosis) 및 구포자충증(coccidiosis)을 포함하는 감염성 질환, 및 지중해 빈혈(thalassemia), 빈혈(anemia), 겸상 적혈구 빈혈증(sickle cell anemia)을 포함하는 조혈성 질환(haematopoietic disorders)으로 이루어진 군으로부터 선택되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 바와 같이, 화학식(I)의 화합물을 포함하는 히스톤 디아세틸라제 저해에 의해 치료될 수 있는 질환, 질병 또는 이상 상태의 치료제를 제공한다. 상기 치료제는 바람직하게는 항암제이다.
본 발명은 또한, 히스톤 디아세틸라제 저해에 의해 치료될 수 있는 질환, 질병 또는 이상 상태의 치료 의약의 제조에 있어서 화학식(I)의 화합물 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식(I)에 따른 화합물의 유효량 투여를 포함하여 세포 증식 저해 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 치료학적 유효량의 투여를 포함하는, 환자의 신경퇴행성 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 바람직하게는 화학식(Ia)의 화합물, 더욱 바람직하게는 화학식(Ib)의 화합물의 투여를 포함한다. 상기 신경퇴행성 질환은 바람직하게는 헌팅톤 질병이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 바와 같이, 상기 화학식(I)의 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환의 치료제를 제공한다. 상기 치료제는 바람직하게는 항헌팅턴(anti-Huntington) 질병 치료제이다.
본 발명은 또한 신경퇴행성 질환의 치료 의약의 제조에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물 용도에 관한 것이다. 상기 신경퇴행성 질환은 바람직하게는 헌팅톤 질병이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식(I)의 화합물의 치료학적 유효량의 투여를 포함하는, 환자의 염증성 질환 및/또는 면역계 질환의 치료방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같이, 바람직하게는 화학식(Ia)의 화합물, 더욱 바람직하게는 화학식(Ib)의 화합물의 투여를 포함한다. 일실시형태에 있어서, 상기 염증성 질환 및/또는 면역계 질환은 류마티스 관절염이다. 다른 실시형 태에 있어서, 상기 염증성 질환 및/또는 면역계 질환은 전신성 홍반성 루푸스이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 바와 같이, 상기 화학식(I)의 화합물을 포함하는 염증성 질환 및/또는 면역계 질환의 치료제를 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 및/또는 면역계 질환의 치료 의약의 제조에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 일실시형태에 있어서, 상기 염증성 질환 및/또는 면역계 질환은 류마티스 관절염이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 염증성 질환 및/또는 면역계 질환은 전신성 홍반성 루푸스이다.
상기 화합물의 효능을 모니터하기 위해, 본 발명은 사람 또는 동물로부터의 종양조직, 뇌 및 혈액과 같은 시료 내의 아세틸화된 히스톤의 양을 검출 및 정량하는 데 적합한 방법을 설명한다. 상기 방법은 효소면역 흡착법(enzyme-linked immunosorbant assay, ELISA)에 기초하며 사람 또는 동물로부터의 종양조직, 뇌 및 혈액과 같은 세포 추출물 또는 시료 내의 아세틸화된 히스톤의 양의 정량화를 위해 사용될 수 있다. 상기 ELISA는 바람직한 종래의 시스템에 대해, 각각의 생물학적 검사 시스템에 있어서의 상기 약물의 치료효능 또는 상기 약물의 유효성 측정으로서 아세틸화된 히스톤의 농도의 정량적인 결정을 높은 처리량으로 가능하게 한다. 종래의 ELISA 기술의 일반적 검토를 위해서는 "Crowther JR (1995) ELISA theory and practice in Method in molecular biology vol. 42, Humana"를 참조하면 된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 1차 포획 항체 또는 이의 일부, 및 2차 검출 항체 또는 이의 일부의 조합을 포함하는 효소면역 흡착법을 이용하여 생물학적 시료 내의 아세틸화된 히스톤 농도 측정방법을 제공한다.
상기 1차 포획 항체는, 바람직하게는 항H3 단클론 항체, 항아세틸화된 H3 다클론 항체, 염소(goat) 항H3 다클론 항체, 염소 항아세틸화된 H3 다클론 항체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 2차 검출 항체는, 바람직하게는 항H3 단클론 항체, 항아세틸화된 H3 다클론 항체, 염소 항H3 다클론 항체, 염소 항아세틸화된 H3 다클론 항체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 1차 포획 항체는 마우스(mouse) 항H3 단클론 항체이고, 상기 2차 검출 항체는 래트(rat) 항아세틸화된 H3 다클론 항체이다.
본 발명은 또한,
a) 히스톤 디아세틸라제 저해제로 처리된 세포를 준비하는 단계;
b) 후술하는 청구항 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 상기 세포 내의 아세틸화된 히스톤 농도를 측정하는 단계; 및
c) 상기 아세틸화된 히스톤 농도를 대조군 시료의 아세틸화된 히스톤 농도와 비교하는 단계를 포함하는 세포 내 히스톤 디아세틸라제 저해제의 약리작용을 확인하는 방법을 제공한다.
바람직한 일실시형태에 있어서, 상기 대조군 시료는 히스톤 디아세틸라제 저해제로 처리되지 않은 세포로부터 유래된다. 다른 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 세포는 종양 세포이다.
상기 히스톤 디아세틸라제 저해제는, 바람직하게는 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
또한 본 발명은, 검체(subject)에서 히스톤 디아세틸라제 저해제의 상기 약리작용을 확인하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
a) 히스톤 디아세틸라제 저해제로 처리된 검체로부터 생물학적 시료를 얻는 단계;
b) 상술한 본 발명에 따른 방법에 의해 상기 생물학적 시료 내의 아세틸화된 히스톤 농도를 측정하는 단계; 및
c) 상기 아세틸화된 히스톤 농도를 대조군 시료의 아세틸화된 히스톤 농도와 비교하는 단계.
상기 대조군 시료는 바람직하게는 히스톤 디아세틸라제 저해제로 처리되지 않은 검체로부터 유래된 생물학적 시료이다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 생물학적 시료는 바람직하게는 조직, 혈액, 혈청, 혈장, 소변, 타액 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 대한 상세한 설명
히스톤 디아세틸라제 저해제를 포함하는, 그러나 이에 한정되지 않는, 디아세틸라제 저해제가 될 수 있는 하이드록사메이트 화합물, 예를 들면, 치환기들 중에 하나로 하이드록삼산(hydroxamic acid)을 포함하는 벤즈이미다졸류가 개시되어 있다. 상기 하이드록사메이트 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 사용되는 경우, 세포 증식 및/또는 혈관 신생성 중단에 의해 유발되거나, 이와 연관되거나, 이에 의해 수반되는 질환의 예방 및 치료에 적합하게 사용될 수 있다. 그러한 질환의 예는 암이다.
본 명세서에서 사용되는 용어로서 "암"은 제어되지 않는 비정상적 세포 성장으로 특징 지워지는 광범위한 이상상태를 포함하도록 의도되는 일반적인 용어이다.
본 발명의 상기 화합물은 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 골수종(osteosarcoma), 연골육종(chondrosarcoma) 등을 포함하는 뼈암, 청신경종(acoustic neuroma), 신경모세포종(neuroblastomas), 신경아교종(glioma) 및 다른 뇌 종양, 척수종양(spinal cord tumours), 유방암(breast cancers), 결장암(colorectal cancers), 진행성 결장 선암(advanced colorectal adenocarcinomas)을 포함하는 뇌 및 중추신경계 종양, 부신피질암(adrenocortical carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 뇌하수체암(pituitary cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 부갑상선암(parathyroid cancer), 흉선암(thymus cancer), 다발성 내분비종양 (multiple endocrine neoplasma)을 포함하는 내분비계 암(endocrine cancers), 위암(stomach cancer), 식도암(esophageal cancer), 소장암(small intestine cancer), 간암(Liver cancer), 간외담관암(extra hepatic bile duct cancer), 위장관 카르시노이드 종양(gastrointestinal carcinoid tumour), 담낭암(gall bladder cancer)을 포함하는 위장관암(gastrointestinal cancers), 고환암(testicular cancer), 음경암(penile cancer), 전립선암(prostate cancer)을 포함하는 비뇨생식기암(genitourinary cancers), 자궁경부암(cervical cancer), 난소암(ovarian cancer), 질암(vaginal cancer), 자궁/자궁내막암(uterus/endometrium cancer), 외음암(vulva cancer), 임신융모성암(gestational trophoblastic cancer), 나팔관암(fallopian tube cancer), 자궁암(uterine sarcoma)을 포함하는 부인암(gynecological cancer), 구강암(oral cavity cancer), 입술암(lip cancer), 침샘암(salivary gland cancer), 후두암(larynx cancer), 하인두암(hypopharynx cancer), 구인두암(orthopharynx cancer), 비강암(nasal cancer), 부비동암(paranasal cancer), 비강인두암(nasopharynx cancer)을 포함하는 두경부암(head and neck cancers), 소아백혈병(childhood leukemia), 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia), 모양세포성 백혈병(hairy cell leukemia), 급성 전골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia), 형질 세포성 백혈병(plasma cell leukemia), 골수종(myeloma)을 포함하는 백혈병(leukemia), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndromes), 골수증식성 질환(myeloproliferative disorder), 재생불량성 빈혈(aplastic anemia), 판코니 빈혈(Fanconi anemia), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstroms Macroglobulinemia)을 포함하는 혈액질환(haematological disorder), 소세포폐암(small cell lung cancer), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer)을 포함하는 폐암(lung cancer), 호지킨병(Hodgkin's disease), 비호지킨병(non-Hodgkin's lymphoma), 피부 T 세포림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 말초 T 세포림프종(peripheral T-cell lymphoma), 에이즈관련 림프종(AIDS related lymphoma)을 포함하는 림프종(limphomas), 망막아세포종(retinoblastoma), 안구흑색종(intraocular melanoma)을 포함하는 안암(eye cancer), 흑색종(melanoma), 비흑색종 피부암(non-melanoma skin cancer), 메켈세포암(merkel cell cancer), 소아 연조직 육종과 같은 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 성인 연조직 육종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)을 포함하는 피부암(skin cancer), 신장암(kidney cancer), 윌름종양(Wilms tumour), 방광암(bladder cancer), 요도암(urethral cancer) 및 이행세포암(transitional cell cancer)을 포함하는 비뇨기계암(urinary system cancer)을 포함하는 다양한 암의 치료에 사용될 것으로 예상되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 바람직한 암은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 두경부암, 부신, 위 및 뇌암이다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 바람직한 암은 피부 T 세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) 및 말초 T 세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma)이다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 바람직한 암은 고형암(solid tumors) 및 혈액암(hematologic malignancies)을 포함한다.
상기 화합물은 히스톤 디아세틸라제(HDAC)의 조절장애에 관한 질환의 치료에 사용될 수 있다.
HDAC 활성에 의해 영향을 받거나, 적어도 부분적으로 매개되는 것으로 알려져 있는 수많은 질환들이 있으며, 이 경우 HDAC 활성은 질환의 발병을 유발하는 역할을 하는 것으로 알려지거나, 또는 이들 질병의 징후가 HDAC 저해제에 의해 완화되는 것으로 알려지거나 또는 증명되어 왔다. 본 발명의 화합물에 의한 치료를 받을 수 있을 것으로 기대되는 상기 유형의 질환들은 하기의 질환들을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다 :
증식성 질환(예를 들면, 암); 헌팅톤 질병, 폴리글루타민 질병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 발작, 선조체흑질 변성(striatonigral degeneration), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 근긴장 이상증(torsion dystonia), 연축성 사경증(spasmodic torticollis) 및 운동이상(diskinesis), 본태성 진전증(familial tremor), 질 드 라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 루이소체 질환(diffuse lewy body disease), 피크병(Pick's disease), 뇌내 출혈(intracerebral haemorrhage), 원발성 측삭 경화증(primary lateral sclerosis), 척추성 근위축증(spinal muscular atrophy), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 비대성 간질 다발신경병증(hypertrophic interstitial polyneuropathy), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 유전성 시신경위축(hereditary optic atrophy), 유전성 강직성 하반신마비(hereditary spastic paraplegia), 진행성 운동실조(progressive ataxia) 및 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome)을 포함하는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease); 제2형 당뇨병을 포함하는 대사질환; 녹내장, 노화성 황반 변성(age-related macular degeneration), 신생혈관성 녹내장(rubeotic glaucoma)을 포함하는 퇴행성 안질환; 류마티스 관절염(RA), 골관절염(osteoarthritis), 소아 만성 관절염(Juvenile chronic arthritis), 이식편대숙주 질환(graft versus host disease), 건선(psoriasis), 천식(asthma), 척추관절증(spondyloarthropathy), 크론병(Crohn's Disease), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 궤양성 대장염(Colitis ulcerosa), 알코올성 간염(alcoholic hepatitis), 당뇨병, 쇼그렌 증후군(Sjoegrens's syndrome), 다발성 경화증(Multiple Sclerosis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 막성 사구체병증(membranous glomerulopathy), 추간판성 통증(discogenic pain), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus)를 포함하는 염증성 질환 및/또는 면역계 질환; 암, 건선, 류마티스 관절염을 포함하는 혈관신생이 연관되는 질환; 조울증(bipolar disease), 정신 분열증(schizophrenia), 조증(mania), 우울증(depression) 및 치매(dementia)를 포함하는 정신 질환; 심장마비, 재협착 및 동맥경화를 포함하는 심혈관 질환; 간경변(liver fibrosis), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis) 및 혈관섬유종(angiofibroma)을 포함하는 섬유성 질환; 칸디다 알비칸스(Candida alvicans)와 같은 균류 감염, 박테리아 감염, 단순포진(herpes simplex)과 같은 바이러스 감염, 말라리아와 같은 원충감염(protozoal infections), 리슈만편모충 감염(Leishmania infection), 브루스파동 편모충 감염(Trypanosoma brucei infection), 톡소포자충증(Toxoplasmosis) 및 구포자충증(coccidiosis)을 포함하는 감염성 질환, 및 지중해 빈혈(thalassemia), 빈혈(anemia), 겸상 적혈구 빈혈증(sickle cell anemia)을 포함하는 조혈성 질환(haematopoietic disorders)
본 발명의 상기 하이드록사메이트 화합물은 하기의 구조(I)를 갖는다:
[화학식 (I)]
Figure 112006020122816-pct00004
[상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아릴아미노, 페녹시, 벤질옥시, -COOH, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 설포닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, -SR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나, 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있거나;
또는 R1은 L이고;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노, 아릴아미노, 페녹시, 벤질옥시, -COOH, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 설포닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 아미노설포닐, -SR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나, 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -COR5, -C(O)OR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있거나;
또는 R2는 L이고;
R3는 수소, C1-C6 알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 나트륨, 칼슘, 마그네슘으로부터 선택되는 금속이온이며;
X 및 Y는 동일 또는 상이하며, 수소, 할로겐, -CN, NO2, -CF3,-OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, 아실 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테 로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R6는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R7 및 R8은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 하기 a), b), c) 및 d)로 이루어진 군으로부터 선택되며:
a) L=Cy-L1-W-
(상기 식에서,
Cy는 C1-C15 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것도 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR5, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
L1은 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 알킬은 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, 알킬, 알콕시, 아실아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)-, N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
b) L=Cy-L1-W-L2
(상기 식에서,
Cy는 C1-C15 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것도 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR6, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
L1 및 L2는 동일 또는 상이하고, C1-C5 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이들 알킬은 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알콕시, 아실아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)-, N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
c) L=Cy-(CH2)m-W-
(상기 식에서,
Cy는 C1-C15 알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아 릴옥시 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 어느 것도 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알케닐옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, 알콕시알킬, -COOH, -C(O)OR6, -COR5, -SH, -SR6, -OR6 및 아실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)-, N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
d) L=L1-W-L2
(상기 식에서,
L1 및 L2는 동일 또는 상이하고, C1-C5 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이 들은 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알콕시, 아실아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
W는 단일결합, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R9)-, -C(O)N(R9)-, -SO2N(R9)-, N(R9)C(O)-, N(R9)SO2- 및 -N(R9)-C(O)-N(R10)-으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R9 및 R10은 동일 또는 상이하며, 수소, C1-C6 알킬, C4-C9 사이클로알킬, C4-C9 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 아실로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬은 비치환 또는 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환됨].
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "비치환(unsubstituted)"이란 용어는 치환기가 없거나 또는 유일한 치환기가 수소인 것을 의미한다.
"할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
치환기 또는 치환기의 일부로서의 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 직쇄 또 는 분지된 지방족 탄화수소기, 바람직하게는 C1-C14 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C10 알킬, 가장 바람직하게는 C1-C6을 의미한다. 적절한 직쇄 또는 분지된 C1-C6 알킬 치환기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 헥실 등을 포함한다.
"알킬아미노"는 다른 언급이 없는 한, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노 모두를 포함한다. "모노알킬아미노"는 -NH-알킬기를 의미하며, "디알킬아미노"는 -N(알킬)2기를 의미하고, 여기서의 알킬은 위에서 정의된 바와 같다. 상기 알킬기는, 바람직하게는 C1-C6 알킬기이다.
"아릴아미노"는 다른 언급이 없는 한, 모노-아릴아미노 및 디-아릴아미노 모두를 포함한다. 모노-아릴아미노는 화학식 아릴 NH-를 의미하고, 디-아릴아미노는 화학식 (아릴2)N-기를 의미하며, 여기서 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"아실"은 다른 언급이 없는 한, 알킬-CO-기를 의미하고, 상기 알킬기는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 아실의 예는 아세틸 및 벤조일을 포함한다. 상기 알킬기는, 바람직하게는 C1-C6 알킬기이다.
치환기 또는 치환기의 일부로서의 "알케닐"은 적어도 한 개의 탄소-탄소 이중결합을 포함하고, 사슬 내에서 바람직하게는 2 내지 14개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소원자, 가장 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄형 또는 분지되어 있어도 되는 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 상기 기는 상기 직쇄형 사슬 내에 복수의 이중결합을 포함할 수 있고, 각각에 대한 배향은 독립적으로 E 또는 Z이다. 알케닐기의 예는 에테닐 및 프로페닐이나, 이에 한정되지는 않는다.
"알콕시"는 -O-알킬기를 의미하며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된다. 바람직하게는 상기 알콕시는 C1-C6 알콕시이다. 예로는 메톡시 및 에톡시를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
"알케닐옥시"는 -O-알케닐기를 의미하며, 여기서 알케닐은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직한 알케닐옥시기는 C1-C6 알케닐옥시기이다.
"알키닐옥시"는 -O-알키닐기를 의미하며, 여기서 알키닐은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 바람직한 알키닐옥시기는 C1-C6 알키닐옥시기이다.
"알콕시카보닐"은 -C(O)-O-알킬기를 의미하며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 알킬기는 바람직하게 C1-C6 알킬기이다. 예로는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
"알킬설피닐"은 -S(O)-알킬기를 의미하며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 알킬기는 바람직하게는 C1-C6알킬기이다. 알킬설피닐의 예로는 메틸설피닐 및 에틸설피닐을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
"알킬설포닐"은 -S(O)2-알킬기를 의미하며, 여기서 알킬기는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 알킬기는 바람직하게는 C1-C6 알킬기이다. 상기 알킬설포닐 기의 예로는 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
치환기 또는 치환기의 일부로서의 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중결합을 포함하고, 사슬 내에서 바람직하게는 2 내지 14개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소원자, 가장 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형이어도 되는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 대표적인 구조는 에티닐 및 프로피닐을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
"알킬아미노카보닐"은 알킬아미노-카보닐기를 의미하며, 여기서의 알킬아미노기는 위에서 정의된 바와 같다.
"사이클로알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 바람직하게는 고리당 3 내지 9개의 탄소를 포함하는, 포화되거나, 부분적으로 포화된 단환식 혹은 축합된 또는 스피로 다환식 탄소고리를 의미한다.
또한, 알킬 및 사이클로알킬 치환기에 대한 상기 논의는 제한 없이 알콕시, 알킬 아민, 알킬 케톤, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬설포닐 및 알킬 에스테르 치환기 등과 같은 다른 치환기의 알킬 부분에 적용된다.
"사이클로알킬알킬"은 "사이클로알킬-알킬-"기를 의미하며, 여기서 상기 사이클로알킬 부분 및 알킬 부분은 앞에서 설명된 바와 같다. 모노사이클로알킬알킬기의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헵틸메틸을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 질소, 황, 산소로부터 선택되는 적어도 1개의 헤테 로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 고리를 말한다. 각 고리는 바람직하게는 3원 내지 4원, 더욱 바람직하게는 4원 내지 7원으로 구성된다. 적절한 헤테로사이클로알킬 치환기의 예는 피롤리딜, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로티오퓨라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라하이드로피라닐, 모르필리노, 1,3-디아자판, 1,4-디아자판, 1,4-옥사제판 및 1,4-옥사티아판을 포함한다.
"헤테로사이클로알케닐"은 적어도 하나의 이중결합을 포함하는 것을 제외하고는 상술한 바와 같이 헤테로사이클로알킬을 의미한다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 헤테로사이클로알킬-알킬기를 의미하며, 여기서 헤테로사이클로알킬 부분과 알킬 부분들은 앞에서 설명된 바와 같다. 헤테로사이클로알킬기의 예로서는 (2-테트라하이드로퓨릴)메틸, (2-테트라하이드로티오퓨라닐)메틸을 들 수 있다.
"헤테로알킬"은 사슬 내에 바람직하게는 2 내지 14개의 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 사슬 알킬기를 의미하며, 이들 중 1개 이상의 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택되는 헤테로원자이다. 헤테로알킬의 예로서는 알킬에테르, 2차 및 3차 알킬아민, 알킬설파이드 등을 들 수 있다.
치환기 또는 치환기의 일부로서의 "아릴"은 (ⅰ) 바람직하게는 고리당 5 내지 12개의 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단환식, 또는 축합된 다환식 방향족 탄소환(고리 원자가 모두 탄소인 고리 구조). 아릴기의 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다; (ⅱ) 페닐 및 C5 -7 사이클로알킬 또는 C5 -7 사이클로알케닐기가 테트라하이드 로나프틸, 인데닐 또는 인다닐과 같은 고리 구조를 형성하기 위해 축합되는, 선택적으로 치환된 부분적으로 포화된 2고리식 방향족 탄소환 부분을 나타낸다. 상기 아릴기는 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
"아릴알케닐"은 아릴-알케닐-기를 의미하며, 여기서의 아릴 및 알케닐기는 앞에서 설명된 바와 같다. 아릴알케닐기의 예는 페닐알릴이다.
"아릴알킬"은 아릴-알킬-기를 의미하며, 여기서의 아릴 및 알킬 부분은 앞에서 설명된 바와 같다. 바람직한 아릴알킬기는 C1 - 5알킬 부분을 포함한다. 아릴알킬기의 예는 벤질, 페닐에틸 및 나프텔렌메틸이다.
"사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하고, 바람직하게는 고리당 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 비방향족 단환식 또는 다환식 고리계를 의미한다. 단환식 사이클로알케닐 고리의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐이다. 사이클로알케닐기는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있어도 된다.
"헤테로아릴"은 단환식, 또는 축합된 다환식, 방향족 헤테로사이클(바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원 방향족 고리를 갖는 고리 구조)을 의미한다. 전형적인 헤테로아릴 치환기는 퓨릴, 티에닐, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸릴, 피라진, 인돌, 벤즈이미다졸 등을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-알킬기를 의미하며, 여기서의 헤테로아릴 및 알킬 부분은 앞에서 설명된 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴알킬기는 저급 알킬 부분을 포함한다. 헤테로아릴알킬기의 예는 피리딜메틸이다.
치환기로서의 "저급 알킬"은 다른 언급이 없는 한 사슬 내에서 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필) 또는 부틸(n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸)과 같은 1 내지 4개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소를 의미한다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 하위 조를 규정하는 화학식 Ⅰa-Ⅰb에 있어서 뿐만 아니라, 화학식 Ⅰ에서도 벤즈이미다졸 고리계가 나타난다. 상기 고리계 내에, 4-, 5-, 6- 및 7- 고리 위치가 치환가능한 위치이다. 화학식 I, Ia 및 Ib 각각에 있어서, 상기 고리 위치 가운데 하나의 위치에 산성 부분(acidic moiety)의 부착이 요구된다. 상기 산성 부분은 하이드록삼산, 또는 가수분해되는 경우 상기 산성 부분을 제공하는 이러한 산의 염 유도체를 제공한다. 어떤 실시형태에 있어서는, 상기 산성 부분은 -CH2- 또는 -CH2CH2-와 같은 알킬렌기, 또는 -CH=CH-와 같은 알케닐기를 통해 상기 고리 위치에 부착될 수 있다. 상기 산성 부분의 바람직한 부착 위치는 상기 5번 및 6번 고리 위치이다.
화학식 I의 화합물 군에는 부분입체이성질체(diastereomer), 거울상 이성질체(enantiomer), 토토머(tautomer), 및 "E" 또는 "Z" 배열 이성질체 또는 "E" 및 "Z"이성질체의 혼합물 내의 기하이성질체를 포함하는 이성질체가 포함되는 것으로 이해된다. 또한 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 기하이성질체와 같은 일부 이성질체는 당업자에 의해 물리적 및/또는 화학적 방법으로 분리될 수 있는 것으로 이해된다.
상기 개시된 실시형태의 화합물의 일부는 단일 입체이성질체, 라세미 화합물 및/또는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 단일 입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합체는 모두 본 명세서에 기재되고 청구되어 있는 기술적 특징의 범위 내인 것으로 의도된다.
또한, 화학식 I은 필요하다면 상기 화합물의 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 각 화학식은 상기 비수화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하여, 상기 표시된 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
상기 화학식 I의 화합물 외에, 상기 다양한 실시형태의 HDAC 저해제는 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 이러한 화합물의 유효 대사산물, 및 이러한 대사산물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 용어"약학적으로 허용가능한 염"은 상기 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하는 염을 의미하며, 약학적으로 허용가능한 산부가 염 및 염기부가 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 산부가 염은 무 기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 상기 무기산의 예는 염산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 복소환 카복시산 및 설폰산류의 유기산으로부터 선택될 수 있고, 이들의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 유산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 알킬설폰산, 알릴설폰산이다. 화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 및 아연으로 제조되는 금속염, 및 콜린, 디에탄올아민, 모르폴린과 같은 유기 염기로부터 제조된 유기염을 포함한다. 유기염의 다른 예는 암모늄염, 테트라메틸암모늄염과 같은 4급 염; 글리신 및 아르기닌을 갖는 염과 같은 아미노산 부가염이다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 부가적인 정보는『Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990』에서 얻을 수 있다. 고형제의 경우, 상기 발명의 화합물, 약제 및 염은 상이한 결정형 또는 다형태로 존재할 수 있음이 당업자에게 이해되고, 이들 모두는 본 발명 및 특정된 화학식의 범위 내인 것으로 의도된다.
"전구약물"은 대사수단(예를 들면, 가수분해, 환원 또는 산화)에 의해 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 하이드록시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 에스테르 전구약물은 생체 내 가수분해에 의해 모분자(parent molecule)로 전환될 수 있다. 하이드록시기를 포함하는 화학식(I)의 화합물의 적절한 에스테르는, 예를 들면, 아세트산염, 시트산염, 유산 염, 주석산염, 말론산염, 옥살산염, 살리실산염, 프로피온산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 메틸렌-비스-β-하이드록시나프토산염(methylene-bis-β-hydroxynaphthoate), 제스티스산염(gestisate), 이세티온산염(isethionate), 디-p-톨루오일주석산염(di-p-toluoyltartrate), 메탄설폰산염(methanesulphonate), 에탄설폰산염(ethanesulphonate), 벤젠설폰산염(benzenesulphonate), p-톨루엔설폰산염(p-toluenesulphonate), 사이클로헥실설파메이트(cyclohexylsulphamate) 및 퀴닌산염을 들 수 있다. 다른 예로 카복시기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 에스테르 전구약물은 생체 내에서 가수분해에 의해 모분자로 전환된다(에스테르 전구약물의 예: F. J. Leinweber, Drug Metab. Res.,18:379, 1987).
가능한 HDAC 저해제는 1 μM 이하의 IC50 값을 갖는 것을 포함한다.
사람에게 화학식 I을 포함하는 화합물의 투여는 입 또는 항문과 같은 경구 투여(enteral administration)를 위해 용인되는 방법들 중 어느 하나, 또는 피하, 근육 내, 정맥 내 및 피부 내 경로와 같은 비경구 투여에 의해 이루어질 수 있다. 주사는 일시 주입 또는 지속적 주입 또는 단속적 주입으로 이루어질 수 있다. 상기 유효 화합물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 내에 환자에게 치료학적으로 유효한 양을 전달하기에 충분한 양으로 포함된다. 다양한 실시형태에 있어서, 상기 저해 화합물은 정상 세포에 대해서 보다는 빠르게 증식하는 세포, 예 를 들면 암성(cancerous) 종양에 대해서 선택적으로 독성이 있거나, 더욱 독성이 있을 수 있다.
용어"치료학적으로 유효한 양" 또는 "치료량"은 유익하거나 바람직한 임상 결과를 주기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 유효량은 일반적으로 상기 질병 상태의 진행을 완화, 개선, 안정화, 역전, 서행 또는 지연시키기에 충분하다.
본 발명의 화합물을 사용함에 있어서, 상기 화합물을 생체에 이용할 수 있도록 하는 어떠한 형태 또는 방법으로 투여될 수 있다. 제형 제조의 당업자는 선택되는 상기 화합물의 특성, 치료될 이상 상태, 치료될 이상 상태의 단계 및 다른 관련된 상황에 따라 적절한 투여의 형태 및 방법을 용이하게 선택할 수 있다. 더 많은 정보를 위해 Remingtons Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mach Publishing Co.(1990)를 참조하면 된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 결합하여 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 효과적인 반면, 일반적으로 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제형화되고 투여된다. 이들의 형태는 일반적으로 더욱 안정하고, 더욱 용이하게 결정화되며 증가된 용해도를 가지기 때문이다.
그러나, 상기 화합물은 바람직한 투여 방법에 따라 제형화되는 약학적 조성 물의 형태로 전형적으로 사용된다. 다른 실시형태에서와 같이, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 당해 기술 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조된다.
본 발명의 화합물은 언급된 질환/질병의 치료를 위해 화학 요법 약물 또는 HDAC 저해 약물인 하나 이상의 부가적 약물 및/또는 처치(예를 들면, 외과수술, 방사선치료)와 조합해서 사용되거나 또는 투여될 수 있다. 상기 화합물은 동일한 제형 또는 별도의 제형으로 투여될 수 있다. 별도의 제형으로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 다른 약물(들)과 순차적으로 또는 동시에 복용될 수 있다.
비경구 투여용의 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산제, 현탁제 또는 유제(emulsion) 뿐만 아니라 사용 직전 멸균 주사 용액 또는 분산제로의 재형성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적당한 수성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예는 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등), 및 이들의 적당한 혼합물, 식물성유(올리브유), 및 에틸올레산과 같은 주사형 유기 에스테르를 포함한다. 적당한 유동성은, 예를 들면, 레시친과 같은 코딩 재질의 사용, 분산제의 경우, 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 미생물의 활동 예방은 다양한 항박테리아 및 항균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 상기 조성물은 또한 슈가, 염화나트륨 등과 같은 등장제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직하다. 주입 가능한 약학적인 형태의 장기적 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 포함함으로써 이루어질 수 있다.
더욱 효과적인 분포를 위해, 필요하다면, 상기 화합물은 고분자 매트릭스, 리포좀 및 마이크로스피어와 같은 서방형 시스템 또는 표적 전달 시스템에 포함될 수 있다.
상기 주사형 제형은, 예를 들면, 박테리아 보유 여과기를 통해 여과함으로써, 또는 멸균수 또는 사용 직전 멸균한 주사 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균한 고형 조성물 형태의 멸균제를 편입시킴으로써 멸균될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고형 제형에 있어서, 상기 유효 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 시트르산나트륨염 또는 인산칼슘염과 같은 담체 및/또는 a) 녹말, 유당, 자당, 설탕, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 아르긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 습윤제(humectant), d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수촉진제, g) 예를들면, 세틸알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제(wetting agent), h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제, 및 i) 활석, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물인 윤활제이다. 캡슐, 정제 및 환의 경우, 상기 제형은 완충제를 포함할 수 있다.
또한 유사한 형태의 고형 조성물은 고분자량의 폴리에틸렌글리콜 등뿐만 아니라 락토오스 또는 유당과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내에 충전재로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환 및 과립의 고형 투여형태는 장용성 코팅 및 약학적 제형 기술분야에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 셸(shell)로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 조형제를 포함할 수 있고, 지연시키는 방법으로 특정 부위의 장관에서 유효 성분만을 방출하는 조성물이 될 수 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 예는 고분자 물질 또는 왁스를 포함한다.
더욱 효과적인 분포를 위해, 필요하다면, 상기 화합물은 고분자 매트릭스, 리포좀 및 마이크로스피어와 같은 서방형 시스템 또는 표적 전달 시스템에 편입될 수 있다.
적절하다면, 또한 상기 활성 화합물은 하나 이상의 상기 언급된 부형제를 지 닌 마이크로 캡술화된 형태로 될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제형은 약학적으로 허용가능한 유화제, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘리시르(elixir)를 포함한다. 상기 유효 화합물 외에, 상기 액상 제형은 당해 기술분야에서 일반적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 에틸알콜, 이소프로필알콜, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알콜, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아마이드, 오일(특히, 면실유, 땅콩기름, 옥수수기름, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 가용제 및 유화제를 포함한다.
비활성 희석제 외에, 상기 경구용 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향신료와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
상기 유효 화합물 외에, 현탁액은 현탁제, 예를 들면, 에톡시화된 이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은, 바람직하게는 실온에서는 고형이나 체온에서는 액상이어서 직장 또는 질 내강에서 녹아 상기 유효 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적당한 비자극성 부형제 또는 담체와 본 발명의 상기 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
본 발명의 화합물의 국소투여를 위한 제형은 산제, 패취, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 상기 유효 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 요구될 수 있는 방부제, 완충제 또는 추진제와 함께 멸균 상태에서 혼합된다.
바람직한 투여량은 1일당 체중 1㎏당 약 0.01 내지 300 ㎎의 범위이다. 더욱 바람직한 투여량은 1일당 체중 1㎏당 0.1 내지 100 ㎎의 범위이고, 더욱더 바람직하게는 1일당 체중 1㎏당 0.2 내지 80 ㎎의 범위이며, 훨씬 더 바람직하게는 1일당 체중 1㎏당 0.2 내지 50 ㎎의 범위이다. 적절한 1회 용량은 하루에 여러 번 나누어 투여될 수 있다.
상술한 바와 같이, 개시된 상기 실시형태의 화합물은 히스톤 디아세틸라제를 저해한다. 히스톤 디아세틸라제의 효소 활성은 알려져 있는 방법을 이용하여 측정될 수 있다(Yoshida M. et al, J. Biol. Chem., 265, 17174 (1990), J. Taunton et al, Science 1996 272: 408). 소정의 실시형태에 있어서, 히스톤 디아세틸라제 저해제는 세포 내에서 알려진 하나 이상의 히스톤 디아세틸라제와 상호작용하고, 이의 활성을 감소시킨다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제 저해제는 주로 하나의 히스톤 디아세틸라제, 예를 들면, Class I HDAC 효소에 속하는 HDAC-1, HDAC-3 또는 HDAC-8와 상호작용 및 활성을 감소시킨다(De Ruijter A.J.M. et al, Biochem. J., 370, 737-749 (2003)). 소정의 바람직한 히스톤 디아세틸라제 저해제는 종양 발생과 관련되는 히스톤 디아세틸라제와 상호작용하고, 이의 활성을 감소시키는 것이며, 이들 화합물은 증식성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 그러한 세포 증식성 질환 또는 이상의 예는 암 및/또는 모든 전이, 건선 및 재협착을 포함한다. 본 발명은 유방암, 폐암, 자궁암, 전립선암, 두경부암, 또는 신장암, 위암 및 뇌암과 같은 종양의 치료에 특히 유용할 수 있다. 또한 본 발명은 다른 화학 요법 치료에 반응하지 않는 증식성 질환의 치료 및 백혈병, 건선, 재협착과 같은 과 증식성(hyperproliferative) 이상의 치료에 유용할 수 있다.
또한, 본 명세서에 개시된 다양한 실시형태의 화합물은 신경퇴행성 질환, 및 염증성 질환 및/또는 면역계 질환의 치료에 유용할 수 있다.
상기 질환은 바람직하게는 암, 염증성 질환 및/또는 면역계 질환(예를 들면, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스), 혈관 섬유종, 심혈관 질환, 섬유성 질환, 당뇨병, 자가면역 질환, 헌팅톤병, 파킨슨병, 신경조직의 붕괴와 같은 만성 및 급성 신경퇴행성 질환 및 균류, 박테리아 및 바이러스 감염과 같은 감염성 질환으로 이루어지는 상기의 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 질환은 증식성 질환이다.
본 발명의 히스톤 디아세틸라제 저해제는 중요한 항증식성 효과를 가지며, 분화, G1 또는 G2 단계에서 세포주기를 저해 및 세포사멸을 촉진한다.
디아세틸라제 저해제의 합성
상기 다양한 실시형태의 치료제는 용이하게 입수할 수 있는 출발물질을 이용하고 당해 기술분야에서 이용가능한 기술을 사용하여 하기에 설명된 바와 같은 반응 경로 및 합성 설계를 이용하여 제조되었다. 본 발명의 상기 실시형태의 특별한 화합물의 제조는 하기의 실시예에서 상세하게 설명되나, 당업자는 설명된 상기 화학 반응이 다양한 실시형태의 많은 다른 약제를 제조하는 데 용이하게 적용될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변경, 예를 들면, 방해하는 그룹을 적절하게 방어하거나, 당해 기술분야에서 알려진 다른 적절한 시약으로 교체하거나, 반응 조건의 일반적인 변경을 시도함으로써, 성공적으로 수행될 수 있다. 유기 합성에 있어서 적절한 보호기의 목록은 "T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981"에서 검색될 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 개시되거나, 당해 기술분야에서 알려진 다른 반응은 상기 다양한 실시형태의 다른 화합물을 제조하는 데 적용가능성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
화합물 합성에 유용한 시약들은 당해 기술분야에서 알려진 기술에 의해 얻어지거나 제조될 수 있다.
하기에 설명되는 실시예에 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기의 설명에서 모든 온도는 섭씨 온도이고, 달리 지시되지 않는 한, 모든 부(parts) 및 백분율은 중량에 의한다.
다양한 출발물질 및 다른 시약들은 알드리치사 또는 랭카스터사와 같은 상업적 공급자로부터 구입하였고, 달리 지시되지 않는 한, 더 이상의 정제 없이 사용되었다. 테크라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF) 및 N,N-메틸포름아마이드(N,N-dimethylformamide, DMF)는 SureSealTM 병으로 알드리치로부터 구입하여 수령된 상태 그대로 사용되었다. 모든 용매는, 달리 지시되지 않는 한, 당해 기술분야에서 전형적인 방법을 이용하여 정제되었다.
하기에 설명되는 반응들은 무수 용매에서, 주위온도(달리 지시되는 않는 한), 질소, 아르곤 양압하에, 건조 튜브를 구비하여 수행되었으며, 실린지를 통해 기질 및 시약의 도입을 위해 고무 격벽으로 고정되었다. 유리제품은 오븐 건조 및/또는 가열 건조되었다. 분석 박막 크로마토그래피(TLC)는 유리로 지지된 실리카 겔 60F 254 플레이트(E 머크사 (0.25 mm)) 상에서 수행되고 적당한 용매 비율(v/v)로 용출되었다. 상기 반응은 TLC로 분석되었고 출발물질의 소비로 판단하여 종결되었다.
상기 TLC 플레이트는 UV 흡수 또는 p-아니스알데하이드 스프레이 시약 또는 열에 의해 또는 요오드 챔버에서 염색함으로써는 활성화되는 포스포몰리브딕산 시약(알드리치사, 20 중량% in Ethanol)에 의해 시각화될 수 있다. 워크업은 전형적으로 상기 반응 용매 또는 추출 용매로 상기 반응 부피를 배로 하여 수행되었고, 추출 부피의 25%를 사용하여(달리 지시되지 않는 한) 지시된 수용액으로 세척하였다. 생성물 액은 여과하기 전에 무수 황산나트륨으로 건조되었고, 상기 용매의 증발은 회전 증발기에서 감압 하에서 이루어지고, 진공 상태에서 제거되는 용매로서 표시되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978))는, 달리 언급이 없다면, E 머크급 플래시 실리카 겔(47-61 mm) 및 20:1 내지 50:1의 실리카겔:원료 비율을 사용하여 수행되었다. 수소첨가분해는 지시된 압력 또는 주위 압력에서 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 Bruker 기기에서 기록되었고, 13C NMR 스펙트럼은 100 MHz에서 기록되었다. NMR 스펙트럼은 참조 표준(reference standards)로서 클로로포름(7.25 ppm 및 77.00 ppm) 또는 CD3OD (3.4 및 4.8 ppm 및 49.3 ppm), 또는 적절한 경우 내부 테트라메틸실란 표준을 이용하여 CDCl3 용매(ppm으로 보고)로서 얻어졌다. 필요한 경우, 다른 NMR 용매가 사용되었다. 피크 다중성이 보고되는 경우, 하기의 약어가 사용된다: s = singlet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet, br = broadened, dd = doublet of doublets, dt = doublet of triplets. 제시되는 경우, 짝지음 상수는 Hz로 보고된다.
질량 분석 스펙트럼은 ESI 또는 APCI 중 어느 하나에서 LC/MS를 사용하여 얻어졌다. 모든 녹는점은 교정되지 않았다.
모든 최종 생성물은 90 % 이상의 순도를 갖는다(220 nm 및 254 nm의 파장에서 HPLC 측정).
하기의 실시예는 개시된 실시형태를 설명하기 위해 의도되고, 이에 한정되지 않는다. 하기에 설명되는 화합물과 다른 부가적인 화합물은 하기 설명되는 반응 설계 또는 이들의 적절한 변화 또는 변경을 이용하여 제조될 수 있다.
합성
하기 반응식 I은 화학식 Ib의 화합물의 제조에 이용되는 방법을 설명하며, 여기서 X 및 Y는 수소이고, 화학식 Ia의 화합물(Ⅵ)은 유사한 방법, 예를 들면, 적절한 출발물질의 선택에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, Z가 -CH=CH-이고, 화학식 Ib 내의 C5 위치에 부착되는 경우, 이러한 화합물은 치환된 신남산(예를 들면, 트랜스-3-니트로-4-클로로-신남산), 적절한 아민 구성성분(R1NH2), 알데하이드 또는 카복실산 구성성분(R2CHO 또는 R2COOH), 및 적절한 하이드록실아민 또는 N-알킬 하이드록실아민(NHR3OH, 여기서 R3는 상기 화학식 Ia에서 정의된 바와 마찬가지임)을 출발물질로 하여 하기 반응식 I에 예시된 유사한 방법에 의해 합성될 수 있다.
Figure 112006020122816-pct00005
구체적으로, 상기 화학식 Ib의 하이드록사메이트 화합물은 반응식 I에 나타낸 합성경로에 의해 합성될 수 있다. 적절한 용매(예를 들면, 다이옥산) 중의 염기(예를 들면, 트리에틸아민)의 존재하에 트랜스-4-클로로-3-니트로신남산(I)과 아민과의 반응은 화합물(Ⅱ)를 생성하였다. 산성 촉매(예를 들면, 황산)하 메탄올 중에서의 화합물(Ⅱ)의 처리는 에스테르화 반응에 의해 화합물(Ⅲ)을 제공하였다. 상기 화합물(Ⅲ)의 니트로기는 적절한 환원제(예를 들면, 염화주석)에 의해 환원될 수 있고, 얻어진 페닐렌디아민은 알데하이드와 고리화되어 화합물(Ⅴ)을 생성하였다. 상기 하이드록사메이트 화합물(Ⅵ)은 공지의 합성법에 의해 얻어졌다(J. Med. Chem., 2002, 45, 753-757). 화합물(Ⅵ)의 제조를 위한 대안적인 방법은 적절한 산과 화합물(Ⅳ)을 커플링시키고 나서, 아세트산과 함께 가열시켜 고리화시키는 방법이다(J. Med. Chem. 2001, 44, 1516-1529).
Figure 112006020122816-pct00006
상기 반응식 Ⅱ는 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 데 사용되는 다른 대안적 방법을 예시하며, 여기서 X 및 Y는 수소이고, R2=Cy-L1-W-L2이다. 예를 들면, Z가 -CH=CH-이고, 화학식 Ib의 C5 위치에 부착되어 있는 경우, 이러한 화합물(XV)은 적절한 Fmoc(fluorenmethyl chloroformate)로 보호된 아미노산, 산 염화물 또는 알데하이드 및 하이드록실아민을 출발물질로 하여 반응식 Ⅱ에 예시된 유사한 방법에 의해 합성될 수 있다.
더욱 구체적으로는, 예를 들면, X 및 Y는 수소이고, R2=Cy-L1-W-L2이며 Z가 C5 위치에 부착되어 있는 상기 화학식 Ib의 하이드록사메이트 화합물은 반응식 Ⅱ에 나타낸 합성경로에 의해 합성될 수 있다. 적절한 중간체(Ⅲ)는 염화주석에 의해 대응하는 디아민(Ⅶ)으로 환원되었다. PyBOP의 존재하에 적절한 Fmoc로 보호된 아미노산과의 커플링 반응은 두 개의 커플링 생성물(Ⅷ) 및 (Ⅸ)을 생성하였다. 더 분리함이 없이, 상기 생성물(Ⅷ) 및 (Ⅸ)은 산성 조건 하에서 고리화되어, 화합물(Ⅹ)을 생성하였다. 상기 화합물(Ⅹ)을 20% 피페리딘으로 처리함으로써 중요한 중간체(Ⅸ)를 얻을 수 있었다. 적절한 산 염화물 또는 적절한 설포닐 염화물에 의한 상기 화합물(XI)의 처리에 의해 화합물(XⅡ)을 얻었고, 상기 설명된 유사한 방법에 의해 상기 목적 화합물(XⅢ)이 얻어졌다.
상기 화합물(XI)을 환원 조건(NaBH(OAc)3/CH3COOH) 하에 적절한 알데하이드와 반응시킨 경우, 화합물(XIV)이 얻어졌고, 상기 설명된 동일한 방법에 의해 대응하는 하이드록사메이트 유도체(XV)로 전환될 수 있었다.
Figure 112006020122816-pct00007
화학식 I의 하이드록사메이트 화합물은 또한 고상 합성을 통해 제조될 수 있다. 상기 반응식 Ⅲ은 화학식 Ib의 하이드록사메이트 화합물의 합성방법을 설명한다. 예를 들면, Z가 -CH=CH-이고, 화학식 Ib의 C5 위치에 부착되어 있는 경우, 이러한 화합물(VI)은 사스린(SASRIN) 수지, 적절한 하이드록실아민(예를 들면, o-(2,4-디메톡시-페닐)-하이드록실아민), 적절한 신남산(예를 들면, 트랜스-4-클로로-3-니트로-신남산), 적절한 아민 및 알데하이드를 출발물질로 하여, 상기 반응식 Ⅲ에서 설명된 유사한 방법에 의해 합성될 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면, 화학식 Ib의 하이드록사메이트 화합물(VI)은 하기 반응식 Ⅳ에 나타낸 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 상기 사스린 수지는 적절한 용매 중 환원 조건(NaBH3CN/CH3COOH)하에 o-(2,4-디메톡시-페닐)-하이드록실아민으로 처리하여 대응하는 화합물(XVI)을 생성하였다. 상기 화합물(XVI)을 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 트랜스-4-클로로-3-니트로-신남산과 반응시켜 화합물(XVII)을 얻었다. 상기 화합물(XVII)을 적절한 아민으로 더 처리하여 화합물(XVIII)을 생성하였다. 대응하는 수지(XVIII)의 분해에 의해 화합물(XIX)을 얻었다. 더 이상의 정제 없이, 상기에서 설명된 방법을 사용하여 화합물(XIX)를 대응하는 하이드록사메이트 화합물(VI)로 전환시켰다.
Figure 112006020122816-pct00008
상기 반응식 Ⅳ는 화학식 I의 하이드록사메이트 화합물의 또 다른 제조방법을 설명한다. 예를 들면, Z가 -CH2CH2-이고 화학식 Ib의 C5 위치에 부착되어 있는 경우, 이러한 화합물은 환원 반응을 통한 적절한 중간체(V)를 출발물질로 하여 반응식 Ⅳ에 예시된 유사한 방법에 의해 합성될 수 있고, 얻어진 결과물(XX)은 화학식 Ib의 대응하는 하이드록사메이트 화합물(XXI)로 전환될 수 있다. Z가 사이클로프로 필렌기(
Figure 112006020122816-pct00009
)이고, 화학식 Ib의 C5 위치에 부착되어 있는 화합물(XXIII)은 (CH3)3S(O)I로 처리함으로써 화합물(V)로부터 제조될 수 있고, 그 결과 얻어진 사이클로프로필 유도체(XXII)는 하이드록삼산 제조를 위해 상기에서 설명된 방법에 따라, 대응하는 하이드록사메이트 유도체(XXIII)로 전환되었다.
Figure 112006020122816-pct00010
상기 반응식 V는 화학식 I의 하이드록사메이트 화합물의 또 다른 합성 방법을 설명한다. 예를 들면, Z가 -CH=CH-이고, 화학식 Ib의 C5 위치에 부착되어 있는 경우, 상기 화합물은 환원 반응을 통한 적절한 중간체(II)를 출발물질로 하여 상기 반응식 V에 예시된 유사한 방법에 의해 합성될 수 있고, 그 결과 얻어진 생성물 (XXIV)은 더 이상의 정제 없이 고리화되어 화합물(XXV)을 얻었다. 적당한 용매 중 무기 염기(예를 들면, 탄산나트륨)의 존재하에 적당한 할로겐화 알킬로 상기 화합물(XXV)을 처리하여 화합물(XXVI)을 얻었다. 아세트산 중 상기 화합물(XXVI)의 과산화수소에 의한 처리는 화합물(XXVIII)을 유도하였다. 앞에서 설명된 마찬가지 방법을 이용하여, 상기 화합물(XXVI) 및 화합물(XXVIII)을 각각 대응하는 하이드록사메이트 화합물(XXVII) 및 화합물(XXIX)로 전환시켰다.
이하, 본 발명은 하기 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명된다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예만으로 한정되지 않음은 물론이다.
실시예 1
N- 하이드록시 -3-[1-(3- 하이드록시 -프로필)-2-(2- 페닐 -프로필)-1H - 벤즈이미다졸 -5-일]-아크릴아마이드 (1) 의 제조
단계 1
다이옥산(10 ㎖) 중 트랜스-4-클로로-3-니트로신남산(1.0g, 4.4 mmol)의 예비 교반 용액에 트리에틸아민(2 ㎖), 3-아미노-1-프로판올(1.5 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 19시간 동안 85 ℃로 가열한 후, 상온까지 냉각하였다. 상기 용매를 진공 하에서 제거하였다. 상기 잔류물에 물(100㎖)을 첨가하고, pH를 1 내지 1.5로 조절하였다. 얻어진 침전물을 모아서, 냉수로 2회 세척하여 건조시켰다. 생성물인 3-[3-니트로-4-(하이드록시프로필아민)-페닐]-아크릴산을 노란색 고체로서 얻었다(1.10g, 95%). MS(m/z): 267(MH)+.
단계 2
트랜스-4-(3-하이드록시프로필아민)-3-니트로신남산(1.10 g, 3.9 mmol) 및 메탄올(MeOH)(15 ㎖) 용액에 농축 황산(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 가열하여 18시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 10 내지 15 ℃에서 3시간 동안 냉각하였다. 3-[3-니트로-4-(하이드록시프로필아민)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르를 결정성의 노란색 고체로서 얻었다(1.06 g, 91%). MS(m/z): 281 (MH)+.
단계 3
교반상태에서 빙초산(5 ㎖) 중 메틸 트랜스-4-(3-하이드록시프로필아민)-3-니트로신나메이트(280 ㎎, 1.0 mmol) 및 3-페닐부티르알데하이드(500 ㎎, 3.4 mmol)의 예비 교반 용액에, 염화주석(1.18 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액은 17시간 동안 45 ℃로 가열한 후, 상온까지 냉각하였다. 상기 용매를 진공 하에서 제거하였다. 얻어진 잔류물에 물(20 ㎖) 및 디클로로메탄(20㎖)을 가하고 30분간 교반하였다. 유기층을 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 오일상 잔류물을 얻고, 100 ㎖ 디에틸 에테르를 가하고 4시간 동안 교반하였다. 그 결과, 생성물인 3-[1-(3-하이드록시-프로필)-2-(2-페닐-프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산 메틸에스테르를 34.9%의 수율(132.0 ㎎)로 얻었다. MS(m/z): 379 (MH)+
단계 4
메탄올(1.5 ㎖) 중의 3-[1-(3-하이드록시-프로필)-2-(2-페닐-프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르(130 ㎎, 0.34 mmol) 및 하이드록시아민 염산염(242 ㎎, 3.4 mmol)의 예비교반 용액에 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 30%)(782 ㎎, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 40 분간 지속적으로 교반한 후, 농축된 염산 1.0 ㎖을 포함하는 빙수 용액에 부었다. 상기 혼합물은 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 바라던 생성물을 역상 분취 HPLC에 의해 분리하였다. 동결 건조후, N-하이드록시-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-2-(2-페닐-프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드 7.8 ㎎(6%)을 분말로서 얻었다. HPLC: 96%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 7.22 분; 92%.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.35(3H, d, J=6.5 ㎐), 1.83(2H, m), 3.00-4.00(6H, m), 4.33(2H, t, J=7.1 ㎐), 6.55(1H, d, J=15.8 ㎐), 7.19-7.33(5H, m), 7.62(1H, d, J=15.8 ㎐), 7.70(1H, d, J=8.60 ㎐), 7.82(1H, d, J=8.60 ㎐), 7.92(1H, s), 10.15(1H, bs), 10.33(1H, bs). MS(m/z): 380 [MH]+.
실시예 2
N- 하이드록시 -3-[1-(3,4,5- 트리메톡시벤질 )-2-(2- 페닐 -에틸)-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-아크릴아마이드 (2) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(2)을 제조하였다. HPLC: 91%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 7.22 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ3.08(2H, t, J=7.72 ㎐), 3.48(2H, t, 7.72 ㎐), 3.63(3H, s), 3.67(6H, s), 5.58(2H, s), 6.59(2H, s), 7.22-7.31(7H, m), 7.63(1H, d, J=15.78 ㎐), 7.71(1H, d, J=8.76 ㎐), 7.83(1H, d, J=8.76 ㎐), 7.98(1H, s), 11.00(2H, bs). MS(m/z): 488 [MH]+.
실시예 3
N- 하이드록시 -3-[2-(4- 벤질옥시 -3- 메톡시 - 페닐 )-1- 메틸 -1H - 벤즈이미다졸 -5-일]-아크릴아마이드 (3) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(3)을 제조하였다. HPLC: 92%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아 세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 7.32 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.87(3H, s), 4.01(3H, s), 5.24(2H, s), 6.56(1H, d=15.80 ㎐), 7.32-7.50(8H, m), 7.74(1H, d, J=8.72 ㎐), 7.88(1H, d, J=8.72 ㎐), 7.94(1H, s), 10.85(1H, bs). MS(m/z): 431 [MH]+.
실시예 4
N- 하이드록시 -3-[2-(4- 벤질옥시 -3- 메톡시 - 페닐 )-1-(3- 하이드록시 -프로필)-1H-벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (4) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(4)을 제조하였다. HPLC: 95%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 6.82 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.96(2H, m), 3.88(3H, s), 4.48(2H, t, J=7.12 ㎐), 5.24(2H, s), 6.56(1H, d, J=15.76 ㎐), 7.32-7.50(8H, m), 7.65(1H, d, J=15.76 ㎐), 7.74(1H, d, J=8.60 ㎐), 7.91(1H, d, J=8.60 ㎐), 7.95(1H, s), 10.85(1H, bs). MS(m/z): 474 [MH]+.
실시예 5
N- 하이드록시 -3-[1-(2- 하이드록시 -에틸)-2-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-아크릴아마이드 (5) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(5)을 제조하였다. HPLC: 98%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 4.12 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.80(2H, t, J=5.36 ㎐), 3.87(3H, s), 4.39(2H, t, J=5.36㎐), 6.56(1H, d, 15.72 ㎐), 7.17(2H, d, J=8.88 ㎐), 7.61(1H, d, J=8.52 ㎐), 7.62(1H, d, J=15.72 ㎐), 7.78(1H, d, J=8.52 ㎐), 7.88(1H, d, J=8.88 ㎐), 7.90(1H, s), 10.77(1H, bs). MS(m/z): 354 [MH]+.
실시예 6
N- 하이드록시 -3-[1-(2,3- 하이드록시 -프로필)-2-(4- 메톡시 - 페닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-아크릴아마이드 (6) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(6)을 제조하였다. HPLC: 98%, tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아 세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.39 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.90(3H, s), 4.01(1H, m), 4.35(2H, m), 4.58(2H, dd, J=2.48 및 14.48 ㎐), 6.62(1H, d, J=15.84 ㎐), 7.27(2H, d, J=8.92 ㎐), 7.68(1H, d, J=15.84 ㎐), 8.01(4H, m), 10.13(1H, bs). MS(m/z): 383 [M]+.
실시예 7
N- 하이드록시 -3-[2-(4- 벤질옥시 -3- 메톡시 - 페닐 )-1-(2,3- 하이드록시 -프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드 (7) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(7)을 제조하였다. HPLC: 100%, tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 2.06 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 4.04-4.38(3H, m), 4.05(3H, s), 4.49(2H, m), 5.22(2H, s), 6.55(1H, d, J=15.72 ㎐), 7.29-7.94(11H, m), 8.01(1H, s). MS(m/z): 490 [MH]+.
실시예 8
N- 하이드록시 -3-[1-(2,3- 하이드록시 -프로필)-2-(2- 피리딜 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-아크릴아마이드 (9) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(9)을 제조하였다. HPLC: 93.7%, tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 2.61 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.20-3.37(4H, m), 3.90(1H, m), 4.90-4.95(2H, m), 6.54(1H, d, J=15.52 ㎐), 7.98(1H, s), 8.04(1H, m), 8.27(1H, m), 9.73(1H, d, J=8.0 ㎐). MS(m/z): 355 [MH]+.
실시예 9
N- 하이드록시 -3-[1-(2- 하이드록시 -에틸)-2-(4- 피리딜 )-1 H- 벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (10) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(10)을 제조하였다. HPLC: 97.0%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 1.14 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.78(2H, t, J=5.80 ㎐), 4.43(2H, t, J=5.80 ㎐), 6.50(1H, d, J=15.80 ㎐), 7.82(2H, d, J=8.56 ㎐), 7.94(1H, s), 8.00(2H, d, J=5.97㎐), 8.81(2H, d, J=5.97 ㎐). MS(m/z): 325 [MH]+.
실시예 10
N- 하이드록시 -3- [1-(3- 하이드록시 -프로필)-2-(4- 피리딜 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-아크릴아마이드 (11) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(11)을 제조하였다. HPLC: 98.2%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 2.61 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.91(2H, m), 3.37(2H, t, J=5.84 ㎐), 4.49(2H, t, J=7.84 ㎐), 6.54(1H, d, J=15.52 ㎐), 7.98(1H, s), 8.06(2H, d, J=6.26 ㎐), 8.90(2H, d, J=626 ㎐). MS(m/z): 339 [MH]+.
실시예 11
N - 하이드록시 - 3- [1-(3- 피리딜메틸 )-2-(2- 페닐 -에틸)-1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (12) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(12)을 제조하였다. HPLC: 97.9%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.32 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.11(2H, t, J=8.40 ㎐), 5.71(2H, s), 6.51(1H, d, J=15.80㎐), 7.20-7.31(6H, m), 7.43(1H, m), 7.40-7.57(4H, m), 7.94(1H, s), 8.57(1H, s). MS(m/z): 399 [MH]+.
실시예 12
N- 하이드록시 -3 - [1-(3- 하이드록시 -프로필)-2-(2- 피리딜 )-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-아크릴아마이드 (13) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(13)을 제조하였다. HPLC: 98.3%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.37 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.98(2H, m), 3.30(2H, m), 4.86(2H, t, J=7.00 ㎐), 6.51(1H, d, J=15.76㎐), 7.77(2H, d, J=8.56 ㎐), 7.94(1H, s), 8.05(1H, m), 8.30(1H, d, J=7.92 ㎐), 8.78(1H, d, J=4.28 ㎐). MS(m/z): 339 [MH]+.
실시예 13
N- 하이드록시 -3- [1-(3- 하이드록시 -프로필)-2- 페네틸 -1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (14) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(14)을 제조하였다. HPLC: 97.3%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 2.63 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.87(2H, m), 3.18(2, t, J=7.40 ㎐), 4.41(2H, t, J=7.0 ㎐), 6.57(1H, d, J=17.60 ㎐), 7.15(5H, m), 7.64(1, d, J=17.60 ㎐), 7.89(1H, d, J=8.64 ㎐), 7.95(1H, s). MS(m/z): 366 [MH]+.
실시예 14
N- 하이드록시 -3-(2- 페네틸 -1-(피리딘-2-일) 메틸 -1H - 벤즈이미다졸 - 5-일)- 아크릴아마이드 (16) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(16)을 제조하였다. HPLC: 99.7%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.11 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.31(2H, t, J=7.56 ㎐), 5.81(2H, s), 6.57(1H, d, J=17.60 ㎐), 7.20-7.36(6H, m), 7.52(1H, m), 7.64(1H, d, J=17.60 ㎐), 7.68(1H, d, J=8.48 ㎐), 7.77(1H, d, J=8.48 ㎐), 7.87(1H, m), 8.44(1H, d, J=3.92 ㎐). MS(m/z): 399 [MH]+.
실시예 15
N- 하이드록시 -3-[1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2- 페네틸 -1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (17) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(17)을 제조하였다. HPLC: 100% ; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 2.13 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.08(6H, s), 2.89(6H, s), 4.30(2H, s), 6.54(1H, d, J=15.80 ㎐), 7.03(1H, s), 7.16(1H, s), 7.22-7.32(6H, m), 7.65(1H, d, J=15.80 ㎐), 7.91(1H, s). MS(m/z): 421 [MH]+.
실시예 16
N- 하이드록시 -3-[2- 벤질옥시메틸 -1-(3- 하이드록시 -프로필-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-아크릴아마이드 (19) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(19)을 제조하였다. HPLC: 98.6 %; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 4.50 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.94(2H, m), 3.43(2H, t, J = 5.8 ㎐ ), 4.42(2H, t, J = 7.2 ㎐), 4.67(2H, s), 4.97(2H, s), 6.53(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.38(5H, m), 7.63(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.67(1H, d, J = 9.1 ㎐), 7.80(1H, d, J = 8.6 ㎐), 7.90(1H, s), 10.77(1H, bs). MS(m/z): 382 [MH]+.
실시예 17
N- 하이드록시 -3-[1-(3- 하이드록시 -프로필)-2-티오펜-3-일-1H - 벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (20) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(20)을 제조하였다. HPLC: 97.9 %; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150 ㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.06 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.98(2H, m), 3.49(2H, t, J = 5.8 ㎐), 4.56(2H, t, J = 7.2 ㎐), 6.56(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.65(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.69(1H, d, J = 8.7 ㎐), 7.75(1H, dd, J = 5.1 ㎐, 1.2 ㎐), 7.89(2H, m), 7.93(1H, s), 8.42(1H, dd, J = 2.6 ㎐), 10.90(1H, bs). MS(m/z): 344 [MH]+.
실시예 18
N- 하이드록시 -3-[1-(3- 하이드록시 -프로필)-2-이소부틸-1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (21) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(21)을 제조하였다. HPLC: 100 %; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.14 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.01(6H, d, J = 6.6 ㎐), 1.94(2H, m), 2.28(1H, m), 3.04(2H, d, J= 7.4 ㎐), 3.47(2H, t, J = 5.8 ㎐), 4.46(2H, t, J = 7.1 ㎐), 6.56(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.65(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.73(1H, d, J = 8.6 ㎐), 7.89(1H, d, J = 8.6 ㎐), 7.94(1H, s). MS(m/z): 318 [MH]+.
실시예 19
N- 하이드록시 -3-[1-(3- 하이드록시 -프로필)-2- 옥틸 -1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]- 아크릴아마이드 (23) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(23)을 제조하였다. HPLC: 99.0 %; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 7.38 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 0.86(3H, t, J = 6.8 ㎐), 1.32(10H, m), 1.83(2H, m), 1.94(2H, m), 3.12(2H, t, J = 7.7 ㎐), 3.46(2H, t, J = 5.8 ㎐), 4.44(2H, t, J = 7.0 ㎐), 6.56(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.64(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.71(1H, d, J = 8.6 ㎐), 7.87(1H, d, J = 8.6 ㎐), 7.92(1H, s). MS(m/z): 374 [MH]+.
실시예 20
N- 하이드록시 -[2- 사이클로헥실 -1-(3- 하이드록시 -프로필)-1H - 벤즈이미다졸 -5-일]-아크릴아마이드 (24) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(24)을 제조하였다. HPLC: 98.0 % tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 7.38 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.28-2.03(12H, m), 3.33(1H, m), 3.47(2H, t, J = 5.7 ㎐), 4.51(2H, t, J= 6.9 ㎐), 6.58(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.65(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.76(1H, d, J = 8.6 ㎐), 7.92(1H, d, J = 8.7 ㎐), 7.93(1H, s), 10.85(1H, bs). MS(m/z): 344 [MH]+.
실시예 21
N- 하이드록시 -3-(2-이소부틸-1- 페네틸 -1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]- 아크릴아마이드 (25) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(25)을 제조하였다. HPLC: 99.1%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 6.51 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 0.90(6H, d, J = 6.6 ㎐), 2.10(1H, m), 2.70(2H, d, J = 7.3 ㎐), 3.11(2H, t, J = 7.0 ㎐), 4.66(2H, t, J = 7.0 ㎐), 6.57(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.14(2H, m), 7.26(3H, m), 7.64(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.70(1H, d, J = 8.8 ㎐), 7.86(1H, d, J = 8.6 ㎐), 7.92(1H, s);
13C NMR(100 ㎒, DMSO-d6) δ 22.0, 26.9, 33.3, 34.5, 45.8, 113.0, 114.3, 119.7, 123.7, 126.9, 128.5, 129.0, 132.2, 132.7, 137.2, 137.8, 154.4, 162.5.
MS(m/z): 364 [MH]+.
실시예 22
N- 하이드록시 -3-(1,2- 디페네틸 -1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]- 아크릴아마이드 (26) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(26)을 제조하였다. HPLC: 98.3%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 7.68 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 2.99(4H, m), 3.09(2H, m), 4.59(2H, t, J = 6.9 ㎐), 6.56(1H, d, J= 15.8 ㎐), 7.07(2H, m), 7.23(6H, m), 7.31(2H, m), 7.64(1H, d, J = 15.5 ㎐), 7.66(1H, d, J = 7.2 ㎐), 7.78(1H, d, J = 8.6 ㎐), 7.92(1H, s);
13C NMR(100 ㎒, DMSO-d6) δ 27.0, 31.9, 34.5, 45.6, 112.7, 114.7, 119.4, 123.5, 126.5, 126.9, 128.3, 128.5, 129.0, 131.8, 133.0, 137.3, 138.0, 139.5, 154.6, 162.6.
MS(m/z): 412 [MH]+.
실시예 23
N- 하이드록시 -3-(2- 페네틸 -1-(2-피리딘-3-일-에틸)-1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (27) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(27)을 제조하였다. HPLC: 99.9%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.42 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.10(4H, m), 3.28(2H, t), 4.63(2H, t) 6.53(1H, d), 7.22-7.33(7H, m), 7.54-7.74(4H, m), 8.55(2H, d), 10.88(1H, bs). MS(m/z): 413 [MH]+.
실시예 24
N- 하이드록시 -3-[1-(3- 하이드록시 -프로필)-2-이소부틸-1H - 벤즈이미다졸 - 5-일]-프로피온아마이드 (29) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(29)을 제조하였다. HPLC: 99.6 %; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 2.88 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.00(6H, d, J = 6.4 ㎐), 2.06(2H, m), 2.27(1H, m), 2.42(2H, t, J = 7.6 ㎐), 3.05-3.11(4H, m), 3.57(2H, t, J = 6.0 ㎐), 4.52(2H, t, J= 7.2 ㎐), 7.45(1H, d, J = 8.0 ㎐), 7.56(1H, s), 7.78(1H, d, J = 8.0 ㎐);
13C NMR(100 ㎒, MeOD) δ 20.6(2C), 27.2, 30.4, 30.6, 32.7, 33.5, 41.5, 57.0, 112.0, 112.3, 112.4, 126.3, 129.9, 139.6, 152.3, 169.4. MS(m/z): 320 [MH]+.
실시예 25
N- 하이드록시 -3-{1-[3-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-프로필]-2- 페네틸 -1H- 벤즈이미다졸 - 5-일}-아크릴아마이드 (30) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(30)을 제조하였다. HPLC: 99.7%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 2.88 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.84(4H, m), 3.14-3.41(8H, m), 4.29(2H, t, J = 7.04 ㎐), 6.54(1H, d, J = 15.76 ㎐), 7.21-7.33(5H, m), 7.62(1H, d, J = 15.76 ㎐), 7.71(1H, d, J = 8.36 ㎐), 7.84(1H, d, J = 8.36 ㎐), 7.93(1H, s). MS(m/z): 433 [MH]+.
실시예 26
N- 하이드록시 -3-[1-(3-모르폴린-4-프로필]-2- 페네틸 -1H- 벤즈이미다졸 - 5-일-아크릴아마이드(31)의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(31)을 제조하였다. HPLC: 99.7%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 2.16 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 2.12(2H, m), 3.11(6H, m), 3.39(2H, t, J = 7.44 ㎐), 4.39(2H, t, J = 7.01 ㎐), 6.56(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.23-7.33(5H, m), 7.62(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.71(1H, d, J = 8.60 ㎐), 7.85(1H, d, J = 8.60 ㎐), 7.95(1H, s). MS(m/z): 435 [MH]+.
실시예 27
3-[5-(2- 하이드로카바모일 -비닐)-2- 페네틸 - 벤즈이미다졸 -1-일]-프로피온산 (32) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(32)을 제조하였다. HPLC: 95.6%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 2.55 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 2.74(2H, t, J = 6.68 ㎐), 4.49(2H, t, J = 6.68 ㎐), 3.16(2H, t, J = 7.44 ㎐), 6.52(1H, d, J = 15.76 ㎐), 7.22-7.33(5H, m), 7.62(1H, d, J = 15.76 ㎐), 7.66(1H, d, J = 8.56 ㎐), 7.82(1H, d, J = 8.56 ㎐), 7.89(1H, s), 11.00(1H, s). MS(m/z): 380 [MH]+.
실시예 28
N- 하이드록시 -3-(1-벤질-2- 페네틸 -1H- 벤즈이미다졸 - 5-일- 아크릴아마이드( 33) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(33)을 제조하였다. HPLC: 99.0%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 7.82 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.08(2H, t, J = 7.4 ㎐), 3.34(2H, t, J = 7.5 ㎐), 5.62(2H, s), 6.50(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.14(2H, m), 7.30(8H, m), 7.63(3H, m), 7.92(1H, s), 10.78(1H, br);
13C NMR(100 ㎒, DMSO-d6) δ 27.8, 32.2, 46.8, 112.1, 115.9, 118.6, 123.0, 126.4, 126.8, 127.9, 128.3, 128.4, 128.9, 131.0, 134.4, 135.7, 138.4, 139.9, 155.3, 162.7. MS(m/z): 398[MH]+.
실시예 29
N- 하이드록시 -3-(1-벤질-2-이소부틸-1H - 벤즈이미다졸 - 5-일- 아크릴아마이드 (34) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화 합물(34)을 제조하였다. HPLC: 89.2%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 6.07 분.
1H NMR(400 ㎒, CDCl3) δ 0.92(6H, d, J = 6.6 ㎐), 2.13(1H, m), 3.02(2H, d, J = 7.4 ㎐), 5.72(2H, s), 6.54(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.21(2H, m), 7.35(3H, m), 7.66(3H, m), 7.96(1H, s);
13C NMR(100 ㎒, CDCl3) δ 22.0, 27.2, 34.0, 47.2, 112.8, 114.9, 119.4, 123.7, 126.8, 128.0, 128.9, 131.9, 133.6, 135.3, 138.0, 155.0, 162.6.
MS(m/z): 350 [MH]+.
실시예 30
N- 하이드록시 -3-(1-벤질-1H - 벤즈이미다졸 - 5-일- 아크릴아마이드 (35) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(35)을 제조하였다. HPLC: 97.0%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.69 분.
1H NMR(400 ㎒, CD3OD) δ 5.68(2H, s), 6.54(1H, d, J = 15.7 ㎐), 7.37(5H, m), 7.66(1H, d, J= 15.8 ㎐), 7.75(2H, s), 7.94(1H, s), 9.36(1H, br);
13C NMR(100 ㎒, CD3OD) δ 51.7, 114.8, 116.1, 120.6, 126.5, 129.2, 130.2, 130.4,135.0, 135.3, 140.1, 165.6. MS(m/z): 294 [MH]+.
실시예 31
N- 하이드록시 -3-(2- 페네틸 -1-프로필-1H - 벤즈이미다졸 - 5-일- 아크릴아마이드 (36) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(36)을 제조하였다. HPLC: 93.9%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 6.05 분.
1H NMR(400 ㎒, CD3OD) δ 0.90(3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.70(2H, m), 3.20(2H, m), 3.48(2H, t, J = 7.1 ㎐), 4.21(2H, t, J = 7.4 ㎐), 6.54(1H, d, J = 15.7 ㎐), 7.20(5H, m), 7.65(1H, d, J = 15.7 ㎐), 7.75(1H, d, J = 8.8 ㎐), 7.79(1H, d, J = 8.6 ㎐), 7.84(1H, s);
13C NMR(100 ㎒, CD3OD) δ 11.2, 23.6, 28.7, 34.0, 47.7, 114.4, 114.6, 120.5, 126.3, 128.3, 129.5, 130.0, 132.7, 134.0, 135.2, 139.9, 140.1, 155.5, 165.6.
MS(m/z): 350 [MH]+.
실시예 32
N- 하이드록시 -3-(1-프로필-1H- 벤즈이미다졸 - 5-일- 아크릴아마이드 (37) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(37)을 제조하였다. HPLC: 95.2%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 2.92 분.
1H NMR(400 ㎒, CD3OD) δ 0.97(3H, t, J = 7.4 ㎐), 1.98(2H, m), 4.42(2H, t, J = 7.3 ㎐), 6.55(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.68(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.79(1H, d, J = 8.7 ㎐), 7.88(1H, d, J = 8.7 ㎐), 7.92(1H, s), 9.24(1H, s);
13C NMR(100 ㎒, CD3CD) δ 11.1, 23.8, 48.4, 114.3, 116.1, 120.3, 126.4, 133.8, 134.9, 135.0, 140.3, 143.5, 165.7.
MS(m/z): 246 [MH]+.
실시예 33
N- 하이드록시 -3-(1-에틸-2- 페네틸 -1H- 벤즈이미다졸 - 5-일- 아크릴아마이드 (38) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(38)을 제조하였다. HPLC: 99.0%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 5.06 분.
1H NMR:(400 ㎒, CD3OD) δ 1.37(3H, t, J = 7.3 ㎐), 3.26(2H, t, J = 7.6 ㎐), 3.53(2H, t, J = 7.5 ㎐), 4.78(2H, dd, J = 7.3 ㎐), 6.60(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.21-7.31(5H, m), 7.72(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.83-7.89(3H, m). MS(m/z): 336 [MH]+.
실시예 34
N- 하이드록시 -3-(1-에틸-1 H- 벤즈이미다졸 - 5-일)- 아크릴아마이드 (39) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(39)을 제조하였다. HPLC: 99.0%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 1.86 분.
1H NMR:(400 ㎒, CD3OD) δ 1.64(3H, t, J = 7.3 ㎐), 4.55(2H, dd, J = 7.3 ㎐), 6.61(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.72(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.86-7.97(3H, m), 9.38(1H, s). MS(m/z): 232 [MH]+.
실시예 35 : 1-(3- 하이드록시 -프로필)-2- 페네틸 -1 H- 벤즈이미다졸 - 5- 카복실산 하이드록시아민 (40) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(40)을 제조하였다. HPLC: 96.0%. 1H NMR(400 ㎒, CD3OD, ): 1.88(2H, m), 3.16(2H, t, J = 7.2 ㎐), 3.46(4H, m), 4.34(2H, t, J = 7.2 ㎐), 7.12-7.21(5H, m), 7.82(2H, m), 8.05(1H, s). MS(m/z): 340 [MH]+.
실시예 36
N- 하이드록시 -3-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H - 벤즈이미다졸 - 5-일]- 아크릴아마이드 (42) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(42)을 제조하였다. HPLC: 98.4%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 1.05 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.43(2H, t), 4.84(2H, t), 6.53(1H, d), 7.41(2H, m), 7.64(2H, m), 7.77-7.95(4H, m), 8.56(1H, s), 9.16(1H, s). MS(m/z): 309 [MH]+.
실시예 37
N- 하이드록시 -3-(1-에틸-2- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]- 아크릴아마이드 (43) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(43)을 제조하였다. HPLC: 96.5%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 2.52 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.38(3H, t), 2.85(3H, s), 4.42(2H, t), 6.58(1H,d), 7.31(1H, m), 7.50(1H.d), 7.88(2H, m), 10.31(1H, bs), 11.18(1H, bs). MS(m/z): 246 [MH]+.
실시예 38
N- 하이드록시 -3[1-(3- 하이드록시 -프로필)-1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]- 아크릴아마 이드 (47) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(47)을 제조하였다. HPLC: >99%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 1.02 분.
1H NMR(400 ㎒, CD3OD) δ 2.12(2H, m), 3.58(2H, t, J = 5.7 ㎐), 4.57(2H, t, J = 6.9 ㎐), 6.55(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.67(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.79(1H, d, J = 8.7 ㎐), 7.89(1H, d, J = 8.9 ㎐), 7.92(1H, s), 9.22(1H, s);
13C NMR(100 ㎒, MeOD) δ 32.7, 45.3, 59.2, 114.3, 116.1, 120.3, 126.4, 135.0, 140.3, 143.8, 165.7.
MS(m/z): 262 [MH]+.
실시예 39
N- 하이드록시 -3-(1- 메틸 -2- 페네틸 -1H - 벤즈이미다졸 -5-일)- 아크릴아마이드 (48) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(48)을 제조하였다. HPLC: 99%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아 세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 4.53분.
1H NMR:(400 ㎒, CD3OD) δ 3.18(2H, t, J = 7.5 ㎐), 3.47(2H, t, J = 7.4 ㎐), 3.76(3H, s), 6.54(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.10-7.26(5H, m), 7.65(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.75-7.82(3H, m). MS(m/z): 322 [MH]+.
실시예 40
N- 하이드록시 -3-(2- 페네틸 -1H- 벤즈이미다졸 - 5-일)- 아크릴아마이드 (50) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(50)을 제조하였다. HPLC: 99%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 4.36 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.16(2H, t, J = 7.5 ㎐), 3.36(2H, t, J = 7.9 ㎐), 6.53(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.17-7.29(5H, m), 7.58(1H, d, J= 15.8 ㎐), 7.66-7.87(3H, m). MS(m/z): 308 [MH]+.
실시예 41
N- 하이드록시 -3-(1H- 벤즈이미다졸 - 5-일)- 아크릴아마이드 (51) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(51)을 제조하였다. HPLC: 99%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 0.99 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 6.62(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.74(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.85-7.99(3H, m), 9.32(1H, s). MS(m/z): 204 [MH]+.
실시예 42
N- 하이드록시 -3-[1- 메틸 -2-(3- 페닐 -프로필)-1H - 벤즈이미다졸 - 5-일]- 아크릴아마이드 (52) 의 제조
단계 1
교반한 상태에서, 40 ㎖ 메탄올 및 10 ㎖ 빙초산 중의 실시예 1에서 제조된 메틸 트랜스-4-(메틸아민)-3-니트로신나메이트(1.0 g, 4.0 mmol)의 예비 교반 용액에 염화주석(3.0 g, 16.0 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 55 ℃에서 24시간동안 가열하고, 실온까지 냉각하였다. 상기 용매를 제거하고 상기 혼합물은 pH=8의 탄화수소나트륨으로 중화시켰다. 조제의(crude) 생성물을 3번에 걸쳐 디클로로메탄으로(20 ㎖) 추출하였다. 상기 유기추출물을 모아, 물(10㎖)로 2번 및 염수(10 ㎖) 로 1번 세척하고, 1시간 동안 Na2SO4로 건조한 후, 여과 및 농축하였다. 생성물인 메틸 트랜스-4-(메틸아민)-3-아미노신나메이트를 82.5%의 수율(726 ㎎)로 얻었다. MS(m/z): 207 [MH]+.
단계 2
4-페닐부티르산(68 ㎎, 0.41mmol), 메틸 트랜스-4-(메틸아민)-3-아미노신나메이트(85 ㎎, 0.40 mmol) 및 PyBOP(236 ㎎, 0.46 mmol)를 건조된 디클로로메탄 10 ㎖을 지닌 둥근 바닥의 25 ㎖ 플라스크에서 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. DIEA(288 ㎕, 1.62 mmol)를 주입하고, 얻어진 혼합물을 추가로 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응의 진행을 TLC로 모니터하였다. 3-{3-아미노-4-[메틸-(4-페닐-부티릴)아미노]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르와 3-[4-메틸아미노-3-(4-페닐-부티릴아미노)-페닐]-아크릴산 메틸 에스테르의 결합생성물을 컬럼 크로마토그래피(용매계: 에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)를 통한 정제 후 얻게 되었다(110 ㎎, 78%).. MS(m/z): 353 [MH]+.
단계 3
상기 결합생성물(59 ㎎, 0.17 mmol)에 빙초산 5 ㎖을 넣고 4시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 순수한 생성물인 3-[1-메틸-2-(3-페닐-프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르를 진공상태에서 빙초산을 제거하여 정량적으로 얻었다.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 2.14(2H, m), 2.75(2H, t), 3.14(2H, t), 3.95(3H, s), 6.58(1H,d), 7.16-7.30(5H, m), 7.65(1H.d), 7.72(1H, d), 7.90(2H, m). MS(m/z): 335 [MH]+.
단계 4
실시예 1에서 설명된 히드록삼산의 제조과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(52)을 제조하였다. HPLC: 99.8%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 5.01 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 2.14(2H, m), 2.75(2H, t), 3.14(2H, t), 3.95(3H, s), 6.58(1H,d), 7.16-7.30(5H, m), 7.65(1H.d), 7.72(1H, d), 7.90(2H, m), 10.89(1H, bs). MS(m/z): 336 [MH]+.
실시예 43
N- 하이드록시 -3-[1-(3- 이미다졸 -1-일-프로필)-2- 페네틸 -1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (56) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(56)을 제조하였다. HPLC: 98.0%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.50 분.
1H NMR(400 ㎒, CD3OD) δ 2.20(2H, m), 3.19(2H, m), 3.39(2H, t, J = 7.6 ㎐), 4.28(4H, t, J= 7.6 ㎐), 6.52(1H, d, J = 16.0 ㎐), 7.17(5H, m), 7.52(1H, t, J= 1.5 ㎐), 7.58(1H, t, J = 1.6 ㎐), 7.65(1H, d, J = 16.0 ㎐), 7.68(2H, s), 7.85(1H, s), 8.84(1H, s);
13C NMR(100 ㎒, CD3OD) δ 29.3, 30.7, 34.4, 42.4, 47.6, 113.0, 116.2, 119.2, 121.6, 123.1, 125.7, 128.0, 129.6, 129.9, 133.7, 135.1, 136.6, 137.2, 140.7, 140.9, 156.5, 166.0.
MS(m/z): 416 [MH]+.
실시예 44
N- 하이드록시 -3-[1-(4-디메틸아미노-부틸)-2- 페네틸 -1H - 벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (57) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(57)을 제조하였다. HPLC: 97.0%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아 세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.70 분.
1H NMR(400 ㎒, CD3OD) δ 1.71(4H, m), 2.82(6H, s), 3.05(2H, t, J = 7.1 ㎐), 3.21(2H, t, J= 7.6 ㎐), 3.44(2H, t, J = 7.5 ㎐), 4.27(2H, t, J = 7.5 ㎐), 6.53(1H, d, J = 16.0 ㎐), 7.20(5H, m), 7.65(1H, d, J= 16.0 ㎐), 7.73(2H, m), 7.85(1H, s);
13C NMR(100 ㎒, CD3OD) δ 22.8, 27.3, 29.1, 34.2, 43.5, 45.1, 58.3, 113.5, 115.6, 119.6, 125.9, 128.1, 129.5, 130.0, 134.2, 134.7, 140.4, 140.6, 156.2, 162.7, 165.9.
MS(m/z): 407 [MH]+.
실시예 45
N- 하이드록시 -3-[1-(3- 하이드록시 -프로필)-2-이소부틸-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-아크릴아마이드( 29 )의 제조
단계 1
메탄올 10 ㎖ 중의 3-[1-(3-하이드록시-프로필)-2-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르(실시예 1의 단계 1-3에 따라 제조됨)(126.6 ㎎, 0.4 mmol) 및 10 % Pd/C(40 ㎎)을 하룻밤동안 수소기구를 이용하여 수소화시켰다. 짧은 컬럼 실리카 겔을 통한 여과후, 얻어진 여과액을 감압 증류시켜 3-[1-(3-하이 드록시-프로필)-2-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-프로피온산 메틸 에스테르(127 ㎎)를 정략적으로 얻었다:
MS m/z(M+H)+: 319 ;
1H NMR(400 ㎒, MeOD) δ 0.95(6H, d, J = 6.4 ㎐), 1.92(2H, m), 2.19(1H, m), 2.60(2H, t, J = 8.0 ㎐), 2.74(2H, d, J = 7.2 ㎐), 2.96(2H, t, J = 7.6 ㎐), 3.50(2H, t, J = 4.1 ㎐), 3.54(3H, s), 4.25(2H, t, J = 7.2 ㎐), 7.05(1H, d, J= 8.0 ㎐), 7.30-7.40(2H, m);
13C NMR(100 ㎒, MeOD) δ 20.9(2C), 27.3, 30.1, 31.5, 34.6, 35.3, 39.5, 50.1, 57.4, 109.1, 116.4, 122.1, 132.6, 134.2, 141.3, 154.2, 173.2.
단계 2
하이드록삼산의 제조를 위해 이전에 설명한 방법에 따라 상기 표제 화합물(29)을 제조하였다:
MS m/z(M+H)+: 320 ;
1H NMR(400 ㎒, MeOD) δ 1.00(6H, d, J = 6.4 ㎐), 2.06(2H, m), 2.27(1H, m), 2.42(2H, t, J = 7.6 ㎐), 3.05-3.11(4H, m), 3.57(2H, t, J = 6.0 ㎐), 4.52(2H, t, J = 7.2 ㎐), 7.45(1H, d, J = 8.0 ㎐), 7.56(1H, s), 7.78(1H, d, J = 8.0 ㎐);
13C NMR(100 ㎒, MeOD) δ 20.6(2C), 27.2, 30.4, 30.6, 32.7, 33.5, 41.5, 57.0, 112.0, 112.3, 112.4, 126.3, 129.9, 139.6, 152.3, 169.4.
실시예 46
N- 하이드록시 -3-[2-( 벤질아미노 - 메틸 )-1- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]- 아크릴아마이드 (60) 의 제조
단계 1
3-[2-(N-Fmoc-아미노메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르(43 ㎎, 0.176 mmol, 적당한 출발물질을 이용해서 실시예 42의 단계 1-3에 따라 제조됨)를 디클로로메탄 10 ㎖에 용해시켰다. 얻어진 용액을 피페리딘 2.0 ㎖로 처리하였다. 진공 하에서 용매 및 피페리딘을 모두 제거하여, 3-(2-아미노메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르를 얻었다. MS(m/z): 246 [MH]+.
단계 2
벤즈알데하이드(47 ㎎, 0.445 mmol), 3-(2-아미노메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴산 메틸 에스테르(109 ㎎, 80%, 0.445 mmol) 및 아세트산(27 ㎎, 0.445 mmol)을 디클로로메탄 15 ㎖에 녹였다. 상기 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(142 ㎎, 95%, 0.668 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응이 12시간후 끝나면, 유기층은 포화 탄산수소나트륨(NaHCO3)(10 ㎖)로 두 번 세척한 후, 물(10 ㎖)로 2번 및 염수(10 ㎖)로 한번 세척하고, 황산나트륨(NaSO4)으로 건조시켰다. 여과후, 용매를 제거함으로써 조제의 생성물(100 ㎎, 67.6%)인 3-[2-(벤질아미노-메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르를 얻었다. MS(m/z): 336 [MH]+.
단계 3
출발물질로서 3-[2-(벤질아미노-메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르를 이용하여 실시예 1의 단계 4에서 설명된 절차에 따라 표제의 화합물(60)을 제조하였다. HPLC: 89.6%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.68 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.78(3H, s), 4.37(2H, s), 4.58(2H, s), 6.48(1H,d), 7.46(3H, m), 7.55(3H, m) 7.64(2H, t) 7.88(1H, s), 9.88(1H, bs), 10.74(1H, bs). MS(m/z): 337 [MH]+.
실시예 47
N- 하이드록시 -3-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-2- 페네틸 -1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (63) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(63)을 제조하였다. HPLC: 100%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아 세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.52 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 2.09(2H, m), 2.75(3H, s), 2.76(3H, s), 3.12-3.22(4H, m), 3.37(2H, b), 4.50(2H, b), 6.55(1H, d, J=15.76 ㎐), 7.22-7.34(5H, m), 7.63(1H, d, J=15.76 ㎐), 7.66(1H, d, J=7.80 ㎐), 7.82(1H, d, 7.80 ㎐), 7.92(1H, s). MS(m/z): 393 [MH]+.
실시예 48
N- 하이드록시 -3-[2-( 벤질아미노 - 메틸 )-에틸-1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]- 아크릴아마이드 (64) 의 제조
실시예 46에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(64)을 제조하였다. HPLC: 98.5%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.52 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.31(3H, t) 3.37(2H, m), 3.50(2H, t), 4.28(4H, m), 6.48(1H,d), 7.43-50(3H, m), 7.55(3H, m) 7.73-7.83(2H, t) 7.95(1H, s), 9.25(1H, bs), 10.76(1H, bs). MS(m/z): 351 [MH]+.
실시예 49
N- 하이드록시 -3-(2-(벤질-1- 메틸 -3-옥소-1H- 벤즈이미다졸 -5-일)- 아크릴아마이드 (65) 의 제조
실시예 42에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(65)을 제조하였다. HPLC: 99%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 4.48 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.87(3H, s), 4.59(2H, s), 6.57(1H, d, J =15.9 ㎐), 7.09-7.36(5H, m), 7.62(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.73-7.95(3H, m). MS(m/z): 309 [MH]+.
실시예 50
N- 하이드록시 -3-[1-(2- 디에틸아미노 -에틸)-2- 페네틸 -1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-아크릴아마이드 (66) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(66)을 제조하였다. HPLC: 100%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.72 분.
1H NMR(400 ㎒, CD3OD) δ 1.29(6H, t, J = 7.3 ㎐), 3.26(8H, m), 3.40(2H, t, J = 7.5 ㎐), 4.60(2H, t, J = 8.0 ㎐), 6.50(1H, d, J = 16.0 ㎐), 7.21(5H, m), 7.62(1H, d, J = 16.0 ㎐), 7.70(2H, m), 7.85(1H, s);
13C NMR(100 ㎒, CD3OD) δ 9.0, 29.4, 34.3, 39.9, 48.4, 50.3, 112.7,116.6, 119.3, 125.8, 128.1, 129.6, 130.0, 133.9, 134.9, 137.6, 140.8, 157.0, 166.0.
MS(m/z): 407 [MH]+.
실시예 51
N- 하이드록시 -3-[2- 페네틸 -1-(피페리딘-1-일-에틸)-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]-아크릴아마이드 (67) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(67)을 제조하였다. HPLC: 100%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.90 분.
1H NMR(400 ㎒, CD3OD) δ 1.86(6H, br s), 3.26(8H, m), 3.40(2H, t, J = 7.5 ㎐), 4.62(2H, t, J = 7.9 ㎐), 6.50(1H, d, J = 16.0 ㎐), 7.23(5H, m), 7.62(1H, d, J = 16.0 ㎐, ), 7.70(2H), 7.84(1H, s);
13C NMR(100 ㎒, CD3OD) δ 22.5, 24.2, 29.4, 34.3, 39.6, 54.4, 54.9, 112.7, 116.6, 119.2, 125.7, 128.1, 129.6, 130.0, 133.8, 134.9, 137.8, 140.8, 157.0, 166.0.
MS(m/z): 419 [MH]+.
실시예 52
N- 하이드록시 -3-[2-페네틸-1-(2- 피롤리딘 -1-일-에틸)-1H - 벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (72) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(72)을 제조하였다. HPLC: 100%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.71 분.
1H NMR(400 ㎒, CD3OD) δ 2.06(4H, br), 3.21(2H, t, J = 7.4 ㎐), 3.26(4H, m), 3.37(2H, t, J = 7.7 ㎐), 3.42(2H, t, J = 7.5 ㎐), 4.57(2H, t, J = 7.4 ㎐), 6.47(1H, d, J = 16.0 ㎐), 7.21(5H, m), 7.58(1H, d, J = 16.0 ㎐), 7.67(1H, d, J = 8.6 ㎐), 7.74(1H, d, J = 8.6 ㎐), 7.83(1H, s);
13C NMR(100 ㎒, CD3OD) δ 24.1, 29.4, 34.3, 41.1, 52.8, 55.7, 112.9, 116.5, 119.2, 125.8, 128.1, 129.6, 130.0, 133.9, 134.9, 137.2, 140.7, 140.8, 157.0, 165.9.
MS(m/z): 405 [MH]+.
실시예 53
N- 하이드록시 -3-[2-(2- 벤질아미노 -에틸)-1-에틸-1H- 벤즈이미다졸 -5-일]- 아크릴아마이드 (74) 의 제조
실시예 46에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(74)을 제조하였다. HPLC: 98.5%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 3.52 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.31(3H, t) 3.37(2H, m), 3.50(2H, t), 4.28(4H, m), 6.48(1H,d), 7.43-50(3H, m), 7.55(3H, m) 7.73-7.83(2H, t) 7.95(1H, s), 9.25(1H, bs), 10.76(1H, bs). MS(m/z): 365 [MH]+.
실시예 54
N- 하이드록시 -3-[2- 페네틸 -1-(3- 피롤리딘 -1-일-프로필)-1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (82) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(82)을 제조하였다. HPLC: 100%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 1.18 분.
1H NMR(400 ㎒, CD3OD) δ 2.01(2H), 2.17(4H), 3.03(2H), 3.26(4H), 3.48(2H), 3.62(2H), 4.37(2H), 6.60(1H), 7.27(5H), 7.71(1H), 7.78(2H), 7.91(1H). MS(m/z): 419 [MH]+.
실시예 55
N- 하이드록시 -3-[1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2-(2-피리딘-3-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (86) 의 제조
실시예 42에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(86)을 제조하였다. HPLC: 90.4%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 1.24 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.00(6H, s), 2.94(6H, s), 3.32(2H, m), 3.38(4H, m) 4.35(2H, m), 6.52(1H,d), 7.58-7.86(5H, m) 8.20(1H, d), 8.65(1H, m) 8.77(1H, s), 9.50(1H, s). MS(m/z): 422 [MH]+.
실시예 56
2-[2- 페네틸 -1-(3,4,5- 트리메톡시 -벤질)-1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]- 사이클로프로판카복실산 하이드록시아마이드( 88 )의 제조
단계 1
무수의 DMSO(1 ㎖) 중의 (CH3)3S(O)I(132 ㎎, 0.6 mmol)의 용액에 질소 가스 하 실온에서 수소화 나트륨(28 ㎎, 미네랄 오일 중 60%)을 첨가하고 나서, 10분 후 무수의 THF 4㎖ 중의 상기 화합물(244 ㎎, 0.5 mmol), 3-[2-페네틸-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산 메틸 에스테르(실시예 1의 단계 1-3에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 수성 워크업(work-up)후, 상기 잔류물을 오일로서 얻었고(135 ㎎), 더 정제하는 일 없이 다음 단계에 도입하였다.
단계 2
0.5 ㎖ MeOH 중 상기 조제의 생성물의 용액에, 상법에 따라 미리 제조한 2.0 M NH2OH 원액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. TFA(0.4 ㎖)로 반응을 중지시킨 후, 얻어진 혼합물을 HPLC 정제를 실시하여 원하는 표제의 화합물(88)을 얻었다. HPLC: 99%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 6.36 분.
1H NMR(400 ㎒, CD3OD) δ 1.21-1.29(1H, m), 1.45-1.52(1H, m), 1.75-1.79(1H, m), 2.48-2.55(1H, m), 2.99(2H, t, J = 8.0 ㎐), 3.45(2H, t, J = 8.0 ㎐), 3.61(6H, s), 3.64(3H, s), 5.42(2H, s), 6.40(2H, s), 7.00-7.18(5H, m), 7.26(1H, d, J = 8.4 ㎐), 7.45(1H, s), 7.59(1H, d, J = 8.4 ㎐). MS(m/z): 502 [MH]+.
실시예 57
N- 하이드록시 -3-[2- 벤질설파닐 -1-(3-디메틸아미노-2-2,디메틸-프로필)-1H - 벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (89) 의 제조
단계 1
3-[4-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필아미노)-3-니트로-페닐]-아크릴산(1.93 g, 6.0 mmol, 실시예 1의 단계 1에서 설명한 바와 같이 제조됨), 염화주석(13.5 g, 60 mmol) 및 메탄올(50 ㎖)을 혼합하고, 45℃에서 20시간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 잔류물에 디클로로메탄 100 ㎖ 및 물 100 ㎖을 첨가하였다. pH를 농축된 암모니아를 이용 해서 10으로 조정하였다. 층들을 분리하여, 수상을 100 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 상기 용매는 감압 하에서 제거하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올(100 ㎖), CS2(18 ㎖) 및 수산화 칼륨(3.4 g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 가열하고 나서, 실온까지 냉각하고, 용매를 감압하에 제거시켰다. 얻어진 조제의 생성물을 MeOH로부터 추출하였다. 얻어진 생성물인 3-[1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산은 두 단계에서 75%의 수율(1.5 g)로 얻어졌다. MS(m/z): 334 [MH]+.
단계 2
3-[1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산(100 ㎎, 0.3 mmol), 벤질 브로마이드(360 ㎎, 3.6 mmol), 및 탄산칼륨(0.83 g)을 10 ㎖ DMF와 섞었다. 상기 혼합물을 45 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다.
상기 생성물, 3-[2-벤질설파닐-1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산 벤질 에스테르를 분취 HPLC에 의해 정제하였다: 150 ㎎(수율: 76.6%).
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.08(6H, s), 2.88(3H, s), 2.89(3H, s), 3.30(2H), 4.11(2H, s), 4.65(2H, s), 5.24(2H, s), 6.72(2H, d, J=15.96 ㎐), 7.26-7.47(10H, m), 7.68(2H, bs), 7.83(1H, d, J=15.96 ㎐), 8.00(1H, s). MS(m/z): 514 [MH]+.
단계 3
하이드록삼산의 제조을 위해 이전에 설명된 방법(실시예 1의 단계 4)에 따라 3-[2-벤질설파닐-1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산 벤질 에스테르를 처리하여 상기 표제 화합물(89)을 얻었다. HPLC: 99%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5column; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 2.87 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.09(6H, s), 2.88(3H, s), 2.89(3H, s), 3.26(2H), 4.11(2H, s), 4.65(2H, s), 6.48(2H, d, J=15.79 ㎐), 7.26-7.47(6H, m), 7.58(1H, d, J=15.79 ㎐), 7.65(1H, d, J=8.48 ㎐), 7.80(1H, s). MS(m/z): 439 [MH]+.
실시예 58
N- 하이드록시 -3-[1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2- 페닐메탄설포닐 -1H-벤즈이미다졸 - 5-일]-아크릴아마이드 (91) 의 제조
단계 1
3-[2-벤질설파닐-1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2,3-디하이드로-1H- 벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산 벤질 에스테르(실시예 57의 단계 1-2에 따라 제조됨) 118 ㎎, 과산화수소(30%) 1.0 ㎖ 및 아세트산 10 ㎖을 빙욕 중 0 ℃에서 혼합하였다. 추가로 얼음을 넣는 일 없이, 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 생성물인 3-[1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2-페닐메탄설피닐-2,3-하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산 벤질 에스테르를 정량적으로 얻었다. MS(m/z): 530 [MH]+.
단계 2
하이드록삼산의 제조를 위한 이전에 설명된 방법(실시예 1의 단계 4)에 따라 3-[1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2-페닐메탄설피닐-2,3-하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴산 벤질 에스테르를 처리함으로써 상기 표제 화합물(91)을 얻었다. HPLC: 77.1%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 1.46 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.11(6H, s), 2.90(3H, s), 2.91(3H, s), 3.12(2H, s), 3.82(2H, s), 4.79(2H, s), 6.56(1H, d, J = 15.80 ㎐), 7.15-7.32(5H, m), 7.59-7.66(2H, m), 7.87(1H, d, J = 8.68 ㎐), 8.06(1H, s). MS(m/z): 455 [MH]+.
실시예 59
N- 하이드록시 -3-(2-벤질-1-에틸-1H- 벤즈이미다졸 - 5-일)- 아크릴아마이드 (92) 의 제조
실시예 42에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(92)을 제조하였다. HPLC: 97.0%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 1.60 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.17(3H, t, J = 7.1 ㎐), 4.34(2H, dd, J = 6.8 ㎐), 4.56(2H, s), 6.55(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.31-7.40(5H, m), 7.63(1H, d, J= 15.8 ㎐), 7.85-7.93(3H, m). MS(m/z): 322 [MH]+.
실시예 60
N- 하이드록시 -3-{1-에틸-2-[3-(1 H -인돌-3-일)-프로필]-1 H- 벤즈이미다졸 - 5-일}-아크릴아마이드 (93) 의 제조
실시예 42에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(93)을 제조하였다. HPLC: 98.5%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 1.98 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.33(3H, t), 2.22(2H, m), 2.87(2H, t), 3.16(2H, m), 4.37(2H,m), 6.53(1H,d), 6.98(1H, m) 7.06(1H,m) 7.19(1H, s), 7.33(1H.d), 7.54-7.88(5H, d), 10.82(2H, bs). MS(m/z): 389 [MH]+.
실시예 61
N- 하이드록시 -3-{1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2-[2-(3- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-1H - 벤즈이미다졸 - 5-일}-아크릴아마이드 (94) 의 제조
실시예 42에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(94)을 제조하였다. HPLC: 99.7%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 1.34 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.03(6H, s), 2.90(6H, s), 3.19(2H, t), 3.34(4H, s) 3.71(3H, s) 4.29(2H, t), 6.52(1H,d), 6.80(1H, m) 6.88(2H, d) 7.22(1H, m), 7.62(2H.m), 7.83-7.89(2H, m), 9.34(1H, s), 10.77(1H, bs). MS(m/z): 451 [MH]+.
실시예 62
N- 하이드록시 -3-[1-에틸-2-(3- 페녹시 -프로필)-1H- 벤즈이미다졸 - 5-일]- 아크릴 아마이드 (96) 의 제조
실시예 46에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(96)을 제조하였다. HPLC: 99.6%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 1.83 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 1.36(3H,t), 2.32(2H, m), 3.34(2H, m), 4.12(2H, m), 4.46(2H,m), 6.58(1H,d), 6.73(2H, d) 6.90(1H,m) 7.22(2H, m), 7.65(1H.d), 7.80(1H, d), 7.94(2H, m). MS(m/z): 366 [MH]+.
실시예 63
N- 하이드록시 -3-(2-{[2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 아세틸아미노 ]- 메틸 }-1- 메틸 -H - 벤즈이미다졸 - 5-일)-아크릴아마이드 (99) 의 제조
실시예 42에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(99)을 제조하였다. HPLC: 97.0%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 2.75 분.
1H NMR(400 ㎒, DMSO-d6) δ 3.48(2H, s), 3.67(3H, s), 3.87(3H, s), 4.71(2H, m), 6.55(1H,d), 6.86(3H, m) 7.18(3H, m) 7.84-7.92(2H, m), 10.77(1H, s). MS(m/z): 395 [MH]+.
실시예 64
2-(1- 메틸 -2- 페네틸 -1H- 벤즈이미다졸 -5-일)- 사이클로프로판카복실산 하이드록시아마이드 (100) 의 제조
실시예 56에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화합물(100)을 제조하였다. HPLC: 99%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 6.36 분
1H NMR(400 ㎒, CDCl3, d6-DMSO-d6의 1 액적) δ 1.25(1H, m), 1.64(1H, m), 1.88(1H, m), 1.98(3H, s), 2.63(1H, m), 3.23(2H, t, J = 8.0 ㎐), 3.52(2H, t, J = 8.0 ㎐), 7.08-7.45(7H, m), 7.57(1H, s). MS(m/z): 336 [MH]+.
실시예 65
N- 하이드록시 -3-(1- 메틸 -1H- 벤즈이미다졸 -5-일)- 아크릴아마이드 (49) 의 제조
실시예 1에서 설명된 과정에 따라 적절한 출발물질을 이용하여 상기 표제 화 합물(49)을 제조하였다. HPLC: 99%; tR=(LC/PDA: 페노메넥스 루나 C18 2.0×150㎜ 5μ컬럼; 0.8 ㎖/분, 15.5분 동안 5-65% B 농도구배, 용매 A: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 H2O; 용매 B: 0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 아세토니트릴; UV 254): 1.05 분.
1H NMR:(400 ㎒, CD3OD) δ 4.05(3H, s), 6.52(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.62(1H, d, J = 15.8 ㎐), 7.77-7.89(3H, m), 9.19(1H, s). MS(m/z): 218 [MH]+.
이하의 화합물은 상기 실시예 1 내지 65에 개시된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조된 일부 대표적인 예이다:
화합물 구조 m/z
[ MH ] +
1
Figure 112006020122816-pct00011

 380
2
Figure 112006020122816-pct00012

 488
3
Figure 112006020122816-pct00013

 431
4
Figure 112006020122816-pct00014

 474
5
Figure 112006020122816-pct00015
 354
6
Figure 112006020122816-pct00016

 383
7
Figure 112006020122816-pct00017

 490
8
Figure 112006020122816-pct00018

 382
9
Figure 112006020122816-pct00019

 355
10
Figure 112006020122816-pct00020

 325
11
Figure 112006020122816-pct00021
 339
12


399
13
Figure 112006020122816-pct00023

 339
14
Figure 112006020122816-pct00024

 366
15
Figure 112006020122816-pct00025

 380
16
Figure 112006020122816-pct00026

 399
17
Figure 112006020122816-pct00027

 421
18
Figure 112006020122816-pct00028

 413
19
Figure 112006020122816-pct00029

 382
20
Figure 112006020122816-pct00030

 344
21
Figure 112006020122816-pct00031

 318
22
Figure 112006020122816-pct00032

 365
23
Figure 112006020122816-pct00033

 374
24
Figure 112006020122816-pct00034

 344
25
Figure 112006020122816-pct00035

 364
26
Figure 112006020122816-pct00036

 412
27
Figure 112006020122816-pct00037

 413
28
Figure 112006020122816-pct00038

 429
29
Figure 112006020122816-pct00039

 320
30
Figure 112006020122816-pct00040

 433
31
Figure 112006020122816-pct00041

 435
32
Figure 112006020122816-pct00042

 380
33
Figure 112006020122816-pct00043

 398
34
Figure 112006020122816-pct00044

 350
35
Figure 112006020122816-pct00045

 294
36
Figure 112006020122816-pct00046

 350
37
Figure 112006020122816-pct00047

 246
38
Figure 112006020122816-pct00048

 336
39
Figure 112006020122816-pct00049

 232
40
Figure 112006020122816-pct00050

 340
41
Figure 112006020122816-pct00051

 427
42
Figure 112006020122816-pct00052

 309
43
Figure 112006020122816-pct00053

 246
44
Figure 112006020122816-pct00054

 421
45
Figure 112006020122816-pct00055

 490
46
Figure 112006020122816-pct00056

 304
47
Figure 112006020122816-pct00057

 262
48
Figure 112006020122816-pct00058

 322
49
Figure 112006020122816-pct00059

 218
50
Figure 112006020122816-pct00060

 308
51
Figure 112006020122816-pct00061

 204
52

Figure 112006020122816-pct00062

 336
53
Figure 112006020122816-pct00063
 232
54
Figure 112006020122816-pct00064

 365
55
Figure 112006020122816-pct00065

 352
56
Figure 112006020122816-pct00066

 416
57
Figure 112006020122816-pct00067

 407
58
Figure 112006020122816-pct00068
 398
59
Figure 112006020122816-pct00069

 322
60
Figure 112006020122816-pct00070
 337
61
Figure 112006020122816-pct00071

 427
62
Figure 112006020122816-pct00072

 367
63
Figure 112006020122816-pct00073

 393
64
Figure 112006020122816-pct00074

 351
65

Figure 112006020122816-pct00075
309
66
Figure 112006020122816-pct00076

 407
67
Figure 112006020122816-pct00077

 419
68
Figure 112006020122816-pct00078

 441
69
Figure 112006020122816-pct00079

 383
70
Figure 112006020122816-pct00080

 393
71
Figure 112006020122816-pct00081

 415
72
Figure 112006020122816-pct00082

 405
73
Figure 112006020122816-pct00083

 409
74
Figure 112006020122816-pct00084

 365
75
Figure 112006020122816-pct00085

 378
76
Figure 112006020122816-pct00086

 481
77

352
78
Figure 112006020122816-pct00088

 394
79
Figure 112006020122816-pct00089

 348
80
Figure 112006020122816-pct00090

 408
81
Figure 112006020122816-pct00091

 448
82
Figure 112006020122816-pct00092

 419
83
Figure 112006020122816-pct00093

 435
84
Figure 112006020122816-pct00094

 439
85
Figure 112006020122816-pct00095

 326
86
Figure 112006020122816-pct00096

 422
87
Figure 112006020122816-pct00097

 309
88
Figure 112006020122816-pct00098

 502
89
Figure 112006020122816-pct00099

 439
90
Figure 112006020122816-pct00100

 315
91
Figure 112006020122816-pct00101

 455
92
Figure 112006020122816-pct00102

 322
93
Figure 112006020122816-pct00103
 389
94
Figure 112006020122816-pct00104

 451
95
Figure 112006020122816-pct00105

 338
96
Figure 112006020122816-pct00106

 366
97
Figure 112006020122816-pct00107

 336
98
Figure 112006020122816-pct00108

 297
99
Figure 112006020122816-pct00109

 395
100
Figure 112006020122816-pct00110

 336
위에서 개시된 방법과 유사한 방법에 의해, 표 2a 내의 화합물을 포함하는 광범위한 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
101
Figure 112006020122816-pct00111
 N-하이드록시-3-[1-메틸-2-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
102
Figure 112006020122816-pct00112
 N-하이드록시-3-[2-(2-디에틸아미노-에틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
103
Figure 112006020122816-pct00113
 N-하이드록시-3-[2-(2-사이클로헥실-에틸)-1-(2-피리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
104
Figure 112006020122816-pct00114
 N-하이드록시-N-메틸-3-[2-(2-사이클로헥실-에틸)-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
105
Figure 112006020122816-pct00115
 N-하이드록시-[2-(2-사이클로헥실-에틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
106
Figure 112006020122816-pct00116
 N-하이드록시-[2-(2-사이클로펜틸-에틸)-1-(2-피롤리딘1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
107
Figure 112006020122816-pct00117
 N-하이드록시-3-[1-메틸-2-(2-피롤리딘1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
108
Figure 112006020122816-pct00118
 (L)-N-하이드록시-3-[2-(1-벤질아미노-2-페닐-에틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
109
Figure 112006020122816-pct00119

 N-하이드록시-3-[2-벤질옥시-1-(2-피롤리딘-1-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
110
Figure 112006020122816-pct00120

 N-하이드록시-3-(2-벤질설파닐-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
111
Figure 112006020122816-pct00121

 N-하이드록시-3-[2-페네틸아미노-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
112
Figure 112006020122816-pct00122

 N-하이드록시-3-(1-메틸-2-퀴놀린-3-일-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
113
Figure 112006020122816-pct00123
 N-하이드록시-3-[1-(2-피롤리딘1-일-에틸)-2-(2-티오펜-2-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
114
Figure 112006020122816-pct00124

 N-하이드록시-3-[1-메틸-2-(2-나프탈렌-2-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
115
Figure 112006020122816-pct00125
N-하이드록시-3-(4,7-디메틸-2-페네틸l-1-피리딘-2-일-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
116
Figure 112006020122816-pct00126
 N-하이드록시-3-(7-벤질옥시-4-메틸-2-페네틸-1-페네틸-1-피리딘-2-일-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
117
Figure 112006020122816-pct00127
 N-하이드록시-3-(4,7-디플루오로-2-페네틸-1-피리딘-2-일-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
위에서 개시된 방법과 유사한 방법 및 상기 합성에 사용된 출발물질을 변화시킴으로써, 표 2b 내의 화합물을 포함하는 광범위한 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
<화학식 I>
R1 R2 R3 R4 X Y
118 H
Figure 112006020122816-pct00128
 H H H CH3
119 H
Figure 112006020122816-pct00129
 CH3 H F OCH3
120 H
Figure 112006020122816-pct00130
 H CH3 Cl CH3
121 H
Figure 112006020122816-pct00131
 CH3 CH3 Br H
122 H
Figure 112006020122816-pct00132
 H H CH3 F
123 H
Figure 112006020122816-pct00133
 CH3 H OCH3 Cl
124 프로필
Figure 112006020122816-pct00134
 H CH3 CF3 Br
125 프로필
Figure 112006020122816-pct00135
 CH3 CH3 CN CH3
126 프로필
Figure 112006020122816-pct00136
 H H OCF3 OCH3
127 프로필
Figure 112006020122816-pct00137
 CH3 H NO2 CF3
128 프로필
Figure 112006020122816-pct00138
 H CH3 CH3 CN
129 프로필
Figure 112006020122816-pct00139
 CH3 CH3 OCH3 OCF3
130 프로필
Figure 112006020122816-pct00140
 H H F NO2
131 프로필
Figure 112006020122816-pct00141
 CH3 H CH3 CH3
132
Figure 112006020122816-pct00142
Figure 112006020122816-pct00143
 H CH3 OCH3 OCH3
133
Figure 112006020122816-pct00144
Figure 112006020122816-pct00145
 CH3 CH3 F H
134
Figure 112006020122816-pct00146
Figure 112006020122816-pct00147
 H H CH3 F
135
Figure 112006020122816-pct00148
Figure 112006020122816-pct00149
 CH3 H OCH3 Cl
136
Figure 112006020122816-pct00150
Figure 112006020122816-pct00151
 H CH3 F Br
137
Figure 112006020122816-pct00152
Figure 112006020122816-pct00153
 CH3 CH3 CH3 CH3
138
Figure 112006020122816-pct00154
Figure 112006020122816-pct00155
 H H CH3 OCH3
139
Figure 112006020122816-pct00156
Figure 112006020122816-pct00157
 CH3 H OCH3 CF3
140
Figure 112006020122816-pct00158
 H CH3 F CN
141
Figure 112006020122816-pct00160
Figure 112006020122816-pct00161
 CH3 CH3 F OCF3
142
Figure 112006020122816-pct00162
Figure 112006020122816-pct00163
 H H Cl NO2
143
Figure 112006020122816-pct00164
Figure 112006020122816-pct00165
 CH3 H Br F
144
Figure 112006020122816-pct00166
Figure 112006020122816-pct00167
 H CH3 CH3 CH3
145
Figure 112006020122816-pct00168
Figure 112006020122816-pct00169
 CH3 CH3 OCH3 OCH3
146
Figure 112006020122816-pct00170
Figure 112006020122816-pct00171
 H H CF3 CH3
147
Figure 112006020122816-pct00172
Figure 112006020122816-pct00173
 CH3 H CN H
148
Figure 112006020122816-pct00174
Figure 112006020122816-pct00175
 H CH3 OCF3 F
149
Figure 112006020122816-pct00176
Figure 112006020122816-pct00177
 CH3 CH3 NO2 Cl
150
Figure 112006020122816-pct00178
Figure 112006020122816-pct00179
 H H CH3 Br
151
Figure 112006020122816-pct00180
Figure 112006020122816-pct00181
 CH3 H CH3 CH3
152
Figure 112006020122816-pct00182
Figure 112006020122816-pct00183
 H CH3 OCH3 OCH3
153
Figure 112006020122816-pct00184
Figure 112006020122816-pct00185
 CH3 CH3 F CF3
154
Figure 112006020122816-pct00186
Figure 112006020122816-pct00187
 H H CH3 CN
155
Figure 112006020122816-pct00188
Figure 112006020122816-pct00189
 CH3 H OCH3 OCF3
156
Figure 112006020122816-pct00190
Figure 112006020122816-pct00191
 H CH3 CH3 NO2
157
Figure 112006020122816-pct00192
Figure 112006020122816-pct00193
 CH3 CH3 OCH3 CH3
158
Figure 112006020122816-pct00194
Figure 112006020122816-pct00195
 H H F F
159
Figure 112006020122816-pct00196
Figure 112006020122816-pct00197
 CH3 H H CH3
160
Figure 112006020122816-pct00198
Figure 112006020122816-pct00199
 H CH3 F OCH3
161
Figure 112006020122816-pct00200
Figure 112006020122816-pct00201
 CH3 CH3 Cl CH3
162
Figure 112006020122816-pct00202
Figure 112006020122816-pct00203
 H H Br H
163
Figure 112006020122816-pct00204
Figure 112006020122816-pct00205
 CH3 H CH3 F
164
Figure 112006020122816-pct00206
Figure 112006020122816-pct00207
 H CH3 OCH3 Cl
165
Figure 112006020122816-pct00208
Figure 112006020122816-pct00209
 CH3 CH3 CF3 Br
166
Figure 112006020122816-pct00210
Figure 112006020122816-pct00211
 H H CN CH3
167
Figure 112006020122816-pct00212
Figure 112006020122816-pct00213
 CH3 H OCF3 OCH3
168
Figure 112006020122816-pct00214
Figure 112006020122816-pct00215
 H CH3 NO2 CF3
169
Figure 112006020122816-pct00216
Figure 112006020122816-pct00217
 CH3 CH3 CH3 CN
170
Figure 112006020122816-pct00218
Figure 112006020122816-pct00219
 H H OCH3 OCF3
171
Figure 112006020122816-pct00220
Figure 112006020122816-pct00221
 CH3 H F NO2
172
Figure 112006020122816-pct00222
Figure 112006020122816-pct00223
 H CH3 CH3 CH3
173
Figure 112006020122816-pct00224
Figure 112006020122816-pct00225
 CH3 CH3 OCH3 H
174
Figure 112006020122816-pct00226
Figure 112006020122816-pct00227
 H H H F
175
Figure 112006020122816-pct00228
Figure 112006020122816-pct00229
 CH3 H F Cl
176
Figure 112006020122816-pct00230
Figure 112006020122816-pct00231
 H CH3 Cl Br
177
Figure 112006020122816-pct00232
Figure 112006020122816-pct00233
 CH3 CH3 Br CH3
178
Figure 112006020122816-pct00234
Figure 112006020122816-pct00235
 H H CH3 OCH3
179
Figure 112006020122816-pct00236
Figure 112006020122816-pct00237
 CH3 H OCH3 CF3
180
Figure 112006020122816-pct00238
Figure 112006020122816-pct00239
 H CH3 CF3 CN
181
Figure 112006020122816-pct00240
Figure 112006020122816-pct00241
 CH3 CH3 CN OCF3
182
Figure 112006020122816-pct00242
Figure 112006020122816-pct00243
 H H OCF3 NO2
183
Figure 112006020122816-pct00244
Figure 112006020122816-pct00245
 CH3 H NO2 F
184
Figure 112006020122816-pct00246
Figure 112006020122816-pct00247
 H CH3 CH3 CH3
185
Figure 112006020122816-pct00248
Figure 112006020122816-pct00249
 CH3 CH3 OCH3 OCH3
186
Figure 112006020122816-pct00250
Figure 112006020122816-pct00251
 H H F H
187
Figure 112006020122816-pct00252
Figure 112006020122816-pct00253
 CH3 H CH3 F
188
Figure 112006020122816-pct00254
Figure 112006020122816-pct00255
 H CH3 OCH3 Cl
189
Figure 112006020122816-pct00256
Figure 112006020122816-pct00257
 CH3 CH3 CH3 Br
190
Figure 112006020122816-pct00258
Figure 112006020122816-pct00259
 H H OCH3 CH3
191
Figure 112006020122816-pct00260
Figure 112006020122816-pct00261
 CH3 H CH3 OCH3
192
Figure 112006020122816-pct00262
Figure 112006020122816-pct00263
 H CH3 CH3 CF3
193
Figure 112006020122816-pct00264
Figure 112006020122816-pct00265
 CH3 CH3 OCH3 CN
194
Figure 112006020122816-pct00266
Figure 112006020122816-pct00267
 H H F OCF3
195
Figure 112006020122816-pct00268
Figure 112006020122816-pct00269
 CH3 H H NO2
196
Figure 112006020122816-pct00270
Figure 112006020122816-pct00271
 H CH3 F CH3
197
Figure 112006020122816-pct00272
Figure 112006020122816-pct00273
 CH3 CH3 Cl OCH3
198
Figure 112006020122816-pct00274
Figure 112006020122816-pct00275
 H H Br F
199
Figure 112006020122816-pct00276
Figure 112006020122816-pct00277
 CH3 H CH3 CH3
200
Figure 112006020122816-pct00278
Figure 112006020122816-pct00279
 H CH3 OCH3 OCH3
201
Figure 112006020122816-pct00280
Figure 112006020122816-pct00281
 CH3 CH3 CF3 CH3
202
Figure 112006020122816-pct00282
Figure 112006020122816-pct00283
 H H CN F
203
Figure 112006020122816-pct00284
Figure 112006020122816-pct00285
 CH3 H OCF3 CH3
204
Figure 112006020122816-pct00286
Figure 112006020122816-pct00287
 H CH3 NO2 OCH3
205
Figure 112006020122816-pct00288
Figure 112006020122816-pct00289
 CH3 CH3 CH3 CH3
206
Figure 112006020122816-pct00290
Figure 112006020122816-pct00291
 H H OCH3 H
207
Figure 112006020122816-pct00292
Figure 112006020122816-pct00293
 CH3 H CH3 F
208
Figure 112006020122816-pct00294
Figure 112006020122816-pct00295
 H CH3 OCH3 Cl
209
Figure 112006020122816-pct00296
Figure 112006020122816-pct00297
 CH3 CH3 F Br
210
Figure 112006020122816-pct00298
Figure 112006020122816-pct00299
 H H CH3 CH3
211
Figure 112006020122816-pct00300
Figure 112006020122816-pct00301
 CH3 H H OCH3
212
Figure 112006020122816-pct00302
Figure 112006020122816-pct00303
 H CH3 F CF3
213
Figure 112006020122816-pct00304
Figure 112006020122816-pct00305
 CH3 CH3 Cl CN
214
Figure 112006020122816-pct00306
Figure 112006020122816-pct00307
 H H Br OCF3
215
Figure 112006020122816-pct00308
Figure 112006020122816-pct00309
 CH3 H CH3 NO2
216
Figure 112006020122816-pct00310
Figure 112006020122816-pct00311
 H H OCH3 CH3
217
Figure 112006020122816-pct00312
Figure 112006020122816-pct00313
 CH3 H CF3 F
218
Figure 112006020122816-pct00314
Figure 112006020122816-pct00315
 H CH3 CN CH3
219
Figure 112006020122816-pct00316
Figure 112006020122816-pct00317
 CH3 CH3 OCF3 OCH3
220
Figure 112006020122816-pct00318
Figure 112006020122816-pct00319
 H H NO2 CH3
221
Figure 112006020122816-pct00320
Figure 112006020122816-pct00321
 CH3 H CH3 OCH3
222
Figure 112006020122816-pct00322
Figure 112006020122816-pct00323
 H CH3 H H
223
Figure 112006020122816-pct00324
Figure 112006020122816-pct00325
 CH3 CH3 F F
224
Figure 112006020122816-pct00326
Figure 112006020122816-pct00327
 H H Cl Cl
225
Figure 112006020122816-pct00328
Figure 112006020122816-pct00329
 CH3 H Br Br
226
Figure 112006020122816-pct00330
Figure 112006020122816-pct00331
 H CH3 CH3 CH3
227
Figure 112006020122816-pct00332
Figure 112006020122816-pct00333
 CH3 CH3 OCH3 OCH3
228
Figure 112006020122816-pct00334
Figure 112006020122816-pct00335
 H H CF3 CF3
229
Figure 112006020122816-pct00336
Figure 112006020122816-pct00337
 CH3 H CN CN
230
Figure 112006020122816-pct00338
Figure 112006020122816-pct00339
 H CH3 OCF3 OCF3
231
Figure 112006020122816-pct00340
Figure 112006020122816-pct00341
 CH3 CH3 NO2 NO2
232
Figure 112006020122816-pct00342
Figure 112006020122816-pct00343
 H H CH3 CH3
233
Figure 112006020122816-pct00344
Figure 112006020122816-pct00345
 CH3 H OCH3 OCH3
234
Figure 112006020122816-pct00346
Figure 112006020122816-pct00347
 H CH3 F F
235
Figure 112006020122816-pct00348
Figure 112006020122816-pct00349
 CH3 CH3 CH3 CH3
236
Figure 112006020122816-pct00350
Figure 112006020122816-pct00351
 H H OCH3 OCH3
237
Figure 112006020122816-pct00352
Figure 112006020122816-pct00353
 CH3 H CH3 F
238
Figure 112006020122816-pct00354
Figure 112006020122816-pct00355
 H CH3 OCH3 CH3
239
Figure 112006020122816-pct00356
Figure 112006020122816-pct00357
 CH3 CH3 F OCH3
생물학적 검사 및 효소 분석
재조합된 GST - HDAC1 단백질 발현 및 정제
사람 cDNA 라이브러리는 배양된 SW620 세포를 이용하여 제조하였다. 이 cDNA 라이브러리로부터 사람 HDAC1 및 HDAC8 암호화 부위의 증폭은 바큘로바이러스(baculovirus) 발현 pDEST20 벡터 및 pFASTBAC 벡터 각각 분리되어 복제되었다(게이트웨이 클로닝 테크놀로지, 인비트로젠사). 상기 pDEST20-HDAC1 및 pFASTBAC-HTGST-HDAC8 구성은 DNA 시퀀싱에 의해 확인하였다. 재조합 바큘로바이러스는 제조자의 지시서에 따라 Bac-To-Bac 방법을 이용하여 제조하였다(인비트로젠사). 바큘로바이러스 적정농도는 플라그 분석에 의해 약 108 PFU/ml로 결정되었다. GST-HDAC1 또는 HTGST-HDAC8의 발현은 48시간 동안 MOI=1에서 pDEST20-HDAC1 또는pFASTBAC-GST-HDAC8 바큘로바이러스로 SF9 세포(인비트로젠사)를 감염시킴으로써 수행되었다. 가용성 세포 용해물은 2시간 동안 4 ℃에서 미리 평형이 유지된 글루타치온 세파로스 4B 비드(아머샴사)로 배양되었다. 상기 비드는 PBS 완충용액으로 3번 세척되었다. 상기 GST-HDAC1 단백질 또는 GST-HDAC8 단백질은 50 mM 트리스, pH 8.0, 150 mM 염화나트륨, 1% 트리톤 X-100 및 환원된 글루타치온 10 mM 또는 20 mM을 포함하는 용리 완충용액에 의해 용출되었다. 상기 정제된 GST-HDAC1 단백질 또는 정제된 GST-HDAC8 단백질을 10mM 트리스, pH7.5, 100mM 염화나트륨 and 3mM 염화마그네슘이 포함된 HDAC 저장 완충용액으로 투석하였다. 20% 글리세롤을 -80 ℃에서 저장하기 전에 정제된 GST-HDAC1 단백질 또는 정제된 GST-HDAC8에 첨가하였다.
IC50 값의 결정을 위한 실험관 내 HDAC 분석
상기 분석은 96-웰 포맷에서 수행되었고, 상기 바이오몰 형광기반을 둔 HDAC 활성 분석이 적용되었다. 상기 반응은 25 mM 트리스 pH 7.5, 137 mM 염화나트륨, 2.7 mM 염화칼륨, 1 mM 염화마그네슘, 1 mg/ml BSA을 포함하는 분석 완충액, 검사 화합물, 500 nM HDAC8 효소 또는 600 nM HDAC1 효소, HDAC8 효소를 위한 200 μM Flur de lys p53 펩타이드 기질 또는 HDAC1 효소를 위한 500 μM Flur de lys 일반 기질로 구성되고, 그 후에 2시간 동안 상온에서 배양되었다. Flur de lys 현상액을 첨가하고, 상기 반응을 10분간 배양하였다. 간단하게, 상기 기질의 디아세틸화는 현상액에 감광성을 주고, 형광물질을 발생시켰다. 상기 형광물질은 360 nm 광선으로 여기되고, 발산광선(460 nm)이 형광계측판 판독기(fluorometric plate reader)(테칸 울트라 미세판 검출계, Tecan Group Ltd.)에 감지된다.
상기 분석 소프트웨어, 프리즘 3.0은 일련의 자료로부터 IC50을 산출하는데 이용되었다. 대표적인 화합물의 상기 HDAC 효소 저해 결과를 표 3에 나타내었다.
화합물 HDAC1 효소 활성 IC50 (μM) HDAC8 효소 활성 IC50 (μM)
1 0.051 0.119
2 0.026 0.355
3 1.37 1.71
4 1.34 0.790
5 4.32 0.401
6 1.38 0.262
7 1.52 0.336
8 0.286 0.454
9 1.34 0.344
10 2.66 0.883
11 0.846 0.161
12 0.131 0.202
13 0.385 0.141
14 0.171 0.251
15 0.206 0.313
16 0.194 0.366
17 0.024 0.353
18 0.438 0.290
19 0.165 0.145
20 1.91 0.537
21 0.064 0.238
22 1.326 0.234
23 0.529 0.402
24 3.24 0.203
25 1.32 0.601
26 0.876 1.005
27 0.092 0.329
28 0.206 0.300
29 49.06 33.96
30 0.195 0.724
31 0.246 1.09
32 2.21 1.89
33 0.449 1.45
34 1.46 0.846
35 0.371 0.412
36 0.227
37 0.897
38 0.218 0.148
39 1.22 0.201
40 3.30 0.441
41 0.195 0.159
42 0.479 0.237
43 0.947 0.192
44 0.268 0.345
45 0.167
46 1.67
47 1.09
48 0.356 0.291
49 1.40
50 0.173
51 0.896
52 0.160
53 1.85
54 0.100
55 0.137
56 0.158
57 0.153
58 1.14
59 0.382
60 0.116
61 0.196
62 0.234
63 0.162
64 0.230
65 0.062
66 0.072 0.255
67 0.039 0.254
68 0.294
69 0.146
70 0.923
71 0.167
72 0.052
73 0.560
74 0.371
75 0.290
76 1.03
77 0.570
78 >100
79 1.26
80 1.69
81 1.60
82 0.304
83 0.071
84 0.054
85 0.131
86 0.400
87 0.517
88 0.297
89 0.116
90 0.166
91 0.030
92 0.168
93 0.065
94 0.052
95 0.061
96 0.125
GI 50 값의 결정을 위한 세포기반 증식분석
사람 결장암 세포주(Colo205 및 HCT116), 사람 유방암 세포주(MDA-MB435 및 MDA-MB231), 및 사람 폐암 세포주(A549)를 ATCC부터 얻었다. Colo205 세포를 2 mM L-글루타민, 5% FBS, 1.0 mM 피루브산 나트륨이 포함된 RPMI 1640에서 배양하였다. A549 및 MDA-MB231을 2 mM L-글루타민, 5%FBS이 포함된 RPMI 1640에서 배양하였다. MDA-MB435 세포를 2 mM L-글루타민, 5% FBS가 포함된 DMEM에서 배양하였다. HCT116 세포를 2 mM L-글루타민, 5% FBS가 포함된 IMEM에서 배양하였다. A549 및 Colo205 세포를 각 웰 당 2000 및 5000 세포를 96 웰 플레이트에 접종하였다. MDA-MB435, HCT116, MDA-MB231 세포는 웰 당 6000 세포를 96 웰 플레이트에 접종하였다. 상기 플레이트를 24시간 동안, 37 ℃, 5% CO2에서 배양하였다. 세포를 96시간 동안 다양한 농도에서 화합물로 처리하였다. 세포 성장은 cyquant 세포 증식 분석을 이용하여 관찰하였다(인비트로젠사). 용량 반응 곡선은 XL-적합도를 이용하여 상기 화합물의 GI50 값을 결정하기 위한 곡선을 작성하였다.
대표적인 화합물의 상기 세포 활성 결과는 표 4에 나타냈다. 표 5는 부가적인 암 세포주를 위한 그들의 상이한 염을 포함하는 선택된 화합물의 상기 항증식 활성을 요약하였다. 이 자료는 본 발명의 화합물은 종양세포 성장 저해에 매우 효력이 있음을 나타낸다.
화합물 GI 50
( Colo 205, M) 		GI 50
( MDA - MB435 , M)
1 0.52 1.64
2 0.43 0.32
4 29.87 25.70
5 >100
6 >100
7 >100
8 41.36 58.42
9 >100 >100
11 >100 >100
12 0.38 1.07
13 12.32 14.05
14 3.07 5.99
15 1.99 4.07
16 0.94 0.98
17 0.06 0.56
18 4.69 6.16
19 4.10 3.97
20 30.86 37.22
21 25.91 30.26
22 13.47 13.35
23 3.65 3.72
24 30.70 35.02
25 8.10 6.82
26 8.79 6.67
27 2.23 3.44
28 2.53 5.15
30 11.44 19.85
31 1.87 4.06
33 1.54 3.38
35 1.89 6.76
36 2.29 2.17
37 7.82 7.90
38 1.47 1.53
39 11.68 12.05
40 25.62 30.97
41 1.65 1.91
42 14.41 15.75
43 9.18 8.62
44 2.82 3.65
45 2.41 1.90
48 1.45 1.78
50 4.29 5.19
52 2.04 3.58
54 4.47 5.92
55 >100 >100
56 >100 >100
57 1.11 1.39
59 2.72 3.69
60 2.47 3.60
61 2.69 3.05
62 11.65 19.80
63 2.00
64 1.70
65 36.89
66 0.22
67 0.08
68 0.73
69 7.16
70 2.90
71 7.09
72 0.18
73 6.67
74 2.07
75 2.88
82 0.72
83 0.25
84 0.17
85 1.65
86 13.13
87 47.71
88 1.26
89 0.12
활성도
 화합물 2 화합물 17 화합물 67
유리염기 트리플루오르아세트산염 유리염기 염산염 메탄설폰산염 트리플루오르아세트산염 유리염기 트리플루오르아세트산염
IC50
(HDAC1, M)		 0.043 0.049 0.029 0.044 0.051 0.024 0.037 0.039
IC50
(HDAC3, M)		 0.064 0.029 0.056
IC50
(HDAC8, M)		 0.267 0.353 0.254
GI50
(Colo205, M)		 0.4 0.4 0.06 0.06 0.04 0.11 0.09 0.09
GI50
(HCT116, M)		 0.4 0.3 0.06
GI50 (MDA-MB435, M) 0.3 0.6 0.19
GI50
(MDA-MB231, M)		 0.5 0.7 0.06
GI50
(A549, M)		 0.3 0.2 0.08
히스톤 H3 아세틸화 분석
히스톤 디아세틸라제(HDAC) 저해의 특징은 상기 히스톤의 아세틸화 양에 증가이다. H3, H4 및 H2A을 포함하는 히스톤 아세틸화는 면역블로팅(웨스턴-블로팅)에 의해 검출될 수 있다. 대략 1.5 x 106 세포/10 cm dish의 Colo205 세포를 앞에서 설명된 배지에 접종하고, 24시간 동안 배양한 후, 최종농도 0.1, 1, 1.5 및 10 μM에서 HDAC 저해제로 처리하였다. 24시간 후, 세포를 모으고, 시그마 포유류 세포 용해 키트의 설명서에 따라 용해하였다. 상기 단백질의 농도는 BCA 방법을 이용하여 정량화하였다(시그마사). 상기 단백질 용해물은 4-12% 비스-트리스 SDS-PAGE 겔을 이용하여 분리하고(인비트로젠사), PVDF 막 위(바이오래드사)에 이동시켰다. 상기 막은 아세틸화된 H3, 아세틸화된 H4 또는 아세틸화된 H2A(업스테이트사)의 특이적 1차 항체를 이용하여 독립적으로 검사하였다. 상기 검출 항체, HRP가 결합된 염소 항토끼 항체는 제조 설명서(피어스사)에 따라 이용하였다. 상기 막으로부터 상기 검출 항체를 제거한 후, HRP의 검출을 위한 ECL 기질을 막위에 첨가하였다. 상기 기질의 제거후, 상기 막을 1초 내지 20분 동안 X-레이 필름(코닥)에 노출시켰다. 상기 X-레이 필름은 X-레이 필름 처리장치를 이용하여 현상하였다. 각 밴드의 밀도는 UVP 바이오이메이징 소프트웨어(UVP사, 업랜드, CA)를 이용하여 분석할 수 있었다. 상기 값은 상기 단백질의 발현을 얻은 대응되는 시료에서 액틴의 밀도에 대조하여 표준화하였다.
히스톤 디아세틸라제 H3, H4 및 H2A 항체를 이용한 상기 면역-블로팅 분석의 결과는 표 6에 보여준다.
화합물
 히스톤 아세틸화 활성
히스톤-3 히스톤-4 히스톤-2A
1 활성 활성 활성
2 활성 활성 활성
12 활성 활성
17 활성 활성 활성
67 활성 활성 활성
이 자료는 본 발명의 화합물이 히스톤 디아세틸라제를 저해하고, 그에 의해 아세틸화된 히스톤의 축적이 생기는 것을 증명한다.
히스톤 H3 아세틸화 분석-ELISA 분석법
효소가 연결된 면역흡착 분석법(ELISA)은 HDAC 저해제와 같이 처리된 암 세포주로부터 얻어진 상기 단백질 용해물 내의 아세틸화된 히스톤3(AcH3) 검출 및 정량에 적용할 수 있었다.
상기 ELISA 분석법은 10 μM HDAC 저해 화합물과 함께 처리된 Colo205 결장암 세포주로부터 AcH3의 양을 검출하도록 개발되었다. 처리되거나, 처리되지 않은 Colo205로부터 단백질 용해물을 이전에 설명한 바와 같이 얻었다. 용해된 세포로부터 단백질의 농도는 BCA법(시그마-알드리치사)을 이용하여 결정하였다.
1차 항체(포획 항체) 또는 2차 항체로서 이용될 수 있는 항체(표 7에 보임)의 상이한 조합은 적절한 항체 결정뿐만 아니라 항체 농도 및 분석 조건을 최적화하기 위하여 조사하였다.
H3에 대한 마우스 단클론 항체 및 AcH(Lys9/14)토끼 다클론 항체의 상기 조합은, 상기 HDAC 저해제를 처리한 Colo205 결장암 세포주로부터 펩타이드이거나 용해물 중에, 상기 항원에 가장 잘 결합하는 것을 생산하였다. 어떠한 바탕(background)도 관찰되지 않았다. 이 ELISA에서 이용된 검출 항체는 과산화효소가 결합된 당나귀 항토끼 항체이다.
아세틸화된 히스톤3이 50 % 유도되는 EC50을 결정하기 위해, Colo205 세포를 24시간 동안 96 웰 플레이트에 1.5 x 105 세포/웰로 배양하였다. Colo205 세포는 다른 용량(2 반복, 9 용량 처리, 100 μM로부터 4배 희석)에서 24시간 동안 처리한 후, 세포는 용해시키고, 상기 단백질 농도를 결정하였다.
상기 ELISA 플레이트(이뮬론 2HB 플레이트, 바이오래보라토리사)를 하룻밤 동안 4 ℃에서 H3에 대한 마우스 단클론 항체의 4 ㎍/ml을 코팅하였고, 상기 판은 0.05 % 트윈-20이 함유된 PBS 완충액으로 세척하였고, 1시간 동안 37 ℃에서 상기 슈퍼블록(superblock, 피어스사) 용액으로 봉쇄하였다. 상기 슈퍼블록 용액을 제거하고, 상기 판을 0.05 % 트윈이 포함된 PBS 완충액으로 세척하였다. HDAC 저해제가 적용되어 처리된 Colo205로부터 상기 AcH3 펩타이드, H3 펩타이드 및 상기 단백질 용해물을 적용하였다. 상기 1차 항체 및 항원, 상기 시료내 히스톤 3인, 사이에 상기 포획 반응은 1시간 동안 37 ℃에서 수행하였다. 상기 시료를 제거한 후, 상기 플레이트 0.05 % 트윈이 포함된 PBS 완충액으로 세척하였다. 상기 2차 항체, AcH3(Lys9/14)에 대한 토끼 다클론 항체의 0.5 ㎍/ml,는 1시간 동안 37 ℃에서 상기 시료내에 아세틸화된 H3을 검출하는 데 적용하였다. 상기 2차 항체를 제거 후, 상기 플레이트는 0.05 % 트윈이 포함되어 있는 PBS 완충액으로 세척하였다. 상기 검출 항체는 시료 내에 AcH3을 포획한 상기 2차 항체를 검출하기 위해 30분 동안 37 ℃로 적용하였다. 상기 기질, 단계 1의 터보 TBM(피어스사)을 색깔이 발현될 때까지 30분 동안 적용하였다. 상기 반응은 1M 황산을 이용하여 정지시켰다. 상기 흡광도는 스펙트로맥스 판독기(분자 기기 주식회사, 서니밸, 캐나다)를 이용하여 OD 450 nm에서 측정하였다.
표준곡선을 그리고 시료 내 AcH3 [(Lys9/14), mg/ml]의 농도를 스펙트로맥스내 소프트맥스 소프트웨어를 이용하여 결정하였다. 시료 내 AcH3의 양은 하기 식에 기초하여 계산하였다;
Figure 112006020122816-pct00358
용량 반응 곡선은 XL-적합도를 이용하여 상기 화합물의 EC50을 결정하기 위한 곡선을 작성하였다(ID 비지니스 솔루션, 에머리빌, 캐나다).[표 8]
교잡종 반응성 검사에 사용되는 항체 및 결합 항체 연구
1차 내지 2차 항체로서 이용되는 항체 HRP(양고추냉이 과산화효소)가 결합된 검출항체
AcH3(Lys9/14; 업스테이트사)에 대한 토끼 다클론 항체, 당나귀 항토끼(피어스사)
AcH3(Lys14; 업스테이트사)에 대한 토끼 다클론 항체, 당나귀 항토끼(피어스사)
AcH3 (Lys9, 업스테이트사)에 대한 토끼 다클론 항체, 당나귀 항토끼(피어스사)
AcH3 (Lys9/14, 산타쿠르즈사)에 대한 염소 다클론 항체, 토끼 항염소(피어스사)
H3 (N-20, 산타쿠르즈사)에 대한 염소 다클론 항체 마우스 항염소(피어스사)
H3 (업스테이트사)에 대한 마우스 단클론 항체
선택된 화합물 자료는 50 %(EC50) 히스톤 3([AcH3(lys9/14)])의 아세틸화 유도를 위한 유효한 농도로서, 표 8에서 제공하였다.
화합물 구조 EC50 (μM)
2
Figure 112006020122816-pct00359
 1.7
17
Figure 112006020122816-pct00360
 1.1
67
Figure 112006020122816-pct00361
 0.5
HDAC 저해 약물의 생체 내 항종양 효과:
자료에서 나타내지는 않았지만, 선택된 화합물들은 정상 마우스들에서 최대 내성 용량 검사가 수행되었고, 상기 적용된 용량 범위( >200 mg/kg/day)에서 분명한 독성 징후 또는 부작용없이 상기 마우스들에 의해 내성이 있는 것으로 밝혀졌다.
상기 발명의 화합물의 효능은 생체 내 동물 이종 이식연구를 이용하여 결정될 수 있다.
이러한 연구에서 12-14주령의 암컷 아티믹 누드 마우스(하란)를 50% 마트리겔에 HCT116의 5 x 106 세포 또는 Colo205 사람 결장암의 1 x 106 세포를 현탁시켜 옆구리 피하에 이식한다. 상기 종양의 크기가 100 ㎣에 도달하였을 때, 상기 이종 이식 누드 마우스를 다양한 처치군에서 쌍을 이루게 한다. 상기 선택된 HDAC 저해제를 10%DMA/10%크레모포어/80%물과 같은 적절한 담체에서 용해시키고, 14일 동안 매일 이종 이식 누드 마우스 복강 내에 투여한다. 상기 투여량은 0.2-mL/20g 마우스가 될 것이다. 양성 대조군으로 사용된 파클리탁솔은 10%에탄올/10%크로모포어/80%물로 정맥투여용으로 제조된다. 파클리탁솔의 투여량은 0.015-mL/g 마우스가 된다. 종양의 크기는 하기식을 사용하여 주입 후 매 이틀마다 계산된다.
종양 크기(㎣) = (w2 x I)/2
여기서, W 및 I는 HCT116 또는 Colo205 종양의 밀리미터 단위의 넓이(W) 및 길이(I)이다. 검사되는 본 발명의 화합물은 단지 담체만으로 처리한 대조군에 대하여 종양의 크기 면에서 분명한 감소를 보였다. 측정시 히스톤 디아세틸라제의 활성을 감소시키며, 담체만 처리한 대조군에 대하여 아세틸화된 히스톤 축적이 발생되었다.
본 발명에서 설명되는 특정한 실시형태의 세부사항은 제한되어 설명되지 않는다. 다양한 동등물 및 변형물들은 본 발명의 내용 및 범위로부터 벗어남이 없이 만들어질 수 있으며, 그러한 동등물 실시형태는 본 발명의 일부라고 이해된다.

Claims (42)

  1. 하기의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (I)]
    Figure 112011066824484-pct00466
    [상기 식 중,
    R1은 수소, C1-C14알킬, C2-C14알케닐, C2-C14헤테로알킬, C4-C7헤테로사이클로알킬, C4-C7헤테로사이클로알킬C1-C14알킬, C5-C12아릴C1-C14알킬, 헤테로아릴C1-C14알킬, 하이드록시C1-C14알킬, C1-C6알콕시C1-C14알킬 및 아미노C1-C14알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환되거나, 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -CO2H, -OH, C1-C14알킬, C2-C14헤테로알킬, C3-C9사이클로알킬, C4-C7헤테로사이클로알킬, C1-C6알콕시, C5-C12아릴C1-C14알킬, 헤테로아릴C1-C14알킬, C5-C12아릴C1-C6알킬옥시, 아미노 및 C1-C14알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, C1-C14알킬, C2-C14헤테로알킬, C3-C9사이클로알킬, C5-C12아릴, 헤테로아릴, C5-C12아릴C1-C14알킬, 헤테로아릴C1-C14알킬, C4-C7헤테로사이클로알킬C1-C14알킬, C3-C9사이클로알킬C1-C14알킬, C5-C12아릴C2-C14헤테로알킬, 헤테로아릴C2-C14헤테로알킬 및 C1-C6알콕시C5-C12아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나, 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -CO2H, -OH, C1-C14알킬, C2-C14헤테로알킬, C3-C9사이클로알킬, C4-C7헤테로사이클로알킬, C1-C6알콕시, C5-C12아릴C1-C14알킬, 헤테로아릴C1-C14알킬, C5-C12아릴C1-C6알킬옥시, 아미노 및 C1-C14알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    이때, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 방향족 고리를 갖는 단환식, 또는 축합된 다환식, 방향족 헤테로사이클을 의미한다].
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, R1은 수소, 하이드록시C1-C14알킬, C1-C14알킬, C2-C14헤테로알킬, C5-C12아릴C1-C14알킬, 헤테로아릴C1-C14알킬, C1-C6알콕시C1-C14알킬, 아미노C1-C14알킬 및 C4-C7헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나, 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -CO2H, -OH, C1-C14알킬, C2-C14헤테로알킬, C3-C9사이클로알킬, C4-C7헤테로사이클로알킬, C1-C6알콕시, C5-C12아릴C1-C14알킬, 헤테로아릴C1-C14알킬, C5-C12아릴C1-C6알킬옥시, 아미노 및 C1-C14알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, R1은 수소; 메틸; (피리딘-2-일)메틸; (피리딘-3-일)메틸; 에틸; 2-하이드록시-에틸; 2-(피리딘-2-일)에틸; 2-(피리딘-3-일)에틸; 2-페닐-에틸; 2-카복시-에틸; 2-(모르폴린-4-일)-에틸; 2-(피페리딘-1-일)-에틸; 2-(피롤리딘-1-일)-에틸; 2-디에틸아미노-에틸; 프로필; 2,3-디하이드록시-프로필; 3-하이드록시-프로필; 3-메톡시-프로필; 3-이소프로폭시-프로필; 2,2-디메틸-프로필; 3-디메틸아미노-프로필; 3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필; 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필; 3-(모르폴린-4-일)-프로필; 3-(이미다졸-1-일)-프로필; 3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로필; 3-(피롤리딘-1-일)-프로필; 4-디메틸아미노-부틸; 5-하이드록시-펜틸; 알릴; 벤질 및 3,4,5-트리메톡시벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서 R2는 수소, C1-C14알킬, C5-C12아릴C1-C14알킬, C5-C12아릴, 헤테로아릴, C2-C14헤테로알킬 및 C3-C9사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나, 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -CO2H, -OH, C1-C14알킬, C2-C14헤테로알킬, C3-C9사이클로알킬, C4-C7헤테로사이클로알킬, C1-C6알콕시, C5-C12아릴C1-C14알킬, 헤테로아릴C1-C14알킬, C5-C12아릴C1-C6알킬옥시, 아미노 및 C1-C14알킬아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, R2는 수소; 메틸; 벤질아미노-메틸; 디벤질아미노-메틸; [2-(4-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-메틸; [2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸; 4-메톡시-벤질아미노-메틸; 벤질옥시-메틸; 페닐아세틸아미노-메틸; 1-아미노-2-페닐-에틸; 2-벤질아미노-에틸; 2-(3-메톡시-페닐)-에틸; 2-(피리딘-3-일)에틸; 2-(2-페녹시아세틸아미노)-에틸; 2-벤젠설포닐아미노-에틸; 2-페닐-에틸; 이소프로필; 2-페닐-프로필; 3-페닐-프로필; 3-페녹시-프로필; 3-(1H-인돌-3-일)-프로필; 4-메톡시-페닐; 4-플루오로-페닐; 4-벤질옥시-3-메톡시-페닐; 이소부틸; 사이클로헥실; 옥틸; 벤질; 피리딘-2-일; 피리딘-4-일; 티오펜-3-일; 벤질설파닐 및 2-페닐메탄설파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 이하의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112011066824484-pct00363
     N-하이드록시-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-2-(2-페닐-프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00364
     N-하이드록시-3-[1-(3,4,5-트리메톡시벤질)-2-(2-페닐-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00365
     N-하이드록시-3-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00366
     N-하이드록시-3-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-1-(3-하이드록시-프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00367
     N-하이드록시-3-[1-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-메톡시-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00368
     N-하이드록시-3-[1-(2,3-하이드록시-프로필)-2-(4-메톡시-페닐)-1H-벤즈이미다졸-5일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00369
     N-하이드록시-3-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-1-(2,3-하이드록시-프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00370
     N-하이드록시-3-[1-(2,3-하이드록시-프로필)-2-(2-페닐-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00371
     N-하이드록시-3-[1-(2,3-하이드록시-프로필)-2-(2-피리딜)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00372
     N-하이드록시-3-[1-(2-하이드록시-에틸)-2-(4-피리딜)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00373
     N-하이드록시-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-2-(4-피리딜)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00374
     N-하이드록시-3-[1-피리미딜메틸)-2-(2-페닐-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00375
     N-하이드록시-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-2-(2-피리딜)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00376
     N-하이드록시-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이
    Figure 112011066824484-pct00377
     N-하이드록시-3-[1-(3-메톡시-프로필)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00378
     N-하이드록시-3-[2-페네틸-1-(피리딘-2-일)-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00379
     N-하이드록시-3-[1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00380
     N-하이드록시-3-[2-페네틸-1-(2-피리딘-2-일-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00381
     N-하이드록시-3-[2-벤질옥시메틸-1-(3-하이드록시-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00382
     N-하이드록시-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-2-티오펜-3-일-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00383
     N-하이드록시-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-2-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00384
     N-하이드록시-3-[2-이소부틸-1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00385
     N-하이드록시-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-2-옥틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00386
     N-하이드록시-[2-사이클로헥실-1-(3-하이드록시-프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00387
     N-하이드록시-3-(2-이소부틸-1-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00388
     N-하이드록시-3-(1,2-디페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00389
     N-하이드록시-3-[2-페네틸-1-(2-피리딘-3-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00390
     N-하이드록시-3-[2-벤질옥시메틸-1-(2-피리딘-3-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00392
     N-하이드록시-3-1-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00393
     N-하이드록시-3-[1-(3-모폴린-4-프로필]-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00394
     3-[5-(2-하이드로카바모일-비닐)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산
    Figure 112011066824484-pct00395
     N-하이드록시-3-(1-벤질-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00396
     N-하이드록시-3-(1-벤질-2-이소부틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00397
     N-하이드록시-3-(1-벤질-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00398
     N-하이드록시-3-(2-페네틸-1-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00399
     N-하이드록시-3-(1-프로필-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00400
     N-하이드록시-3-(1-에틸-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00401
     N-하이드록시-3-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00403
     N-하이드록시-3-[2-(2-페닐-프로필)-1-(2-피리딘-3-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00404
     N-하이드록시-3-[1-(2-피리딘-2-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00405
     N-하이드록시-3-(1-에틸-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00406
     N-하이드록시-3-[1-(2-모폴린-4-일-에틸)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00408
     N-하이드록시-3-[1-(3-하이드록시-프로필)-2-이소프로필-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00410
     N-하이드록시-3-(1-메틸-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00411
     N-하이드록시-3-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00412
     N-하이드록시-3-(2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00413
     N-하이드록시-3-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00414
     N-하이드록시-3-[1-메틸-2-(3-페닐-프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00415
     N-하이드록시-3-(1,2-디메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00416
     N-하이드록시-3-[1-메틸-2-(페닐아세틸아미노-메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00417
     N-[5-(2-하이드록시카바모일-비닐)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일-메틸]-이소니코틴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00418
     N-하이드록시-3-[1-(3-이미다졸-1-일-프로필)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00419
     N-하이드록시-3-[1-(4-디메틸아미노-부틸)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00422
     N-하이드록시-3-[2-(벤질아미노-메틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00423
     N-하이드록시-3-2-[(디벤질아미노)-메틸]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00424
     N-하이드록시-3-2-[(4-메톡시-벤질아미노)-메틸]-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00425
     N-하이드록시-3-[1-(3-디메틸아미노-프로필)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00426
     N-하이드록시-3-[2-(벤질아미노-메틸)-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00427
     N-하이드록시-3-(2-벤질-1-메틸-3-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00428
     N-하이드록시-3-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00429
     N-하이드록시-3-[2-페네틸-1-(피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00430
     N-하이드록시-3-2-[(디벤질아미노)-메틸]-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00431
     N-하이드록시-3-(2-[2-(4-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00432
     N-하이드록시-3-[1-에틸-2-(2-페닐아세틸아미노-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00433
     N-하이드록시-3-[2-(2-벤젠설포닐아미노-에틸)-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00434
     N-하이드록시-3-[2-페니에틸-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00435
     N-하이드록시-3-1-에틸-2-[2-(2-페녹시-아세틸아미노)-에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00436
     N-하이드록시-3-[2-(2-벤질아미노-에틸)-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00437
     N-하이드록시-3-[1-(2,2-디메틸-프로필)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00438
     N-하이드록시-3-[1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00439
     N-하이드록시-3-[1-(2-하이드록시에틸)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00440
     N-하이드록시-3-[1-(5-하이드록시-페닐)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00441
     N-하이드록시-3-(1-알릴-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00442
     N-하이드록시-3-1-(3-이소프록시-프로필)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00443
     N-하이드록시-3-1-[3-(4-메틸-피페리진-1-일)-2-페네틸-1H-벤즈이미다졸-5-일-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00444
     N-하이드록시-3-[2-페네틸-1-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00445
     N-하이드록시-3-[1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2-(3-페닐-프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00446
     N-하이드록시-3-1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00447
     N-하이드록시-3-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00448
     N-하이드록시-3-[1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2-(2-피리딘-3-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00449
     N-하이드록시-3-[2-(2-피리딘-3-일-프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00451
     N-하이드록시-3-[2-벤질설파닐-1-(3-디메틸아미노-2-2,디메틸-프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00452
     N-하이드록시-3-[1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00453
     N-하이드록시-3-[1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2-페닐메탄설포닐-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00454
     N-하이드록시-3-(2-벤질-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00455
     N-하이드록시-3-1-에틸-2-[3-(1H-인돌-3-일)-프로필]-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00456
     N-하이드록시-3-1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸-프로필)-2-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00457
     N-하이드록시-3-2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-1H-벤즈이미다졸-5-일-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00458
     N-하이드록시-3-[1-에틸-2-(3-페녹시-프로필)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00459
     (L)-N-하이드록시-3-[2-(1-아미노-2-페닐-에틸)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일]-아크릴아마이드
    Figure 112011066824484-pct00461
     N-하이드록시-3-(2-[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-메틸-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-아크릴아마이드
  10. 삭제
  11. 제1항 및 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 세포의 증식 및 혈관신생의 어느 한쪽 또는 양쪽 모두의 붕괴에 의해 유발, 연관 또는 수반되는 질환의 치료용 약학적 조성물이되, 이때 상기 질환은 암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제1항 및 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 히스톤 디아세틸라제 저해에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료용 약학적 조성물이되, 이때 상기 질환은 암; 헌팅톤 질병, 폴리글루타민 질병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 발작, 선조체흑질 변성(striatonigral degeneration), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 근긴장 이상증(torsion dystonia), 연축성 사경증(spasmodic torticollis) 및 운동이상(diskinesis), 본태성 진전증(familial tremor), 질 드 라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 광범위 루이소체 질병(diffuse Lewy body disease), 피크병(Pick's disease), 뇌내 출혈(intracerebral haemorrhage), 원발성 측삭 경화증(primary lateral sclerosis), 척추성 근위축증(spinal muscular atrophy), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 비대성 간질 다발신경병증(hypertrophic interstitial polyneuropathy), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 유전성 시신경위축(hereditary optic atrophy), 유전성 강직성 하반신마비(hereditary spastic paraplegia), 진행성 운동실조(progressive ataxia) 및 샤이-드래거 증후군(Shy-Drager syndrome)을 포함하는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease); 제2형 당뇨병을 포함하는 대사질환; 녹내장, 노화성 황반 변성(age-related macular degeneration), 신생혈관성 녹내장(rubeotic glaucoma)을 포함하는 퇴행성 안질환; 류마티스 관절염(RA), 골관절염(osteoarthritis), 소아 만성 관절염(Juvenile chronic arthritis), 이식편대숙주 질환(graft versus host disease), 건선(psoriasis), 천식(asthma), 척추관절증(spondyloarthropathy), 크론병(Crohn's Disease), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 궤양성 대장염(colitis ulcerosa), 알코올성 간염(alcoholic hepatitis), 당뇨병, 쇼그렌 증후군(Sjoegrens's syndrome), 다발성 경화증(multiple Sclerosis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 막성 사구체병증(membranous glomerulopathy), 추간판성 통증(discogenic pain), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus)를 포함하는 염증성 질환 또는 면역계 질환; 암, 건선, 류마티스 관절염을 포함하는 혈관신생이 연관되는 질환; 조울증(bipolar disease), 정신 분열증(schizophrenia), 우울증(depression) 및 치매(dementia)를 포함하는 정신 질환; 심장마비, 재협착 및 동맥경화를 포함하는 심혈관 질환; 간경변(liver fibrosis), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis) 및 혈관섬유종(angiofibroma)을 포함하는 섬유성 질환; 균류 감염, 박테리아 감염, 단순포진(herpes simplex) 감염, 말라리아 감염, 리슈만편모충 감염(Leishmania infection), 브루스파동 편모충 감염(Trypanosoma brucei infection), 톡소포자충증(Toxoplasmosis) 및 구포자충증(coccidiosis)을 포함하는 감염성 질환; 및 지중해 빈혈(thalassemia), 빈혈(anemia), 겸상 적혈구 빈혈증(sickle cell anemia)을 포함하는 조혈성 질환(haematopoietic disorders)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제1항 및 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 세포증식의 저해용 약학적 조성물.
  22. 제1항 및 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 신경변성질환의 치료용 약학적 조성물이되, 상기 신경변성질환은 헌팅턴 질병인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  23. 삭제
  24. 제1항 및 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 또는 면역계 질환의 치료용 약학적 조성물이되, 상기 염증성 질환 또는 면역계 질환은 류머티즘성 관절염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  25. 삭제
  26. 제1항 및 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 또는 면역계 질환의 치료용 약학적 조성물이되, 상기 염증성 질환 또는 면역계 질환은 전신 홍반성 루푸스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
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  41. 삭제
  42. 삭제
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210154697A (ko) * 2020-06-12 2021-12-21 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 약학적 조성물
KR102541577B1 (ko) * 2022-10-21 2023-06-13 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 S1pr1과 s1pr4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US11957665B1 (en) 2022-10-21 2024-04-16 Nextgen Bioscience Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating alopecia areata acting as a functional antagonist for S1PR1 and S1PR4

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA12789A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
PL214279B1 (pl) 2002-03-13 2013-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodna sulfonyloaminowa, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
US7592450B2 (en) 2002-03-13 2009-09-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinyl-, piperidinyl- and morpholinyl-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP1485099B1 (en) 2002-03-13 2010-07-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of histone deacetylase
NZ545864A (en) 2003-09-22 2009-12-24 S Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
PL1781639T3 (pl) 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
RS51189B (sr) 2004-07-28 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Supstituisani derivati propenil piperazina kao novi inhibitori histonske deacetilaze
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
GB0509223D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
JP5055268B2 (ja) 2005-05-18 2012-10-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としての置換されたアミノプロペニルピペリジンまたはモルホリン誘導体
GB0510204D0 (en) 2005-05-19 2005-06-22 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
CA2615105A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
DK1937650T3 (da) 2005-09-08 2011-10-03 S Bio Pte Ltd Heterocykliske forbindelser
AU2006201177B2 (en) * 2005-09-08 2012-06-14 Mei Pharma, Inc. Heterocyclic compounds
JP2007077085A (ja) * 2005-09-15 2007-03-29 Univ Of Tokyo Ｈｄａｃ阻害活性を有する新規置換ヒドロキサム酸誘導体
EP1943232B1 (en) 2005-10-27 2011-05-18 Janssen Pharmaceutica NV Squaric acid derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JP2009521424A (ja) * 2005-12-19 2009-06-04 メチルジーン インコーポレイテッド 抗真菌剤の活性を増強するためのヒストンデアセチラーゼ阻害剤
PL1981874T3 (pl) 2006-01-19 2009-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne aminofenylowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
ES2402213T3 (es) 2006-01-19 2013-04-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de histona desacetilasa
ATE539073T1 (de) 2006-01-19 2012-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclylalkylderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
JP5247470B2 (ja) 2006-01-19 2013-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
CN101370803B (zh) 2006-01-19 2012-12-12 詹森药业有限公司 作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂的取代的吲哚基-烷基-氨基衍生物
US8101616B2 (en) 2006-01-19 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2007109178A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacyclics, Inc. Indole derivatives as inhibitors of histone deacetylase
US7589087B2 (en) * 2006-03-31 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Benzoimidazol-2-yl pyridines as modulators of the histamine H4receptor
WO2007117399A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor
EP2064211B1 (en) * 2006-09-20 2015-11-11 MEI Pharma, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine hydroxymate compounds that are inhibitors of histone deacetylase
GB0619753D0 (en) 2006-10-06 2006-11-15 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme inhibitors
CA2668070A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Chroma Therapeutics Ltd. Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
CA2671550A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Novartis Ag Heterocycle compounds and methods of use thereof
MX2009006542A (es) * 2006-12-19 2009-06-30 Methylgene Inc Inhibidores de histona desacetilasa y sus profarmacos.
EP2131840B1 (en) * 2007-03-07 2018-10-17 MEI Pharma, Inc. Combination of benzimidazole anti-cancer agent and a second anti-cancer agent
DE102007037579B4 (de) 2007-08-09 2012-05-16 Emc Microcollections Gmbh Neue Benzimidazol-2-yl-alkylamine und ihre Anwendung als mikrobizide Wirkstoffe
US8084466B2 (en) * 2007-12-18 2011-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic heteroaryl-substituted imidazoles as modulators of the histamine H4 receptor
WO2009100045A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Translational Genomics Research Institute Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use of hydroxamic acid derivatives
EP2732819B1 (en) 2008-02-07 2019-10-16 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance Atoh-1 expression
WO2009129335A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Pharmacyclics, Inc. Selective inhibitors of histone deacetylase
US20110288070A1 (en) * 2008-05-05 2011-11-24 ROGERS Kathryn Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
US20100212036A1 (en) * 2008-09-30 2010-08-19 Olson Eric N Selective inhibition of histone deacetylases 1 and 2 as a treatment for cardiac hypertrophy
GB0903480D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Chroma Therapeutics Ltd Enzyme Inhibitors
EP2305643A1 (en) 2009-10-02 2011-04-06 Ikerchem, S.L. New histone deacetylase inhibitors based simultaneously on trisubstituted 1h-pyrroles and aromatic and heteroaromatic spacers
WO2011056635A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Benzimidazoles as fatty acid synthase inhibitors
CN101881735B (zh) * 2010-06-11 2011-11-16 赵永秀 尿液中百草枯的检测方法
JP5782234B2 (ja) * 2010-06-16 2015-09-24 チャイナ メディカル ユニヴァーシティーＣｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ベンゾイミダゾール化合物およびその使用
EP2397471A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-21 China Medical University Benzimidazole compounds and their use
HUE033209T2 (hu) 2010-10-06 2017-11-28 Glaxosmithkline Llc PI3 kináz inhibitor hatású benzimidazol-származékok
TW201245115A (en) * 2011-01-24 2012-11-16 Chdi Foundation Inc Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
WO2013066832A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
TW201408628A (zh) 2012-07-16 2014-03-01 Chdi Foundation Inc 組蛋白去乙醯酶抑制劑及組成物，暨其使用之方法
CN103755595A (zh) * 2012-12-25 2014-04-30 中南大学 异羟肟酸类衍生物及其应用
AU2014225675B2 (en) 2013-03-06 2018-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
EP3054952B1 (en) 2013-10-08 2022-10-26 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Combinations of histone deacetylase 6 inhibitors and the her2 inhibitor lapatinib for use in the treatment of breast cancer
WO2015054474A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine hydroxy amide compounds as histone deacetylase inhibitors
JP2016534069A (ja) 2013-10-24 2016-11-04 メイヨ・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ Ｈｄａｃ６阻害剤での多嚢胞性疾患の治療
JP6535670B2 (ja) 2013-12-03 2019-06-26 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と免疫調節薬の組合せ
KR20170044097A (ko) 2014-07-07 2017-04-24 에이스틸론 파마수티컬스 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화효소 저해제에 의한 백혈병의 치료
MX2017005158A (es) * 2014-10-28 2017-07-27 Shionogi & Co Derivado heterociclico que tiene actividad de activacion de proteina cinasa activada por adenosina monofostato (ampk).
CA2969790A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine
TW201639811A (zh) 2015-03-13 2016-11-16 佛瑪治療公司 作為ＨＤＡＣ８抑制劑之α－桂皮醯胺化合物與組成物
CA2984971A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Kancera Ab Benzimidazole derivates useful as inhibitors of mammalian histone deacetylase activity
US10272084B2 (en) 2015-06-01 2019-04-30 Regenacy Pharmaceuticals, Llc Histone deacetylase 6 selective inhibitors for the treatment of cisplatin-induced peripheral neuropathy
KR20170049279A (ko) * 2015-10-28 2017-05-10 엘지전자 주식회사 이동 단말기
RU2747431C2 (ru) * 2015-12-22 2021-05-05 Кансера Аб Бициклические гидроксамовые кислоты, полезные в качестве ингибиторов активности деацетилазы гистонов млекопитающих
JP2019515909A (ja) 2016-04-19 2019-06-13 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 慢性リンパ性白血病の治療を目的とするｈｄａｃ阻害剤単独またはｂｔｋ阻害剤との配合物
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
TWI659949B (zh) * 2016-05-16 2019-05-21 臺北醫學大學 組蛋白去乙醯酶6抑制劑及其用途
EP3632893A4 (en) * 2017-06-02 2020-12-09 Shenyang Research Institute of Chemical Industry Co., Ltd. VINYLARE DERIVATIVE AND USE OF IT
CN110950848B (zh) * 2018-09-27 2024-03-26 徐诺药业 新型氨基吡唑类衍生物的合成与应用
WO2021217180A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Johnson Matthey Public Limited Company Novel forms of pracinostat dihydrochloride
EP4146639A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042022A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2291749A1 (fr) * 1974-11-20 1976-06-18 Delalande Sa Nouveaux benzimidazoles acetiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
CA2135173A1 (en) 1992-05-20 1993-11-25 Bruce E. Witzel Ester derivatives of 4-aza-steroids
SE9804212D0 (sv) 1998-12-04 1998-12-04 Astra Pharma Prod Compounds
JP2003503351A (ja) * 1999-06-30 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害化合物
EP1206265B1 (en) * 1999-06-30 2003-11-12 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
DK1202724T3 (da) * 1999-07-16 2004-01-26 Warner Lambert Co Fremgangsmåde til behandling af kronisk smerte under anvendelse af mek-inhibitorer
HUP0202319A3 (en) * 1999-07-16 2004-12-28 Warner Lambert Co Use of mek inhibitors for the preparation of pharmaceutical compositions treating chronic pain
GB9919558D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
KR20020070285A (ko) 1999-11-23 2002-09-05 메틸진, 인크. 히스톤 디아세틸라제의 억제제
CA2363274A1 (en) * 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
US6897231B2 (en) 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
AU2001290134A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
HUP0400651A2 (hu) 2000-11-07 2004-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Szerin proteáz inhibitorokként alkalmazható savszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PA8535601A1 (es) * 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
US7196095B2 (en) 2001-06-25 2007-03-27 Merck & Co., Inc. (Pyrimidinyl) (phenyl) substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and PKG kinase inhibiting compounds
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
AU2003215112A1 (en) * 2002-02-07 2003-09-02 Axys Pharmaceuticals Novel bicyclic hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
SI1482932T1 (sl) 2002-03-13 2010-02-26 Array Biopharma Inc N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
KR20040098013A (ko) * 2002-03-13 2004-11-18 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ 억제제로서의 ｎ3 알킬화된 벤즈이미다졸 유도체
KR20040101520A (ko) 2002-04-16 2004-12-02 데이진 가부시키가이샤 Ｃｃｒ3 길항작용을 갖는 피페리딘 유도체
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2004078682A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Irm Llc Cyclic compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2004082638A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
NZ545864A (en) 2003-09-22 2009-12-24 S Bio Pte Ltd Benzimidazole derivates: preparation and pharmaceutical applications
US20050159470A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2005066151A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006101456A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 S*Bio Pte Ltd Bicyclic heterocycles hydroxamate compounds useful as histone deacetylase (hdac) inhibitors
DK1937650T3 (da) 2005-09-08 2011-10-03 S Bio Pte Ltd Heterocykliske forbindelser
EP2131840B1 (en) 2007-03-07 2018-10-17 MEI Pharma, Inc. Combination of benzimidazole anti-cancer agent and a second anti-cancer agent
WO2014070948A1 (en) 2012-10-30 2014-05-08 Mei Pharma, Inc. Combination therapies

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042022A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzoheterocycles and their use as mek inhibitors

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210154697A (ko) * 2020-06-12 2021-12-21 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 약학적 조성물
KR102619183B1 (ko) 2020-06-12 2023-12-29 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 포함하는 약학적 조성물
KR102541577B1 (ko) * 2022-10-21 2023-06-13 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 S1pr1과 s1pr4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US11957665B1 (en) 2022-10-21 2024-04-16 Nextgen Bioscience Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating alopecia areata acting as a functional antagonist for S1PR1 and S1PR4

Also Published As

Publication number Publication date
JP5042626B2 (ja) 2012-10-03
BRPI0414581B1 (pt) 2020-01-21
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US7781595B2 (en) 2010-08-24
US8551988B2 (en) 2013-10-08
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US10736881B2 (en) 2020-08-11
US20100256138A1 (en) 2010-10-07
DK1673349T3 (da) 2010-10-25
TWI349664B (en) 2011-10-01
CA2539766C (en) 2013-07-02
US20160279102A1 (en) 2016-09-29
US20170360757A1 (en) 2017-12-21
WO2005028447A1 (en) 2005-03-31
AU2004274382A1 (en) 2005-03-31
DE602004027932D1 (de) 2010-08-12
KR20070030162A (ko) 2007-03-15
PT1673349E (pt) 2010-09-28
US20070043043A1 (en) 2007-02-22
ATE472534T1 (de) 2010-07-15
US10201527B2 (en) 2019-02-12
BRPI0414581A (pt) 2006-11-07
JP2007505942A (ja) 2007-03-15
AR046411A1 (es) 2005-12-07
MY142589A (en) 2010-12-15
CA2539766A1 (en) 2005-03-31
TW200530195A (en) 2005-09-16
BRPI0414581C1 (pt) 2021-05-25
US9717713B2 (en) 2017-08-01
US9402829B2 (en) 2016-08-02
US20140005194A1 (en) 2014-01-02
NZ545864A (en) 2009-12-24
US20150157608A1 (en) 2015-06-11
BRPI0414581B8 (pt) 2020-05-26

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