CN1575289A - 6－羟基异黄酮、及其衍生物和相关药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)或(II)的异黄酮化合物，其中R可以为R7或OR7或O，而式(III)为单键或双键，延伸到Y，而Y为任选取代的苄基。W、R1、Zo R2和R7如说明书定义。所述化合物用于治疗某些疾病和病症，包括癌症和炎症。

Description

6-羟基异黄酮、及其衍生物和相关药物
发明领域
本发明涉及有关、包含、含有、包括和/或制备某种异黄酮及其类似物的化合物、制剂、饮料、食品、方法和治疗应用。具体而言，本发明涉及6-羟基取代的异黄酮、其衍生物和相关药物。
发明背景
已知天然存在的植物异黄酮对人细胞具有广泛的基本生物功能，包括抗氧化和上调与下调大量的酶和信号转导机理。对人癌细胞的有丝分裂抑制和细胞毒性，毛细管渗透性增加，细胞粘着增加，血管平滑肌对血管松驰剂的反应增加和雌激素受体兴奋只是动物细胞对天然存在的异黄酮的生物作用的反应的少数实例。
已确定由这些生物结果导致的一定范围的治疗作用，包括治疗和预防绝经前症状如月经前综合症、子宫内膜异位、子宫纤维瘤、高脂血症、心血管疾病，绝经症状如骨质疏松和老年性痴呆、酒精中毒、良性前列腺肥大，和癌症如前列腺、乳腺和大肠癌[参见WO93/23069；WO 96/10341；US 5424331；JP 62-106017；JP 62-106016；US 5516528；JP 62-106016A2；JP 62-106017A2；JP 61-246124；WO98/50026；WO 99/43335；WO 00/49009；WO 00/644438；WO99/48496]。
虽然描述了超过700种不同的天然存在的异黄酮，但仅证明少数对动物，包括人有潜在的治疗益处。这些包括黄豆苷原、金雀异黄素、芒柄花黄素、生原禅宁和黄豆黄素。发现这些和所有天然存在的异黄酮实际上为游离状态或更可能与糖部分结合(糖苷)的单体形式。所述异黄酮必须与此部分分离之后才能变得具有生物活性。
还描述许多具有与天然存在的植物异黄酮相关的结构的化合物具有对动物，包括人有潜在治疗益处的生物性能。这些包括通过肠道菌丛细菌发酵而产生的植物异黄酮的天然代谢产物，并包括化合物如雌马酚和O-去甲基安哥拉紫檀素[WO 93/23069；WO 98/08503；WO 01/17986；WO 00/66576]。在这小组中还包括被研制用于治疗绝经后骨质疏松的合成的异黄酮类依普黄酮[WO 91/14429]和大量的合成异黄酮类类似物[WO 98/08503]。
尽管对异黄酮类化合物及其衍生物进行可观的研究并积累了一些知识，但仍未认识到治疗有用的异黄酮类化合物和它们的活性的全部范围。而且，不断地需要新的、改进的或至少可选择的活性药剂用于治疗、预防、改善、防御和/或预防多种疾病和病症。
因此需要表现出重要的药理学作用以用于预防和治疗的新一代化合物。
发明概述
根据本发明的一个方面，提供了通式(I)的异黄酮化合物及其类似物或其药学上可接受的盐或前药：
其中
R1和R2独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或卤素，和
Z0为羟基，或者
R2如前面定义，而R1和Z0与它们结合的碳原子一起形成选自以下的五元环：
Figure A0282111500121
或者
R1如前面定义，而R2和Z0与它们结合的碳原子一起形成选自以下的五元环
Figure A0282111500122
和
W为R1，A为氢、羟基、NR3R4或硫，而B选自
或者
W为R1，而A和B与它们结合的碳原子一起形成选自以下的六元环
Figure A0282111500131
或者
W、A和B与它们结合的基团一起包括：
Figure A0282111500132
或者
W和A与它们结合的基团一起包括：
而B为
Figure A0282111500134
其中R3为氢、烷基、芳基、芳基烷基、氨基酸、C(O)R11，其中R1为氢、烷基、芳基、芳基烷基或氨基酸或CO2R12，其中R12为氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳基烷基，
R4为氢、烷基或芳基，
或者R3和R4与它们结合的氮一起包括吡咯烷基或哌啶基，
R5为氢、其R11如前面定义的C(O)R11或者其R12如前面定义的CO2R12，
R6为氢、羟基、烷基、芳基、氨基、硫、NR3R4、其R11如前面定义COR11，其R12如前面定义的CO2R12或CONR3R4，
R7为氢、其R11如前面定义的C(O)R11、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基或Si(R13)3，其中各R13独立地为氢、烷基或芳基，
R8为氢、羟基、烷氧基或烷基，
R9为烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、其R11如前面定义的C(O)R11或者其R13如前面定义的Si(R13)3，
R10为氢、烷基、卤代烷基、氨基、芳基、芳基烷基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基，
图画 代表单键或双键，
T独立地为氢、烷基或芳基，
X为O、NR4或S，和
Y为
其中
R14、R15和R16独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或卤素，或者R14、R15和R16中任意二个稠合在一起形成环烷基、芳香或杂芳香结构，
条件是
如果B为
Y为苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3，4-二羟基苯基或3，4-二甲氧基苯基，和
W和R2为氢，
则
R1不为氢、羟基或甲氧基，或者R1和Z0与它们结合的碳原子一起不为环硼酸酯、碳酸酯、乙酰基或缩酮，
和
如果A和B与它们结合的碳原子一起形成选自以下的六元环
Figure A0282111500152
X为0，
Y为苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3，4-二羟基苯基或3，4-二甲氧基苯基，和
W和R2为氢，
则
R1不为氢、羟基或甲氧基，或者R1和Z0与它们结合的碳原子一起不为环硼酸酯、碳酸酯、乙酰基或缩酮。
本发明者惊奇地发现通式(I)的异黄酮类衍生物在一种或多种以下的疾病和病症(为方便起见下文称为“治疗适应症”)的治疗、预防、改善防御和/或预防中具有特定的用途和效力：
(a)所有身体组织中的所有形式的癌症(恶化前、良性和恶性)，包括乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、大肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌。在这方面，所述化合物可以用作单独形式的抗癌治疗剂或与包括但不限于放射治疗和化学治疗的其它形式的抗癌治疗组合；
(b)与任何身体组织的异常或延时性质的炎症反应有关的疾病或病症，包括但不限于类风湿性关节炎、腱炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、硬化性胆管炎；
(c)丘疹小结节性皮肤损伤，包括但不限于肉状瘤病、血管肉瘤、卡波济氏肉瘤、法布莱病；
(d)丘疹鳞屑性皮肤损伤，包括但不限于牛皮癣、博温氏病和莱特尔氏病；
(e)光化性损伤，其特征在于皮肤变性改变，包括但不限于日光性角化病、光敏性疾病和起皱；
(f)影响体内任何组织的与异常血管生成有关的疾病或病症，包括但不限于血管瘤和毛细管扩张；
(g)骨髓增殖性疾病，包括但不限于巨成红细胞疾病、脊髓发育不良综合征、红细胞增多、血小板增多和骨髓纤维化；
(h)自体免疫疾病，其特征是异常免疫反应，包括但不限于多发性硬化、I型糖尿病、系统性红斑狼疮和胆汁性肝硬化；
(i)神经变性疾病和病症，其特征在于神经系统结构的变性改变，包括但不限于帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、肌肉营养不良、Lou-Gehrig病、运动神经元疾病；
(j)与血管壁变性改变有关的疾病或病症，包括但不限于动脉硬化症、狭窄、再狭窄、动脉粥样化、冠心病、中风、心肌梗塞、高血压血管病、恶性高血压、闭塞性血栓脉管炎、肌纤维发育不良；
(k)与异常免疫反应有关的疾病和病症，包括但不限于皮肌炎和硬皮病；
(l)与眼内变性改变有关的疾病或病症，包括但不限于白内障、黄斑变性、视网膜萎缩。
具体而言，还惊奇地发现所述异黄酮类衍生物对生殖激素如雌激素和雄激素的产生和功能具有有效的作用。因此，这些化合物可以用于治疗和预防一种或多种以下的疾病和病症：
(a)与妇女异常雌激素/雄激素平衡有关的症状，包括但不限于周期性乳腺痛、痤疮、痛经、子宫纤维瘤、子宫内膜异位、卵巢囊肿、经前综合征、急性绝经症、骨质疏松、老年性痴呆、不孕；和
(b)与男性异常雌激素/雄激素平均有关的症状，包括但不限于良性前列腺肥大、不孕、男性乳房发育症、遗传性秃头症和多种其它形式的脱发。
因此根据本发明的第二方面，提供一种用于治疗、预防或改善疾病或病症的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物的步骤。
根据本发明的第三方面，提供一种或多种式(I)的化合物在制备治疗疾病或病症的药物中的应用。
根据本发明的第四方面，提供一种或多种选自式(I)的化合物用于治疗、改善、抵御、预防和/或防止男性或女性的异常雌激素/雄激素平衡或由该异常平衡导致的症状的应用。
根据本发明的第五方面，提供一种或多种选自式(I)的化合物用于制备治疗、改善、抵御、预防和/或防止异常雌激素/雄激素平衡或由该异常平衡导致的症状的药物的应用。
根据本发明的第六方面，提供一种用于治疗、预防或改善疾病或病状的药剂，所述药剂包含一种或多种式(I)的化合物。
根据本发明的第七方面，提供一种包含一种或多种式(I)的化合物并结合一种或多种药用载体、赋形剂、辅料和/或稀释剂的药物组合物。
根据本发明的第八方面，提供一种包含一种或多种式(I)的化合物的饮料或食品。
根据本发明的第九方面，提供包含一种或多种微生物菌株的微生物培养物或食品，所述微生物产生一种或多种式(I)的化合物。
根据本发明的第十方面，提供一种或多种产生一种或多种式(I)的化合物的微生物。优选所述微生物为纯培养物，它可以与一种或多种产生式(I)的化合物的其它培养物混合和/或给药。
根据以下的说明和权利要求书将明显看出本发明的这些和其它方面。
在此说明书和以下的权利要求书中，除非文本另外要求，术语“包含(comprise)”及其变形如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”将被理解为意指包括所述的整体或步骤或者整体或步骤的组，但不排除任何其它整体或步骤或者整体或步骤的组。
发明详述
这里所用的术语“异黄酮”应理解为广义上包括具有来自基于1，2-联苯丙烷系统的侧苯基的环稠合的苯并吡喃分子和环开放的苯并吡喃分子，其中吡喃氧还可以是选自氮和硫的杂原子。因此，这类通常称为异黄酮、isoflavenes，异黄烷，异黄烷酮，异黄烷醇等的化合物一般叫做异黄酮、异黄酮衍生物或异黄酮类分子，化合物或衍生物。
术语“烷基”认为包括1-10个碳原子，优选1-6个碳原子的直链、支链和环状(在5个碳或更多个碳的情况下)饱和烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、环戊基等。烷基更优选为甲基、乙基、丙基或异丙基。烷基可以任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基-羰氧基，C1-C4-烷硫基、C3-C6-环烷基或苯基。
术语“链烯基”认为包括具有2-10个碳原子，优选2-6个碳原子的具有至少一个双键的直链、支链和环状(在5个碳或更多碳的情况下)的烃，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基等。链烯基更优选为乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基。链烯基可以任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基-羰氧基、C1-C4-烷硫基、C3-C6-环烷基或苯基取代。
术语“炔基”认为包括2-10个碳原子，优选2-6个碳原子并具有至少一个叁键的直链或支链烃，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。炔基更优选为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。炔基可以任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基，C1-C4-烷基-羰氧基、C1-C4-烷硫基、C3-C6-环烷基或苯基取代。
术语“芳基”认为包括苯基、联苯和萘基，并可以任选被一个或多个C1-C4--烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基羰氧基或卤素取代。
术语“杂芳基”认为包括环上包含至少一个氧、硫或氮的五元和六元环，所述的环可以任选与其它芳基或杂芳基环稠合，包括但不限于呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并硫代苯基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、吗啉基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、黄嘌呤基、嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧碇、尿嘧啶、和异噁唑基。杂芳基可以任选被一个或多个氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基-羰氧基、C1-C4-烷硫基、C3-C6-环烷基或苯基取代。如果需要的话，所述杂芳基可以被部分或全部氢化。
术语“卤代”认为包括氟代、氯代、溴化和碘代，优选氟代和氯代，更优选氟代。例如关于“卤代烷基”的参照包括一卤代、二卤代和至多全卤化烷基。优选的卤代烷基为三氟甲基和五氟乙基。
术语“药学上可接受的盐”指一种带电荷并且可以与例如作为盐中的反阳离子或反阴离子的药用试剂一起给药的有机或无机部分。药学上可接受的阳离子对本领域技术人员来说是已知的，包括但不限于钠、钾、钙、锌和季胺。药学上可接受的阴离子对本领域技术人员来说是已知的，包括但不限于氯化物、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
术语“药学上可接受的衍生物”或“前药”指在对受试者给药时能够直接或间接提供母体化合物或代谢产物或者其本身表现出活性的活性化合物的衍生物。
这里所用的术语“治疗”、“预防”或“防止”、“改善”等应在广义上理解。具体而言，术语“治疗”不一定意指治疗动物直至全部康复。因此，“治疗”包括改善特定病症的症状或严重程度或者预防或降低产生特定病症的危险。
本发明具体涉及通式(II)-(VIII)的化合物
Figure A0282111500211
其中
R1、R2、R5、R6、R14、R15、W和Z0定义如上，
更优选
R1、R2、R14、R15和W独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、C(O)R10、COOH、CO2R10、烷基、卤代烷基、芳基烷基、芳基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或卤素，
Z0为羟基，
R5为氢、其R11为氢、烷基、芳基或氨基酸的C(O)R11或者其中的R12为氢、烷基或芳基的CO2R12，
R6为氢、羟基、烷基、芳基、其R11如前面定义的COR11或其R12如前面定义的CO2R12，
R9为烷基、卤代烷基、芳基烷基或其R11如前面定义的COR11，和
R10为氢、烷基、氨基、芳基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基，
更优选
R1和R14独立地为羟基、OR9、OC(O)R10或卤素，
R2、R15和W独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、C(O)R10、COOH、CO2R10、烷基、卤代烷基或卤素，
Z0为羟基，
R5为氢、其R11为氢或烷基的C(O)R11或者其R12为氢或烷基的CO2R12，
R6为氢或羟基，
R9为烷基、芳基烷基或其R11如前面定义的C(O)R11，和
R10为氢或烷基，
并更优选
R1和R14独立地为羟基、甲氧基、苄氧基、乙酰氧基或氯，R2、R15和W独立地为氢、羟基、甲氧基、苄氧基、乙酰氧基、甲基、三氟甲基或氯，
Z0为羟基，
R5为氢或CO2R12，其中R12为氢或甲基，和
R6为氢。
特别优选的本发明的化合物选自：
Figure A0282111500231
Figure A0282111500241
优选的本发明的化合物还包括所有具有可以在体内从其结合的异黄酮或衍生物分子上裂解的生理可裂解的离去基团的衍生物。离去基团包括酰基、磷酸盐、硫酸盐、磺酸盐，并优选为一、二和全酰氧基取代的化合物，其中一个或多个侧羟基受酰基，优选乙酰基保护。典型的酰氧基取代的异黄酮及其衍生物容易裂解成为相应的羟基取代的化合物。此外，本发明异黄酮化合物和衍生物上官能团的保护可以由现有技术中已确立的方法完成，所述方法如在Protective Groups in Organic Syntheses，T.W. Greene，JohnWiley & Sons，New York，1981中所述。
特定异黄酮的化学和功能等同物应该理解为表现出任何一种或多种异黄酮功能，并可以来源于任何来源，例如化学合成或通过筛选方法如天然产物筛选进行鉴定。
本发明的化合物具体用于治疗与以下作用有关或由其导致的疾病：雌激素作用、雄激素作用、血管扩张和痉挛作用、炎症作用和氧化作用。
根据本发明治疗所需的一种或多种式I的化合物的量将取决于多种因素，这些因素包括特定的应用、所用的特定化合物的性质、治疗的症状、给药方式和患者的症状。式I的化合物可以常规实施的方式和量给药。例如，参见Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，1299(第7版，1985)。所用的特定剂量将取决于治疗的症状、患者的状况、给药途径和上述的其它已知的因素。一般地，每名患者的日剂量范围为0.1mg-2g；一般为0.5mg-1g；优选50mg-200mg。
生产用于治疗这里所述的治疗适应症的药物组合物一般通过将本发明的化合物(为方便起见，下文称为“活性化合物”)与一种或多种本技术中已知的药学或兽医学可接受的载体和/或赋形剂混合而制备。
当然，载体在可与制剂中的任何其它成分相容的意义上必须是可接受的，并且必须对受试者无害。载体或赋形剂可以是固体或液体或二者，并优选与化合物一起制成单元剂量，例如片剂，它可以包含0.5wt％-59wt％重量的活性化合物，或者多达100wt％的活性化合物。本发明的制剂中可以加入一种或多种活性化合物，并可以通过基本上由混合任选包含一种或多种附加成分的步骤组成的任何已知药学方法制备。
本发明的制剂包括适于口、直肠、眼、颊(例如舌下)、肠胃外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)和透皮给药的制剂，虽然在任何给定情况下的最适宜的途径取决于治疗的症状的性质和严重程度以及所用的特定活性化合物的性质。
适于口服的制剂可以在离散的单元中提供，例如各自包含预定量活性化合物的胶囊、小袋、锭剂或片剂，散剂或颗粒剂；在含水或无水液体中的溶液或悬浮液；或者水包油型或油包水型乳液。这些制剂可以通过任何适宜的药学方法制备，所述方法包括使活性化合物与适宜的载体(它可以包含一种或多种上述附加成分)结合的步骤。一般地，本发明的制剂通过以下方法制备：将活性化合物与液体或研细的固体载体或者二者均匀而紧密地混合，然后如果需要的话将所得的混合物成形为单元剂量。例如，片剂可以通过压制或模制包含活性化合物和任选的一种或多种附加成分的粉末或颗粒而制备。压制的片剂可以通过在适宜的机器中压制自由流动的化合物如任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合的粉末或颗粒而制备。模制的片剂可以通过在适宜的机器中模制用惰性液体粘合剂湿润的粉末化的化合物而制备。
适于颊(舌下)给药的制剂包括含有在调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性化合物的锭剂，和包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的软锭剂。
适于肠胃外给药的本发明的组合物通常包括所述活性化合物的无菌含水制剂，所述制剂优选与目标受试者的血液等渗。这些制剂优选静脉内给药，虽然还可以通过皮下、肌内或皮内注射进行给药。这种制剂可以方便地通过将化合物与水或甘氨酸缓冲液混合，并使所得的溶液无菌和与血液等渗而制备。根据本发明的注射剂一般包含0.1％-60％w/v的活性化合物，且给药速率为0.1ml/分/kg。
适于直肠给药的制剂优选作为单元剂量栓剂提供。这些制剂可以通过将活性化合物与一种或多种常规固体载体如可可脂混合，然后将所得的混合物成形而制备。
适于对皮肤进行局部给药的制剂或组合物优选采用软膏、乳膏、洗液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气溶剂或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及其中二种或更多种的组合。活性化合物一般存在的浓度为0.1％-0.5％w/w，例如0.5％-2％w/w。这种组合物的实例包括化妆品皮肤乳膏。
适于透皮给药的制剂可以作为适于与受试者的表皮长时间紧密接触的分离的贴剂提供。这种贴剂适于包含活性化合物的任选缓冲的溶液，例如该活性化合物的浓度为0.1M-0.2M。
适于透皮给药的制剂还可以通过离子电渗疗法递送(例如参见Pharmaceutical Research 3(6)，318(1986))，并一般采用活性化合物的任选缓冲的水溶液的形式。适宜的制剂包括柠檬酸盐或二/三缓冲剂(pH6)或乙醇/水，并包含0.1M-0.2M活性成分。
活性化合物可以食品的形式提供，例如加到、混入、包衣到、合并到或加到食品中。术语食品在尽可能广泛的意义上使用，并包括液体制剂如饮料，包括乳产品和其它食物，例如健康棒、餐后甜点等。包含本发明化合物的食物制剂可以容易地根据常规实践制备。
本发明的化合物具有有力的抗氧化活性，因而广泛用于药物和兽医应用，用于化妆品如皮肤乳膏以防止皮肤老化，用于防晒剂、食物、健康饮料、香波等。
已令人惊奇地发现，式I的化合物与维生素E协同作用以保护脂质、蛋白质和其它生物分子不被氧化。
因此，本发明的另一方面是提供一种包含一种或多种式I的化合物、维生素E和任选的药学、兽医或化妆可接受的载体和/或赋形剂的组合物。
治疗方法、应用和组合物可以用于对人或动物，例如陪伴和家养动物(如狗和猫)、鸟类(如鸡、火鸡、鸭子)、家畜动物(如牛、羊、猪和山羊)等进行给药。
式I的化合物可以通过本领域技术人员已知的标准方法制备。例如，适宜的方法可见国际专利申请WO 98/08503和WO 00/49009，这里引用所述的文献的全部作为参考。化学合成技术领域的技术人员可使用的用于构建式I和II中所述的一般环结构的方法如以下方案1-8所述。如果合适的话，在本发明的化合物的合成中可以使用化学官能团保护、脱保护、合成子和本领域技术人员已知的其它技术。在以下方案所述的公式中，部分R1、R2、R6、R8、R14、R15、R16、W和X如以上定义。如果合适的话，在本发明化合物的合成或给药过程中，羟基部分Z0还可以被保护、脱保护或由合成子衍生。这些异黄酮衍生物的还原可以通过本领域技术人员已知的方法进行，包括硼氢化钠还原和在质子或非质子溶剂中用金属催化剂如Pd/C、Pd/CaCO3和氧化铂(IV)(Adam催化剂)氢化。最终产物和同质异构比率可以随所选择的催化剂/溶剂系统而变。下述的方案不认为限定这里所述的本发明的保护范围。
Figure A0282111500301
方案1
Figure A0282111500302
方案2
Figure A0282111500303
方案3
方案4
Figure A0282111500312
方案5
方案例6
Figure A0282111500331
方案7
方案8
现在通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。
实施例1
取代的异黄酮的一般合成
根据方案8，通过将3-氯-1，2，4-苯三醇与4-羟基苯基乙酸缩合的一般方法合成8-氯-4′，6，7-三羟基异黄酮(1)，以得到2-氯-2，4，5，4′-四羟基脱氧安息香。通过在三氟化硼醚合物存在下用二甲基甲酰胺和甲磺酰氯处理将中间产物脱氧安息香环化，以得到化合物(1)。
还可以类似的方式通过改变取代模式和/或酚衍生物或苯基乙酸基团上的保护基而合成多种其它取代的通式的(I)异黄酮和衍生物以及式(II)-(VIII)的化合物(2)-(30)。例如，以6-甲基-1，2，4-苯三醇为原料得到4′，6，7-三羟基-5-甲基异黄酮(27)；同时在一般合成方法中使用3-羟基苯基乙酸得到3′-羟基异黄酮衍生物，如化合物(20)。
本领域技术人员可以理解，如果合适的话可以在所述的合成方法中使用保护基。例如，连位羟基可以根据本技术中已知的标准方法作为环缩酮、乙酰基、硼酸酯和碳酸酯保护(例如，参见March，Advanced Organic Chemistry，第3版，1985，John Wiley & Sons)。可以使用官能团化学或合成子的其它和可选择的已知的保护和脱保护方法(参见Green，ibid.或March，ibid.，或这里引用的参考资料)。
例如，方案8的原料酚可以首先作为硼酸正丁酯保护，
Figure A0282111500351
然后如果需要的话的，在式(I)化合物的合成过程中进行脱保护。
实施例2
利用Panvera公司提供的“雌激素受体α或β竞争分析核心HTS试剂盒”(产品号P2614/2615)测定本发明的多种化合物对雌激素受体的二个亚型的结合亲合力。多种例举和命名的化合物表现出与雌激素受体ERα和ERβ发生良好的竞争性结合。
所述结果表明，本发明的化合物具体用于治疗、预防或改善与以下作用有关或由以下作用导致的疾病：雌激素作用、雄激素作用、血管扩张和痉挛作用、炎症作用和氧化作用。
这里已参照某些优选的实施方案描述了本发明，以使读者不用进行不适当的实验来实施本发明。但是本领域技术人员将容易地认识到，许多组分和参数可以在不背离本发明的保护范围的情况下进行一定程度的改变和修正。而且所提供题目、标题等用于增强读者对此文献的理解，不应被认为是对本发明保护范围的限定。
无论如何，引入这里引用的所有申请、专利和出版物的全部内容作为参考。
本领域技术人员理解，这里所述的发明除了特定描述方案之外，容易进行改变和修改。应理解，本发明包括所有的改变和修改。本发明还包括本说明书中单独或者共同指出或指明的所有的步骤、特征、组合物和化合物，以及任何二个或更多个该步骤或特征的任何及所有的组合。
本说明书中对任何现有技术的参考不被和不应被认为承认或任何形式地建议现有技术形成所致力的领域的公知常识的部分。

Claims (17)

1.一种通式(I)的异黄酮化合物或其类似物，或者药学上可接受的盐或前药：
其中
R1和R2独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或卤素，和
Z0为羟基，或者
R2如前面定义，而R1和Z0与它们结合的碳原子一起形成选自以下的五元环：
Figure A028211150002C2
或者
R1如前面定义，而R2和Z0与它们结合的碳原子一起形成选自以下的五元环：
Figure A028211150002C3
和
W为R1，A为氢、羟基、NR3R4或硫，而B选自
Figure A028211150003C1
或者
W为R1，而A和B与它们结合的碳原子一起形成选自以下的六元环：
或者
W、A和B与它们结合的基团一起包括
或者
W和A与它们结合的基团一起包括
并且B是：
其中
R3为氢、烷基、芳基、芳基烷基、氨基酸、C(O)R11，其中R11为氢、烷基、芳基、芳基烷基或氨基酸或CO2R12，其中R12为氢、烷基、卤代烷基、芳基或芳基烷基，
R4为氢、烷基或芳基，
或者R3和R4与它们结合的氮一起包括吡咯烷基或哌啶基，
R5为氢、其中的R11如前面定义的C(O)R11或者其R12如前面定义的CO2R12，
R6为氢、羟基、烷基、芳基、氨基、硫、NR3R4、其R11如前面定义的COR11、其R12如前面定义的CO2R12或CONR3R4，
R7为氢、其R11如前面定义的C(O)R11、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基或Si(R13)3，其中各R13独立地为氢、烷基或芳基，
R8为氢、羟基、烷氧基或烷基，
R9为烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、其R11如前面定义的C(O)R11或者其R13如前面定义的Si(R13)3，
R10为氢、烷基、卤代烷基、氨基、芳基、芳基烷基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基，
图画
Figure A028211150005C1
代表单键或双键，
T独立地为氢、烷基或芳基，
X为O、NR4或S，和
Y为
其中
R14、R15和R16独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或卤素，或者R14、R15和R16中任意二个稠合在一起形成环烷基、芳香或杂芳香结构，
条件是
如果B为
Figure A028211150005C3
Y为苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3，4-二羟基苯基或3，4-二甲氧基苯基，和
W和R2为氢，
则
R1不为氢、羟基或甲氧基，或者R1和Z0与它们结合的碳原子一起不为环硼酸酯、碳酸酯、乙酰基或缩酮，
和
如果A和B与它们结合的碳原子一起形成选自以下的六元环
X为0，
Y为苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3-羟基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3，4-二羟基苯基或3，4-二甲氧基苯基，和
W和R2为氢，
则
R1不为氢、羟基或甲氧基，或者R1和Z0与它们结合的碳原子一起不为环硼酸酯、碳酸酯、乙酰基或缩酮。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，所述化合物选自通式(II)-(VIII)的化合物，其中R1、R2、R5、R6、R14、R15、W和Z0如权利要求1定义。
3.权利要求2的化合物，其中
R1、R2、R14、R15和W独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、C(O)R10、COOH、CO2R10、烷基、卤代烷基、芳基烷基、芳基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或卤素，
Z0为羟基，
R5为氢、其R11为氢、烷基、芳基或氨基酸的C(O)R11或者其R12为氢、烷基或芳基的CO2R12，
R6为氢、羟基、烷基、芳基、其R11如前面定义的COR11或其R12如前面定义的CO2R12，
R9为烷基、卤代烷基、芳基烷基或其R11如前面定义的C(O)R11，和
R10为氢、烷基、氨基、芳基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基。
4.权利要求3的化合物，其中
R1和R14独立地为羟基、OR9、OC(O)R10或卤素，
R2、R15和W独立地为氢、羟基、OR9、OC(O)R10、C(O)R10、COOH、CO2R10、烷基、卤代烷基或卤素，
Z0为羟基，
R5为氢、其R11为氢或烷基的C(O)R11或者其R12为氢或烷基的CO2R12，
R6为氢或羟基，
R9为烷基、芳基烷基或其R11如前面定义的C(O)R11，和
R10为氢或烷基。
5.权利要求4的化合物，其中
R1和R14独立地为羟基、甲氧基、苄氧基、乙酰氧基或氯，
R2、R15和W独立地为氢、羟基、甲氧基、苄氧基、乙酰氧基、甲基、三氟甲基或氯，
Z0为羟基，
R5为氢或CO2R12，其中R12为氢或甲基，和
R6为氢。
6.一种式(I)的化合物，所述化合物选自如这里所述的编号1-30的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
7.一种用于治疗、预防、改善、抵御和/或防止一种或多种疾病和病症的方法，所述方法包括给受试者施用治疗有效量的一种或多种选自式(I)的化合物。
8.权利要求7的方法，其中所述疾病和病症选自：
(a)身体所有组织中的所有形式的癌症(恶化前、良性和恶性)，包括乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、大肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌。
(b)与身体任何组织的异常或延时性质的炎症反应有关的疾病或病症，包括类风湿性关节炎、腱炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、硬化性胆管炎；
(c)丘疹小结节性皮肤损伤，包括肉状瘤病、血管肉瘤、卡波济氏肉瘤、法布莱病；
(d)丘疹鳞屑性皮肤损伤，包括牛皮癣、博温氏病和莱特尔氏病；
(e)光化性损伤，其特征在于皮肤变性改变，包括日光性角化病、光敏性疾病和起皱；
(f)影响体内任何组织的与异常血管生成有关的疾病或病症，包括血管瘤和毛细管扩张；
(g)骨髓增殖性疾病，包括巨成红细胞疾病、脊髓发育不良综合征、红细胞增多症、血小板增多症和骨髓纤维化；
(h)自体免疫疾病，其特征是异常免疫反应，包括多发性硬化、I型糖尿病、系统性红斑狼疮和胆汁性肝硬化；
(i)神经变性疾病和病症，其特征在于神经系统结构的变性改变，包括帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、肌肉营养不良、Lou-Gehrig病、运动神经元疾病；
(j)与血管壁变性改变有关的疾病或病症，包括动脉硬化症、狭窄、再狭窄、动脉粥样化、冠心病、中风、心肌梗塞、高血压血管病、恶性高血压、闭塞性血栓脉管炎、肌纤维发育不良；
(k)与异常免疫反应有关的疾病和病症，包括皮肌炎和硬皮病；
(l)与眼内变性改变有关的疾病或病症，包括白内障、黄斑变性和视网膜萎缩。
9.一种或多种选自式(I)的化合物用于治疗、改善、抵御、预防和/或防止男性或女性的异常雌激素/雄激素平衡或由该异常平衡导致的症状的应用。
10.一种或多种选自式(I)的化合物用于制备治疗、改善、抵御、预防和/或防止异常雌激素/雄激素平衡或由该异常平衡导致的症状的药物的应用。
11.一种或多种选自式(I)的化合物用于制备治疗、改善、抵御、预防和/或防止一种或多种疾病和病症的药物的应用。
12.一种或多种选自式(I)的化合物用于治疗、改善、抵御、预防和/或防止一种或多种疾病和病症的应用。
13.一种用于治疗、改善、抵御、预防和/或防止一种或多种疾病和病症的试剂，所述试剂包含一种或多种选自式(I)的化合物，所述化合物单独存在或与一种或多种载体或赋形剂结合。
14.一种包含一种或多种选自式(I)的化合物并结合一种或多种药用载体和/或赋形剂的治疗组合物。
15.一种饮料或食品，所述饮料或食品包含一种或多种选自式(I)的化合物。
16.一种或多种生产一种或多种选自式(I)的化合物的微生物。
17.一种根据上文所述的1-8之任一种或多种方案生产如权利要求1定义的式(I)的化合物的方法。
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