KR20220026802A - 알피늄이소플라본을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌졸중 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

알피늄이소플라본을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌졸중 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알피늄이소플라본(Alpinumisoflavone) 또는 4’-O-메틸알피늄이소플라본을 포함하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 뇌졸중의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 등에 관한 것이다.
이에 본 발명의 조성물은 알피늄이소플라본(Alpinumisoflavone), 4’-O-메틸알피늄이소플라본 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여 중대뇌 동맥 폐쇄/재관류에 의한 허혈성 뇌조직 손상에 대한 뇌 보호 효과를 나타내고, 내포(internal capsule)에서의 경색(infarction) 크기를 감소시켜 이를 통하여 뇌졸중의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약학 및 식품 분야에서 유용하게 사용할 수 있다.

Description

알피늄이소플라본을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌졸중 예방 또는 치료용 조성물{Pharmacological Composition for Treating or Preventing the Ischemia Stroke Disease Containing Alpinumisoflavone}
본 발명은 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 세부적으로 알피늄이소플라본(Alpinumisoflavone) 또는 4’-O-메틸알피늄이소플라본을 포함하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 뇌졸중의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 알피늄이소플라본(Alpinumisoflavone), 4’-O-메틸알피늄이소플라본 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여 중대뇌동맥 폐쇄/재관류에 의한 허혈성 뇌조직 손상에 대한 뇌 보호 효과를 나타내고, 내포(internal capsule)에서의 경색(infarction) 크기를 감소시켜 이를 통하여 뇌졸중의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약학 및 식품 분야에서 유용하게 사용할 수 있는 허혈성 뇌졸중(Stroke)의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 등에 관한 것이다.
뇌졸중(Stroke)은 뇌혈류 이상으로 인해 갑작스럽게 유발된 국소적인 신경학적 결손 증상을 통칭하는 말로써, 뇌에 혈액을 공급하고 있는 혈관이 막히거나 터져서 손상된 부위의 뇌세포가 죽게 되어 그에 따른 의식소실, 언어장애, 반신마비 등 신체장애가 나타나는 신경학적 증상으로 조직에 산소와 포도당 같은 영양분을 공급하는 뇌혈관이 정맥염, 정맥류(aneurysm), 고혈압, 동맥경화 및 혈전색전증 등 여러 가지 원인으로 좁아지거나 파열되어 혈액을 충분히 공급하지 못하게 됨에 따라 혈류량 감소, 허혈 또는 출혈 등을 나타냄으로써 발생한다.
발생빈도(incidence), 유병률(prevalence rate), 사망률이 높은 중요한 질환이며, 손상 받은 부위와 허혈, 경색이나 출혈의 정도에 따라 의식장애나 마비 등 증상은 다양하다. 뇌혈관 질환은 국내를 포함한 전 세계적으로 중요한 사망 원인 중 하나이며, 평균수명의 연장에 의한 고령층의 인구증가에 따라 심장 질환 및 악성 종양과 함께 성인의 3대 사망 원인으로 나타나고 있다.
뇌 조직은 한번 손상되면 재생이 거의 되지 않기 때문에 뇌혈관 질환의 치료는 위험인자를 감소시키고, 발생된 병변을 조기에 치료하여 재발을 방지하고 뇌경색이 왔을 때 뇌부종을 감소시키고, 허혈 상태인 곳은 적절하게 순환되게 하여 이차적인 뇌 손상을 줄여나가는 것이다. 따라서, 뇌혈관 질환 발생 시에 일어나는 뇌신경 세포의 손상 기전을 이해하고 더 나아가 이러한 뇌신경세포의 손상을 지연 혹은 예방할 수 있는 뇌 신경세포 보호 약물 개발하려는 연구가 활발하다.
한편, 뇌졸중 (stroke 또는 cerebrovascular disease)은 뇌에 혈액을 공급하고 있는 혈관이 막히거나 터져서 손상 받은 부위의 뇌세포가 죽게 되어 그에 따른 의식소실, 언어장애, 반신마비 등 신체장애가 나타나는 신경학적 증상이다.
뇌졸중은 크게 뇌혈관이 막히는 허혈성 뇌졸중(뇌경색)과 뇌혈관이 터지는 출혈성 뇌졸중(뇌출혈)으로 구분된다. 허혈성 뇌졸중의 경우에서는 혈관의 동맥경화증으로 인한 뇌동맥의 혈전이나 색전과 심장질환 등에 의한 심인성 색전이 주된 원인이며, 뇌출혈의 경우는 고혈압에 의한 원발성 뇌출혈과 동정맥 기형이나 동맥류에 의한 지주막하 출혈이 중요한 원인이다.
뇌혈관이 막혀서 발생하게 되는 뇌경색은 다시 뇌혈전증과 뇌색전증으로 구분되는데, 뇌혈전증은 고혈압, 당뇨병, 고지혈증 등에 의하여 동맥경화증이 초래되어 동맥의 벽이 두꺼워지거나 딱딱해지게 되고, 이로 인해 혈관이 좁아지고 혈관의 안벽이 상처받기 쉬워 매끄럽지 못해서 피가 엉겨 붙으면서 결국 막히게 되어 혈액의 공급이 현저히 줄거나 중단되어 뇌세포로 가는 산소 및 영양공급이 부족하여 뇌기능의 장애가 초래되는 경우에 해당하며, 뇌색전증은 심장판막증 또는 심방세동 등의 질환에 의하여 심장 내의 피의 흐름에 이상이 생겨 혈액의 일부가 심장 내에 부분적으로 정체, 응고되어 혈전이 생기게 되며, 이것이 떨어져 나가 뇌혈관을 막게 되어 뇌경색이 발생하게 된다.
뇌출혈의 경우에는 고혈압으로 인해 뇌혈관 내의 압력도 높아지기 때문에 작은 혈관의 벽이 견디지 못하고 터지는 원발성 뇌출혈, 혈관벽의 일부가 약해서 그 약한 부분의 벽이 늘어나 꽈리모양으로 불거져 나온 상태인 뇌동맥류가 어떤 계기에 터져서 발생하는 지주막하 출혈, 뇌동정맥 기형이 선천적으로 존재해 동맥의 높은 압력이 정맥으로 직접 전달되어 발생하는 뇌출혈로 나누며, 이 외에 혈액응고의 장애로 출혈 소인을 가진 경우에도 발생하게 된다.
현재 치료방법으로서는 항혈전제, 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제 등을 이용한 약물요법이 사용되고 있으나, 현재 유일하게 허가된 약물인 항혈전제(tPA)는 뇌경색 발생 후 4 ~ 5시간 이내에만 효과를 나타낸다. 하지만, tPA는 출혈성 뇌졸중의 경우 병을 더욱 악화시키게 되며, 알러지 등의 부작용을 유발하게 된다. 즉, 뇌졸중은 진단도 쉽지 않고 조기 발견이 어려우며 아직까지도 근본적인 치료법이 없는 상태이다.
본 발명자는 뇌졸중의 치료 방법을 연구하던 중 알피늄이소플라본이 뇌신경세포 보호효과를 가지며, 경색 크기를 감소시킴으로써, 뇌졸중의 예방, 개선 및 치료에 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
1. 유자 추출물을 함유하는 뇌혈관 질환의 예방 및 치료용 조성물(특허등록번호 제10-1109174호) 2. 대추 추출물을 유효성분으로 하는 허혈성 뇌혈관질환의 예방 및 치료용 조성물(특허등록번호 제10-0757207호) 3. 신경세포 보호활성이 있는 복합생약제 추출물을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료용 조성물(특허공개번호 제10-2005-0075508호)
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 그 목적은 알피늄이소플라본(Alpinumisoflavone), 4’-O-메틸알피늄이소플라본 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여 중대뇌 동맥 폐쇄/재관류에 의한 허혈성 뇌조직 손상에 대한 뇌보호 효과를 나타내고, 내포(internal capsule)에서의 경색(infarction) 크기를 감소시켜 뇌졸중의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약학 및 식품 분야에서 유용하게 사용할 수 있는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 뇌졸중의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 특징에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중(stroke) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(1)
상기 식에서
R은 수소원자이고,
R1은 수소원자 또는 메틸기이다.
상기 일반식 (I)의 바람직한 화합물들로는 하기와 같은 화합물들을 포함한다.
(1) 알피늄이소플라본(Alpinumisoflavone, ALPI) : R = H, R1 = H
(2) 4’-O-메틸알피늄이소플라본(4’-O-methylalpinumisoflavone, MALPI) : R = H, R1 = Me
1 R = H, R1 = H Alpinumisoflavone (ALPI)
2 R = H, R1 = Me 4’-O-methylalpinumisoflavone (MALPI)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 알피늄이소플라본 또는 4'-O-메틸알피늄이소플라본을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌졸중 예방 또는 치료용 조성물은 뇌세포에 대한 보호효과를 나타낼 뿐만 아니라 경색 크기를 감소시킴으로써 뇌질환인 뇌경색 억제에도 뛰어난 효능을 나타내므로, 다양한 종류의 뇌혈관 질환의 예방, 뇌졸중의 예방, 개선 및 치료를 위한 약학 및 식품 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 허혈성 뇌조직의 손상 상태를 확인하기 위한 세 그룹의 마우스의 절편을 TTC 염색하여 촬영한 상태 이미지
도 2는 도 1에 따른 각 그룹의 마우스의 뇌 절편의 경색 영역의 부피 결과를 도시한 그래프
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 실시예를 상세히 설명하기로 한다.
본 발명은 뇌졸중에 효과가 있는 물질에 대해 연구하던 중, 알피늄이소플라본이 설치류 뇌허혈 모델에서 경색(infarction) 크기를 감소시키는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
(1)
상기 식에서
R은 수소원자이고,
R1은 수소원자 또는 메틸기이다.
상기 화학식 1로 표시되는 “알피늄이소플라본(Alpinumisoflavone)”과 “ 4’-O-메틸알피늄이소플라본(4’-O-methylalpinumisoflavone)”은 각각 C20H16O5, C21H18O5의 화학식을 갖는 이소플라본 중의 하나이며, 상기 화합물의 구체적인 약리활성에 대해서는 직접적으로 뇌졸중의 예방 및 치료 효과를 갖는지 여부에 대해서는 밝혀진 바가 없다.
화합물은 허혈을 유도한 실험용 생쥐 내포(internal capsule)에서의 경색(infarction) 크기를 감소시킨다.
인체 내에서 에스트로겐과 유사한 기능을 하는 것이 이소플라본의 특징이다. 에스트로겐을 수용하는 단백질군인 에스트로겐 수용체(Estrogen Receptor)와 결합해 약한 에스트로겐 활성을 발휘하며 이를 통해 유방암 세포의 발생을 억제하는 효과가 있다. 또한, 뼈세포의 생성을 촉진해 노화나 폐경으로 인한 골다공증을 예방하기도 한다. 특히 이소플라본 중에서도 다이드제인과 제니스테인은 뛰어난 항산화 기능이 있어 암과 성인병의 예방과 치료에 도움이 되는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있는데, 알피늄이소플라본 또는 4’-O-메틸알피늄이소플라본의 획득 방법에 특별히 한정되지 않으며, 당업계에 공지된 방법으로 화학적으로 합성하거나, 시판되는 물질을 사용할 수 있다.
본 발명의 알피늄이소플라본 또는 4’-O-메틸알피늄이소플라본은 용매화된 형태뿐만 아니라 비-용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 알피늄이소플라본 또는 4’-O-메틸알피늄이소플라본은 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있으며, "약학적으로 허용 가능한 염"은 상기 화합물이 다른 물질과 결합한 염의 형태인 것으로, 약학적으로 비슷한 활성을 나타낼 수 있는 물질을 의미한다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염의 종류에는 염화수소산염, 브롬화수소산염, 인산염 또는 황산염과 같은 무기산 염과 카르복시산 염이나 술폰산 염과 같은 유기산 염이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 카르복시산염의 종류에는 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 락트산염 또는 벤조산염이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 술폰산염의 종류에는 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔 술폰산염, 또는 나프탈렌디술폰산염이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 뇌졸중으로 인해 손상된 운동 기능 회복을 촉진하거나, 또는 경색 크기를 감소시키며, 상기 화학식 1의 화합물을 뇌졸중 동물 모델에 처리한 결과, 뇌졸중 약물 비 투여군에 비해 뇌신경 세포를 보호하며, 내포에서의 경색 크기가 감소 됨을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 본 발명의 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물이 뇌졸중의 예방 또는 치료 용도로 우수한 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명에서 용어 "예방"이란 본 발명의 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물의 투여로 뇌졸중의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 용어 "치료"는 본 발명의 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 뇌졸중 예방 또는 치료용 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 뇌졸중 예방 또는 치료용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 뇌졸중 예방 또는 치료용 조성물은, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 뇌졸중 예방 또는 치료용 조성물은, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있고, 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들어, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되고, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들어 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용을 유발하지 않으면서 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방식에 따를 수 있다. 상기 투여 방식의 비제한적인 예로, 조성물을 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제작될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수 회 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 통상적인 1 일 투여량은 1 내지 1,000mg/kg, 구체적으로는 11 내지 450mg/kg으로 투여되도록 투여될 수 있고, 1회 또는 수 회로 나누어 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는, 뇌졸중의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 식에서
R은 수소원이고,
R1은 수소원자 또는 메틸기이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 설치류 뇌허혈 모델에서 내포(internal capsule)에서의 경색(infarction) 크기를 감소시킨다.
본 발명의 뇌졸중 예방 또는 개선용 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능 식품 등이 있다.
본 발명의 뇌졸중 예방 또는 개선용 식품 조성물에서 포함할 수 있는 필수 성분으로 상기 조성물 또는 그의 유효 성분, 또는 그의 생리학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별히 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러 가지 생약추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이 식품보조첨가제를 추가로 첨가할 수도 있는바 식품보조첨가제는 당업계에 통상적인 식품 보조첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다.
상기 외에 본 발명의 뇌졸중 예방 또는 개선용 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
상기 건강 기능 식품(functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 식품은 뇌졸중 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예. 실험방법
실험예 1. 투여 약물 준비
알피늄이소플라본(Alpinumisoflavone) 4’-O-메틸알피늄이소플라본(4’-O-methylalpinumisoflavone)의 준비
본 실험에서 사용한 알피늄이소플라본(Alpinumisoflavone)과 4’-O-메틸알피늄이소플라본(4’-O-methylalpinumisoflavone)은 한국한의약진흥원 천연물 물질은행에서 구입하여 생리 식염수에 현탁하여 실험에 사용하였다.
실험예 2. 설치류 뇌허혈 모델 제작
생후 12주령 이상 된 수컷 C57/BL6 마우스를 실험에 사용하였다. 상기 마우스는 각 5 마리씩 Sham(수술 대조군), stroke, stroke+알피늄이소플라본(ALPI, 60㎎/㎏ 경구투여), stroke+4’-O-메틸알피늄이소플라본(MALPI, 60㎎/㎏)의 4개 그룹으로 나눴다. 국소뇌허혈(focal cerebral ischemia) 유발을 위한 중대뇌동맥 폐쇄술 및 재관류 유도수술(MCAO/R; middle cerebral artery occlusion and reperfusion operation)을 실시하였다.
행동 기능검사는 MCAO/R 후 24시간이 지나고 진행되었으며(n=5, each), 마우스를 흡입마취하여 완충용액으로 심장 재관류를 통해 피를 제거하고 뇌를 즉시 적출하여 TTC(2,3,5-triphenyl-tetrazolium chloride) 염색을 실온에서 30분간 진행하였다.
실험예 3. 뇌경색 영역의 부피 측정
뇌경색 영역의 부피 측정을 위해 4개 그룹의 마우스의 절편을 TTC(2,3,5-triphenyl-tetrazolium chloride)-염색하여 그 조직을 촬영하여 뇌경색 부피를 측정하였다. 첨부된 도 1에 도시된 바와 같이 그룹 마우스의 TTC 염색된 뇌 절편에 도시된 바와 같이 각 뇌 절편을 뇌의 전두극으로 부터 2㎜ 간격으로 잘라서 확인한 결과, 손상된 영역은 하얗게 남고 정상 조직은 빨갛게 염색된다.
또한, 4개의 각 그룹의 마우스의 뇌 절편의 경색 영역의 부피를 확인한 결과 도 2에 되시된 바와 같이 정량 그래프로 각 뇌 절편의 동측 경색 영역의 부피를 비교하였다. 그 결과 알피늄이소플라본 또는 4’-O-메틸알피늄이소플라본 투여로 국소 뇌허혈로 인한 뇌경색 부피는 유의하게 감소된 결과를 확인하였다.(*** p<0.001; ** p<0.001))
따라서, 본 발명의 알피늄이소플라본 또는 4’-O-메틸알피늄이소플라본이 뇌허혈에 따른 뇌경색 부피를 감소시키는 효과가 있음이 확인되었다.
하기에 본 발명의 분말을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
알피늄이소플라본 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
알피늄이소플라본 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
알피늄이소플라본 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
알피늄이소플라본 600 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
알피늄이소플라본 4 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 과립제의 제조
알피늄이소플라본 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
알피늄이소플라본 1,000 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 기능성 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
이상, 본 발명의 구체적인 실시예를 통하여 상세하게 설명하였으나, 여기서 특정하게 사용된 용어들은 단지 본 발명을 설명하기 위한 목적에서 사용되는 것이지 의미 한정이나 특허등록청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하기 위하여 사용된 것은 아니다. 그러므로 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예로 여러 가지 변형이 가능하다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중(storke)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    Figure pat00004
    (1)
    상기 식에서
    R은 수소원자이고,
    R1은 수소원자 또는 메틸기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식(I) 화합물은 알피늄이소플라본(Alpinumisoflavone), 4’-O-메틸알피늄이소플라본(4’-O-methylalpinumisoflavone)으로부터 선택된 화합물인 뇌졸중 예방 또는 치료용 약학 조성물
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 뇌종중은 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)인 것을 특징으로 하는 뇌졸중 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 내포(internal capsule)에서의 경색(infarction) 크기를 감소시키는 것을 특징으로 하는 뇌졸중 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는, 뇌졸중의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
    Figure pat00005
    (1)
    상기 식에서
    R은 수소원자이고,
    R1은 수소원자 또는 메틸기이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 화학식(I) 화합물은 알피늄이소플라본(Alpinumisoflavone), 4’-O-메틸알피늄이소플라본(4’-O-methylalpinumisoflavone)으로부터 선택된 화합물인 뇌졸중 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)인 것을 특징으로 하는 뇌졸중 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 내포(internal capsule)에서의 경색(infarction) 크기를 감소시키는 것을 특징으로 하는 뇌졸중 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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