JP2007077085A

JP2007077085A - Ｈｄａｃ阻害活性を有する新規置換ヒドロキサム酸誘導体

Info

Publication number: JP2007077085A
Application number: JP2005267767A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Miyaji; 弘幸宮地; Yuichi Hashimoto; 祐一橋本; Chihiro Shinshi; 千尋進士; Minoru Yoshida; 稔吉田
Original assignee: University of Tokyo NUC; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: University of Tokyo NUC; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 2005-09-15
Filing date: 2005-09-15
Publication date: 2007-03-29

Abstract

【課題】ＨＤＡＣ阻害活性を有する新規な抗癌剤ならびに免疫性疾患治療薬の提供。
【解決手段】下記一般式(1)

[式中、Ａは窒素または炭素原子であり、ＢおよびＤは同一または相異なってカルボニル基、メチレン基であり、ＥはＣＨ＝ＣＨ基、ＣＨ_２―ＣＨ_２基およびＯ−ＣＨ_２基を表し、Ｆは無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基等を表す]で表される置換ヒドロキサム酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【選択図】なし

Description

本発明はヒストン脱アセチル化酵素（以下ＨＤＡＣと略す）阻害剤として癌の治療、免疫性疾患治療に有効な置換ヒドロキサム酸誘導体とその付加塩並びにそれらの水和物ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。

細胞内のタンパク質はリン酸化、アセチル化、メチル化、ユビキチン化等種々のエピジェネティックな化学修飾を受けその機能制御が成されている。真核生物の細胞核内に存在するＤＮＡはヒストンや非ヒストンタンパク質と複合体を形成してクロマチン構造をとっている。クロマチンの基本構造単位がヌクレオソームであり、１４６塩基対のＤＮＡがヒストンオクタマーを約二巻きした構造である（非特許文献１）。ヒストンオクタマーはヒストンＨ２Ａ，Ｈ２Ｂ，Ｈ３，及びＨ４各２分子より構成されている。正常なヌクレオソーム構造中においては遺伝子の転写は通常抑制状態にあり、転写が活性化されるためにはヌクレオソーム構造が弛緩されることが必要となる。この転写の活性制御に重要な因子がヒストンのアセチル化および脱アセチル化である。すなわち、ヒストンのアセチル化並びに脱アセチル化がクロマチン構造修飾および遺伝子発現制御において重要なタンパク質修飾である（非特許文献２）。

ヒストンタンパク質修飾に重要な酵素がヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ヒストンアセチル化酵素、ＨＡＴ）とヒストンデアセチラーゼ（ヒストン脱アセチル化酵素、ＨＤＡＣ）である。このうちＨＤＡＣは活性中心に亜鉛を含有する金属酵素でありアセチル化されたヒストンからアセチル基を脱離させる反応を触媒する。ＨＤＡＣはこれまでに少なくとも１１種類のアイソフォームの存在が確認されている（非特許文献３）。各アイソフォームは他の多数のタンパク質と相互作用することにより巨大複合体を構成している。例えばＨＤＡＣ１とＨＤＡＣ２はＳＩＮ３複合体やＮＵＲＤ／Ｍｉ２複合体中に存在している。ＨＤＡＣ３はＮＣｏＲやＳＭＲＴと複合体を形成し例えばレチノイド受容体やチロイド受容体の転写抑制に関与していることが知られている。

一方、酪酸は細胞周期停止、形質転換細胞の形態正常化・分化誘導作用を示すが、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、細胞内にアセチル化されたヒストンを高度に蓄積させることが報告された（非特許文献４）。また天然物であるトリコスタチンＡは細胞周期の低下作用や分化誘導能およびアポトーシス誘導を示すが（非特許文献５、６）、やはり強力なＨＤＡＣ阻害作用を有することが報告された（非特許文献７）。これらのことよりＨＤＡＣ阻害剤は細胞周期停止作用、形態正常化作用、分化誘導作用、アポトーシス誘導作用に基づく抗癌剤としての有効性が考えられている（非特許文献８）。また、ＨＤＡＣ阻害活性を有する、例えば、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）、トリコスタチンＡなどのヒドロキサム酸誘導体がプロインフラマトリーサイトカイン類（ＩＬ−１２、ＩＬ−１８など）の合成を阻害することが報告されており、ＨＤＡＣ阻害剤が炎症または免疫疾患などに対しても治療効果を有する可能性が示唆されている（特許文献１）。
以上のように、ＨＤＡＣ阻害剤の臨床治療における有用性が明らかにされつつあるが、今なお活性の強度、安定性、体内動態、安全性の面で有効なＨＤＡＣ阻害剤の創製が求められている。

本発明者らはサリドマイドをリード化合物とした構造展開による新規医薬創製研究に従事している。サリドマイドは催眠・鎮痙剤として１９５０年代後半に臨床使用された薬物であるが、その催奇形性のためにいったんは市場撤退した薬物である。しかし近年サリドマイドは種々の難治性疾患に対する有効性が示され、実際、ＦＤＡは１９９８年にサリドマイドのハンセン病治療薬としての承認を行った。本邦においては２００５年に厚生労働省の薬事・食品衛生審議会医薬品第二部会は本薬を多発性骨髄腫の治療薬として希少疾病用医薬品に指定することを承認した。本発明者らはサリドマイドの基本骨格であるフタルイミド構造を有する抗癌剤創製研究の過程で一連の（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド誘導体がＨＤＡＣ阻害活性を示すことを発見し本研究に着手した。

従来ＨＤＡＣ阻害剤として例えば以下の化合物が知られている（特許文献１−５）。
ＷｏｌｆｆｅＡ．Ｐ．ｅｔａｌ．Ｃｅｌｌ，８４：８１７−８１９（１９９６）ＨｅｂｂｅｓＴＲｅｔａｌ．ＥＭＢＯＪ，７：１３９５−１４０２（１９８８）ＰａｎｄｅｙＲｅｔａｌ．ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ，３０（２３）：５０３６−５０５５（２００２）ＣｏｕｎｓｅｎｓＬＳｅｔａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ. ２５４：１７１６−１７２３（１９７９）ＹｏｓｈｉｄａＭｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ. ４７：３６８８−３６９１（１９８７）ＹｏｓｈｉｄａＭｅｔａｌ．，Ｅｘｐ．ＣｅｌｌＲｅｓ. １７７：１２２−１３１（１９８８）ＹｏｓｈｉｄａＭｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１７１７４−１７１７９（１９９０）ＭａｒｋｓＰＡｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．９２：１２１０−１２１６（２０００）特表２００５−５０６３２０特開平１１−３０２１７３再表２００３−０７０７５４特表２００５−５１９９５０特開平２００４−４３３９０

癌は本邦における死因の第一位を示す疾患であることから、有効で安全性の高い抗癌剤の開発が臨床上望まれている。本発明は構造上、新規な抗癌剤ならびに免疫性疾患治療薬を提供することにある。

本発明者らは抗がん剤や免疫性疾患治療薬として有効性及び安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的としてかかるＨＤＡＣの遺伝子発現制御に関する役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果下記一般式（１）で表される新規置換ヒドロキサム酸誘導体が優れたＨＤＡＣ阻害作用を有し、抗癌作用を示す事を見出し本発明を完成した。即ち本発明は一般式（１）

[式中、Ａは窒素または炭素原子であり、ＢおよびＤは同一または相異なってカルボニル基、メチレン基であり、ＥはＣＨ＝ＣＨ基、ＣＨ_２―ＣＨ_２基およびＯ−ＣＨ_２基を表し、Ｆは無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基

（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表す）の何れかである]で表される置換ヒドロキサム酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物である。

本発明の化合物は、構造上新規で、従来のＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ）よりも高いＨＤＡＣ活性を有する化合物である。

本発明の化合物は、ＨＤＡＣ関連疾患（例えば、ガン、免疫疾患など）治療剤として有用であり、また、さらなるＨＤＡＣ関連疾患治療剤の開発に有用である。

本発明における一般式（１）で表される化合物の塩類は慣用のものであって、金属塩例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等その薬剤上許容される塩があげられる。
また、本発明における一般式（１）で表される化合物にはＥがＣＨ＝ＣＨ基の場合には幾何異性体が存在し得るが、そのような幾何異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。さらに、本発明における一般式(1)で表される化合物にはＦの置換基に基づく光学異性体が含まれる場合があるが、そのような光学異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。
本発明の一般式（１）において、無置換または置換基を有していても良いフェニル基で許容される置換基は炭素数１から６の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基が挙げられる。置換基の数は１から５であり、その置換位置は任意である。

本発明の一般式（１）において、「炭素数１から６の低級アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等、直鎖もしくは分岐した炭素数１から６のものが挙げられる。
「炭素数１から３の低級アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ等、直鎖もしくは分岐した炭素数１から３のものが挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。無置換または置換基を有していても良いフェニル基で許容される置換基は炭素数１から６の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基が挙げられる。置換基の数は１から５であり、その置換位置は任意である。
無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基で許容される置換基は炭素数１から６の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基が挙げられる。置換基の数は１から５であり、その置換位置は任意である。
無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基で許容される置換基は炭素数１から６の低級アルキル基、炭素数１から３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びトリフルオロメチル基が挙げられる。置換基の数は１から５であり、その置換位置は任意である。
本発明の一般式（１）で示される化合物のうち、Ａが窒素原子であり、ＢおよびＤが同一でカルボニル基であり、ＥがＣＨ＝ＣＨ基であり、Ｆが無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基

（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）で表される一般式（１ａ）

で示される化合物は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム 1)。

スキーム 1

すなわち、一般式（１ａ）

[式中Ｆは無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基

（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）で示される化合物は５−ヒドロキシフタル酸（化合物２）の脱水反応（第一工程）により合成される５−ヒドロキシフタル酸無水物（化合物３）に一般式（９）

［式中Ｆは前述の通りである]とを反応させて（第二工程）得られる一般式(４)

［式中、Ｆは前述の通りである］にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を作用させることにより（第三工程）得られる一般式（５）

［式中、Ｆは前述の通りであり、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す］で表される化合物とアクリル酸メチルと触媒存在下反応させる（第四工程）ことにより得られる一般式（６）

［式中、Ｆは前述の通りである］で表される化合物を加水分解（第五工程）することにより得られる一般式（７）

［式中、Ｆは前述の通りである］で表される化合物に一般式（１０）

［式中、Ｐはテトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である］で表される化合物を反応させることにより得られる一般式（８）

［式中、Ｆは前述の通りである］で表される化合物を脱保護する（第七工程）ことにより製造する事ができる。

第一工程の反応は無溶媒下加熱することにより、また酢酸中で実施する事ができる。反応温度としては無溶媒の場合には１５０℃から２２０℃にて、好適には１７０℃から２００℃にて実施する事ができる。溶媒に用いる場合には還流条件にて実施することができる。
第二工程の反応は無溶媒下加熱することにより、また酢酸中で実施する事ができる。反応温度としては無溶媒の場合には１５０℃から２２０℃にて、好適には１７０℃から２００℃にて実施する事ができる。溶媒に用いる場合には還流条件にて実施することができる。
第三工程の反応はトルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下または非存在下に実施する事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施する事ができる。

第四工程の反応はトルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、これらの有機溶媒と水酸化カリウム、水酸化ナトリウム水溶液との混合溶液等の溶媒中、塩基として例えばピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒存在下実施する事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施する事ができる。
第五工程の加水分解反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から６０℃にて実施する事ができる。
第六工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−4−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第七工程の脱保護反応は酸性条件下で行う事ができる。酸性条件としては塩酸、トリフルオロ酢酸等がそのままで、またはメタノールやエタノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合溶媒として用いられる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。

また本発明の一般式（１）で示される化合物のうち、Ａが窒素原子であり、ＢおよびＤが同一でカルボニル基であり、ＥがＣＨ_２−ＣＨ_２基であり、Ｆが無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基

（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）で表される一般式（１ｂ）

で示される化合物は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム２)。

スキーム２

すなわち、一般式(1ｂ)

（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）]で示される化合物は１，２，４−ベンゼントリカルボン酸無水物（１１）と一般式（９）

［式中、Ｆは前述の通りである]とを反応（第八工程）させて得られる一般式(１２)

［式中、Ｆは前述の通りである］を還元（第九工程）することにより得られる一般式（１３）

［式中、Ｆは前述の通りである］で表される化合物を臭素化（第十工程）して得られる一般式（１４）

［式中、Ｆは前述の通りである］で表される化合物にマロン酸ジメチルエステルを反応（第十一工程）させることにより得られる一般式（１５）

［式中、Ｆは前述の通りである］で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸（第十二工程）させて得られる一般式（１６）

［式中、Ｆは前述の通りである］にヒドロキシルアミンを反応させる（第十三工程）ことにより製造する事ができる。

第八工程の反応は無溶媒下加熱することにより、また酢酸中にて実施する事ができる。反応温度としては無溶媒の場合には１５０℃から２２０℃にて、好適には１７０℃から２００℃にて実施する事ができる。溶媒に用いる場合には還流条件にて実施することができる。
第九工程の反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、還元剤としてボラン・テトラヒドロフラン錯体やボラン・ヂメチルスルフィド錯体の存在下実施する事ができる。反応温度としては−１００℃から５０℃にて、好適には−２０℃から３０℃にて実施する事ができる。
第十工程の反応は塩化メチレン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、臭素化剤として例えばトリフェニルホスフィン−四臭化炭素存在下実施する事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第十一工程の反応はテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中塩基の存在下実施する事ができる。塩基としてはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、ブチルリチウム等が上げられる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施する事ができる。
第十二工程の反応は酸性条件で実施することができる。酸としては塩酸や硫酸等が挙げられる。溶媒としては塩酸や硫酸の水溶液をそのままで、またはエタノールや酢酸エチル等の有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。
第十三工程の反応はテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばクロロギ酸エチルＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。

また本発明の一般式（１）で示される化合物のうち、Ａが窒素原子であり、Ｂがカルボニル基であり、Ｄがメチレン基あり、ＥがＣＨ＝ＣＨ基であり、Ｆが無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基

（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）で表される一般式（１ｃ）

で示される化合物は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム３)。

スキーム３

すなわち、一般式(1ｃ)

（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）]で示される化合物は一般式（１２）

［式中Ｆは前述の通りである]の一方のカルボニル基を還元（第十四工程）して得られる一般式(１７)

［式中、Ｆは前述の通りである］を還元後再び酸化（第十五工程）することにより得られる一般式（１８）

［式中、Ｆは前述の通りである］で表される化合物にトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチルを反応させて（第十六工程）得られる一般式（１９）

［式中、Ｆは前述の通りである］で表される化合物を加水分解（第十七工程）させて得られる一般式（２０）

［式中、Ｆは前述の通りである］に一般式（１０）

［式中、Ｐはテトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である］で表される化合物を反応させる（第十八工程）ことにより得られる一般式（２１）

［式中、Ｆは前述の通りであり、Ｐはテトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である］で表される合物を脱保護する（第十九工程）ことにより製造する事ができる。

第十四工程の反応は塩酸や酢酸等の溶媒中、還元剤として塩化すずや塩化鉄の存
在下実施する事ができる。反応温度としては５０℃から２００℃にて、好適には８０℃から１５０℃にて実施する事ができる。
第十五工程前半の還元反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、還元剤としてボラン・テトラヒドロフラン錯体やボラン・ジメチルスルフィド錯体、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの存在下実施する事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１２０℃にて実施する事ができる。
第十五工程後半の酸化反応は塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸化剤として二酸化マンガン、ピリジニウムジクロマート、ピリジニウムクロロクロマート存在下実施する事ができる。反応温度としては−８０℃から１５０℃にて、好適には−５０℃から１００℃にて実施する事ができる。
第十六工程の反応はテトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中実施する事ができる。反応温度としてはー２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１００℃にて実施する事ができる。

第十七工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から１５０℃にて、好適には室温から１００℃にて実施する事ができる。
第十八工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−4−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第十九工程の脱保護反応は酸性条件下で行う事ができる。酸性条件としては塩酸、トリフルオロ酢酸等がそのままで、またはメタノールやエタノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合溶媒として用いられる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。

また本発明の一般式（１）で示される化合物のうち、Ａが窒素原子であり、Ｂがメチレン基であり、Ｄがカルボニル基あり、ＥがＣＨ＝ＣＨ基であり、Ｆが無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基

（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）で表される一般式（１ｄ）

で示される化合物は例えば以下の方法により製造することができる(スキーム４)。

スキーム４

すなわち、一般式(1ｄ)

（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基）]で示される化合物は２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル（２２）

を臭素化（第二十工程）して得られる (２３)

に一般式（９）

［式中Ｆは前述の通りである]を反応させて（第二十一工程）得られる一般式（２４）

［式中、Ｆは前述の通りである］で表される化合物を還元して（第二十二工程）得られる一般式（２５）

［式中、Ｆは前述の通りである］で表される化合物をＭｅｅｒｗｅｉｎａｒｙｌａｔｉｏｎ反応（第二十三工程）させて得られる一般式（２６）

［式中、Ｆは前述の通りである］を脱臭化水素化（第二十四工程）することにより得られる一般式（２７）

［式中、Ｆは前述の通りである］を加水分解（第二十五工程）することにより得られる一般式（２８）

［式中、Ｐはテトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である］で表される化合物を反応させる（第二十六工程）ことにより得られる一般式（２９）

［式中、ＦおよびＰは前述の通りである］で表される化合物を脱保護する（第二十七工程）ことにより製造する事ができる。

第二十工程の反応は四塩化炭素、シクロヘキサン、ベンゼン等の溶媒中、触媒の存在下臭素化剤として臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド等を用いて実施することができる。触媒としては光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等を用いることができる、反応温度としては５０℃から２００℃にて、好適には溶媒の還流温度にて実施する事ができる。
第二十一工程の反応はトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩基として例えばピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下実施する事ができる。反応温度としては−２０℃から１５０℃にて、好適には０℃から１３０℃にて実施する事ができる。
第二十二工程の還元反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧０．１ＭＰａから０．５ＭＰａで実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
第二十三工程のＭｅｅｒｗｅｉｎａｒｙｌａｔｉｏｎは塩酸や臭化水素酸等のハロゲン化水素の水溶液中で亜硝酸ナトリウムを作用させジアゾニウム塩を合成後アクリル酸メチル又はアクリル酸エチル等のアクリル酸エステル及び酸化銅(Ｉ)等の第一銅塩類を加える事によって実施する事ができる。反応温度はジアゾニウム塩の合成は−４０℃から０℃にて、好適には−２０℃から−５℃にて実施する事ができる。次のアクリル酸エステルとの反応は０℃から５０℃にて、好適には室温から４０℃にて実施する事ができる。

第二十四工程の反応はテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中塩基として例えばピリジン、トリエチルアミン、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基の存在下実施する事ができる。実施する事ができる。反応温度としては０℃から２００℃にて、好適には５９℃から１５０℃にて実施する事ができる。
第二十五工程の反応はアルカリ性条件下で行う事ができる。アルカリ性条件としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられる。反応温度としては０℃から１５０℃にて、好適には室温から１００℃にて実施する事ができる。
第二十六工程の反応は塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中縮合剤の存在下塩基の存在下実施する事ができる。
縮合剤としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルイミゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−[３-(ジメチルアミノ)プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。塩基としては例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、又はピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基が挙げられる。添加剤としてはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドや３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−4−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられる。反応温度としては−２０℃から１００℃にて、好適には０℃から５０℃にて実施する事ができる。
第二十七工程の脱保護反応は酸性条件下で行う事ができる。酸性条件としては塩酸、トリフルオロ酢酸等がそのままで、またはメタノールやエタノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合溶媒として用いられる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。

本発明の化合物は、抗癌剤、免疫疾患治療剤等、ＨＤＡＣ関連疾患の治療剤としても有効に使用することができる。

本発明の化合物は、生体に対して悪影響を及ぼさない医薬組成物の形態で特定の疾患の治療薬として使用することができる。通常、そのような組成物には、本発明の化合物の他、薬剤上許容される担体が含まれる。
「薬剤上許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、アイソトニックに作用して吸着を遅らせる薬剤及びその類似物を含み、薬剤的投与に適するもののことである。該担体及び該担体を希釈するために好ましいものの例には、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、及びヒト血清アルブミンなどが含まれる。また、リポソーム及び不揮発性油などの非水溶性媒体も用いられる。さらに、本発明の化合物の活性を保護又は促進するような特定の化合物が、該組成物中に包含されていてもよい。

本発明に係る医薬組成物は、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入なども含む）、経皮及び経粘膜への投与を含み、治療上適切な投与経路に適合するように製剤化される。非経口、皮内、又は皮下への適用に使用される溶液又は懸濁液には、限定はしないが、注射用の水などの滅菌的希釈液、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒、ベンジルアルコール又は他のメチルパラベンなどの保存剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなどの無痛化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウム又はデキストロースなど浸透圧調製のための薬剤を含んでもよい。
ｐＨは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調製することができる。非経口的標品はアンプル、ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。

注射に適する医薬組成物には、滅菌された注射可能な溶液又は分散媒を、使用時に調製するための滅菌水溶液（水溶性の）又は分散媒及び滅菌されたパウダーが含まれる。静脈内の投与に関し、適切な担体には生理食塩水、静菌水、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。注射剤として使用する場合、組成物は滅菌的でなくてはならず、また、シリンジを用いて投与されるために十分な流動性を保持していなくてはならない。該組成物は、調剤及び保存の間、化学変化及び腐食等に対して安定でなくてはならず、細菌及び真菌などの微生物由来のコンタミネーションを防止する必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及び適切な混合物を含む溶媒又は分散媒培地を使用することができる。例えば、レクチンなどのコーティング剤を用い、分散媒においては必要とされる粒子サイズを維持し、界面活性剤を用いることにより適度な流動性が維持される。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、及びチメロサールなどは、微生物のコンタミネーションの防止に対して使用可能である。また、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール及び塩化ナトリウムのような等張性を保つ薬剤が組成物中に含まれてもよい。吸着を遅らせることができる組成物には、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの薬剤が含まれる。

滅菌的な注射可能溶液は、必要な成分を単独で、又は他の成分と組み合わせた後に、適切な溶媒中に必要量の活性化合物を加え、滅菌することで調製される。一般に、分散媒は、基本的な分散培地及び上述したその他の必要成分を含む滅菌的媒体中に活性化合物を取り込むことにより調製される。滅菌的な注射可能な溶液を調製するための滅菌的パウダーの調製方法には、活性な成分及び滅菌溶液に由来する何れかの所望な成分を含むパウダーを調製する真空乾燥及び凍結乾燥が含まれる。

経口組成物には、不活性な希釈剤又は体内に取り込んでも害を及ぼさない担体が含まれる。経口組成物には、例えば、ゼラチンのカプセル剤に包含されるか、加圧されて錠剤化される。経口的治療のためには、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の形態で使用される。また、経口組成物は、流動性担体を用いて調製することも可能であり、流動性担体中の該組成物は経口的に適用される。さらに、薬剤的に適合する結合剤、及び／又はアジュバント物質などが包含されてもよい。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ及びその類似物は以下の成分又は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る：微結晶性セルロースのような賦形剤、アラビアゴム、トラガント又はゼラチンなどの結合剤；スターチ又はラクトースなどの、アルギン酸、ＰＲＩＭＯＧＥＬ、又はコーンスターチなどの膨化剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳＴＲＲＯＴＥＳなどの潤滑剤；コロイド性シリコン二酸化物などの滑剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、メチルサリチル酸又はオレンジフレイバーなどの香料添加剤。

本発明の化合物は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。

本発明の化合物による特定の疾患の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、投与される患者の状態、投与方法等に依存するが、当業者であれば、容易に最適化することが可能である。
注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約０．１μｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約０．１μｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは一日に約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
経口投与の場合は、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、好ましくは活性成分が１．０，５．０，１０．０，１５．０，２０．０，２５．０，５０．０，７５．０，１００．０，１５０．０，２００．０，２５０．０，３００．０，４００．０，５００．０，６００．０，７５０．０，８００．０，９００．０及び１０００．０ｍｇである。化合物は一日に１〜４回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。

医薬組成物又は製剤は、一定の投与量を保障すべく、均一単位投与量により構成されなくてはならない。単位投与量は、患者の治療に有効な一回の投与量を含み、薬剤的に受容可能な担体と共に製剤化された一単位のことである。本発明の単位投与量を決定する場合には、製剤化される化合物の物理的、化学的特徴、期待される治療上の効果、及び該化合物に特有な製剤化における留意事項等により影響を受ける。

本発明の医薬組成物はキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明に係る薬剤組成物がキットとして供給される場合、該薬剤組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。

キット中に含まれる試薬は、構成成分が活性を長期間有効に持続し、容器の材質によって吸着されず、変質を受けないような何れかの種類の容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性ガスの下において包装されたバッファーを含む。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料などから構成される。他の適切な容器の例には、アンプルなどの類似物質から作られる簡単なボトル、及び内部がアルミニウム又は合金などのホイルで裏打ちされた包装材が含まれる。他の容器には、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はその類似物が含まれる。容器は、皮下用注射針で貫通可能なストッパーを有するボトルなどの無菌のアクセスポートを有する。

また、キットには使用説明書も添付される。当該医薬組成物からな成るキットの使用説明は、紙又は他の材質上に印刷され、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体として供給されてもよい。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、あるいは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていてもよい。

次に本発明を具体例によって説明するがこれらの例によって本発明が限定されるものではない。

２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸

ベンジルアミン (５６７ μＬ, ５．２０ｍｍｏｌ), １，２，４-トリカルボン無水物 (１．００ｇ，５．２０ｍｍｏｌ)を混合し、１７５ ℃にて４時間加熱した。反応物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して１．４６ｇの表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ８．４３（ｄｄ, J ＝１．２，７．６Ｈｚ, １Ｈ), ８．４０ (ｄ, J ＝１．２Ｈｚ, １Ｈ), ７．９６ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ, １Ｈ), ７．３７ (ｍ, ２Ｈ), ７．３０ (ｍ, ２Ｈ), ７．２５ (ｍ, １Ｈ), ４．８７ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）^＋

２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール

２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 (１．４６ｇ) をＴＨＦ１５ｍＬに溶解し、−２０℃にてＢＨ_３− ＴＨＦ１．０ｍｏｌ／Ｌ溶液 (１０．４ｍＬ) を滴下した。そのまま室温に戻しながら24 hr撹拌した。０ ℃にて撹拌しながら水２．３ｍＬ, Ｋ_２ＣＯ_３６１９ｍｇを加え、飽和ＮａＨＣＯ_３、飽和食塩水、希塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ : Ｈｅｘａｎｅ＝１：１→ＡｃＯＥｔ)にて精製し、１．００ｇの表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．８６ (ｓ, １Ｈ), ７．８３ (ｄ, J ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ), ７．７０ (ｄ, J ＝７．８Ｈｚ, １Ｈ), ７．４３ (ｍ, ２Ｈ), ７．３２ (ｍ, ２Ｈ), ７．２７ (ｍ, １Ｈ), ４．８６ (ｄ, J ＝６．５Ｈｚ, ２Ｈ), ４．８５ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）^＋

２−ベンジル−５−ブロモメチル−１，３−ジオキソー２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール

２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール (１００ｍｇ, ０．３７４ｍｍｏｌ), トリエチルアミン (１０３ μＬ, ０．７４３ｍｍｏｌ)をＴＨＦに溶解し、−５０ ℃にて撹拌した。そこにメタンスルホニルクロライド (３８ μＬ, ０．４９１ｍｍｏｌ)を滴下し、温度を−５０ ℃に保ったまま４０分撹拌した後、リチウムブロマイド (１２７ｍｇ, １．４８ｍｍｏｌ)を加え、室温に戻しながら一晩撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して表題化合物７７ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) 7.86 (ｄ, J ＝１．０Ｈｚ, １Ｈ), ７．８１ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ, １Ｈ), ７．７２ (ｄｄ, J ＝１．０, ７．６Ｈｚ, １Ｈ), ７．４２ (ｍ, ２Ｈ), ７．３２ (ｍ, ３Ｈ), ４．８４ (ｓ, ２Ｈ), ４．５４ (ｓ, ２Ｈ) .
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３３０, ３３２（Ｍ＋Ｈ）^＋

（２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール）−５−イルマロン酸ジメチル

マロン酸ジメチル (７９０ μＬ, ６．８９ｍｍｏｌ), ナトリウムメトキシド (９２ｍｇ, ７．１１ｍｍｏｌ), モレキュラーシーブス４Ａをメタノールに溶解し５０℃にて４０分撹拌した。２−ベンジルー５−ブロモメチル−１，３−ジオキソー２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール (４００ｍｇ, １．０５ｍｍｏｌ)を加え、４２時間加熱還流させた。溶媒を留去後、酢酸エチルに溶解し飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー( ＡｃＯＥｔ: Ｈｅｘａｎｅ＝１：２→ １：１)にて精製表題化合物を６４ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．７７ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ, １Ｈ), ７．７０ (ｄ, J ＝１．２Ｈｚ, １Ｈ), ７．５６ (ｄｄ, J ＝１．２, ７．６Ｈｚ, １Ｈ), ７．４４ (ｍ, ２Ｈ), ７．２６ (ｍ, ３Ｈ), ４．８４ (ｓ, ２Ｈ), ３．７３ (ｓ, ６Ｈ), ３．４２ (ｓ, １Ｈ), ３．３７ (ｄ, J ＝７．７Ｈｚ, ２Ｈ) .
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋

３−（２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）プロピオン酸

（２−ベンジル−１，３−ジオキソー２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール）−５−イルマロン酸ジメチル (６４ｍｇ, ０．１７ｍｍｏｌ)を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液２ｍＬ、氷酢酸２ｍＬの混合溶媒の溶解し、４時間還流した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し表題化合物を３６ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．７６ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ), ７．６９ (ｓ, １Ｈ), ７．５４ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ), ７．４１ (ｍ, ２Ｈ), ７．３１ (ｍ, ３Ｈ), ４．８３ (ｓ, ２Ｈ), ３．０８ (ｔ, J ＝７．３Ｈｚ, ２Ｈ), ２．７３ (ｔ, J ＝７．３Ｈｚ, ２Ｈ) .
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋

３−（２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−プロピオンアミド

３−（２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）プロピオン酸 (３６ｍｇ, ０．１１ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下トリエチルアミン (３１ μＬ, ０．２２ｍｍｏｌ), クロロ蟻酸エチル (１３μＬ, ０．１３ｍｍｏｌ)を加え、２０分撹拌した。そして別のフラスコにて撹拌しておいた塩酸ヒドロキシルアミン(７６．４ｍｇ, １．１０ｍｍｏｌ), 水酸化カリウム (６１ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ)のメタノール溶液を加え、徐々に室温に戻しながら、１０時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルに溶解し希塩酸、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して表題化合物３５ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６, δ) ９．０７ (ｓ, １Ｈ), ８．７０ (ｓ,１Ｈ), ７．７９ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ, １Ｈ), ７．７３ (ｓ,１Ｈ), ７．６６ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．３２ (ｍ, ５Ｈ), ４．７５ (ｓ, ２Ｈ), ２．９９ (ｔ, J ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ), ２．３３ (ｔ, J ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ).
ＨＲＦＡＢＭＳ: （Ｍ＋Ｈ）⁺計算値Ｃ_１８Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_４,
３２５．１１８８，実測値，３２５．１２０４

２−フェニルー１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール

実施例２と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．９７ (ｓ, １Ｈ), ７．９４ (ｄ, J ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ), ７．７９ (ｄ, J ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ), ７．５２ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ), ７．４４ (ｄｄ, J ＝６．７，７．９Ｈｚ，２Ｈ), ７．４１ (ｔ, J ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ), ４．９０ (ｓ, ２Ｈ) .
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）⁺

２−フェニル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド

２−フェニル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール (３２０ｍｇ, 1.19 mmol), ＰＣＣ (５６３ｍｇ, ２．６１ｍｍｏｌ)を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、セライト１ｇを加えて室温にて３時間撹拌した。反応液を濾過した後、飽和食塩水で洗い溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：２)にて精製し表題化合物２７０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) １０．１６ (ｓ, １Ｈ), ８．３１ (ｄ, J ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ), ８．２４ (ｄｄ, J ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ), ８．００ (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．５３ (ｍ, ２Ｈ), ７．４４ (ｍ, ３Ｈ) .
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（１，３−ジオキソ−２−フェニルー２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）アクリルアミド

５−ホルミル−２−フェニル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（１５３ｍｇ, ０．５２ｍｍｏｌ), ジアザビシクロウンデセン (１６３ μＬ, １．０９ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフランに溶解し、Ｎ−（O-テトラヒドロピランー２−イル）ーオキシジエチルホスホノアセトアミド (１３０ｍｇ, ０．５２ｍｍｏｌ)を加え二日間撹拌した。反応液を飽和食塩水、希塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：２→ＡｃＯＥｔ)にて精製し表題化合物１０１ｍｇ（Ｅ：Ｚ＝４：１)を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ９．２７ (ｓ, １Ｈ), ７．８９ (ｓ, １Ｈ), ７．７９ (ｍ, ３Ｈ), ７．４０ (ｍ, ５Ｈ), ６．５９ (ｍ,１Ｈ), ５．０５ (ｍ, １Ｈ), ３．９９ (ｍ, １Ｈ), ３．６１ (ｍ, １Ｈ), １．８２ (ｍ, ３Ｈ), １．５８ (ｍ, ３Ｈ) .
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１，３−ジオキソー２−フェニルー２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）アクリルアミド

（Ｅ）−３−（１，３−ジオキソ−２−フェニルー２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）アクリルアミド (９０ｍｇ, ０．２３ｍｍｏｌ), ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物 (８７ｍｇ, ０．４６ｍｍｏｌ)をメタノールに溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、酢酸エチルに溶解し飽和食塩水、希塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物６７ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６, δ) １０．８５ (ｓ, １Ｈ), ９．１９ (ｓ, １Ｈ), ８．１３ (ｄ, J ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ), ８．０６ (ｄｄ, J ＝０．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ), ７．９７ (ｄ, J ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ), ７．６５ (ｄ, J ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．５２(ｍ, ２Ｈ), ７．４４ (ｍ, ３Ｈ), ６．７４ (ｄ, J ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ) .
ＨＲＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_２Ｏ_４, ３０９．０８７５, 実測値,３０９．０８６５

２−フェネチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール

実施例２と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．８２ (ｓ, １Ｈ), ７．７７ (ｄ, J ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ), ７．６８ (ｄ, J ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ), ７．２５ (ｍ, ５Ｈ), ４．９０ (ｓ, ２Ｈ), ３．９２ (ｔ, J ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ), ２．９７ (ｔ, J ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）⁺

２−フェネチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド

実施例８と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) １０．１６ (ｓ, １Ｈ), ８．３１ (ｄ, J ＝１．２Ｈｚ１Ｈ), ８．２４ (ｄｄ, J ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ), ８．００ (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．２５(ｍ, ５Ｈ), ３．９７ (ｔ, J ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ), ３．０３ (ｔ, J ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（１，３−ジオキソー２−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）アクリルアミド

実施例９と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．９９（ｓ，１Ｈ）, ７．９８（ｓ，１Ｈ）, ７．８０（ｍ，３Ｈ）, ７．２６（ｍ，５Ｈ）, ６．５４（ｍ，１Ｈ）, ５．０５（ｍ，１Ｈ）, ３．９９（ｍ，１Ｈ）, ３．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）, ３．６７（ｍ，１Ｈ）, ２．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）, １．８６（ｍ，３Ｈ）, １．６２（ｍ，３Ｈ） .
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（１，３−ジオキソ−２−フェネチル−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド

実施例１０と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６, δ) １０．７８（ｓ，１Ｈ）, ９．２８（ｓ，１Ｈ）, ７．９９（ｓ，１Ｈ）, ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）, ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）, ７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）, ７．２４（ｍ，２Ｈ）, ７．１８（ｍ，３Ｈ）, ６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）, ３．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）, ２．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＨＲＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_４, ３３７．１１８８, 実測値, ３３７．１２０９

５−ヒドロキシ−２−ジフェニルメチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール

４-ヒドロキシフタル酸 (200 mg, 1.10 mmol)を２００ ℃で２ hr加熱し、その後１７５ ℃に温度を下げ、アミノジフェニルメタン (190 μＬ, 1.10 mmol)を加え、４時間加熱した。反応物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー( AcOEt : Hexane = 1 : 2→1 : 1 )にて精製し表題化合物 300 mgを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）, ７．２０（ｍ，１０Ｈ）, ７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）, ６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ１Ｈ）, ６．６２（ｓ，１Ｈ）．
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）⁺

２−ジフェニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール

５−ヒドロキシ−２−ジフェニルメチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール (２７０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン (１７０ μＬ, １．２３ｍｍｏｌ)をトルエンに溶解しアルゴン雰囲気下、0 ℃で撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (２０７ μＬ, １．２３ｍｍｏｌ)を滴下した。その後室温に戻し、２４時間撹拌した。反応液を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー ( ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：５)にて精製し、表題化合物 258 mgを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）, ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）,７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ）, ７．２５（ｍ，１０Ｈ）, ６．６２（ｓ，１Ｈ）．
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（２−ベンゾヒドリル-１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリルアミド

２−ジフェニルメチルー５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３−ジオキソー２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール (２５６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ), N-tert−ブトキシアクリルアミド (７７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ), トリエチルアミン (９０ μＬ, ０．６５ｍｍｏｌ), ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロライド (３８ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、アルゴン雰囲気下脱気後、１００℃で1日加熱撹拌した。反応液をセライト濾過後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー( ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：１．５)にて精製し、表題化合物１２０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．３８（ｓ，１Ｈ）, ７．９０（ｓ，１Ｈ）, ７．７１（ｍ，３Ｈ）, ７．２５（ｍ，１０Ｈ）, ６．６４（ｓ，１Ｈ）, ６．６３（ｍ，１Ｈ）, １．１５（ｓ，９Ｈ）．
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（２−ベンゾヒドリル-１，３−ジオキソー２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド

（Ｅ）−３−（２−ベンゾヒドリル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリルアミド
をトリフルオロ酢酸８ｍＬ中で一晩撹拌した。溶媒を留去後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー( ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：１→ＡｃＯＥｔ)にて精製し、表題化合物 35 mgを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．４８(ｓ, １Ｈ), ７．９６ (ｓ, １Ｈ), ７．８０ (ｍ, ３Ｈ), ７．３６ (ｍ, １０Ｈ), ６．７２ (ｓ, １Ｈ), ６．４７ (ｍ, １Ｈ).
ＨＲＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値Ｃ_２４Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_４, ３９９．１３４５実測値, ３９９．１３５２

２−（２，２−ジフェニル−１−エチル）−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン

実施例１５と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．６３ (ｄ, J ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ), ７．２８ (ｍ，８Ｈ), ７．１８ (d, J ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ), ７．１６ (ｄ, J ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ), ７．０３ (ｄｄ, J ＝２．１，８．２Ｈｚ１Ｈ), ４．７２ (ｔ, J ＝ 8.2 Hz, 1H), ４．２７ (ｄ, J ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）⁺

２−（２，２−ジフェニル−１−エチル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン

実施例１６と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．８２ (ｄ, J ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．６１ (ｄ, J ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ), ７．５１ (ｄｄ, J ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．２４ (ｍ, ８Ｈ), ７．１５ (ｍ, ２Ｈ), ４．６７ (ｔ, J ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ), ４．２８ (ｄ, J ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（２−（２，２−ジフェニル−１−エチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリルアミド

実施例１７と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．３１ (ｓ, １Ｈ), ７．９１ (ｓ, １Ｈ), ７．７６ (ｍ, ３Ｈ), ７．３１ (ｍ, ４Ｈ), ７．２６ (ｍ,４Ｈ), ７．１８ (ｍ, ２Ｈ), ６．５０ (ｄ, J ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ),４．７３ (ｔ, J ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ), ４．３１ (ｄ, J ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ), １．３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（２−（２，２−ジフェニル−１−エチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド

実施例１８と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６, δ) １０．８１ (ｓ, １Ｈ), ９．１６ (ｓ, １Ｈ), ７．９５ (ｓ, １Ｈ), ７．９３ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．８０ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．５７ (ｄ, J ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．３３ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ),７．２５ (ｄｄ, J ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ), ７．１７ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ), ６．６６ (ｄ, J ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ), ４．５７ (ｔ, J ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ), ４．２３ (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ).
ＨＲＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値Ｃ_２５Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４, ４１３．１５０１, 実測値, ４１３．１５４１

２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシー１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸

実施例１と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ８．４１ (ｄｄ, J ＝１．２，７．６Ｈｚ１Ｈ), ８．３７ (ｄ, J ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ), ７．９２ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．４４ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ, ２Ｈ), ７．３２ (ｄｄ, J ＝７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ), ７．２９ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．２０ (ｓ, ５Ｈ), ５．６０ (ｄｄ, J ＝５．５，１０．１Ｈｚ), ４．５９ (ｄｄ, J ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ) ４．５６ (ｍ, ２Ｈ), ４．０５ (ｄｄ, J ＝５．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）⁺

２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール

実施例２と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．７９ (ｄ, J ＝１．０Ｈｚ１Ｈ), ７．７５ (ｄ, J ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ), ７．６５ (ｄｄ, J ＝１．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ), ７．４７ (ｍ, ２Ｈ), ７．２８(ｍ, ８Ｈ), ５．６２ (ｄｄ, J ＝５．４，１０．３Ｈｚ), ４．８２ (ｓ,２Ｈ), ４．６３ (ｄｄ, J ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ) ４．５８ (ｓ, ２Ｈ),４．０３ (ｄｄ, J ＝５．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）⁺

２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボクスアルデヒド

実施例８と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．３１ (ｄ, J ＝１．２Ｈｚ１Ｈ), ８．２１ (ｄｄ, J ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．９７ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．５１ (ｍ, ２Ｈ), ７．３０(ｍ, ８Ｈ), ５．６６ (ｄｄ, J ＝５．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ), ４．６８ (ｄｄ, J ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ) ４．５９ (ｓ, ２Ｈ), ４．０３ (ｄｄ, J ＝５．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−[２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシー１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル]−Ｎ−（テトラヒドロピランー２−イルオキシ）アクリルアミド

実施例９と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．７９ (ｓ, １Ｈ), ７．９４ (ｓ, １Ｈ), ７．８０ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．７８ (ｄ, J ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ), ７．７６ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．４７ (ｍ, ２Ｈ), ７．２８ (ｍ, ８Ｈ), ６．５０ (ｄ, J ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ), ５．６１ (ｄｄ, J ＝５．２，１０．１Ｈｚ), ５．０１ (ｍ, １Ｈ), ４．６３ (ｄｄ, J ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ) ４．５７ (ｓ, ２Ｈ), ４．０３ (ｄｄ, J ＝５．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ), ３．９９ (ｍ, １Ｈ), ３．６７ (ｍ, １Ｈ), １．８５ (ｍ, ３Ｈ), １．６５ (ｍ, ３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−[２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシー１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル]−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド

実施例１０と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ９．３３ (ｓ, １Ｈ), ７．９４ (ｓ, １Ｈ), ７．８０ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．７９ (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．７４ (ｄ, J ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ), ７．７２ (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．４８ (ｍ, ２Ｈ), ７．２６ (ｍ, ８Ｈ), ６．４６ (ｄ, J ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ), ５．６１ (ｄｄ, J ＝５．５，１０．３Ｈｚ), ４．６５ (ｄｄ, J ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ) ４．５７ (ｓ, ２Ｈ), ４．０２ (ｄｄ, J ＝５．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ).
ＨＲＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_５, ４４３．１６０７, 実測値, ４４３．１６４３

２−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸

実施例１と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ８．４１ (ｄｄ, J ＝１．２，７．６Ｈｚ１Ｈ), ８．３７ (ｄ, J ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ), ７．９２ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．４４ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ), ７．３２ (ｄｄ, J ＝７．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ), ７．２９ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．２０ (ｓ, ５Ｈ), ５．６０ (ｄｄ, J ＝５．５，１０．１Ｈｚ), ４．５９ (ｄｄ, J ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ) ４．５６ (ｍ, ２Ｈ), ４．０５ (ｄｄ, J ＝５．５，１０．１Ｈｚ，１Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）⁺

２−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシー１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール

実施例２と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．７９ (ｄ, J ＝１．０Ｈｚ１Ｈ), ７．７５ (ｄ, J ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ), ７．６５ (ｄｄ, J ＝１．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ), ７．４７ (ｍ, ２Ｈ), ７．２８(ｍ, ８Ｈ), ５．６２ (ｄｄ, J ＝５．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ), ４．８２ (ｓ, ２Ｈ), ４．６３ (ｄ, J ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ) ４．５８ (ｓ, ２Ｈ), ４．０３ (ｄｄ, J ＝５．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）⁺

２−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボクスアルデヒド

実施例８と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．３１ (ｄ, J ＝１．２Ｈｚ１Ｈ), ８．２１ (ｄｄ, J ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．９７ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．５１ (ｍ, ２Ｈ), ７．３０(ｍ, ８Ｈ), ５．６６ (ｄｄ, J ＝５．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ), ４．６８ (ｄ, J ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ), ４．５９ (ｓ, ２Ｈ), ４．０３ (ｄｄ, J ＝５．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−[２−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシー１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル]−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド

実施例９と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．７９ (ｓ, １Ｈ), ７．９４ (ｓ, １Ｈ), ７．８０ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．７８ (ｄ, J ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ), ７．７６ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．４７ (ｍ, ２Ｈ), ７．２８ (ｍ, ８Ｈ), ６．５０ (ｄ, J ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ), ５．６１ (ｄｄ, J ＝５．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ),５．０１ (ｍ, １Ｈ), ４．６３ (ｄｄ, J ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ), ４．５７ (ｓ, ２Ｈ), ４．０３ (ｄｄ, J ＝５．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ), ３．９９ (ｍ, １Ｈ), ３．６７ (ｍ, １Ｈ), １．８５ (ｍ, ３Ｈ), １．６５ (ｍ, ３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−[２−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシー１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル]−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド

実施例１０と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ９．３３ (ｓ, １Ｈ), ７．９４ (ｓ, １Ｈ), ７．８０ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．７９ (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．７４ (ｄ, J ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ), ７．７２ (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．４８ (ｍ, ２Ｈ), ７．２６ (ｍ, ８Ｈ), ６．４６ (ｄ, J ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ), ５．６１ (ｄｄ, J ＝５．５，１０．３Ｈｚ), ４．６５ (ｄｄ, J ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ), ４．５７ (ｓ, ２Ｈ), ４．０２ (ｄｄ, J ＝５．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ).
ＨＲＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値Ｃ_２６Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_５, ４４３．１６０７, 実測値４４３．１６３８.

Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリルアミド

アクリル酸 (１８５ μＬ, ２．６ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下クロロ蟻酸エチル (２９６μＬ, ３．１ｍｍｏｌ), トリエチルアミン (１．１ｍＬ, ７．８ｍｍｏｌ)を加え２０分撹拌した。別のなす型フラスコにてＯ-tert-ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (３３９ｍｇ, ２．７ｍｍｏｌ), 水酸化カリウム (１５１ｍｇ, ２．７ｍｍｏｌ)をメタノール中で撹拌し、その上清を先のテトラヒドロフラン溶液に加えた。さらに室温にて3時間撹拌後溶液を濾過し、濾液を留去後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ)にて精製し、表題化合物１２４ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．７９ (ｓ, １Ｈ), ６．４４ (ｄｄ, J ＝１．８，１７．９Ｈｚ，１Ｈ), ６．１３ (ｄｄ, J ＝１０．７，１７．９Ｈｚ，１Ｈ), ５．８９ (ｄｄ, J ＝１．８，１７．９Ｈｚ，１Ｈ), １．２９ (ｓ, ９Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ１４４（Ｍ＋Ｈ）⁺

３−ブロモーＮ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピオンアミド

Ｏ-(テトラヒドロピラン−２−イル)ヒドロキシルアミン (１．００ｇ, ８．５４ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン (１．７８ｍＬ, １２．８ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、ブロモアセチルクロライド (７７８ μＬ, ９．３９ mmol)を氷冷下ゆっくりと滴下した。その後室温にて一晩撹拌した。反応終了後、溶液をグラスフィルターで濾過し、溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：１)にて精製し表題化合物１．４４ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ９．００ (ｓ, １Ｈ), ４．９８ (ｓ, １Ｈ), ３．９７ (ｍ, １Ｈ), ３．８４ (ｓ, ２Ｈ), ３．６６ (ｍ,１Ｈ), １．８２ (ｍ, ３Ｈ), １．６０ (ｍ, ３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２３８，２４０（Ｍ＋Ｈ）⁺

Ｎ−（Ｏ-テトラヒドロピラン−２−イル）−オキシジエチルホスホノアセトアミド

３−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピオンアミド
(７４３ｍｇ, ３．１４ｍｍｏｌ)と燐酸トリエチル２．５ｍＬを混合し、８０ ℃にて５時間撹拌した。反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ→ＣＨＣＬ３：ＭｅＯＨ＝５：１)にて精製し、表題化合物９０４ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ４．９６ (ｓ, １Ｈ), ４．１４ (ｑ, J ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ), ３．９５ (ｔ, J ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ), ３．５９ (ｄ, J ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ), ２．８５ (ｄ, J ＝２０．６Ｈｚ，２Ｈ), １．８２ (ｍ, ３Ｈ), １．５４ (ｍ, ３Ｈ), １．３２ (ｔ, J ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）⁺

２−ベンジル−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン

２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール (６８０ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ), 錫 (３．２０ｇ，２６．９ｍｍｏｌ)を濃塩酸１０ｍＬ, 氷酢酸１０ｍＬの混合溶媒に懸濁し、２４時間加熱還流した。反応液をセライト濾過後留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー( ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘａｎｅ＝１：１→ＡｃＯＥｔ)にて精製し、表題化合物６５０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ７．６３ (ｄ, J ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．３０ (ｍ, ５Ｈ), ６．８９ (ｄｄ, J ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ), 6.86 (ｄ, J ＝２．３Ｈｚ, １Ｈ), ４．７５ (ｓ，２Ｈ), ４．２６ (ｓ，２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）⁺

２−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン

実施例１６と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．９７ (ｄ, J ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ), ７．３４ (ｍ, ７Ｈ), ４．８０ (ｓ, ２Ｈ), ４．３１ (s, ２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）⁺

２−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロー1Ｈ−イソインドール

４−ヒドロキシフタル酸 (８１０ｍｇ，４．４５ｍｍｏｌ)を２００ ℃で２時間加熱し、その後１７５ ℃に温度を下げ、ベンジルアミン (５６０ μＬ，５．１２ｍｍｏｌ)を加え、２．５時間加熱した。反応物を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、表題化合物１．０ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ７．６０ (ｄ, J ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ), ７．２０ (ｍ, ５Ｈ), ７．１０ (ｄ, J ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ), ７．０１ (ｄｄ, J ＝２．１，８．２Ｈｚ１Ｈ), ４．６９ (ｓ，２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺

２−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール

実施例１６と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．８９ (ｄ, J ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ), ７．６９ (ｄ, J ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ), 7.55 (ｄｄ, J ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ), ７．３７ (ｄ, J ＝６．７Ｈｚ２Ｈ), ７．２５ (ｍ, ３Ｈ), ４．８０ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）^＋

（Ｅ）−３−（２−ベンジル-１，３−ジオキソー２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸メチル

実施例１７と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) δ７．９９ (ｓ, １Ｈ), ７．８６ (ｄ, J ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ), ７．８０ (ｄ, J ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ), ７．７５ (ｄ, J ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ), ７．４３ (ｍ,２Ｈ), ７．３０ (ｍ, ３Ｈ), ６．５８ (ｄ, J ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ),４．８６(ｓ, ２Ｈ), ３．８４ (ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）^＋

（Ｅ）−３−（２−ベンゾヒドリル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸

（Ｅ）−３−（２−ベンゾヒドリル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸メチル (２８３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ)を０．５ｍｏｌ／ＬＨＣｌ：ＡｃＯＨ＝１：１の混合溶液に溶解し、一晩加熱還流した。反応液を水で希釈後酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗った。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー( ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘａｎｅ＝２０：１)にて精製し、表題化合物１７０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ８．０３ (ｓ, １Ｈ), ７．９４ (ｄ, J ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ), ７．８１ (ｄ, J ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ), ７．７０ (ｄ, J ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ), 7.23 (ｍ, ２Ｈ), ７．３０ (ｍ, ３Ｈ), ６．６３ (ｄ, J ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ), ４．５１ (ｓ，２Ｈ).
ＨＲＦＡＢＭＳ：（Ｍ⁺）計算値Ｃ_１８Ｈ_１５ＮＯ_４, ３０７．０８４5 実測値, ３０７．０８４３．
ｍ．ｐ．２１９−２２１ ℃

（Ｅ）−３−（２−ベンゾヒドリル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸 (１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ) をテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下トリエチルアミン (６８ μＬ, ０．４９ｍｍｏｌ)、クロロ蟻酸エチル (４７ μＬ, ０．４９ｍｍｏｌ)を加え、３０分撹拌した。メタノール中でヒドロキシルアミン塩酸塩 (６９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ)と水酸化カリウム (５６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ)を撹拌し、その溶液を濾過して加え、室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をAcOEt/ Hexaneで再結晶し、表題化合物 26 ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６, δ) １０．８４ (ｓ，１Ｈ), ９．１７ (ｓ, １Ｈ), ８．０５ (ｓ，１Ｈ), ８．００( ｄ, J ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ), 7.90 (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．６２ (ｄ, J ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．３０ (ｍ, ５Ｈ), ６．７０ (ｄ, J ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ), ４．７７ (ｓ, ２Ｈ).
ＨＲＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_２Ｏ_４, ３２３．１０３２実測値, ３２３．１０３８.
ｍ．ｐ．１６３−１６６ ℃

５−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン

実施例３８と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ７．６３ (ｄ, J ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ), ７．３０ (ｍ, ５Ｈ), ７．１３ (ｄ, J ＝ 2.1 Hz, 1H), ７．０６ (ｄｄ, J ＝２．１，８．５Ｈｚ１Ｈ), ５．４７ (q, J＝７．８Ｈｚ，１Ｈ), １．８５ (ｄ, J ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ).

２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン

実施例１６と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) (ｄ, J ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．６３ (ｄ, J ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．５１ (ｄｄ, J ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．４２ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ２Ｈ), ７．２７ (ｍ, ２Ｈ), ７．２０ (ｍ, １Ｈ), (ｄ, J ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ), ５．５０ (ｑ, J ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ), １．８５ (ｄ, J ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ)．

（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸メチル

実施例１７と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．９５ (ｓ, １Ｈ), ７．８２ (ｄ, J ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ), ７．７８ (ｄｄ, J ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．７３ (ｄ, J ＝１５．９Ｈｚ１Ｈ), ７．５０ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ), ７．３０ (ｍ, ３Ｈ), ６．５７ (ｄ, J ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ), ５．５９ (ｑ, J ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ),１．９１ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ).

（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸

実施例４１と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ８．０３ (ｓ, １Ｈ), ７．９９ (ｄｄ, J ＝１．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．８５ (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．７７ (ｄ, J ＝１５．８Ｈｚ１Ｈ), ７．４４ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ), ７．３０ (ｔ, J ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ), ７．２５ (ｍ, １Ｈ), ６．６９ (ｄ, J ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ),５．５３ (ｑ, J ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ), １．８９ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−tert-ブトキシアクリルアミド

実施例４２と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．７９ (ｓ, １Ｈ), ７．９０ (ｓ, １Ｈ), ７．７０ (ｍ, ３Ｈ), ７．４４ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ), ７．２８ (ｔ, J ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ), ７．２７ (ｍ, １Ｈ), ６．５４ (ｄ, J ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ), ５．５１ (ｑ, J ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ), １．８７ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ), １．２８ (ｓ, ２Ｈ),
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド

実施例１８と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６, δ) １０．８４ (ｓ, １Ｈ),９．１７ (ｓ, １Ｈ), ８．０１ (ｓ, １Ｈ), ８．００ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．８６ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．６０ (ｄ, J＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ), ７．３２ (ｍ, ５Ｈ), ６．６８ (ｄ, J ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ), ５．４５ (ｑ, J ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ), １．８１ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ).
ＨＲＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_４３３７．１１８８, 実測値, ３３７．１１９６.
ｍ．ｐ．１３７−１３８ ℃

５−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン

実施例３８と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ７．６３ (ｄ, J ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ), ７．３０ (ｍ, ５Ｈ), ７．１３ (ｄ, J ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ), ７．０６ (ｄｄ, J ＝２．１，８．５Ｈｚ１Ｈ), ５．４７ (ｑ, J ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ), １．８５ (ｄ, J ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ).

２−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン

実施例１６と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．８３ (ｄ, J ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．６３ (ｄ, J ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．５１ (ｄｄ, J ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．４２ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ２Ｈ), ７．２７ (ｍ, ２Ｈ), ７．２０ (ｍ, １Ｈ), ５．５０ (ｑ, J ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ), １．８５ (ｄ, J ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ)

（Ｅ）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸メチル

実施例１７と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．９５ (ｓ, １Ｈ), ７．８２ (ｄ, J ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ), ７．７８ (ｄｄ, J ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．７３ (ｄ, J ＝１５．９Ｈｚ１Ｈ), ７．５０ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ), ７．３０ (ｍ, ３Ｈ), ６．５７ (ｄ, J ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ), ５．５９ (ｑ, J ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ), １．９１ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ).

（Ｅ）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸

（Ｅ）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−tert-ブトキシアクリルアミド

実施例４２と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．７９ (ｓ, １Ｈ), ７．９０ (ｓ, １Ｈ), ７．７０ (ｍ , ３Ｈ), ７．８５ (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．４４ (ｄ, J ＝７．６Ｈｚ, １Ｈ), ７．２８ (ｔ, J ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ), ７．２７ (ｍ, １Ｈ), ６．５４ (ｄ, J ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ), ５．５１ (ｑ, J ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ), １．８７ (ｄ, J＝７．３Ｈｚ，３Ｈ), １．２８ (ｓ，９Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド

実施例１８と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６, δ) １０．８４ (ｓ, １Ｈ),９．１７ (ｓ, １Ｈ), ８．０１ (ｓ, １Ｈ), ８．００ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．８６ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．６０ (ｄ, J＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ), ７．３２ (ｍ, ５Ｈ), ６．６８ (ｄ, J ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ), ５．４５ (ｑ, J ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ), １．８１ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ).
ＨＲＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_４３３７．１１８８, 実測値, ３３７．１２１２.
ｍ．ｐ．１３８−１３９ ℃

２−（４−メトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール

実施例３８と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ７．６７ (ｄ, J ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．２７ (ｄ, J ＝８．５Ｈｚ, ２Ｈ), ７．１７ (d, J ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ), ７．０７ (ｄｄ, J ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ), ６．８４ (ｄ, J ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ), ４．６９ (ｓ, ２Ｈ), ３．７４ (ｓ, ３Ｈ).

２−（４−メトキシベンジル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール

実施例１６と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．９５ (ｄ, J ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ), ７．７３ (ｄ, J ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．５９ (ｄｄ, J ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．３８ (ｄ, J ＝８．５Ｈｚ２Ｈ), ６．８５ (ｄ, J ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ), ４．８０ (ｓ, １Ｈ), ３．７８ (ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４１５（Ｍ）⁺

（Ｅ）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸メチル

実施例１７と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．９７ (ｓ, １Ｈ), ７．８４ (ｄ, J ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ), ７．８０ (ｄｄ, J ＝１．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．７４ (ｄ, J ＝１５．８Ｈｚ１Ｈ), ７．３８ (ｄ, J ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ), ６．８４ (ｄ, J ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ), ６．５７ (ｄ, J ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ), ４．７９ (ｓ, ２Ｈ),３．８３ (ｓ, ３Ｈ), ３．７７ (ｓ , ３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３５１（Ｍ）⁺

（Ｅ）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸

実施例４１と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６, δ) ８．２３ (ｓ, １Ｈ),８．１２ (ｄｄ, J ＝１．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．８８ (ｄ, J＝８．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．７４ (ｄ, J ＝１６．１Ｈｚ１Ｈ), ７．２４ (ｄ, J ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ), ６．８７ (ｄ, J ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ), ６．８１ (ｄ, J ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ), ４．６９ (ｓ, ２Ｈ), ３．７０ (ｓ, １Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−tert-ブトキシアクリルアミド

実施例４２と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．７２ (ｓ, １Ｈ), ８．００ (ｓ, １Ｈ), ７．７８ (ｍ, ３Ｈ), ７．３５ (ｄ, J ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ), ６．８１ (ｄ, J ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ), ６．５８ (ｄ, J ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ), ４．７７ (ｓ, ２Ｈ), ３．７５ (ｓ, ３Ｈ), １．３２ (ｓ, ９Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド

実施例１８と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ８．０５ (ｓ, １Ｈ), ７．９２ (ｍ, １Ｈ), ７．８６ (ｍ, １Ｈ), ７．６６ (ｄ, J ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．３０ (ｄ, J ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ), ６．８５ (ｄ, J ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ), ６．６６ (ｄ, J ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ), ４．７５(ｓ, １Ｈ), ３．７５ (ｓ, １Ｈ).
ＨＲＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺計算値Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_４３５３．１１３７, 実測値, ３５３．１１１８.
ｍ．ｐ．１１３−１１６ ℃.

２−（４−メチルベンジル）−５−ヒドロキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール

実施例３８と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ７．７０ (ｄ, J ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ), ７．３１ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ２Ｈ), ７．２６ (ｄ, J ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ), ７．１１ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ), ７．０８ (ｄｄ, J ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ), ４．７７ (ｓ, ２Ｈ), ２．３０ (ｓ，３Ｈ).

２−（４−メチルベンジル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール

実施例１６と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．９５ (ｄ, J ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．７４ (ｄ, J ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．５９ (ｄｄ, J ＝１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．３２ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ２Ｈ), ７．１３ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ), ４．８２ (ｓ,２Ｈ), ２．３１ (ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（２−（４−メチルベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸メチル

実施例１８と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．９８ (ｓ, １Ｈ), ７．８４ (ｄ, J ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ), ７．７９ (ｄｄ, J ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ), ７．７３ (ｄ, J ＝１５．９Ｈｚ１Ｈ), ７．３２ (ｄ, J ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ), ７．１２ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ), ６．５８ (ｄ, J ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ), ４．８１ (ｓ, ２Ｈ),３．８３ (ｓ, ３Ｈ), ２．３１ (ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（２−（４−メチルベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アクリル酸

実施例４１と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６, δ) １２．６４ (ｓ, １Ｈ), ８．２３ (ｓ, １Ｈ), ８．１２ (ｄ, J ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ), ７．９０ (ｄ, J ＝７．４Ｈｚ１Ｈ), ７．７４ (ｄ, J ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ), ７．１７ (ｍ, ４Ｈ), ６．８３ (ｄ, J ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ),４．７１ (ｓ, ２Ｈ), ２．２５ (ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（２−（４−メチルベンジル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−tert−ブトキシアクリルアミド

実施例４２と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．９６ (ｓ, １Ｈ), ７．８０ (ｍ , ３Ｈ), ７．３３ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ), ７．１２ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ２Ｈ), ６．５０ (ｍ, １Ｈ), ４．８１ (ｓ, ２Ｈ), ２．３０ (ｓ, ２Ｈ), １．３３ (ｓ, ９Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）⁺.
ｍ．ｐ．２２４ ℃.

２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸

２−ベンジル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 (４６１ｍｇ, ２．７５ｍｍｏｌ), 錫 (５２３ｍｇ, ４．４１ｍｍｏｌ)を濃塩酸５ｍＬ, 氷酢酸５ｍＬの混合溶液に懸濁し、室温にて９時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗った。無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去し、残渣をフレッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、表題化合物を２８２ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．６８ (ｄ, J ＝１．５Ｈｚ, １Ｈ), ８．２８ (ｄｄ, J ＝１．５, ８．０Ｈｚ, １Ｈ), ７．５０ (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ), ７．３３ (ｍ, ５Ｈ), ４．８４ (ｓ, ２Ｈ), ４．３５ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋

２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−メタノール

実施例２と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．８３ (ｓ, １Ｈ), ７．４８ (ｄ, J ＝７．７Ｈｚ, １Ｈ), ７．２７ (ｍ, ６Ｈ), ４．７４ (ｓ, ４Ｈ), ４．１８ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋

２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド

実施例８と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) １０．０５ (ｓ, １Ｈ), ８．３１ (ｓ, １Ｈ), ８．０２ (d, J ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ), ７．４９ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ, １Ｈ), ７．２７ (ｍ, ５Ｈ), ４．７７ (ｓ, ２Ｈ), ４．３１ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）^＋

（Ｅ）−３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アクリル酸メチル

ジエチルホスホノ酢酸エチル (１２８μＬ, 0.61 mmol), カリウム tertブトキソド (68 mg, 0.61 mmol)をテトラヒドロフランに溶解し、アルゴン下撹拌した。１０分後２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド(１４０ｍｇ, ０．５６ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液を加え、さらに４時間室温にて撹拌した。反応終了後、反応液を、飽和食塩水で洗い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をフレッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝１：１）にて精製し、表題化合物５４ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．０５ (ｄ, J ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ), ７．７４ (ｄ, J ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ), ７．６４ (ｄｄ, J ＝１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．３９ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．３０ (ｍ, ５Ｈ), ６．５２ (ｄ, J ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ), ４．８０ (ｓ, ２Ｈ), ４．２８ (ｓ, ２Ｈ), ３．８１ (ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）⁺

Ｅ）−３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アクリル酸

実施例４１と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ７．９９ (ｄ, J ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ), ７．８０ (ｄｄ, J ＝１．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．７５ (ｄ, J ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ), ７．５３ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ ), ７．３１ (ｍ, ５Ｈ), ６．５８ (ｄ, J ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ), ４．８０ (ｓ, ２Ｈ), ４．３８ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド

実施例９と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．９８ (ｓ, １Ｈ), ７．７２ (ｄ, J ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ), ７．７１ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．５３ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ ), ７．２８ (ｍ, ５Ｈ), ６．５２ (ｄ, J ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ), ５．０５ (ｍ, １Ｈ), ４．７７ (ｓ, ２Ｈ), ４．２４ (ｓ, ２Ｈ), ３．９９ (ｍ, １Ｈ), ３．６１ (ｍ, １Ｈ), １．８１ (ｍ, ３Ｈ), １．５５ (ｍ, ３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（２−ベンジルー３−オキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド

（Ｅ）−３−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド（２６ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ), ｄ−１０−カンファスルホン (１８ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ)をメタノールに溶解し、アルゴン下室温にて１時間半撹拌した。溶媒を留去後酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で洗い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物１９ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６, δ) １０．７７ (ｓ, １Ｈ), ９．０９ (ｓ, １Ｈ), ７．８６ (ｓ, １Ｈ), ７．７６ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ, １Ｈ), ７．５７ (ｄ, J ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ), ７．５３ (ｄ, J ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ), ７．３５ (ｍ, ２Ｈ), ７．２８ (ｍ, ３Ｈ), ６．５６ (ｄ, J ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ), ４．７２ (ｓ, ２Ｈ), ４．３８ (ｓ, ２Ｈ).
ＨＲＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１８Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３, ３０９．１２３９, ｆｏｕｎｄ, ３０９．１２５９.

２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル

２−メチル−４−ニトロ安息香酸 (１．００ｇ, ５．５ｍｍｏｌ), ヨードメタン (８６３ｍｇ, ６．０８ｍｍｏｌ), 無水炭酸カリウム (１．１４ｇ, ８．２８ｍｍｏｌ)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、室温にて二時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し表題化合物１．０５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．１１ (ｓ, １Ｈ), ８．０７ (ｄ, J ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ), ８．０３ (ｄ, J ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ), ３．９５ (ｓ, ３Ｈ), ２．６９ (ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ１９６（Ｍ＋Ｈ）⁺

２−ブロモメチル−４−ニトロ安息香酸メチル

２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル (９８５ｍｇ, ５．０５ｍｍｏｌ), Ｎ−ブロモスクシンイミド (９８９ｍｇ, ５．５６ｍｍｏｌ)を四塩化炭素に溶解し、過酸化ベンゾイル (１５ｍｇ, ０．０６ｍｍｏｌ)を加え、アルゴン下、８５℃にて還流した。八時間後Ｎ−ブロモスクシンイミド (９２ｍｇ, ０．５２ｍｍｏｌ)を加え、さらに一時間半加熱還流した。反応液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝３：１）にて精製し表題化合物１．３５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．３０ (ｄ, J ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ), ８．２０ (ｄｄ, J ＝２．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ),８．１０ (ｄ, J ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ), ４．９６ (ｓ, ２Ｈ), ４．００(ｓ, ３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２７３，２７５（Ｍ＋Ｈ）⁺

２−ベンジル−５−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール

２−ブロモメチル−４−ニトロ安息香酸メチル(３００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ), ベンジルアミン (１３２ μＬ, １．２１ｍｍｏｌ), トリエチルアミン (１６８μＬ, １．２１ｍｍｏｌ)をメタノールに溶解し、９０ ℃にて一日加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸, 飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ= ３：１→１：１）にて精製し表題化合物２５５ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ８．３５ (ｄ, J ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ), ８．２５ (ｓ, １Ｈ), ８．０４ (ｄ, J ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ), ７．３２ (ｍ, ５Ｈ), ４．８３ (ｓ, ２Ｈ), ４．３８ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）⁺

５−アミノ−２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー

２−ベンジル−５−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール (１８０ｍ
ｇ, ０．６７ｍｍｏｌ)を酢酸エチルに溶解し、１０％パラジウム担持活性炭 (１８ｍｇ)を加え、水素下室温にて六時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を留去し、表題化合物１３１ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．６３ (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ), ７．２６ (ｍ, ５Ｈ), ６．６７ (ｄｄ, J ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ), ６．５６ (ｄ, J ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ), ４．７２ (ｓ，２Ｈ), ４．１１ (ｓ，２Ｈ), ３．７３ (ｓ，２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）⁺

３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロー１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２−ブロモ−プロピオン酸メチル

５−アミノ−２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール (２７０ｍｇ, １．１３ｍｍｏｌ)を４７％臭化水素酸３ｍＬ, メタノール６ｍＬ, アセトン１５ｍＬの混合溶媒に溶解し、反応液を５℃以下に保ちながら、亜硝酸ナトリウム (９４ｍｇ, １．３６ｍｍｏｌ)水溶液３ｍＬを滴下した。三十分撹拌後アクリル酸メチル (１．０１ｍＬ, １１．３ｍｍｏｌ)を加え急激に５０℃まで温度を上昇させた。酸化銅 (１０ｍｇ, ０．０６８ｍｍｏｌ)を少量ずつ加え、３５〜４０℃に保ち七時間撹拌した。反応終了後溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、希水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝６：１→４：１→３：１)にて精製し、表題化合物９０ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．７９ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．２８ (ｍ，６Ｈ), ７．２０ (ｓ, １Ｈ), ４．７４ (ｓ，２Ｈ), ４．３７ (ｄｄ, J ＝７．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ), ４．２０ (ｓ，２Ｈ), ３．６８ (ｓ，３Ｈ), ３．４９ (ｄｄ, J ＝ 7．３，１４．３Ｈｚ，１Ｈ), ３．２７ (ｄｄ, J ＝８．０，１４．３Ｈｚ，１Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３８８，３９０（Ｍ＋Ｈ）⁺

３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アクリル酸メチル

３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−２−ブロモープロピオン酸メチル (９０ｍｇ, ０．２３ｍｍｏｌ)、ジアザビシクロウンデセン (４２ μＬ, ０．２８ｍｍｏｌ)をtolueneトルエンに溶解し、１１０℃にて五時間加熱還流した。反応終了後、反応液を、希塩酸、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝１．５：１)にて精製し、表題化合物６８ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ７．８２ (ｄ, J ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ), ７．６８ (ｄ, J ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．５８ (ｄ, J ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ), ７．４６ (ｓ, １Ｈ), ７．２６ (ｍ, ５Ｈ), ６．４５ (ｄ, J ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ), ４．７６ (ｓ，２Ｈ), ４．２４ (ｓ，２Ｈ), ３．７７ (ｓ，３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）⁺

３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アクリル酸

３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アクリル酸メチル (６７ｍｇ, ０．２２ｍｍｏｌ)を氷酢酸８ｍＬ, ０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸８ｍＬの混合溶液に懸濁し、１１０ ℃にて一日加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Ｈｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝１：１)にて精製し、表題化合物２５ｍｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤ_３ＯＤ, δ) ７．８２ (ｄ， J ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．７５ (ｓ，１Ｈ), ７．７４ (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ), ７．７３ (ｄ, J ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ), ７．３１ (ｍ, ５Ｈ), ６．５８ (ｄ, J ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ), ４．８１ (ｓ, ２Ｈ), ４．４０ (ｓ, ２Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アクリルアミド

実施例９と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３, δ) ９．１８ (ｓ, １Ｈ), ７．８１ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．７２ (ｄ, J ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ), ７．５５ (ｄ, J ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ), ７．４１ (ｓ, １Ｈ), ７．２６ (ｍ, ５Ｈ), ６．４６ (ｄ, J ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ), ５．００ (ｍ，１Ｈ), ４．７６ (ｓ, ２Ｈ), ４．２２ (ｓ, ２Ｈ), ３．９５ (ｍ, １Ｈ), ３．６１ (ｍ, １Ｈ), １．８０ (ｍ, ３Ｈ), １．５６ (ｍ, ３Ｈ).
ＦＡＢＭＳｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）⁺

（Ｅ）−３−（２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド

実施例７２と同様にして表題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ (５００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ_６, δ) １１．３３ (ｓ, １Ｈ), ９．０８ (ｓ, １Ｈ), ７．７３ (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ), ７．７２ (ｓ, １Ｈ), ７．６７ (ｄ, J ＝８．０Ｈｚ, １Ｈ), ７．５２ (ｄ, J ＝１５．８Ｈｚ, １Ｈ), ７．３５ (ｍ, ２Ｈ), ７．２８ (ｍ, ３Ｈ), ６．５４ (ｄ, J ＝１５．８Ｈｚ, １Ｈ), ４．７２ (ｓ, ２Ｈ), ４．３８ (ｓ, ２Ｈ).
ＨＲＦＡＢＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）⁺ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_1８Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₃, ３０９．１２３９, ｆｏｕｎｄ，３０９．１２５９

〔実験例１〕ＨＤＡＣ阻害活性
ＨＤＡＣ阻害活性はＢＩＯＭＯＬＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂ．社のＨＤＡＣfluorescent activity assay/drug discovery kit （AK-500）を用いて実施した。
Ｈｅｌａ細胞核抽出液（０．５μＬ/ｗｅｌｌ）を２５μＭのＦｌｕｏｒｄｅＬｙｓ^ＴＭＳｕｂｓｔｒａｔｅならびに種々の濃度の試験化合物と３７度でインキュベートした。反応は３０分後にＦｌｕｏｒｄｅＬｙｓ^ＴＭＤｅｖｅｌｏｐｅｒを加えて終了させた。反応終了後の蛍光を測定（Ｅｘ３６０ｎｍ/Ｅｍ４６０ｎｍ）することにより阻害率を求めた。

代表的試験化合物のＨＤＡＣ阻害活性を表１に示す。

表１からも明らかなように、本発明化合物はＨＤＡＣ阻害活性を有する構造上新規な化合物である。
本発明化合物はＨＤＡＣ阻害活性を有することから癌の治療薬、免疫性疾患治療薬としての有効性を有すると言える。

Claims

一般式(1)

[式中、Ａは窒素または炭素原子であり、ＢおよびＤは同一または相異なってカルボニル基、メチレン基であり、ＥはＣＨ＝ＣＨ基、ＣＨ_２―ＣＨ_２基およびＯ−ＣＨ_２基を表し、Ｆは無置換または置換基を有していても良いフェニル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基および以下の置換基

（ただしＲ１は水素原子、炭素数１から６の低級アルキル基、ベンジルオキシメチル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から３のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、無置換または置換基を有していても良いフェニル基、無置換または置換基を有していても良いフェノキシ基、無置換または置換基を有していても良いベンジルオキシ基を表す）の何れかである]で表される置換ヒドロキサム酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
Ａが窒素である請求項１に記載の置換ヒドロキサム酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
Ｅがビニレン基である請求項１又は２に記載の置換ヒドロキサム酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
Ｂ及び／又はＤが、カルボニル基である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の置換ヒドロキサム酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
Ｆが、フェネチル基、ベンジル基、フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、シクロヘキシル基、ナフチルメチル基からなるグループより選択されるものである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の置換ヒドロキサム酸誘導体及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の置換ヒドロキサム酸誘導体、その薬剤上許容される塩及びそれらの水和物、並びに薬剤上許容される担体を含有する抗ガン剤として有用な医薬組成物。
請求項１ないし５のいずれか１項に記載の置換ヒドロキサム酸誘導体、その薬剤上許容される塩及びそれらの水和物、並びに薬剤上許容される担体を含有する免疫疾患に有効な医薬組成物。