JP2008533177A - 抗炎症治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
用語アルキルは、1〜6の炭素原子の直鎖及び分枝鎖の飽和アルキル基、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、三級ブチル、ペンチルなどを包含するとみなされる。アルキル基はさらに好ましくは、1〜4の炭素原子、特に、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを含有する。
2.高血圧症を軽減すること、血清脂質を加減すること、及び/又は抗アテローム性動脈硬化活性を有すること、又は循環器疾患のリスクを高めるのに貢献するCOX−2阻害の血栓形成促進性効果を除くこと又は低減することのいずれかによる心臓保護活性;
3.プロスタグランジンの産生を高める又はその阻害を減らすので、NSAIDSの副作用を回避することを介した消化管保護効果。
プロスタグランジン、たとえば、PGE2及びPGI2並びにトロンボキサン(TX)、たとえば、TXA2は、エイコサノイドとして知られる脂肪酸のファミリーのメンバーである(Penglis et al., 2000)。それらは、正常な生理及び炎症反応に関与するが、たとえば、サイトカインの放出及び血小板凝集に対して相反する効果を有する。膜のリン脂質からのアラキドン酸(AA)の放出は、エイコサノイド合成の一次基質を提供する。シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素の作用は、アイソタイプにかかわりなく、PGE2、PGI2及びTXA2の共通する前駆体である、中間体プロスタグランジンPGH2の合成を生じる。
a)PGE2は、一部の急性炎症反応、特に、肥満細胞の脱顆粒によって開始されるものを減弱することが報告されている(Raud et al. 1988)。
COX阻害を利用するそのほかの抗炎症剤とは対照的に、トロンボキサン自体の阻害は、心臓保護的戦略である。
場合における循環器疾患へのリスクの増加は、選択的COX−2の阻害によって生じるTX合成の増加の血栓形成促進性の結末によるものだった。非選択性のCOX阻害はまた、TX及びPG双方の基質、PGH2が、COX−1又はCOX−2のいずれか、又は双方によって阻害されるので、ある種の循環器のリスクの原因ともなる。
TXの阻害剤がPGの基質の利用性を高めるので、PGE2の合成が増加する可能性があり、もし高められなくても、COXの阻害で生じるほどには少なくとも阻害されることはない。COXを阻害するNSAIDの使用は、PGE2の阻害による消化管の潰瘍形成、穿孔及び出血に関連する。
1.外因性に投与されたPGは、胃粘膜障壁の崩壊を防ぎ、胃粘膜血流を高め、粘液及び重炭酸の分泌を刺激することができる(Miller 1983)。
置換されたイソフラバノン及びイソフラバン−4−オールの合成方法
4−ヒドロキシフェニル酢酸による2−ブロモレゾルシノールの縮合:1−(3−ブロモ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−エタノンの合成
収量:5.2g、69%
1−(3−ブロモ−2,4−ジヒドロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−エタノンの環化:3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−ヒドロキシ−8−ブロモ−クロメン−4−オンの合成
収量:2.35g
さらに精製することなく粗生成物を次の工程で使用した。
収量:1.5g
3−(4−アセトキシフェニル)−7−アセトキシ−8−ブロモ−クロメン−4−オンの水素添加:3−(4−アセトキシフェニル)−7−アセトキシ−4−ヒドロキシ−8−ブロモ−クロマン−4−オン及び3−(4−アセトキシフェニル)−7−アセトキシ−4−ヒドロキシ−8−ブロモ−クロマン−4−オールの合成
収量:100mg
1H NMR (CDCl3): d 2.30, 2.35 (各 s, 3H, OCOCH3), 3.32 (dt, 1H, J 3.4 Hz, J 11.7 Hz, H3), 4.48 (m, 1H, H2); 4.65 (dd, 1H, J 10.5 Hz, 11.7 Hz, H2), 4.78 (bs, 1H, H4), 6.75 (d, 1H, J 8.3 Hz, H6), 7.10 (d, 2H, J 8.3 Hz, ArH), 7.25 (d, 1H, J 8.3 Hz, H5), 7.30 (d, 2H, J 8.3 Hz, ArH).
3-(4-アセトキシフェニル)-7-アセトキシ-8-ブロモ-クロマン-4-オン
収量:170 mg
1H NMR (CDCl3): 2.29, 2.38 (各 s, 3H, OCOCH3), 4.02 (dd, 1H, J 5.7 および8.7 Hz, H3), 4.60 (m, 2H, H2), 6.88 (d, 1H, J 8.6 Hz, H6),7.09 (d, 2H, J 8.7 Hz, ArH), 7.29 (d, 2H, J 8.7 Hz, H2), 7.96 (d, 1H, J 8.6 Hz, H5).
3−(4−ヒドロキシフェニル)−7−ヒドロキシ−8−ブロモ−クロマン−4−オン
収量:130mg
1H NMR (d6-アセトン): 3.93 (t, 1H, J 6.8 Hz, H3), 4.60 (d, 2H, J 7.2 Hz, H2), 6.75-6.81 (m, 3H, ArH), 7.13 (d, 2H, J 8.7 Hz, ArH), 7.72 (d, 1H, J 8.6 Hz, H5), 8.44 (bs, 1H, OH), 10.2 (bs, 1H, OH).
アセトキシイソフラバン−4−オンの同様の脱保護は、相当するヒドロキシ化合物をもたらす。出発レゾルシノールの置換パターンを変えることによって、本発明のそのほかの化合物が合成された。合成された化合物はすべて、割り当てられた構造に一致するスペクトルデータを示した。
ヒト単球で誘発されたエイコサノイドの阻害
単核細胞のリンホプレップ勾配分離、次いで向流遠心エルトリエーション(Demasi et al., 2000)によるバフィコートからヒトの末梢血単球(3人の異なった個人から)を単離した。試験化合物をDMSOに溶解し、新鮮な単球に加えて0、10及び100μMの濃度を達成した。30分後、リポポリ多糖(PLS)を加えて200ng/mLの最終濃度を達成した。5%CO2にて37℃で18時間インキュベートした後、上清を取り出して、放射性免疫アッセイ(RIA)によってPGE2及びTXB2(TXA2の安定な加水分解生成物)の産生を測定した。1回だけ調べたに過ぎない化合物4を除いて、各化合物は3回の異なったアッセイで調べ、ANOVA、その後ニューマン−クールズの多重比較検定を用いて、用量と対照の値との間の差異を調べた。0.05の統計学的に有意なレベルを用い、及び対照の値との差異。
核内因子κB(NFκB)は、アポトーシス、ウイルス複製及び腫瘍形成と同様に炎症及び種々の自己免疫疾患の調節に決定的である多数の遺伝子(COX-2を含む)の発現を調節する核内転写因子である。NFκBは、増殖因子、サイトカイン、リンホカイン、UV照射、薬理学的作用剤及びストレスを含む様々な刺激によって活性化される。試験化合物によるNFκBの阻害は、化合物が生体内で抗炎症活性を有することを示唆している。
一酸化窒素(NO)は、種々の炎症症状で重要な調節性/変調性の役割を担う(Blantz and Munger, 2002)。炎症の部位にて浸潤する白血球及び常在性の組織細胞の双方に存在する誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の作用を介して大量のNOが産生される(Evans, 1995)。それは、血管拡張性であることができ、好中球の接着を妨げる接着分子を妨害する。NOの放出は、ペルオキシ亜硝酸塩や安定なニトロソチオール類のような反応性の高い種の形成をもたらしてもよく、ミトコンドリアの損傷及びタンパク質チロシン残基のニトロ化を起こしてもよい。全身性エリテマトーデス(SLE)、シューグレン症候群(SS)、血管炎、関節リウマチ及び変形性関節症を含む種々の炎症及び自己免疫疾患の経過中に過剰のNOが産生される(Clancy et al., 1998)。その結果、その阻害は抗炎症性戦略であるとみなされる。
2mMのグルタミン、及び50U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを補完したDMEM中にて、マウスのマクロファージ細胞株RAW264.7を培養した。10ng/mLのLPSと共に10μMの試験化合物(0.125%DMSO中にて)又はビヒクル単独で細胞を処理した。24時間のインキュベーションの後、培養培地を回収し、グリース反応(Eigler et al., 1995)を用いてNO濃度について直ちに分析した。
アラキドン酸(AA)の局所塗布によって誘発されるマウスにおける耳の腫脹を阻害するその能力について化合物を調べた。エイコサノイドの直接前駆体であるAAによる炎症反応は、シクロオキシゲナーゼ(COX)経路及びリポキシゲナーゼ(LOX)経路の双方を介したAAの代謝産物の形成による(Young at al., 1984)。AAは、耳の肥厚に先行するPGE2及びLTC4の合成の双方を高める(Opas et al., 1985; Chang et al., 1986)。
哺乳類の皮膚のUVへの急性の暴露は、紅斑及び浮腫によって明らかにされる炎症反応を引き起こす。この反応は、部分的には炎症誘発性のプロスタグランジン(PGD2、PGE2、PGF2α、及び多分PGI2)及びロイコトリエンが介在し、同様に、反応性の遊離ラジカル及び反応性の酸素種の生成が介在する(Sondergaard et al. 1985; Gonzalez and Pathak 1996; Widyarini et al. 2001)。
抗炎症性の有効性を測定するのに使用される代替アッセイは、空気嚢モデルであり、ラットの背面に空気を繰り返し皮下注射し、24時間後に炎症性の刺激を嚢内に注射することが関与する(Gilroy et al., 1998)。
方法
6〜7週令のメスBALB/cマウスを実験開始前、最低1週間飼育した。大腸炎を誘発するには、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS、分子量40kD、TdB Consultancy AB, Uppsala, Sweden (Dieleman et al. 1994))を、4.5〜5%の濃度で5日間、飲料水中にて新鮮に毎日投与し(Okayasu et al. 1990)その後、水のみを与えた。この投与レジメンは、下痢及び直腸出血によって証明される軽い大腸炎を誘発し、その重症度をスコア化し、同様に結腸の長さの減少も誘発した。組織学的には、結腸の炎症は、潰瘍形成及び好中球の粘膜への浸潤によって証拠付けられ、スコア化された。大腸炎の全身性の影響は、体重減少を起こすが、それもモニターした。
一連の実験において、化合物1、化合物2、化合物3a、化合物3b又は化合物4の経口投与は、結腸の炎症を軽減させた。重要なことに、これらの化合物が活性がある用量比は、相対的に低く、1.0〜1.25mg/kgであり、1日当たりの単一経口用量として与えられる。
マウスが17日目に屠殺されるまで実験を通してずっと、ビヒクル(PEG 400:PBS 1:1)、用量比1mg/kgでの化合物1又は4のいずれかを投与した。双方の化合物は大腸炎を減らした。このアッセイでは、化合物1は、化合物2よりも良好な抗炎症活性を提供した(結腸の潰瘍形成における軽減、臨床徴候の発症の遅延、臨床スコアの低下、臨床徴候の発生及び重症度の軽減、体重減少の緩和、及び回復までの時間の軽減に基づいて)。
DSSを飲料水に添加して大腸炎を誘発する前に1mg/kg用量での化合物1及び2又はビヒクルのいずれかを10日間投与し、その後、試験化合物を停止した。DSSを5日間投与し、8日後、マウスを屠殺した(23日目)。誘発前に投与し、誘発中は投与しなかったにもかかわらず、炎症は双方の化合物によって軽減された。図9を参照のこと。
化合物3のシス又はトランスの異性体(それぞれ化合物3a及び3b)を1.25mg/kgで、又はビヒクルを、17日目でマウスを屠殺するまで実験の始めから終わりまで投与した。臨床的指標、結腸の長さ及び組織学的な変化に基づいて、化合物3a及びさらに少ない程度に化合物3bのよる投薬は、結腸の炎症を軽減し、その回復を早めた。
1mg/kgの化合物1又はビヒクルを1日1回マウス(n=5)の群に実験の始めから終わりまで投与し、6、9又は13日目のいずれかで屠殺した。結腸を取り出し、長手方向に切開し、ペニシリン/ストレプトマイシン(100U/mL、100μg/mL、インビトロゲン)を伴い、フンギゾン(2.5μg/mL、インビトロゲン)を加えたPBSで洗浄した。次いで、それらを細かく切り刻み、およそ100mgの結腸を、ConA(10μg/mL、シグマ)を含有する1mLのRPMIc(上記のようなペニシリン/ストレプトマイシン及びフンギゾン)の存在下又は非存在下にて24穴プレートの1つのウエルに18〜24時間入れた。上清を回収し、遠心し、-80℃にて保存した。培養上清中のPGE2及びTXB2を三連一組にてELISA(カイマンケミカル)によって測定した。
ラットの大動脈リングアッセイにおける血管拡張活性
ラットの大動脈リングアッセイを用いて、試験化合物の血管拡張能を生体外で調べた。試験槽へのノルアドレナリンの添加は、リングを収縮させ、試験剤によってその血管収縮が抑制されるのであれば、すなわち、それが、ノルアドレナリンの効果に拮抗するのであれば、それは、その剤が血管拡張性の血圧降下活性を有してもよいことを示唆する。
80%のCO2及び20%のO2によってオスのスプラーグ・ドーリー系ラット(250±50g)を安楽死させた。胸部大動脈を摘出し、記載されたような臓器−槽に素早く載せた ADDIN ENRfu (Chin-Dusting et al. 2001)。1μg/mLで送達された試験化合物の有無にてノルアドレナリン(0.1nM〜10mM)に対して完全な濃度−収縮曲線を得た。実験は、5匹の異なった動物からのn=5の異なったリングにて反復した。任意の1つの濃度にてたった1つの化合物を任意の1匹の動物からの任意の1つのリングにて調べた。S字状の用量反応曲線をデータにあてはめて、logEC50を算出した(プリズム4、グラフパッドソフトウエア)。対応のある両側t検定を用いて、試験化合物の存在下と非存在下の間のこれらの値の差異を計算した。β−エストラジオール及ビヒクル単独の効果をそれぞれ、陽性対照及び陰性対照として調べた。
このアッセイで化合物1、2、4、5及び化合物3の異性体混合物を調べた。ビヒクル単独に比べて、化合物1及び3は、ノルアドレナリンに対する大動脈リングの収縮反応(logEC50)を有意に抑制した。これらのデータは、これらの化合物が、抗炎症活性を持つことに加えて、同様に循環器活性を有してもよいことを示す。図19を参照のこと。
化合物1
11日間毎日投与した場合の化合物1の経口毒性を検討した。300mg/kgの非常に高い用量及び1000mg/kgの上限用量で4匹のスプラーグ・ドーリー系ラット(各性別2匹)に投与されたときのCMC0.1%中の化合物1。ビヒクルは第3の群に投与した。図20を参照のこと。
5mg/kg(n=3)での化合物2又はビヒクル(PEG400:PBS=1:1、n=2)をメスBALB/cマウスに10日間、強制飼養を介して投与した。どちらの群にも有害な臨床徴候はなく、体重の変化は類似していた。剖検で肉眼的な病理変化の証拠はなかった。盲腸及び結腸の組織検査は正常だった。図21を参照のこと。
PEG400:PBS=1:1中の化合物3aと3bのジアステレオマー混合物を20mg/kgで10日間、強制飼養によって7週令のメスBALB/cマウス(n=8)に投与した。比較のためのビヒクル対照群はなかった。しかしながら、マウスはすべて体重を維持し、10日間にわたって群において出発体重の5%の平均増加があり、それはその週令のマウスの典型であった。図22を参照のこと。
5mg/kg(n=3)での化合物4又はビヒクル(n=2、PEG:PBS=1:1)をメスBALB/cマウスに10日間、強制飼養を介して投与した。どちらの群にも有害な臨床徴候はなく、体重の変化は類似していた。剖検で肉眼的な病理変化の証拠はなかった。盲腸及び結腸の組織検査は正常だった。
Claims (16)
- R1及びR2がヒドロキシである請求項1に記載の使用。
- R3が、メチル、ブロモ、クロロ又はヒドロキシである請求項1又は2に記載の使用。
- R3が5−メチル、6−クロロ又は8−ブロモである請求項4に記載の使用。
- R3が8−メチル又は8−ヒドロキシである請求項6に記載の使用。
- R1及びR2がヒドロキシであり、R3が、ヒドロキシ、メチル又はブロモである請求項8に記載の使用。
- 炎症性の疾患又は障害が、変形性関節症、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎及びクローン病)、潰瘍性直腸炎、遠位大腸炎、自己免疫性疾患(SLE、関節リウマチ、糸球体腎炎)、喘息及び肺の炎症に関与する疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧症及び脂質障害を含む循環器障害、並びにエストロゲン受容体の活性化に関連する障害から選択される請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- 治療が炎症に関連する疼痛、浮腫及び/又は紅斑のためである請求項11に記載の使用。
- 炎症性障害の治療に循環器系の副作用がなく、治療が心臓保護性及び/又は消化管保護性である請求項1〜12のいずれか1項に記載の使用。
- 炎症に関連する疼痛を含む炎症の治療のための薬物の製造のためのトロンボキサン合成酵素阻害剤の使用。
- 治療が、心臓保護性及び/又は消化管保護性である請求項14に記載の使用。
- 炎症性の疾患及び障害の治療のための、又はトロンボキサン合成酵素阻害剤としての請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を含む医薬。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010029995A1 (ja) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | 協和発酵キリン株式会社 | 疼痛治療剤 |
JP2013256497A (ja) * | 2012-05-18 | 2013-12-26 | Jnc Corp | 隣接基としてカルボニル基を有するフェノール化合物およびその用途 |
KR101533197B1 (ko) * | 2014-09-18 | 2015-07-02 | 성균관대학교산학협력단 | 부테인을 포함하는 부종의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR101539180B1 (ko) * | 2014-09-18 | 2015-07-24 | 성균관대학교산학협력단 | 플라보노이드계 화합물을 포함하는 림프부종의 예방 또는 치료용 조성물 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE112016001317T5 (de) | 2015-03-20 | 2018-01-04 | Stanford University | Carbonat-unterstützte Carboxylierungsreaktion zur Synthese wertvoller organischer Verbindungen |
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WO2019051548A1 (en) * | 2017-09-15 | 2019-03-21 | Norbio No. 2 Pty Ltd | TREATMENT OF NEURO-INFLAMMATION |
WO2020051644A1 (en) * | 2018-09-13 | 2020-03-19 | Norbio No. 2 Pty Ltd | Treatment of peripheral nervous tissue inflammation |
WO2021195698A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Noxopharm Limited | Methods for the treatment of inflammation associated with infection |
EP4125870A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-02-08 | Noxopharm Limited | Methods for the treatment of inflammation associated with infection |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002542187A (ja) * | 1999-04-16 | 2002-12-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | エストロゲン−β受容体リガンド |
JP2003508526A (ja) * | 1999-09-06 | 2003-03-04 | ノボゲン リサーチ ピーティーワイ リミテッド | イソフラボンおよびその類縁体を含む組成物および治療的方法 |
WO2003035635A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Novogen Research Pty Limited | 6-hydroxy isoflavones, derivatives and medicaments involving same |
JP2004529907A (ja) * | 2001-03-16 | 2004-09-30 | ノボゲン リサーチ ピーティーワイ リミテッド | 再狭窄の治療方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0967362A (ja) * | 1995-09-01 | 1997-03-11 | Sankyo Co Ltd | 5α−還元酵素阻害剤ビスイソフラボン類 |
AUPO203996A0 (en) * | 1996-08-30 | 1996-09-26 | Novogen Research Pty Ltd | Therapeutic uses |
US6291482B1 (en) * | 1997-11-11 | 2001-09-18 | Nikken Chemicals Co., Ltd | N-hydroxyurea derivative and pharmaceutical composition containing the same |
US20020016342A1 (en) * | 2000-05-15 | 2002-02-07 | Edward Scolnick | Combination therapy using COX-2 selective inhibitor and thromboxane inhibitor and compositions therefor |
AUPR255401A0 (en) * | 2001-01-16 | 2001-02-08 | Novogen Research Pty Ltd | Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor |
AUPR363301A0 (en) * | 2001-03-08 | 2001-04-05 | Novogen Research Pty Ltd | Dimeric isoflavones |
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AU2002952453A0 (en) * | 2002-11-01 | 2002-11-21 | Novogen Research Pty Ltd | Aminated isoflavonoid derivatives and uses thereof |
JP2007525485A (ja) * | 2003-11-19 | 2007-09-06 | ノボゲン リサーチ ピーティーワイ リミテッド | 複合的な放射線治療及び化学治療の組成物及び方法 |
US7601855B2 (en) * | 2004-09-21 | 2009-10-13 | Novogen Research Pty Ltd | Substituted chroman derivatives, medicaments and use in therapy |
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2011
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002542187A (ja) * | 1999-04-16 | 2002-12-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | エストロゲン−β受容体リガンド |
JP2003508526A (ja) * | 1999-09-06 | 2003-03-04 | ノボゲン リサーチ ピーティーワイ リミテッド | イソフラボンおよびその類縁体を含む組成物および治療的方法 |
JP2004529907A (ja) * | 2001-03-16 | 2004-09-30 | ノボゲン リサーチ ピーティーワイ リミテッド | 再狭窄の治療方法 |
WO2003035635A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Novogen Research Pty Limited | 6-hydroxy isoflavones, derivatives and medicaments involving same |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6012016052; 生化学辞典(第3版) , 19981120, p.233, 株式会社 東京化学同人 * |
JPN6012016055; ステッドマン医学大辞典 第5版 , 20040210, p.888, 株式会社メジカルビュー社 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010029995A1 (ja) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | 協和発酵キリン株式会社 | 疼痛治療剤 |
JP2013256497A (ja) * | 2012-05-18 | 2013-12-26 | Jnc Corp | 隣接基としてカルボニル基を有するフェノール化合物およびその用途 |
KR101533197B1 (ko) * | 2014-09-18 | 2015-07-02 | 성균관대학교산학협력단 | 부테인을 포함하는 부종의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR101539180B1 (ko) * | 2014-09-18 | 2015-07-24 | 성균관대학교산학협력단 | 플라보노이드계 화합물을 포함하는 림프부종의 예방 또는 치료용 조성물 |
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