KR102216142B1 - 알킬 갈레이트, 이의 유도체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 여성 갱년기 증상 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 방법 - Google Patents
알킬 갈레이트, 이의 유도체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 여성 갱년기 증상 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 방법 Download PDFInfo
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Abstract
알킬 갈레이트(alkyl gallate), 이의 유도체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 여성 갱년기 증상 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 식품 조성물, 및 이를 이용한 방법을 제공한다. 이에 따르면, 에스트로겐 활성이 우수하여 여성 갱년기 증상을 유의하게 예방, 치료 또는 개선할 수 있고, 기존 호르몬 대체 치료법의 부작용을 개선할 수 있다.
Description
알킬 갈레이트, 이의 유도체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 여성 갱년기 증상을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 또는 식품 조성물, 및 이를 이용한 여성 갱년기 증상을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
여성이 나이가 들면서 난소가 노화되어 기능이 떨어지면 배란 및 여성호르몬의 생산이 더 이상 이루어지지 않는데, 이로 인해 나타나는 현상이 폐경(menopause)이다. 이러한 변화는 대개 40대 중후반에서 시작되어 점진적으로 진행되는데, 이때부터 생리가 완전히 없어지는 폐경이 나타난 이후를 폐경 이행기, 흔히 폐경기라고 하고, 그 기간은 평균 4 내지 7년 정도이다. 폐경 이행기에 가장 흔하게 나타나는 증상은 생리가 불규칙해지는 것이다. 이외에도 성기(性器)의 위축, 혈압변화 등 신체적 변화와 정신면에서도 갱년기장애라고 하는 일련의 증후군이 나타난다. 즉, 일과성열감(一過性熱感), 동계(動悸: 심장의 고동이 보통 때보다 심하여 가슴이 울렁거리는 일), 현기증, 이명(耳鳴), 고혈압, 비만, 고지혈증, 소화기장애, 두통, 기억력 감퇴, 우울증 등인데, 증세의 정도에는 개인차가 심하여, 일상생활에 지장이 없을 정도의 가벼운 것에서 아주 자리에 눕게 될 정도의 중증까지 각양각색이다. 약 30%가 치료를 받고 있으나 대개는 1 내지 2년 동안에 저절로 낫고, 치료를 위해 호르몬을 보충하는 호르몬 대체 치료법이 주로 이용된다. 그러나 호르몬 대체 치료법은 심혈관 질환, 정맥혈전증, 뇌졸중, 유방암 등의 위험도가 증가하는 것으로 알려져 있다.
에틸 갈레이트는 다양한 식물 자원에서 자연적으로 발견되며 갈산과 에탄올에서 생성되는 것으로 알려져 있다(Zijia Zhang et al., 2009, Food Chemistry. 113 (1): 160-165, MEHLA, Kamiya, et al. Journal of ethnopharmacology, 2011, 137.3: 1345-1352, Howard Hayyim. Eur. Pat. 137601, 1985). 프로필 갈레이트는 갈산과 프로판올의 축합에 의해 형성된 에스테르이며, 식품의 산화를 막기 위해 기름과 지방을 함유한 식품에 첨가되는 산화방지제이다(International Journal of Toxicology. 26 (suppl. 3): 89-118. 2007).
이러한, 에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트 등 알킬 갈레이트 화합물의 에스트로겐 활성 및 이에 의한 여성 갱년기 증상 치료 효과에 대해서는 연구된 바가 없다.
여성 갱년기 증상 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여성 갱년기 증상 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
여성 갱년기 증상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
일 양상은 알킬 갈레이트(alkyl gallate), 이의 유도체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 여성 갱년기 증상 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 알킬 갈레이트(alkyl gallate)는 갈산(gallic acid)의 알킬 에스테르(alkyl ester) 화합물을 말한다. 갈산은 3,4,5-트리히드록시벤조산(trihydroxybenzoic acid)이다. 알킬 갈레이트에서, 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. 상기 알킬은 C2 내지 C18, C2 내지 C16, C2 내지 C14, C2 내지 C12, C2 내지 C10, C2 내지 C8, C2 내지 C6, C2 내지 C4, 또는 C2 내지 C3의 알킬기일 수 있다. 상기 알킬기는 예를 들어, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 이소부틸, 터트-부틸(tert-butyl; t-Bu)), 1-메틸프로필, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, 및 n-헥실이다. 상기 알킬기는 치환 또는 비치환된 알킬기일 수 있다.
상기 알킬 갈레이트는 C2 내지 C18의 알킬 갈레이트일 수 있다. 상기 알킬 갈레이트는 예를 들어, 에틸 갈레이트, 프로필 갈레이트, 이소프로필 갈레이트, 부틸 갈레이트, 펜틸 갈레이트, 헥실 갈레이트, 헵틸 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 노닐 갈레이트, 데실 갈레이트, 및 도데실 갈레이트이다.
용어 "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다. 상기 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, "치환기"는 도입된 원자단을 말한다. 치환기는 예를 들면, 히드록시기, 할로겐 원자(예, 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 및 요오드(I)), C2 내지 C20 알케닐기, C2 내지 C20 알키닐기, C1 내지 C20 헤테로알킬기, C6 내지 C20 아릴기, C6 내지 C20 아릴알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴기, C7 내지 C20헤테로아릴알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴옥시기, 및 C6 내지 C20 헤테로아릴옥시알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴알킬기, C1 내지 C20의 알콕시, C2 내지 C20의 알콕시알킬, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술포닐기, 술파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 알킬 갈레이트 또는 그의 유도체는 그의 이성질체를 포함한다. 상기 이성질체는 구조 이성질체 또는 입체이성질체일 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"는 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 예를 들어, 수화물이다.
용어 "염"은 화합물의 무기산염, 유기산염, 또는 금속염의 부가염을 말한다. 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
상기 갱년기는 폐경 이행기(menopausal transition), 폐경, 폐경 이후의 시기를 모두 포함한다. 폐경(menopause)이란 난소 기능이 점차적으로 저하되어 월경이 끝나는 것을 말하며, 무월경이 12개월간 지속되었을 때를 폐경이라고 한다. 폐경 이행기 또는 폐경 주변기(perimenopause)는 폐경이 되기 전 난소 기능이 감소하면서 월경주기가 불규칙해지고 에스트로겐(estrogen)이 감소하고 난포 자극호르몬(follicle stimulating hormone)이 증가하는 등의 호르몬 변화가 나타나는 시기를 말한다.
상기 여성 갱년기 증상은 갱년기에 발생하는 여성 호르몬 즉, 에스트로겐의 감소 내지 결핍으로 인한 증상을 말한다. 여성 갱년기증상은 급성 여성호르몬 결핍 증상, 비뇨생식기계의 위축에 따른 증상, 정신적 불안정, 피부관절계 변화, 및 골다공증의 진행일 수 있다. 상기 여성 갱년기 증상은 예를 들어, 급성 여성호르몬 결핍 증상으로서 안면 홍조, 발한, 가슴 두근거림, 현기증, 이명, 고혈압, 비만, 고지혈증, 소화기 장애, 두통; 정신적 불안정으로서 기억력 장애, 우울증, 피로감, 불안감, 신경과민, 수면 장애, 성욕 감퇴; 비뇨생식기계의 위축에 따른 증상으로서, 질 감염, 질 위축, 질 건조증, 성교통, 질염, 방광염, 배뇨통, 급뇨; 피부관절계 변화로서 피부 위축, 피부 건조, 근육통, 관절통; 및 골다공증이다.
상기 용어 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 여성 갱년기 증상의 발생을 억제하거나 그의 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 상기 용어 "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 여성 갱년기 증상의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체는 부형제, 희석제 또는 보조제를 포함하는 의미로 사용된다. 상기 담체는 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 생리식염수, PBS와 같은 완충액, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 풍미제, 유화제, 보존제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 임의의 제형으로 준비될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 경구 투여 제형(예를 들면, 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 알약, 또는 과립), 또는 비경구 제형(예를 들면, 주사제)으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 전신 제형, 또는 국부 제형으로 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 여성 갱년기 증상 예방 또는 개선을 위한 유효성분을더 포함할 수 있다. 상기 유효성분은 레드 클로버(red clover) 추출물, 석류 추출물, 백수오 추출물, 홍삼 추출물, 회화나무열매 추출물, 세이트존스워트 추출물, 서양승마 추출물, 승마 추출물, 달맞이꽃 종자유, 계혈등(Spatholobi Caulis) 추출물, 백합 추출물, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 유효성분은 식물성 에스트로겐(phytoestrogen)일 수 있다. 식물성 에스트로겐은, 예를 들어, 이소플라본, 코메스탄(coumestan), 리그난(lignan), 플라바논(flavanone), 플로본(floavone), 및 디히드로칼콘(dihydrocalchone)이다.
상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 알킬 갈레이트, 이의 유도체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 용어 "유효한 양"은 예방 또는 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 경우 예방 또는 치료의 효과를 나타내기에 충분한 양을 말한다. 상기 유효한 양은 당업자가 선택되는 세포 또는 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 사용된 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 유효한 양은 상기 약학적 조성물 당 약 0.5 ㎍ 내지 약 2 g, 약 1 ㎍ 내지 약 1 g, 약 10 ㎍ 내지 약 500 mg, 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 2회 내지 24회, 3일 1회 내지 2회, 1주일에 1회 내지 6회, 2주일에 1회 내지 10회, 3주일에 1회 내지 15회, 4주일에 1회 내지 3회, 또는 1년에 1회 내지 12회 투여될 수 있다.
다른 양상은 알킬 갈레이트, 이의 유도체, 용매화물, 또는 이의 허용가능한 염을 포함하는 여성 갱년기 증상 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 알킬 갈레이트, 유도체, 용매화물, 염, 여성 갱년기 증상, 및 예방은 전술한 바와 같다.
상기 용어 "개선"은 상기 식품 조성물의 투여에 의해 여성 갱년기 증상의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.
상기 식품 조성물은 알킬 갈레이트, 이의 유도체, 용매화물, 또는 이의 허용가능한 염을 단독 또는 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 상기 조성물은 총 중량에 대하여 15 중량부 이하, 10 중량부 이하, 1중량 내지 15중량부, 1중량 내지 10중량부, 1중량 내지 5중량부, 또는 0.1중량 내지 15중량부의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다. 상기 식품 조성물은 예를 들어, 우유, 요플레 등의 식품 소재, 식음료, 기능성 식품으로 이용될 수 있다. 상기 식품 조성물은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 식품 조성물은 또한 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제, 또는 그 조합을 함유할 수 있다. 상기 식품 조성물은 또한, 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육, 또는 그 조합을 함유할 수 있다. 이러한 첨가제는 조성물 100 중량부당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택될 수 있다.
다른 양상은 알킬 갈레이트, 이의 유도체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함한 여성 갱년기 증상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 알킬 갈레이트, 유도체, 용매화물, 염, 여성 갱년기 증상, 및 예방은 전술한 바와 같다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 인간, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소 또는 고양이일 수 있다.
투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있다. 상기 조성물은 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있고, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다.
상기 알킬 갈레이트, 이의 유도체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
상기 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내 일 수 있다. 상기 투여는 1일 1회, 1일 다회, 또는 1주일에 1회, 2주일에 1회, 3주일에 1회, 또는 4주일에 1회 내지 1년에 1회 투여될 수 있다.
일 양상에 따른 알킬 갈레이트, 이의 유도체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 여성 갱년기 증상 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 식품 조성물, 및 이를 이용한 방법에 따르면, 에스트로겐 활성이 우수하여 여성 갱년기 증상을 유의하게 예방, 치료 또는 개선할 수 있고, 기존 호르몬 대체 치료법의 부작용을 개선할 수 있다.
도 1은 시험물질에 의한 MCF-7 세포의 증식 비율(무처리군에 대한 %)을 나타내는 그래프이다(ICI: ICI 182,780).
도 2는 에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트의 농도에 따른 MCF-7 세포의 증식 비율(무처리군에 대한 %)을 나타내는 그래프이다(ICI: ICI 182,780, *: p<0.05 대비 무처리군, #: p<0.05 대비 각 그룹의 ICI 182,780 미처리군).
도 3은 에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트의 농도에 따른 MCF-7 세포의 증식 비율(무처리군에 대한 %)을 나타내는 그래프이다(*: p<0.05 대비 무처리군).
도 2는 에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트의 농도에 따른 MCF-7 세포의 증식 비율(무처리군에 대한 %)을 나타내는 그래프이다(ICI: ICI 182,780, *: p<0.05 대비 무처리군, #: p<0.05 대비 각 그룹의 ICI 182,780 미처리군).
도 3은 에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트의 농도에 따른 MCF-7 세포의 증식 비율(무처리군에 대한 %)을 나타내는 그래프이다(*: p<0.05 대비 무처리군).
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 알킬 갈레이트 화합물의 에스트로겐성 활성의 확인
1.1. 에스트로겐성 활성을 갖는 화합물의 스크리닝
에스트로겐 활성을 갖는 화합물을 스크리닝하기 위해, 에스트로겐성 활성을 갖는 천연물 유래 화합물을 스크리닝하였다.
시험물질로서, 갈산(gallic acid), 에틸 갈레이트(ethyl gallate), 프로필 갈레이트(propyl gallate), 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), (-)-에피갈로카테킨(epigallocatechin), 및 (-)-에피카테킨갈레이트(epicatechingallate)를 사용하였다.
시험물질의 에스트로겐성 활성 시험을 위해, MCF-7 인간 유방암 세포(에스트로겐 수용체 양성)를 10%(v/v) 우태아 혈청(fetal bovine serum: FBS, Gibco), 100 ㎍/㎖의 페니실린 G, 100 ㎍/㎖의 스트렙토마이신 설페이트가 함유된 RPMI1640 배지(Gibco)에서 배양하고, 37℃ 온도와 5% CO2의 습윤한 조건으로 유지하였다. 실험에 사용되는 세포는 10% dextran-coated charcoal-stripped FBS가 포함되어 있는 페놀 레드 불포함 RPMI1640 배지(Gibco)에서 배양하였다.
MCF-7 세포의 증식 평가는 E-screen 분석법을 이용하였다(Soto et al., Environ Health Perspect. 1995 Oct; 103(Suppl 7): 113-122). E-screen 분석법은 시험물질이 ER의 신호전달을 활성화함으로써 ER-양성 유방선암 세포(MCF-7)가 과다증식을 하는 원리를 이용한다. 통상, 시험물질의 에스트로겐성과 MCF-7의 세포증식 정도가 비례하는 관계를 이용하며, ER 리간드로서 세포증식효과를 확인하여 에스크로겐성을 확인한다. 이 시험에 사용되는 세포배양 배지는 외재적인 에스트로겐성 효과를 철저히 배제하기 위하여 챠콜 정제된(charcoal stripped) 혈청을 함유하는 페놀 레드 불포함 배지를 사용하였다.
48 웰 플레이트에 MCF-7 세포를 1x104 세포/웰의 양으로 접종하고 24시간 동안 배양한 후, 50 μM의 시험물질을 가하였다. 또한, 길항제(antagonist) 확인 시험을 위해, ER 길항제인 ICI 182,780을 처리하여 비교하였다. 양성대조군은 갱년기 증상 개선 의약품으로 시판 중인 퀸즈원정(Queens One Tab., 경진제약사)을 50 ㎍/mL의 양으로 사용하였다. 퀀즈원정은 붉은 토끼풀(red clover) 건조 추출물을 함유한다. 세포를 약 144 시간(6일) 배양 후, Ez-Cytox(DoGEN) 시약을 가하고 1시간 배양 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 각 시료에 대한 세포 증식 증가 효과는 3 회 반복 실험하여 평균 값을 취하였고, 시료를 첨가하지 않은 대조군의 흡광도에 대한 시료군의 흡광도의 비를 백분율로 표시하고 그래프로 비교 분석하였다.
시험물질에 의한 MCF-7 세포의 증식률(무처리군에 대한 %)을 도 1에 나타내었다(ICI: ICI 182,780, *: p<0.05 대비 무처리군, #: p<0.05 대비 각 그룹의 ICI 182,780 미처리군).
도 1에 나타난 바와 같이, MCF-7 세포의 증식 비율은 에스트로겐 활성을 나타내므로, MCF-7 세포에서 에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트는 유의한 에스트로겐 활성을 나타내었다. 또한, 에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트에 의한 에스트로겐 활성은 ER 길항제에 의해 저해되었다. 특히, 에틸 갈레이트는 양성 대조군인 퀸즈원정에 비해 높은 에스트로겐 활성을 나타내었다.
1.2. 에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트에 의한 농도-의존적 에스트로겐 활성의 확인
실시예 1.1에서 높은 에스트로겐 활성이 확인된 에틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트가 농도-의존적 에스트로겐 활성이 있는지 여부를 확인하였다,
에틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트를 0 μM 내지 100 μM의 농도로 MCF-7 세포에 가하고, 실시예 1.1에 기재된 방법으로 농도-의존적인 에스트로겐 활성이 나타나는지 여부를 확인하였다. 약물의 농도에 따른 MCF-7 세포의 증식 비율을 도 2에 나타내었다(왼쪽: 에틸 갈레이트, 오른쪽: 프로필 갈레이트, ICI: ICI 182,780, *: p<0.05 대비 무처리군, #: p<0.05 대비 각 그룹의 ICI 182,780 미처리군).
도 2에 나타난 바와 같이, 에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트는 농도-의존적인 에스트로겐 활성을 나타내었고, ER 길항제에 의해 유의하게 저해되었다. 따라서, 에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트는 유의한 농도-의존적 에스트로겐 활성을 갖는다는 것을 확인하였다.
1.3. 유방암 세포 증식 억제 활성 시험
호르몬 대체 치료법의 부작용으로 암 발병 위험성이 증가할 수 있다. 에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트가 호르몬 대체 치료법의 부작용을 개선할 수 있는지 확인하였다.
MCF-7 인간 유방암 세포(에스트로겐 수용체 양성)를 실시예 1.1에 기재된 바와 같이 준비하였다.
96 웰 플레이트에 MCF-7 세포를 1x104 세포/웰의 양으로 접종하고 24시간 동안 배양한 후, 배양된 세포에 각각 0 μM 내지 100 μM의 에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트를 가하였다. 24시간 배양 후 Ez-Cytox(DoGEN) 시약을 넣고 1시간 배양 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 각 시료에 대한 세포 증식 증가 효과는 3회 반복 실험하여 평균 값을 취하였고, 시료를 첨가하지 않은 대조군의 흡광도에 대한 시료군의 흡광도의 비를 백분율로 표시하고 그래프로 비교 분석하였다.
에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트에 따른 MCF-7 세포의 증식률(무처리군에 대한%)을 도 3에 나타내었다. 도 3에 나타난 바와 같이, 에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트는 유의한 암세포 증식 효과가 나타나지 않았다. 오히려, 100 μM의 프로필 갈레이트에 의해 암세포 증식 억제 효과가 나타났다.
따라서, 에틸 갈레이트 및 프로필 갈레이트는 호르몬 대체 치료법의 부작용인 발암 위험성이 없고, 호르몬 대체 치료법을 대체할 수 있는 치료제로 활용될 수 있음을 확인하였다.
Claims (6)
- 알킬 갈레이트(alkyl gallate), 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 여성 갱년기 증상 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 알킬 갈레이트는 에틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트인 것인 약학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 여성 갱년기 증상은 안면 홍조, 발한, 가슴 두근거림, 현기증, 이명, 고혈압, 비만, 고지혈증, 소화기 장애, 두통, 기억력 장애, 우울증, 피로감, 불안감, 신경과민, 수면 장애, 성욕 감퇴, 질 감염, 질 위축, 질 건조증, 성교통, 질염, 방광염, 배뇨통, 급뇨, 피부 위축, 피부 건조, 근육통, 관절통, 및 골다공증로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
- 알킬 갈레이트, 용매화물, 또는 이의 허용가능한 염을 포함하는 여성 갱년기 증상 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
상기 알킬 갈레이트는 에틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트인 것인 식품 조성물. - 알킬 갈레이트, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 제외한 개체에게 투여하는 단계를 포함한 여성 갱년기 증상을 예방 또는 치료하는 방법으로서,
상기 알킬 갈레이트는 에틸 갈레이트 또는 프로필 갈레이트인 것인 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190127169A KR102216142B1 (ko) | 2019-10-14 | 2019-10-14 | 알킬 갈레이트, 이의 유도체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 여성 갱년기 증상 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190127169A KR102216142B1 (ko) | 2019-10-14 | 2019-10-14 | 알킬 갈레이트, 이의 유도체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 여성 갱년기 증상 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR102216142B1 true KR102216142B1 (ko) | 2021-02-16 |
Family
ID=74687053
Family Applications (1)
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| KR1020190127169A KR102216142B1 (ko) | 2019-10-14 | 2019-10-14 | 알킬 갈레이트, 이의 유도체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 여성 갱년기 증상 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102216142B1 (ko) |
-
2019
- 2019-10-14 KR KR1020190127169A patent/KR102216142B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Eur. Food Res. Technol., 239, 237-246, 2014.* * |
| Int. J, Mol. Sci., 18, 581.1-14, 2017.* * |
| PLSO ONE, 8(8), e71913, 2013.* * |
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