KR20220158430A - 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 감소에 의한 증상 완화 및 개선용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 불레기말 (Colpomenia sinuosa) 또는 반질불레기말 (Colpomenia peregrina Sauvageau) 추출물을 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수치 변화와 관련된 질환의 조절, 억제, 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 에스트라디올 특이적 세포모델에서 에스트라디올 증가 효과를 가지는 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 수치 변화와 관련된 증상의 조절, 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 개선용 식품 조성물, 의약외품 조성물에 관한 것이다.

Description

불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 감소에 의한 증상 완화 및 개선용 조성물 {COMPOSITION COMPRISING EXTRACT Colpomenia sinuosa OR Colpomenia peregrina Sauvageau AS AN ACTIVE INGREDIENT FOR ALLEVIATING OR IMPROVING SYMPTOM BY ESTROGEN REDUCING}
본 발명은 에스트로겐 수치 감소를 개선시키는 효과를 나타내는 불레기말 (Colpomenia sinuosa) 또는 반질불레기말 (Colpomenia peregrina Sauvageau) 추출물을 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 감소에 의한 증상 완화 및 개선용 조성물에 관한 것이다.
여성의 경우 난소의 기능저하로 인해 에스트로겐 수준이 감소하게 되면, 체내 에스트로겐 수치 감소와 함께 다양한 증상이 나타나는데, 대표적인 것으로 안면 홍조, 질 건조증이 있고, 수면 장애, 우울, 불안 등의 심리적 증상, 심혈관질환 및 골다공증 등의 만성질환 위험이 증가된다. 에스트로겐 수치가 감소하는 시기의 여성 50% 이상에서는 비뇨생식기 위축으로 인한 질 건조증, 가려움증 등의 증상을 경험하는 것으로 알려져 있으며, 에스트로겐 분비가 중단되는 시기의 여성 75%에서는 혈관운동 증상 중 특히 안면홍조를 대부분의 여성이 1-2년 내외로 경험하며, 10년 이상 증상이 지속되기도 한다. 또한, 점차 월경주기가 불규칙해지거나 출혈 양에도 변화가 오기 시작하며, 여러 가지 부정적인 신체적 변화를 경험하게 되고 에스트로겐의 분비가 중단되는 시기 이후부터는 골소실로 인한 골다공증 현상이 두드러지게 나타난다.
이러한 에스트로겐의 분비가 중단된 이후 문제를 감소시키기 위하여 합성 에스트로겐을 포함한 호르몬 대체요법이 사용되고 있으나, 장기간의 추적연구에서 유방암, 정맥혈전색전증 뿐 아니라 관상동맥질환, 뇌졸중 등을 오히려 증가시키는 것으로 보고되고 있으며, 대표적인 칼슘제제의 경우 필요 이상의 칼슘을 섭취할 경우 칼슘 배설의 증가로 인하여 요로결석이 발생할 수 있으므로 요로결석의 병력이 있는 경우 주의를 요한다. 또한, 골 흡수 억제제로 사용하고 있는 대표적인 약물로 estrogen의 경우 관상동맥과 뇌졸중 등의 위험과 심혈관계에 대한 위험이 제기되고 있으며, Calcitonin의 경우 주사 혹은 비강분무를 하여야 한다는 점과 장기간 사용 시 내성이 생길 수 있으므로 몇 개월씩 휴식기간이 필요하다. 대표적인 치료제인 Bisphosphonate의 경우 위장관 증상으로 오심, 구토, 소화불량 등이 있을 수 있고 아미노－비스포스포네이트의 경우 식도염을 유발할 수 있어서 큰 컵으로 한 컵 이상의 맹물과 함께 복용하고 적어도 30분에서 1시간 이상 눕지 않도록 하는 것을 권장하는 등 복용에 주의를 요한다. 최근 개발되어 치료제로 널리 쓰이고 있는 Strontium의 경우 가장 흔한 부작용으로는 설사와 또한 일부 환자에서 정상 상한치의 2배가 넘는 creatinine kinase 수치가 관찰되고 있다. 따라서 여성의 삶의 질을 저하시키는 중요한 요인이 되는 에스트로겐의 감소 또는 중단으로 인한 증상을 완화시키고 만성질환의 발생을 예방할 수 있도록 하는 관리 방안의 제시가 필요시 되며, 이러한 합성호르몬 치료에 의한 부작용을 줄일 수 있는 천연물 유래의 에스트로겐의 감소 또는 중단으로 인한 장애 개선용 소재에 대한 개발 필요성이 증대되고 있다.
한편, 불레기말 (Colpomenia sinuosa) 및 반질불레기말 (Colpomenia peregrina Sauvageau)는 고리매과의 갈조류로 우리나라의 제주도 및 전국 각지에 널리 분포해 있는 자생 해조류이며 구상 또는 불규칙한 모양으로 직경 4~10cm 정도이며 몸 구조는 피층은 1~2층의 정방형 또는 다각형 세포로 되어있고 내층은 2~5층의 둥근 세포로 되어있다. 최근 불레기말 및 반질불레기말의 활용가능성에 대한 지속적인 연구가 이루어지고 있다.
1. KR 10-2012-0091995 A
본 발명자들은 에스트로겐의 수치 감소 또는 중단으로 인한 증상의 예방 및 치료 효과가 있는 해양생물자원을 찾기 위하여 노력한 결과, 해조류 중 불레기말 (Colpomenia sinuosa) 및 반질불레기말 (Colpomenia peregrina Sauvageau) 추출물이 독성을 가지지 않고, 에스트라디올 특이적 세포모델에서 에스트라디올 수치를 증가시키는 효과를 나타내는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는, 에스트로겐 수치 조절, 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학적 조성물을 에스트로겐 수치 감가 의심 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 에스트로겐 수치 감가의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는, 에스트로겐 수치 감가의 조절, 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는, 에스트로겐 수치 감가의 조절, 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는, 에스트로겐 수치 감소 관련 증상의 조절, 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 에스트라디올 특이적 세포모델에서 에스트로겐 수치 개선효과가 있어 유용하게 이용될 수 있다. 특히, 불레기말 또는 반질불레기말 추출물은 일부 해조류 추출물과 달리 독성이 없고, 천연물에서 유래되어 부작용이 없이 상기 질환의 치료에 이용될 수 있는 이점이 있다.
도 1 은 불레기말 또는 반질불레기말의 에탄올 함량 별 추출물의 세포독성 (A) 및 에스트로겐 활성 변화 (B)를 확인한 결과이다.
도 2는 불레기말의 추출물에 의한 에스트로겐 신호전달 분자의 인산화 조절 효과를 확인한 것으로, 도 2 (A)는 MCF-7 세포에서, 도 2 (B)는 T47D 세포에서 확인한 것이다.
도 3은 동물 모델에 반질불레기말 추출물 등을 처리하였을 때 나타나는 체온변화를 확인한 결과이다.
도 4는 반질불레기말 추출물의 처리 농도에 따른 난소적출 여성 갱년기 동물모델에서 골대사와 관련된 실험결과로서, 도 4 (A)는 반질불레기말 추출물의 처리 농도에 따른 난소적출 여성 갱년기 동물모델에서 대퇴골 micro CT 이미지, 도 4 (B) 는 bone volume/total volume (BV/TV), 도 4 (C) 는 trabecular thickness (Tb.Th), 도 4 (D)는 trabecular number (Tb.N) 및 도 4 (E)는 trabecular bone mineral density (BMD)의 측정 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 반질불레기말 추출물의 처리 농도에 따른 여성 갱년기 동물모델에서 골대사 바이오마커 변화를 확인한 결과이다. 구체적으로, 도 5 (A)는 RANKL, 도 5 (B)는 osteoprotegerin (OPG) 및 도 5 (C)는 RANKL/OPG 비율의 ELISA 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 반질불레기말 추출물의 처리 농도에 따른 여성 갱년기 동물모델에서 골대사 바이오마커 변화 및 호르몬 변화를 확인한 결과이다. 구체적으로 도 6 (A)는 alkaline phosphatase (ALP) 및 도 6 (B)는 CTX의 주요 바이오마커 분석 단계에서 ELISA 분석 결과를 나타낸 것이고, 도 6 (C)는 follicle stimulating horone (FSH)의 ELISA 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 반질불레기말 추출물의 난소적출 마우스모델의 뇌 전체의 신경전달 물질인 serotonin과 norepinephrine 농도별 활성에 관한 것이다.
도 8는 불레기말 또는 반질불레기말 추출물과 다른 갈조류 추출물의 활성을 비교한 결과이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는, 에스트로겐 수치 감소에 의한 조절, 개선 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에서 용어, “불레기말 (Colpomenia sinuosa)"은 고리매과의 갈조식물로 당뇨, 고지혈증, 비만 등 대사 질환에 대해 효과적이라는 것이 보고되어 있다. 그러나 불레기말 추출물이 에스트로겐 수치 감소의 조절, 치료 용도에 대해서는 알려진 바 없으며, 본 발명자들에 의하여 최초로 규명되었다. 본 발명에서 불레기말은 상업적으로 판매되는 것을 구입하거나, 자연에서 채취된 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "반질불레기말(Colpomenia peregrina Sauvageau)"는 고리매과의 갈조식물로, 근감소증 예방 및 치료, 또는 당뇨병 치료에 효과적으로 보고되어 있다. 그러나 반질불레기말 추출물이 에스트로겐 수치 감소의 조절, 치료 용도에 대해서는 알려진 바 없으며, 본 발명자들에 의하여 최초로 규명되었다. 본 발명에서 불레기말은 상업적으로 판매되는 것을 구입하거나, 자연에서 채취된 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "불레기말 또는 반질불레기말 추출물"은 불레기말 또는 반질불레기말을 추출하여 수득한 추출물을 의미한다. 상기 추출물은 불레기말 또는 반질불레기말을 추출 처리에 의하여 얻어지는 모든 결과물을 의미하는 것으로서, 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.
상기 불레기말 또는 반질불레기말 추출물은 건조 불레기말 또는 반질불레기말 중량의 약 2 내지 20배, 구체적으로는, 약 3 내지 5배에 달하는 부피의 물, 메탄올, 에탄올 또는 부탄올 등과 같은 탄소수 1(C1) 내지 4(C4)의 저급 알코올의 극성 용매 또는 이들의 혼합용매를 용출 용매로써 사용할 수 있다. 상기 용출 용매는 구체적으로는 30 내지 95% 에탄올, 30 내지 90% 에탄올, 또는 30 내지 80% 에탄올일 수 있으며, 보다 구체적으로는 30 내지 70% 에탄올, 보다 더 구체적으로는 50 내지 70% 에탄올, 가장 구체적으로는 70% 에탄올을 사용할 수 있다.
상기 추출은 20 내지 100℃, 구체적으로 실온에서, 추출 기간은 약 4-12시간 내지 4-7일 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출할 수 있으나, 에스트로겐 수치 감소의 조절, 치료 활성이 있는 물질을 추출하는 방법이라면 제한 없이 이용될 수 있다. 구체적으로는, 1회 내지 5회 연속 추출하여 감압여과하고 그 여과추출물을 진공회전농축기로 20 내지 100℃, 더 구체적으로는 실온에서 감압 농축하여 물, 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매에 가용한 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 수득한 결과물이 될 수 있으나, 본 발명의 에스트로겐 수치 감소의 조절, 치료 효과를 나타낼 수 있는 한, 이에 제한되지는 않고, 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들의 조정제물 또는 정제물을 모두 포함한다. 상기 불레기말 또는 반질불레기말 추출물은 천연, 잡종, 변종식물로부터 추출될 수 있으며, 단독으로 또는 타 약학적 활성 추출물, 분획물 또는 화합물과의 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 실시예는 분말화된 불레기말 또는 반질불레기말에 에탄올을 넣고 추출 하였다 (실시예 1).
상기 불레기말 또는 반질불레기말 추출물은 농도가 10 내지 80 μg/ml, 구체적으로 10 내지 60μg/ml, 더욱 구체적으로, 10μg/ml, 30μg/ml 또는 60μg/ml 일 수 있다. 상기 범위외의 추출물 농도에서는 목적하는 효과를 달성할 수 없다.
본 발명의 조성물은 불레기말 추출물, 반질불레기말 추출물 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 구체적으로 반질불레기말 추출물을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서 반질불레기말 추출물이 미역, 다시마 등의 다른 갈조류보다 약 5배 이상의 우수한 에스트로겐 활성 효과를 갖는 것을 확인하였다. 특히 반질불레기말 추출물은 동일한 에탄올 농도로 추출된 불레기말 추출물에 비해서도 에스트로겐 수치 개선 효과가 우수한 것을 확인하였다 (도 8 참고).
본 발명에서 용어, "예방”은 상기 조성물의 투여에 의해 에스트로겐 수치 변화를 조절하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 조성물의 투여에 의해 에스트로겐 수치 변화에 의한 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어 '에스트로겐 수치 감소'는 에스트로겐 수치 감소와 관련된 질환을 의미하고, 구체적으로 폐경기로 인한 증상 또는 질환, 자궁내막증, 자궁 섬유종, 자궁평활근육종, 자궁내막암, 자궁암, 난소암, 유방암, 자궁출혈, 질 출혈, 월경과다, 자궁경부 상피내 종양, 샘근육증 및 갱년기 대사성 골질환 중 어느 하나 이상을 의미할 수 있고, 더욱 구체적으로, 갱년기 대사성 골질환을 의미할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 에스트로겐 수치 감소와 관련된 여성 갱년기 증상 또는 질환을 개선, 예방 또는 치료하기 위한 용도로 사용할 수 있다. 상기 여성 갱년기 증상 또는 질환은 구체적으로 에스트로겐 분비 저하에 따른 질환일 수 있으며, 예를 들면 안면 홍조, 발한, 가슴 두근거림, 현기증, 이명, 고혈압, 비만, 고지혈증, 소화기 장애, 두통, 기억력 장애, 우울증, 피로감, 불안감, 신경과민, 수면 장애, 성욕 감퇴, 질 감염, 질 위축, 질 건조증, 질염, 방광염, 배뇨통, 급뇨, 피부 위축, 피부 건조, 근육통, 관절통, 및 골다공증으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 반질불레기말 추출물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 10 중량%로 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로는, 0.001 내지 1 중량% 포함될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 포함할 수 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형제제는 반질불레기말 추출물을 포함하여 한가지 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당될 수 있는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질환의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 불레기말 또는 반질불레기말 추출물은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 1000 mg/kg으로 투여될 수 있고, 보다 구체적으로는, 30 내지 120 mg/kg, 더욱 구체적으로는 50 내지 100mg/kg, 가장 구체적으로는 50 또는 100mg/kg 이 투여될 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 다양한 포유동물에 다양한 경로로 투여할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함하며, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 불레기말 또는 반질불레기말 추출물의 독성 및 에스트로겐 활성 변화능 (도 1)이 있음을 확인하였다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는, 에스트로겐 수치 감소의 조절, 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 건강기능식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다.
본 발명의 추출물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있으며, 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 천연물로부터 유래한 추출물을 유효성분으로 하므로 안정성 면에서 문제가 없기 때문에 혼합량에 큰 제한은 없다. 또한, 본 발명의 식품 조성물은 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있으며, 기능성 식품, 건강기능식품 등 당업계에 알려진 용어와 혼용 가능하다.
본 발명의 용어, "기능성 식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 또한, "건강기능식품"은 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말하는 것으로서, 상기 건강식품용 조성물은 질병의 예방 및 질병의 회복 등과 관련된 기능을 수행할 수 있다.
본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 불레기말 추출물 또는 반질불레기말 추출물을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 적용될 수 있는 식품에는 예컨대, 특수영양식품 (예: 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예: 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예: 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예:스낵류), 유가공품(예: 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예: 과실, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면스프 등) 등 모든 식품을 포함할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는, 에스트로겐 수치 감소의 조절, 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 피부 외용제 및 개인위생용품도 포함한다.
본 발명의 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는, 에스트로겐 수치 감소의 조절, 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가할 경우, 상기 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 분획물이나 다른 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 피부외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 개인위생용품에는 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 비누, 화장품, 물티슈, 휴지, 샴푸, 피부 크림, 얼굴 크림, 치약, 립스틱, 향수, 메이크업, 파운데이션, 볼터치, 마스카라, 아이섀도우, 선스크린 로션, 모발 손질 제품, 에어프레쉬너 겔 또는 세정 겔일 수 있다. 또한, 본 발명의 의약외품 조성물의 또 다른 예로 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제가 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 불레기말 또는 반질불레기말 추출물 제조
불레기말 또는 반질불레기말은 물로 깨끗이 세척하여 그늘에서 건조한 후, 와링 브랜드로 분말화 시켰다. 분말화된 불레기말 또는 반질불레기말 500g을 에탄올 5ℓ에 넣고 추출기를 통해 5-10시간 동안 70℃로 추출한 후, 여지(와트만사, 미국)로 감압 여과한 다음, 여과 추출물은 진공회전농축기로 실온에서 에탄올 용매를 제거한 후 추출된 잔사로서 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 수득하였다.
실험예 1: 불레기말 또는 반질불레기말 에탄올 함량 변화에 따른 추출물의 세포독성 및 에스트로겐 활성 확인
독성 확인을 위해 T47D-KBluc세포를 96 well plate에 3Х104 cells/well 로 seeding 후 overnight 하였다. 그 후, 24시간 동안 추출물 처리하고 MTT 시약과 3시간 동안 반응 시킨 후 상등액을 제거하고, 생성된 염을 DMSO에 녹여 흡광도를 측정하였다. 실시예 1의 불레기말 또는 반질불레기말 추출물의 에스트로겐 활성 평가를 위해 T47D-KBluc 세포주를 이용하였다. 안정화 시킨 세포는 seeding 전 assay media로 교체 후 24시간 인큐베이터에서 배양하고 96 well plate에 3x104 cells/well로 seeding하여 overnight한다. 이 후 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 처리 후 다시 24시간 인큐베이터에서 배양하고 상등액을 제거하여 1X lysis buffer 60 μl/well로 30분 lysis 시키고 96 well white plate에 cell lysate 25 μl 처리 후 luminescent microplate reader로 검출한다. 이 때 조건은 substrat volume이 25 μl, duration이 1s, counting time은 2s로 설정한다.
그 결과, 도 1에서 확인되는 바와 같이 모든 에탄올 함량에서 불레기말 또는 반질불레기말 추출물의 독성은 나타나지 않았다 (도 1 (A)). 다만, 70% 이상 농도의 에탄올을 이용하여 추출된 불레기말 추출물 또는 반질 불레기말 추출물에서 에스트로겐 활성 변화가 큰 것을 확인하였다 (도 1 (B)).
실험예 2: 불레기말 추출물에 의한 에스트로겐 신호전달 분자의 인산화 조절 효과 확인
신호전달분자의 인산화를 측정하기 위하여 MCF-7 세포와 T47D 세포를 6 well plate에 1 Х106 cells/well 로 seeding 후 안정화 하고, serum free 배지로 교환하여 12시간 배양하였다. 그 후, 추출물을 15, 30분 처리 하고 harvest하였다. 얻어진 세포에서 단백질을 추출 및 정량하고, Western blot을 통해 Akt와 Erk의 인산화를 확인하였다.
그 결과, MCF-7 (도 2(A)) 및 T47D 세포 (도 2(B))에서 불레기말 추출물의 Akt 와 Erk 분자의 인산화를 확인하였다. 불레기말 추출물 처리에 의해 Akt의 인산화가 증가를 확인하였다. 하지만 Erk의 인산화는 대조군 대비 저농도에서 감소하지만 고농도군에서 Erk의 인산화가 증가하는 경향을 확인하였다.
실험예 3: 반질불레기말 추출물에 의한 동물모델에서의 체온 변화
반질불레기말 추출물의 갱년기 증상 완화 효과를 평가하기 위해서 C57BL/6 마우스를 이용한 난소 적출 모델을 사용하였다. 난소 적출 모델은 난소에서 분비되는 호르몬이 없기 때문에 갱년기를 유도 할 수 있다. 6주령의 C57BL/6 마우스를 난소 적출 후 1주 동안 회복기를 가지고, 그 후 6주 동안 갱년기를 유도하였다.
갱년기가 유도된 마우스에 6주 동안 반질불레기말 에탄올 추출물과 에스트라디올을 매일 경구 투여 하였고 매주 체온을 측정하였다.
그 결과 동물모델에서 하복부의 체온 측정시 추출물 처리군에서 OVX군 대비 전체적으로 체온이 높게 나타났다 (도 3). 이는 OVX군 대비 대사량이 증가하는 것을 의미한다.
실험예 4: 반질불레기말 추출물의 골 대사 관련 이미지 분석
실험예 3에서 준비된 갱년기 모델 마우스의 대퇴골을 적출하였다. 적출된 대퇴골을 10% formalin에 24시간 고정하고 PBS로 채워진 polystyrene tube에 넣어 micro CT 분석을 하였다. 분석 조건은 다음과 같다. 축의 회전은 0.42° 씩 360.36°까지 측정하였고, 0.5mm aluminum filter를 사용하였다. 전압 및 전류는 은 88 kV, 112 μA를 사용하여 9 μm 해상도의 이미지를 얻었다 (도 4(A)). 그 결과 난소적출에 의해 골 내부가 비어있는 상태에 비하여 반질불레기말 추출물 처리를 통해 내부 골이 차오르는 현상을 확인하였다.
또한 얻어진 이미지를 분석프로그램을 통하여 대퇴골의 성장판 아래 0.5mm에서 2.5mm 사이를 분석하여 bone volume/total volume (BV/TV) (도 4(B)), trabecular thickness (Tb.Th) (도 4(C)), trabecular number (Tb.N) (도 4(D)) 그리고 trabecular bone mineral density (BMD) (도 4(E)) 의 수치를 확인하였다. 그 결과 반질불레기말 추출물 처리시 두께, 함량 및 밀도 등이 증가하는 활성을 확인하였다.
실험예 5: 반질불레기말 추출물의 난소 적출 여성 갱년기 동물모델의 혈청 분석을 골대사 바이오마커 관련 완화 효과 확인
실험예 3에서 준비된 갱년기 모델 마우스의 심장 채혈하였고, 채혈된 혈액을 SST (serum separate tube)에 처리한 후, 5000 RPM으로 5분간 원심 분리하여 혈청을 얻었다. 혈청 내의 CTX (c-terminal telopeptide) 골 흡수 마커와 ALP (alkaline phosphatase) 골 형성 마커를 면역측정법을 이용하여 측정하였다. 이는 각각의 특정 마커를 인식하는 항체가 코팅된 plate에 시료에 존재하는 마커 분자들이 결합하게 되고, 여기에 HRP (horseradish peroxidase)와 결합한 항체가 plate 내에 남아있는 마커분자에 결합하여 측정하는 방법으로 실험하였다.
RANKL (도 5(A)), osteoprotegerin (OPG) (도 5(B)), RANKL/OPG 비율 (도 5(C)) 의 ELISA 분석 결과 골형성과 관련된 주요 바이오마커 분석 단계에서 반질불레기말 추출물 처리시 증가 및 감소를 통한 조절 효과를 확인하였다.
실험예 6: 반질불레기말 추출물의 난소 적출 여성 갱년기 동물모델의 혈청 분석을 골대사 바이오마커 관련 완화 효과 및 호르몬 변화 확인
실험예 5와 동일한 방법으로 혈청분석을 진행하였다.
그 결과, 도 6 (A), (B)에서 확인되는 바와 같이 난소를 적출한 마우스의 경우 난소를 적출하지 않은 마우스와 비교하여 혈청 내 ALP와 CTX의 수치가 증가하는 것을 확인하였다. 이는 골다공증에서 나타나는 증상으로 증가된 bone turn over에 의해 골의 미세구조가 퇴화하게 된다. 난소를 적출한 마우스에 반질불레기말 추출물을 처리한 경우 처리하지 않은 마우스와 비교했을 때, ALP와 CTX의 수치가 감소하는 것을 확인하였다. 특히 고농도(100 mg/kg-인체적용시 용량 500 mg 미만)에서 비교군인 에스트라디올 활성과 유사한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
또한, follicle stimulating horone (FSH)의 ELISA 분석 결과 반질불레기말 추출물 처리에 의해 난소 적출 군 대비 감소하는 것을 확인하였다 (도 6 (C)).
실험예 7: 반질불레기말 추출물의 난소 적출 여성 갱년기 동물모델에서 신경전달물질 바이오마커 관련 개선(증가) 효과 확인
실험예 3에서 준비된 갱년기 모델 마우스에서 적출한 뇌를 Lysis buffer에서 homogenizer를 이용하여 분쇄 후, 12000 RPM으로 10분간 원심 분리하여 마우스 brain lysate를 얻었고, 이를 정량하여 단백질 농도를 확인하였다. 그리고 brain lystate의 뇌 내의 신경전달물질인 norepinephrine과 serotonin의 농도를 면역측정법을 이용하여 측정한 후 사전에 얻은 마우스 brain lysate의 단백질 농도로 표준화 하였다.
그 결과, 난소를 적출한 마우스의 경우 난소를 적출하지 않은 마우스와 비교하여 혈청 내 norepinephrine (도 7 (A)) 과 serotonin (도 7 (B)) 의 수치가 감소하는 것을 확인하였다. 그리고 난소를 적출한 마우스에 반질불레기말 추출물을 처리한 경우 처리하지 않은 마우스와 비교했을 때, norepinephrine과 serotonin의 수치가 증가하는 것을 확인하였다.
실험예 8: 다른 갈조류와의 활성 비교
실험예 1의 에스트로겐 활성 측정과 동일한 방법으로 진행하였다.
그 결과, 도 8에서 확인되는 바와 같이 본 연구에서 사용한 반질불레기말과 불레기말과 다른 갈조류 중 다시마, 미역과의 에스트로겐 비교활성 실험을 진행하였을 때 불레기말과 반질불레기말이 타 소재에 비해 에스트로겐 활성이 농도의존적으로 매우 우수함을 확인하였고, 특히 반질불레기말은 불레기말에 비해서도 우수한 에스트로겐 활성을 갖는 것을 확인하였다.
상기와 같은 결과를 종합하면, 본 발명의 반질불레기말 추출물은 에스트로겐 수치 감소, 가령 여성갱년기 증상,을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있음을 시사하는 것이다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (7)

  1. 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는, 에스트로겐 수치 감소 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 또는 이들의 혼합용매로 추출되는 것인, 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 저급 알코올은 메탄올, 에탄올 또는 부탄올인 것인, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 30 내지 95% 에탄올로 추출되는 것인, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 농도가 10 내지 80μg/ml 인, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 추출물의 투여량은 30 내지 120mg/kg 인 약학적 조성물.
  7. 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는, 에스트로겐 수치 감소 조절의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
KR1020210066226A 2021-05-24 2021-05-24 불레기말 또는 반질불레기말 추출물을 유효성분으로 포함하는 에스트로겐 감소에 의한 증상 완화 및 개선용 조성물 KR102588771B1 (ko)

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이주영, et al., Journal of the Korean Society of Food Science and Nutrition, 2016, vol. 45, no. 4, pp. 492-500 (2016.04.30.) 1부.* *
이주영, 신라대학교 대학원 식품영양학과, 2015, 석사학위 논문. 1부.* *

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