JP6890805B2

JP6890805B2 - Ｓ１ｐｒ４をターゲットとする非アルコール性脂肪肝炎の予防または治療用組成物

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Publication number: JP6890805B2
Application number: JP2019553451A
Authority: JP
Inventors: ヒコ、ウン; オプイ、キ; ヒキム、サン; トゥクキム、テ
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Priority date: 2017-03-29
Filing date: 2018-03-29
Publication date: 2021-06-18
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Description

本発明は、Ｓ１ＰＲ４をターゲットとする非アルコール性脂肪肝炎の予防または治療用組成物に関するものであり、より詳細に本発明は、Ｓ１ＰＲ４に対する機能的阻害剤として作用し、非アルコール性脂肪肝炎の予防または治療に効果があるスフィンゴ脂質化合物を含む薬学的組成物および健康機能食品組成物に関するものである。

冬虫夏草菌から分離されたミリオシン（myriocin）は古くから様々な薬理作用が知られており、非アルコール性脂肪肝疾患（Non-alcoholic fatty acid liver disease；NAFLD）発生の予防効果があることが発見された（Yang et al,. Am J Physiol Endocrinol Metab．2009；19435851，Kurek et al., Liver Int．2014； 24106929，Kasumov et al., PLos One．2015； 25993337）。しかし、この物質は、安全域（safety margin）が低く、動物実験で通常の容量の１０倍の場合に深刻な消化障害で死亡する結果が明らかになるにつれ、薬物として開発されなかった。また、ミリオシンを含むスフィンゴ脂質（sphinogolipid）化合物は一般的に、水への溶解度が低いため、今まで薬剤としての開発可能性が低いと考えられてきた。

しかし、ミリオシン誘導体から開発されたＦＴＹ７２０（Fingolimod）が、西欧の若者からよく発生する退行性神経疾患である再発寛解型多発性硬化症（relapsing-remitting multiple sclerosis；RRMS）への適応症について承認されるにつれてスフィンゴ脂質を薬物として開発しようとする努力が新たに台頭している。前記ＦＴＹ７２０は、経口用薬剤で、リンパ球と様々な神経細胞で発現されるスフィンゴシン１−リン酸（sphingosine 1-phosphate； S1P）受容体の調節剤として作用することで免疫系に作用し、病原性リンパ球の中枢神経系への再循環と移動を減少させることが知られている。

一方、ＦＴＹ７２０はＳ１Ｐ受容体のサブタイプ（Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５）に非選択的に作用し、血中のリンパ球減少（lymphopenia）や徐脈、不整脈などの心臓循環器系を中心とした重篤な副作用のために問題が生じる可能性がある。したがってＳ１Ｐ受容体に選択性を持つ治療剤の開発が要望される実情である。

そこで、本発明者らは、スフィンゴ脂質化合物のうちＳ１Ｐサブタイプ受容体に選択的に作用する独立した化合物を開発するために鋭意努力していたところ、本発明に係る化合物が、大食細胞に存在するＳ１Ｐ４受容体に特異的に結合して機能的阻害剤（antagonist）の役割をすることにより、非アルコール性脂肪肝炎（Nonacoholic steatohepatitis； NASH）の予防または治療に効果があることを確認し、本発明を完成するに至った。

本発明の目的は、非アルコール性脂肪肝炎の予防または治療用の薬学的組成物を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、非アルコール性脂肪肝炎の予防または改善用の健康機能食品を提供することにある。

本発明は、前述した問題点を解決するためのものであり、本発明は、下記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。

前記化学式１において、
Ｒ^１は、水素または

であり；
Ｒ^２は、水素、置換されていないか又は置換されているＣ_１−５の直鎖または側鎖のアルキルカルボニルであり、
ここで、この置換されているアルキルカルボニルは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基が置換され；
Ａは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリーレンであり；
Ｂは、Ｃ_１−１１の直鎖または側鎖アルキレンであり；
Ｃは、単結合またはＣ_６−１０のアリーレンであり；
Ｄは、−Ｈ、またはＣ_１−１５の直鎖または側鎖アルキルであり；及び
Ｘは、単結合、Ｃ_１−５のアルキレン、Ｃ_２−５のアルケニレンまたはＣ_２−５のアルキニレンある。

好ましくは、
Ｒ^１は、水素または

であり；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−３の直鎖または側鎖のアルキルカルボニルであり；
Ａは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリーレンであり；
Ｂは、Ｃ_１−９の直鎖または側鎖アルキレンであり；
Ｃは、単結合またはＣ_６−１０のアリーレンであり；
Ｄは、−Ｈ、またはＣ_３−１２の直鎖または側鎖アルキルであり；及び
Ｘは、単結合、Ｃ_１−３のアルキレン、Ｃ_２−３のアルケニレンまたはＣ_２−３のアルキニレンある。

さらに好ましくは、
Ｒ^１は、水素または

であり；
Ｒ^２は、水素またはアセチルであり、
Ａは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリーレンであり；
Ｂは、Ｃ_２−８のアルキレンであり；
Ｃは、単結合またはフェニレンであり；
Ｄは、−Ｈ、またはＣ_６−１０の直鎖または側鎖アルキルであり；及び
Ｘは、単結合、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。

本発明による前記化学式１で表される有効成分の好ましい例としては、下記の化合物が挙げられる。

（1）２−アミノ−２−（２−（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（2）２−アミノ−２−（２−（１−デシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（3）２−アミノ−２−（（３−オクチルイソオキサゾール−５−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（4）２−アミノ−２−（２−（３−オクチルイソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（5）２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−４−（３−オクチルイソオキサゾール−５−イル）ブチルジヒドロゲンホスフェート；
（6）２−アミノ−２−（（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（7）２−アミノ−４−（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチルジヒドロゲンホスフェート；
（8）２−アミノ−２−（２−（３−（４−ヘキシルフェネチル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（9）２−アミノ−２−（（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（10）２−アミノ−２−（２−（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（11）２−アミノ−４−（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチルジヒドロゲンホスフェート；
（12）２−アミノ−２−（２−（１−オクチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（13）２−アミノ−２−（２−（１−オクチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（14）２−アミノ−２−（（１−デシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（15）２−アミノ−２−（２−（１−（４−ヘキシルフェネチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（16）２−アミノ−２−（１−ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１,３−ジオール；
（17）２−アミノ−２−（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）プロパン−１,３−ジオール；
（18）（Ｅ）−２−アミノ−２−（２−（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）ビニル）プロパン−１,３−ジオール；
（19）（Ｅ）−２−アミノ−２−（１−ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１,３−ジオール；
（20）２−アミノ−２−（２−（３−（８−フェニルオクチル）−イソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（21）２−アミノ−２−（２−（１−（８−フェニルオクチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールブチル−４−イル）プロパン−１,３−ジオール；
（22）Ｎ−（２−（１−ドデシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−１,３−ジヒドロオキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
（23）Ｎ−（２−（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロオキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
（24）Ｎ−（４−（１−デシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アセトアミド；
（25）Ｎ−（４−（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アセトアミド；及び
（26）Ｎ−（４−（１−（４−ヘキシルフェネチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アセトアミド。

前記（1）乃至（26）の化学式の構造を表１に示した。

さらに好ましくは、本発明に係る有効成分は、下記化学式２で表される化合物である２−アミノ−２−（２−（１−デシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオールであってもよい。以下の発明の詳細な説明において下記化学式２で表される化合物は、ＳＬＢ７３６で表示した。

本発明の化学式１で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができ、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（free acid）によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸などのような無機酸類、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル−置換されたアルカノエート、ヒドロキシアルカノエート及びアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族および芳香族スルホン酸類などの無毒性有機酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸などの有機酸から得る。これらの薬学的に無毒な塩の種類には、スルファート（硫酸塩）、ピロスルファート（ピロ硫酸塩）、ビスルファート（硫酸水素塩）、サルファイト（亜硫酸塩）、ビサルファイト（亜硫酸水素塩）、ニトレート、ホスファート（リン酸塩）、モノヒドロゲンホスファート（リン酸水素塩）、ジヒドロゲンホスファート（リン酸二水素塩）、メタホスファート（メタリン酸塩）、ピロホスファートクロリド、ブロミド、ヨード、フルオリド、アセタート（酢酸塩）、プロピオナート（プロピオン酸塩）、デカノアート（デカン酸塩）、カプリラート（カプリル酸塩）、アクリラート（アクリル酸塩）、ホルマート（ぎ酸塩）、イソブチラート（イソ酪酸塩）、カプロアート（カプロン酸塩）、ヘプタノアート（ヘプタン酸塩）、プロピオラート（プロピオル酸塩）、オキサラート（シュウ酸塩）、マロナート（malonate）、スクシナート（コハク酸塩）、スベラート（スベリン酸塩）、セバカート（sebacate）、フマラート（phthalate）、マレアート（maleate）、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキサン−１，６−ジオアート、ベンゾアート（安息香酸塩）、クロロベンゾアート、メチルベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、フタラート（フタル酸塩）、テレフタレート、ベンゼンスルホナート、トルエンスルホナート、クロロベンゼンスルホナート、キシレンスルホナート、フェニルアセタート、フェニルプロピオナート、フェニルブチラート、シトレート（citrate）、ラクタート（lactate）、β−ヒドロキシブチラート、グリコラート（グリコール酸塩）、マレート（malate）、タータラート（酒石酸塩）、メタンスルホナート、プロパンスルホナート、ナフタレン−１−スルホナート、ナフタレン−２−スルホナート、及びマンデレート（mandelate）などが含まれる。

本発明による酸付加塩は、通常の方法で製造することができ、例えば、化学式１の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、塩化メチレン、アセトニトリルなどの有機溶媒に溶かし、有機酸または無機酸を加えて生成した沈殿物をろ過、乾燥させて製造するか、溶媒と過量の酸を減圧蒸留した後、乾燥させ、有機溶媒下で結晶化させて製造することができる。

また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩をろ過し、ろ液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造するのが製薬上適切である。また、これに対応する塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。

さらに、本発明は、前記化学式１で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造することができる溶媒和物、光学異性体、水和物などをすべて含む。

本発明で使用される用語“予防”とは、本発明の前記薬学的組成物を個体に投与して非アルコール性脂肪肝炎の発症を抑制したり遅延させる全ての行為を意味する。

本発明で使用される用語“治療”とは、本発明の前記薬学的組成物を個体に投与して非アルコール性脂肪肝炎の症状が好転するようにしたり、有利になるようにするすべての行為を意味する。

本発明の前記有効成分は、Ｓ１ＰＲ４（sphingosine 1-phosphate receptor 4）に特異的に結合した後、これを細胞内で消失させることでＳ１ＰＲ４の活性を抑制することを特徴とする。

また、本発明の前記有効成分は、炎症調節複合体（inflammasome）活性を抑制することを特徴とする。

なお、本発明の前記有効成分は、大食細胞のＩＬ−β生成を抑制することを特徴とする。

具体的に本発明の化合物は、図１に示すように、大食細胞のＳ１ＰＲ４に特異的に結合した後、細胞内にＳ１ＰＲ４を流入して消失させる機序（mechanism）を通してこの受容体に対する機能的抑制剤（functional antagonist）として作用することにより、ＮＬＲＰ３炎症調節複合体（NLRP3 inflammasome）活性を抑制し、これにより、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）を予防または治療することができる。

本発明の前記薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含んでもよい。本発明において前記“薬学的に許容可能な”とは、これを投与する際に生物を刺激せずに、投与される化合物の生物学的活性及び特性を阻害しない、薬学分野で通常使用されることを意味する。

本発明において、前記担体の種類は特に限定されず、当該技術分野において通常使用される担体であればいずれも使用可能である。前記担体の非限定的な例としては、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、アルブミン注射液、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、マルトデキストリン、グリセロール、エタノールなどが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。

また、本発明の前記薬学的組成物は、必要に応じて、賦形剤、希釈剤、抗酸化剤、緩衝液、または静菌剤など他の薬学的に許容可能な添加剤を添加して使用することができ、充填剤、増量剤、湿潤剤、崩解剤、分散剤、界面活性剤、結合剤または潤滑剤などを付加的に添加し使用してもよい。

本発明の前記薬学的組成物は、経口投与または非経口投与に適した様々な剤形に製剤化して使用することができる。前記経口投与用製剤の非限定的な例としては、トローチ剤（troches）、ローゼンジ（lozenge）、錠剤、水溶性懸濁液、油性懸濁液、調製粉末、顆粒、エマルジョン、ハードカプセル、ソフトカプセル、シロップまたはエリキシル剤などが挙げられる。

本発明の前記薬学的組成物を経口投与用に製剤化するために、ラクトース、サッカロース（saccharose）、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン（Amylopectin）、セルロース（Cellulose）またはゼラチン（Gelatin）などの結合剤；ジカルシウムホスフェート（Dicalcium phosphate）などの賦形剤；トウモロコシ澱粉またはサツマイモ澱粉などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム（Magnesium stearate）、ステアリン酸カルシウム（Calcium stearate）、フマル酸ステアリルナトリウム（Sodium stearyl fumarate）、またはポリエチレングリコールワックス（Polyethylene glycol wax）などのような潤滑油などを使用することができ、甘味剤、芳香剤、シロップ剤なども使用可能である。

さらにカプセル剤の場合には、上で言及した物質の他にも脂肪油のような液体担体などを追加で使用してもよい。

前記非経口用製剤の非限定的な例としては、注射液、坐剤、呼吸器吸入用粉末、スプレー用エアロゾル剤、軟膏、塗布用パウダー、オイル、クリームなどが挙げられる。

本発明の前記薬学的組成物を非経口投与用に製剤化するために、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、外用剤などを使用することができ、前記非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどを使用することができる。

また、より具体的に、本発明の前記薬学的組成物を注射液に製剤化する場合、本発明の前記組成物を安定剤または緩衝剤と一緒に水で混合して溶液または懸濁液に製造し、これをアンプル（ampoule）またはバイアル（vial）の単位投与用に製剤化することができる。また、本発明の前記薬学的組成物をエアロゾル剤に製剤化する場合は、水分散された濃縮物または湿潤粉末が分散されるように推進剤などを添加剤とともに配合してもよい。

また、本発明の前記薬学的組成物を軟膏、クリームなどに製剤化する場合には、動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルク、酸化亜鉛などを担体に用いて製剤化することができる。

本発明の前記薬学的組成物の薬学的有効量、有効投与量は、前記薬学的組成物の製剤化方法、投与方式、投与時間および／または投与経路などによって様々であり、前記薬学的組成物の投与で達成しようとする反応の種類や程度、投与対象となる個体の種類、年齢、体重、一般的な健康状態、病気の症状や程度、性別、食餌、排泄、該当個体に対して同時にまたは異時に一緒に使用される薬物その他組成物の成分などをはじめとした様々な因子、及び医薬分野でよく知られている類似因子に応じて多様となり、当該技術分野における通常の知識を有する者であれば、目的とする治療に効果的な投与量を容易に決定し処方することができる。

本発明の前記薬学的組成物のより好ましい効果のための投与量は、好ましくは、１日０．１ｍｇ／ｋｇ乃至１，０００ｍｇ/ｋｇであり、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇであってもよい。本発明の前記薬学的組成物の投与は、１日に１回投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。したがって、前記投与量は、いずれの面でも本発明の範囲を限定するものではない。

本発明の前記薬学的組成物の投与経路及び投与方式は、それぞれ独立的であってもよく、その方式において特に制限されず、目的とする該当部位に前記薬学的組成物が到達可能な限り、任意の投与経路及び投与方式に従うことができる。前記薬学的組成物は経口投与または非経口投与の方式で投与してよい。

前記非経口投与する方法としては、例えば、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、経皮投与または皮下投与などを用いることができ、前記組成物を疾患部位に塗布するか、噴霧、吸入する方法を用いてもよく、これらに限定されない。

本発明は、また、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の予防または改善用健康機能食品組成物を提供する。

本発明の食品組成物は、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、液状の溶液及び丸剤からなる群より選択されたいずれか１つの剤形に製造されてもよい。本発明による食品組成物は、前記化学式１で表される化合物を有効成分として含み、粉末剤、液剤、錠剤、軟質カプセル剤、顆粒剤、ティーバッグ茶、インスタント茶又はドリンク剤などの形態に剤形化することができる。有効成分の含量は、その使用目的（予防または改善用）に応じて適切に決定することができる。一般的に、食品組成物中に含まれる有効成分の量は、全体食品重量の０．１〜９０重量％で加えることができる。しかし、健康及び衛生を目的とするか、または健康調節を目的として長期間摂取する場合、前記の量は、前記範囲の以下であってもよい。また、本発明による食品組成物は、前記有効成分のほかに、本発明が目的とする主な効果を損なわない範囲内で、好ましくは、主な効果に相乗効果を与えることができる他の薬学的組成物または天然物を含有してもよい。

前記のような形態に剤形化された食品組成物は、食品にそのまま添加しても他の食品または食品成分と一緒に使用してもよく、通常の方法で適宜使用してもよい。食品の例としては、ドリンク剤、肉類、ソーセージ、パン、ビスケット、餅、チョコレート、キャンディー類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料水、アルコール飲料、ビタミン複合剤、乳製品及び乳加工製品などがあり、通常の意味の健康機能食品であれば何れも含まれる。

本発明の食品組成物がドリンク剤である場合は、指示された割合で必須成分として本発明の有効成分を含有し、その他のドリンク剤の製造を目的として使用される他の成分には特別な制限がなく、通常の飲料のように様々な香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。前記天然炭水化物の例は、単糖類（monosaccharide）、例えば、ブドウ糖、果糖など；二糖類（disaccharide）、例えばマルトース、シュークロスなど；及び多糖類（polysaccharide）、例えばデキストリン、シクロデキストリンなどのような通常の糖、およびキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールである。前述したもの以外の香味剤として、天然香味剤及び合成香味剤などを使用してもよい。前記天然炭水化物の割合は、本発明の組成物１００ｍｌ当たり、一般的には約１〜２０ｇ、好ましくは約５〜１２ｇである。

また、本発明の食品組成物は、いろんな栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び増進剤（チーズ、チョコレートなど）、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有することができる。そのほかにも、本発明の食品組成物は、天然フルーツジュース、フルーツジュース飲料および野菜飲料の製造のための果肉を含有することができる。これらの成分は、独立して使っても組み合わせて使ってもよい。これら添加剤の割合は、あまり重要ではないが、本発明の有効成分１００重量部あたり約０．１〜２０重量部の範囲で選択されるのが一般的である。

本発明はまた、Ｓ１ＰＲ４に対する機能的阻害剤を有効成分として含む非アルコール性脂肪肝炎の予防または治療用の薬学的組成物を提供する。

本発明はまた、Ｓ１ＰＲ４に対する機能的阻害剤を有効成分として含む非アルコール性脂肪肝炎の予防または改善用の健康機能食品組成物を提供する。

本発明の一実施例では、本発明によるスフィンゴ脂質化合物だけでなく、Ｓ１ＰＲ４ｓｈＲＮＡを通してのＳ１ＰＲ４発現の抑制が大食細胞株でＩＬ−１βの生成減少効果をもたらして、ＮＡＳＨ発症の予防及び治療が可能であることを確認した。そこで、本発明によるＳ１ＰＲ４に対する機能的阻害剤は、本発明に係るスフィンゴ脂質化合物を含むＳ１ＰＲ４に対して機能的阻害剤として作用する化合物だけでなく、Ｓ１ＰＲ４タンパク質の活性を抑制するＳ１ＰＲ４に対する抗体、Ｓ１ＰＲ４発現を抑制するＳ１ＰＲ４のｍＲＮＡに対するアンチセンスヌクレオチド、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、およびＲＮＡｉなどであってもよい。本発明において前記Ｓ１ＰＲ４に対する抗体は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体であってもよい。

本発明はまた、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物を個体に投与する段階を含む、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の予防または治療方法を提供する。

本発明はまた、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物の非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の予防または治療の用途を提供する。

本発明のスフィンゴ脂質化合物は、肝組織の脂質沈着の減少、炎症細胞浸潤の減少、線維化発生の抑制効果があり、肝機能（ＡＬＴ）数値及び肝組織炎症、線維化関連遺伝子の発現をも減少させることにより、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の予防または治療に効果的な先導物質として適用されることと期待される。

本発明に係る化合物の非アルコール性脂肪肝炎の治療メカニズムを示した模式図である。本発明のスフィンゴ脂質化合物ＳＬＢ７３６のＮＬＲＰ３炎症調節複合体活性抑制効果を確認した結果である。本発明に係るＳＬＢ７３６化合物がモデルマウス肝組織でＳ１ＰＲ４発現を抑制する効果を確認したものである。本発明に係るＳＬＢ７３６化合物がモデルマウス大食細胞でＳ１ＰＲ４発現を抑制する効果を確認したものである。本発明のＳＬＢ７３６化合物が細胞内に流入した後、細胞膜に循環（recycle）されないことを確認した結果である。マウス大食細胞でＳ１ＰＲ４ｓｈＲＮＡのＩＬ−βの生成減少効果を確認した結果である。ＮＡＳＨ誘導モデルマウスの肝組織でＳＬＢ７３６の脂肪症及び小葉内炎症（lobular inflammation）の生成予防効果を顕微鏡で確認した結果である。ＮＡＳＨ誘導モデルマウスの肝組織でＳＬＢ７３６の線維化予防効果を顕微鏡で確認した結果である。モデルマウスの肝組織でＳＬＢ７３６のＮＡＳＨ予防効果をＣＲＮスコアリングシステム（scoring system）で測定した結果である。モデルマウスの肝組織での炎症マーカー及び線維化マーカーの発現抑制効果を確認した結果である。モデルマウスの肝組織でＳＬＢ７３６の治療効果を確認した結果である（Ａ−脂肪症及び小葉内炎症の治療；Ｂ−線維化治療）。ＳＬＢ７３６投与後に、ＦＴＹ７２０投与後に比べて血中のリンパ球減少症（lymphopenia）が現れないことを確認した結果である。

以下、実施例を通じて本発明をより詳しく説明する。これら実施例は、本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれら実施例によって制限されると解釈されないのは、当業界で通常の知識を有する者にとって自明なことである。

実施例１．スフィンゴ脂質候補物質の選定
非アルコール性脂肪肝炎（NASH）治療剤開発の先導候補物質（lead candidate）を導出するためにスフィンゴ脂質素材銀行が保有している６００種類以上のスフィンゴ脂質化合物のうちミリオシン（myriocin）及びＦＴＹ７２０（fingolimod）と構造的に類似した１５種のスフィンゴ脂質化合物の供給を受けた。

ＤｉｓｃｏｖｅＲＸ社のＧＰＣＲ活性の測定方法を用いて、Ｓ１Ｐ受容体（sphingosine 1-phosphate receptors）に対するアゴニスト活性（agonistic activity）を測定した結果、下記化学式２で表される２−アミノ−２−（２−（１−デシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール（以下、‘ＳＬＢ７３６’という）がＳ１ＰＲ４に対して特異的なアゴニスト効果（agonistic effect）を示すことが確認できた。

実施例２．ＮＬＲＰ３炎症調節複合体抑制能
大食細胞（Raw cell）に脂質多糖類（lipopolysaccharide； LPS）を処理すると、炎症調節複合体（inflammasome）の活性化が現れ、これによりＩＬ−１βの生産が増加することがよく知られている（Mariathasan et al., Nat Rev Immunol 2007； 17186029）。よって、代表的な炎症媒介タンパク質である炎症調節複合体（NLRP3 inflammasome）の活性抑制効果を確認するために、大食細胞にＬＰＳを処理したときの候補物質のＩＬ−１β生産量を測定し評価した。

まず、マウス大食細胞細胞株（cell line）であるＲａｗｃｅｌｌにＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ，Sigma-aldrich）を処理し、１２時間後培地内にＩＬ−１βの濃度が著しく増加していることが観察できた。

対照群として、大食細胞にミリオシン（myriocin）を濃度別に処理した状態で、同じ濃度のＬＰＳを２４時間処理したときに１０μＭ濃度のミリオシンがＩＬ−１βの生産を効果的に低減させることが確認でき、これを基に他のスフィンゴ脂質候補物質のＩＬ−１β抑制効果を確認する実験を行った。

既に知られているスフィンゴ脂質誘導体薬物のＦＴＹ７２０を処理した結果、ミリオシンよりもはるかに低い濃度である０．１μＭで１０μＭミリオシンと同様な程度のＩＬ−１β生産抑制効果があることが確認できた。一方、同じ条件で、本発明の化学式２で表される化合物ＳＬＢ７３６を０．１μＭまたは１．０μＭ処理しＬＰＳを処理したとき、それぞれの濃度にてＦＴＹ７２０と有意な水準でＩＬ−１β生産抑制効果に優れていることが確認できた（図２）。

実施例３．ＳＬＢ７３６のＳ１ＰＲ４に対する組織及び細胞内発現抑制効果の確認

本発明の化合物ＳＬＢ７３６がＳ１ＰＲ４に対する機能的阻害剤として作用するかどうかを調べるために、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）モデルマウス及びマウスの大食細胞に候補物質を投与した後、Ｓ１ＰＲ４タンパク質発現の変化を確認した。

マウスにＭＣＤＤ（methionine choline-deficient diet）を投与すると、非アルコール性脂肪肝炎が発生することがよく知られている。実験対象マウス（C57BL/6N，Orient Bio, Inc., Korea）を３つのグループに分けて、それぞれの群にＭＣＤＤ単独、ＭＣＤＤ及びＦＴＹ７２０１ｍｇ／ｋｇ、ＭＣＤＤ及びＳＬＢ７３６１ｍｇ／ｋｇを６週間摂取させた後、マウスの肝組織でＳ１ＰＲ４タンパク質の発現の変化をウエスタンブロット（Western blot）を通して測定した。その結果、ＭＣＤＤを摂取していない対照群（con）マウスに比べてＭＣＤＤ単独で摂取したマウスでＳ１ＰＲ４発現が著しく増加したことが確認でき、ＭＣＤＤと共にＦＴＹ７２０またはＳＬＢ７３６物質を投与したマウスでＳ１ＰＲ４タンパク質の量が減少することが確認できた（図３）。

また、マウス大食細胞細胞株であるＲａｗｃｅｌｌにＦＴＹ７２０またはＳＬＢ７３６物質を処理した後、ＬＰＳを処理してからＳ１ＰＲ４発現量を測定した。その結果、何の処理もしていない対照群（con）に比べてＬＰＳのみ処理した細胞でＳ１ＰＲ４の発現が顕著に増加した反面、ＬＰＳと共にＦＴＹ７２０またはＳＬＢ７３６物質を処理した場合にＳ１ＰＲ４の発現量が顕著に減少することが確認できた（図４）。

前記から、本発明のＳＬＢ７３６化合物は、Ｓ１ＰＲ４タンパク質の発現量を減少させる役割をすることが分かった。

実施例４．Ｓ１ＰＲ４に対する機能的阻害剤としての活性の確認
ＳＬＢ７３６及びＦＴＹ７２０物質が実際にＳ１ＰＲ４を細胞内に内在化（internalization）させて機能的阻害剤（functional antagonist）として作用するかどうかを確認するために、Ｓ１ＰＲ４−ＥＧＦＰを過発現させた細胞株を使用した。

具体的には、Ｓ１ＰＲ４−ＥＧＦＰを過発現させた細胞株を顕微鏡観察の可能なカバーガラスで培養した後、ｖｅｈｉｃｌｅ（dimethyl sulfoxide hydrochloric acid，１００ｎＭ）、Ｓ１Ｐ（１００ｎＭ； agonist、陽性対照群）、ＦＴＹ７２０（１００ｎＭ）及びＳＬＢ７３６（１μＭ）を処理し、それぞれの物質処理後３０分、２時間となる時に固定液で固定し、蛍光顕微鏡で観察した。このとき、新規受容体合成を抑制するために、タンパク合成阻害剤（cycloheximide）を処理した状態で育てて、それぞれの物質の処理後３０分となる時に蛍光顕微鏡で１次観察し、細胞洗滌後、１時間３０分の間さらに培養してから２次観察し、細胞画像を獲得した。

その結果を図５に示しており、細胞培養３０分後にＳ１Ｐ、ＦＴＹ７２０、ＳＬＢ７３６処理を行った培地でそれぞれＳ１ＰＲ４が内在化されていることが確認でき、細胞培養２時間経過後にＳ１Ｐ（agonist）処理した細胞は、Ｓ１ＰＲ４が細胞膜に再生される反面、ＦＴＹ７２０及びＳＬＢ７３６は再生されないことが確認できた。かかることから、本発明のＳＬＢ７３６はＦＴＹ７２０のようにＳ１ＰＲ４の機能的阻害剤として作用することが分かった。

実施例５．Ｓ１ＰＲ４ｓｈＲＮＡによるＩＬ−１β生産抑制の確認
また、大食細胞株であるＲａｗｃｅｌｌにＳ１ＰＲ４ｓｈＲＮＡレンチウイルス（lentivirus）を感染させた後、細胞内Ｓ１ＰＲ４発現の抑制された生きている細胞を選別した。選別した細胞にＬＰＳを処理した際のＩＬ−１β生産量の変化を測定し、ｓｈＲＮＡレンチウイルスを感染させない対照群（Vec，Vec + LPS）と比較した。

その結果、図６に示すようにＳ１ＰＲ４ｓｈＲＮＡレンチウイルスを感染させた大食細胞細胞株（shS1PR4 + LPS）で対照群（Vec + LPS）に比べてＩＬ−１β濃度が顕著に減少することが確認できた。

実施例６．ＳＬＢ７３６のＮＡＳＨ発症予防及び治療効果の確認
ＳＬＢ７３６化合物の非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の発症予防効果を確認するために、ＭＣＤＤを６週間摂取させた動物モデルを用いた。

一般的に知られているＮＡＳＨの特徴的な顕微鏡所見は、脂肪症（steatosis）、肝細胞の風船様変性(ballooning degeneration)、小葉内炎症（lobular inflammation）、洞様血管周囲線維化（fibrosis）などがあり、２００５年にＮＡＳＨの臨床研究機関であるＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＮｅｔｗｏｒｋ（CRN）は、非アルコール性脂肪肝疾患に該当する病変について詳細な等級体系を考案し、非アルコール性脂肪肝疾患の活動スコア（Nonalcoholic fatty liver disease activity score，NAS）を提案したが、これは再現性に優れて様々な研究に広く利用されている。そこで、本発明者は、前記ＣＲＮの分類体系に基づいて、動物モデルの肝組織観察結果から脂肪症の等級（grade of steatosis）、脂肪症の位置（location of steatosis）、小葉内炎症（lobular inflammation）及び線維化（fibrosis）の程度を点数化し、これにより、本研究の対象化合物であるＳＬＢ７３６がＭＣＤＤによる非アルコール性脂肪肝疾患の予防または進行に及ぼす影響を評価した。

具体的には、８週齢のマウス（C57BL6/N，Orient Bio Inc.，Korea）を２つのグループに分けて、対照群にはＭＣＤＤのみ６週間供給してＮＡＳＨの発症を誘導し、実験群にはＭＣＤＤと共にＳＬＢ７３６１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを一緒に６週間供給した後、それぞれのマウスの肝組織を採取して顕微鏡で観察することにより、脂肪症の程度、小葉内炎症及び線維化の程度を確認した。その結果、ＳＬＢ７３６を一緒に投与したマウスで脂肪症の程度及び小葉内炎症（図７の黒い三角形表示を参照）が著しく減少し、繊維化程度（図８）もＳＬＢ７３６投与群で顕著に減少することが確認できた。

これを定量的に確認するために、前記ＣＲＮのＮＡＳ体系に基づいて評価した結果、図９に示すように脂肪症程度、小葉内炎症及び線維化程度が何れも対照群に比べて著しく改善した効果が確認できた。

併せて、肝組織でＳＬＢ７３６化合物が炎症性マーカー及び線維化マーカーの発現に及ぼす効果を確認するために、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−αおよびＭＣＰ−１の発現量を測定した。具体的には、前記動物モデルの肝組織内ＲＮＡを抽出した後、Ｑ−ＰＣＲを用いてｍＲＮＡを測定した。その結果、ＳＬＢ７３６を投与したマウスにおいて、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−αおよびＭＣＰ−１の発現がいずれも有意な水準に減少したことが確認できた（図１０）。

かかることから、本発明の化合物ＳＬＢ７３６が非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の予防効果を有することが分かった。

ＳＬＢ７３６化合物の非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の治療効果を確認するために、８週齢のマウス（C57BL6/N，Orient Bio Inc.，Korea）にＭＣＤＤを４週間投与してＮＡＳＨを誘導した動物モデルを用いた。具体的には、前記ＮＡＳＨが誘導されたモデルマウスを２つのグループに分け、対照群にはＭＣＤＤを更に４週間供給し、実験群にはＭＣＤＤと共にＳＬＢ７３６５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを４週間供給した後、それぞれのマウス肝組織を採取して顕微鏡で観察することにより、脂肪症の程度、小葉内炎症及び線維化の程度を確認した。

その結果、ＭＣＤＤを供給し続けた対照群では、ＭＣＤＤ投与により肝組織で脂肪症、小葉内炎症及び線維化が観察され、ＮＡＳＨが発症したことがわかった。これに対し、ＳＬＢ７３６を一般食餌と共に投与したマウスでは脂肪症の程度及び小葉内炎症（図１１）が著しく減少し、繊維化程度（図１１）も、ＳＬＢ７３６投与群で顕著に減少することが確認できた。

実施例７．ＳＬＢ７３６及びＦＴＹ７２０投与時の血液内リンパ球減少症の比較
Ｓ１ＰＲの機能的阻害剤の役割をするＦＴＹ７２０は、深刻な副作用として血液内リンパ球減少症（lymphopenia）が現れると報告されたことがある。そこで、本発明のＳＬＢ７３６投与時の白血球及びリンパ球の変化を測定して副作用の発生可能性を確認した。剖検日に後大静脈から注射器を用いて採血を行いＥＤＴＡ−２ＫＣＢＣｂｏｔｔｌｅに全血を冷蔵保管した。自動検査機（automated analyzer）を利用して、全血内の白血球及びリンパ球を測定した。

その結果、図１２に示すように、ＳＬＢ７３６を投与したマウスでは、血液内白血球及びリンパ球の減少が現れないことが確認され、ＦＴＹ７２０投与時に現れる副作用はないことが分かった。

Claims

下記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の予防または治療用の薬学的組成物：

（前記化学式１において、Ｒ^１は、水素または

であり；Ｒ^２は、水素であり；Ａは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子を含む５員環のヘテロアリーレンであり；Ｂは、Ｃ _８−１１の直鎖または分岐のアルキレンであり；Ｃは、単結合であり；Ｄは、−Ｈ、またはＣ _１アルキルであり；およびＸは、単結合、Ｃ _２のアルキレン、Ｃ _２のアルケニレンまたはＣ _２のアルキニレンある。）
下記の化合物群から選択されるいずれか一つの化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の予防または治療用の薬学的組成物：
（1）２−アミノ−２−（２−（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（2）２−アミノ−２−（２−（１−デシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（3）２−アミノ−２−（（３−オクチルイソオキサゾール−５−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（4）２−アミノ−２−（２−（３−オクチルイソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（5）２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−４−（３−オクチルイソオキサゾール−５−イル）ブチルジヒドロゲンホスフェート；
（6）２−アミノ−２−（（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（7）２−アミノ−４−（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチルジヒドロゲンホスフェート；
（8）２−アミノ−２−（２−（３−（４−ヘキシルフェネチル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（9）２−アミノ−２−（（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（10）２−アミノ−２−（２−（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（11）２−アミノ−４−（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチルジヒドロゲンホスフェート；
（12）２−アミノ−２−（２−（１−オクチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（13）２−アミノ−２−（２−（１−オクチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（14）２−アミノ−２ −（（１−デシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（15）２−アミノ−２−（２−（１−（４−ヘキシルフェネチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（16）２−アミノ−２−（１−ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１,３−ジオール；
（17）２−アミノ−２−（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）プロパン−１,３−ジオール；
（18）（Ｅ）−２−アミノ−２−（２−（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）ビニル）プロパン−１,３−ジオール；
（19）（Ｅ）−２−アミノ−２−（１−ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１,３−ジオール；
（20）２−アミノ−２−（２−（３−（８−フェニルオクチル）−イソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（21）２−アミノ−２−（２−（１−（８−フェニルオクチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールブチル−４−イル）プロパン−１,３−ジオール；
（22）Ｎ−（２−（１−ドデシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−１,３−ジヒドロオキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
（23）Ｎ−（２−（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロオキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
（24）Ｎ−（４−（１−デシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アセトアミド；
（25）Ｎ−（４−（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アセトアミド；および
（26）Ｎ−（４−（１−（４−ヘキシルフェネチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾル−４−イル）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アセトアミド。
前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の非アルコール性脂肪肝炎の予防または治療用の薬学的組成物：
下記の化合物群から選択されるいずれか一つの化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の予防または改善用の健康機能食品組成物：
（1）２−アミノ−２−（２−（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（2）２−アミノ−２−（２−（１−デシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（3）２−アミノ−２−（（３−オクチルイソオキサゾール−５−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（4）２−アミノ−２−（２−（３−オクチルイソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（5）２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−４−（３−オクチルイソオキサゾール−５−イル）ブチルジヒドロゲンホスフェート；
（6）２−アミノ−２−（（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（7）２−アミノ−４−（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチルジヒドロゲンホスフェート；
（8）２−アミノ−２−（２−（３−（４−ヘキシルフェネチル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（9）２−アミノ−２−（（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（10）２−アミノ−２−（２−（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（11）２−アミノ−４−（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ブチルジヒドロゲンホスフェート；
（12）２−アミノ−２−（２−（１−オクチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（13）２−アミノ−２−（２−（１−オクチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（14）２−アミノ−２ −（（１−デシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチニル）プロパン−１,３−ジオール；
（15）２−アミノ−２−（２−（１−（４−ヘキシルフェネチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（16）２−アミノ−２−（１−ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１,３−ジオール；
（17）２−アミノ−２−（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）プロパン−１,３−ジオール；
（18）（Ｅ）−２−アミノ−２−（２−（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）ビニル）プロパン−１,３−ジオール；
（19）（Ｅ）−２−アミノ−２−（１−ブチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１,３−ジオール；
（20）２−アミノ−２−（２−（３−（８−フェニルオクチル）−イソオキサゾール−５−イル）エチル）プロパン−１,３−ジオール；
（21）２−アミノ−２−（２−（１−（８−フェニルオクチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾールブチル−４−イル）プロパン−１,３−ジオール；
（22）Ｎ−（２−（１−ドデシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−１,３−ジヒドロオキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
（23）Ｎ−（２−（３−ドデシルイソオキサゾール−５−イル）−１,３−ジヒドロオキシプロパン−２−イル）アセトアミド；
（24）Ｎ−（４−（１−デシル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アセトアミド；
（25）Ｎ−（４−（３−デシルイソオキサゾール−５−イル）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アセトアミド；および
（26）Ｎ−（４−（１−（４−ヘキシルフェネチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾル−４−イル）−１−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタン−２−イル）アセトアミド。
前記化合物は、下記化学式２で表される化合物であることを特徴とする、請求項４に記載の非アルコール性脂肪肝炎の予防または改善用の健康機能食品組成物：