KR102541577B1 - S1pr1과 s1pr4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
S1pr1과 s1pr4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102541577B1 KR102541577B1 KR1020220145210A KR20220145210A KR102541577B1 KR 102541577 B1 KR102541577 B1 KR 102541577B1 KR 1020220145210 A KR1020220145210 A KR 1020220145210A KR 20220145210 A KR20220145210 A KR 20220145210A KR 102541577 B1 KR102541577 B1 KR 102541577B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- alopecia areata
- triazol
- diol
- amino
- Prior art date
Links
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 36
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 102100029803 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 101000653757 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- LTSWFNFQPMMTIG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(1-decyltriazol-4-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound NC(CO)(CO)CCC=1N=NN(C=1)CCCCCCCCCC LTSWFNFQPMMTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HIGKZDYXDKYVRX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(1-dodecyltriazol-4-yl)propane-1,3-diol Chemical compound NC(CO)(CO)C=1N=NN(C=1)CCCCCCCCCCCC HIGKZDYXDKYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IIQZVQBOBKCCOE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-(1-octyltriazol-4-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound NC(CO)(CO)CCC=1N=NN(C=1)CCCCCCCC IIQZVQBOBKCCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- OZWKYEUMDMXWQT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-[2-[1-[2-(4-hexylphenyl)ethyl]triazol-4-yl]ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound NC(CO)(CO)CCC=1N=NN(C=1)CCC1=CC=C(C=C1)CCCCCC OZWKYEUMDMXWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GKJDPPDETDJPHL-UHFFFAOYSA-N N-[4-(1-decyltriazol-4-yl)-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butan-2-yl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC(CO)(CCC=1N=NN(C=1)CCCCCCCCCC)CO GKJDPPDETDJPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ULYJUJUZIBMUDF-UHFFFAOYSA-N N-[4-[1-[2-(4-hexylphenyl)ethyl]triazol-4-yl]-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butan-2-yl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC(CO)(CCC=1N=NN(C=1)CCC1=CC=C(C=C1)CCCCCC)CO ULYJUJUZIBMUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 9
- -1 sphingolipid compound Chemical class 0.000 abstract description 9
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 abstract description 5
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 21
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 17
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 16
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 16
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 8
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 8
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQDUJQUHCZDQBC-UHFFFAOYSA-N 1-azidodecane Chemical compound CCCCCCCCCCN=[N+]=[N-] AQDUJQUHCZDQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 3
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CBRJPFGIXUFMTM-WDEREUQCSA-N 1-[(2S,5R)-2-methyl-5-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=CN=C(C2=C1NC=C2)N[C@@H]2CC[C@@H](N(C2)C(C=C)=O)C CBRJPFGIXUFMTM-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- HNNUBQWDWJNURV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethynyl-tri(propan-2-yl)silane Chemical group CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)C#CBr HNNUBQWDWJNURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033875 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase 2 Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- 101000640851 Homo sapiens 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100025749 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710155462 Sphingosine 1-phosphate receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100025747 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710155457 Sphingosine 1-phosphate receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101710155458 Sphingosine 1-phosphate receptor 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710155451 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 2
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000004919 hair shaft Anatomy 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940018036 ritlecitinib Drugs 0.000 description 2
- 229940107889 rogaine Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000003797 telogen phase Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- RXAHCVNYRABXLO-UHFFFAOYSA-N 1-azidooctane Chemical compound CCCCCCCCN=[N+]=[N-] RXAHCVNYRABXLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-imino-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidinamine Chemical group N=C1N(O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- OGWDOCZTSGRMDJ-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCN1C=C(N=N1)CCC(C)(C)N Chemical compound CCCCCCCCCCN1C=C(N=N1)CCC(C)(C)N OGWDOCZTSGRMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 244000017020 Ipomoea batatas Species 0.000 description 1
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- VRLNOUXWHPOGRK-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 VRLNOUXWHPOGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPOQDRRPWXBFQ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1-dodecyltriazol-4-yl)-1,3-dihydroxypropan-2-yl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC(CO)(CO)C=1N=NN(C=1)CCCCCCCCCCCC BNPOQDRRPWXBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002386 air freshener Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SBSLQTZCZRAGDL-UHFFFAOYSA-N bromo-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Br)(C(C)C)C(C)C SBSLQTZCZRAGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003778 catagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000031774 hair cycle Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000009532 heart rate measurement Methods 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940117382 propecia Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SZXXZSZVMCBALZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-ethynyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C#C)COC(C)(C)OC1 SZXXZSZVMCBALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 S1P 수용체의 서브타입 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않으며, 원형 탈모증의 예방 또는 치료 효과가 있는 스핑고지질 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 본 발명은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않으며, 원형 탈모증의 예방 또는 치료 효과가 있는 스핑고지질 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
탈모는 비정상적으로 털이 많이 빠지는 증상으로, 주로 모발이 빠지는 경우가 많지만, 수염이나 눈썹, 음모, 겨드랑이 털 기타 부위의 털이 비정상적으로 빠지는 경우도 탈모로 지칭한다.
모발은 모낭에서 생성되는데, 모낭은 표피층 아래의 피하 지방 위에 있는 진피층에 위치하고 있다. 모낭은 입술, 손바닥, 발바닥을 제외한 신체의 모든 부위에 있으며, 새로운 모발은 모낭의 아랫부분에 있는 털 기질에서 만들어진다. 털 기질에 있는 생세포는 증식되어 위로 밀어 올려지면서, 이러한 세포가 빠르게 건조되어 죽으면 밀도가 높고 단단한 덩어리로 압축되어 모간을 구성하게 된다. 죽은 단백질로 이루어진 모간은 판과 같은 비늘로 구성된 섬세한 층(소피)으로 덮여 있다.
모발의 성장주기는 3 단계로 이루어지는데, 모발이 가장 활발하게 성장하는 성장기(anagen)와 그 뒤에 차례로 이어지는 모발의 퇴화가 시작되는 퇴행기(catagen)와 모발의 성장이 정지되어 있는 휴지기(telogen)가 있다. 휴지기 마지 막에는 모발이 빠지고 모낭에서 새 모발이 자라면서 새 주기가 다시 시작된다. 눈썹과 속눈썹의 성장기는 1~6개월 정도이고, 두발의 성장기는 2~6년 정도이며, 일반적으로 매일 약 50~100가닥의 두발이 휴지기 마지막에 이르러 빠지게 된다.
탈모 중에서도 원형 탈모는 모발이 원형으로 빠지는 질환으로, 초기에는 한두 군데의 원형의 탈모를 보이다가 심해지면 여러 군데에 동시에 원형의 탈모가 발생하거나 탈모 부위가 융합되고, 두피의 모발 외에도 눈썹이나 수염의 모발도 소실되는 현상을 나타낸다. 원형 탈모증은 면역체계가 변화하여 면역세포가 모낭을 공격하고 염증을 일으키는 자가면역성 질환으로, 스트레스 및 유전적 원인에 의한 것으로 알려져 있다. 원형 탈모 환자의 약 10% 미만에서 아토피 피부염, 갑상선 질환 및 악성 빈형 들의 다른 자가면역질환이 동반될 수 있으며, 남녀 및 모든 연령대에서 발생하지만, 아동과 젊은 성인들 사이에서 가장 흔하게 나타나는 질환으로 전체 인구의 약 1~2%의 유병률을 보인다.
원형 탈모의 대표적인 치료제는 스테로이드 제제이다. 현재까지 스테로이드 주사, 스테로이드 복용약, 면역억제제 등이 치료제로 사용되었지만, 스테로이드 제제를 이용하여 치료시 초기에는 어느 정도 효과를 나타내지만, 장기 치료시에는 오히려 증상을 더 악화시키거나 두피염, 두피함몰, 고혈압, 체중증가, 속쓰림, 위염 등의 부작용을 유발시킬 수 있고, 재발도 잘 되는 경향이 있다.
현재, 탈모 치료에 가장 많이 사용되는 약물로는 FDA에서 승인을 받은 바 있는 2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘-3-옥사이드 (일명 '미녹시딜 (Minoxidil)', 미국등록특허 4,139,619 및 4,596,812 참조)와 II형 5α-환원 효소의 특정 억제제인 피나스테라이드(finasteride)를 들 수 있다.
미녹시딜 제제는 혈관 확장 효과를 통하여 혈류량을 증가시키고 모근에 영양분을 공급함으로써 모발 성장을 유도하는 약물로서, 특히 가마 부위의 탈모 증상 완화에 대해서 효과가 좋은 것으로 알려져 있고, 이를 활성 성분으로 사용하는 의약품은 상품명 로게인(Rogaine, Pharmacia & Upjohn Company의 상표명)으로 시판되고 있다. 로게인은 남성형 탈모증을 앓고 있는 남성의 경우 10%까지 탈모를 감소시키고 모발 성장을 촉진하는 것으로 알려져 있지만, 두피 부위에 외부에서 직접적으로 적용하여야 하며, 규칙적으로 장기간에 걸쳐 사용하여야 하고, 가마 부위 이외 부위의 탈모에 대해서는 그다지 좋은 효과를 발휘하지 못한다는 단점이 있다
피나스테라이드를 활성 성분으로 사용한 의약품은 상품명 프로페시아 (Propecia, Merck & Co., Inc.의 상표명)로 시판되고 있으며, 이는 경구투여용 환제로서 II형 5α-환원효소의 기능을 억제하여 테스토스테론이 디하이드로테스토 스테론 (Dihydrotestosterone, DHT)로 전환되는 것을 방지함으로써 탈모를 억제하는 것으로 알려져 있으나, 이 역시 지속적이고 규칙적인 복용을 필요로 하며, 일부 환자들에 대해서는 성욕 감퇴, 발기 부전 등의 부작용을 나타내며 성인 남자들에게만 사용할 수 있고, 원형 탈모증에는 효과가 없다는 문제점이 있다.
최근에는 류마티스 관절염 치료제로 알려진 경구용 JAK 억제제 올루미언트 (성분명 Baricitinib)가 2022년 6월 세번째 탈모제로서, 그리고 최초의 원형 탈모 전신치료제로서 FDA 승인을 받았다. 또한, 화이자 역시 JAK 억제제의 일종인 PF-06651600 (성분명 Ritlecitinib)의 3상 시험 완료 후 올루미언트와 유사한 효능 데이터를 발표하였으며, FDA에 시판 허가를 신청한 상황이다. 그러나, JAK 억제제는 심장발작, 뇌졸중, 암의 위험성을 높인다는 연구 결과가 보고되고 있어, 원형 탈모증 치료 효능이 우수하면서도 독성 및 부작용이 적은 안전한 의약품의 개발이 지속적으로 필요한 실정이다.
이에 본 발명자들은 원형 탈모증 치료 효능이 우수하면서도 독성 및 부작용이 적은 의약품 개발을 위해 예의 노력하던 중, 본 발명에 따른 화합물이 S1PR1과 S1PR4 수용체에 특이적으로 결합하여 기능적 저해제(antagonist) 역할을 함으로써 원형 탈모증 예방 또는 치료 효과가 있다는 점을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않으며, 원형 탈모증의 예방 또는 치료의 약리활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 관점에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에 상기 조성물 또는 상기 조성물 내 유효성분을 투여하는 단계를 포함하는, 원형 탈모증의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 원형 탈모증의 예방 또는 치료를 위한 상기 조성물 또는 상기 조성물 내 유효성분의 용도를 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 원형 탈모증의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조를 위한 상기 조성물 또는 상기 조성물 내 유효성분의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택된 물질을 유효성분으로 포함한다.
[화학식 1]
여기서,
R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 아세틸기이며;
X는 단일결합, C2 알킬렌, 또는 C2 알케닐렌이고;
A는 N원자 3개를 포함하는 5원환의 헤테로 아릴렌이며;
B는 C2-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
C는 단일결합 또는 페닐렌이고; 및
D는 수소, 페닐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 R2는 수소일 수 있다.
상기 X는 C2 알킬렌일 수 있다.
상기 B는 C2-11의 직쇄 알킬렌일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1) 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(2) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(3) 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(4) 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
(5) (E)-2-아미노-2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이닐-1,3-다이올;
(6) 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(7) N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
(8) N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드; 및
(9) N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물(이하 'NXC736') 일 수 있다.
[화학식 2]
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 원형 탈모증의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1PR1 및 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 효과를 기대할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 원형 탈모증의 예방 또는 치료 효과가 있다.
특히, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1P 수용체의 서브타입(S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5) 중 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여, 원형 탈모증의 예방 또는 치료 효과가 있는 동시에 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 효과가 있다.
도 1은 NXC736 (3mg/kg/day)의 경구 투여 후 마우스의 전체 T 세포 및 T 세포 서브타입의 세포 수 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 NXC736 (10mg/kg/day)의 경구 투여 후 랫드의 전체 T 세포 및 T 세포 서브타입의 세포 수 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 원형탈모증 마우스 모델 C3H/HeJ에서 대조군 및 NXC736 (30mg/kg/day)의 경구 투여에 따른 원형 탈모 병변 면적(AA lesion area)을 비교한 결과이다.
도 4는 원형탈모증 마우스 모델 C3H/HeJ에서 대조군 및 NXC736 (30mg/kg/day)의 경구 투여에 따른 무병 비율(Disease free ratio)을 비교한 결과이다.
도 5는 원형 탈모증 마우스 모델 C3H/HeJ에서 대조군 및 NXC736 (30mg/kg/day)의 경구 투여에 따른 원형 탈모 유발 억제 효과를 비교한 결과이다.
도 6은 hERG 유전자(hERG gene)가 과 발현된 HEK293 세포에서의 NXC736 (1, 3, 10, 30 μM)의 영향을 평가 시험한 표이다.
도 7은 NXC736 (12.5, 25, 50mg/kg)의 경구 투여 후 비글견의 심박수 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 NXC736 (10mg/kg/day)의 경구 투여 후 랫드의 전체 T 세포 및 T 세포 서브타입의 세포 수 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 원형탈모증 마우스 모델 C3H/HeJ에서 대조군 및 NXC736 (30mg/kg/day)의 경구 투여에 따른 원형 탈모 병변 면적(AA lesion area)을 비교한 결과이다.
도 4는 원형탈모증 마우스 모델 C3H/HeJ에서 대조군 및 NXC736 (30mg/kg/day)의 경구 투여에 따른 무병 비율(Disease free ratio)을 비교한 결과이다.
도 5는 원형 탈모증 마우스 모델 C3H/HeJ에서 대조군 및 NXC736 (30mg/kg/day)의 경구 투여에 따른 원형 탈모 유발 억제 효과를 비교한 결과이다.
도 6은 hERG 유전자(hERG gene)가 과 발현된 HEK293 세포에서의 NXC736 (1, 3, 10, 30 μM)의 영향을 평가 시험한 표이다.
도 7은 NXC736 (12.5, 25, 50mg/kg)의 경구 투여 후 비글견의 심박수 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
본 명세서 또는 출원에 개시되어 있는 설명들은 단지 본 발명의 기술적 사상에 따른 실시예들을 설명하기 위한 목적으로 예시된 것으로, 본 발명의 기술적 사상에 따른 실시예들은 본 명세서 또는 출원에 개시되어 있는 실시예들 이외에도 다양한 형태로 실시될 수 있으며, 본 발명의 기술적 사상이 본 명세서 또는 출원에 설명된 실시예들에 한정되는 것으로 해석되지 않는다.
본 발명에서의 "예방"이란, 약학적 조성물을 개체에 투여하여 대상 질병의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서의 "치료"란, 약학적 조성물을 개체에 투여하여 대상 질병의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택된 물질을 유효성분으로 포함한다.
[화학식 1]
여기서,
R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 아세틸기이며;
X는 단일결합, C2 알킬렌, 또는 C2 알케닐렌이고;
A는 N원자 3개를 포함하는 5원환의 헤테로 아릴렌이며;
B는 C2-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
C는 단일결합 또는 페닐렌이고; 및
D는 수소, 페닐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 R2는 수소일 수 있다.
상기 X는 C2 알킬렌일 수 있다.
상기 B는 C2-11의 직쇄 알킬렌일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택된 물질을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 개체는 인간 또는 인간을 제외한 동물일 수 있다.
상기 물질은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 원형 탈모증의 예방 또는 치료 방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택된 물질을 유효성분으로 포함하는 조성물의 원형 탈모증의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
상기 조성물은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 원형 탈모증의 예방 또는 치료 용도를 제공할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
(1) 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(2) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(3) 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(4) 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
(5) (E)-2-아미노-2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이닐-1,3-다이올;
(6) 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(7) N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
(8) N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드; 및
(9) N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올일 수 있다.
[화학식 2]
화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 이 때 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유할 뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등에서 선택된 물질을 유효성분으로 포함할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 경구 투여용 제제 및 약리활성을 나타내는 범위 내에서는 다른 유형의 제제로 변경할 수 있다.
경구 투여용 제제는 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등의 형태가 될 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 경구 투여용 제제로 제제화 하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴(Amylopectin), 셀룰로오스(Cellulose) 또는 젤라틴(Gelatin) 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트(Dicalcium phosphate) 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘(Magnesium stearate), 스테아르산 칼슘(Calcium stearate), 스테아릴 푸마르산 나트륨(Sodium stearyl fumarate) 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스(Polyethylene glycol wax) 등과 같은 활택제; 감미제; 방향제; 시럽제; 등을 사용할 수 있다. 또한, 캡슐제의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 비경구 투여를 위한 적합한 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다.
비경구 투여용 제제는 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 비경구 투여용 제제로 제제화 하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있다. 구체적으로, 비수성용제, 현탁제는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 연고, 크림 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 원형 탈모증의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
원형 탈모증의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료제는 함께 또는 별도로 투여될 수 있다. 별도로 투여되는 경우, 이것은 동시에 또는 어떤 순서로든 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 다른 치료제의 투여량 및 투여 시기는 원하는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. "약학적으로 허용 가능" 하다는 것은, 화합물 투여 시 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토 덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 필요에 따라 본 발명에 따른 약학적 조성물에 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 첨가하여 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라 본 발명에 따른 약학적 조성물에 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 약리적 유효량 및 인체에 대한 투여량은 상기 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있다. 상기의 투여량은 약학적 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 등 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 널리 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 약학적 조성물이 투여되어 활성성분이 목적하는 해당 부위에 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여하는 방법으로는 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등을 이용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 원형 탈모증의 치료용으로 사용될 수 있다. 이때 대상체의 종류는 특별히 제한되지 않으나 포유동물일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다.
S1PR1 수용체는 주로 림프구(lymphocyte)에 존재하며, 림프구(lymphocyte)가 면역세포에서 유리되는 것을 조절하는 역할을 주로 담당하고 있다. S1PR4 수용체 역시 림프구(lymphocyte)에 존재하여 면역세포교환(immune cell trafficking)에 작용할 뿐 아니라, T cell 조절에도 작용을 하여, 염증 반응에 관여를 하고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 S1PR1 수용체에 기능적 저해제로 작용하여, 림프구(lymphocyte)를 유리를 저해할 뿐 아니라, S1PR4에 작용하고 효과적인 항염증 효과를 나타내어 원형 탈모증을 예방 또는 치료하는 효과가 있다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 S1PR1 및 S1PR4에 특이적으로 결합한 후 세포 내로 이들을 유입하여 소실시키는 기전을 통해 이 수용체에 대한 기능적 억제제(functional antagonist)로 작용함으로써, 원형 탈모증을 예방 또는 치료하는 효과가 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않을 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 - 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 한국 공개특허공보 제10-2017-0087813호에 기재된 바와 같은 방법을 통해 제조할 수 있고 그 방법은 아래에 기재된 실시예와 같다. 다만, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법이 이에 국한되는 것은 아니며, 통상의 기술자가 변경 가능한 범위 내에서 변경된 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 1 - 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조
단계 1: tert-부틸(2,2-다이메틸-5-((트라이아이소프로필실일)부타-1,3-다이인-1-일)-1,3-다이옥산-5-일)카바메이트의 제조
N2 기체 조건하에서, CuCl (10 mg, 0.10 mmol), NH2OH·HCl (1.02 g, 14.67 mmol), n-BuNH2 (3.87 mL, 39.15 mmol)을 녹인 메탄올(50 mL)의 용액에, 메탄올(30 mL)에 녹인 tert-부틸 5-에티닐-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일 카바메이트(1.25 g, 4.89 mmol)를 첨가한 후, 메탄올(20 mL)에 녹인 2-브로모-1-트라이아이소프로필실일아세틸렌(2.56 g, 9.78 mmol)을 한 방울씩 첨가하고 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 잘 저어 준 뒤, 반응을 물로 퀀칭(quench)하고 농축시켰다. 이 농축물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수(Brine)로 세척한 뒤, 유기층은 MgSO4로 건조시키고 진공상태에서 여과한 후 농축시켰다. 이것을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (hexane/EtOAc, 7:1) 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다(1.85 g, 4.25 mmol, 87 %).
단계 2: tert-부틸(5-((1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에티닐)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일)카바메이트의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물(334 mg, 1.20 mmol)을 녹인 무수 DMF(12 mL) 용액에, 1-아지도데칸(339 mg, 1.86 mmol), CuI(114 mg, 0.60 mmol), DIPEA(N, N-Diisopropylethylamine)(0.63 mL, 3.6 mmol) 및 AgF(182 mg, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 12시간 동안 잘 저어준 뒤, 반응을 포화 NH4Cl으로 퀀칭한 후, 에틸 아세테이트로 두번 추출하고 유기층 추출물을 포화 NH4Cl과 염수로 씻어주었다. 이것을 MgSO4로 건조시킨 뒤, 감압하에 농축시켰다. 이 농축물을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(hexane/EtOAc, 6:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다(439 mg, 0.95 mmol, 79 %).
단계 3: tert-부틸(5-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일)카바메이트
메탄올(30 mL)에 상기 단계 2에서 제조한 화합물(149 mg, 0.32 mmol)을 녹인 용액에 10%의 Pd/C (45 mg, 상기 단계 2에서 제조한 화합물의 30 % wt)을 첨가하였다. 플라스크를 진공으로 만든 뒤, H2기체로 채워주고 실온에서 1시간 동안 저어주고 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하여 주고 농축한 뒤 침전물을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(hexane/EtOAc, 7:1 or 2:1)로 정제하여 무색 오일의 목적 화합물을 제조하였다(110 mg, 0.24 mmol, 74%).
단계 4: 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조
실온에서 상기 단계 3에서 제조한 화합물(65 mg, 0.14 mmol)을 녹인 CH2Cl2 (1.40 mL) 용액에 TFA (1.40 mL)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 저어주고 감압 하에 용매와 시약을 제거한 뒤, 농축물을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:10:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다(36 mg, 0.11 mmol, 78 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.29 (m, 14H), 1.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 11.2, 26.9 Hz, 4H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.03, 19.21, 22.57, 26.50 (2C), 28.95 (2C), 29.03 (2C), 30.19, 31.70, 50.42, 60.05, 63.09 (2C), 121.34, 146.82; IR (CHCl3) υmax; HRMS (FAB) calcd for C17H35N4O2 ([M+H]+) 327.2760, found 327.2762.
실시예 2 - 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조
1-아지도데칸을 사용하는 대신, 1-아자이도옥탄을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 반응 과정과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.29 (m, 10H), 1.84-1.91 (m, 4H), 2.48 (br s, 4H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 12.2 Hz, 4H), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H).
실시예 3 - 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조
1-아지도데칸을 사용하는 대신, 1-(2-아자이도에틸)-4-헥실벤젠을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 반응 과정과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
실시예 4 - 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올의 제조
실시예 1의 단계 1에 사용되는 2-브로모-1-트라이아이소프로필실일 아세틸렌 대신하여 브로모트라이아이소프로필실란을 사용하고, 단계 2의 1-아지도데칸을 사용하는 것을 대신하여 1-아자이도도데칸(1-azidodoedcane)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.32 (m, 18H), 1.90-1.92 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 4H), 4.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H).
실시예 5 - (E)-2-아미노-2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이닐-1,3-다이올의 제조
실시예 1의 단계 2에서 제조한 화합물이 녹아있는 THF(5 mL) 용액을 -78℃로 온도를 낮춘 뒤에 LAH(lithium aluminum hydride)가 녹아있는 THF 용액(0.3 mmol)를 천천히 적가하였다. 0℃에서 세 시간 동안 저어준 뒤에 물로 반응을 퀀칭하고 CH2Cl2으로 두번 추출하였다. 유기층은 염수로 씻어주고, MgSO4로 건조한 뒤, 진공에서 농축하였다. 농축물은 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 20:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다. 이후, 실시예 1의 단계 4의 반응 과정과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다. (24 mg, 0.074 mmol, 74%)
실시예 6 - 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조
실시예 1의 단계 2에 사용되는 1-아지도데칸을 사용하는 대신에, 8-아자이도옥틸벤젠을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
실시예 7 - N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드의 제조
실시예 4에서 제조한 화합물(50mg, 1 eq, 0.15 mmol)에 아세트산무수물(0.2 mL), MeOH (1 mL), 포화된 NaHCO3 수용액(1 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반한 뒤, 농축하고 염화암모늄 수용액으로 반응을 퀀칭한 뒤, CH2Cl2로 두번 추출하여 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 별도의 정제과정 없이 목적 화합물을 98%의 수율로 제조하였다(54 mg, 98%).
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.32 (m, 18H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 4.02 (q, J = 11.2 Hz, 4H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H).
실시예 8 - N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드의 제조
실시예 1에서 제조한 화합물을 시작물질로 상기 실시예 7에서 수행한 아세틸화 반응과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.32 (m, 14H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.2, 26.9 Hz, 4H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H).
실시예 9 - N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드의 제조
실시예 3에서 제조한 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 7에서 수행한 아세틸화 반응과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
실험예 1: NXC736의 마우스 면역세포에 대한 억제효과 확인
FTY720(Fingolimod)는 림프절 또는 골수에서 림프구의 일부를 가역적으로 포획함으로써 림프구를 이차 림프기관에 격리시켜 중추신경계로의 진입을 억제하거나, 혈류내 순환하는 림프구의 개체 수를 감소시켜 뇌에 도달하는 활성화된 림프구의 개수를 감소시키는 작용 기전을 갖는 다발성 경화증 치료제이다.
S1P 수용체에 작용하는 NXC736도 림프구 감소에 효과를 나타내는지 확인하기 위하여, NXC736이 면역세포에 미치는 영향을 평가하였다. 마우스에 NXC736을 3 mg/kg/day 경구 투여 후 말초 혈류(PB, peripheral blood), 골수(BM, Bone marrow)에서의 임파구 변화를 T cells, CD4 T cells, CD8 T cells로 분류하였으며, 시험물질 투여 후 0, 4, 8, 12, 24, 36 시간별로 FACS 분석을 진행하였다. 세포수(cell number)를 측정하여 0 time 기준으로 백분율(% of control)로 나타내었다.
도 1을 참조하면, NXC736 3 mg/kg 투여에 의해 말초 혈류(PB)에서는 4시간 후 T cells, CD4 T cells, CD8 T cells 모두 0시간 기준 40.6%, 16.4%, 5.9% 수준까지 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 12시간까지 감소가 유지되다가, 회복되어 36시간에서는 88.9%로 회복되었다.
골수(BM)에서는 NXC736 3 mg/kg 투여 후 0시간 기준 4시간 후 135%, 24시간 후에는 131%로 T cells 분포를 확인할 수 있었다. 이는 NXC736에 의해 수용체 내재화(Receptor internalization)가 발생하여 골수(BM)으로부터 말초혈류로 T cells 유리가 억제되어 나타나는 현상으로 판단된다.
NXC736 3 mg/kg 투여 후 T cells에서의 세포 수(cell number)는 4시간부터 감소되는 현상이 나타났으며, 24시간까지 억제효과가 어느 정도 유지되다 회복되는 것을 확인할 수 있었다. 결론적으로, NXC736 투여에 의해 혈류내 순환하는 림프구(lymphocyte) 개체수가 감소, 면역억제 효과가 나타나는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2: NXC736의 랫드 면역세포에 대한 억제효과 확인
NXC736의 랫드 면역세포에 대한 영향을 평가하기 위해 SD랫드에 NXC736을 10 mg/kg/day 경구 투여 후 말초 혈류(PB)및 골수(BM)에서의 T cell, CD4 T cell, CD8 T cell로 분류하였으며, 시험물질 투여 후 0, 4, 8, 12, 24, 36, 48시간별로 FACS 분석을 진행하였다. 세포 수(cell number)를 측정하여 0 time 기준으로 백분율(% of control) 로 나타내었으며, T cell, CD4 T cell, CD8 T cell의 수를 측정하여 0 time 기준으로 % of control로 나타내었다.
도 2를 참조하면, NXC736 투여 후 말초 혈류(PB)에서는 4시간부터 T cell이 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 골수(BM) 에서는 반대로 변화가 없거나 증가하는 경향을 확인할 수 있었다.
본 연구를 통해서 NXC736은 경구투여 후 말초 혈류(PB)에서 림프구 수를 감소시켜 면역억제 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 골수(BM)에서는 변화가 없거나 증가하는 경향을 확인할 수 있었다. 이러한 효과는 NXC736이 림프절(lymph node), 골수(BM) 등에 존재하는 S1P 수용체에 기능적 길항제로 작용하여 림프구 유리를 억제하는 기전과 관련 있는 것으로 판단된다.
실험예 3: C3H/HeJ 원형 탈모증 마우스 모델을 이용한 원형 탈모증의 억제 효능 확인
원형탈모증 마우스 모델 C3H/HeJ (잭슨랩, 새론바이오)를 이용하여 NXC736의 원형탈모증에 대한 유효성 평가를 진행하였다. C3H/HeJ 마우스는 주령 증가 시 자연적으로 원형탈모가 진행되는 실험 동물로, 자연적으로 원형 탈모가 유발된 20주령 이상의 C3H/HeJ 마우스에서 얻은 림프절 세포를 증식시켜 원형 탈모가 유발되지 않은 10~16주령의 C3H/HeJ 마우스에 주사하여 원형 탈모를 유발시켰다. 동물 사육실의 조건으로, 온도 23±3℃, 상대습도 50±10%, 12시간 간격으로 밤과 낮을 유지시키며, 실험동물은 격리용 사육상자(ThreeShine)에서 사육하고, 실험 동물용 사료와 식수를 자유 급여하였다.
마우스를 대조군(멸균 증류수 투여군) 및 NXC736 투여 실험군의 두 그룹으로 구분하고, 그룹 당 C3H/HeJ 마우스를 5마리씩 무작위 배정하였으며, 림프절 세포를 증식시켜 원형탈모가 유발되지 않은 10~16주령의 C3H/HeJ 마우스에 주사한 시점부터 NXC736 투여군에는 30mg/kg의 NXC736을, 대조군에는 동일 부피의 멸균 증류수를 각각 12주간 하루에 한 번 동일한 시간에 경구 투여한 후 원형 탈모 병변 면적(AA lesion area)과 무병 비율(Disease free ratio)을 2주 간격으로 측정하였다.
원형 탈모 병변 면적은 사진을 찍은 후 Image J 프로그램(Version 1.44p)을 사용하여 측정하였다.
도 3을 참조하면, 원형 탈모 병변 면적(AA lesion area)이 대조군의 경우 약 80%, NXC736 투여군의 경우 약 10%로 나타나, NXC736 투여군이 대조군에 비해 원형 탈모 병변 면적(AA lesion area)이 유의적으로 적은 것을 확인할 수 있었다.
무병 비율은 약물을 투여하고 지정된 시점에서 탈모 증상을 나타내지 않는 마우스의 비율로 정의하였다.
도 4를 참조하면, 무병 비율(Disease free ratio) 결과 그래프에서와 같이, 100% 원형 탈모가 관찰되는데 대조군은 56일 소요된 반면, NXC736 투여군은 84일까지 연장되어, NXC736 투여시 원형 탈모 진행이 지연됨을 확인할 수 있었다.
한편, 도 5를 참조하면, 약물 투여 후 84일째, 대조군 및 NXC736 경구 투여에 따른 원형 탈모 유발 억제 효과를 비교한 결과, 육안으로도 NXC736 투여시 원형 탈모 진행이 현저히 지연됨을 확인할 수 있었다.
참고로, 대조군과 NXC736 투여군에서 유의적인 체중 차이가 확인되지는 않았다.
실험예 4: NXC736이 심혈관계에 미치는 영향 평가
1) hERG gene이 과발현된 HEK293 cell에서의 NXC736의 영향 평가
hERG(human Ether--go-go Related Gene)을 도입하여 hERG 칼륨 이온 채널을 안정하게 발현시킨 HEK-293 세포에 NXC736을 적용하여 hERG 채널 전류(hERG channel currents)에 미치는 영향을 평가하였다. NXC736은 1, 3, 10 및 30 μM 농도로 설정하였다. 또한, 각 실험당일에는 음성대조물질 또는 각 농도별 시험물질에 대한 hERG 채널 전류(hERG channel currents)의 기록이 종료된 임의의 1 개 세포에 처리하였다.
도 6을 참조하면, 1, 3, 10 및 30 μM 농도에서의 NCX736(B 내지 E group)의 hERG 채널 전류(hERG channel currents)의 보상된 억제율(Compensated suppression rate, %)은 각각 9.94±1.96, 13.98±4.48, 35.03±12.09 및 82.62±7.31% (n=3)이며, 음성대조군(A group)의 hERG 채널 전류(hERG channel currents)의 보상된 억제율(Compensated suppression rate, %)은 0±4.12 (n=3) 값을 나타내었다. 즉, 10 및 30μM 농도에서의 NCX736(D 및 E group)은 음성대조군(A group)과 비교하여 통계학적으로 유의한 값의 차이를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
이와 동일한 조건하에서 양성대조군(F group)으로 0.1 μM 농도의 E-4031을 처리하였다. hERG 채널 전류(hERG channel currents)의 보상된 억제율(Compensated suppression rate, %)은 92.64±1.66% (n=5)의 높은 값을 나타내었다. 이러한 결과를 볼 때, 본 시험법은 NCX736의 hERG 채널 전류(hERG channel currents)에 미치는 영향을 평가하기 위해 적합한 방법인 것으로 판단된다.
상기 조건하에서 hERG 유전자가 도입된 HEK-293 세포를 이용한 hERG 채널 전류(hERG channel currents)에 미치는 영향 평가에서, 시험물질인 NXC736을 최대 30 μM 농도까지 처리한 결과 hERG 채널 전류(hERG channel currents)의 보상된 억제율(Compensated suppression rate, %)은 82.62±7.31%을 나타내었으며, K+이온채널 저해능(IC50)은 12.94 μM (힐 계수(Hill coefficient): 1.527)로 산출되었다. 따라서, NXC736는 hERG 칼륨 채널 활성을 저해하지 않으며, 심장 이상을 유발하지 하지 않는 물질인 것을 확인할 수 있었다.
2) 비글견을 이용하여 심혈관계에 미치는 영향 확인
원격송신기가 삽입된 무마취 및 무구속 상태의 수컷 비글견 4 마리에 NXC736을 경구투여 하였다. 이후, 비글견 4 마리에 대한 심박수를 측정하여 NXC736이 심혈관계에 미치는 영향을 평가하였으며, 육안으로 이상 증상의 발현 여부를 확인하였다.
본 실험은 비글견 4마리 각각에 대하여, 4차 단계에 걸쳐 실험물질을 투여하였다. 1차 투여 단계(NXC736 0 mg/kg)에서는 대조물질로 부형제인 0.5% MC 수용액을 투여하였으며, 2차 투여 단계에서는 NXC736 12.5 mg/kg를 투여하였고, 3차 투여 단계에서는 NXC736 25 mg/kg를 투여하였으며, 4차 투여 단계에서는 NXC736 50 mg/kg를 투여하였다. 1차 내지 4차의 투여는 1주 간격으로 시행하였다. 또한, 실험물질 투여 전 0 시간(hours), 실험물질 투여 0.5 시간(hours), 1 시간(hours), 2 시간(hours), 3 시간(hours), 4 시간(hours), 6 시간(hours), 8 시간(hours), 12 시간(hours), 및 24 시간(hours) 경과한 후 비글견들의 심박수를 측정하였다.
도 7을 참조하면, NXC736를 12.5, 25, 50 mg/kg 용량으로 투여하더라도 심박수(Heart rate)의 변화가 나타나지 않은 것을 확인할 수 있었다.
또한, 육안으로 비글견에 대해 일반 증상을 관찰할 결과, NXC736를 12.5, 25, 50 mg/kg 용량 투여에 의한 이상 증상은 관찰되지 않았다.
이상과 같이, C3H/HeJ 원형 탈모증 마우스 모델을 이용한 원형 탈모증 억제 효능 평가 결과 및 NXC736을 투여한 비글견의 심박수 및 육안으로 이상 증상의 발현 여부를 확인한 결과에 의하면, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 원형 탈모증의 예방 또는 치료 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1P 수용체의 서브타입(S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5) 중 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여, 원형 탈모증의 예방 또는 치료 효과가 있는 동시에 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로,
[화학식 1]
여기서,
R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 아세틸기이며;
X는 단일결합, C2 알킬렌, 또는 C2 알케닐렌이고;
A는 N원자 3개를 포함하는 5원환의 헤테로 아릴렌이며;
B는 C2-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
C는 단일결합 또는 페닐렌이고; 및
D는 수소, 페닐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
(1) 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(2) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(3) 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(4) 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
(5) (E)-2-아미노-2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이닐-1,3-다이올;
(6) 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(7) N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
(8) N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드; 및
(9) N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항 또는 제6항에 있어서,
상기 약학적 조성물이 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제인 것을 특징으로 하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항 또는 제6항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 S1PR1 및 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 것을 특징으로 하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 심장 기능 이상 부작용을 야기하지 않는 것을 특징으로 하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202263418071P | 2022-10-21 | 2022-10-21 | |
US63/418,071 | 2022-10-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR102541577B1 true KR102541577B1 (ko) | 2023-06-13 |
Family
ID=86762605
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020220145210A KR102541577B1 (ko) | 2022-10-21 | 2022-11-03 | S1pr1과 s1pr4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR102541577B1 (ko) |
WO (1) | WO2024085417A1 (ko) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20100015857A (ko) * | 2007-04-23 | 2010-02-12 | 노파르티스 아게 | S1p 수용체 조절 활성을 갖는 프탈라진 및 이소퀴놀린 유도체 |
KR101127201B1 (ko) * | 2003-09-22 | 2012-04-12 | 에스*바이오 피티이 리미티드 | 벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법 및 약학적 적용 |
KR20170087813A (ko) * | 2016-01-20 | 2017-07-31 | 서울대학교산학협력단 | 신규한 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 s1p 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
KR20180110499A (ko) * | 2017-03-29 | 2018-10-10 | 재단법인 아산사회복지재단 | S1pr4를 타겟으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20210105102A (ko) * | 2020-02-18 | 2021-08-26 | 재단법인 아산사회복지재단 | 천식 또는 기관지염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
KR20220124209A (ko) * | 2020-01-06 | 2022-09-13 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p1 수용체와 관련된 이상의 치료 방법 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4596812A (en) | 1976-05-24 | 1986-06-24 | The Upjohn Company | Methods and solutions for treating male pattern alopecia |
US4139619A (en) | 1976-05-24 | 1979-02-13 | The Upjohn Company | 6-Amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidine, topical compositions and process for hair growth |
-
2022
- 2022-11-03 KR KR1020220145210A patent/KR102541577B1/ko active IP Right Grant
-
2023
- 2023-08-28 WO PCT/KR2023/012725 patent/WO2024085417A1/ko unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101127201B1 (ko) * | 2003-09-22 | 2012-04-12 | 에스*바이오 피티이 리미티드 | 벤즈이미다졸 유도체와 그의 제조방법 및 약학적 적용 |
KR20100015857A (ko) * | 2007-04-23 | 2010-02-12 | 노파르티스 아게 | S1p 수용체 조절 활성을 갖는 프탈라진 및 이소퀴놀린 유도체 |
KR20170087813A (ko) * | 2016-01-20 | 2017-07-31 | 서울대학교산학협력단 | 신규한 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 s1p 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
KR20180110499A (ko) * | 2017-03-29 | 2018-10-10 | 재단법인 아산사회복지재단 | S1pr4를 타겟으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20220124209A (ko) * | 2020-01-06 | 2022-09-13 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p1 수용체와 관련된 이상의 치료 방법 |
KR20210105102A (ko) * | 2020-02-18 | 2021-08-26 | 재단법인 아산사회복지재단 | 천식 또는 기관지염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Kei Hashimoto et al., "NLRP3 inflammasome activation contributes to development of alopecia areata in C3H/HeJ mice", Experimental Dermatology, Vol.31, pp.133-142(2021.07.26.) 1부.* * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2024085417A1 (ko) | 2024-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4151765B2 (ja) | 免疫調節活性を有する新規な置換プリニル誘導体 | |
JP4267697B2 (ja) | 免疫抑制性化合物および方法 | |
EP0851855B9 (fr) | Derives acyles de la melatonine et d'analogues en tant que medicament | |
US4451663A (en) | Carbamate intermediates for bronchospasmolytics | |
EP3444249B1 (en) | Sodium channel blockers, preparation method thereof and use thereof | |
EA027976B1 (ru) | Анестезирующие соединения и способы их применения | |
CZ302269B6 (cs) | Farmaceutický prostredek pro lécbu artropatií | |
JPH11503452A (ja) | 痛みの治療のための組成物と方法 | |
KR101487935B1 (ko) | 곰보배추의 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, stat3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
BRPI0708347A2 (pt) | inibição jak2 como um tratamento da hipertensão arterial pulmonar | |
TW200418460A (en) | Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain | |
AU621041B2 (en) | Beta-aminoethyl-substituted compounds and halo- azido- and phthalimido-ethyl-substituted phenyl intermediates | |
KR102541577B1 (ko) | S1pr1과 s1pr4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 원형 탈모증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
AU2008236994A1 (en) | Method of treating melanoma | |
US11957665B1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating alopecia areata acting as a functional antagonist for S1PR1 and S1PR4 | |
EP1257552B1 (fr) | Derives de xanthine, intermediaires et application au traitement de l'osteoporose | |
RU2457826C2 (ru) | Профилактическое или терапевтическое средство от алопеции | |
EP4211114A1 (en) | Small molecule inhibitors of enpp1 | |
KR102563719B1 (ko) | S1pr1과 s1pr4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 ifta 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102541579B1 (ko) | S1pr1 및 s1pr4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 국소 분절 사구체경화증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102541578B1 (ko) | S1pr1과 s1pr4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
FR2472935A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques ayant un effet immunodepresseur a base de derives de l'isothiouree | |
AU2005232511B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating hair loss and benign prostatic hyperplasia | |
HU196784B (en) | Process for production of substituated-1h-indasoles and medical compositions containing theam as active substance | |
JP2003267871A (ja) | 放射線障害予防剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |