KR102672575B1 - 혼합 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제 내성 억제용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제 내성 억제용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물은 항암제 내성을 억제하고 항암제 내성암에 대한 우수한 항암 효과를 가지고 있는바, 항암 효과를 증진하기 위한 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

혼합 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제 내성 억제용 조성물 {Composition comprising herbal mixture extract for inhibiting anti-cancer drug resistance}
본 발명은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제 내성 억제용 조성물에 관한 것이다.
최근 우리나라는 인구 및 건강행태, 환경구조의 변화, 급격한 고령화 사회로의 진입과 질병구조 변화로 암 발생 및 암 사망은 지속적인 증가추세로 국민 건강을 위협하는 주요 요인으로 대두되고 있다. 통계청 자료에 따르면 암은 우리나라 사망원인 1위의 질환으로 2012년 우리나라 전체 사망자 중 약 28%가 암으로 사망하였고, 암에 의한 사망률은 인구 10만 명당 사망자수가 149명으로 점차 증가했으며 폐암, 간암, 위암, 대장암 순으로 나타났다. 또한, 생활양식의 서구화를 통해 대장암, 전립선암, 유방암의 증가와 고령화에 의한 암으로의 사망자 역시 증가할 것으로 예상되고 있다.
암이 발견되면 진행 정도에 따라 여러 치료 방법을 선택할 수 있는데 진행 초기에는 대부분 외과적 방법을 통한 직접 수술로써 암 조직을 제거하는 방식으로 치료를 수행하며, 환자의 선택을 통해 방사선 조사 요법을 활용하기도 한다. 진행성 암의 경우는 외과적 수술을 수행하는 것과 함께 또는 단독으로 전통적 항암 화학요법을 수행하거나 최근 개발되어 의미 있는 효과를 보이는 표적 항암 화학요법 또는 호르몬요법 등을 수행하여 치료하기도 한다.
3대 표준요법 중 항암 화학요법이란 암 치료를 위해 암세포를 파괴할 수 있도록 설계된 항암제를 통한 치료를 일컫는 것으로써 항암제를 사용하여 전신에 퍼져 있는 암세포를 공격하는 전신적인 치료방법이다. 항암 화학요법은 원발암의 치료법으로써 우선 활용되고 있지만, 전신치료요법으로 수술 후 예측하지 못한 미세 전이의 억제를 위해 adjuvant therapy를 수행하여 환자에게서 암의 재발을 막고 생존율을 높이는 효과를 기대하며, 외과적 수술의 성공률을 높이기 위해 종양의 크기를 감소시키거나 미세 전이의 파괴를 유도하는 neoadjuvant therapy를 수행하기도 한다. 말기 암 환자에게서 나타나는 증상의 경감을 위한 palliative therapy 요법도 항암 화학요법으로써 수행된다. 그러나 기존의 전통적인 항암제는 암세포뿐만 아니라 정상 세포에도 영향을 주고 다양한 부작용을 일으킬 가능성이 높으며, 내성을 나타내는 경우도 많다.
한편, 건칠은 옻나무 Rhus verniciflua Stokes(옻나무과 Anacardiaceae)과에 속하며, 동의보감에 따르면 어혈을 없애어 부인의 월경을 순조롭게 하게 하고 기생충을 없애는 살충의 효능을 지닌다.
또한, 당귀는 산형과 참당귀 (Angelica gigas Nakai)의 건조시킨 뿌리를 말한다. 동의보감에 따르면 혈을 보하여 피가 부족하거나 몰린 것을 치료하고 월경을 조화롭게 하며 통증을 그치게 하는 효능을 지닌다. 또한 항균 활성, 갱년기 장애 완화, 심부정맥혈전증, 항산화 활성에 대한 연구 보고가 존재한다.
또한, 상백피는 뽕나무과의 뽕나무 (Morus alba L.) 또는 동속 식물의 뿌리껍질로 만든 약재이다. 동의보감에 따르면 거담 작용, 기침을 멈추는 효능, 어혈을 제거하는 효능, 해갈 작용 등을 지닌다. 또한 항염 작용, 항산화 효과, 혈당 및 혈압 강하 작용에 대한 연구 보고가 존재한다.
상기한 바와 같이 건칠, 당귀 및 상백피의 다양한 약리 효과가 알려져 있지만 이들의 혼합 추출물의 항암 효과에 대해서는 전혀 밝혀진 바가 없으며 이에 대한 연구도 전무한 상태이다.
대한민국 공개특허공보 제10-2012-0124151호
이에 본 발명자들은 기존 항암제 내성 암세포에 적용할 수 있는 신규 항암제를 개발하기 위해 연구를 수행하였으며, 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 항암제 내성 억제 효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제 내성 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암 보조용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암 효과 증진용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제 내성 억제용 또는 항암제 내성 암 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암 보조용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암 효과 증진용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물은 항암제 내성을 억제하고 항암제 내성암에 대한 우수한 항암 효과를 가지고 있는바, 항암 효과를 증진하기 위한 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 HCC827과 HCC827GR 세포주에서 미치는 영향을 MTT 어쎄이 (A), 콜로니 형성 어쎄이 (B), 부착-비의존성 어쎄이 (C)를 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 HCC827과 HCC827GR 세포주의 침윤(A, B) 및 전이(C, D)에 미치는 영향 및 관련 단백질 발현(E, F)에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 HCC827과 HCC827GR 세포주의 세포 주기에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 HCC827과 HCC827GR 세포주에서 항암제 내성 관련 단백질 발현에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 제피티닙 내성 폐암 동물 모델 디자인(A), 상기 동물모델에서 암 조직 부피/무게(B, D) 및 체중(D)에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 제피티닙 내성 폐암 동물 모델에서 PCNA 및 CD31의 발현(A, B), 세포 증식 마커의 발현(C) 및 모세혈관의 분포(D)에 미치는 영향을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 제피티닙 내성 폐암 동물 모델의 조직에서 단백질 발현에 미치는 영향을 웨스턴 블랏(A) 및 면역조직화학 분석(B, C)을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제 내성 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제 내성 암 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에서 유효성분인 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물은 하기와 같은 방법으로 수득될 수 있다.
먼저, 건칠, 당귀 및 상백피를 물로 세척하여 이물질을 제거한다. 건칠, 당귀 및 상백피는 재배한 것 또는 시판되는 것 등을 제한없이 사용할 수 있다. 상기 건칠, 당귀 및 상백피 각각에 10~30배 부피의 용매를 가하여 완전히 침지되도록 한다. 추출 방법은 실온에서 함침하거나 가온할 수 있다. 상기 추출 용매는 이에 제한되지 않으나, 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올, 이들의 혼합용매로부터 선택된 1종 이상의 용매를 이용할 수 있으며, 바람직하게는 물 또는 에탄올이다. 더욱 바람직하게는 건칠 또는 당귀는 물을, 상백피는 에탄올을 추출 용매로 사용할 수 있다. 상기 추출물을 여과 및 감압 농축하여 건칠, 당귀 및 상백피 각각의 추출물을 수득한다. 이 후, 건칠, 당귀 및 상백피의 추출물을 혼합하여 혼합 추출물을 수득한다.
상기 생약재의 혼합 비율은 바람직하게는 건칠:당귀:상백피=1~10:1~10:1의 중량비이며, 더욱 바람직하게는 1~5:1~5:1이나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 실시예에서는 건칠, 당귀 및 상백피를 2:1:1의 중량비로 혼합하여 제조하였다. 상기 함량은 본 발명에서 제시한 효과를 가지는 범위로서, 원료의 혼합 비율에 따라 상기 효과가 다르게 발휘될 가능성이 있다. 상기 혼합 비율은 유효 성분에 의한 항암제 내성 억제 등의 효과가 적절하게 구현되도록 이를 적정 수준으로 제어할 수 있다.
본 발명에서 상기 추출물은 추출 처리에 의해 얻어지는 추출액, 이의 희석액, 농축액, 추출물의 건조물, 이들의 정제물을 모두 포함한다. 추출 방법은 특별히 제한되지 않으며, 가열 추출, 가압 추출, 초음파 추출, 환류 순환 추출, 초음파 추출, 초임계 추출 방법 등 당업계에 공지된 다양한 추출 방법을 통해 추출할 수 있다. 상기 추출은 상기 용매를 사용하여 냉침, 온침, 가열 등 당해 기술 분야의 통상적인 방법이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물은 항암제 내성 암세포 및 동물모델에서 항암제 내성을 억제하고 항암 효과를 높이는 우수한 효과를 가지고 있는바, 약학적 조성물 및 식품 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 항암제는 EGFR 저해제이며, 상기EGFR 저해제는 제피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 오시머티닙(osimertinib), 세툭시맙(cetuximab), 아파티닙(afatinib), 네라티닙(neratinib), 파니투무맙(panitumumab), 다코미티닙(dacomitinib), 라파티닙(lapatinib), 네시투뮤맵(necitumumab), 모노서티닙(mobocertinib) 또는 반데타닙(vandetanib)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 항암제 내성 암의 치료를 위해 사용될 수 있으며, 이때 적용 가능한 암 질환은 일반적인 암 질환을 모두 포함하며, 예를 들어 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 비소세포성폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부암, 두경부암, 흑색종, 자궁암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 음문암, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장암, 수뇨관암, 신장골반암, 혈액암, 뇌암, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종일 수 있고, 바람직하게는 폐암이나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물과 함께 항암 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 또한, 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 혼합 추출물은 1일 1 mg/ kg 내지 10000 mg/kg의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 또는 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암제 내성 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암 효과 증진용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 바람직하게는 건강기능식품의 형태일 수 있다.
본 발명에서, '건강기능식품'이란 질병의 예방 또는 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해하여야 한다. 본 발명의 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물은 암의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물은 원료에 대하여 15중량 % 이하, 바람직하게는 10 중량 % 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한 본 발명은 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 항암 보조용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물의 형태일 수 있으며, 보다 구체적으로는 항암 약학적 보조제 또는 항암 식품 보조제일 수 있다.
본 발명에 있어서, “항암 보조용”은 당업계에서 일반적으로 사용되는 암 치료제의 효과를 증진시키기 위하여 보조적으로 사용될 수 있는 제제를 말하며, 본 발명에 의한 보조제를 사용함으로써 항암치료의 효과를 증진시킬 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예, 실험예 및 제조예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물의 제조
건칠, 당귀 및 상백피를 각각 세척 후, 건칠 및 당귀는 물에, 상백피는 30% 에탄올에 침지 시킨 후, 물 추출은 가열기 (105℃로 설정)를 켜고 물이 끓어오르는 시점으로, 유기용매추출은 가열기 (80℃로 설정)에서 3 시간 동안 추출하였다. 상기 추출액을 여과하고 여액을 감압 농축한 후, 건조하여 추출물을 수득하였다.
상기 과정을 통해 수득된 건칠, 당귀 및 상백피의 추출물을 건조 중량을 기준으로 2:1:1의 중량비로 혼합하여, 혼합 추출물을 수득하였으며, 이를 SH005S7이라고 명명하였다.
실험예 1. 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물의 암세포 및 약제 내성 세포주에 대한 성장 억제 효과 확인
건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물의 폐암 세포 및 약제 내성 세포주에 대한 성장 억제를 효과 확인하기 위하여, 제피티닙 내성을 가진 HCC827GR과 모세포인 폐암 세포주 HCC827를 이용하여 종래 공지된 방법에 따라 MTT 어세이를 수행하였다.
보다 구체적으로, 96 웰 플레이트에서 배양한 암 세포주에 실시예 1에서 제조한 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 다양한 농도 (50~500 μg/ml)로 처리한 후 72 시간 동안 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 그 후 MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, Sigma, USA) 시약을 각각의 웰에 처리하고 4시간 동안 더 배양한 후, 상층액을 제거하고 100 μl의 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 첨가하였다. 최종적으로 ELISA microplate reader (VERSAMAX, Molecular Devices, USA)를 사용하여 590 nm의 파장에서 흡광도를 측정하였으며, 흡광도 값을 아무것도 처리하지 않은 대조군과 비교하였다. 그 결과를 도 1의 A에 나타내었다.
도 1의 A에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물은 폐암 세포 뿐만 아니라, 항암제 내성 세포주에 대해서도 우수한 항암 활성을 나타냄을 확인하였다.
다음으로, 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 암세포의 콜로니 형성에 미치는 영향을 확인하기 위해 동일한 세포주에서 clonogenic assay를 수행하였다.
보다 구체적으로, 6 웰 플레이트에서 배양한 암 세포주에 실시예 1에서 제조한 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 다양한 농도 (0, 50, 100 μg/ml)로 처리한 후 일주일 동안 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다. 그 후 크리스탈 바이올렛 (Sigma, USA)으로 콜로니를 염색하고 그 수를 측정하였다. 그 결과를 도 1의 B에 나타내었다.
도 1의 B에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물은 폐암 세포 뿐만 아니라, 항암제 내성 세포주에서 콜로니 형성을 억제하는 항암 효과가 우수함을 확인하였다.
다음으로, 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 암세포의 부착 의존성에 미치는 영향을 검증하기 위하여 종래 공지된 방법에 따라 부착-비의존성 (anchorage-independent) 어세이를 수행하였다.
보다 구체적으로, HCC827과 HCC827GR을 소프트 아가 플레이트에 배양한 후, 실시예 1에서 제조한 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 500 μg/ml 농도로 이틀 간격으로 처리하고, 총 15일 동안 배양하였다. 15일째 되는 날, 세포를 0.5% 크리스탈 바이올렛으로 염색한 후, 광학현미경을 이용하여 콜로니 숫자를 측정하였다. 그 결과를 도 1의 C에 나타내었다.
도 1의 C에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물은 폐암 세포 뿐만 아니라, 항암제 내성 세포주에서 부착 의존성을 현저하게 억제하는 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 2. 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 암세포 및 약제 내성 세포주에 대한 침윤 및 전이에 미치는 효과 확인
건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물의 폐암 세포 및 약제 내성 세포주에 대한 항암 효과를 확인하기 위하여, transwell assay를 수행하였다.
보다 구체적으로, 매트리겔 (matrigel)로 코팅된 위쪽 챔버에서 폐암 세포주를 배양한 후, 250, 500 μg/ml 농도의 실시예 1에서 제조한 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 처리하고 48시간 동안 배양하여, invasion assay를 수행하였다. Metastasis assay의 경우 invasion assay와 거의 방법이 동일하나 챔버에 매트리겔을 코팅하지 않았다.
또한, 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 단백질 발현에 미치는 영향을 확인하기 위해 Western blotting assay를 수행하였다.
보다 구체적으로, HCC827과 HCC827GR에 실시예 1에서 제조한 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 200 μg/ml 또는 500 μg/ml의 농도로 72 시간동안 처리하였다. RIPA 완충액 (Biosesang, Republic of Korea)을 이용하여 세포로부터 단백질을 분리한 후, E-cadherin, Vimentin, Snail. MMP-9 또는 GAPDH 항체 (Cells signaling, USA)를 이용하여 세포 내에서 발현되는 단백질의 양을 비교하였다. 이상의 실험 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물은 폐암 세포 뿐만 아니라, 항암제 내성 세포주에서 침윤 및 전이 능력을 억제하였으며, Vimentin, Snail. MMP-9의 단백질 발현을 현저하게 억제하는 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 3. 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물의 암세포 및 약제 내성 세포주에 대한 세포주기 진행 억제 효과 확인
건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물의 폐암 세포 및 약제 내성 세포주에 대한 세포주기 진행 억제 효능을 측정하기 위해 BrdU assay를 수행하였다.
보다 구체적으로, HCC827과 HCC827GR을 6 웰 플레이트에 웰 당 1.5ⅹ102세포수가 되도록 희석하여 37℃, 5% CO2 조건에서 24 시간동안 배양하였다. 이 후 각 웰에 실시예 1에서 제조한 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 농도 별로 (200, 500 μg/ml) 희석한 배지를 2 ml씩 첨가한 후 72 시간동안 배양하였다. 세포를 수확하기 1시간 전에 BrdU (10 mM)을 웰마다 첨가하였다. BrdU 라벨링 용액을 세포에서 제거하고 인산 완충 생리식염수 (PBS, Welgene, Republic of Korea)로 2 회 세척한 후 trypsin을 처리해 세포를 수확하였다. 0.5% Triton X-100을 첨가한 D.W.에 2N HCl을 녹인 용액으로 30 분간 펠렛을 풀어 상온에 방치한 후 0.1 M sodium tetraborate로 2분간 중화하였다. 그리고 α-BrdU (Santa cruz, USA) 항체와 함께 1시간 동안 배양하고 세포를 인산 완충 생리식염수 (PBS)로 세척한 후 Goat anti-Mouse igG-FITC (Sigma, USA)를 붙여주었다. 인산 완충 생리식염수 (PBS)로 2 회 세척하고 50 μg/ml RNase A (Sigma, USA)가 들어있는 propidium iodide buffer (PI buffer, Sigma, USA)에서 30 분간 차광한 후 상온에 방치하고 폴리스틸렌 재질의 밑이 둥근 튜브 (Polystyrene Round-Bottom Tube)로 옮겨서 팩스 칼리버 유세포분석기 (BD FACS Calibur, FACS calibur flow cytometer, BD Biosciences)로 세포의 주기를 분석하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 처리한 폐암 세포 뿐만 아니라, 항암제 내성 세포주에서 S기가 유의하게 증가하였으며, 이를 통해 본 발명에 따른 추출물이 세포주기 진행을 억제하는 효과를 확인하였다.
실험예 4. 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물의 항암제 내성 효과 및 ErbB/HER family 신호 전달 체계에 미치는 영향 검증
제피티닙 (gefitinib)은 EGFR 저해제로서 활성화를 억제해 비소폐암세포에 대해 상당한 항암 효과를 나타내는 항암제이나, 내성을 가지고 재발률이 늘면서 약제 내성을 극복할 수 있는 새로운 약물의 필요성이 대두되었다. 제피티닙 (gefitinib) 내성을 지니게 하는 타겟 단백질은 현재까지 MET으로 알려져 있으며 MET의 과발현과 더불어, ErbB3/HER3의 과발현도 영향을 끼치는 것으로 보인다. 상기 실험예 1 내지 3의 결과를 토대로 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 ErbB/HER family에 영향을 끼치는지 확인하기 위하여, 웨스턴 블랏을 통해 단백질 발현량을 분석하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 제피티닙 내성을 지닌 HCC827GR에서 모세포인 HCC827보다 MET의 basal level이 더 높았으며 ErbB3/HER3 또한 상대적으로 높은 발현을 나타냄을 확인하였다. 또한, 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물의 농도가 높아질수록 EGFR의 활성화, MET과 ErbB3/HER3의 활성화 및 발현량이 감소함을 확인하였다. 이와 더불어, 세포 생존에 관여하는 AKT과 ERK의 활성화도 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물 처리에 의해 감소하였으며, 이를 통해 성장 억제에 대한 신호 전달 체계 변화를 확인하였다.
실험예 5. 동물 모델에서 항암 활성 검증
건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 제피티닙 내성 폐암 동물 모델에서 항암 활성을 보이는지 확인하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실험 동물로 5 주령의 누드 (Nu/Nu) 마우스 (Nara Biotech)를 이용하였으며, 한 마우스당 제피티닙 내성 폐암 세포주인 HCC827GR을 2×106의 수로 피하 주사하였다. 피하 주사한 자리에 좁쌀 모양으로 암이 잡혔을 때 각 마우스를 랜덤하게 그룹을 나눈 후 실시예 1에서 제조한 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물을 500 mg/kg의 농도로 39일간 매일 경구 투여하였다. 대조군의 경우는 식염수를 경구 투여하였다. 마우스의 체중 및 암의 크기는 1주일에 3회 측정하였다. 실험 종료 후, 각 마우스를 희생시켜 심장에서 채혈한 혈액은 hematology analyzer (Drew Scientific, USA)를 통해 전혈 분석하였으며 채혈한 혈액에서 분리한 serum은 clinical chemistry analyzer (Fujifilm, Japan)을 사용하여 간독성 및 신독성을 분석하였다. 조직은 적당한 크기로 잘라 일부는 western blotting 어세이를 수행하기 위해 RIPA 완충액에 용해하였다. 분리된 단백질을 세포 증식 마커인 Ki-67 및 PCNA (Abcam, UK)와 ErbB/HER family인 p-EGFR, EGFR, p-HER3, HER3 (cell signaling, USA), 제피티닙 내성의 원인인 p-MET, MET (cells signaling, USA) 항체를 붙여 세포 내에서 발현되는 단백질량을 확인하였다. 다른 일부는 4% 포름 알데하이드로 고정하여 고정된 조직을 파라핀에 포매한 후 조직학적 관찰 분석에 이용하였다. 조직 중 일부는 헤마톡실린 및 에오신 (H&E)로 염색하였으며, 다른 일부는 PCNA, 혈관신생 마커인 CD31 (Abcam, UK)로 염색하였고, 그 외 p-EGFR, EGFR, p-MET, MET, p-HER3, HER3 또는 Vimentin (cell signaling, USA) 항체를 이용하여 면역조직화학 (Immunohistochemistry)을 수행하였다. 혈액분석 결과를 표 1 및 표 2에, 이외 실험 결과를 도 5 내지 도 7에 나타내었다.
표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물은 신독성 및 간독성을 유발하지 않았으며, 각종 혈구의 수나 비중에도 정상 범위를 초과하는 영향을 미치지 않았음을 확인하였다.
또한, 도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물은 제피티닙 내성 동물모델에서 마우스의 전체 체중변화에는 영향을 미치지 않았으나, 암 조직의 부피와 무게를 감소시키는 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, 도 6에 나타낸 바와 같이, α-PCNA와 α-CD31 항체로 조직 염색한 결과 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물 투여군에서 상당히 감소함을 확인하였다(도 6의 A, B). 또한, 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물 투여군에서 세포 증식 마커 (Ki-67, PCNA)가 감소하였으며 (도 6의 C), 암 조직과 암 조직 근처의 조직을 기록한 사진을 분석한 결과 모세혈관의 분포 또한 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물 투여군에서 유의적으로 감소함을 확인하였다 (도 6의 D).
마지막으로, 도 7에 나타낸 바와 같이, 웨스턴 블랏 및 면역조직화학 분석 결과 세포 모델에서와 마찬가지로 본 발명에 따른 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물 투여군에서 EGFR의 활성화, MET과 HER3의 활성화 및 단백질량, 세포 생존에 관여하는 AKT와 ERK의 활성화가 감소됨을 확인하였다.
이상의 실험 결과를 통하여, 건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물이 항암제 내성을 억제하는 우수한 항암 효과를 가지고 있는바, 의약 및 건강기능식품 분야에서 활용될 수 있음을 확인하였다.
이하 본 발명의 약학적 조성물 및 식품 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 약학적 조성물의 제조
1-1. 산제의 제조
건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캡슐제의 제조
건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5. 액제의 제조
건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 . 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 2. 식품 조성물의 제조
2-1. 건강식품의 제조
건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2-2. 건강음료의 제조
건칠, 당귀 및 상백피의 혼합 추출물 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (9)

  1. 건칠, 당귀 및 상백피의 추출물을 2:1:1의 중량비로 혼합한 것을 유효성분으로 포함하는, 항암제 내성 억제용 약학적 조성물로서,
    상기 항암제는 EGFR 저해제이고,
    상기 EGFR 저해제는 제피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 오시머티닙(osimertinib), 세툭시맙(cetuximab), 아파티닙(afatinib), 네라티닙(neratinib), 파니투무맙(panitumumab), 다코미티닙(dacomitinib), 라파티닙(lapatinib), 네시투뮤맵(necitumumab), 모노서티닙(mobocertinib) 및 반데타닙(vandetanib)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 항암제 내성 억제용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 혼합 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 것을 특징으로 하는, 항암제 내성 억제용 약학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 건칠, 당귀 및 상백피의 추출물을 2:1:1의 중량비로 혼합한 것을 유효성분으로 포함하는, 항암제 내성 암 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 항암제는 EGFR 저해제이고,
    상기 EGFR 저해제는 제피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 오시머티닙(osimertinib), 세툭시맙(cetuximab), 아파티닙(afatinib), 네라티닙(neratinib), 파니투무맙(panitumumab), 다코미티닙(dacomitinib), 라파티닙(lapatinib), 네시투뮤맵(necitumumab), 모노서티닙(mobocertinib) 및 반데타닙(vandetanib)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 항암제 내성 암 치료용 약학적 조성물.
  7. 건칠, 당귀 및 상백피의 추출물을 2:1:1의 중량비로 혼합한 것을 유효성분으로 포함하는, 항암제 내성 암 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
    상기 항암제는 EGFR 저해제이고,
    상기 EGFR 저해제는 제피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 오시머티닙(osimertinib), 세툭시맙(cetuximab), 아파티닙(afatinib), 네라티닙(neratinib), 파니투무맙(panitumumab), 다코미티닙(dacomitinib), 라파티닙(lapatinib), 네시투뮤맵(necitumumab), 모노서티닙(mobocertinib) 및 반데타닙(vandetanib)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 항암제 내성 암 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  8. 건칠, 당귀 및 상백피의 추출물을 2:1:1의 중량비로 혼합한 것을 유효성분으로 포함하는, 항암 효과 증진용 식품 조성물로서,
    상기 항암은 EGFR 저해제이고,
    상기 EGFR 저해제는 제피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 오시머티닙(osimertinib), 세툭시맙(cetuximab), 아파티닙(afatinib), 네라티닙(neratinib), 파니투무맙(panitumumab), 다코미티닙(dacomitinib), 라파티닙(lapatinib), 네시투뮤맵(necitumumab), 모노서티닙(mobocertinib) 및 반데타닙(vandetanib)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 항암 효과 증진용 식품 조성물.
  9. 삭제
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BMC Complementary and Alternative Medicine (2016) 16:122*
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