CN1684675A - 用于诱导细胞凋亡的含有植物鞘氨醇衍生物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于诱导细胞凋亡的药物组合物，该药物组合物含有作为有效成分的植物鞘氨醇衍生物。本发明涉及用于诱导细胞凋亡的药物组合物，该组合物除了含有植物鞘氨醇衍生物，还额外含有作为有效成分的维生素D3和卡泊三醇。本发明组合物包括具有诱导细胞凋亡活性的药物组合物或化妆品组合物。本发明提供一种预防或治疗多种皮肤病、多种肿瘤、多种癌等的方法，所述皮肤病、肿瘤、癌等能通过在活体中诱导细胞凋亡活性而被预防或治疗，该方法包括以下步骤：施用诱导细胞凋亡的组合物并用UVB辐射牛皮癣患处，所述诱导细胞调亡的组合物含有作为有效成分的植物鞘氨醇衍生物。因此，本发明组合物用于预防或治疗多种皮肤病、多种肿瘤、多种癌等，所述皮肤病、肿瘤、癌等能通过在活体中诱导细胞凋亡活性而被预防或治疗。
Description
技术领域
本发明涉及用于诱导细胞凋亡的组合物，该组合物含有植物鞘氨醇衍生物。
背景技术
细胞凋亡是指细胞程序性死亡，是一种在生理和病理条件下发生的细胞死亡方式。
众所周知，在正常组织中，由于细胞的增殖和凋亡是平衡的，所以细胞的数目保持恒定，但是在肿瘤组织中，由于与细胞的快速增殖相比凋亡不足，从而导致细胞数目增加，所以癌细胞在肿瘤组织中增殖(Raff，M.C.，Nature，356：397，1992)。已知的涉及诱导细胞凋亡的因子包括p53、bcl-2、bcl-XL、半胱天冬酶(caspase)等(Wyllie，A.，Nature，389：237，1997)。一旦激活细胞凋亡程序，细胞程序性死亡即以膜鼓泡开始，随后通过核酸酶降解染色体DNA，从而使DNA凝聚和断裂。
细胞凋亡在胎儿的形成中和在皮肤、内脏和免疫器官的机能中起重要作用。
炎性皮肤病是由于免疫细胞最终渗透进入皮肤，包括淋巴细胞在内的许多免疫细胞与占皮肤细胞大多数的角质化细胞交互作用引起的。这些角质化细胞通过分泌许多参与免疫机能的细胞因子而作用于免疫细胞的增殖，并且由免疫细胞为角质化细胞提供多种参与角质化细胞增殖的因子。这些细胞和周围淋巴结统称为皮肤相关淋巴样组织(SALT)。鉴于此，人们认为皮肤不仅只是我们身体的保护膜，而且还是一种免疫器官。
在涉及细胞凋亡调节异常的皮肤病中，牛皮癣是一种具有以下特征的疾病：角质化细胞的过度增殖，以及多种炎性细胞尤其是T-细胞的浸润和激活。由于在牛皮癣患者中，角质化细胞伴随着血管生成而高度增殖，所以建议将在牛皮癣患者体内诱导细胞凋亡的化合物作为有效药物来控制牛皮癣。
特别地，已知神经酰胺为一种鞘脂衍生物，其作为第二信使以介导细胞分化、抑制细胞周期、增殖和凋亡，神经酰胺是通过激活的SMase(鞘磷脂酶)转化鞘磷脂而形成的，而该SMase由诸如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、干扰素-γ(IFN-γ)、FAS配体和辐射等刺激激活。
同样，已知维生素D3或卡泊三醇诱导针对过度增殖的角质化细胞的细胞凋亡和细胞毒性。
此外，已经有报道Smase诱导细胞凋亡并可促进细胞内神经酰胺的形成，所述Smase被紫外线辐射激活。此外，已知由紫外线辐射激活的生长因子和细胞因子表面受体可以刺激细胞因子或生长因子信号传导途径。
根据波长将紫外线分成UVA(200nm～290nm)、UVB(290nm～320nm)和UVC(320nm～400nm)。已经有报道，这些紫外线可以在体内或培养细胞中促进免疫抑制功能并引起细胞凋亡。
本发明的发明人在寻找对多种疾病有效的化合物(通过诱导细胞凋亡显示预防或治疗效果)时发现，在特定的植物鞘氨醇衍生物中显示出了显著的诱导细胞凋亡的效应，从而完成了本发明。
本发明提供了用于诱导细胞凋亡的组合物，该组合物含有作为有效成分的植物鞘氨醇衍生物。
发明内容
在本发明中，提供了诱导细胞凋亡的组合物，该组合物含有作为有效成分的植物鞘氨醇衍生物。
在本发明中，建议诱导细胞凋亡的组合物除了含有植物鞘氨醇衍生物之外，还含有作为有效成分的维生素D3或卡泊三醇。
本发明组合物的特征在于，植物鞘氨醇衍生物是选自以下化合物的一种或多种化合物：植物鞘氨醇(PS)、植物鞘氨醇-HCl(PS-HCl)、C6-植物鞘氨醇(C6-PS)、CLA-植物鞘氨醇(CLA-PS)、四乙酰基植物鞘氨醇(TAPS)或N-乙酰基植物鞘氨醇(NAPS)。
本发明组合物包括具有诱导细胞凋亡活性的药物组合物或化妆品组合物。
本发明提供了预防或治疗多种皮肤病、肿瘤、癌等的方法，所述皮肤病、肿瘤、癌等可以通过在体内诱导细胞凋亡来预防或治疗，该方法包括以下步骤：施用诱导细胞凋亡的组合物，该组合物含有作为有效成分的植物鞘氨醇衍生物；用UVB照射牛皮癣病变处。
上述预防或治疗方法的特征在于，植物鞘氨醇衍生物是选自以下化合物的一种或多种化合物：植物鞘氨醇、植物鞘氨醇-HCl、C6-植物鞘氨醇、CLA-植物鞘氨醇、四乙酰基植物鞘氨醇或N-乙酰基植物鞘氨醇。
本发明的组合物在所有的人角质化细胞系、人皮肤癌细胞系、人脐静脉内皮细胞和外周血单个核细胞中均表现出了细胞毒效应。
在本发明的组合物中，含有TAPS和NAPS作为有效成分的组合物在人角质化细胞系中显示出了显著的细胞凋亡效果。
在本发明的组合物中，特别是含有TAPS、NAPS和PS作为有效成分的组合物具有抑制Th1细胞活性的效果，Th1细胞与牛皮癣的诱导有关。
作为用于牛皮癣的有效治疗剂，在本发明的组合物中，含有维生素D3或卡泊三醇作为有效添加成分的组合物，与本发明中仅含有植物鞘氨醇衍生物的其他组合物相比，显示出了显著增加的细胞凋亡效果。
如果施用本发明组合物并用UVB辐射，则与仅施用植物鞘氨醇衍生物相比，显示出了显著增加的细胞凋亡效果。
在本发明的牛皮癣治疗方法中，当施用本发明组合物时，UVB辐射剂量为50mJ/cm2～2J/cm2。
参与由本发明组合物诱导细胞凋亡的蛋白质是半胱天冬酶-3、p53和Chk1等。
在用本发明组合物处理后最多3小时，半胱天冬酶-3就被切割成活性形式，并显示出显著的诱导细胞凋亡等能力。
本发明组合物用于预防或治疗多种皮肤病、肿瘤和癌等，它们可以通过在体内诱导细胞凋亡来进行预防或治疗。
具体地，可以利用本发明组合物进行预防或治疗的疾病包括：例如湿疹、牛皮癣、鱼鳞癣等异常皮肤病；例如异位性皮炎、皮炎、搔痒、微生物病、粉刺、创伤(wound)等皮肤病；长时间暴露于紫外线和皮肤老化所诱导的异常皮肤病；皮肤癌等。
本发明组合物特别用于预防和治疗例如牛皮癣、鱼鳞癣等角质化疾病；长时间暴露于紫外线和皮肤老化所诱导的异常皮肤病；和皮肤癌等。
本发明组合物还可以额外含有一种或多种显示相同或相似功能的有效成分。
此外，本发明组合物还可以额外含有一种或多种显示其他功能的有效成分。
此外，除了上述有效成分之外，本发明组合物可以含有一种或多种药理学允许的载体。盐水溶液、灭菌水、林格氏溶液、缓冲盐水溶液、葡萄糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇，以及上述一种或多种物质的混合物均可用做药理学允许的载体，如果需要，可以添加其他常用的添加剂例如抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂等。同样，可以额外配制并添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、结合剂、润滑剂。此外，可根据每种疾病或成分采用本领域适当的方法或Remington’s Pharmaceutical Science(最新版)，Mack Publishing Company，Easton，PA中公开的方法适当配制。
优选局部施用本发明组合物，并且这些组合物可以采用以下形式：软膏、乳膏、乳剂、膏药、粉剂、浸渍垫(impregnated pad)、溶液、凝胶、喷雾剂、洗剂或悬浮液。
植物鞘氨醇衍生物的含量为本发明组合物总重量的0.05重量％～10.0重量％，优选0.1重量％～5.0重量％。并且每天将本发明组合物施用于牛皮癣病变处数次，剂量约为10ml～30ml或10g～30g。
本发明的化妆品组合物并不特别限定其制剂形式。可以是柔嫩露、收敛剂、营养露、眼霜、营养霜、按摩霜、清洁霜、清洁泡沫体、清洁水、粉剂、香精、面膜、乳剂、洗剂、软膏、凝胶、聚合泡或脂囊泡或纳米微球或微球体、肥皂或洗发香波等形式。在每种制剂的化妆品组合物中，本领域技术人员可以根据其他化妆品的制剂形式、使用目的等选择并混合除了植物鞘氨醇衍生物之外的成分。
附图说明
以下将参考附图，详细描述本发明的优选实施方案，使前述的和其他的目的、方面和优点更易于理解，其中：
图1是以剂量依赖性方式显示作为本发明组合物的有效成分的植物鞘氨醇衍生物的细胞毒性效应的曲线图；
图2显示了在其中可以观察到本发明组合物在从小鼠脾分离出来的免疫细胞中对细胞毒性的作用的曲线图；
图3显示了在其中可以观察到本发明组合物对来自人外周血单个核细胞(PBMC)的细胞毒性效应的曲线图；
图4显示了在其中通过混合白细胞反应可以观察到本发明组合物对人Th1细胞活性的作用的曲线图；
图5显示了在其中通过同种异基因细胞间的反应，可以观察到本发明组合物对人Th1细胞活性的作用的曲线图；
图6显示了通过TUNEL(末端脱氧核苷酸转移酶生物素-dUTP切口末端标记)分析显示本发明组合物对细胞凋亡的作用的示意图；
图7显示了以时间依赖性方式，浓度为30μM的NAPS和TAPS对细胞凋亡的作用的示意图，所述NAPS和TAPS为本发明组合物的有效成分；
图8为利用FACS(荧光激活细胞分选仪)显示作为本发明组合物的有效成分的TAPS对细胞周期的作用的示意图；
图9是在其中可以观察到作为本发明组合物的有效成分的TAPS对有丝分裂的作用的示意图；
图10是在其中可以观察到参与由TAPS诱导的细胞凋亡的基因的示意图，所述TAPS为本发明组合物的有效成分。
图11是在其中显示了NAPS和TAPS对切割后的活性半胱天冬酶-3的增加的作用的示意图，所述NAPS和TAPS为本发明组合物的有效成分；
图12显示了在TAPS的浓度为30μM时，蛋白质p53和Chk1的表达的示意图，所述TAPS为本发明组合物的有效成分；
图13显示了根据NAPS和TAPS的使用时间，蛋白质Chk1的表达的示意图，所述NAPS和TAPS为本发明组合物的有效成分；并且
图14是在其中可以观察到将NAPS施用于牛皮癣病变处后5～7天的治疗效果的示意图，所述NAPS作为本发明组合物的有效成分。
具体实施方式
为了有助于更好地理解本发明，下文将描述本发明的优选实施方案。
首先，用MTT分析测定细胞毒性。将植物鞘氨醇(PS)、植物鞘氨醇-HCl(PS-HCl)、C6-植物鞘氨醇(C6-PS)、CLA-植物鞘氨醇(CLA-PS)、四乙酰基植物鞘氨醇(TAPS)和N-乙酰基植物鞘氨醇(NAPS)溶解在DMSO(二甲基亚砜)中，使终浓度为1μM～100μM。
1.在人角质化细胞系中，本发明组合物对细胞毒性的作用
为了研究本发明组合物在人角质化细胞系HaCaT细胞中对细胞毒性的作用，用MTT(3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四唑)分析研究细胞的生存力。HaCaT细胞由德国German Cancer Research的N.Fuseng教授提供。将HaCaT细胞以1×106个细胞的密度接种到100nm的平皿中，并在含有10％胎牛血清(FBS，GIBCO)、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle培养基)中培养48小时。用胰蛋白酶处理并且通过利用不含血清的培养基以1×104～2×104个细胞/每孔再接种到96孔板中，在此之后约3小时通过用植物鞘氨醇衍生物处理对其进行培养。在对其培养24小时后，以2mg/ml的浓度加入MTT试剂，培养4小时，在完全除去培养基后，悬浮在DMSO中以在540nm测定O.D.(光密度)。用C2-神经酰胺进行对比。测定结果示于下表1和图1：
<表1>植物鞘氨醇衍生物-浓度(1μM～30μM)的细胞生存力
| PS | PS-HCl | C6-PS | CLA-PS | NAPS | TAPS | C2-神经酰胺 | |
| 对照 | 100±6.2 | 100±9.6 | 100±7.3 | 100±0.6 | 100±8.6 | 100±1.2 | 100±2.0 |
| 1μM | 97±11.1 | 100±4.1 | 84±16.8 | 66±7.8 | 103±6.9 | 94±0.1 | 97±3.8 |
| 3μM | 93±3 | 101±2.2 | 96±7.2 | 64±9.9 | 99±3.5 | 93±2.9 | 98±2.5 |
| 10μM | 86±10.1 | 79±7.0 | 74±10.1 | 58±0.4 | 86±2.1 | 76±1.4 | 75±1.3 |
| 30μM | 51±9.6 | 36±6.8 | 87±1.3 | 55±9.1 | 17±0.8 | 17±1.1 | 33±0.6 |
如表1和图1所示，本发明的所有6种植物鞘氨醇衍生物均可以抑制细胞的增殖。尤其是与C2-神经酰胺相比，在30μM时，NAPS和TAPS显示83％的细胞毒性，而C2-神经酰胺显示67％的细胞毒性，因此NAPS和TAPS显示比C2-神经酰胺高16％的更好的细胞毒性效应。
2.在人皮肤癌细胞系(A431)中，本发明组合物对细胞毒性的作用
为了研究在A431细胞(人皮肤癌细胞系)中，本发明组合物对细胞毒性的作用，使用了MTT分析。细胞培养方法和MTT分析与上述方法相同。用C2-神经酰胺进行对比。测定结果示于下表2中：
<表2>植物鞘氨醇衍生物-浓度(3μM～50μM)的细胞生存力
| PS | PS-HCl | C6-PS | CLA-PS | NAPS | TAPS | C2-神经酰胺 | |
| 对照 | 100±10.8 | 100±10.8 | 100±10.8 | 100±10.8 | 100±10.8 | 100±10.8 | 100±10.8 |
| 3μM | 85±10.7 | 105±5.8 | 106±9.7 | 91±11.0 | 100±10.2 | 113±11.2 | 131±19.8 |
| 10μM | 30±1.9 | 109±8.6 | 61±8.1 | 98±12.9 | 75±6.9 | 83±13.9 | 97±14.7 |
| 30μM | 2±0.1 | 7±1.6 | 57±10.4 | 60±6.2 | 31±10.0 | 12±1.7 | 82±1.4 |
| 50μM | 2±0.2 | 2±0.2 | 44±9.6 | 65±5.5 | 1±0.2 | 5±1.2 | 74±12.8 |
如表2所示，可以看到在50μM时，PS、PS-HCl、NAPS和TAPS显示出95％～98％的细胞毒性，而C2-神经酰胺显示出26％的细胞毒性，因此PS、PS-HCl、NAPS和TAPS显示出比C2-神经酰胺高69％～72％的更好的细胞毒性效应。
3.在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中，本发明组合物对细胞毒性的作用
将MTT分析用于上述目的中。培养来自人脐静脉的原始人脐静脉内皮细胞。细胞培养方法和MTT分析与上述方法相同。用C2-神经酰胺进行对比。测定结果列于表3中：
<表3>植物鞘氨醇衍生物-浓度(3.5μM～30μM)的细胞生存力
| PS | NAPS | TAPS | C2-神经酰胺 | |
| 对照 | 100±10.6 | 100±8.5 | 100±10.1 | 100±15.7 |
| 3.5μM | 64±4.7 | 66±7.5 | 47±8.4 | 90±11.6 |
| 7μM | 19±1.8 | 51±10.5 | 22±1.9 | 60±7.7 |
| 15μM | 14±0.9 | 19±3.4 | 15±0.7 | 61±8.4 |
| 30μM | 13±1.0 | 14±0.6 | 9±0.5 | 34±2.3 |
如表3所示，可以看到在30μM时，PS、NAPS和TAPS显示出86％～91％的细胞毒性，而C2-神经酰胺显示出66％的细胞毒性，因此PS、NAPS和TAPS显示出比C2-神经酰胺高20％～25％的更好的细胞毒性效应。
4.在从小鼠脾中分离出来的免疫细胞中，本发明组合物对细胞毒性的作用
测验本发明组合物在免疫细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞和单核细胞等)中对细胞毒性的作用。
从正常小鼠(BDF)中取出脾，并通过机械聚集法由脾获得单细胞。使用Ficoll Hypaque(菲可帕克)，通过密度梯度离心法，从单细胞中分离出包含T细胞、B细胞、巨噬细胞和单核细胞的单核的细胞。简要地讲，将单细胞用PBS处理，并覆盖在Ficoll Hypaque上，在1500rpm离心分离30分钟。离心分离后，收集Ficoll-Hypaque界面附近的细胞，并用PBS洗涤3次。
在1、10、50和100μM的NAPS、TAPS和PS的存在下，将分离后的细胞培养24小时，以检测细胞毒性效应，即细胞的增殖程度。
将C2-神经酰胺用作对照。在本实验中使用的培养基是添加了10％FBS和100μg/ml的青霉素和链霉素的RPMI 1640。
通过MTT分析测定的细胞毒性效应示于图2中。
图2中的结果显示，C2-神经酰胺、NAPS和PS的IC50(IC50表示半数有效浓度)约为75μM，TAPS的IC50为100μM。结果表明本发明组合物对从小鼠脾中获得的免疫细胞具有细胞毒性。
5.在来自人血液的外周血单个核细胞(PBMC)中，本发明组合物对细胞毒性的作用
检测在获自人血液的免疫细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞和单核细胞等)中，本发明组合物对细胞毒性的作用。
从健康志愿者获得血液并通过机械聚集法从血液中获得PBMC。使用Ficoll Hypaque，通过密度梯度离心法，从单细胞中分离包含T细胞、B细胞、巨噬细胞和单核细胞的单个核的细胞。简要地说，将单细胞用PBS(磷酸盐缓冲液)处理，并覆盖在Ficoll Hypaque上，在1500rpm离心分离30分钟。离心分离后，收集Ficoll-Hypaque界面附近的细胞，并用PBS洗涤3次。将来自不同志愿者的各2×105个PBMC彼此混合，并在96孔板中培养5天。使用含有10％血清的RPMI作为培养基。
在1、10、50和100μM的NAPS、TAPS和PS的存在下，将分离后的细胞培养24小时以检测细胞毒性效应，即细胞增殖程度。
C2-神经酰胺用做对照。
通过MTT分析测定的细胞毒性效应示于图3中。
图3中的结果显示，当用最高100μM的C2-神经酰胺处理时，C2-神经酰胺没有显示出细胞毒性。然而，NAPS、TAPS和PS显示了对PBMC的强细胞毒性。尤其是，100μM的NAPS和50μM的TAPS显示出了强细胞毒性。
6.本发明组合物对与牛皮癣的诱导有关的Th1细胞的激活的作用
6-1.混合白细胞反应(MLR)
通过与TNBSO3(庚烯)反应检测本发明组合物对分离IFN-χ，IL-12等的Th1细胞激活是否具有抑制作用。
将如上述4所述的从小鼠脾中获得的单个核细胞用作响应细胞，与TNBSO3偶联的细胞用作刺激细胞。刺激细胞通过以下方法获得：
在PBS中将单个核细胞调节为2×107细胞/ml，并加入相同体积的20mM的TNBSO3，在黑暗状态中于37℃下温育10分钟。温育后，用PBS洗涤细胞3次。
将响应细胞和刺激细胞各2×105个彼此混合，并在96孔板中培养5天。使用含有10％血清的RPMI作为培养基。
在1、10、50和100μM的NAPS、TAPS和PS的存在下，将上述细胞培养24小时以检测细胞的增殖。
C2-神经酰胺用作对照。
通过MTT分析测定对Th1细胞的激活的抑制作用，结果示于图4中。
图4结果显示，50μM的C2-神经酰胺、NAPS和PS，以及10μM的TAPS对Th1细胞的激活具有抑制作用。因此，通过TNBSO3反应检测，结果表明本发明的全部组合物均对Th1细胞的激活具有抑制作用。
6-2.同种异基因细胞间的反应
在免疫反应中通过同种异基因细胞检测本发明组合物是否对Th1细胞的激活具有抑制作用。
将上述5所述的来自不同志愿者的PBMC分别用作响应细胞和刺激细胞。将用作刺激细胞的PBMC在X射线照射(3000rad)后使用以抑制刺激细胞的增殖。
将响应细胞和刺激细胞各2×105个彼此混合，并在96孔板上培养5天。使用含有10％血清的RPMI作为培养基。
在1、10、50和100μM的NAPS、TAPS和PS的存在下，将上述细胞培养24小时以检测细胞的增殖。
C2-神经酰胺用作对照。
通过MTT分析测定对Th1细胞的激活的抑制作用，结果示于图5中。
图5结果显示，C2-神经酰胺几乎不具有抑制作用，而在50μM时，NAPS、TAPS和PS显示出了对于抗同种异基因细胞的Th1细胞的激活具有抑制作用，尤其是，TAPS和PS具有完全抑制作用。
通过使用原位细胞死亡检测试剂盒POD(Enzo，1684817，BoeringerMannhein)，在TUNEL-TdT-介导的dUTP切口末端标记分析中，观察通过本发明组合物对HaCaT细胞凋亡的诱导。
在TC箱中(Lab-TEK chamber Slide w/cover Permanox Slide sterile 1well，177410)，将1×106的HaCaT细胞接种在DMEM培养基中并培养18小时以上，用植物鞘氨醇衍生物处理。用药物处理后将细胞固定24小时，将内源性过氧化物酶用阻断液(含3％H2O2的甲醇)阻断，通过使用透化溶液(在0.1％柠檬酸钠中含有0.1％的Triton X-100)来增加细胞的渗透。然后用隧道反应(tunnel reaction)混合物标记凋亡细胞，并用DAB底物(DAKO，K3465)染色。用显微镜观察染色细胞。测定结果示于图6和7中。
图6是通过用10μM和30μM的植物鞘氨醇衍生物处理24小时而进行的遂道分析结果示意图。所有的植物鞘氨醇衍生物都引起细胞死亡，尤其是，NAPS和TAPS表现出最显著的细胞死亡效果。
图7显示了以时间依赖性方式，浓度为30μM的NAPS和TAPS诱导细胞凋亡的作用的示意图。可以看出，在NAPS和TAPS的浓度为30μM时，用NAPS和TAPS处理后4小时，诱导细胞的凋亡。
下面将评述本发明组合物对细胞周期的作用。
在流式细胞术分析中，根据每个时间间隔用胰蛋白酶处理细胞，收集并用PBS洗涤。用80％的乙醇固定细胞，并向其中加入碘化丙啶和核糖核酸酶。然后，用流式细胞仪分析细胞周期。结果示于图8中。
如图8所示，用TAPS处理后达12小时的趋势是S期减少，而G2/M期相对地增加。此后，处理后达24小时的趋势是G2/M期持续减少，而亚G1期相对增加。亚G1期与凋亡细胞有关，可以看出，在24小时后，植物鞘氨醇衍生物诱导的细胞凋亡快速增加。可以认为，这种凋亡细胞数目的增加起因于在相同的时间间隔中在G2/M期中细胞分布的减少(在24小时后，G1期中细胞数目的增加是除了凋亡细胞之外的存活细胞的分析结果)。
接着，根据免疫荧光法观察细胞周期。为了观察在G2/M期中的哪个步骤中诱导由TAPS诱导的细胞凋亡，使用β-微管蛋白观察有丝分裂。
将HaCaT细胞培养在带有盖片的平皿中，并用TAPS(30μM)处理。在每个时间间隔，将细胞用PBS洗涤，用5％的多聚甲醛固定15分钟，并与β-微管蛋白抗体(1∶100)反应1小时。用PBS洗涤，并再与Cy3-偶联抗小鼠免疫球蛋白G反应。对于DNA染色，将0.3μg/ml的DAPI(Sigma)加入细胞中，通过荧光显微镜观察。结果示于图9中。
如图9所示，用TAPS处理24小时后与处理12小时后相比，观察到更多的发生染色体凝聚的细胞。因此，可以看出，细胞凋亡机制出现在有丝分裂中期。
当本发明组合物与Vit D3(维生素D3)或卡泊三醇联合施用时，为了研究在细胞毒性中的协同效应，在人角质化细胞系HaCaT细胞中，通过MTT分析方法分析细胞的存活力。
向HaCaT细胞单独施用或彼此联合施用1μM的Vit D3或卡泊三醇，或NAPS和TAPS各10μM，培养24小时。根据单独或联合施用，通过MTT分析观察这些药物对细胞毒性的作用。C2-神经酰胺用作对照。结果列于表4中。
<表4>与本发明组合物与Vit D3或卡泊三醇联合施用相对应的细胞生存力
| 对照 | NAPS(10μM) | TAPS(10μM) | C2-神经酰胺(10μM) | |
| 对照 | 100±5 | 86±2 | 76±2 | 78±2 |
| Vit D3(1μM) | 81±3 | 34±4 | 34±4 | 71±9 |
| 卡泊三醇(1μM) | 77±5 | 24±3 | 36±8 | 70±4 |
如表4所示，将1μM的Vit D3或卡泊三醇施用24小时，分别显示出19％或23％的毒性。而单独施用10μM的NAPS显示出14％的毒性；单独施用10μM的TAPS显示24％的毒性；NAPS与Vit D3或卡泊三醇联合施用，分别显示出超过66％或76％的毒性；TAPS与Vit D3或卡泊三醇联合施用分别显示出超过66％或64％的毒性。可以观察到，通过将VitD3和卡泊三醇或NAPS和TAPS同时施用，与其单独施用相比，细胞毒性效应显著增加。
为了研究本发明组合物的施用与UVB辐射的联合处理在细胞毒性中的协同效应，通过MTT分析方法分析HaCaT细胞中的细胞存活力。
在100mm平皿上，接种1×106HaCaT细胞，并在含有10％胎牛血清、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM中培养48小时。用胰蛋白酶处理细胞，再通过使用不含血清的培养基，以1×104～2×104细胞/孔接种到96孔板上，约3小时后移出。HaCaT细胞用PBS洗涤3次，每板加入3.5ml的PBS。然后，用200J/m2的UVB辐射。辐射后，将培养基替换为DMEM培养基。然后，用本发明的植物鞘氨醇衍生物处理，并培养24小时。加入2mg/ml MTT试剂后，培养4小时。将培养基完全除去，将细胞悬浮在DMSO中，并在540nm检测O.D.。检测结果列于表5中：
<表5>与本发明组合物与UVB辐射联合使用相对应的细胞生存力
| PS | UVB+PS | PS-HCl | UVB+PS-HCl | NAPS | UVB+NAPS | TAPS | UVB+TAPS | |
| 对照 | 100±2.4 | 100±2.4 | 100±5.2 | 100±5.2 | 100±9.7 | 100±6.4 | 100±8.5 | 100±8.5 |
| UVB(200J/m2) | - | 38±3.3 | - | 39±3.5 | - | 30±6.6 | - | 36±8.0 |
| 1μM | 133±3.4 | 38±7.9 | 83±7.9 | 39±4.5 | 130±10.0 | 27±5.8 | 111±7.0 | 27±7.1 |
| 3μM | 93±5.5 | 30±3.3 | 78±10.0 | 24±2.0 | 117±9.7 | 17±1.6 | 97±10.0 | 27±3.9 |
| 5μM | 85±10.6 | 28±2.3 | 78±6.7 | 25±1.9 | 110±14.0 | 11±1.3 | 83±8.0 | 16±3.2 |
| 10μM | 71±7.6 | 3±0.9 | 75±8.2 | 2±0.5 | 67±12.0 | 1±0.1 | 43±4.0 | 2±0.1 |
如图5所示，单独用UVB辐射显示出约61％～70％的细胞毒性，仅用10μM的NAPS处理显示出33％的细胞毒性，仅用10μM的TAPS处理显示出57％的细胞毒性。当NAPS或TAPS与UVB辐射联合使用时，显示出细胞毒性效应约为98％或更大。
因此，在NAPS或TAPS组合物的施用与UVB辐射的联合处理中，与用他们单独处理相比，细胞毒性效应显著增加。
在随后研究中，确定了参与由本发明组合物诱导的细胞凋亡的基因和蛋白质。
首先，为了观测参与由本发明组合物诱导的细胞凋亡的基因，用30μM剂量的TAPS处理24小时，从其中分离mRNA。然后，通过细胞凋亡阵列试剂盒观察。
通过使用由人细胞调亡表达阵列(Human Apoptosis ExpressionAssay，R&D System，Minneapolis，MN)提供的细胞凋亡特异性引物合成标记cDNA，将其用作探针与2μg的总RNA于65℃温育过夜。然后，在室温下用洗涤液I(0.5×SSPE，1％(重量/体积)SDA)洗涤三次，于65℃用洗涤液II(0.1％SSPE，10％(重量/体积)SDS)洗涤1小时。将洗涤后的膜在70℃暴露于X射线胶片，并显影。结果示于图10中。
如图10所示，关于与细胞凋亡有关的基因，COX-2和PIN基因的表达增加，作为细胞凋亡抑制物的存活蛋白降低，并且与Bcl-2有关的基因Mcl-1和Bcl-10增加。同样，细胞因子中的IL-1β增加，细胞周期调节物p21增加，但p53减少。
在与细胞凋亡有关的蛋白质的确认中，为了观察本发明组合物对与诱导细胞凋亡有关的半胱天冬酶-3、p53和Chk1蛋白质的作用，进行免疫印迹分析。
在100mm平皿上培养HaCaT细胞，并在指定的时间收集。通过添加500μl的RIPA裂解缓冲剂(1％Nonidet P-40、1％脱氧胆酸钠、0.1％SDS、0.15M SDS、0.01M磷酸钠、pH7.2、2mM EDTA，50mM氟化钠和0.2mM钒酸钠)提取蛋白质，并用Bradford法测定浓度。
将所提取的蛋白质在12％的聚丙烯酰胺凝胶上进行电泳，并将他们转到硝化纤维素膜上。将用5％脱脂乳封闭的膜与一抗(半胱天冬酶-3、p53和Chk1)反应、洗涤、并与HRP偶联的二抗反应。用ECL试剂盒分析蛋白质的强度。结果示于图11、12和13中。
如图11所示，根据在指定的时间由NAPS、TAPS和C2-神经酰胺诱导半胱天冬酶-3的观测结果，在NAPS处理后30分钟，朝向活性半胱天冬酶-3的剪切显著增加，并在3小时内显示出诱导至最大的超过6倍的表达，在保持12小时后，增加的活性半胱天冬酶-3在24小时内恢复到对照组水平。
另一方面，与NAPS剂量相比，尽管TAPS较晚开始增加活性半胱天冬酶-3的产生，但在药物处理后，在3小时内显示超过5倍的诱导表达并达到最大，并且这种增加可以保持24小时。
同样，在药物处理后，在3小时内C2-神经酰胺可以增加活性半胱天冬酶-3的产生并达到最大，但是，与NAPS和TAPS相比，增加显著减弱(增加2.5倍)。通过上面的结果，可以看出，植物鞘氨醇衍生物具有较高的诱导细胞凋亡的能力，并在与诱导细胞调亡有关的效果方面，比已知的常规C2-神经酰胺更好。
如图12和13所示，尽管用TAPS处理后8小时，p53和Chk1蛋白质的变化不大，但是在处理后24小时，此时发生细胞凋亡，p53和Chk1蛋白质显示出快速减少的趋势。这些结果说明，p53和Chk1途径通过神经酰胺参与细胞调亡的诱导。尤其是可以看到，Chk1是通过损坏DNA来参与抑制G2/M期的蛋白质。
在下面的研究中，将评述本发明组合物对牛皮癣的治疗效果。将作为本发明组合物有效成分的NAPS配制成浓度为0.5％，根据以下组分比例制备乳膏制剂并用做药剂：
NAPS 0.5g
硬脂酸 1.0g
鲸蜡醇 1.4g
硬脂醇 1.4g
单硬脂酸甘油酯 2.0g
失水山梨糖醇单硬脂酸酯
(solbitan monostearate) 0.2g
羟苯甲酸甲酯 0.2g
羟苯甲酸丙酯 0.1g
矿物油 10.0g
辛酸/癸酸 3.0g
MDF(道氏池花种子油) 3.0g
聚二甲基硅氧烷(甲基聚硅氧烷) 0.5g
Solbitan cesquiolate 0.2g
Twin 60 1.2g
乙二胺四乙酸二钠 0.02g
甘油 3.0g
三甲醇胺 0.2g
Sepigel 305 0.5g
Zermol 115 0.2g
纯净水 71.28g
将20～40岁男性和女性患者各四人作为实验组。将上述制备的药剂施用于8名患者的牛皮癣患处，并观测变化。每个牛皮癣患处好转的症状示于图14中(案例1：肘；案例2：前额；案例3：膝)。已经证实，8名患者中的7名在施用本发明组合物的乳膏制剂后5～7天症状明显好转。因此，可以看出，本发明组合物具有治疗牛皮癣的效果。
6种用于本发明的植物鞘氨醇衍生物在细胞毒性和诱导细胞调亡方面显示了较好的效果。因此，含有植物鞘氨醇衍生物作为有效成分的本发明组合物有利于多种皮肤病、多种肿瘤、多种癌等的预防或治疗，所述皮肤病、肿瘤、癌等能通过在活体中诱导细胞调亡而被预防或治疗。
虽然根据一个优选实施方式描述了本发明，但本领域技术人员能够认识到可以在所附权利要求的精神和范围内进行修改而实施本发明。
Claims (19)
1、一种用于诱导细胞凋亡的药物组合物，该药物组合物含有作为有效成分的植物鞘氨醇衍生物。
2、如权利要求1所述的用于诱导细胞凋亡的药物组合物，其特征在于，所述的植物鞘氨醇衍生物是选自以下化合物的一种或多种化合物：植物鞘氨醇、植物鞘氨醇-HCl、C6-植物鞘氨醇、CLA-植物鞘氨醇、四乙酰基植物鞘氨醇或N-乙酰基植物鞘氨醇。
3、如权利要求1或2所述的用于诱导细胞凋亡的药物组合物，其特征在于，所述植物鞘氨醇衍生物还额外含有维生素D3或卡泊三醇。
4、如权利要求1至3任一项所述的用于诱导细胞凋亡的药物组合物，该药物组合物用于预防或治疗多种皮肤病、多种肿瘤、多种癌和其他疾病，所述皮肤病、肿瘤、癌和其他疾病能通过在活体中诱导细胞凋亡活性而被预防或治疗。
5、如权利要求4所述的用于诱导细胞凋亡的药物组合物，该药物组合物用于预防或治疗异常皮肤病例如湿疹、牛皮癣、鱼鳞癣和其他疾病；皮肤病例如异位性皮炎、皮炎、搔痒、微生物病、粉刺、创伤和其他疾病；长时间暴露于紫外线和皮肤老化所诱导的异常皮肤病；皮肤癌和其他疾病。
6、如权利要求5所述的用于诱导细胞凋亡的药物组合物，该药物组合物用于预防或治疗诸如牛皮癣、鱼鳞癣和其他疾病的异常皮肤病以及长时间暴露于紫外线和皮肤老化所诱导的异常皮肤病。
7、如权利要求5所述的用于诱导细胞凋亡的药物组合物，该药物组合物用于预防或治疗皮肤癌。
8、一种用于诱导细胞凋亡的化妆品组合物，该化妆品组合物含有作为有效成分的植物鞘氨醇衍生物。
9、如权利要求8所述的用于诱导细胞凋亡的化妆品组合物，其特征在于，所述的植物鞘氨醇衍生物是选自以下化合物的一种或多种化合物：植物鞘氨醇、植物鞘氨醇-HCl、C6-植物鞘氨醇、CLA-植物鞘氨醇、四乙酰基植物鞘氨醇或N-乙酰基植物鞘氨醇。
10、如权利要求8或9所述的用于诱导细胞凋亡的化妆品组合物，其特征在于，所述植物鞘氨醇衍生物还额外含有维生素D3或卡泊三醇。
11、如权利要求8～10任一项所述的用于诱导细胞凋亡的化妆品组合物，该化妆品组合物用于预防或治疗多种皮肤病、多种肿瘤、多种癌和其他疾病，所述皮肤病、肿瘤、癌和其他疾病能通过在活体中诱导细胞凋亡活性而被预防或治疗。
12、如权利要求11所述的用于诱导细胞凋亡的化妆品组合物，该化妆品组合物用于预防或治疗异常皮肤病例如湿疹、牛皮癣、鱼鳞癣和其他疾病；皮肤病例如异位性皮炎、皮炎、搔痒、微生物病、粉刺、创伤和其他疾病；长时间暴露于紫外线和皮肤老化所诱导的异常皮肤病；皮肤癌和其他疾病。
13、如权利要求12所述的用于诱导细胞凋亡的化妆品组合物，该化妆品组合物用于预防或治疗诸如牛皮癣、鱼鳞癣和其他疾病的异常皮肤病以及长时间暴露于紫外线和皮肤老化所诱导的异常皮肤病。
14、如权利要求12所述的用于诱导细胞凋亡的化妆品组合物，该化妆品组合物用于治疗皮肤癌。
15、一种用于预防或治疗多种皮肤病、多种肿瘤、多种癌和其他疾病的方法，所述皮肤病、肿瘤、癌和其他疾病能通过在活体中诱导细胞凋亡活性而被预防或治疗，所述方法包括以下步骤：施用诱导细胞凋亡的组合物，该诱导细胞调亡的组合物含有作为有效成分的植物鞘氨醇衍生物；并用UVB辐射牛皮癣患处。
16、如权利要求15所述的预防或治疗多种皮肤病、多种肿瘤、多种癌和其他疾病的方法，其特征在于，所述植物鞘氨醇衍生物是选自以下化合物的一种或多种化合物：植物鞘氨醇、植物鞘氨醇-HCl、C6-植物鞘氨醇、CLA-植物鞘氨醇、四乙酰基植物鞘氨醇或N-乙酰基植物鞘氨醇。
17、如权利要求15或16所述的预防或治疗多种皮肤病、多种肿瘤、多种癌和其他疾病的方法，该方法用于预防或治疗异常皮肤病例如湿疹、牛皮癣、鱼鳞癣和其他疾病；皮肤病例如异位性皮炎、皮炎、搔痒、微生物病、粉刺、创伤和其他疾病；长时间暴露于紫外线和皮肤老化所诱导的异常皮肤病；皮肤癌和其他疾病。
18、如权利要求17所述的预防或治疗多种皮肤病、多种肿瘤、多种癌和其他疾病的方法，该方法用于预防或治疗诸如牛皮癣、鱼鳞癣和其他疾病的异常皮肤病以及长时间暴露于紫外线和皮肤老化导致的异常皮肤病。
19、如权利要求17所述的预防或治疗多种皮肤病、多种肿瘤、多种癌和其他疾病的方法，该方法用于预防或治疗皮肤癌。
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