JP2002542187A - エストロゲン−β受容体リガンド - Google Patents

エストロゲン−β受容体リガンド

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JP2002542187A JP2000611902A JP2000611902A JP2002542187A JP 2002542187 A JP2002542187 A JP 2002542187A JP 2000611902 A JP2000611902 A JP 2000611902A JP 2000611902 A JP2000611902 A JP 2000611902A JP 2002542187 A JP2002542187 A JP 2002542187A
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Abstract

(57)【要約】 エステロゲン−β受容体に関連する疾病の治療方法において、式（ＫiαA／Ｋ iβA）／（ＫiαE／ＫiβE）＞１を満たす化合物であり、選択肢として一般式（Ｉ）を有するものを治療的に有効量で投与することを特徴とする方法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は一連のリガンドに向けられ、さらに詳しくはエストロゲン−α受容体
よりもエストロゲン−β受容体に対するエステロゲンの選択性に比べて、より良
い選択性を有するエストロゲン−β受容体リガンド類に向けられ、並びにそれら
の製造およびエストロゲン−β受容体に関連する疾病（特にアルツハイマー病、
不安症、うつ病、骨粗鬆症、循環器系疾患、リウマチ性関節炎、または前立腺ガ
ン）の治療への用途に向けられる。
【０００２】
【背景技術】
エストロゲン置換療法（ＥＲＴ）は、アルツハイマー病の出現頻度を減少させ
、アルツハイマー病患者の認識機能を改善する（Nikolovら、Drugs of Today, 3
4 (11), 927-933 (1998））。ＥＲＴは骨粗鬆症および循環器系疾患にも有益な
効果を示し、抗不安および抗うつ治療上の特性を有するであろう。しかしながら
、ERTはその使用を制限する子宮および乳房に対して有害な副作用を示す。
【０００３】 閉経後の女性におけるＥＲＴの有益な効果は、卵巣を切除したラットでの認識
機能、不安、うつ状態、骨損失および循環器系損傷に関連するモデルにおけるエ
ストロゲンの有益な効果によって反映されている。エストロゲンは、また動物モ
デルで子宮および乳房の肥大をもたらし、ヒトにおけるこれらの組織に対するミ
トゲン(有糸分裂)作用を暗示する。
【０００４】 閉経後の女性におけるERTの有益な効果は、卵巣を切除したラットでの認識機
能、不安、うつ状態、骨損失および循環器系損傷に関連するモデルにおけるエス
トロゲンの有益な効果によって反映されている。すなわち、実験的研究によって
エストロゲンは他の作用もあるが、コリン作動性機能を増加させ、ニューロトロ
フィン／ニューロトロフィン受容体発現を増加させ、アミロイドタンパク質前駆
体のプロセシングを変え、様々な損傷に対して神経保護（neuroprotection）を
提供し、そしてグルタミン酸作動性シナプス伝達を増加させることにより中枢神
経系（ＣＮＳ）に影響を与えることが実証された。前臨床試験でのエストロゲン
作用の全体的なＣＮＳプロフィールは、認識機能を改善し、さらにアルツハイマ
ー病の進行を遅らせる臨床的な有用性と一致する。エストロゲンは、子宮および
乳房組織にもミトゲン作用をもたらし、これはヒトにおけるこれらの組織に対す
る有害な副作用を示唆している。
【０００５】 ヒト、ラットおよびマウスにおけるエストロゲン（ＥＲ）受容体は、２つのサ
ブタイプ、すなわちＥＲ−α、ＥＲ−βとして存在し、これらはリガンド結合ド
メインで約５０％の同一性を共有している（Kuiperら、Endocrinology 139 (10)
4252-4263 (1998））。それらサブタイプの同一性での相違によって、いくつか
の小型化合物が一方のサブタイプに対して、他方に対してより優先的に結合する
と示されてきた事実が説明される（Kuiperら）。
【０００６】 ラットでは、ＥＲ−αと比較してＥＲ−βが脳、骨、血管上皮細胞において強
く発現されるが、子宮および乳房においては弱く発現される。さらに、ＥＲ−α
ノックアウトマウス（ＥＲＫＯ−α）は、不妊であり生殖組織のホルモン応答の
証拠をほとんど、若しくはまったく示さない。対照的にＥＲ−βノックアウトマ
ウス（ＥＲＫＯ−β）は、妊娠可能であり、子宮および乳房組織の正常な発達と
機能を示す。このような観察によって、ＥＲ−αよりもＥＲ−βを選択的にター
ゲットすることはいくつかの重要な人間の疾病（例えば、アルツハイマー病、不
安症、うつ病、骨粗鬆症、および循環器系疾患)において、生殖系副作用の傾向
なくして有益な効果を与え得ると示唆されている。子宮および乳房よりもＥＲ−
β発現組織（ＣＮＳ、骨等）への選択的な作用は、ＥＲ−αよりもＥＲ−βと選
択的に相互作用する薬剤によって達成される得るであろう。
【０００７】 本発明の目的は、ＥＲＴが治療的な有効性をもつ疾病を治療するのに有用であ
るＥＲ−β選択的リガンドを同定することである。 本発明の別の目的は、脳、骨および循環器系機能に対するＥＲＴの有益な作用
をミミック（模倣する）ＥＲ−β選択的リガンドを同定することである。 本発明の別の目的は、認識機能を増加させ、アルツハイマー病の進行を遅らせ
るＥＲ−β選択的リガンドを同定することである。
【０００８】
【発明の概要】
本発明は、ＥＲＴをミミックするが、ＥＲＴの望ましくない副作用を欠くＥＲ
−β選択的リガンドとして以下の一般式を有する化合物を使用することに向けら
れる。
【化５】
【０００９】 特に、それらの化合物は、以下の式を満たす： （ＫiαA／ＫiβA）／（ＫiαE／ＫiβE）＞１ 好ましくは、（ＫiαA／ＫiβA）／（ＫiαE／ＫiβE）＞３０、 より好ましくは、（ＫiαA／ＫiβA）／（ＫiαE／ＫiβE）＞１００ ここで式中、ＫiαAは、ＥＲ−αに対するリガンドのＫi値であり；ＫiβAは
、ＥＲ−βに対するリガンドのＫi値であり；ＫiαEは、ＥＲ−αに対するエス
トロゲンのＫi値であり；そしてＫiβEは、ＥＲ−βに対するエストロゲンのＫi 値である。
【００１０】
【発明の詳述】
本発明は、エストロゲン−β受容体に関連する疾病の治療方法において、式
（ＫiαA／ＫiβA）／（ＫiαE／ＫiβE）＞１を満たす化合物の治療的に有効量
を投与することを特徴とする前記方法を含むが、式中、ＫiαAは、ＥＲ−αに対
するアゴニストのＫi値であり；ＫiβAは、ＥＲ−βに対するアゴニストのＫi値
であり；ＫiαEは、ＥＲ−αに対するエストロゲンのＫi値であり；そしてＫiβ E は、ＥＲ−βに対するエストロゲンのＫi値である。好ましくは、その化合物は
、（ＫiαA／ＫiβA）／（ＫiαE／ＫiβE）＞１００を満たす。エストロゲン−
β受容体に関連する好適な疾病は、アルツハイマー病、不安症、うつ病、骨粗鬆
症、循環器系疾患、リウマチ性関節炎、前立腺ガンからなる群より選ばれる。よ
り好適には、その疾病はアルツハイマー病またはうつ病である。
【００１１】 本発明の化合物は、以下の構造で示されるＥＲ−β選択的リガンドである：
【化６】
【００１２】 この構造において、Ｌ1は−Ｃ(＝Ｏ)−、＝Ｃ(Ｒ6)−、−ＣＨ(Ｒ6)−、Ｏ、
Ｓ、またはＮＲa、好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)−、＝Ｃ(Ｒ6)−、−ＣＨ(Ｒ6)−、ま
たはＯであり；Ｌ2は＝Ｃ−、または−ＣＨ−であり；Ｌ3は＝Ｃ(Ｒ6)−、−Ｃ
Ｈ(Ｒ6)−、または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；Ｌ4は−Ｃ(＝Ｏ)−、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、
またはＮＲa、好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)−、ＣＨ2、またはＯであるが、但しＬ1が
−Ｃ(＝Ｏ)−であるとき、Ｌ4はＣＨ2、Ｏ、Ｓ、またはＮＲaであり；Ｌ4が−Ｃ
(＝Ｏ)−であるとき、Ｌ1はＣＨ2、Ｏ、Ｓ、またはＮＲaであり；Ｌ3が−Ｃ(＝
Ｏ)−であるとき、Ｌ1は＝Ｃ(Ｒ6)−、または−ＣＨ(Ｒ6)−であり、そして、Ｌ 4 はＯまたはＮＲaである。さらに、Ｌ1が＝Ｃ(Ｒ6)−であるとき、Ｌ2は＝Ｃ−
であり；Ｌ1が−ＣＨ(Ｒ6)であるとき、Ｌ2は−ＣＨ−であり；Ｌ3が＝Ｃ(Ｒ6)
−であるとき、Ｌ2は＝Ｃ−であり；そしてＬ3が−ＣＨ(Ｒ6)−であるとき、Ｌ2 は−ＣＨ−である。
【化７】 は、Ｌ1−Ｌ4のハイブリダイゼーション（混成）に依存して、一重結合または二
重結合を表す。Ｌ2についての構造は、３つの結合のみを示す、というのは第４
番目の結合はＲ1への一重結合であるからである。
【００１３】 Ｒ1は一重結合を介して、Ｌ2に結合されており、以下に定義されるようにフェ
ニル、置換フェニル、Ｈｅｔ、または置換Ｈｅｔである。好適には、Ｒ1は、
【化８】 （式中、Ｒ7は、Ｈ、Ｃｌ、またはメチルであり；Ｒ8は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒa
、ＯＲa、またはアリルであり；Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｂｒ、Ｃｌであり；
Ｒ10は、Ｈまたはメチルであり；或いはＲ8およびＲ9は、組み合わされて、前記
フェニル基の外側に第二の５員環構造を形成する−ＯＣＨ2Ｏ−となる）、或い
はＲ1は下記の構造
【化９】 を有する置換型または非置換型の複素環置換基であり、より好ましくは上記構造
の非置換型の複素環置換基である。
【００１４】 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、各々独立して、−Ｒa、−ＯＲa、−ＳＲa、−
ＮＲaＲa、−ＮＣ(＝Ｏ)Ｒa、−ＮＳ(＝Ｏ)Ｒa、−ＮＳ(＝Ｏ)2Ｒa、ハロゲン、
シアノ、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲa、ニトロ、
−Ｓ(＝Ｏ)Ｒa、または−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒaであり、好ましくはＲa、ＯＲa、ＮＲa 2
、ＮＣ(＝Ｏ)Ｒa、−ＣＦ3、またはハロゲンであり、好ましくは水素、ヒドロキ
シ、またはメチルである。
【００１５】 Ｒ6は、Ｒa、フェニル、または−ＣＦ3である。 Ｒaは、出てくる度に独立してＨまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである。 Ｌ1が−Ｃ(＝Ｏ)−であり、Ｒ2がヒドロキシまたは水素であり、Ｒ3が水素で
あり、Ｒ4がヒドロキシであり、そしてＲ5が水素であり、Ｒ6が水素であるとき
、Ｒ1はパラフェノールではない。
【００１６】 本発明のために、フェニルまたは複素原子環を修飾するのに用いられるとき、
「置換（型）」とは、１つ以上の位置で独立して、−Ｒa、−ＯＲa、−ＳＲa、
−ＮＲaＲa、−ＮＣ(＝Ｏ)Ｒa、−ＮＳ(＝Ｏ)Ｒa、−ＮＳ(＝Ｏ)2Ｒa、ハロゲン
、シアノ、−ＣＦ3、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲa、ニトロ
、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒa、または−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒaによって置換された環を意味する。 また、本発明のために、「Ｈｅｔ」とは下記のものから選ばれる、置換型若し
くは非置換型一環性または二環性の複素環を意味する：
【００１７】
【化１０】 式中、クロス結合はそれが横切る環上の利用可能ないずれかの位置に複素環が
結合されてもよいことを表している。
【００１８】 （エストロゲン受容体結合測定） １つの化合物のＥＲへの結合能は、放射標識されたエストロゲン、すなわち［ 125 Ｉ］−１６α−ヨード−３,１７β−エストラジオール（ＮＥＮ、カタログ番
号ＮＥＸ−１４４）と結合について競合する能力によって決定された。その放射
標識されたリガンドを以下、［125Ｉ］−エストラジオールと呼ぶ。
【００１９】 ＥＲ−β（Ｇｅｎ Ｂａｎｋ登録番号Ｘ ９９１０１）またはＥＲ−α（Gen Ba
nk登録番号Ｍ １２６７４）ｃＤＮＡを発現ベクターｐＳＧ５（Ｓｔｒａｔａｇ
ｅｎｅ）にクローニングし、大腸菌ＤＨαＦ′株に形質転換し、そして陰イオン
交換樹脂カラム（Ｑｉａｇｅｎカタログ番号１２１２５）を用いて精製した。Ｔ
ＮＴＴ７クイック・カップル（Ｑｕｉｃｋ−Ｃｏｕｐｌｅｄ）網状赤血球溶解液
系（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号１１７０）を用いる、それらのプラスミドのイ
ンビトロ転写、翻訳によって受容体タンパク質を調製した。網状赤血球溶解液（
１２.５ml）を３１２.５μgのＥＲ−αおよび６２５μgのＥＲ−βとともに、３
０℃で９０分間、インキュベートした。その後、プログラムされた溶解液をアリ
コートとして取り出し、−８０℃で凍結保存した。
【００２０】 化合物を１０pMから３μMの半対数濃度において、２回試験した。化合物をＤ
ＭＳＯ中、１mMストックとして調製し、結合アッセイ緩衝液（mM単位で２０ Ｈ
ＥＰＥＳ、１５０ ＮａＣｌ、１ ＥＤＴＡ、６モノチオグリセロールおよび１０
Ｎａ2ＭｏＯ4；１０重量／体積％グリセロール、ｐＨ＝７.９）で連続３倍濃度
に希釈し、９６ウエルプレートの２０μlアリコートとした。受容体アリコート
を氷上で解凍し、適当に結合アッセイ緩衝液で希釈した（下記を参照）。希釈し
た受容体（各３０μL）を各ウエルに加えた。［125Ｉ］−エストラジオールを製
造者のエタノールストック溶液から結合アッセイ緩衝液の９００pM試験液に希釈
した。最終アッセイ体積は、６０μLであり、これは本発明の化合物２０μL、プ
ログラムされた網状赤血球溶解液３０μL、および９００pM［125Ｉ］−エストラ
ジオール１０μLから成っていた。［125Ｉ］−エストラジオールの最終濃度は、
１５０pMであった。最終アッセイ混合物を含むプレートをシェーカーで２分間混
合して、４℃で終夜（〜１６ｈ）インキュベートした。
【００２１】 受容体結合と受容体非結合放射標識リガンドとをセファデックスカラムでろ過
することによって分離した。カラム（４５μLカラム体積）は、乾燥カラム媒体
（Pharmacia カタログ番号Ｇ−２５）を９６ウエルカラムテンプレート（Millip
ore MultiScreen Plates カタログ番号ＭＡＨＶＮ ４５１０）に加えることによ
って作製した。それから、カラムを３００μLの結合アッセイ緩衝液で飽和し、
さらに４℃で保存した。使用前に、保存カラムを２０００ RPMで１０分間、回転
し、その後２００μLの新しい結合緩衝液で洗浄した。次いで、結合アッセイ混
合液（各５０μL）をカラムに適用し、そして追加の３５μL体積の溶出液を直ち
にそのカラムに適用した。続いて、受容体結合放射標識リガンドを２０００ RPM
で１０分間、遠心分離することによってカラムから溶出した。溶出した放射標識
リガンド／受容体錯体にシンチレーションカクテル（１４５μL）を加え、放射
標識を液体シンチレーション計数法によって測定した。
【００２２】 非特異的結合は、１５０nMジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）との競合に
よって定義した。結合能をＫiとして表わし、それは濃度と特異的結合％（ＳＢ
）の関係を下記の式に当てはめることにより、算出したＩＣ50値に基づき、Chen
g-Prushoff式を用いて計算した。
【００２３】 ＳＢ％＝最大値−(最大値−最小値)／(１＋１０(logIC50-log[Compound])) このアッセイでは、標準エストロゲン受容体リガンドであるエストラジオール
およびＤＥＳを高親和性（Ｋi＜１nM）、ＥＲ−βおよびＥＲ−αの非選択的リ
ガンドとして検出した。
【００２４】 前記結合アッセイに加える、受容体に対してプログラムした網状赤血球溶解液
の体積は、調製した受容体の各バッチについて行った２回の測定値から別々に求
めた。まず、受容体調製物の連続希釈液を使用して標準化合物のＫisを求めた。
これらの化合物の報告されたＫisと許容され得るシグナル／ノイズ比（〜１０）
を与える受容体の希釈濃度において、リガンド結合能のスキャッチャード解析を
実施した。これらの実験によって、［125Ｉ］−エストラジオールについて０.１
−１nMのＫＤおよび５−３０pmolのＢmaxが示された。
【００２５】 （投与および用途） 本発明の化合物は、ＥＲ−αよりもＥＲ−βに高い選択性を有することが示さ
れており、望ましくない子宮への作用なしでＥＲ−βに対してアゴニスト活性を
もつ。従って、これらの化合物およびそれらを含む組成物は、ＥＲ−βに関連す
る様々なＣＮＳ疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療における治療剤として
使用できる。
【００２６】 また、本発明によれば、有効量の本発明の化合物を含む組成物が提供され、そ
れらは該化合物の無毒性酸付加塩類、アミド類およびエステル類を含むが、上記
に列挙した治療上のベネフィットをもたらす役割を果たすことができる。このよ
うな組成物は、生理学的に耐え得る液体、ゲルまたは固体の希釈剤、佐剤および
賦形剤と共に提供されてもよい。本発明の化合物は、上記のまたは他の適応症の
ための治療剤として用いられることが知られている他の化合物と組み合わされて
もよい。
【００２７】 それらの化合物および組成物は、資格ある医療専門家によって他の治療剤と同
様の方式でヒト用、および動物用（例えば、家畜用）として他の哺乳動物に投与
され得る。典型的には、このような組成物を溶液または懸濁液のいずれかの注射
剤として調製する。注射に先立って、液体中の溶液または懸濁液に適する固体形
状を調製してもよい。または、調製液を乳化してもよい。活性成分は、しばしば
生理学的に耐え得る、さらにその活性成分と適合性のある希釈剤または賦形剤と
混合される。適当な希釈剤と賦形剤は、例えば水、食塩水、デキストロース、グ
リセロール等、およびそれらの混合物である。さらに、所望ならば前記組成物は
、少量の補助物質を含んでもよく、これらは例えば、湿潤剤、乳化剤、安定化剤
、ｐＨ緩衝剤等である。
【００２８】 通常例えば皮下、または静脈内のいずれかの注射によって、前記組成物を非経
口的に投与する。他の投与方式に適した付加的な製剤としては、座薬、鼻腔内エ
アロゾル、およびある場合には経口製剤が挙げられる。座薬用の常用的な結合剤
および賦形剤には、例えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドが含
まれる。このような座薬は、活性成分を含む混合物から形成される。経口製剤に
は、例えば医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マ
グネシウム、サッカリンナトリウム、セルローズ、炭酸マグネシウム等が含まれ
る。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル剤、徐放製剤、ま
たは散剤の形態をとる。
【００２９】 本発明の化合物を中性または塩の形態として組成物に製剤化できる。薬学的に
許容され得る無毒性の塩類は、酸付加塩類（遊離アミノ基と形成された）を含み
、それらは例えば、塩酸、リン酸等の無機酸と、或いは例えば、酢酸、シュウ酸
、酒石酸、マンデル酸等の有機酸と形成される。遊離カルボキシル基と形成され
る塩類は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水
酸化カルシウム、または水酸化鉄等の無機塩基およびイソプロピルアミン、トリ
メチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等の有機
塩基から誘導される。 ＥＲ−β活性を示す本発明の化合物に加えて、本発明の化合物をそのような有
用化合物の合成における中間体としても使用することができる。
【００３０】 合成 本発明の範囲内にある化合物類は、当該技術分野で周知である手段によって化
学的に合成される。以下の実施例は、一般的な合成スキームを示すためのもので
あり、それを用いて、種々の市販出発物質を採用することにより多種多様な変形
物を製造することができる。これらの実施例は、本発明の範囲内にあるいくつか
の化合物の製造法についての指針であることを意図し、本発明の範囲を限定する
ものと解釈すべきではない。
【００３１】
【実施例】
実施例１：経路Ａ −（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−５,７−ジヒドロキシ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オン １,３,５−トリヒドロキシベンズアルデヒド（１.０１ｇ、６.２５mmol）およ
び３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（１.４４ｇ、６.２５mmol）をＰＯ
Ｃｌ3（４ml）に懸濁させた。１分後、発熱反応が起こった。その混合物を室温
まで、冷却せさた。塩化亜鉛（１Ｍエーテル溶液、４.７mmol）を添加して、そ
の混合物を７５℃で、１時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸
水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。シリ
カゲル（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配）での精製により１−（２,４,６−トリ
ヒドロキシフェニル）−２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン
（３９０mg）が黄褐色固体として得られた。
【００３２】 ＤＭＦ（５ml）中の１−（２,４,６−トリヒドロキシフェニル）−２−（３−
ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（３９０mg）へ窒素下でＢＦ3−Ｅ
ｔ2Ｏ（０.８３ml、６.５５mmol）、続いてメタンスルホニルクロリド（０.５０
７ml、６.５５mmol）を滴下した。その混合物を室温で、１０分間攪拌し、５５
℃で３０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル／１Ｍ塩酸水溶液に分配し
た。有機層を１Ｍ塩酸とブラインで洗浄し、そしてＣ18ＨＰＬＣで精製すると、
表題化合物（５５mg）が得られた。
【００３３】 実施例２：化合物２８；経路Ｂ ３−（４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン ２,４−ジヒドロキシアセトフェノン（１.１ｇ、７.２４mmol）、４−ヒドロ
キシフェニル酢酸（１.４５ｇ、９.５mmol）および酢酸カリウム（０.９ｇ９.２
mmol）の無水酢酸溶液（１０ml）を還流下、１８時間加熱した。冷却後、その混
合物を氷と水に注ぎ込んだ。固形物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥
して、３−（４−アセトキシフェニル）−７−アセトキシ−４−メチルクマリン
（１.８３ｇ）を得た。
【００３４】 ３−（４−アセトキシフェニル）−７−アセトキシ−４−メチルクマリン（５
００mg）のＴＨＦ（１０ml）と１Ｎ水性水酸化ナトリウム（１０ml）への懸濁液
を１時間、攪拌した。その混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ
／水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸
発させ、その残滓をエーテルで粉砕すると表題化合物（１４０mg）が得られた。
【００３５】 ＨＰＬＣ条件（ＨＰＬＣ ４.６×２５０mm Ｃ18 ５μm Ｖｙｄａｘ ２１８Ｔ
５４ カラム、流速１.５ml／分、アセトニトリル／水０.１％ ＴＦＡ １０：９
０〜５０：５０、３０分間かけての直線勾配、ＵＶ検出２５４nm）を条件Ａと呼
ぶ。 ＨＰＬＣ条件（ＨＰＬＣ ２.１×３０mm Ｃ18 ３.５μm Ｚｏｒｂａｘ Ｒａｐ
ｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎカラム、流速：０.７ml／分、水−０.０５％ ＴＦＡ
０.５分間、続いて９０％水性アセトニトリル／水０.０５％ ＴＦＡ ０：１０
０〜８０：２０、９.５分間かけての直線勾配、ＵＶ検出）を条件Ｂと呼ぶ。 これらの経路に従い適切な出発物質を使用して、以下の化合物を調製した。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】
【表５】
【００４１】
【表６】
【００４２】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 19/10 19/10 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 35/00 35/00 // Ｃ０７Ｄ 311/16 １０１ Ｃ０７Ｄ 311/16 １０１ 311/18 311/18 311/30 311/30 311/36 311/36 311/58 311/58 405/04 405/04 409/04 409/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C062 EE27 EE43 EE52 4C063 AA01 BB01 CC79 CC92 DD14 DD79 EE01 4C084 AA17 NA05 NA06 ZA121 ZA161 ZA181 ZA361 ZA961 ZA971 ZB151 ZB261 ZC112 4C086 AA01 AA02 BA08 BB02 BC28 GA02 GA03 GA07 MA01 MA04 NA05 NA06 ZA12 ZA16 ZA18 ZA36 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 エストロゲン−β受容体に関連する疾病の治療方法において
    、式（ＫiαA／ＫiβA）／（ＫiαE／ＫiβE）＞１を満たす化合物の治療的に有
    効量を投与することを特徴とする前記方法： （式中、ＫiαAは、ＥＲ−αに対するアゴニストのＫi値であり；ＫiβAはＥＲ
    −βに対するアゴニストのＫi値であり；ＫiαEはＥＲ−αに対するエストロゲ
    ンのＫi値であり；そしてＫiβEはＥＲ−βに対するエストロゲンのＫi値である
    ）。
  2. 【請求項２】 化合物が式（ＫiαA／ＫiβA）／（ＫiαE／ＫiβE）＞１０
    ０を満たす請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 治療される疾病が、アルツハイマー病、不安症、うつ病、骨
    粗鬆症、循環器系疾患、リウマチ性関節炎、前立腺ガンからなる群より選ばれる
    請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 化合物が下記式 【化１】 （式中、Ｌ1は−Ｃ(＝Ｏ)−、＝Ｃ(Ｒ6)−、−ＣＨ(Ｒ6)−、Ｏ、Ｓ、またはＮ
    Ｒaであり；Ｌ2は＝Ｃ−または−ＣＨ−であり；Ｌ3は＝Ｃ(Ｒ6)−、−ＣＨ(Ｒ6 )−、または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；Ｌ4は−Ｃ(＝Ｏ)−、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、または
    ＮＲaであり、ここでＬ1が−Ｃ(＝Ｏ)−であるとき、Ｌ4はＣＨ2、Ｏ、Ｓ、また
    はＮＲaであり；Ｌ4が−Ｃ(＝Ｏ)−であるとき、Ｌ1はＣＨ2、Ｏ、Ｓ、またはＮ
    Ｒaであり；Ｌ3が−Ｃ(＝Ｏ)−であるとき、Ｌ1は＝Ｃ(Ｒ6)−、または−ＣＨ(
    Ｒ6)−であり、そして、Ｌ4はＯまたはＮＲaであり；Ｌ1が＝Ｃ(Ｒ6)−であると
    き、Ｌ2は＝Ｃ−であり；Ｌ1が−ＣＨ(Ｒ6)−であるとき、Ｌ2は−ＣＨ−であり
    ；Ｌ3が＝Ｃ(Ｒ6)−であるとき、Ｌ2は＝Ｃ−であり；Ｌ3は−ＣＨ(Ｒ6)−であ
    るとき、Ｌ2は−ＣＨ−であり；Ｒaは、その都度独立してＨまたは（Ｃ1−Ｃ5）
    アルキルであり；Ｒ1はフェニル、置換フェニルまたはＨｅｔであり；Ｒ2、Ｒ3
    、Ｒ4、およびＲ5は、独立して、Ｒa、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲa、−ＮＣ(
    ＝Ｏ)Ｒa、−ＮＳ(＝Ｏ)Ｒa、−ＮＳ(＝Ｏ)2Ｒa、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ3、
    −ＣＯ2Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＲa、ニトロ、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒa、お
    よび−Ｓ(＝Ｏ)2Ｒaからなる群より選ばれ；Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル
    、フェニル、または−ＣＦ3である；そしてＬ1が−Ｃ(＝Ｏ)−であり、Ｒ2がヒ
    ドロキシまたは水素であり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4がヒドロキシであり、Ｒ5が
    水素であり、Ｒ6が水素であるとき、Ｒ1はパラフェノールではない） を有する化合物、或いはその薬学的に許容され得るいずれかの塩である請求項３
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がＨｅｔである請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ1が下記 【化２】 （式中、Ｒ7はＨ、Ｃｌ、またはメチルであり；Ｒ8はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒa、Ｏ
    Ｒaまたはアリルであり；Ｒ9はＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ＢｒまたはＣｌであり；Ｒ10
    はＨまたはメチルであり；またはＲ8およびＲ9は組み合わされて−ＯＣＨ2Ｏ−
    を形成する）の構造を有するか、または 【化３】 の１つの置換型または非置換型である請求項４記載の方法。
  7. 【請求項７】 疾病がアルツハイマー病またはうつ病である請求項６記載の
    方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が、独立して、Ｒa、−ＯＲa、−
    ＮＲa 2、−ＮＣ(＝Ｏ)Ｒa、−ＣＦ3、およびハロゲンからなる群より選ばれる請
    求項６記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ2がヒドロキシルまたは水素であり、Ｒ3が水素またはメチ
    ルであり、Ｒ4がヒドロキシルまたは水素であり、そしてＲ5が水素またはヒドロ
    キシルである請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｌ4が−Ｃ(＝Ｏ)−である請求項８記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｌ3が−Ｃ(＝Ｏ)−である請求項８記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｌ1が−Ｃ(＝Ｏ)−である請求項８記載の方法。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1が非置換型 【化４】 である請求項９記載の方法。
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ZA (1) ZA200108409B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003508526A (ja) * 1999-09-06 2003-03-04 ノボゲン リサーチ ピーティーワイ リミテッド イソフラボンおよびその類縁体を含む組成物および治療的方法
JP2008533177A (ja) * 2005-03-24 2008-08-21 ノボジェン リサーチ ピーティーワイ リミテッド 抗炎症治療法
JP2015166458A (ja) * 2008-10-29 2015-09-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 液晶ディスプレイ
JP2021530519A (ja) * 2018-07-16 2021-11-11 サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ サイアンティフィク Ｂｒａｇ２阻害剤とその適用

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001296119A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-22 Astrazeneca Ab Estrogen receptor-beta ligands
GB2361642A (en) * 2000-10-24 2001-10-31 Karobio Ab Estrogen receptor beta (ERbeta) agonists for use in cancer treatment
JP2004515494A (ja) 2000-12-07 2004-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療剤
WO2002046168A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-13 Astrazeneca Ab Therapeutic benzimidazole compounds
US6559177B2 (en) 2001-04-19 2003-05-06 Wyeth 5, 11-Dioxa-benzo[b]fluoren-10-one and 5-oxa-11-thia-benzo[b]fluoren-10-ones as estrogenic agents
DK1448544T3 (da) 2001-11-19 2007-10-08 Lilly Co Eli Substituerede benzopyraner som selektive estrogenreceptor-beta-agonister
UA83620C2 (ru) 2001-12-05 2008-08-11 Уайт Замещенные бензоксазолы и их аналоги как эстрогенные агенты
TW200301107A (en) 2001-12-13 2003-07-01 Wyeth Corp Substituted 6H-dibenzo[c,h]chromenes as estrogenic agents
TWI306450B (en) * 2001-12-13 2009-02-21 Wyeth Corp Substituted phenyl naphthalenes as estrogenic agents
US6835745B2 (en) 2002-01-15 2004-12-28 Wyeth Phenyl substituted thiophenes as estrogenic agents
US7235539B2 (en) 2002-01-23 2007-06-26 Wyeth 6-Hydroxyequilenins as estrogenic agents
WO2003074044A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Eli Lilly And Company Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists
WO2004009035A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Children's Hospital Medical Center Compositions and products containing enantiomeric equol, and methods for their making
US8668914B2 (en) 2002-07-24 2014-03-11 Brigham Young University Use of equol for treating skin diseases
WO2004039327A2 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Colorado State University Research Foundation Use of equol for treating androgen mediated diseases
AU2003255232A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-25 University Of Mississippi Antigiardial agents and use thereof
US8580846B2 (en) * 2002-10-29 2013-11-12 Brigham Young University Use of equol for ameliorating or preventing neuropsychiatric and neurodegenerative diseases or disorders
US7674783B2 (en) * 2002-11-22 2010-03-09 Dimera Inc. Estrogen beta receptor agonists to prevent or reduce the severity of cardiovascular disease
EP1626974B1 (en) 2003-04-21 2008-08-27 Eli Lilly And Company Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists
EP1740191A4 (en) * 2004-04-28 2008-07-30 Univ Brigham Young USE OF EQUOL FOR THE TREATMENT OF SKIN DISEASES
WO2006026316A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-09 Wyeth Prodrug substituted benzoxazoles as estrogenic agents
RU2007106870A (ru) 2004-09-07 2008-10-20 Вайет (Us) 6Н-[1]БЕНЗОПИРАНО[4,3-b]ХИНОЛИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЭСТРОГЕННЫХ АГЕНТОВ
WO2006065968A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Wyeth The uses of estrogen beta agonists to treat cognitive diseases
WO2006088716A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Eli Lilly And Company Substituted tetralins as selective estrogen receptor-beta agonists
US9409856B2 (en) 2005-11-28 2016-08-09 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US8158828B2 (en) * 2005-11-28 2012-04-17 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US8546451B2 (en) * 2005-11-28 2013-10-01 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US8637706B2 (en) 2005-11-28 2014-01-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
EP2455362A1 (en) * 2005-11-28 2012-05-23 GTX, Inc. Nuclear receptor binding agents
TWI366565B (en) 2007-06-06 2012-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound and pharmaceutical composition
WO2009026657A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 The University Of Sydney Flavonoid ppar agonists
TWI492943B (zh) 2008-12-05 2015-07-21 大塚製藥股份有限公司 喹啉酮化合物及藥學組成物（二）
ES2343347B2 (es) * 2009-01-27 2011-12-07 Universidade De Santiago De Compostela Uso de derivados de 3-fenilcumarinas 6-sustituidas y preparacion de nuevos derivados.
US9427418B2 (en) 2009-02-23 2016-08-30 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
US9624161B2 (en) 2009-02-23 2017-04-18 Gtx, Inc. Estrogen receptor ligands and methods of use thereof
CN101863867B (zh) * 2009-04-14 2012-07-18 清华大学深圳研究生院 黄酮类化合物的衍生物及其制备方法与应用
WO2012147102A1 (en) * 2011-04-25 2012-11-01 Council Of Scientific & Industrial Research Bioactive fractions and compounds from dalbergia sissoo for the prevention or treatment of osteo-health related disorders
CN103450134B (zh) * 2012-05-31 2017-12-22 中国医学科学院药物研究所 香豆素衍生物的制备及其在防治脑部重大疾病中的应用
US9718799B2 (en) 2015-05-11 2017-08-01 University Of Kentucky Research Foundation 3-aryl-4H-chromene-4-ones as antineoplastic agents for the treatment of cancer
CN112574177B (zh) * 2020-12-21 2023-01-31 陕西师范大学 一类嘧啶衍生物及其制备抗肿瘤药物的应用
CN115322198A (zh) * 2022-06-13 2022-11-11 上海工程技术大学 基于喹诺里西啶类衍生物的药物化合物及其制备方法和应用

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4954371A (ja) * 1972-09-28 1974-05-27
JPS5257182A (en) * 1975-09-12 1977-05-11 Pfizer Preparation method of 44oxoo4h benzopyran derivatives
JPS6048924A (ja) * 1983-08-24 1985-03-16 Takeda Chem Ind Ltd 骨粗鬆症治療剤
JPS63107971A (ja) * 1986-06-04 1988-05-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾピラン誘導体
JPH0428592A (ja) * 1990-05-24 1992-01-31 Konica Corp 感熱拡散転写材料
JPH05112552A (ja) * 1991-10-17 1993-05-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾピラン誘導体及びその製法
JPH06321752A (ja) * 1993-05-07 1994-11-22 Kao Corp 美白剤
JPH07500316A (ja) * 1991-07-01 1995-01-12 ジ　エンドウメント　フォー　リサーチ　イン　ヒューマン　バイオロジー　インコーポレイテッド アルコール依存症またはアルコール乱用症の治療に有用なａｌｄｈ−ｉの阻害法
JPH0753554A (ja) * 1993-08-13 1995-02-28 Morinaga Milk Ind Co Ltd クマリン誘導体及びそれらの用途
JPH08268890A (ja) * 1995-03-31 1996-10-15 Eisai Co Ltd Ｃ型肝炎の予防・治療剤
JPH09505801A (ja) * 1993-12-16 1997-06-10 マリンクロット・メディカル・インコーポレイテッド 多価フェノール化合物類
WO1998008503A1 (en) * 1996-08-30 1998-03-05 Novogen Research Pty. Ltd. Therapeutic methods and compositions involving isoflavones
WO1998025588A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Gorbach Sherwood L Isoflavonoids for treatment and prevention of alzheimer dementia and reduced cognitive functions
WO1998044920A1 (en) * 1997-04-07 1998-10-15 University Of Strathclyde Use of halo and/or nitro-substituted flavonoids as anxyolitics
WO1998050026A1 (en) * 1997-05-01 1998-11-12 Novogen Inc Treatment or prevention of menopausal symptoms and osteoporosis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998401A (en) 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4954371A (ja) * 1972-09-28 1974-05-27
JPS5257182A (en) * 1975-09-12 1977-05-11 Pfizer Preparation method of 44oxoo4h benzopyran derivatives
JPS6048924A (ja) * 1983-08-24 1985-03-16 Takeda Chem Ind Ltd 骨粗鬆症治療剤
JPS63107971A (ja) * 1986-06-04 1988-05-12 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ベンゾピラン誘導体
JPH0428592A (ja) * 1990-05-24 1992-01-31 Konica Corp 感熱拡散転写材料
JPH07500316A (ja) * 1991-07-01 1995-01-12 ジ　エンドウメント　フォー　リサーチ　イン　ヒューマン　バイオロジー　インコーポレイテッド アルコール依存症またはアルコール乱用症の治療に有用なａｌｄｈ−ｉの阻害法
JPH05112552A (ja) * 1991-10-17 1993-05-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾピラン誘導体及びその製法
JPH06321752A (ja) * 1993-05-07 1994-11-22 Kao Corp 美白剤
JPH0753554A (ja) * 1993-08-13 1995-02-28 Morinaga Milk Ind Co Ltd クマリン誘導体及びそれらの用途
JPH09505801A (ja) * 1993-12-16 1997-06-10 マリンクロット・メディカル・インコーポレイテッド 多価フェノール化合物類
JPH08268890A (ja) * 1995-03-31 1996-10-15 Eisai Co Ltd Ｃ型肝炎の予防・治療剤
WO1998008503A1 (en) * 1996-08-30 1998-03-05 Novogen Research Pty. Ltd. Therapeutic methods and compositions involving isoflavones
WO1998025588A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Gorbach Sherwood L Isoflavonoids for treatment and prevention of alzheimer dementia and reduced cognitive functions
WO1998044920A1 (en) * 1997-04-07 1998-10-15 University Of Strathclyde Use of halo and/or nitro-substituted flavonoids as anxyolitics
WO1998050026A1 (en) * 1997-05-01 1998-11-12 Novogen Inc Treatment or prevention of menopausal symptoms and osteoporosis

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010040351, Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 1991, Ｖｏｌ．３０， Ｎｏ．１, ｐｐ．１５７−１６３ *
JPN6010040354, Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ, 1995, Ｖｏｌ．１２６， Ｎｏ．２, ｐｐ．２１９−２２６ *
JPN6010040355, 薬学雑誌, 1976, Ｖｏｌ．９６， Ｎｏ．２, ｐｐ．２５４−２５７ *
JPN6010040357, Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, 1989, Ｖｏｌ．４５， Ｎｏ．６ *
JPN6010040359, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ, 1991, Ｖｏｌ．５４， Ｎｏ．５, ｐｐ．１３４５−１３５２ *
JPN6010040361, Ｄｏｐｏｖｉｄｉ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ Ｕｋｒａｉｎｓ’ｋｏｉ ＲＳＲ， Ｓｅｒｉｙａ Ｂ： Ｇｅｏｌｏｇｉｃｈｎｉ， Ｋｈｉｍｉｃｈｎｉ ｔａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｈｎｉ Ｎａｕｋｉ, 1985, Ｎｏ．７, ｐｐ．４４−４７ *
JPN6010040362, Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｂ： Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 1985, Ｖｏｌ．２４Ｂ， Ｎｏ．２, ｐ．２２１ *
JPN6010040364, Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 1978, Ｖｏｌ．３１， Ｎｏ．５, ｐｐ．１０１１−１０１９ *
JPN6010040365, Ａｒｋｉｖ ｆｏｅｒ ｋｅｍｉ, 1960, Ｖｏｌ．１７， Ｎｏ．９, ｐｐ．９３−９９ *
JPN6010040366, Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｅｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ, 1971, Ｎｏ．８, ｐｐ．２９２９−２９３３ *
JPN6010040367, Ａｎｎａｌｅｓ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅ ｄｅ Ｂｒｕｘｅｌｌｅｓ， Ｓｅｒｉｅｌ： Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｑｕｅｓ， Ａｓｔｒｏｎｏｍｉｑｕｅｓ ｅｔ Ｐｈ, 1971, Ｖｏｌ．８４， Ｎｏ．３, ｐｐ．３８３−３８８ *
JPN6010040368, Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 196512, Ｖｏｌ．３０， Ｎｏ．１２, ｐｐ．４１１４−４１２０ *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003508526A (ja) * 1999-09-06 2003-03-04 ノボゲン リサーチ ピーティーワイ リミテッド イソフラボンおよびその類縁体を含む組成物および治療的方法
JP2008533177A (ja) * 2005-03-24 2008-08-21 ノボジェン リサーチ ピーティーワイ リミテッド 抗炎症治療法
JP2015166458A (ja) * 2008-10-29 2015-09-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 液晶ディスプレイ
JP2021530519A (ja) * 2018-07-16 2021-11-11 サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ サイアンティフィク Ｂｒａｇ２阻害剤とその適用

Also Published As

Publication number Publication date
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