BR112019020262A2 - composição farmacêutica para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica (nash), composição alimentícia funcional saudável para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica, método para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica (nash) e uso de uma composição - Google Patents
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Abstract
a presente invenção se refere a uma composição de alvejamento de s1pr4 para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica e, mais particularmente, a uma composição farmacêutica e uma composição alimentícia funcional saudável, em que ambas compreendem um composto de esfingolípido que serve como um inibidor funcional contra s1pr4, que mostra profilaxia e terapia de esteato-hepatite não alcoólica. espera-se que o composto de esfingolípido da presente invenção seja aplicado como um material principal eficaz para a prevenção ou tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (nash) uma vez que o mesmo tem o efeito de reduzir a infiltração de células inflamatórias em tecidos hepáticos e suprimir fibrose e reduzir um nível de lesão de fígado (alt), inflamação em tecidos hepáticos, a expressão de um gene relacionado à fibrose.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA PREVENIR OU TRATAR ESTEATO-HEPATITE NÃO ALCOÓLICA E USO DE UMA COMPOSIÇÃO”
CAMPO TÉCNICO [001] A presente invenção se refere uma composição de alvejamento de S1PR4 para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica e, mais particularmente, uma composição farmacêutica e uma composição neutracêutica (alimento funcional saudável) para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica, que contém um composto de esfingolipídio que atua como um antagonista funcional de S1PR4.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA [002] A miriocina, isolada dos fungos do gênero Cordyceps, é conhecida há muito tempo por suas várias atividades farmacológicas, e mostrou-se eficaz na prevenção do aparecimento de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) (Yang et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009; 19435851, Kurek et al., Liver Int. 2014; 24106929, Kasumov et aL, PLos One. 2015; 25993337). No entanto, experimentos em animais mostrou que esta substância causou a morte por distúrbios digestivos graves, a 10 vezes a dose normal, devido à sua baixa margem de segurança. Por essa razão, a substância não se transformou em um fármaco. Além disso, os compostos de esfingolipídios que contêm miriocina foram considerados como tendo baixo potencial de desenvolvimento como fármaco devido à sua baixa solubilidade em água.
[003] No entanto, o FTY720 (Fingolimode) desenvolvido a partir de derivados da miriocina, foi aprovado por ter uma indicação para esclerose múltipla recorrenteremitente (EMRR), que é uma doença neurológica degenerativa, que frequentemente acomete jovens ocidentais. Esforços para desenvolver um fármaco à base de esfigolipídios estão em andamento. O FTY720 é um fármaco oral, que atua como um modulador dos receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P) expressos em linfócitos e em várias células neuronais do sistema imunológico, para reduzir a
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2/23 reciclagem e migração de linfócitos patogênicos para o sistema nervoso central.
[004] Enquanto isso, o FTY720 atua de maneira não seletiva nos subtipos de receptores de S1P (S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 e S1P5), o que resulta em problemas devido à redução de linfócito no sangue (linfopenia) ou em efeitos colaterais graves centralizados no sistema cardiovascular, como bradicardia e arritmia. Assim, há uma necessidade pelo desenvolvimento de um agente terapêutico que tenha seletividade para o receptor de S1P.
[005] Portanto, como resultado de esforços prolongados para desenvolver um composto independente de atuação seletiva no receptor do subtipo de S1P entre os compostos esfingolipídios, os presentes inventores descobriram que o composto, de acordo com a presente invenção, se liga especificamente ao receptor de S1P4 presente em macrófagos e, assim, atua como um inibidor funcional (antagonista) exercendo, deste modo, efeitos para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Com base nesta descoberta, a presente invenção foi concluída.
DIVULGAÇÃO
PROBLEMA TÉCNICO [006] Portanto, é um objetivo da presente invenção fornecer uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica.
[007] É outro objetivo da presente invenção fornecer um alimento funcional saudável para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica.
SOLUÇÃO TÉCNICA [008] Portanto, a presente invenção foi feita tendo em vista os problemas acima, e fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar esteatohepatite não alcoólica (NASH), contendo um composto representado pela fórmula 1 a seguir, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo:
[FÓRMULA 1]
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3/23
em que
R1 é hidrogênio ou O ;
R2 é hidrogênio, ou alquil carbonila substituída ou não substituída C1-5 ramificada ou reta, em que a alquil carbonila substituída é substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, nitro e amino;
A é um heteroarileno de anel com cinco membros que contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S;
B é C1-11 alquileno reto ou ramificado;
C é uma ligação única ou Ce-io arileno;
D é —H, ou C1-15 alquila reta ou ramificada; e
Xé uma ligação única, C1-5 alquileno, C2-5alquenileno ou C2-5 alquinileno.
[009] Preferencialmente, R1 é hidrogênio ou O ;
R2 é hidrogênio, ou C1-3 alquil carbonila reta ou ramificada;
A é um heteroarileno de anel com cinco membros que contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S;
B é C1-9 alquileno reto ou ramificado;
C é uma ligação única ou C6-io arileno;
D é —H, ou C3-12 alquila reta ou ramificada; e
Xé uma ligação única, C1-3alquileno, C2-3alquenileno ou C2-3alquinileno.
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4/23
U * [010] Mais preferencialmente, R1 é hidrogênio ou Ο ;
A é um heteroarileno de anel com cinco membros que contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S;
B é C2-8 alquileno;
C é uma ligação única ou fenileno;
D é —H, ou Cê-ίο alquila reta ou ramificada; e
X é uma ligação única, -CH2CH2-, -CH=CH- ou -C=C-.
Os exemplos preferidos do ingrediente ativo representado pela Fórmula 1, de acordo com a presente invenção, pode incluir os seguintes compostos:
(1) 2-amino-2-(2-(3-decilisoxazol-5-il)etil)propano-1,3-diol;
(2) 2-amino-2-(2-(1 -decil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)etiI)propano-1,3-diol;
(3) 2-amino-2-((3-octilsoxazol-5-il)etinil)propano-1,3-diol;
(4) 2-amino-2-(2-(3-octilsoxazol-5-il)etil)propano-1,3-diol;
(5) 2-amino-2-(hidroximetil)-4-(3-octilsoxazol-5-il)butil di-hidrogênio fosfato;
(6) 2-amino-2-((3-decilisoxazol-5-il)etinil)propano-1,3-diol;
(7) 2-amino-4-(3-decilisoxazol-5-il)-2-(hidroximetil)butil di-hidrogênio fosfato;
(8) 2-amino-2-(2-(3-(4-hexilfenetil)isoxazol-5-il)etil)propano-1,3-diol;
(9) 2-amino-2-((3-dodecilisoxazol-5-il)etinil)propano-1,3-diol;
(10) 2-amino-2-(2-(3-dodecilisoxazol-5-il)etil)propano-1,3-diol;
(11) 2-amino-4-(3-dodecilisoxazol-5-il)-2-(hidroximetil)butil di-hidrogênio fosfato;
(12) 2-amino-2-(2-(1 -octil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)etinil)propano-1,3-diol;
(13) 2-amino-2-(2-(1 -octil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)etil)propano-1,3-diol;
(14) 2-amino-2-((1 -decil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)etinil)propano-1,3-diol;
(15) 2-amino-2-(2-(1 -(4-hexilfenetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)eti l)propano-1,3- diol;
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5/23 (16) 2-amino-2-(1 -butil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propano-1,3-diol;
(17) 2-amino-2-(3-dodecilisoxazol-5-il)propano-1,3-diol;
(18) (E)-2-amino-2-(2-(3-decilisoxazol-5-il)vinil)propano-1,3-diol;
(19) (E)-2-amino-2-(1 -butil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propano-1,3-diol;
(20) 2-amino-2-(2-(3-(8-feniloctil)-isoxazol-5-il)etil)propano-1,3-diol;
(21) 2-amino-2-(2-(1 -(8-f eni locti I)-1 H-1,2,3-triazolebutil-4-il)propano-1,3diol;
(22) N-(2-(1 -dodecil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,3-dihidroxipropan-2il)acetamida;
(23) N-(2-(3-dodecilisoxazol-5-il)-1,3-dihidroxipropan-2-il)acetamida;
(24) N-(4-(1 -deci I-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 -hidroxi-2-(hidroximetil)butan-2il)acetamida;
(25) N-(4-(3-decilisoxazol-5-il)-1-hidroxi-2-(hidroximetil)butan-2il)acetamida; e (26) N-(4-(1 - (4-hexi If eneti I)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 -hidroxi-2(hidroximetil)butan-2-il)acetamida.
[011] As estruturas químicas dos compostos (1) a (26) são mostradas na Tabela 1 abaixo.
[TABELA 1]
| N° | Estrutura química | N° | Estrutura química |
| (1) | í V.. -.A HÔ . * ' ' O | (14) | / ’ HO |
| (2) | í .. A . HO. ♦ ' A | (15) | • X ^0 KQ ' * |
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6/23
| (3) | HO , Η HO mu | (16) | .. ' $ 1 1) mu |
| (4) | ' ο | (17) | HCL .+< ) li > HO.xXf ' NHj |
| (5) | KG. , ' ' Á e § | (18) | HQ.. 4TÍ. '1 ,4X. „1 '> |
| (6) | HO.. .,< 'h Ú ,;.;ίί% ”©:' | (19) | ho.x rH 1 1. z.·^ NHj |
| (7) | wv. A Wh *h<k α | (20) | na ru/ 1 .... / (H x ô |
| (8) | HO. HO . ...·<’ ' U | (21) | hò. r*M ° í .. H0K .X^’ XX '' ^ NHâ- |
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7/23
| (9) | ..... 0' HO., | (22) | πα 'H Ί .N hox .,4' |
| (10) | mo f o | (23) | poho H<K : ' 1 1 1 > na^f o |
| (11) | W =1 Wí o | (24) | ίΓ* &£ HO, A :À?’ ' 1 ,Ζ ,-;Η ΗΟχΧ^' Ή ΗΜ. |
| (12) | /¼ í- - N m. C HCk . . ¼ | (25) | ÇwHgrí Ηα.;χ ,,-ν - HÉ . Ò |
| (13) | Hô... 1 1 ,¼ HO ' H | (26) | HCO |
[012] Mais preferencialmente, o ingrediente ativo de acordo com a presente invenção é 2-amino-2-(2-(1-decil-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil)propano-1,3-diol, que é um composto representado pela Fórmula 2 a seguir. Na descrição detalhada que se segue da invenção, o composto representado pela Fórmula 2 que se segue é referido como “SLB736”.
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8/23 [FÓRMULA 2]
[013] O composto representado pela Fórmula 1 da presente invenção pode ser usado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e, como o sal, é útil um sal de adição ácida formado por um ácido livre farmaceuticamente aceitável. O sal de adição ácida é obtido a partir de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nitroso e ácido fosfórico, ácidos orgânicos não tóxicos, tais como mono- e di- monoe dicarboxilatos alifáticos, alcanoatos substituídos com fenil, alcanoatos hidroxi e dioatos alcanos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos e ácidos químicos, como ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido lático, ácido maleico, ácido glucônico , ácido metanossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido tartárico e ácido fumárico. Exemplos de sal farmaceuticamente não tóxico incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, fosfato monohidrogênio, di-hidrogênio fosfato, metafosfato, cloreto de pirofosfato, brometo, iodeto, fluoreto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexano-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metil benzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato , metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, clorobenzeno sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, βhidroxibutirato, glicolato, malato, sulfato, propano, naftalato de sódio, naftalato de sódio 2-sulfonato, mandelato e similares.
[014] O sal de adição ácida, de acordo com a presente invenção, pode ser preparado através de um método convencional, por exemplo, dissolvendo um derivado da Fórmula 1 em um solvente orgânico, como metanol, etanol, acetona, cloreto de metileno ou acetonitrila, adicionando-lhe um ácido orgânico ou inorgânico,
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9/23 filtrando e secando o precipitado resultante, ou destilar um solvente e excesso de ácido sob pressão reduzida, secar e cristalizar o produto resultante em um solvente orgânico.
[015] Além disso, um sal metálico farmaceuticamente aceitável pode ser preparado usando uma base. Um sal de metal alcalino ou de metal alcalinoterroso é obtido, por exemplo, pela dissolução do composto em excesso de uma solução de hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalinoterroso, com a filtração do sal composto insolúvel, evaporação e secagem do filtrado. Neste momento, é farmaceuticamente adequado preparar um sódio, potássio ou sal de cálcio como sal metálico. Além disso, o sal correspondente é obtido pela reação de um metal alcalino ou metal alcalinoterroso com um sal de prata adequado (por exemplo, nitrato de prata).
[016] Além disso, a presente invenção inclui não apenas o composto representado pela Fórmula 1 e seu sal farmaceuticamente aceitável, mas também solvatos, isômeros ópticos, hidratos e similares, que podem ser preparados a partir do mesmo.
[017] Como usado no presente documento, o termo prevenção refere-se a qualquer ação que iniba ou atrase o aparecimento de esteato-hepatite não alcoólica, ao administrar a composição farmacêutica da presente invenção a um indivíduo.
[018] Como usado no presente documento, o termo tratamento refere-se a qualquer ação que melhore ou afete positivamente os sintomas de esteato-hepatite não alcoólica, ao administrar a composição farmacêutica da presente invenção a um indivíduo.
[019] O ingrediente ativo da presente invenção se liga especificamente ao receptor 4 da esfingosina 1-fosfato (S1PR4) e depois remove o mesmo nas células, inibindo, assim a atividade do S1PR4.
[020] Além disso, o ingrediente ativo da presente invenção inibe a atividade do complexo regulador da inflamação (inflamassoma).
[021] Além disso, o ingrediente ativo da presente invenção inibe a produção de
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IL-β em macrófagos.
[022] Especificamente, como mostrado na Figura 1, o composto da presente invenção atua como um antagonista funcional para esse receptor, com base no mecanismo de ligação específica ao S1PR4 de macrófagos e, em seguida, induz o SIPR4 em células e remove as mesmas, deste modo, inibi a atividade do inflamassoma NLRP3 e previne ou trata a esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[023] A composição farmacêutica da presente invenção pode incluir, ainda, um veículo farmaceuticamente aceitável. Na presente invenção, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa que um composto é comumente usado no campo farmacêutico, embora nem responda/irrite um organismo que administra o composto nem iniba a atividade biológica ou propriedades do composto administrado.
[024] Na presente invenção, o tipo de veículo não é particularmente limitado, e qualquer veículo pode ser usado desde que seja comumente usado na técnica. Exemplos não limitativos do veículo incluem solução salina, água estéril, solução de Ringer, solução salina tamponada, soluções de injeção de albumina, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, maltodextrina, glicerol, etanol e similares. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinações de dois ou mais dos mesmos.
[025] Também, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser adicionada com outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis, como excipientes, diluentes, antioxidantes, tampões ou agentes bacteriostáticos, e pode ser opcionalmente adicionada com cargas, extensores, agentes umectantes, desintegrantes, dispersantes, surfactantes, ligantes ou lubrificantes.
[026] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada em uma variedade de formulações adequadas para administração oral ou parenteral. Exemplos não limitativos da formulação para administração oral incluem trociscos, pastilhas, comprimidos, suspensões aquosas, suspensões oleosas, preparados em pó, grânulos, emulsões, cápsulas duras, cápsulas gelatinosas, xaropes ou elixires e
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11/23 similares.
[027] A fim de formular a composição farmacêutica para administração oral, um ligante como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, celulose ou gelatina; um excipiente, como fosfato dicálcico; um desintegrante, como amido de milho ou amido de batata doce; um lubrificante, como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio ou cera de polietileno glicol podem ser usados, também podem ser usados adoçantes, fragrâncias, xaropes ou similares.
[028] Além disso, no caso de uma cápsula, um veículo líquido, tal como um óleo graxo, pode ser adicionalmente utilizado para as substâncias acima mencionadas.
[029] Exemplos não limitativos da formulação parenteral incluem soluções de injeção, supositórios, pó para inalação respiratória, aerossóis em spray, unguentos, aplicações em pós, óleos, cremes e similares.
[030] A fim de formular a composição farmacêutica para administração parenteral, uma solução aquosa estéril, um solvente não aquoso, uma suspensão, uma emulsão, uma preparação liofilizada, uma preparação externa e similares, podem ser usados. O solvente não aquoso e a suspensão podem ser propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais tais como azeite de oliva, ésteres injetáveis, tal como etiloleato ou similares.
[031] Além disso, mais especificamente, quando a composição farmacêutica da presente invenção é formulada em uma solução de injeção, a composição da presente invenção é misturada em água com um estabilizante ou tampão para preparar uma solução ou suspensão, que é então formulada para apresentação em ampolas ou frascos. Além disso, quando a composição farmacêutica da presente invenção é formulada em um aerossol, um propulsor ou similar pode ser combinado com um aditivo, de modo a dispersar o concentrado disperso em água ou o pó úmido.
[032] Além disso, quando a composição farmacêutica da presente invenção é
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12/23 formulada em unguento, creme ou similar, podem ser usados como um veículo óleo de origem animal, óleo vegetal, cera, parafina, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicol, silicone, bentonita, silica, talco, óxido de zinco ou similares.
[033] Uma quantidade farmaceuticamente eficaz (dosagem eficaz) da composição farmacêutica da presente invenção pode variar a depender do método de formulação, método de administração, tempo de administração e/ou via de administração da composição farmacêutica ou similar, e pode variar dependendo da vários fatores, quem incluem o tipo e extensão da resposta a ser alcançada pela administração da composição farmacêutica, o tipo, idade, peso corporal, estado geral de saúde, estadiamento ou extensão da doença, gênero, dieta ou excreção do indivíduo para o qual a composição é administrada e os ingredientes das composições do fármaco, simultaneamente ou sequencialmente administrado ao indivíduo, além de vários fatores similares bem conhecidos no campo farmacêutico, e aqueles versados na técnica podem facilmente determinar e prescrever uma dosagem eficaz para o tratamento desejado.
[034] A dosagem da composição farmacêutica da presente invenção para obter efeitos mais preferíveis é, preferencialmente, de 0,1 mg/kg a 1.000 mg/kg, mais preferencialmente de 10 mg/kg a 500 mg/kg por dia. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada uma vez ao dia, ou pode ser administrada várias vezes, nas respectivas porções. Portanto, a dosagem não limita o escopo da presente invenção em nenhum aspecto.
[035] A via de administração e o método de administração da composição farmacêutica da presente invenção podem ser independentes entre si e não são particularmente limitados, e qualquer via ou método de administração pode ser usado, desde que a composição farmacêutica possa ser entregue ao local desejado. A composição farmacêutica pode ser administrada por administração oral ou parenteral.
[036] O método para administração parenteral inclui, por exemplo,
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13/23 administração endovenosa, administração intraperitoneal, administração intramuscular, administração transdermal, administração subcutânea ou semelhante. A composição pode ser aplicada, usada em spray ou inalada, no local da doença, mas a presente invenção não se limita ao mesmo.
[037] A presente invenção também fornece uma composição alimentícia funcional saudável, para prevenir ou melhorar a esteato-hepatite não alcoólica (NASH), que contém o composto representado pela Fórmula 1, um isômero óptico do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos como um ingrediente ativo.
[038] A composição alimentícia da presente invenção pode ser preparada em qualquer formulação selecionada do grupo que consiste em um comprimido, grânulo, pó, cápsula, solução líquida e pílula. A composição alimentícia de acordo com a presente invenção pode ser formulada em pó, líquido, comprimido, cápsula gelatinosa, grânulo, sachê de chá, chá instantâneo ou bebida, que contenha o composto representado pela Fórmula 1 como um ingrediente ativo. O conteúdo do ingrediente ativo pode ser determinado apropriadamente, a depender da finalidade do uso (prevenção ou melhoria). Em geral, a quantidade do ingrediente ativo contido na composição alimentícia pode ser adicionada em uma quantidade de 0,1 a 90% por peso do peso total do alimento. No entanto, no caso de administração prolongada para saúde e higiene ou manutenção da saúde, a quantidade pode estar abaixo da faixa de conteúdo definida acima. Além disso, a composição alimentícia, de acordo com a presente invenção, pode conter, também, outros produtos farmacêuticos ou naturais, que não prejudiquem o efeito principal da presente invenção, além disso, para o ingrediente ativo descrito acima e, preferencialmente, que tenha um efeito sinérgico com o efeito principal.
[039] A composição alimentícia formulada na forma descrita acima pode ser adicionada aos alimentos como é, ou pode ser usada em combinação com outros alimentos ou ingredientes alimentícios, e pode ser usada apropriadamente de acordo com métodos convencionais. Exemplos de alimentos incluem bebidas, carne,
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14/23 salsichas, pão, biscoitos, bolos de arroz, chocolate, doces, lanches, confeitaria, pizza, ramen, outros tipos de macarrão, chiclete, laticínios incluindo sorvetes, várias sopas, bebidas, bebidas alcoólicas e complexos vitamínicos, produtos lácteos processados e incluem todos os alimentos funcionais no sentido convencional.
[040] Quando a composição alimentícia da presente invenção é uma bebida, ela contém o ingrediente ativo da presente invenção como um ingrediente essencial em uma proporção predeterminada. Não há limitações particulares quanto a outros ingredientes usados para preparar a bebida, e vários agentes flavorizantes ou carboidratos naturais podem estar contidos como componentes adicionais, como bebidas comuns. Exemplos de tais carboidratos naturais incluem açúcares convencionais, incluindo monossacarídeos como glicose e frutose; dissacarídeos tais como maltose e sacarose; e polissacarídeos como dextrina e ciclodextrina; e álcoois de açúcar como xilitol, sorbitol e eritritol. Além disso, pode ser usado, para as substâncias descritas acima, um agente flavorizante, como um flavorizante natural ou um flavorizante sintético. A proporção do carboidrato natural é geralmente de cerca de 1 a 20 g, preferencialmente cerca de 5 a 12 g em relação a 100 ml da composição da presente invenção.
[041] Também, a composição alimentícia da presente invenção pode conter uma variedade de nutrientes, vitaminas, minerais (eletrólitos), agentes flavorizantes, como agentes flavorizantes sintéticos e flavorizantes naturais, corantes e melhoradores (tal como queijo ou chocolate), ácidos pécticos e sais seus sais, ácido algínico e seus sais, ácidos orgânicos, espessantes coloidais protetores, ajustadores de pH, estabilizantes, conservantes, glicerina, álcoois, agentes de carbonatação usados para bebidas carbonatadas e similares. Além disso, a composição alimentícia da presente invenção pode conter carne para a produção de sucos de frutas naturais, bebidas de sucos de frutas e bebidas vegetais. Esses componentes podem ser usados de forma independente ou combinados. A proporção de tais aditivos não é crítica, mas geralmente é determinada dentro da faixa de cerca de 0,1 a cerca de 20 partes em peso em relação a 100 partes em peso do ingrediente ativo
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15/23 da presente invenção.
[042] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica, que contém um antagonista funcional do S1PR4 como um ingrediente ativo.
[043] A presente invenção também fornece uma composição alimentícia funcional saudável para prevenir ou melhorar esteato-hepatite não alcoólica, que contém um antagonista funcional do S1PR4 como um ingrediente ativo.
[044] Em uma modalidade da presente invenção, a inibição da expressão de S1PR4 através de S1PR4 shRNA, além do composto de esfingolipídio de acordo com a presente invenção, fornece o efeito de reduzir a produção de ΙΙ_-1β em macrófagos e os efeitos de prevenir o aparecimento de NASH e tratar NASH. Portanto, o antagonista funcional para S1PR4, de acordo com a presente invenção, pode ser não apenas um composto que atua como um antagonista funcional contra o S1PR4, incluindo o composto esfingolipídio de acordo com a presente invenção, mas também o anticorpo contra S1PR4 que inibe a atividade da proteína S1PR4 e nucleotideos antessentido, aptâmeros, siRNAs, shRNAs, miRNAs e RNAi para o mRNA de S1PR4 que inibe a expressão de S1PR4. Na presente invenção, o anticorpo contra S1PR4 pode ser um anticorpo monoclonal ou um anticorpo policlonal.
[045] A presente invenção também fornece um método para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica (NASH), que inclui a administração, para um indivíduo, de uma composição que contenha o composto representado pela Fórmula 1, um isômero óptico do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
[046] A presente invenção também fornece o uso da composição que contém o composto representado pela Fórmula 1, um isômero óptico do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
EFEITOS VANTAJOSOS
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16/23 [047] O composto de esfingolipídio da presente invenção tem efeitos de redução da deposição de lipídios no tecido hepático, redução da infiltração de células inflamatórias e inibição da fibrose, e também é esperado que seja aplicável como uma das principais substâncias efetivas para a prevenção ou tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), ao reduzir os níveis da função hepática (ALT), inflamação do tecido hepático e expressão de genes relacionados à fibrose.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [048] Os objetos acima e outros, características e outras vantagens da presente invenção serão mais claramente entendidos a partir da seguinte descrição detalhada tomada em conjunto com os desenhos que a acompanham, nos quais:
A Figura 1 é um diagrama esquemático que mostra um mecanismo para tratar esteato-hepatite não alcoólica de um composto de acordo com a presente invenção;
A Figura 2 mostra o resultado identificando o efeito inibitório do composto de esfingolipídio SLB736 de acordo com a presente invenção na atividade do complexo regulador de inflamação NLRP3;
A Figura 3 mostra o resultado, identificando o efeito inibitório do composto SLB736 de acordo com a invenção na expressão de S1PR4 no modelo de tecido hepático de um camundongo;
A Figura 4 mostra o resultado identificando o efeito inibitório do composto SLB736 de acordo com a presente invenção, na expressão de S1PR4 no modelo de macrófagos de um camundongo;
A Figura 5 mostra o resultado identificando que o composto SLB736 da presente invenção não é reciclado para a membrana celular após ser introduzido nas células;
A Figura 6 mostra o resultado identificando o efeito inibitório na redução da produção de IL-β do shRNA S1PR4 em macrófagos de camundongo;
A Figura 7 mostra o resultado do exame microscópico para identificar o efeito de SLB736 na prevenção de esteatose e inflamação lobular no tecido hepático
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17/23 induzido por NASH em um modelo de camundongo;
A Figura 8 mostra o resultado do exame microscópico para identificar o efeito de SLB736 na prevenção de fibrose no tecido hepático induzido por um NASH em um modelo de camundongo;
A Figura 9 mostra o resultado da avaliação do efeito preventivo de NASH do SLB736 no tecido hepático do modelo de camundongo induzido por NASH com base no sistema de pontuação CRN;
A Figura 10 mostra o resultado identificando os efeitos de inibição da expressão de marcadores inflamatórios e de fibrose no tecido hepático do modelo de camundongo;
A Figura 11 mostra o resultado identificando o efeito terapêutico do SLB736 no tecido hepático do modelo de camundongo (A - tratamento de esteatose e inflamação lobular; B - tratamento de fibrose) e;
A Figura 12 mostra o resultado identificando que a linfopenia não aparece no sangue após a administração de SLB736, em comparação com a administração de FTY720.
MODALIDADE PREFERENCIAL [049] Doravante, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência exemplos que se seguem. No entanto, será óbvio para aqueles versados na técnica que esses exemplos são fornecidos apenas para ilustração da presente invenção e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da presente invenção.
EXEMPLO 1. SELEÇÃO DE CANDIDATOS ESFINGOLIPÍDIOS [050] Quinze tipos de compostos esfingolipídios estruturalmente similares à miriocina e FTY720 (fingolimode), entre cerca de 600 tipos de compostos de esfingolipídios mantidos por um banco de material esfingolipídio, foram obtidos a fim de desenvolver candidatos líderes para o desenvolvimento do fármaco de esteatohepatite não alcoólica (NASH).
[051] O resultado da medição da atividade agonística dos receptores S1P
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18/23 (receptores esfingosina 1-fosfato) usando o método de medição da atividade GPCR da DiscoveRX Corp, mostrou que 2-amino-2-(2-(1-decil)-1 H-1,2,3-triazol-4il)etil)propano-1,3-diol (doravante referido como SLB736) tem um efeito agonista específico para S1PR4.
[FÓRMULA 2]
EXEMPLO 2. ATIVIDADE INIBIDORA DO COMPLEXO REGULADOR DE INFLAMAÇÃO NLRP3 [052] É bem sabido que o tratamento de macrófagos com lipopolissacarídeo (LPS) resulta na ativação do complexo regulador de inflamação (inflamassoma), deste modo, aumentando a produção de IL-1 β (Mariathasan et al., Nat. Rev. Immunol. 2007; 17186029). A fim de determinar o efeito inibitório da atividade do complexo regulador de inflamação (inflamassoma NLRP3), que é uma proteína representativa da inflamação regulatória, foi medida e avaliada a produção de IL-1 β de substâncias candidatas no tratamento de macrófagos com LPS.
[053] Primeiro, 12 horas após o tratamento de células Raw (linhagens de macrófagos de camundongo) com LPS (100 ng / ml, Sigma-Aldrich), a concentração de IL-1 β no meio aumentou acentuadamente.
[054] Os macrófagos foram tratados com miriocina em diferentes concentrações como um grupo controle, e depois tratados com a mesma concentração de LPS por 24 horas. Como resultado, verificou-se que 10 μΜ de miriocina efetivamente reduziram a produção de IL-Ιβ. Com base nisso, foram conduzidos experimentos para determinar o efeito dos candidatos esfingolipídios na inibição da IL-1 β.
[055] O resultado do tratamento com o conhecido fármaco derivado esfingolipídio, FTY720, mostrou que o FTY720 exibe um efeito inibitório da produção de IL-1 β semelhante a 10 μΜ de miriocina a uma concentração de 0,1 μΜ, que é
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19/23 uma concentração muito mais baixa que a miriocina. Por outro lado, ao tratar com SLB736, o composto representado pela Fórmula 2 de acordo com a presente invenção, a 0,1 μΜ ou 1,0 μΜ e depois com LPS, verificou-se que o efeito inibitório da produção de IL-1 β era excelente em cada concentração para uma extensão significativa para o FTY720 (Figura 2).
EXEMPLO 3: IDENTIFICAÇÃO DOS EFEITOS DE SLB736 NA INIBIÇÃO DA EXPRESSÃO DE S1PR4 EM TECIDOS E CÉLULAS [056] A fim de determinar se SLB736, o composto da presente invenção, atua como um antagonista funcional de S1PR4 ou não, foram observadas alterações na expressão da proteína S1PR4 após a administração de substâncias candidatas a camundongos modelo com esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e macrófagos dos mesmos.
[057] É bem sabido que a administração de uma dieta deficiente em metionina e colina (MCDD) em camundongos, resulta em esteato-hepatite não alcoólica. Os camundongos (C57BL/6N, Orient Bio, Inc., Coréia) utilizados nos experimentos foram divididos em três grupos, e somente o MCDD, 1 mg/kg de MCDD e FTY720 e 1 mg/kg de MCDD e SLB736 foram administrados a cada grupo por 6 semanas. Então, as alterações na expressão da proteína S1PR4 no tecido hepático dos camundongos foram medidas através de Western blotting. Como resultado, verificou-se que a expressão de S1PR4 aumentou significativamente nos camundongos administrados apenas com MCDD em comparação com os camundongos controle (con) não administrados com MCDD, e a quantidade de proteína S1PR4 diminuiu nos camundongos administrados com FTY720 ou SLB736 em combinação com MCDD (Figura 3).
[058] Além disso, células Raw, que são linhagens de macrófagos de camundongos, foram tratadas com uma substância FTY720 ou SLB736, e então tratadas com LPS, e a expressão de S1PR4 foi medida. Como resultado, a expressão de S1PR4 aumentou significativamente em células tratadas apenas com LPS, em comparação com o grupo controle (con) sem qualquer tratamento,
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20/23 enquanto o tratamento com FTY720 ou SLB736 em combinação com LPS reduziu significativamente o nível de expressão de S1PR4 (Figura 4).
[059] Este resultado demonstra que o composto SLB736 da presente invenção funciona para reduzir o nível de expressão da proteína S1PR4.
EXEMPLO 4. IDENTIFICAÇÃO DA ATIVIDADE COMO ANTAGONISTA FUNCIONAL DE S1PR4 [060] As linhagens celulares que superexpressam o S1PR4-EGFP foram usadas para identificar se o SLB736 e o FTY720 realmente internalizam o S1PR4 nas células ou não e, deste modo, agem como antagonistas funcionais.
[061] Especificamente, as linhagens celulares que superexpressam S1PR4EGFP foram incubadas em uma tampa de vidro, o que permite a observação microscópica, e foram então tratadas com um veículo (dimetilsulfóxido ácido clorídrico, 100 nM), S1P (100 nM; agonista, grupo controle positivo), FTY720 (100 nM) e SLB736 (1 μΜ). 30 minutos e 2 horas após o tratamento com cada material, as linhagens celulares foram fixadas com uma solução de fixação e observadas com um microscópio de fluorescência. Nesse momento, as células foram cultivadas após o tratamento com um inibidor de síntese de proteína (ciclo-heximida), a fim de inibir a síntese de novos receptores, foram observadas primeiro com um microscópio de fluorescência 30 minutos após cada tratamento e depois foram lavadas. Então, as células foram posteriormente cultivadas por 1 hora e 30 minutos e foram observadas secundariamente, e as imagens das células foram obtidas.
[062] Os resultados são mostrados na Figura 5. Pode-se observar que o S1PR4 foi internalizado no meio tratado com S1P, FTY720 e SLB736 após cultura celular por 30 minutos, e nas células tratadas com S1P (agonista) após cultura celular por 2 horas, o S1PR4 foi reciclado na membrana celular, enquanto o FTY720 e o SLB736 não foram reciclados na mesma. Isso indica que o SLB736, de acordo com a presente invenção, atua como um antagonista funcional do S1PR4, assim como o FTY720.
EXEMPLO 5. IDENTIFICAÇÃO DA INIBIÇÃO DA PRODUÇÃO DE IL-1B
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POR S1PR4SHRNA [063] Além disso, após infectar as células Raw, a linhagem de macrófagos, com lentivírus S1PR4 shRNA, selecionou células viáveis capazes de inibir a expressão de S1PR4. Ao tratar as células selecionadas com LPS, as alterações na produção de IL-1 β foram medidas e comparadas com os grupos controle (Vec, Vec + LPS) não infectados pelo lentivírus shRNA.
[064] Como resultado, pode ser visto na Figura 6 que a concentração de IL-1 β foi significativamente reduzida na linhagem de macrófagos infectada com lentivírus S1PR4 shRNA (shS1 PR4 + LPS) em comparação ao grupo controle (Vec + LPS).
EXEMPLO 6. IDENTIFICAÇÃO DOS EFEITOS DO SLB736 NA PREVENÇÃO DO APARECIMENTO DO NASH E TRATAMENTO DO NASH [065] A fim de identificar o efeito do composto SLB736 na prevenção do aparecimento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), foi utilizado um modelo animal administrado com MCDD por 6 semanas.
[066] Os achados microscópicos característicos geralmente conhecidos do NASH incluem esteatose, degeneração de balão de hepatócitos, inflamação lobular, fibrose perisinusoidal e similares. Em 2005, a rede de pesquisa clínica NASH (CRN) projetou um sistema de classificação detalhado para lesões correspondentes a esteato-hepatite não alcoólica e, assim, propôs a contagem de atividade da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), que é amplamente utilizado em diversas pesquisas devido à excelente reprodutibilidade dos mesmos. Consequentemente, os presentes inventores pontuaram o grau de esteatose, a localização da esteatose, a inflamação lobular e a extensão da fibrose, a partir dos resultados da observação do tecido hepático de modelos animais, com base no sistema de classificação CRN. Com base nisso, foi avaliado o efeito do SLB736, que é o composto objetivo da presente invenção, na prevenção ou progressão de esteato-hepatite não alcoólica causada por MCDD.
[067] Especificamente, camundongos com oito semanas de idade (C57BL6/N, Orient Bio Inc., Coréia) foram divididos em dois grupos, o grupo controle foi
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22/23 alimentado apenas com MCDD por 6 semanas para induzir o aparecimento de NASH e o grupo experimental foi alimentado com SLB736 em uma dose de 1 mg/kg/dia por seis semanas em combinação com MCDD, o tecido hepático foi coletado de cada camundongo e foi observado com um microscópio, e foi observado o grau de esteatose, inflamação lobular e fibrose. O resultado mostrou que o grau de esteatose e inflamação lobular (ver triângulo negro na Figura 7) foi significativamente reduzido em camundongos administrados em combinação com SLB736, e o grau de fibrose também foi significativamente reduzido no grupo de administração SLB736.
[068] A fim de determinar isso quantitativamente, a avaliação foi conduzida de acordo com o sistema NAS do CRN. O resultado mostrou que, como mostra a Figura 9, o grau de esteatose, inflamação lobular e o grau de fibrose foram aliviados significativamente em comparação ao grupo controle.
[069] Além disso, os níveis de expressão de TGF-β, TNF-α e MCP-1 foram medidos a fim de identificar os efeitos do composto SLB736 na expressão de marcadores inflamatórios e de fibrose no tecido hepático. Especificamente, o RNA foi extraído do tecido hepático do modelo animal e o mRNA foi medido usando QPCR. O resultado mostrou que a expressão de todos os TGF-β, TNF-α e MCP-1 foi reduzida para um nível significativo em camundongos administrados com SLB736 (Figura 10).
[070] Isso mostra que o composto SLB736 da presente invenção é efetivo em prevenir esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[071] Um modelo animal induzido por NASH obtido pela administração de MCDD a camundongos com 8 semanas de idade (C57BL6/N, Orient Bio Inc., Coréia) por 4 semanas foi utilizado para identificar o efeito do composto SLB736 no tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Especificamente, os camundongos modelo induzidos por NASH foram divididos em dois grupos, o grupo controle foi alimentado com MCDD por 4 semanas, o grupo experimental foi alimentado com SLB736 a uma dose de 5 mg/kg/dia por 4 semanas em combinação com MCDD, e o tecido hepático foi coletado de cada camundongo, e observado com
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23/23 um microscópio para determinar o grau de esteatose, inflamação lobular e fibrose. [072] O resultado mostrou que o grupo controle, que foi alimentado continuamente com MCDD, apresentou esteatose, inflamação lobular e fibrose nos tecidos hepáticos devido à administração de MCDD, indicando o início do NASH. Por outro lado, os camundongos administrados com SLB736, em combinação com uma dieta geral, exibiram uma considerável redução no grau de esteatose e inflamação lobular (Figura 11), e o grupo de administração SLB736 também exibiu uma considerável redução no grau de fibrose (Figura 11).
EXEMPLO 7. COMPARAÇÃO DE LINFOPENIA NO SANGUE ENTRE A ADMINISTRAÇÃO DE SLB736 E FTY720 [073] Foi relatado que o FTY720, que atua como um antagonista funcional do S1 PR, causa como efeito colateral grave, linfopenia no sangue. Portanto, quando o SLB736 da presente invenção foi administrado, as alterações de leucócitos e linfócitos no sangue foram medidas para determinar a possibilidade de efeitos colaterais. No dia da autópsia, o sangue foi coletado da veia posterior usando uma seringa e o sangue total foi refrigerado em um frasco contendo EDTA-2K CBC. Os leucócitos e linfócitos no sangue total foram medidos utilizando um analisador automático.
[074] Como mostrado na Figura 12, o resultado mostrou que os camundongos administrados com SLB736 não apresentaram redução de linfócitos e leucócitos no sangue, o que significa que a administração de FTY720 não causa efeitos colaterais.
Claims (5)
- (1) 2-amino-2-(2-(3-decilisoxazol-5-il)etil)propano-1,3-diol;1 OR ser hidrogênio ou ;R2 ser hidrogênio ou acetila;A ser um heteroarileno de anel com cinco membros que contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S;B ser C2-8 alquileno;C ser uma ligação única ou fenileno;D ser —H, ou Ce-ιο alquila reta ou ramificada; eX ser uma ligação única, -CH2CH2-, -CH=CH- ou -C=C-.1. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica (NASH) caracterizada por compreender um composto representado pela fórmula 1 a seguir, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo:[Fórmula 1] em queR1 é hidrogênio ou ;R2 é hidrogênio, ou alquil carbonila ramificada ou reta C1-5 substituída ou não substituída, em que a alquil carbonila substituída é substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, nitro e amino;A é um heteroarileno de anel com cinco membros que contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S;B é C1-11 alquileno reto ou ramificado;C é uma ligação única ou C6-io arileno;D é —H, ou Ci-15 alquila reta ou ramificada; eX é uma ligação única, C1-5 alquileno, C2-salquenileno ou C2-5 alquinileno.
- (2) 2-amino-2-(2-(1 -decil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)etiI)propane-1,3-diol;2/5 mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S;B ser Ci-9alquileno reto ou ramificado;C ser uma ligação única ou C6-io arileno;D ser —H, ou C3-12 alquila reta ou ramificada; eX ser uma ligação única, C1-3 alquileno, C2-3 alquenileno ou C2-3 alquinileno.2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porR1 ser hidrogênio ou ;R2 ser hidrogênio, ou C1-3 alquil carbonila reta ou ramificada;A ser um heteroarileno de anel com cinco membros que contém um ouPetição 870190123605, de 26/11/2019, pág. 31/45
- 3/5(8) 2-amino-2-(2-(3-(4-hexilfenetil)isoxazol-5-il)etil)propano-1,3-diol;(9) 2-amino-2-((3-dodecilisoxazol-5-il)etinil)propano-1,3-diol;(10) 2-amino-2-(2-(3-dodecilisoxazol-5-il)etil)propano-1,3-diol;(11) 2-amino-4-(3-dodecilisoxazol-5-il)-2-(hidroximetil)butil di-hidrogênio fosfato;(12) 2-amino-2-(2-(1 -octi 1-1H-1,2,3-triazol-4-il)etinil)propano-1,3-diol;(13) 2-amino-2-(2-(1 -octi 1-1 H-1,2,3-triazol-4-il)etil)propano-1,3-diol;(14) 2-amino-2-((1 -deciI-1 H-1,2,3-triazol-4-il)etinil)propano-1,3-diol;(15) 2-amino-2-(2-(1 -(4-hexilfenetil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)eti l)propano-1,3diol;(16) 2-amino-2-(1 -butil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propano-1,3-diol;(17) 2-amino-2-(3-dodecilisoxazol-5-il)propano-1,3-diol;(18) (E)-2-amino-2-(2-(3-decilisoxazol-5-il)vinil)propano-1,3-diol;(19) (E)-2-amino-2-(1 -butil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)propano-1,3-diol;(20) 2-amino-2-(2-(3-(8-feniloctil)-isoxazol-5-il)etil)propano-1,3-diol;(21) 2-amino-2-(2-(1 -(8-f eni locti I)-1 H-1,2,3-triazolebutil-4-il)propano-1,3diol;(22) N-(2-(1 -dodecil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1,3-i-hidroxipropan-2il)acetamida;(23) N-(2-(3-dodecilisoxazol-5-il)-1,3-di-hidroxipropan-2-il)acetamida;(24) N-(4-(1 -deci I-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 -hidróxi-2-(hidroximetil)butan-2il)acetamida;(25) N-(4-(3-decilisoxazol-5-il)-1-hidróxi-2-(hidroximetil)butan-2il)acetamida; e (26) N-(4-(1 - (4-hexi If eneti I)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-1 -hidróxi-2(hidroximetil)butan-2-il)acetamida.5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o composto representado pela Fórmula 1 ser um composto representado pela seguinte Fórmula 2:Petição 870190123605, de 26/11/2019, pág. 33/45(3) 2-amino-2-((3-octilsoxazol-5-il)etinil)propano-1,3-diol;3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porOH HOW IV í
- 4/5 [Fórmula 2]HO
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o ingrediente ativo inibir atividade de receptor 4 de esfingosina 1fosfato (S1PR4) ligando-se especificamente ao S1PR4 e, então, removendo-se o S1PR4.7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o ingrediente ativo inibir atividade de um complexo regulador de inflamação (inflamassoma) em macrófagos.8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o ingrediente ativo inibir produção de IL-β em macrófagos.9. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica caracterizada por compreender um antagonista funcional de S1 PR4 como ingrediente ativo.10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por o antagonista funcional de S1PR4 inibir atividade de S1PR4 ligando-se especificamente ao S1PR4 e, então, removendo-se o S1PR4.11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por o antagonista funcional de S1PR4 inibir atividade de um complexo regulador de inflamação (inflamassoma) em macrófagos.12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por o antagonista funcional de S1PR4 inibir produção de IL-β em macrófagos.13. Uso de uma composição caracterizado por a mesma compreender um composto representado pela seguinte Fórmula 1, um isômero óptico do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica (NASH):Petição 870190123605, de 26/11/2019, pág. 34/45(4) 2-amino-2-(2-(3-octilsoxazol-5-il)etil)propano-1,3-diol;(5) 2-amino-2-(hidroximetil)-4-(3-octilsoxazol-5-il)butil di-hidrogênio fosfato;(6) 2-amino-2-((3-decilisoxazol-5-il)etinil)propano-1,3-diol;(7) 2-amino-4-(3-decilisoxazol-5-il)-2-(hidroximetil)butil di-hidrogênio fosfato;Petição 870190123605, de 26/11/2019, pág. 32/454. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por 0 composto representado pela Fórmula 1 compreender qualquer um dos selecionados a partir do grupo que consiste nos seguintes compostos: - 5/5 [Fórmula 1]HCLX B 0R2 em queOHHO-P-jR1 é hidrogênio ou ;R2 é hidrogênio, ou alquil carbonila ramificada ou reta C1-5 substituída ou não substituída, em que a alquil carbonila substituída é substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, nitro e amino;A é um heteroarileno de anel com cinco membros que contém um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S;B é C1-11 aiquileno reto ou ramificado;C é uma ligação única ou Ce-io arileno;D é —H, ou Ci-15 alquila reta ou ramificada; eX é uma ligação única, C1-5 aiquileno, C2-5alquenileno ou C2-5 alquinileno.
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