KR101533197B1 - 부테인을 포함하는 부종의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 부테인(butein) 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 부종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 항암치료 등에서 의해 발생하는 후천적 부종의 치료가 가능하다. 본 발명의 조성물은 물리적인 방식을 가진 기존 치료 방법을 화학적 방식으로 전환하여 접근한 것으로, 부테인을 포함하는 조성물을 부종 유도 마우스에 투여한 결과, 부종의 크기가 현저하게 줄어든다는 것을 확인하였다.
Description
본 발명은 부테인을 포함하는 부종의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
림프계는 다량의 림프구를 포함하는 특수한 망상 연결조직의 형태인 림프조직을 포함하는 다수의 조직 및 기관과 함께 림프액을 운반하는 림프관으로 구성된다. 비록 여러 림프기관의 흉선성분이 상피세망조직으로 구성되어 있기는 하나 림프조직의 간질와곽구조는 일반적으로 망상섬유(결합조직형성세포)와 망상세포(고정대식세포)의 망상조직으로 되어 있다.
림프관은 구조가 혈관과 유사하나 벽이 얇고 판이 많은 대형 림프도관(림프관)에 결합하고 신체를 통하여 여러 곳에 림프절을 포함하는 림프모세관을 포함한다. 림프절이 가장 밀집한 곳은 얼굴과 목, 겨드랑이, 흉강, 내장과 서혜부, 팔꿈치와 무릎에서 찾아 볼 수 있다. 일반적으로 표피의 얕은 림프관은 정맥을 따라 연장되었지만 깊은 림프관은 동맥을 따라 연장된다. 림프관은 신체를 통하여 림프를 공급하고 단백질이 모세혈관으로부터 새어나올 때 단백질을 심장혈관계로 되돌려 보내는 기능을 한다. 또한 림프관은 위장으로부터 지방을 혈액으로 운반한다. 암환자에 있어서는 림프관조직이 이질세포, 세균 및 암세포를 감시하고 방어하는 기능을 갖는다. 어떤 림프구(T세포)가 여러 물질을 방출하여 직접 또는 간접적으로 이들 침입자를 파괴한다. 다른 림프구(B세포)는 이물질을 제거하는데 도움이 되도록 이물질에 대하여 항체를 분비하는 형질세포로 분화한다. 림프절은 이들의 망상섬유조직에 의하여 림프에 의해 운반된 이물질의 필터로서 작용한다. 그리고 대식세포가 식작용으로 이물질을 파괴한다. 또한 림프절은 림프구를 생성하고 그 일부가 림프에서 그 면역방어계의 일부로서 신체의 다른 부분으로 운반된다. 비장, 흉선 및 편도선이 림프계의 면역방어선을 완성하기 위하여 각각 항체와 함께 B-세포, T-세포 및 림프구를 생성하는 림프기관이다.
림프부종(lymphedema)은 림프관의 폐색으로 인해 림프액이 피하에 저류한 상태를 말하며, 세포소멸의 퇴화산물에 의한 림프조직영역의 림프배출이 폐색되는 결과이다. 대식세포에 의한 이러한 폐색조직의 침투는 상당한 시간에 걸쳐 폐색단백질의 단백질분해를 통한 림프흐름의 제거를 유도한다. 그러나 필수적으로 반복되는 방사선치료는 조사영역에서 림프배출의 폐색이 계속되고 증가하여 림프부종이 장기화되며 점점 심각한 부작용을 보이므로, 부작용이 없는 새로운 치료방법이 필요한 실정이다.
특히, 항암 치료에 있어 암환자들이 수술요법, 화학요법, 방사선 조사법 등과 같은 강도 높은 시술에서 암의 전이를 막기 위해 림프절의 제거의 부작용으로 수술을 받을 경우, 5년 이내에 흔하게 팔, 다리에 후천성 부종이 형성된다.
후천성 부종은 여성암 발생률 1위인 유방암 환자의 45% 이상인 자에게 발생하고 전체 암환자의 10% 이상인 자에게 발생하는 심각한 암 치료 부작용임에도 불구하고 지금까지의 현대의학에는 효과적인 치료 방법은 아직 없다. 부종은 환자의 삶의 질과 재활의지를 감소시키기 때문에 증가한 암환자만큼이나 현대사회에서 후천적 림프부종에 대한 접근과 타깃에 대한 연구가 필요하다. 그러나 이러한 치료제가 현재까지 사실상 없다.
한편, 지방부종(lipidedema) 역시 방사선 치료와 같은 암 치료과정의 후유증으로 발생하는 증상이며 환부가 부풀어 오르는 병증을 가진다. 지방 부종은 환자의 삶의 질을 낮추는 요인으로서 이 부종을 제거하기 위한 기존 방법으로는 지방제거 수술 등으로 직접 부종 내부조직을 제거하는 방식 등이 있다. 하지만 기존의 방법으로는 원활한 부종제거가 어려울 뿐만 아니라, 치료과정 상 환자에게 극심한 고통이 가해지므로 보다 나은 치료방법의 필요성이 대두하고 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 부테인(butein)을 포함한 부종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 부테인(butein) 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 부종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 부종은 림프부종(lymphedema) 또는 지방부종(lipoedema)인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 부테인(butein) 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 부종의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 부종은 림프부종(lymphedema) 또는 지방부종(lipoedema)인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 부테인을 개체에 주사하여 부종을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 부테인의 부종치료 용도를 제공할 수 있다.
선진국을 중심으로 고령화 추세와 이에 따른 '건강한' 삶의 보장과 의료비용의 감축이 개인은 물론 사회의 중요한 이슈가 되고 있으며, 천연물을 이용하여 제품으로 개발·판매될 때 고부가가치 건강기능성 식품 및 의약품으로서의 산업화가 가능하다.
암 환자는 수술, chemotherapy, 방사선 등과 같은 방법에 의해 치료가 되고 있는데, 이러한 치료는 부종이 유발되어 암 치료 후의 또 다른 어려움으로 환자들이 고통을 받고 있다. 약 40%의 암 환자에게서 나타나며 특히 유방암 환자의 수술 이후 높은 빈도로 나타난다. 하지만, 이러한 부종의 예방, 개선 및 치료효과를 갖는 치료방법은 현재까지 전혀 없는 실정이다. 림프부종 및 지방부종 환자에게 흔히 수행되는 치료는 림프 흡수 마사지법, 압박 붕대법, 흡입술 등이 있으나 반복되는 치료가 불가피하며, 원인의 제거가 아닌 임시 책이며 다시 재발이 된다. 게다가, 사회의 노령화로 인하여 암환자의 증가와 이로 인한 부종의 증가도 예상되어 환자의 삶의 개선을 위한 경제적 사회적 손실이 증가할 것이다.
부테인(butein)을 림프 부종 및 지방부종을 각각 유도한 동물에 주사한 결과, Edema volume과 size가 대조군에 비해 유의적으로 감소하였음을 관찰하였다.
따라서, 부테인은 부종에서 나타나는 지방세포의 마커 발현을 감소시킬 수 있어 림프 부종 및 지방부종의 예방과 치료에 유용한 물질로 이용될 수 있음을 보여주었다.
본 발명의 조성물을 이용하면, 기존 물리적 치료방법과는 달리 약물을 주사하는 방식이므로 큰 고통 없이 부종의 감소를 유도하는 것이 가능하며 치료방법을 시행하는 것이 기존 방법에 비해 간단한 장점이 있다.
아울러, 치료 방법의 작용 원리상 부종 내부의 다른 조직을 크게 손상시키지 않기 때문에 다른 합병증에 대한 우려가 적다.
도 1은 림프부종 유도 시술 후 butein을 지속적으로 투여한 실험군과 투여하지 않은 실험군 및 시술하지 않은 대조군의 부종크기 변화를 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 butein의 림프부종의 마커인 PPARgamma와 AP2의 mRNA를 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 림프부종을 유도한 이후 butein을 치료제로써 부종이 발생한 다리에 피하주사방법으로 투여한 뒤 변화를 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 정상적인 mouse(negative control)와 지방부종 유도 mouse(lipedema)의 좌, 우 다리의 붓기 및 두께상태를 비교한 사진을 나타낸 도면이다.
도 5는 지방부종을 유도한 mouse model의 유도사실을 증명하기 위하여 지방부종 축적물질인 hyaluronic acid의 합성 유전자인 HAS 1,2,3와 hyaluronic acid의 수용체 단백질인 CD44의 발현양상을 비교한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 지방부종 유도 시술 후 butein을 지속적으로 투여한 실험군과 투여하지 않은 실험군 및 시술하지 않은 대조군의 부종크기 변화를 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 지방부종을 유도한 후 butein을 지속적으로 투여한 실험군과 투여하지 않은 실험군 및 시술하지 않은 대조군의 RNA 분석을 실시한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 butein의 림프부종의 마커인 PPARgamma와 AP2의 mRNA를 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 림프부종을 유도한 이후 butein을 치료제로써 부종이 발생한 다리에 피하주사방법으로 투여한 뒤 변화를 관찰한 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 정상적인 mouse(negative control)와 지방부종 유도 mouse(lipedema)의 좌, 우 다리의 붓기 및 두께상태를 비교한 사진을 나타낸 도면이다.
도 5는 지방부종을 유도한 mouse model의 유도사실을 증명하기 위하여 지방부종 축적물질인 hyaluronic acid의 합성 유전자인 HAS 1,2,3와 hyaluronic acid의 수용체 단백질인 CD44의 발현양상을 비교한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 지방부종 유도 시술 후 butein을 지속적으로 투여한 실험군과 투여하지 않은 실험군 및 시술하지 않은 대조군의 부종크기 변화를 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 7은 지방부종을 유도한 후 butein을 지속적으로 투여한 실험군과 투여하지 않은 실험군 및 시술하지 않은 대조군의 RNA 분석을 실시한 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명자들은 림프부종 및 지방부종을 치료할 수 있는 새로운 방법을 개발하기 위하여 노력한 결과, 부테인이 포함된 조성물을 주사할 경우 부종의 치료 효과가 있다는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 부테인(butein) 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 부종의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
부테인의 구조는 하기 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
상기 부테인(butein)은 플라보노이드(flavonid)계열의 물질로 테트라하이드록시칼콘(tetrahydroxychalcone)의 구조를 갖는 화합물을 모두 포함하고, 상기 테트라하이드로칼콘은 칼콘구조에 4개의 하이드록시기가 결합한 형태를 의미한다.
본 발명의 부테인(butein) 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 PPARgamma 또는 aP2의 mRNA 발현을 억제함으로써, 부종을 치료 또는 예방할 수 있는 효과를 가진다.
본 발명에서 부종(edema)은 조직 내에 림프액 등의 액체가 고여 과잉 존재하는 상태를 의미하는 것으로, 상기 부종은 림프부종 또는 지방부종일 수 있으나, 조직 내에 액체가 고여 과잉존재하는 병증을 보이는 질병이라면 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 부테인은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 부테인을 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 부테인 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 부테인은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 부테인을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 부테인을 포함한 약학적 조성물을 약제학적 유효량을 개체에 투여하여 부종을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간, 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다. 또한, 본 발명에서 ‘약제학적 유효량’은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률, 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하게 조절될 수 있음은 당업자에게 명백하다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로, 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직하게는, 1일 0.001 내지 100 mg/체중kg으로, 보다 바람직하게는 0.01 내지 30 mg/체중kg으로 투여한다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 여러번 나누어 투여할 수도 있다. 본 발명의 부테인은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 99 중량%포함될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 부테인을 포함하는 조성물의 부종 치료용도를 제공할 수 있다.
아울러, 본 발명은 부테인(butein)을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물을 제공할 수 있다.
상기 부테인(butein) 외에 식품용 조성물에 포함되는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상적으로 식품용 조성물에 사용 가능한 여러 가지 향미제, 천연 탄수화물, 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수도 있다. 이러한 성분들은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있고, 함량에 제한이 없으나, 예를 들면 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.001 내지 약 20 중량부의 범위로 첨가될 수 있다.
본 발명에서 림프부종을 유도한 동물모델에 부테인을 투여한 결과, 림프부종의 크기가 감소한다는 것을 확인하였다(실시예 2 및 실시예 4 참조). 또한, 림프부종과 관련한 지방세포 마커로 알려진 PPARgamma와 aP2의 mRNA 발현이 감소된다는 것을 확인하였다(실시예 3 참조).
또한, 본 발명에서 지방부종을 유도한 동물모델에 부테인을 투여한 결과, 지방부종의 크기가 감소한다는 것을 확인하였다(실시예 6 참조). 또한, 지방부종과 관련한 지방세포 마커로 알려진 PPARgamma와 aP2의 mRNA 발현이 감소된다는 것을 확인하였다(실시예 7 참조).
상기 실시예 들에서 확인한 것과 같이, 본 발명의 부테인 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 림프부종 및 지방부종을 치료, 예방, 및 개선할 수 있다는 것을 확인하였다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[
실시예
]
실시예
1. 림프 부종 동물 모델의 제조
마우스는 Charles River Laboratories(Wilmington, Massachusetts)를 origin으로 하는 Outbred Mice ICR을 사용하였다. 림프절과 림프관을 염색하기 위한 염색약(Staining dye)으로는 2%의 메틸렌블루(Methylene blue) 3㎕를 오른쪽 하지 발등에 주사하였다. 주사 후 약 3분간 마사지를 하여 염색약이 림프관을 타고 림프계를 염색할 수 있도록 하였다. 마취약(Anesthetic drug)은 Bayerkorea에서 판매하는 Zoletil50(0.6mg/kg)과 Rompun(0.4mg/kg)을 사용하여 최대용량 100㎕을 복강내주사(Intraperitoneal Injection)하였다.
구체적으로, 상기 마취약(Zoletil50, Rompun)을 이용하여 마취를 한 이후, 시술과 봉합, 그리고 관찰을 용이하게 하기 위하여 마우스의 털을 마우스 가슴팍까지 면도하였다. 2%의 Methylene blue 용액을 오른쪽 하지 발등에 소량(3㎕) 주사하고 림프관을 따라 잘 퍼질 수 있도록 3분간 염색약 주사 부위를 마사지를 하였다. 사타구니 부위의 림프절들을 절제하고 허벅지의 림프관을 차단할 것임으로 염증부위의 최소화를 위해 오른쪽 사타구니의 최소 부위를 절개하여 열었다. 다음으로 메틸렌블루(Methylene blue)로 염색이 된 superficial inguinal node과 popliteal node, deep inguinal node를 차례로 제거한 후, 우측 하지 허벅지에 염색된 림프관을 인두를 이용하여 차단하였다. 전체 림프관의 70-80%는 피하부분에 존재하는데 봉합부위의 피하부분을 인두를 사용해 지짐으로써 봉합부위 밑으로의 림프계를 완벽한 차단을 꾀하였고, 마지막으로 봉합을 하였고, 약 3일 후에 부종의 증가가 확인되었다.
실시예
2.
부테인(Butein)의
림프부종 치료 효과 확인
상기 실시예 1에서 제조된 마우스에게 각각 PBS, Hyaluronidase, butein (15mg/kg/day)을 부종 부위에 주사하였다. 매일 주사하면서 부종의 크기를 측정하였다.
상기 측정결과를 도 1에 나타내었다. 도 1은 butein의 림프부종 억제를 보여주는 결과로, 관찰 방법으로는 실험동물의 림프부종 유도 부위인 다리의 무릎과 몸통 사이의 허벅지 부분을 측정도구인 캘리퍼로 이용하는 방법을 사용하였다. 허벅지의 가로길이와 세로길이를 측정한 결과를 이용하여 림프부종의 단면적을 계산하였고 이를 기록하여 관찰 도중 일어나는 림프부종의 크기변화를 포착하였다.
림프부종의 크기가 대조군과 비교하여 butein의 처리가 유의적인 감소를 유도하였다는 것을 확인할 수 있었다(정상대조군; 부종을 유도하지 않은 대조군(n=3), 부종+PBS; 부종 유도 후 PBS 주사한 그룹 (n=4), 부종+butein; 부종 유도 후 butein 주사한 그룹 (15mg/kg/day)(n=5)).
실시예
3.
부테인(Butein)의
지방세포
마커
발현 감소 효과 확인
본 실시예에서는 림프부종의 감소를 유도한 기전을 연구하기 위해 부종에서 많이 발견되는 지방세포 관련 마커의 발현을 탐색하였다. 실시예 1에서 림프 절제로 부종을 유도한 동물에 14일간 15mg/kg/day의 용량으로 주사하였다. 부종조직을 채취하여 부종에서 많이 발견되는 지방세포의 마커인 PPARgamma와 aP2의 mRNA을 realtime PCR로 측정한 결과를 도 2에 나타내었다(정상대조군; 부종을 유도하지 않은 대조군(n=3), 부종+PBS; 부종 유도 후 PBS 주사한 그룹 (n=4), 부종+butein; 부종 유도 후 butein 주사한 그룹 (15mg/kg/day)(n=5)).
도 2에서 확인할 수 있는 것과 같이 PPARgamma와 aP2를 측정한 결과, butein은 PPARgamma를 억제한다는 것을 확인하였다. 따라서, butein의 주사에 따른 지방세포의 억제가 부종감소에 영향을 미친다는 것을 확인하였다.
실시예
4.
부테인(Butein)의
림프부종 감소 효과 확인
실시예 1에서 림프 절제로 림프부종을 유도한 동물에 5일간 butein을 15mg/kg/day의 용량으로 피하주사방법으로 투여하여, 변화를 관찰한 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에서 확인할 수 있는 것과 같이, 림프부종의 크기가 대조군과 비교하여 butein 처리가 유의적인 감소를 유도한다는 것을 확인할 수 있다. 부종을 유도한 오른쪽 다리를 화살표로 표시하였다(control, 부종을 유도하지 않은 정상대조군(n=3), Ede-PBS; 부종 유도 후 PBS 주사한 그룹 (n=4), Ede-But; 부종 유도 후 butein 주사한 그룹 (15mg/kg/day)(n=5)).
실시예
5. 지방 부종 동물 모델의 제조
5.1.
지방부종
유도
지방 부종 동물은 실시예 1의 방법과 유사하게 쥐 다리에서 림프절을 제거한 후 지방부종을 유도하였다. 림프절 제거 후에 약 3일 후에 부종의 증가가 확인되었다. 지방부종이 유도된 쥐의 다리를 관찰하여도 4에 나타내었다.
5.2.
지방부종
유도의 확인
도 4에서 확인할 수 있는 것과 같이, 정상적인 mouse(negative control, 위)와 지방부종 유도 mouse(lipedema, 아래)의 좌, 우 다리의 붓기 및 두께상태를 비교할 때, 정상적인 경우에 비해 지방부종을 유도한 mouse의 다리가 훨씬 부어있고 커져있다는 것을 알 수 있다.
또한, 지방 부종이 유도된 마우스 모델의 유도사실을 증명하기 위하여, 지방부종에 따른 축적 물질인 hyaluronic acid의 합성 유전자는 HAS 1,2,3과 hyaluronic acid의 수용체 단백질인 CD44의 발현 양상을 비교하여 도 5에 나타내었다.
도 5에서 확인할 수 있는 것과 같이, 정상 조직에 비해 지방부종이 유도된 조직에서 HAS 1,2,3과 CD44의 유전자 발현 양상이 더 높은 것을 확인할 수 있다.
실시예
6.
부테인(Butein)의
지방부종
치료 효과 확인
상기 실시예 5에서 제조된 지방부종 마우스에게 butein (15mg/kg/day)을 부종 부위에 주사하고, 대조군 마우스에게는 부테인을 주사하지 않았다. 매일 주사하면서 부종의 크기를 측정하였다.
관찰 방법으로는 실험동물의 지방부종 유도 부위인 다리의 무릎과 몸통 사이의 허벅지 부분을 측정도구인 캘리퍼로 이용하는 방법을 사용하였다. 허벅지의 가로길이와 세로길이를 측정한 결과를 이용하여 지방부종의 단면적을 계산하였고 이를 기록하여 관찰 도중 일어나는 지방부종의 크기변화를 포착하였다.
상기 측정결과를 도 6에 나타내었다. 도 6에서 확인할 수 있는 것과 같이, butein을 투여한 실험군과 투여하지 않은 실험군을 비교하였을 때 투여한 실험군의 부종크기가 더 빠르고 큰 폭으로 감소한다는 것을 확인할 수 있다.
실시예
7.
부테인(Butein)의
지방세포
마커
발현 감소 효과 확인
본 실시예에서는 지방부종의 감소를 유도한 기전을 연구하기 위해 지방부종에서 많이 발견되는 지방세포 관련 마커의 발현을 탐색하였다. Butein을 14일간 지방부종에 주사한 후 부동 조직을 분리하여 total RNA로 부터 지방세포의 마커인 PPARgamma와 AP2의 mRNA를 측정한 결과를 도 7에 나타내었다. PPARgamma와 AP2를 측정한 결과 butein은 PPARgamma와 AP2의 발현을 감소시켰다는 것을 확인하였다.
따라서, 상기 지방세포의 억제에 따라서, butein의 투여에 따라 지방부종이 줄어든다는 것을 알 수 있다.
[
제제예
1. 약학적 조성물의 제조]
1. 산제의 제조
복합 추출물 20 ml
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
2. 정제의 제조
복합 추출물 10 ml
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서, 타정하여 정제를 제조한다.
3. 캡슐제의 제조
복합 추출물 10 ml
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
4. 주사제의 제조
복합 추출물 10 ml
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
5. 액제의 제조
복합 추출물 20 ml
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
[
제제예
2. 식품의 제조]
1. 건강식품의 제조
복합 추출물 100 ml
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 g
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 g
비타민 C 10 mg
비오틴 10 g
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 g
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2. 건강음료의 제조
복합 추출물 100 ml
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃ 에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예 및 실험예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.
Claims (5)
- 부테인(butein) 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 림프부종(lymphedema) 또는 지방부종(lipoedema)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 부테인(butein) 또는 그 약제학적으로 허용되는 염은 PPARgamma 또는 aP2의 mRNA 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 조성물. - 삭제
- 부테인(butein) 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 림프부종(lymphedema) 또는 지방부종(lipoedema)의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 삭제
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| KR1020140124557A KR101533197B1 (ko) | 2014-09-18 | 2014-09-18 | 부테인을 포함하는 부종의 예방 또는 치료용 조성물 |
| US14/857,927 US20160081974A1 (en) | 2014-09-18 | 2015-09-18 | Composition for preventing or treating edema containing flavonoid compound |
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|---|---|---|---|
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- 2014-09-18 KR KR1020140124557A patent/KR101533197B1/ko active IP Right Grant
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