CN112166099A - 新型HIF-1α抑制剂、其的制备方法以及包含其作为有效成分的用于预防或治疗新生血管相关性眼部疾病的药学组合物 - Google Patents

新型HIF-1α抑制剂、其的制备方法以及包含其作为有效成分的用于预防或治疗新生血管相关性眼部疾病的药学组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型的HIF‑1α抑制剂、其的制备方法以及将包含其作为有效成分的用于预防或治疗新生血管相关性眼部疾病的药学组合物，本发明的一具体例所提供的实施例化合物优异地抑制HIF‑1α，因此，可以有效地用作用于预防或治疗新生血管相关性眼部疾病的药学组合物。

Description

新型HIF-1α抑制剂、其的制备方法以及包含其作为有效成分 的用于预防或治疗新生血管相关性眼部疾病的药学组合物
技术领域
本发明涉及一种新型HIF-1α(Hypoxia-Inducible Factor 1α)抑制剂，其的制备方法以及包含其作为有效成分的用于预防或治疗新生血管相关性眼部疾病的药学组合物。
背景技术
新生血管生成(Angiogenesis)是指从现有血管生成新的血管的机制，是在正常的生理条件下几乎不会发生的经严格调节的现象，发生在受精卵的发育过程中胚胎发育时、成年人的情况下伤口愈合时、以及女性的生殖周期中生殖器系统的变化等中。
成年人中，毛细血管的内皮细胞分裂相对不佳，分裂速度通常为数月至数年。血管生成是一个通过多种类型的细胞与水溶性因子和细胞外基质(extracellular matrix)成分的相互作用而发生的复杂的过程。
当以这种方式严格调节的新生血管的生成过度进行时，会引起各种疾病。肿瘤中的新生血管对其他器官提供移动通道导致容易发生转移，不仅在肿瘤，而且在如年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration)、糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy)、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)、牛皮癣(psoriasis)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)或慢性炎症(chronicinflammation)等疾病起关键作用。
已知血管内皮生长因子(VEGF，Vascular endothelial growth factor)是在血管生成中起重要作用的因子，并且，已知所述VEGF可以通过称为HIF-1α(Hypoxia induciblefactor 1,alpha)的转录调节子(专利文献1)调节。
因此，需要开发一种HIF-1α抑制剂以及用于治疗、改善或预防与其相关的疾病或症状的技术。
发明内容
技术课题
本发明的目的在于，提供一种化合物，所述化合物优异地抑制HIF-1α而有效地用作用于预防或治疗新生血管相关性眼部疾病的药学组合物。
本发明的其他目的在于，提供一种所述化合物的制备方法。
本发明的其他另一目的在于，提供一种用于预防或治疗新生血管相关性眼部疾病的药学组合物，所述药学组合物包含所述化合物作为有效成分。
本发明的其他另一目的在于，提供一种用于预防或改善新生血管相关性眼部疾病的保健功能食品组合物，所述保健功能食品组合物包含所述化合物作为有效成分。
课题的解决方法
为了达成所述目的，本发明提供一种由以下化学式1表示的化合物、其的溶剂合物、水合物、旋光异构体或药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure BDA0002797344300000021
在所述化学式1中
A1和A2各自独立地为-H、-OH、-NO2、-CN、卤素、C1-10直链或支链烷基或C1-10直链或支链烷氧基；
B1为-H、-OH、-NO2、-CN、卤素、C1-10直链或支链烷基或C1-10直链或支链烷氧基；以及
R1为-H、-OH、-NO2、-CN、卤素、C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、C3-10环烷氧基、二C1-10直链或支链烷基氨基、包含选自由N、O及S组成的组中的一种以上的杂原子的5至10元环的杂环烷基或未被取代或被一个以上的-CN取代的C6-10芳基C1-5烷基氨基。
另外，本发明提供所述化合物的制备方法。
进而，本发明的一具体例，提供一种用于预防或治疗新生血管相关性眼部疾病的药学组合物，所述药学组合物包含所述化合物作为有效成分。
另外，本发明的一具体例，提供一种用于预防或改善新生血管相关性眼部疾病的保健功能食品组合物，所述保健功能食品组合物包含所述化合物作为有效成分。
发明效果
本发明的一具体例提供的实施例化合物优异地抑制HIF-1α，因此可以有效地用作用于预防或治疗新生血管相关性眼部疾病的药学组合物。
附图说明
图1是示出评价根据本发明的一具体例的实施例化合物的新生血管抑制活性的结果的图表。
图2是示出评价根据本发明的一具体例的实施例化合物的HIF-1α(Hypoxia-Inducible Factor 1α)调节活性的结果的图表。
图3是示出评价根据本发明的一具体例的实施例化合物的因低氧而引起的视网膜新生血管抑制活性的结果的图表。
具体实施方式
本发明提供由以下化学式1表示的化合物、其的溶剂合物、水合物、旋光异构体或药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure BDA0002797344300000031
在化学式1中
A1和A2各自独立地为-H、-OH、-NO2、-CN、卤素、C1-10直链或支链烷基或C1-10直链或支链烷氧基；
B1为-H、-OH、-NO2、-CN、卤素、C1-10直链或支链烷基或C1-10直链或支链烷氧基；以及
R1为-H、-OH、-NO2、-CN、卤素、C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、C3-10环烷氧基、二C1-10直链或支链烷基氨基、包含选自由N、O及S组成的组中的一种以上的杂原子的5至10元环的杂环烷基或未被取代或被一个以上的-CN取代的C6-10芳基C1-5烷基氨基。
在本发明的一具体例中，本发明提供化合物、其的溶剂合物、水合物、旋光异构体或药学上可接受的盐，其中在所述化学式1的化合物中，B1为C1-10直链或支链烷氧基，R1为包含选自由N、O及S组成的组中的一种以上的杂原子的5至10元环的杂环烷基或未被取代或被一个以上的-CN取代的C6-10芳基C1-5烷基氨基。
在本发明的一具体例中，本发明提供化合物、其的溶剂合物、水合物、旋光异构体或药学上可接受的盐，其中，在上述化学式1的化合物中，B1为C1-10直链或支链烷氧基，R1为包含N的5元环的杂环烷基或被一个以上的-CN取代的苄氨基。
实施方式
本发明的由所述化学式1表示的化合物可以作为药学上可接受的盐的形式来使用，其中盐优选通过药学上可接受的游离酸(free acid)来形成的酸加成盐。酸加成盐可以获得自：无机酸类，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、及亚磷酸等；无毒性有机酸，例如脂族单/二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸(alkandioate)、芳香族酸类、及脂族/芳香族磺酸类等；有机酸，例如三氟乙酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、及富马酸等。
所述药学上无毒性的盐的种类，包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、及扁桃酸盐等。
根据本发明的酸加成盐可以通过常规的方法来制备，例如，将由化学式1表示的衍生物溶解在有机溶剂中，例如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等，过滤、干燥添加有机酸或无机酸而生成的沉淀物而制备酸加成盐，或将溶剂和过量的酸在减压下蒸馏后进行干燥，并在有机溶剂中结晶化即可制备。
另外，可以利用碱来制备药学上可接受的金属盐。碱金属或碱土金属盐通过以下过程来获得:例如，将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，将不溶化合物盐过滤，并将残留溶液蒸发干燥而获得。此时，金属盐优选以钠、钾或钙盐的药物学适当的形式来制备。并且相应的盐通过将碱金属或碱土金属盐与适当的银盐(例如；硝酸银)反应而制备。
此外，本发明不仅包括由所述化学式1表示的化合物及其药学上可接受的盐，而且，包括可以由此制备的溶剂合物、旋光异构体、水合物等。
另外，本发明提供所述化合物的制备方法。
进而，在本发明的一具体例中，本发明提供一种用于预防或治疗新生血管相关性眼部疾病的药学组合物，其包含所述化合物作为有效成分。此时，作为几种具体例，所述新生血管相关性眼部疾病包括黄斑变性、视网膜静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜病变等，但不限于此。
由所述化学式1表示的化合物或其的药学上可接受的盐在临床给药时能够以口服及非口服的多种剂型给药。在制剂化的情况下，通过使用常规的填充剂、增量剂、结合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等的稀释剂或赋形剂来制备。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等，这种固体制剂对一种以上的化合物混合至少一种赋形剂而成，例如，混合淀粉、碳酸钙、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)、明胶等来制备。并且，除了单纯的赋形剂以外，还可以使用硬脂酸镁、滑石等的润滑剂。作为用于口服给药的液相制剂相当于悬浮剂、内用水剂、油剂、糖浆等，并且除了通常使用的作为单纯稀释剂的水、液体石蜡以外，还包括多种赋形剂，例如，润湿剂、甜味剂、芳香剂、保鲜剂等。用于非口服给药的制剂包括灭菌的水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、油剂。作为非水性溶剂、悬浮溶剂可使用丙二醇(propylene glycol)、聚乙二醇、橄榄油等的植物油、油酸乙酯等的可注射的酯等。
将由所述化学式1表示的化合物或其的药学上可接受的盐作为有效成分的药学组合物可以以非口服的方式给药，非口服的方式给药通过皮下注射、静脉内注射、肌肉注射或腹腔注射的方法。
此时，为了制剂化成非口服给药方式的剂型，将由所述化学式1表示的化合物或其的药学上可接受的盐与稳定剂或缓冲剂一起混合于水中制备溶液或悬浮液，并将其可以制备成单位制剂以安瓿或小瓶的形式施用。所述组合物经灭菌及/或可以含有防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂或乳化促进剂、用于调整渗透压的盐及/或缓冲剂等的助剂及其它有用于治疗的物质，可以按照常规的混合、造粒或包衣的方法制剂化。
用于口服给药的制剂，例如可以包括片剂、丸剂、硬/软胶囊剂、液体制剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂、锭剂等，它们除了含有有效成分之外，还含有稀释剂(如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素及/或甘氨酸)、助流剂(如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁或钙盐及/或聚乙二醇)。片剂可以含有粘合剂诸如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及/或聚乙烯吡咯烷酮等，并且必要时可以含有崩解剂诸如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐等或共沸混合物及/或吸收剂、着色剂、芳香剂及甜味剂。
另外，在本发明的一具体例中，本发明提供一种用于预防或改善新生血管相关性眼部疾病的保健功能食品组合物，其包含所述化合物作为有效成分。
根据本发明的由所述化学式1表示的化合物可以原样添加到食品中，或者可以与其他食品或食品成分一起使用，并且可以根据常规方法适当地使用。有效成分的混合量可以根据使用目的(用于预防或改善)适当地决定。通常，保健食品中所述化合物的量可以以食品总重量的0.1至90重量份添加。但是，为了健康和卫生目的或健康调节目的而长期摄入的情况下，其含量可以小于上述范围，并且在安全性方面没有任何问题，因此可以以高于上述范围的量使用有效成分。
另外，本发明的保健功能性饮料组合物除了以指定比例含有所述化合物作为必要成分以外，对于其他成分没有特别限定，如普通饮料一样，作为附加成分可以含有各种香料和天然碳水化合物等。上述的天然碳水化合物，例如有单糖、二糖如葡萄糖和果糖等，多糖如麦芽糖和蔗糖等，普通的糖如糊精和环糊精等，以及糖醇如木糖醇、山梨醇、赤藓醇等。除了上面提到的香料之外，可以使用天然香料(索马甜、甜叶菊提取物(例如，莱鲍迪甙A，甘草甜素等))和合成香料(糖精、阿斯巴甜等)。对于所述天然碳水化合物的比率，通常对本发明的组合物每100g可以使用约1至20g，优选5至12g。
此外，除上述之外，根据本发明的由化学式1表示的化合物可包括各种营养剂、维生素、矿物质(电解质)、合成风味剂及和天然风味剂等的风味剂、着色剂及重质剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、防护性胶质增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇类、用于碳酸饮料的碳化剂等。另外，由本发明的化学式1表示的化合物可以包含用于制备天然果汁和果汁饮料以及蔬菜饮料的果肉。
由于本发明的一具体例中提供的实施例化合物优异地抑制HIF-1α，因此，可以有效地用作用于预防或治疗新生血管相关性眼部疾病的药学组合物，这将由后述的实施例及实验例得到支持。
下面，通过实施例及实验例详细说明本发明。
但是，后述的实施例及实验例仅是本发明的例示，本发明不限于此。
<实施例1>2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮的制备(31)
Figure BDA0002797344300000071
向被溶解于甲醇的2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯基)乙烷-1-酮溶液(877mg，2.4mmol)添加2N-HCl溶液(10.0mL)。将反应混合物在60℃的温度下搅拌4小时后，用EtOAc提取。收集有机层，用盐水清洗后，经无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。并用硅胶快速柱层析(EtOAc/正己烷＝1：1)纯化剩余物以制备标题化合物。
(723mg，94％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.71(d，J＝8.7Hz，1H)，6.79-6.71(m，3H)，6.40-6.37(m，2H)，5.52(s，1H)，4.19(s，2H)，3.86(s，3H)，3.82(s，6H)，3.82(s，3H).
<实施例2>1-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烷-1-酮的制备(32a)
Figure BDA0002797344300000081
在0℃的温度下，向被溶解于乙腈(1.0mL)的实施例1的化合物溶液中添加碳酸铯(52mg，0.2mmol)和碘甲烷(12.0μL，0.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，并在室温(约20至23℃)下搅拌1小时。用水处理反应混合物后结束反应，然后用EtOAc提取。收集有机层，用盐水清洗后，经无水MgSO4干燥，并在减压下浓缩。用硅胶快速柱层析(EtOAc/正己烷＝1：2)纯化剩余物以制备黄色的油形态的标题化合物。(25mg，71％)
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(m，3H)，6.42(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.35(d，J＝2.2Hz，1H)，4.68(q，J＝7.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，1.44(d，J＝7.0Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ201.8，163.9，159.8，148.7，147.6，134.6，132.8，121.5，120.2，111.2，111.0，104.9，98.3，55.8，55.7，55.4，55.3，50.6，19.1；HR-MS(ESI)calcd for C19H23O5(M+H+)331.1540，found 331.1537.
<实施例3>2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)丙烷-1-酮的制备(32b)
Figure BDA0002797344300000082
使用碘乙烷(5.0μL，0.1mmol)来代替碘甲烷，除此之外，执行与实施例2类似的过程以制备浅黄色的油形态的标题化合物。(10mg，91％)
1H-NMR(CDCl3，800MHz)δ7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(m，3H)，6.41(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.35(d，J＝2.2Hz，1H)，4.68(q，J＝6.9Hz，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，1H)，3.81(s，6H)，3.80(s，3H)，1.44(d，J＝7.0Hz，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，200MHz)δ201.8，163.3，159.8，148.7，147.5，134.6，132.8，121.2，120.2，111.1，110.9，105.4，98.8，63.6，55.7，55.7，55.3，50.5，19.1，14.6；HR-MS(ESI)calcd for C20H25O5(M+H+)345.1697，found 345.1695.
<实施例4>1-(4-(环己氧基)-2-甲氧基苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烷-1-酮的制备(32c)
Figure BDA0002797344300000091
在被溶解于THF(1.0mL)的实施例1的化合物(26mg，0.1mmol)、环己醇(9μL，0.1mmol)及三苯膦(22mg，0.1mmol)溶液中添加溶解于THF(1.0mL)的偶氮二羧酸二乙酯(0.02mL，0.1mmol)。将反应混合物搅拌一天，并在减压下浓缩。并用硅胶柱层析(EtOAc/正己烷＝1：6)纯化剩余物以制备无色的油形态的标题化合物。(42mg，43％)
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(m，3H)，6.41(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.34(d，J＝2.1Hz，1H)，4.69(q，J＝6.9Hz，1H)，4.26-4.22(m，1H)，3.80(s，6H)，3.79(s，3H)，1.96-1.90(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.33-1.27(m，4H)；13C-NMR(CDCl3，125MHz)δ201.7，162.4，160.0，148.8，147.6，134.7，132.8，121.0，120.2，111.2，111.0，106.3，100.0，75.4，55.8(two carbons)，55.3，50.5，31.7，31.6，25.4，23.6(two carbons)，19.2；HR-MS(ESI)calcd for C24H31O5(M+H+)399.2166，found 399.2164.
<实施例5>2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-(二甲基氨基)-2-甲氧基苯基)丙烷-1-酮的制备(34a)
Figure BDA0002797344300000092
对4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)-3-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯(20mg，0.04mmol)处理二甲胺(2.0M THF溶液，0.23mL，0.5mmol)进行胺化，并用硅胶快速柱层析(EtOAc/正己烷＝1：3至1：1)纯化以制备黄色的油形态的标题化合物。(6mg，41％)
1H-NMR(CDCl3，800MHz)δ7.71(d，J＝8.9Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.22(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，5.98(d，J＝2.0Hz，1H)，4.74(q，J＝7.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，2.99(s，6H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，200MHz)δ200.3，160.7，154.4，148.6，147.3，135.6，133.2，120.1，115.9，111.1，110.9，104.3，93.8，55.7(two carbons)，54.9，50.0，40.0(two carbons)，19.6；HR-MS(ESI)calcd for C20H26NO4(M+H+)344.1856，found 344.1860.
<实施例6>2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)丙烷-1-酮的制备(34b)
Figure BDA0002797344300000101
对4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)-3-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯(20mg，0.04mmol)处理吡咯烷(7μL，0.1mmol)进行胺化，并用硅胶快速柱层析(EtOAc/正己烷＝1：2至1：1)纯化以制备浅黄色形态的标题化合物。(19mg，90％)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.67(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，6.75-6.65(m，3H)，6.04(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.69(q，J＝6.9Hz，1H)，3.77-3.72(m，9H)，3.24-3.22(m，4H)，1.97-1.90(m，4H)，1.37(d，3H，J＝6.9Hz)；13C NMR(CDCl3，200MHz)δ200.1，160.9，152.0，148.6，147.3，135.7，133.4，120.1，115.3，111.1，110.9，104.4，93.6，55.7(twocarbons)，54.9，49.9，47.5(two carbons)，25.3(two carbons)，19.7；HR-MS(FAB)calcdfor C22H28NO4(M+H+)370.2018，found 370.2032.
<实施例7>2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)丙烷-1-酮的制备(34c)
Figure BDA0002797344300000111
对4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)-3-甲氧基苯基三氟甲烷磺酸酯(20mg，0.04mmol)处理哌啶(8μL，0.1mmol)进行胺化，并用硅胶快速柱层析(EtOAc/正己烷＝1：2)纯化以制备浅黄色的油形态的标题化合物。(10mg，45％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73-6.65(m，3H)，6.35(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.67(q，J＝6.9Hz，1H)，3.76(s，6H)，3.75(s，3H)，3.21-3.20(m，4H)，1.65-1.60(m，6H)，1.37(d，3H，J＝6.9Hz)；13C NMR(CDCl3，200MHz)δ200.5，160.4，155.5，148.6，147.3，135.3，133.0，120.1，117.4，111.1，110.9，106.8，96.8，55.7(two carbons)，55.0，50.1，48.8(two carbons)，25.4(two carbons)，24.3，19.5；HR-MS(FAB)calcd for C23H30NO4(M+H+)384.2175，found 384.2170.
<实施例8>2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基-4-吗啉代苯基)丙烷-1-酮的制备(34d)
Figure BDA0002797344300000112
对4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)-3-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯(20mg，0.04mmol)处理吗啉(4mg，0.04mmol)进行胺化，并用硅胶快速柱层析(EtOAc/正己烷＝1：2至2：1)纯化以制备黄色的油形态的标题化合物。(7mg，53％)
1H-NMR(CDCl3，800MHz)δ7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(m，2H)，6.72(d，，J＝8.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.23(d，J＝2.2Hz，1H)，4.70(q，J＝6.9Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.90-3.70(m，10H)，3.22(dd，J＝5.9，3.9Hz，4H)，1.43(d，J＝7.0Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，200MHz)δ200.9，160.1，155.2，148.7，147.4，135.0，132.9，120.2，119.0，111.1，110.9，106.6，96.9，66.5(two carbons)，55.7，55.7，55.1，50.3，47.7(two carbons)，19.4；HR-MS(ESI)calcd for C22H28NO5(M+H+)386.1962，found 386.1963.
<实施例9>1-(4-(苄氨基)-2-甲氧基苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烷-1-酮的制备(34e)
Figure BDA0002797344300000121
对4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)-3-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯(20mg，0.04mmol)处理苄胺(0.01mL，0.084mmol)进行胺化，并用硅胶快速柱层析(EtOAc/正己烷＝1：2)纯化以制备黄色的油形态的标题化合物。(20mg，88％)
1H-NMR(Acetone-d6，300MHz)δ7.55(d，1H，J＝8.6Hz)，7.39-7.36(m，2H)，7.33-7.28(m，2H)，7.22(m，1H)，6.86(d，1H，J＝1.8Hz)，6.78-6.70(m，2H)，6.26-6.18(m，3H)，4.78(q，1H，J＝6.9Hz)，4.40(d，2H，J＝5.6Hz)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，1.33(d，3H，J＝6.9Hz)；13C-NMR(CDCl3，200MHz)δ200.4，160.8，152.9，148.7，147.4，138.3，135.4，133.5，128.8(two carbons)，127.5，127.4(two carbons)，120.1，117.4，111.2，110.9，105.1，94.7，55.8(two carbons)，55，50，47.7，19.6；HRMS(FAB)calcd for C25H28NO4(M+H+):406.2018，Found:406.2024.
<实施例10>4-(((4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)苯基)氨基)甲基)苄腈的制备(34f)
Figure BDA0002797344300000122
对4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)丙酰基)-3-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯(20mg，0.04mmol)处理4-氰基苄胺(10.8mg，0.082mmol)进行胺化，并用硅胶快速柱层析(EtOAc/正己烷＝1：2)纯化以制备黄色的油形态的标题化合物。(16mg，91％)
1H-NMR(CDCl3，800MHz)δ7.61(d，1H，J＝8.6Hz)，7.60(d，2H，J＝8.2Hz)，7.41(d，2H，J＝8.2Hz)，6.76(s，1H)，6.74(d，1H，J＝1.9Hz)，6.72(d，1H，J＝8.0Hz)，6.10(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，5.94(d，1H，J＝2.1Hz)，4.68(q，1H，J＝7.0Hz)，4.58(t，1H，J＝5.8Hz)，4.42(d，2H，J＝5.8Hz)，3.80(s，3H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，1.41(d，3H，J＝7.0Hz)；13C-NMR(CDCl3，200MHz)δ200.6，160.6，152.2，148.7，147.4，144.1，135.2，133.6，132.6(twocarbons)，127.6(two carbons)，120.2，118.6，118.1，111.4，111.2，110.9，105.0，95.1，55.8(two carbons)，55.0，50.2，47.2，19.6；HRMS(ESI)calcd for C26H26N2O4(M+H+):430.1893，Found:430.1887.
<实施例11>2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)丙烷-1-酮的制备(37a)
Figure BDA0002797344300000131
对1-(4-溴苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烷-1-酮(23mg，0.1mmol)处理吡咯烷(15μL，0.2mmol)进行胺化，并用硅胶快速柱层析(EtOAc/正己烷＝1：6)纯化以制备浅黄色的油形态的标题化合物。(11mg，57％)
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ7.87(d，J＝8.9Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.79(d，J＝1.8Hz，1H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，6.42(d，J＝8.9Hz，2H)，4.55(q，J＝6.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.29(t，J＝6.6Hz，4H)，2.00-1.96(m，4H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(CDCl3，125MHz)δ198.4，150.7，149.0，147.6，135.3，131.0，131.0，123.8，119.8，111.3，110.6，110.6，110.5，55.8，55.8，47.4，47.4，46.2，25.3，25.3，19.6.；HR-MS(FAB)calcd for C21H26NO3(M+H+)340.1913，found 340.1904.
<实施例12>2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(4-吗啉代苯基)丙烷-1-酮的制备(37b)
Figure BDA0002797344300000141
对1-(4-溴苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丙烷-1-酮(23mg，0.1mmol)处理吗啉(5mg，0.1mmol)进行胺化，并用硅胶快速柱层析(EtOAc/正己烷＝1：2至1：1)纯化以制备黄色的油形态的标题化合物。(12mg，80％)
1H-NMR(CDCl3，800MHz)δ7.88(d，J＝9.1Hz，2H)，6.81(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.76(m，4H)，4.54(q，J＝6.8Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.79(s，6H)，3.23(t，J＝5.0Hz，4H)，1.45(d，J＝6.9Hz，3H)；13C-NMR(CDCl3，200MHz)δ198.7，153.9，149.1，147.7，134.7，130.7(twocarbons)，127.1，119.9，113.2(two carbons)，111.3，110.5，66.5(two carbons)，55.8，55.8，47.4(two carbons)，46.7，19.5；HR-MS(ESI)calcd for C21H26NO4(M+H+)356.1856，found 356.1851.
<实施例13>2-(2-氟苯基)-1-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙烷-1-酮的制备(41a)
Figure BDA0002797344300000142
对1-(4-溴苯基)-2-(2-氟苯基)丙烷-1-酮(31mg，0.1mmol)处理哌啶(15μL，0.2mmol)进行胺化，并用硅胶快速柱层析(EtOAc/正己烷＝1：5)纯化以制备黄色的固体形态的标题化合物。(24mg，68％)
1H-NMR(CDCl3，800MHz)δ7.85(d，2H，J＝9.0Hz)，7.24-7.22(m，1H)，7.15-7.12(m，1H)，7.02(d，1H，J＝8.3Hz)，7.01(d，1H，J＝8.2Hz)，6.76(d，2H，J＝9.0Hz)，4.96(q，1H，J＝6.9Hz)，3.30(s，4H)，1.61(s，6H)，1.47(d，3H，J＝6.9Hz)；13C-NMR(CDCl3，200MHz)δ197.8，159.6(d，JC-F＝243Hz)，154.2，130.7，129.3，129.2，128.9(d，JC-F＝3.9Hz)，128.2，128.1，125.2，124.5(d，JC-F＝3.3Hz)，115.4(d，JC-F＝22.5Hz)，113.2，48.4，38.4，38.4，25.3(two carbons)，24.3，18.2；
<实施例14>1-(4-(苄氨基)苯基)-2-(2-氟苯基)丙烷-1-酮的制备(41b)
Figure BDA0002797344300000151
对1-(4-溴苯基)-2-(2-氟苯基)丙烷-1-酮(24mg，0.1mmol)处理吗啉(13μL，0.1mmol)进行胺化，并用硅胶快速柱层析(EtOAc/正己烷＝1：5)纯化以制备白色的固体形态的标题化合物。(18mg，71％)
1H-NMR(CDCl3，600MHz)δ7.83-7.82(m，2H)，7.33-7.25(m，5H)，7.22-7.21(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)，7.02-6.99(m，2H)，6.52-6.51(m，2H)，4.94(q，1H，J＝8.6Hz)，4.53(broad，1H)，4.33(s，2H)，1.46(d，3H，J＝6.9Hz)；13C-NMR(CDCl3，150MHz)δ197.7，159.6(d，JC-F＝243Hz)，151.8，138.1，131.0，131.0，129.2(d，JC-F＝15.0Hz)，128.8(d，JC-F＝4.3Hz)，128.7，128.7，128.1(d，JC-F＝7.8Hz)，127.5，127.3，127.3，125.6，124.5，(d，JC-F＝3.5Hz)，115.3(d，JC-F＝22.2Hz)，111.6，111.6，47.5，38.3(d，JC-F＝2.1Hz)，18.2；HRMS(ESI)calcd for C22H21FNO(M+H+):334.1607，Found:334.1611.
<实施例15>2-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)苯基)丙烷-1-酮的制备
Figure BDA0002797344300000152
LR-MS(ESI)calcd for C21H25FNO2(M+H+)342.4，found 342.4.
<实施例16>4-(((4-(2-(2-氟苯基)丙酰基)-3-甲氧基苯基)氨基)甲基)苄腈的制备
Figure BDA0002797344300000153
LR-MS(ESI)calcd for C24H22FN2O2(M+H+)389.4，found 389.4
整理实施例1至16的化合物的结构并示于下表1中。
【表1】
Figure BDA0002797344300000161
Figure BDA0002797344300000171
<比较例1>SH-1242(2)化合物的制备
Figure BDA0002797344300000172
参照J.Mol.Med.(Berl.)2014，92，1083-1092文献(Hypoxia-mediated retinalneovascularization and vascular leakage in diabetic retina is suppressed byHIF-1αdestabilization by SH-1242and SH-1280，novel hsp90 inhibitors)准备比较例1的化合物。
<实验例1>评价HIF-1α抑制活性(体外(in vitro))
为了评价根据本发明的一具体例的实施例化合物的HIF-1α(Hypoxia-InducibleFactor 1α)抑制活性，进行了以下实验。
将其结果示于下表2。
【表2】
实施例 IC50(μM)
1 >15
2 >15
3 11.68
4 2.59
5 >15
6 2.82
7 1.85
8 8.74
9 1.43
10 0.60
11 2.61
12 6.85
13 2.06
14 7.35
15 6.52
16 5.28
如上述表2所示，确认到根据本发明的一具体例的实施例化合物优异地抑制HIF-1α(Hypoxia-Inducible Factor 1α)。尤其，确认到实施例化合物中，实施例10的化合物具有最优异的抑制活性。
<实验例2>评价新生血管抑制活性(体外(in vitro))
为了评价根据本发明的一具体例的实施例化合物的新生血管抑制活性，进行了以下实验。
将其结果示于图1。
图1是示出评价根据本发明的一具体例的实施例化合物的新生血管抑制活性的结果的图表，在图1中，2化合物是对比例1的化合物，34f化合物是实施例10的化合物。
如图1所示，确认到本发明的实施例10的化合物与对比例1的化合物相比相对具有优异的新生血管抑制活性。
<实验例3>HIF-1α调节活性的评价(体外(in vitro))
为了评价根据本发明的一具体例的实施例化合物的HIF-1α(Hypoxia-InducibleFactor 1α)调节活性，进行了以下实验。
将其结果示于图2。
图2是示出评价根据本发明的一具体例的实施例化合物的HIF-1α(Hypoxia-Inducible Factor 1α)调节活性的结果的图表，图2中2化合物是对比例1的化合物，34f化合物是实施例10的化合物。
如图2所示，确认到本发明的实施例10的化合物与对比例1的化合物相比相对具有优异的HIF-1α调节活性。
<实验例4>评价因缺氧引起的视网膜新生血管抑制活性
为了评价根据本发明的一具体例的实施例化合物的因缺氧引起的视网膜新生血管抑制活性，进行了以下实验。
将其结果示于图3。
图3是显示根据本发明的一具体例的实施例化合物的因缺氧而引起的视网膜新生血管的抑制活性的结果的图表，图3中2化合物是对比例1的化合物，34f化合物是实施例10的化合物。
如图3所示，确认到本发明的实施例10的化合物与对比例1的化合物相比相对更好地抑制因缺氧而引起的视网膜新生血管。
<制剂例1>药学制剂的制备
1-1.粉剂的制备
化学式1的化合物 500mg
乳糖 100mg
滑石粉 10mg
将上述成分混合填充到密封包装中以制备粉剂。
1-2.片剂的制备
Figure BDA0002797344300000191
将上述成分混合并用常规的方法压片制成片剂。
1-3.胶囊的制备
Figure BDA0002797344300000201
根据常规的胶囊制备方法混合上述的成分并填充到明胶胶囊中制成胶囊剂。
1-4.注射剂的制备
化学式1的化合物 500mg
注射用灭菌蒸馏水 适量
pH调节剂 适量
根据常规的注射剂的制备方法，每安瓿瓶(2ml)中使用上述的成分含量。
1-5.液剂的制备
Figure BDA0002797344300000202
根据常规的液剂制备方法对纯净水添加各成分并使其溶解，添加适量柠檬香后混合上述成分，然后，加入纯净水，将总量调节至100mL，然后填充至棕色瓶进行灭菌制备液体。

Claims (11)

1.一种由以下化学式1表示的化合物、其的溶剂合物、水合物、旋光异构体或药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure FDA0002797344290000011
在所述化学式1中，
A1和A2各自独立地为-H、-OH、-NO2、-CN、卤素、C1-10直链或支链烷基或C1-10直链或支链烷氧基；
B1为-H、-OH、-NO2、-CN、卤素、C1-10直链或支链烷基或C1-10直链或支链烷氧基；以及
R1为-H、-OH、-NO2、-CN、卤素、C1-10直链或支链烷基、C1-10直链或支链烷氧基、C3-10环烷氧基、二C1-10直链或支链烷基氨基、包含选自由N、O及S组成的组中的一种以上的杂原子的5至10元环的杂环烷基或未被取代或被一个以上的-CN取代的C6-10芳基C1-5烷基氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其的溶剂合物、水合物、旋光异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，B1为C1-10直链或支链烷氧基，R1为包含选自由N、O及S组成的组中的一种以上的杂原子的5至10元环的杂环烷基或未被取代或被一个以上的-CN取代的C6-10芳基C1-5烷基氨基。
3.根据权利要求2所述的化合物、其的溶剂合物、水合物、旋光异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，B1为C1-10直链或支链烷氧基，R1为包含N的5元环的杂环烷基或被一个以上的-CN取代的苄氨基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其的溶剂合物、水合物、旋光异构体或药学上可接受的盐，其特征在于，由所述化学式1表示的化合物为选自由以下化合物组成的组中的化合物，
Figure FDA0002797344290000021
Figure FDA0002797344290000031
Figure FDA0002797344290000041
5.一种药学组合物，其特征在于，包含权利要求1的化合物、化合物、其的溶剂合物、水合物、旋光异构体或药学上可接受的盐、以及药学上可接受的稀释剂或载体。
6.一种药学组合物，其特征在于，包含权利要求4的化合物、其的药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的稀释剂或载体。
7.一种在试样或细胞中抑制HIF-1α的方法，其特征在于，包括对试样施用药学有效量的权利要求1的化合物。
8.一种在试样治疗或预防新生血管相关性眼部疾病的方法，其特征在于，包括向试样施用药学有效量的权利要求1的化合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述新生血管相关性眼部疾病是年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变，早产儿视网膜病变或新生血管性青光眼。
10.根据权利要求5所述的药学组合物，其特征在于，所述药学组合物用于预防或治疗新生血管相关性眼部疾病。
11.根据权利要求10所述的药学组合物，其特征在于，所述新生血管相关性眼部疾病是年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变，早产儿视网膜病变或新生血管性青光眼。
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