KR20180110499A - S1pr4를 타겟으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

S1pr4를 타겟으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 S1PR4를 타겟으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게 본 발명은 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료가 있는 스핑고지질 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 건강기능식품 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 스핑고지질 화합물은 간 조직 내로의 염증세포 침윤 감소, 섬유화 발생 억제 효과가 있으며, 간기능(ALT) 수치 및 간 조직 염증, 섬유화 관련 유전자의 발현도 감소시킴으로써 비알코올성 지방간염(NASH)의 예방 또는 치료에 효과적인 선도물질로 적용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

S1PR4를 타겟으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing and treating nonalcoholic steatohepatitis by targeting S1PR4}
본 발명은 S1PR4를 타겟으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게 본 발명은 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료가 있는 스핑고지질 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
동충하초 균에서 분리된 미리오신(myriocin)은 오래 전부터 다양한 약리 작용이 알려져 있으며, 비알코올성 지방간질환(Non-alcoholic fatty acid liver disease; NAFLD) 발생 예방 효과가 있다는 것이 발견되었다(Yang et al., Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 19435851, Kurek et al., Liver Int. 2014; 24106929, Kasumov et al., PLos One. 2015; 25993337). 그러나 이 물질은 안전역(safety margin)이 낮아서, 동물실험에서 통상 용량의 10배에서 심각한 소화 장애로 사망하는 결과가 밝혀짐에 따라 약물로 개발되지 못하였다. 또한 미리오신이 포함된 스핑고지질(sphinogolipid) 화합물들은 일반적으로 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 지금까지 약제로서의 개발 가능성이 낮다고 생각되었다.
그러나 미리오신 유도체로부터 개발한 FTY720(Fingolimod)이 서구인 중 젊은 사람에게서 자주 발생하는 퇴행성 신경 질환인 재발-이장형 다발성경화증 (relapsing-remitting multiple sclerosis; RRMS)에 적응증을 승인 받음으로써 스핑고지질을 약물로 개발코자 하는 노력이 새롭게 대두되고 있다. 상기 FTY720은 경구용 약제로, 림프구와 여러 신경세포에서 발현되는 스핑고신 1-인산(sphingosine 1-phosphate; S1P) 수용체의 조절제로 작용함으로써 면역계에 작용해 병원성 림프구의 중추신경계로의 재순환 및 이동을 감소시키는 것으로 알려져 있다.
한편, FTY720는 S1P 수용체의 서브타입(S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5)에 비선택적으로 작용하여 혈액 내 임파구 감소(lymphopenia)나 서맥 및 부정맥과 같은 심장 순환기계를 중심으로 한 심각한 부작용으로 인해 문제가 발생할 수 있다. 따라서 S1P 수용체에 선택성을 가지는 치료제의 개발이 필요한 상태이다.
이에 본 발명자들은 스핑고지질 화합물 중에서 S1P 서브타입 수용체에 선택적으로 작용하는 독립적인 화합물을 개발하기 위해 예의 노력하던 중, 본 발명에 따른 화합물이 대식세포에 존재하는 S1P4 수용체에 특이적으로 결합하여 기능적 저해제(antagonist)의 역할을 함으로써 비알코올성 지방간염(Nonacoholic steatohepatitis; NASH) 예방 또는 치료 효과가 있다는 점을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 비알코올성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간염(NASH) 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는
Figure pat00002
이고;
R2는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이되,
여기서, 상기 치환된 알킬카보닐은 히드록시, 할로젠, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환되고;
A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각환의 헤테로 아릴렌이고;
B는 C1-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
C는 단일결합 또는 C6-10의 아릴렌이고;
D는 -H, 또는 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
X는 단일결합, C1-5의 알킬렌, C2-5의 알케닐렌 또는 C2-5의 알키닐렌이다.
바람직하게,
R1은 수소 또는
Figure pat00003
이고;
R2는 수소, C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이고;
A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각환의 헤테로 아릴렌이고;
B는 C1-9의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
C는 단일결합 또는 C6-10의 아릴렌이고;
D는 -H, 또는 C3-12의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
X는 단일결합, C1-3의 알킬렌, C2-3의 알케닐렌 또는 C2-3의 알키닐렌이다.
더욱 바람직하게,
R1은 수소 또는
Figure pat00004
이고;
R2는 수소 또는 아세틸이고,
A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각환의 헤테로 아릴렌이고;
B는 C2-8의 알킬렌이고;
C는 단일결합 또는 페닐렌이고;
D는 -H, 또는 C6-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
X는 단일결합, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 유효성분의 바람직한 예로는 하기의 화합물을 들 수 있다.
(1) 2-아미노-2-(2-(3-데실아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(2) 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(3) 2-아미노-2-((3-옥틸아이소옥사졸-5-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
(4) 2-아미노-2-(2-(3-옥틸아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(5) 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-4-(3-옥틸아이소옥사졸-5-일)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
(6) 2-아미노-2-((3-데실아이소옥사졸-5일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
(7) 2-아미노-4-(3-데실아이소옥사졸-5-일)-2-(하이드록시메틸)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
(8) 2-아미노-2-(2-(3-(4-헥실펜에틸)아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(9) 2-아미노-2-((3-도데실아이소옥사졸-5-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
(10) 2-아미노-2-(2-(3-도데실아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(11) 2-아미노-4-(3-도데실아이소옥사졸-5-일)-2-(하이드록시메틸)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
(12) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
(13) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(14) 2-아미노-2-((1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
(15) 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(16) 2-아미노-2-(1-부틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
(17) 2-아미노-2-(3-도데실아이소옥사졸-5-일) 프로판-1,3-다이올;
(18) (E)-2-아미노-2-(2-(3-데실아이소옥사졸-5-일)바이닐)프로판-1,3-다이올;
(19) (E)-2-아미노-2-(1-부틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
(20) 2-아미노-2-(2-(3-(8-페닐옥틸)-아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(21) 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)프로판-1,3-다이올;
(22) N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
(23) N-(2-(3-도데실이소옥사졸-5-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
(24) N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드;
(25) N-(4-(3-데실이소옥사졸-5-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드; 및
(26) N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드.
상기 (1) 내지 (26)의 화학식 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
No 화학구조 No 화학구조
(1)
Figure pat00005
 (14)
Figure pat00006
(2)
Figure pat00007
 (15)
Figure pat00008
(3)
Figure pat00009
 (16)
Figure pat00010
(4)
Figure pat00011
 (17)
Figure pat00012
(5)
Figure pat00013
 (18)
Figure pat00014
(6)
Figure pat00015
 (19)
Figure pat00016
(7)
Figure pat00017
 (20)
Figure pat00018
(8)
Figure pat00019
 (21)
Figure pat00020
(9)
Figure pat00021
 (22)
Figure pat00022
(10)
Figure pat00023
 (23)
Figure pat00024
(11)
Figure pat00025
 (24)
Figure pat00026
(12)
Figure pat00027
 (25)
Figure pat00028
(13)
Figure pat00029
 (26)
Figure pat00030
더욱 바람직하게 본 발명에 따른 유효성분은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올일 수 있다. 이하 발명의 상세한 설명에서 하기 화학식 2로 표시되는 화합물은 SLB736으로 표시하였다.
[화학식 2]
Figure pat00031
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"이란, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하여 비알코올성 지방간염의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"란, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하여 비알코올성 지방간염의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 상기 유효성분은 S1PR4(sphingosine 1-phosphate receptor 4)에 특이적으로 결합한 후 이를 세포 내에서 소실시킴으로써 S1PR4의 활성을 억제하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 상기 유효성분은 염증조절복합체(inflammasome) 활성을 억제하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 상기 유효성분은 대식세포의 IL-β 생성을 억제하는 것을 특징으로 한다.
구체적으로 본 발명의 화합물은 도 1에 나타낸 바와 같이, 대식세포의 S1PR4에 특이적으로 결합한 후 세포 내로 SIPR4를 유입하여 소실시키는 기전을 통해 이 수용체에 대한 기능적 억제제(functional antagonist)로 작용함으로써 NLRP3 염증조절복합체(NLRP3 inflammasome) 활성을 억제하고, 이를 통해 비알코올성 지방간염(NASH)를 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로포함할 수 있다. 본 발명에서, 상기 "약학적으로 허용 가능"하다는 것은, 이를 투여 시 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명에서, 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토 덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 필요한 경우, 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 첨가하여 사용할 수 있으며, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 적합한 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다. 상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴(Amylopectin), 셀룰로오스(Cellulose) 또는 젤라틴(Gelatin) 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트(Dicalcium phosphate) 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘(Magnesium stearate), 스테아르산 칼슘(Calcium stearate), 스테아릴 푸마르산 나트륨(Sodium stearyl fumarate) 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스(Polyethylene glycol wax) 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다.
나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
상기 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
또한, 보다 구체적으로 본 발명의 상기 약학적 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 본 발명의 상기 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 연고, 크림 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 상기 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 상기 약학적 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 보다 바람직한 효과를 위한 투여량은, 바람직하게는 1일 0.1 mg/kg 내지 1,000 mg/kg, 보다 바람직하게는 10 mg/kg 내지 500 mg/kg일 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여는 하루에 1 회 투여될 수 있고, 수 회에 나누어 투여될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 아니하며, 목적하는 해당 부위에 상기 약학적 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다.
상기 비경구 투여하는 방법으로는, 예를 들어 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등을 이용할 수 있으며, 상기 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이들에 제한되지 아니한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간염(NASH) 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 제형으로 제조된 것일 수 있다. 본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함시켜 분말제, 액제, 정제, 연질캅셀제, 과립제, 티백차, 인스턴트 차 또는 드링크제 등의 형태로 제형화될 수 있다. 유효성분의 함량은 그 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 조성물 중에 포함되는 유효성분의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량%로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 유효성문 이외에 본 발명이 목적으로 하는 주효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 바람직하게는 주효과에 상승효과를 줄 수 있는 다른 약학적 조성물 또는 천연물을 함유하는 것도 무방하다.
상기와 같은 형태로 제형화된 식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품은 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물이 드링크제인 경우는 지시된 비율로 필수성분으로서 본 발명의 유효성분을 함유하며, 그 밖의 드링크제 제조를 목적으로 사용되는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 및 합성 향미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게 는 약 5 내지 12 g이다.
또한 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에도 본 발명의 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 유효성분 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 또한, S1PR4에 대한 기능적 저해제를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, S1PR4에 대한 기능적 저해제를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서는 본 발명에 따른 스핑고지질 화합물뿐만 아니라, S1PR4 shRNA를 통한 S1PR4 발현 억제가 대식세포주에서 IL-1 β 생성 감소 효과를 가져오고 NASH 발병을 예방 및 치료할 수 있음을 확인하였다. 이에 본 발명에 따른 S1PR4에 대한 기능적 저해제는 본 발명에 따른 스핑고지질 화합물을 포함한 S1PR4에 대해 기능적 저해제로 작용하는 화합물 뿐만 아니라, S1PR4 단백질의 활성을 억제하는 S1PR4에 대한 항체, S1PR4 발현을 억제하는 S1PR4의 mRNA에 대한 안티센스 뉴클레오티드, 앱타머, siRNA, shRNA, miRNA 및 RNAi 등일 수 있다. 본 발명에서 상기 S1PR4에 대한 항체는 단클론항체 또는 다클론항체일 수 있다.
본 발명의 스핑고지질 화합물은 간 조직의 지질 침착 감소, 염증세포 침윤의 감소, 섬유화 발생 억제 효과가 있으며, 간기능(ALT) 수치 및 간 조직 염증, 섬유화 관련 유전자의 발현도 감소시킴으로써 비알코올성 지방간염(NASH)의 예방 또는 치료에 효과적인 선도물질로 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물의 비알코올성 지방간염 치료 메커니즘을 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명의 스핑고리피드 화합물 SLB736의 NLRP3 염증조절복합체 활성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명에 따른 SLB736 화합물이 모델 마우스 간 조직에서 S1PR4 발현을 억제하는 효과를 확인한 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 SLB736 화합물이 모델 마우스 대식세포에서 S1PR4 발현을 억제하는 효과를 확인한 것이다.
도 5은 본 발명의 SLB736 화합물이 세포 내로 유입된 후 세포막으로 순환(recylcle) 되지 않음을 확인한 결과이다.
도 6은 마우스 대식세포에서 S1PR4 shRNA의 IL-β 생성 감소 효과를 확인한 결과이다.
도 7는 NASH 유도 모델 마우스의 간 조직에서 SLB736의 지방증 및 소엽내 염증(lobular inflammation) 생성 예방 효과를 현미경으로 확인한 결과이다.
도 8은 NASH 유도 모델 마우스의 간 조직에서 SLB736의 섬유화 예방 효과를 현미경으로 확인한 결과이다.
도 9은 모델 마우스의 간 조직에서 SLB736의 NASH 예방 효과를 CRN 점수 체계로 측정한 결과이다.
도 10는 모델 마우스의 간 조직에서 염증 마커 및 섬유화 마커의 발현 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 11은 모델 마우스의 간 조직에서 SLB736의 치료 효과를 확인한 결과이다(A - 지방증 및 소엽내 염증 치료; B - 섬유화 치료).
도 12는 SLB736 투여 후 FTY720 투여 후와 비교하여 혈액 내 임파구 감소증(lymphopenia)이 나타나지 않음을 확인한 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 스핑고지질 후보 물질 선정
비알코올성 지방간염(NASH) 치료제 개발의 선도 후보물질(lead candidate)을 도출하기 위하여 스핑고지질 소재은행이 보유한 600여종의 스핑고지질 화합물 중 미리오신(myriocin) 및 FTY720(fingolimod)와 구조적으로 유사한 15종의 스핑고지질 화합물을 공급받았다.
DiscoveRX 사의 GPCR 활성 측정 방법을 이용하여 S1P 수용체(sphingosine 1-phosphate receptors)에 대한 작용제 활성(agonistic activity)을 측정한 결과, 하기 화학식 2로 표시되는 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올(이하, SLB736라고 함)이 S1PR4에 대해 특이적인 작용제 효과(agonistic effect)를 보인다는 것을 확인할 수 있었다.
[화학식 2]
Figure pat00032
실시예 2. NLRP3 염증조절복합체 억제능
대식세포(Raw cell)에 지질다당류(lipopolysaccharide; LPS)를 처리하면, 염증조절복합체(inflammasome) 활성화가 나타나고, 이에 의해 IL-1β 생산이 증가한다는 것이 잘 알려져 있다(Mariathasan et al., Nat Rev Immunol. 2007; 17186029). 이에 대표적 염증 매개 단백질인 염증조절복합체(NLRP3 inflammasome) 활성 억제 효과를 확인하기 위해 대식세포에 LPS를 처리했을 때 후보 물질의 IL-1β 생산량을 측정하여 평가하였다.
먼저 마우스 대식세포주(cell line)인 Raw cell에 LPS(100 ng/ml, Sigma-aldrich)를 처리하고 12시간 후에 배지 내에 IL-1β의 농도가 뚜렷하게 증가하는 것을 관찰할 수 있었다.
대조군으로 대식세포에 미리오신(myriocin)을 농도별로 처리한 상태에서 같은 농도의 LPS 를 24시간 처리하였을 때 10 μM 농도의 미리오신이 IL-1β 생산을 효과적으로 감소시키는 것을 확인하였으며, 이를 기준으로 다른 스핑고리피드 후보 물질에 대한 IL-1β 억제 효과를 확인하는 실험을 하였다.
이미 알려진 스핑고리피드 유도체 약물인 FTY720를 처리한 결과 미리오신보다 훨씬 낮은 농도인 0.1 μM에서 10 μM 미리오신과 비슷한 정도의 IL-1β 생산 억제 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 한편 같은 조건에서 본 발명의 화학식 2로 표시되는 화합물 SLB736을 0.1 μM 또는 1.0 μM 처리하고 LPS를 처리하였을 때 각각의 농도에서 FTY720과 유의한 수준으로 IL-1β 생산 억제 효과가 우수하다는 것을 확인할 수 있었다(도 2).
실시예 3. SLB736의 S1PR4에 대한 조직 및 세포내 발현 억제 효과 확인
본 발명의 화합물 SLB736이 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하는지 여부를 알아보기 위하여 비알코올성 지방간염(NASH) 모델 마우스 및 마우스의 대식세포에 후보 물질을 투여한 후 S1PR4 단백질 발현 변화를 확인하였다.
마우스에 MCDD(methionine choline-deficinet diet)를 투여하면 비알코올성 지방간염이 발생한다는 것이 잘 알려져 있다. 실험 대상 마우스(C57BL/6N, Orient Bio, Inc.,Korea)를 3 그룹으로 나누고, 각각의 군에 MCDD 단독, MCDD 및 FTY720 1 mg/kg, MCDD 및 SLB736 1 mg/kg를 6주간 섭취시킨 후 마우스의 간 조직에서 S1PR4 단백질의 발현 변화를 웨스턴 블롯(Western blot)을 통해 측정하였다. 그 결과, MCDD를 섭취하지 않은 대조군(con) 마우스에 비해 MCDD 단독으로 섭취한 마우스에서 S1PR4 발현이 현저히 증가한 것을 확인할 수 있었으며, MCDD와 함께 FY720 또는 SLB736 물질을 투여한 마우스에서 S1PR4 단백질 양이 감소하는 것을 확인할 수 있었다(도 3).
또한, 마우스 대식세포주인 Raw cell에 FY720 또는 SLB736 물질을 처리한 후 LPS를 처리한 다음 S1PR4 발현량을 측정하였다. 그 결과 아무런 처리를 하지 않은 대조군(con)에 비해 LPS만 처리한 세포에서 S1PR4의 발현이 현저히 증가한 반면, LPS와 함께 FY720 또는 SLB736 물질을 처리한 경우 S1PR4의 발현량이 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다(도 4).
상기로부터, 본 발명의 SLB736 화합물은 S1PR4 단백질의 발현량을 감소시키는 역할을 한다는 것을 알 수 있었다.
실시예 4. S1PR4에 대한 기능적 저해제로서의 활성 확인
SLB736 및 FTY720 물질이 실제로 S1PR4를 세포 내로 내재화(internalization) 시켜서 기능적 저해제(functional antagonist)로 작용하는지 여부를 확인하기 위해 S1PR4-EGFP를 과발현시킨 세포주를 사용하였다
구체적으로, S1PR4-EGFP를 과발현시킨 세포주를 현미경 관찰이 가능한 커버 글라스에서 배양시킨 후, vehicle(dimethyl sulfoxide hydrochloric acid, 100 nM), S1P(100 nM; agonist, 양성 대조군), FTY720(100 nM) 및 SLB736(1 μM)을 처리하였고, 각각의 물질 처리 후 30분, 2시간이 되는 때에 고정액으로 고정하고 형광 현미경으로 관찰하였다. 이 때 신규 수용체 합성을 억제하기 위해 단백 합성 저해제(cycloheximide)를 처리한 상태로 키웠으며, 각각의 물질 처리 후 30분 되는 때에 형광 현미경으로 1차 관찰하고, 세포 세척한 후 1시간 30분 동안 더 배양하고 나서 2차 관찰하여 세포 이미지를 획득하였다.
그 결과를 도 5에 나타내었으며, 세포 배양 30분 후에 S1P, FTY720, SLB736 처리한 배지에서 각각 S1PR4가 내재화 되는 것을 확인할 수 있었고, 세포 배양 2시간 경과 후 S1P(agonist) 처리한 세포는 S1PR4가 세포막으로 재생되는 반면, FTY720 및 SLB736은 재생되지 않는 것을 확인할 수 있었다. 이로부터 본 발명의 SLB736은 FTY720과 같이 S1PR4의 기능적 저해제로 작용한다는 점을 알 수 있었다.
실시예 5. S1PR4 shRNA에 의한 IL- 1β 생산 억제 확인
아울러 대식세포주인 Raw cell에 S1PR4 shRNA 렌티바이러스(lentivirus)를 감염시킨 후, 세포 내에 S1PR4 발현이 억제된 살아있는 세포를 선별하였다. 선별된 세포에 LPS를 처리했을 때 IL-1β 생산량 변화를 측정하고, shRNA 렌티 바이러스를 감염시키지 않는 대조군(Vec, Vec+LPS)과 비교하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 S1PR4 shRNA 렌티바이러스를 감염시킨 대식세포주(shS1PR4+LPS)에서 대조군(Vec+LPS)에 비해 IL-1β 농도가 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 6. SLB736의 NASH 발병 예방 및 치료 효과 확인
SLB736 화합물의 비알코올성 지방간염(NASH) 발병 예방 효과를 확인하기 위하여, MCDD를 6주간 섭취시킨 동물 모델을 이용하였다.
일반적으로 알려진 NASH의 특징적인 현미경 소견은 지방증(steatosis), 간세포의 풍선변성, 소엽내 염증(lobular inflammation), 동모양혈관주변 섬유화(fibrosis) 등이 있으며, 2005년 NASH 임상연구 기관인 Clinical Research Network(CRN)에서는 비알코올성 지방간 질환에 해당하는 병변에 대해 자세한 등급체계를 고안하여 비알코올성 지방간 질환의 활동 점수(Nonalcoholic fatty liver disease activity score, NAS)를 제안하였고, 이는 재현성이 뛰어나 여러 연구에 널리 이용되고 있다. 이에 본 발명자는 상기 CRN의 분류 체계에 근거하여 동물모델의 간 조직 관찰 결과에서 지방증의 등급(grade of steatosis), 지방증의 위치(location of steatosis), 소엽내 염증(lobular inflammation) 및 섬유화(fibrosis)의 정도를 점수화하였으며, 이를 통해 본 연구의 대상 화합물인 SLB736이 MCDD에 의한 비알코올성 지방간 질환의 예방 또는 진행에 미치는 영향을 평가하였다.
구체적으로, 8주령 마우스(C57BL6/N, Orient Bio Inc., Korea)를 2개의 그룹으로 나누고, 대조군에는 MCDD만 6주간 공급하여 NASH 발병을 유도하고, 실험군에는 MCDD와 함께 SLB736 1 mg/kg/day을 함께 6주간 공급한 후 각각의 마우스 간 조직을 채취하여 현미경으로 관찰함으로써 지방증의 정도, 소엽내 염증 및 섬유화 정도를 확인하였다. 그 결과, SLB736을 함께 투여한 마우스에서 지방증의 정도 및 소엽내 염증(도 7의 검정색 삼각형 표시 참조)이 현저히 감소하고, 섬유화 정도(도 8) 역시 SLB736 투여군에서 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
이를 정량적으로 확인하기 위하여 상기 CRN 의 NAS 체계에 따라 평가한 결과, 도 9에 나타난 바와 같이 지방증 정도, 소엽내 염증 및 섬유화 정도 모두 대조군에 비해 현저히 개선된 효과를 확인할 수 있었다.
아울러, 간 조직에서 SLB736 화합물이 염증성 마커 및 섬유화 마커의 발현에 미치는 효과를 확인하기 위하여 TGF-β, TNF-α 및 MCP-1의 발현량을 측정하였다. 구체적으로, 상기 동물 모델의 간 조직 내 RNA를 추출한 후 Q-PCR 를 이용하여 mRNA를 측정하였다. 그 결과, SLB736을 투여한 마우스에서 TGF-β, TNF-α 및 MCP-1의 발현이 모두 유의한 수준으로 감소한 것을 확인할 수 있었다(도 10).
이로부터 본 발명의 화합물 SLB736이 비알코올성 지방간염(NASH)의 예방 효과가 있음을 알 수 있었다.
SLB736 화합물의 비알코올성 지방간염(NASH) 치료 효과를 확인하기 위하여, 8주령 마우스(C57BL6/N, Orient Bio Inc., Korea)에 MCDD를 4주간 투여하여 NASH를 유도한 동물 모델을 이용하였다. 구체적으로, 상기 NASH가 유도된 모델 마우스를 2개의 그룹으로 나누고, 대조군에는 MCDD를 4주간 더 공급하고, 실험군에는 MCDD와 함께 SLB736 5 mg/kg/day을 4주간 공급한 후 각각의 마우스 간 조직을 채취하여 현미경으로 관찰함으로써 지방증의 정도, 소엽내 염증 및 섬유화 정도를 확인하였다
그 결과, MCDD를 계속 공급한 대조군에서는 MCDD 투여로 인하여 간 조직에서 지방증, 소엽내 염증 및 섬유화가 관찰되어 NASH가 발병한 것을 알 수 있었다. 이에 반해 SLB736를 일반식이와 함께 투여한 마우스에서 지방증의 정도 및 소엽내 염증(도 11)이 현저히 감소하였고, 섬유화 정도(도 11) 역시 SLB736 투여군에서 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 7. SLB736 및 FTY720투여 시 혈액 내 임파구 감소증 비교
S1PR의 기능적 저해제 역할을 하는 FTY720은 심각한 부작용으로 혈액 내 임파구 감소증(lymphopenia)가 나타난다는 점이 보고된 바 있다. 이에 본 발명의 SLB736 투여 시 혈액 내 백혈구 및 임파구 변화를 측정하여 부작용 발생 가능성을 확인하였다. 부검일에 후대정맥에서 주사기를 이용하여 채혈을 실시하고EDTA-2K CBC bottle에 전혈을 냉장 보관하였다. 자동검사기(automated analyzer)를 이용하여 전혈 내 백혈구 및 임파구를 측정하였다.
그 결과 도 12에 나타난 바와 같이, SLB736를 투여한 쥐에서는 백혈구 및혈액 내 임파구 감소가 나타나지 않는 것으로 확인되었는바, FTY720 투여 시 나타나는 부작용이 없는 것을 알 수 있었다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간염(NASH) 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00033

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소 또는
    Figure pat00034
    이고;
    R2는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이되,
    여기서, 상기 치환된 알킬카보닐은 히드록시, 할로젠, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환되고;
    A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각환의 헤테로 아릴렌이고;
    B는 C1-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
    C는 단일결합 또는 C6-10의 아릴렌이고;
    D는 -H, 또는 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
    X는 단일결합, C1-5의 알킬렌, C2-5의 알케닐렌 또는 C2-5의 알키닐렌이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는
    Figure pat00035
    이고;
    R2는 수소, C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이고,
    A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각환의 헤테로 아릴렌이고;
    B는 C1-9의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
    C는 단일결합 또는 C6-10의 아릴렌이고;
    D는 -H, 또는 C3-12의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
    X는 단일결합, C1-3의 알킬렌, C2-3의 알케닐렌 또는 C2-3의 알키닐렌인 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는
    Figure pat00036
    이고;
    R2는 수소 또는 아세틸이고,
    A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각환의 헤테로 아릴렌이고;
    B는 C2-8의 알킬렌이고;
    C는 단일결합 또는 페닐렌이고;
    D는 -H, 또는 C6-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
    X는 단일결합, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-인 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    (1) 2-아미노-2-(2-(3-데실아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (2) 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (3) 2-아미노-2-((3-옥틸아이소옥사졸-5-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (4) 2-아미노-2-(2-(3-옥틸아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (5) 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-4-(3-옥틸아이소옥사졸-5-일)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
    (6) 2-아미노-2-((3-데실아이소옥사졸-5일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (7) 2-아미노-4-(3-데실아이소옥사졸-5-일)-2-(하이드록시메틸)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
    (8) 2-아미노-2-(2-(3-(4-헥실펜에틸)아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (9) 2-아미노-2-((3-도데실아이소옥사졸-5-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (10) 2-아미노-2-(2-(3-도데실아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (11) 2-아미노-4-(3-도데실아이소옥사졸-5-일)-2-(하이드록시메틸)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
    (12) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (13) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (14) 2-아미노-2-((1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (15) 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (16) 2-아미노-2-(1-부틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
    (17) 2-아미노-2-(3-도데실아이소옥사졸-5-일) 프로판-1,3-다이올;
    (18) (E)-2-아미노-2-(2-(3-데실아이소옥사졸-5-일)바이닐)프로판-1,3-다이올;
    (19) (E)-2-아미노-2-(1-부틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
    (20) 2-아미노-2-(2-(3-(8-페닐옥틸)-아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (21) 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)프로판-1,3-다이올;
    (22) N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
    (23) N-(2-(3-도데실이소옥사졸-5-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
    (24) N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드;
    (25) N-(4-(3-데실이소옥사졸-5-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드; 및
    (26) N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00037

  6. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분은 S1PR4(sphingosine 1-phosphate receptor 4)에 특이적으로 결합한 후 S1PR4를 소실시킴으로써 S1PR4의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분은 대식세포의 염증조절복합체(inflammasome) 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 유효성분은 대식세포의 IL-β 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간염(NASH) 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00038

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소 또는
    Figure pat00039
    이고;
    R2는 수소, 비치환 또는 치환된 C1-5의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이되,
    여기서, 상기 치환된 알킬카보닐은 히드록시, 할로젠, 시아노, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기가 치환되고;
    A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각환의 헤테로 아릴렌이고;
    B는 C1-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
    C는 단일결합 또는 C6-10의 아릴렌이고;
    D는 -H, 또는 C1-15의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
    X는 단일결합, C1-5의 알킬렌, C2-5의 알케닐렌 또는 C2-5의 알키닐렌이다.)
  10. 제9항에 있어서,
    R1은 수소 또는
    Figure pat00040
    이고;
    R2는 수소, C1-3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬카보닐이고,
    A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각환의 헤테로 아릴렌이고;
    B는 C1-9의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
    C는 단일결합 또는 C6-10의 아릴렌이고;
    D는 -H, 또는 C3-12의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
    X는 단일결합, C1-3의 알킬렌, C2-3의 알케닐렌 또는 C2-3의 알키닐렌인 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    R1은 수소 또는
    Figure pat00041
    이고;
    R2는 수소 또는 아세틸이고,
    A는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5각환의 헤테로 아릴렌이고;
    B는 C2-8의 알킬렌이고;
    C는 단일결합 또는 페닐렌이고;
    D는 -H, 또는 C6-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고; 및
    X는 단일결합, -CH2CH2-, -CH=CH- 또는 -C≡C-인 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
    (1) 2-아미노-2-(2-(3-데실아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (2) 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (3) 2-아미노-2-((3-옥틸아이소옥사졸-5-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (4) 2-아미노-2-(2-(3-옥틸아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (5) 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-4-(3-옥틸아이소옥사졸-5-일)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
    (6) 2-아미노-2-((3-데실아이소옥사졸-5일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (7) 2-아미노-4-(3-데실아이소옥사졸-5-일)-2-(하이드록시메틸)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
    (8) 2-아미노-2-(2-(3-(4-헥실펜에틸)아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (9) 2-아미노-2-((3-도데실아이소옥사졸-5-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (10) 2-아미노-2-(2-(3-도데실아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (11) 2-아미노-4-(3-도데실아이소옥사졸-5-일)-2-(하이드록시메틸)부틸 다이하이드로젠 포스페이트;
    (12) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (13) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (14) 2-아미노-2-((1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에티닐)프로판-1,3-다이올;
    (15) 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (16) 2-아미노-2-(1-부틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
    (17) 2-아미노-2-(3-도데실아이소옥사졸-5-일) 프로판-1,3-다이올;
    (18) (E)-2-아미노-2-(2-(3-데실아이소옥사졸-5-일)바이닐)프로판-1,3-다이올;
    (19) (E)-2-아미노-2-(1-부틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
    (20) 2-아미노-2-(2-(3-(8-페닐옥틸)-아이소옥사졸-5-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
    (21) 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)프로판-1,3-다이올;
    (22) N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
    (23) N-(2-(3-도데실이소옥사졸-5-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
    (24) N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드;
    (25) N-(4-(3-데실이소옥사졸-5-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드; 및
    (26) N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00042

  14. 제9항에 있어서,
    상기 유효성분은 S1PR4(sphingosine 1-phosphate receptor 4)에 특이적으로 결합한 후 S1PR4를 소실시킴으로써 S1PR4의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  15. 제9항에 있어서,
    상기 유효성분은 대식세포의 염증조절복합체(inflammasome) 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 유효성분은 대식세포의 IL-β 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  17. S1PR4에 대한 기능적 저해제를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 S1PR4에 대한 기능적 저해제는 S1PR4에 특이적으로 결합한 후 S1PR4를 소실시킴으로써 S1PR4의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 S1PR4에 대한 기능적 저해제는 대식세포의 염증조절복합체 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 S1PR4에 대한 기능적 저해제는 대식세포의 IL-β 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  21. S1PR4에 대한 기능적 저해제를 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.

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