JP2009530337A - 置換インダゾール誘導体、その製造方法、及びその薬剤としての利用法 - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、式Iの化合物と、その医薬として許容される塩と、その鏡像異性体の形態と、そのジアステレオ異性体と、そのラセミ化合物と、これらの化合物の調製方法と、これらの化合物を含む薬と、その薬の製造方法と、これらの化合物を用いてがんなどの病気を制御または予防する方法である。
Description
本発明は、置換インダゾール誘導体と、その製造方法と、その誘導体を含む医薬組成物と、その医薬組成物の製造方法と、これらの化合物を活性な薬剤として利用する方法に関する。
プロテインキナーゼは、リン酸基をタンパク質に付加することによって多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節している（Hunter, T.、Cell、第50巻、1987年、823〜829ページ）。特にセリン／トレオニンキナーゼが、セリン残基またはトレオニン残基のアルコール部分の上にあるタンパク質をリン酸化する。セリン／トレオニンキナーゼ・ファミリーには、細胞の増殖、移動、分化、遺伝子の発現、筋肉の収縮、グルコースの代謝、細胞でのタンパク質合成、細胞周期の調節を制御するメンバーが含まれる。
オーロラキナーゼは、セリン／トレオニンキナーゼの1つのファミリーであり、非常に重要な有糸分裂イベントを完了させるのに不可欠なタンパク質リン酸化イベントにおいて重要な役割を果たしていると考えられている。オーロラキナーゼ・ファミリーは、中心となる3つのメンバーからなる。すなわちオーロラA、B、Cである（それぞれオーロラ-2、オーロラ-1、オーロラ3としても知られる）。オーロラ-1とオーロラ-2は、Sugenのアメリカ合衆国特許第6,207,401号と、関連する特許および特許出願（例えばヨーロッパ特許第0 868 519号、第1 051 500号）に記載されている。
オーロラAに関しては、これが新規な癌原遺伝子であることの証拠が増えている。オーロラA遺伝子は大半のヒト腫瘍細胞系と原発性の結腸がん、乳がんや、他の腫瘍の中で増幅し、そのような腫瘍において転写産物／タンパク質が高度に発現する。オーロラAが過剰に発現すると遺伝子が不安定になることが、増幅した中心体と異数性の顕著な増加によって示されている。また、オーロラAの過剰発現は、試験管内でラットの線維芽細胞とマウスのNIH3T3細胞を形質転換させることがわかっている。オーロラAによって形質転換されたNIH3T3細胞はヌード・マウスで腫瘍として増殖する（Bischoff, J.R.とPlowman, G.D.、Trends Cell Biol.、第9巻、1999年、454〜459ページ；Giet, R.とPrigent, C.、J. Cell Sci.、第112巻、1999年、3591〜3601ページ；Nigg, E.A.、Nat. Rev. Mol. Cell Biol.、第2巻、2001年、21〜32ページ；Adams, R.R.他、Trends Cell Biol.、第11巻、2001年、49〜54ページ）。さらに、オーロラAの増幅には異数性と攻撃的な臨床的挙動が伴っていて（Sen, S.他、J. Natl. Cancer Inst.、第94巻、2002年、1320〜1329ページ）、その遺伝子座の増幅は、リンパ節転移陰性の乳がんの患者で予後が悪いことと相関している（Isola, J.J.他、Am. J. Pathology、第147巻、1995年、905〜911ページ）。これらの理由により、オーロラAの過剰発現は、染色体の分離と有糸分裂チェックポイント・コントロールに関与することによってがんの表現型に寄与するという考え方が提示されている。
オーロラA転写産物が欠乏したヒト腫瘍細胞系は有糸分裂が停止する。したがって選択的阻害剤によってオーロラキナーゼを特異的に抑制すると、制御されない増殖が停止し、有糸分裂チェックポイント・コントロールが再確立され、腫瘍細胞のアポトーシスにつながると認識されている。異種移植モデルでは、オーロラ阻害剤はしたがって腫瘍の増殖を遅延させ、後退を誘導する（Harrington, E.A.他、Nat. Med.、第10巻、2004年、262〜267ページ）。
いろいろなプロテインキナーゼの低分子量阻害剤が広く知られている。オーロラの抑制に関しては、そのような阻害剤は、特許出願WO 00/44728、WO 00/47212、WO 01/21594、WO 01/21595、WO 01/21596、WO 01/21597、WO 01/77085、WO 01/55116、WO 95/19169、WO 95/23141、WO 97/42187、WO 99/06396に記載されたキナゾリン誘導体をベースとしているか、特許出願WO 02/22601、WO 02/22603、WO 02/22604、WO 02/22605、WO 02/22606、WO 02/22607、WO 02/22608、WO 02/50065、WO 02/50066、WO 02/057259、WO 02/059112、WO 02/059111、WO 02/062789、WO 02/066461、WO 02/068415に記載されたピラゾール誘導体をベースとしている。
いくつかの三環系複素環またはその関連化合物は、Mertens, A.他、J. Med. Chem.、第30巻、1987年、1279〜1287ページ；von Saal, W.他、J. Med. Chem.、第32巻、1989年、1481〜1491ページ；アメリカ合衆国特許第4,666,923A号、第4,695,567A号、第4,863,945A号、第4,954,498A号により、赤血球凝集の阻害剤として知られている。
WO 03/035065は、キナーゼ阻害剤（特にKDRチロシンキナーゼ、SYKチロシンキナーゼ、ITKチロシンキナーゼの阻害剤）としてのベンゾイミダゾール誘導体に関するものである。WO 01/02369とWO 01/53268は、抗増殖活性を有するキナーゼ阻害剤（特にVGEF、LCK、FAK、TEK、CHK-1、CDKの阻害剤）としてのインダゾール誘導体に関するものである。
本発明は、式Iの三環系アミノピラゾール誘導体：
と、その医薬として許容されるすべての塩に関するものである。式中、
R1はアルキルであり；
R2とR3はアルキルであり、
R4とR5の一方は、a）-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、フッ素化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はハロゲンで1〜3回任意に置換されている）、
b）-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、カルボキシ、アルキル-NHC(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、フッ素化アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル-C(O)NH-、アルキル-S(O)2NH-、ハロゲン、2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイル又は2,5-ジオキサ-ヘキサン-1,6-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）、あるいは
c）-Z-シクロアルキル、
であり；
R4とR5の他方は水素であり；
Xは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-であり；
Yは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-であり；
Zは-CH=CH-である。
R1はアルキルであり；
R2とR3はアルキルであり、
R4とR5の一方は、a）-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、フッ素化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はハロゲンで1〜3回任意に置換されている）、
b）-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、カルボキシ、アルキル-NHC(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、フッ素化アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル-C(O)NH-、アルキル-S(O)2NH-、ハロゲン、2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイル又は2,5-ジオキサ-ヘキサン-1,6-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）、あるいは
c）-Z-シクロアルキル、
であり；
R4とR5の他方は水素であり；
Xは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-であり；
Yは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-であり；
Zは-CH=CH-である。
本発明の化合物は、オーロラ・ファミリーのキナーゼ阻害剤（特にオーロラAキナーゼ阻害剤）としての活性を示すため、そのキナーゼを媒介とする疾患の治療に役立つ可能性がある。オーロラAを抑制すると細胞周期がG2期で停止し、腫瘍細胞系に抗増殖効果を及ぼす。これは、オーロラA阻害剤が、増殖力が強いがんなどの疾患（特に結腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、黒色腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎臓がん、白血病、リンパ腫）の治療に役立つ可能性のあることを示している。その中には、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、消化管間質腫瘍（GIST）の治療も含まれる。
本発明の目的は、式Iの化合物と、その互変異性体と、その医薬として許容される塩と、その鏡像異性体の形態と、そのジアステレオ異性体と、そのラセミ化合物と、これらをオーロラキナーゼ阻害剤として利用する方法と、これら化合物の調製方法と、これらを含む薬と、その薬の製造方法と、これらの化合物を利用して病気（特に結腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、黒色腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎臓がん、白血病、リンパ腫）を治療、制御、予防したり、対応する薬を製造したりすることである。
この明細書では、“アルキル”という用語は、炭素原子を1〜6個（1〜4個が好ましい）含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を意味し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどがある。
この明細書では、“アルコキシ”という用語は、アルキルが上記のように定義されたアルキル-O-基を意味する。
この明細書では、“アルキルアミノ”という用語は、アルキルが上記のように定義されたアルキル-NH-基を意味する。
この明細書では、“ジアルキルアミノ”という用語は、アルキルが上記のように定義された(アルキル)2N-基を意味する。
この明細書では、“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素のいずれかを意味し、その中でもフッ素または塩素が好ましい。
この明細書では、“フッ素化アルキル”という用語は、上記のように定義されたアルキルがフッ素で1回または数回（1〜6回が好ましく、1〜3回がより好ましい）置換されたものを意味する。その例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチルなどであり、その中でもトリフルオロメチルが好ましい。
この明細書では、“フッ素化アルコキシ”という用語は、上記のように定義されたアルコキシがフッ素で1回または数回（1〜6回が好ましく、1〜3回がより好ましい）置換されたものを意味する。その例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシなどであり、その中でもトリフルオロメトキシが好ましい。
この明細書では、“シクロアルキル”という用語は、単環の飽和炭化水素環で環の炭素原子が3〜7個（3〜6個が好ましい）であるものを意味する。このような飽和炭素環基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、その中でもシクロペンチルまたはシクロヘキシルが好ましい。
“ヘテロアリール”という用語は、単環または二環の芳香族環で環の炭素原子が5〜10個（5〜6個が好ましい）であり、N、O、Sの中から選択した3個まで（1個または2個が好ましい）のヘテロ原子を含んでいて、環の残りの原子が炭素原子であるものを意味する。このようなヘテロアリール基の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニルなどがあり、その中でもピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピリミジルが好ましい。
R4とR5の定義に現われる-X-ヘテロアリールのヘテロアリール基が置換されている場合には、そのようなヘテロアリール基は1回または2回置換されていることが好ましい。
R4とR5の定義に現われる-Y-フェニルのフェニル基が置換されている場合には、そのようなフェニル基は1回または2回置換されていることが好ましい。
R4とR5の定義に現われる-Y-フェニルのフェニル基が2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルまたは2,5-ジオキサ-ヘキサン-1,6-ジイルで置換されている場合には、そのフェニル基は、2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルまたは2,5-ジオキサ-ヘキサン-1,6-ジイルで1回置換されていることが好ましく、2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイル置換基または2,5-ジオキサ-ヘキサン-1,6-ジイル置換基と合わさってベンゾ[1,3]ジオキソリル部分または2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル部分を形成する。
この明細書では、質量分析（MS）に関する“ESI+”という記号は、正のエレクトロスプレー・イオン化モードであることを意味し、“ESI-”という記号は、負のエレクトロスプレー・イオン化モードであることを意味し、“API+”という記号は、正の大気圧イオン化モードであることを意味し、“API-”という記号は、負の大気圧モードであることを意味する。
この明細書では、核磁気共鳴（NMR）に関する“DMSO”という記号は、重水素化されたジメチルスルホキシドを意味する。
この明細書では、ある化合物の“治療に有効な量”という表現は、疾患の症状を予防、緩和、改善したり、治療対象者の生存を延ばしたりするのに有効な化合物の量を意味する。治療に有効な量の決定は当業者の能力の範囲である。
本発明による化合物の治療に有効な量または用量は広い範囲で変えることができ、従来技術で知られているようにして決定することができる。このような用量は、個々のケースにおける個別の要求（例えば、投与する具体的な化合物、投与経路、治療する症状、治療する患者）に合わせることになろう。一般に、体重が約70kgの成人への経口投与または非経口投与の場合には、1日に約10mg〜約10,000mg（約200mg〜約1,000mgが好ましい）の用量が適切であるはずだが、指示された場合にはこの上限を超えてもよい。1日の用量は、単一用量または分割した用量として投与することができ、非経口投与の場合には、連続輸液として与えることができる。
この明細書では、“医薬として許容される基剤”または“医薬として許容されるアジュバント”という表現には、医薬投与物と適合性のある溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などのあらゆる材料と、医薬投与物と適合性のある他の材料および化合物が含まれるものとする。従来からあるどの媒体または薬剤であれ、活性化合物との適合性がない場合を除き、その媒体または薬剤を本発明の組成物で使用することが考えられる。追加の活性化合物もこの組成物の中に組み込むことができる。
式Iの化合物は、異なる互変異性体の形態及びそのさまざまな混合物の形態で存在することができる。式Iの化合物のあらゆる互変異性体の形態とその混合物は本発明の対象である。例えば式Iの三環系のイミダゾール部分は、以下に示すように2つの互変異性体の形態で存在することができる。
本発明の一実施態様は、式Iにおいて、
R4とR5の一方は、a）-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回（1回または2回が好ましい）任意に置換されている）、
b）-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回（1回または2回が好ましい）任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）、あるいは
c）-Z-シクロアルキル
であり；
R4とR5の他方は水素であり；
Xは単結合であり；
Yは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-であり；
Zは-CH=CH-である化合物である。
R4とR5の一方は、a）-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回（1回または2回が好ましい）任意に置換されている）、
b）-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回（1回または2回が好ましい）任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）、あるいは
c）-Z-シクロアルキル
であり；
R4とR5の他方は水素であり；
Xは単結合であり；
Yは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-であり；
Zは-CH=CH-である化合物である。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R4とR5の一方は-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回任意に置換されている）であり；
R4とR5の他方は水素である化合物である。
R4とR5の一方は-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回任意に置換されている）であり；
R4とR5の他方は水素である化合物である。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R4とR5の一方は-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回任意に置換されている）であり；
R4とR5の他方は水素であり；
Xは単結合である化合物である。
R4とR5の一方は-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回任意に置換されている）であり；
R4とR5の他方は水素であり；
Xは単結合である化合物である。
このような化合物は、例えば以下のグループの中から選択することができる：
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-チオフェン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-チオフェン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-[5-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(5-チオフェン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(5-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-ピリミジン-5-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-ピリジン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(5-ピリミジン-5-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(5-ピリジン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン。
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-チオフェン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-チオフェン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-[5-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(5-チオフェン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(5-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-ピリミジン-5-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-ピリジン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(5-ピリミジン-5-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(5-ピリジン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R4とR5の一方は-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）であり；
R4とR5の他方は水素である化合物である。
R4とR5の一方は-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）であり；
R4とR5の他方は水素である化合物である。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R4とR5の一方は-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル-C(O)-、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ジアルキルアミノ又はハロゲンで1〜3回置換されているか、フェニルはフェニルで1回任意に置換されている）であり；
R4とR5の他方は水素であり；
Yは単結合である化合物である。
R4とR5の一方は-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル-C(O)-、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、ジアルキルアミノ又はハロゲンで1〜3回置換されているか、フェニルはフェニルで1回任意に置換されている）であり；
R4とR5の他方は水素であり；
Yは単結合である化合物である。
このような化合物は、例えば以下のグループの中から選択することができる：
2-[6-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[6-(4-アセチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
4-[3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-安息香酸；
2-(6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[6-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(3-ニトロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[5-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[6-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン。
2-[6-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[6-(4-アセチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
4-[3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-安息香酸；
2-(6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[6-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(3-ニトロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[5-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[6-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R4とR5の一方は-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ又はハロゲンで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）であり；
R4とR5の他方は水素であり；
Yは-CH=CH-である化合物である。
R4とR5の一方は-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ又はハロゲンで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）であり；
R4とR5の他方は水素であり；
Yは-CH=CH-である化合物である。
このような化合物は、例えば以下のグループの中から選択することができる：
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-((E)-スチリル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-｛6-[(E)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[6-((E)-2-ビフェニル-4-イル-ビニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-｛6-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-｛6-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-｛6-[(E)-2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-｛6-[(E)-2-(3-フルオロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-｛6-[(E)-2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物。
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-((E)-スチリル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-｛6-[(E)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[6-((E)-2-ビフェニル-4-イル-ビニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-｛6-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-｛6-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-｛6-[(E)-2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-｛6-[(E)-2-(3-フルオロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-｛6-[(E)-2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R4とR5の一方は、-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）であり；
R4とR5の他方は水素であり；
Yは-C≡C-である化合物である。
R4とR5の一方は、-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）であり；
R4とR5の他方は水素であり；
Yは-C≡C-である化合物である。
このような化合物は、例えば
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニルエチニル--1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
である。
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニルエチニル--1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
である。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R4とR5の一方は-Z-シクロアルキルであり；
R4とR5の他方は水素である化合物である。
R4とR5の一方は-Z-シクロアルキルであり；
R4とR5の他方は水素である化合物である。
このような化合物は、例えば
2-［6-[((E)-2-シクロヘキシル-ビニル)-1H-インダゾール-3-イル］-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
である。
2-［6-[((E)-2-シクロヘキシル-ビニル)-1H-インダゾール-3-イル］-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
である。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R4は、a）-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回任意に置換されている）、
b）-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）、あるいは
c）-Z-シクロアルキル、
であり；
R5は水素であり；
Xは単結合であり；
Yは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-であり；
Zは-CH=CH-である化合物である。
R4は、a）-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回任意に置換されている）、
b）-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）、あるいは
c）-Z-シクロアルキル、
であり；
R5は水素であり；
Xは単結合であり；
Yは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-であり；
Zは-CH=CH-である化合物である。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R4は-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回任意に置換されている）であり；
R5は水素であり；
Xは単結合である化合物である。
R4は-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回任意に置換されている）であり；
R5は水素であり；
Xは単結合である化合物である。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R4は-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）であり；
R5は水素であり；
Yは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-である化合物である。
R4は-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）であり；
R5は水素であり；
Yは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-である化合物である。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R4は-Z-シクロアルキルであり；
R5は水素であり；
Zは-CH=CH-である化合物である。
R4は-Z-シクロアルキルであり；
R5は水素であり；
Zは-CH=CH-である化合物である。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R5は、a）-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回任意に置換されている）、
b）-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）、あるいは
c）-Z-シクロアルキル、
であり；
R4は水素であり；
Xは単結合であり；
Yは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-であり；
Zは-CH=CH-である化合物である。
R5は、a）-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回任意に置換されている）、
b）-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）、あるいは
c）-Z-シクロアルキル、
であり；
R4は水素であり；
Xは単結合であり；
Yは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-であり；
Zは-CH=CH-である化合物である。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R5は-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回任意に置換されている）であり；
R4は水素であり；
Xは単結合である化合物である。
R5は-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回任意に置換されている）であり；
R4は水素であり；
Xは単結合である化合物である。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R5は-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）であり；
R4は水素であり；
Yは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-である化合物である。
R5は-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）であり；
R4は水素であり；
Yは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-である化合物である。
本発明の別の一実施態様は、式Iにおいて、
R5は-Z-シクロアルキルであり；
R4は水素であり；
Zは-CH=CH-である化合物である。
R5は-Z-シクロアルキルであり；
R4は水素であり；
Zは-CH=CH-である化合物である。
本発明の別の一実施態様は、式Iの化合物の調製方法である。この方法では、
a）式Vの化合物：
（式中、
R1、R2、R3は上に示した式Iと同じ意味であり、Fg4とFg5の一方は、臭素、ヨウ素、ボロン酸、ボロン酸エステルの中から選択した官能基を表わし、Fg4とFg5の他方は水素である）を
式VIaの化合物R4-Gまたは式VIbの化合物R5-G
（式中、
R4とR5は上に示した式Iと同じ意味であり、Gは、水素、臭素、ヨウ素、ボロン酸、ボロン酸エステルの中から選択した官能基を表わす。
但し、Gが臭素またはヨウ素である場合には、Fg4またはFg5はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Gが水素である場合には、Fg4またはFg5は臭素またはヨウ素である）と反応させて式Iの化合物：
（式中、
R1、R2、R3、R4、R5は上に示した式Iと同じ意味である）を取得し；
b）その式Iの化合物を単離し；
c）所望により、その式Iの化合物を対応する医薬として許容される塩に変換する。
a）式Vの化合物：
R1、R2、R3は上に示した式Iと同じ意味であり、Fg4とFg5の一方は、臭素、ヨウ素、ボロン酸、ボロン酸エステルの中から選択した官能基を表わし、Fg4とFg5の他方は水素である）を
式VIaの化合物R4-Gまたは式VIbの化合物R5-G
（式中、
R4とR5は上に示した式Iと同じ意味であり、Gは、水素、臭素、ヨウ素、ボロン酸、ボロン酸エステルの中から選択した官能基を表わす。
但し、Gが臭素またはヨウ素である場合には、Fg4またはFg5はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Gが水素である場合には、Fg4またはFg5は臭素またはヨウ素である）と反応させて式Iの化合物：
R1、R2、R3、R4、R5は上に示した式Iと同じ意味である）を取得し；
b）その式Iの化合物を単離し；
c）所望により、その式Iの化合物を対応する医薬として許容される塩に変換する。
本発明の対象である式Iの化合物またはその医薬として許容される塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用できる公知の任意の方法で調製することができる。そのような方法は、式Iの化合物またはその医薬として許容される塩の調製に利用する場合には、以下の代表的なスキーム1〜7と実施例によって示される。その中では、特に断わらない限り、R1、R2、R3、R4、R5は式Iに関してすでに与えたのと同じ意味を持つ。必要な出発材料は、市場で入手するか、有機化学の標準的な方法で得ることができる。このような出発材料の調製法は、添付の実施例の中で、またはスキーム1〜7に関して以下に引用する文献の中で説明されている。あるいは必要な出発材料は、有機化学の当業者の能力の範囲である図示したのと同様の手続きによって得ることができる。
式Iの化合物を調製するための1つの経路は、式IIのジアミンから出発する。
式IIにおいて、R1、R2、R3は式Iに関してすでに与えたのと同じ意味を持つ。
式IIのジアミンまたはその前駆体の合成は、Mertens, A.他、J. Med. Chem.、第30巻、1987年、1279〜1287ページ；von Saal, W.他、J. Med. Chem.、第32巻、1989年、1481〜1491ページ；アメリカ合衆国特許第4,666,923A号、第4,695,567A号、第4,863,945A号、第4,985,448A号、ドイツ国特許第34 10 168号に記載されている。式IIのジアミンは、例えばスキーム1aに示したようにして合成することができる。
スキーム1aにおいて、R1、R2、R3は式Iに関してすでに与えたのと同じ意味を持つが、R1が水素ではなく、Lが離脱基（例えばヨウ素、臭素、塩素、トリフラートなど）を表わしている点が異なっている。
別の方法では、式IIのジアミンは、スキーム1bに示した式IIIのジアミンのアルキル化によって得ることができる。式IIIのジアミンは、スキーム1においてステップ5を省略して合成することができる。
スキーム1bにおいて、R1、R2、R3は式Iに関してすでに与えたのと同じ意味を持つが、R1が水素ではなく、Lが離脱基（例えばヨウ素、臭素、塩素、トリフラートなど）を表わしている点が異なっている。アルキル化反応は、一般に、不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチル-ピロリジノン（NMP）、テトラヒドロフランなど）の中で、塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどだが、水素化ナトリウムが好ましい）の存在下にて実施される。
次に、式IIのジアミンを用いて式Iのイミダゾール環系を形成する。この環化のためのさまざまな経路が文献に記載されている（例えばMertens, A.他、J. Med. Chem.、第30巻、1987年、1279〜1287ページ；アメリカ合衆国特許第4,695,567A号を参照のこと）。
例えばスキーム2に示したように、式IIのジアミンは、カルボン酸（式IVにおいてAがヒドロキシであるイミダゾール化合物）、酸塩化物（式IVにおいてAが塩素であるイミダゾール化合物）、アルデヒド（式IVにおいてAが水素であるイミダゾール化合物）、カルボン酸メチル（式IVにおいてAがメトキシであるイミダゾール化合物）、活性化されたエステル（式IVにおいてAが例えばヒドロキシベンゾトリアゾールであるイミダゾール化合物）のいずれかと反応させることができる。詳細な手順に関しては、Mertens, A.他、J. Med. Chem.、第30巻、1987年、1279〜1287ページとアメリカ合衆国特許第4,695,567A号を参照のこと。
スキーム2において、R1、R2、R3は式Iに関してすでに与えたのと同じ意味を持ち、Aは、ヒドロキシ、塩素、水素又はメトキシ、または例えばヒドロキシベンゾトリアゾールである。置換基Fg4とFg5の一方は、R4とR5に変換するのに適した官能基であり、Fg4とFg5の他方は水素である。Fg4またはFg5がR4またはR5に変換するのに適した官能基である場合には、そのような官能基の選択は、カルボキシ、シアノ、臭素、ヨウ素、トリフラート、-ZnCl、ボロン酸、ボロン酸エステル（例えばボロン酸ピナコールエステル）、トリアルキルスタナン（例えばMe3Sn、Bu3Sn）からなるグループの中からなされる。そのような官能基の選択は、カルボキシ、シアノ、臭素、ヨウ素、ボロン酸、ボロン酸エステル（例えばボロン酸ピナコールエステル）からなるグループの中からなされることが好ましい。R4とR5（式Iに関して上に定義したのと同じ意味を持つ）への変換の例は、スキーム5〜7に記載されている。
式IVのインダゾールは、市場で入手するか、“A”の性質に応じたさまざまな合成経路で調製することができる。“A”がヒドロキシである場合には、対応する3-イミダゾールカルボン酸をIVaと命名する。この3-イミダゾールカルボン酸は、例えば以下のスキーム3に示したようにして製造することができる。
スキーム3では、Fg4とFg5は、スキーム2に関して上に与えたのと同じ意味である。Snyder, H.R.他、J. Am. Chem. Soc.、第74巻、1952年、2009〜2012ページに記載されているように、式IIIaの3-イミダゾールカルボン酸はイサチンから調製することができ、塩基環を開かせた後、アミノ基のジアゾ化を行ない、還元してヒドラジンにし、凝縮させることによって所望のインダゾールを得る。
必要なイサチンは、市場で入手するか、有機化学の標準的な手順によって（例えば対応するアニリンを塩化オキサリルと反応させて）得ることができる。反応は、N-アシル化から始まり、次いで、ルイス酸を触媒にできる分子内アシル化が起こる（例えばPiggott, M.J.とWege, D.、Australian Journal of Chemistry、第53巻、2000年、749〜754ページ；March, J.、『高等有機化学』、第4版、ジョン・ワイリー＆サンズ社、ニューヨーク、1992年、539〜542ページ）。しかし環化反応において対応するアニリンをクロラル水和物（2,2,2-トリクロル-1,1-エタンジオール）およびヒドロキシルアミン（塩酸塩）と反応させて所望のイサチンにすることのほうが多い（例えばSheibley, F.E.とMcNulty, J.S.、J. Org. Chem.、第21巻、1956年、171〜173ページ；Lisowski, V.他、J. Org. Chem.、第65巻、2000年、4193〜4194ページ）。
“A”が水素である場合には、対応する1H-インダゾール-3-カルバルデヒドをIVbと命名する。この1H-インダゾール-3-カルバルデヒドは、以下のスキーム4に示したようにして製造することができる。
スキーム4において、Fg4とFg5は、スキーム2に関して上に与えたのと同じ意味である。IVbの化合物は、例えばSall, D.J.他、J. Med. Chem.、第40巻、1997年、2843〜2857ページに記載されているように、適切に置換されたインドールから、NaNO2／HClで処理することによって合成できる。
式IにおいてR4またはR5が上に定義したのと同じ意味を持つ化合物は、スキーム5に示してあるように、式Vの化合物（式中、R1、R2、R3は上に定義した意味であり、Fg4とFg5は、カップリング反応に適した官能基（例えば臭素、ヨウ素、トリフラート、-ZnCl、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、トリアルキルスタナン（例えばMe3Sn、Bu3Sn））である）と、式VIaの化合物R4-Gまたは（VIb）の化合物R5-Gとの間で例えばパラジウムを触媒としてカップリング反応をさせることによって調製できる。式中、R4とR5は、上に定義したのと同じ意味であり、Gはカップリング反応に適した官能基であり、上に説明したようにFgとの適合性がある。Gの選択は、水素、臭素、ヨウ素、トリフラート、-ZnCl、ボロン酸、ボロン酸エステル（例えばボロン酸ピナコールエステル）、トリアルキルスタナン（例えばMe3Sn、Bu3Sn）からなるグループの中からなされる。Gの選択は、水素、臭素、ヨウ素、ボロン酸、ボロン酸エステルからなるグループの中からなされることが好ましい。
この反応は、例えばパラジウムを触媒とした鈴木タイプのクロスカップリング反応（Gがボロン酸、ボロン酸ピナコールエステルなどであり、かつFgが臭素またはヨウ素であるか、Fgがボロン酸、ボロン酸ピナコールエステルなどであり、かつGが臭素またはヨウ素である；例えばMiyaura, N.他、Chem. Rev.、第95巻、1995年、2457ページ；Miyaura, N.他、Synth. Commun.、第11巻、1981年、513ページを参照のこと）、根岸タイプの反応（GがZnClなどであり、かつFgが臭素またはヨウ素であるか、FgがZnClなどであり、かつGが臭素またはヨウ素である；例えばNegishi, E.他、J. Org. Chem.、第42巻、1977年、1821ページを参照のこと）、スティレ・タイプの反応（Gがトリアルキルスタナン（例えばMe3Sn、Bu3Sn）であり、かつFgがトリフラート、臭素又はヨウ素であるか、Fgがトリアルキルスタナン（例えばMe3Sn、Bu3Sn）であり、かつGがトリフラート、臭素又はヨウ素である；例えばStille, J.K.、Angew. Chem.、1986年、第98巻、504ページを参照のこと）のいずれかが可能である。
式VにおいてFgが、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、トリアルキルスタナンなどである中間体は、例えば対応するハロゲン化物（Fgは臭素またはヨウ素である）から有機化学の標準的な手順によって得ることができる。例えば式VにおいてFgがボロン酸ピナコールエステルである化合物は、臭化物から、パラジウム（例えばPdCl2(dppf)-CH2Cl2-錯体）を触媒としたピナコールボランまたはビス(ピナコラト)ジボランとのカップリングによって調製することができる。例えば式VにおいてFgがトリアルキルスタナンである化合物は、パラジウム（例えばPdCl2(MeCN)2-錯体）を触媒としたヘキサ-アルキル二錫とのカップリングによって調製することができる。
パラジウムを触媒としたカップリング反応は、例えば園頭タイプ（FgがBr、I又はOTfであり、Gが水素であり、R4またはR5が、任意に置換されたフェニルエチニル基、または任意に置換されたヘテロアリールエチニル基である）も可能だが、これだけに限定されるわけではない。例えばSonogashira, K.他、Tetrahedron Lett.、第16巻、1975年、4467〜4470ページ；Sonogashira, K.、J. Organomet. Chem.、第653巻、2002年、46〜49ページを参照のこと。
パラジウムを触媒としたカップリング反応は、例えばHeckタイプ（Fgが例えばBr、I又はOTfであり、Gが水素であり、R4またはR5が、任意に置換されたスチリル基、または任意に置換されたヘテロアリールエテニル基である）も可能だが、これだけに限定されるわけではない。例えばHeck, R.F.他、J. Org. Chem.、第37巻、1972年、2320ページを参照のこと。
式IにおいてR4またはR5がトリアゾールである化合物をIaと命名する。この化合物は、以下のスキーム6に示してあるように、例えば対応するカルボン酸（式VにおいてFg4またはFg5がCOOHである、Vaと命名された化合物）から調製することができる（例えばAnkersen, M.他、Bioorg. Med. Chem. Lett.、第7巻、1997年、1293〜1298ページ、またはLin, Y.他、J. Org. Chem.、第44巻、1979年、4160〜4164ページを参照のこと）。
カルボン酸はアミドに変換され、そのアミドをN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させる。得られるアシルアミジンは、氷酢酸の中でヒドラジンとともに加熱すると環化し、所望の1,2,4-トリアゾールが得られる。
式IにおいてR4またはR5がテトラゾールである化合物をIbと命名する。この化合物は、以下のスキーム7に示してあるように、例えば対応するニトリル（式VにおいてFg4またはFg5がCNである、Vbと命名された化合物）から調製することができる（例えばヨーロッパ特許第0512675A1号、またはAnkersen, M.他、Bioorg. Med. Chem. Lett.、第7巻、1997年、1293〜1298ページを参照のこと）。
ニトリルにトリメチルスズアジドを付加環化すると、テトラゾール環系が形成される。
基R4またはR5上のある種の置換基は上記の合成順序の条件では不活性でない可能性があるため、公知の標準的な保護基で保護する必要があろう。例えばアミノ基またはヒドロキシル基は、アセチル誘導体またはt-ブチルオキシカルボニル（BOC）誘導体として保護することができる。あるいはいくつかの置換基を反応順序の終わりに他の置換基から誘導体化することができる。例えば式Iの化合物は、基R4またはR5上にニトロ置換基、シアノ置換基、エトキシカルボニル置換基、エーテル置換基、スルホン酸置換基を備えるように合成することができる。これらの置換基は、最終的に以下のものに変換される：a）アミノ基（例えばニトロ基の還元、シアノ基の還元、適切なアミノ保護基の開裂（例えばトリフルオロ酢酸（TFA）を用いたBOC基の除去）による）、b）アルキルアミノ基（例えばアミノ基の還元性アミノ化による）、c）ジアルキルアミノ基（例えばアミノ基のアルキル化、水素化アルミニウムリチウムを用いた適切なアシルアミノ基の還元、適切なアミノ基またはアルキルアミノ基とのエッシュワイラー-クラーク反応による）、d）アシルアミノ基（例えば1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）、1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]-カルボジイミドヒドロクロリド（EDC）などを用いて活性化させた適切なハロゲン化アシルまたは適切なカルボン酸を用いてアミノ基からアミドを形成することによる）、e）アルキルスルホニルアミノ基（例えばアミノ基と塩化スルホニルの反応による）、f）アリールスルホニルアミノ基（例えばアミノ基と塩化スルホニルの反応による）、g）ヒドロキシル基（例えば適切なヒドロキシ保護基の開裂による（例えばベンジルエーテルの水素添加除去、またはp-メトキシベンジルエーテルの酸化的開裂、またはフッ化物の助けを借りたシリル保護基の開裂））、h）エーテル基（例えばヒドロキシル基からのウイリアムソンのエーテル合成による）、i）カルボキサミド基（例えばカルボン酸基をCDI、EDCなどで活性化した後、そのカルボン酸基から適切なアミンを用いてアミドを形成すること、または塩化アシルに変換することによる）、j）標準的な手順によるスルホンアミド基。
本発明の化合物またはその医薬として許容される塩と、治療において不活性な基剤とを含む薬は本発明の対象であり、その製造方法も同様である。この方法は、本発明の1種類以上の化合物および／または医薬として許容される塩と、所望により他の1種類以上の治療に有効な物質を、治療において不活性な1種類以上の基剤とともに生薬の投与形態にする操作を含んでいる。
本発明によれば、本発明の化合物とその医薬として許容される塩は、病気の制御または予防に役立つ。これらの化合物は、そのオーロラチロシンキナーゼ抑制活性および／または抗増殖活性に基づき、疾患（例えばヒトまたは動物のがん）の治療や、対応する薬の生産に役立つ。用量はさまざまな因子（例えば投与方法、種、年齢、個々の健康状態）によって異なる。
本発明の一実施態様は、式Iの1種類以上の化合物を医薬として許容される賦形剤とともに含む医薬組成物である。
本発明の別の一実施態様は、オーロラ・ファミリーのチロシンキナーゼの不適切な活性化によって起こる疾患を治療するため、活性成分としての式Iの1種類以上の化合物を医薬として許容されるアジュバントとともに含む医薬組成物である。
本発明の別の一実施態様は、腫瘍の増殖を抑制するため、活性成分としての式Iの1種類以上の化合物を医薬として許容されるアジュバントとともに含む医薬組成物である。
本発明の別の一実施態様は、結腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、黒色腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎臓がん、白血病、リンパ腫を治療するため、活性成分としての式Iの1種類以上の化合物を医薬として許容されるアジュバントとともに含む医薬組成物である。
本発明の別の一実施態様は、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、消化管間質腫瘍（GIST）を治療するため、活性成分としての式Iの1種類以上の化合物を医薬として許容されるアジュバントとともに含む医薬組成物である。
本発明の別の一実施態様は、式Iの1種類以上の化合物を用い、オーロラ・ファミリーのチロシンキナーゼの不適切な活性化によって起こる疾患を治療するための薬を製造する方法である。
本発明の別の一実施態様は、式Iの化合物を用い、腫瘍の増殖を抑制するための対応する薬を製造する方法である。
本発明の別の一実施態様は、式Iの化合物を用い、結腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、黒色腫、神経芽腫、子宮頸がん、腎臓がん、白血病、リンパ腫を治療するための対応する薬を製造する方法である。
本発明の別の一実施態様は、式Iの化合物を用い、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、消化管間質腫瘍（GIST）を治療するための薬を製造する方法である。
本発明の別の一実施態様は、式Iの化合物をオーロラAチロシンキナーゼ阻害剤として利用する方法である。
本発明の別の一実施態様は、式Iの化合物を抗増殖剤として利用する方法である。
本発明の別の一実施態様は、式Iの1種類以上の化合物を用いてがんを治療する方法である。
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で存在することができる。“医薬として許容される塩”という用語は、生物学的有効性と式Iの化合物の特性を保持していて、適切な非毒性の有機酸または無機酸から形成される従来の酸添加塩を意味する。酸添加塩の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸）に由来するものと、有機酸（例えばp-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）に由来するものがある。化合物の物理的・化学的な安定性、吸湿性、流動性、可溶性を改善するため、医薬化合物（すなわち薬）を化学的に修飾して塩にする方法は医薬化学者にはよく知られている。例えばStahl, P.H.とWermuth, G.（編者）、『医薬塩のハンドブック』（ヘルヴェティカ・キミカ・アクタ社（VHCA）、チューリッヒ、2002年）またはBastin, R.J.他、Organic Proc. Res. Dev.、第4巻、2000年、427〜435ページを参照のこと。
式Iの化合物は、1個または数個のキラル中心を含むことができ、したがってラセミ形態または光学活性な形態で存在することができる。ラセミ化合物は、公知の方法で鏡像異性体に分割することができる。例えば結晶化によって単離できるジアステレオマー塩は、光学活性な酸（例えばD-ショウノウスルホン酸またはL-ショウノウスルホン酸）との反応によってラセミ混合物から形成される。あるいは鏡像異性体の分離は、市販されているキラルHPLC相（HPLC：高性能液体クロマトグラフィ）上でのクロマトグラフィを利用して実現することもできる。
薬理活性
式Iの化合物とその医薬として許容される塩は、貴重な薬理学的特性を有する。これらの化合物は、オーロラキナーゼ・ファミリーの阻害剤としての活性と、抗増殖活性とを示すことが見いだされた。したがって本発明の化合物は、オーロラ・ファミリー（オーロラAが好ましい）のキナーゼの過剰発現が知られている病気、その中でも特に上記の病気の治療および／または予防に役立つ。本発明による化合物のオーロラキナーゼ・ファミリーの阻害剤としての活性は、以下の生物学的アッセイによって明らかになる。
式Iの化合物とその医薬として許容される塩は、貴重な薬理学的特性を有する。これらの化合物は、オーロラキナーゼ・ファミリーの阻害剤としての活性と、抗増殖活性とを示すことが見いだされた。したがって本発明の化合物は、オーロラ・ファミリー（オーロラAが好ましい）のキナーゼの過剰発現が知られている病気、その中でも特に上記の病気の治療および／または予防に役立つ。本発明による化合物のオーロラキナーゼ・ファミリーの阻害剤としての活性は、以下の生物学的アッセイによって明らかになる。
オーロラA阻害剤のIC50の決定
アッセイの原理
オーロラAは、紡錘体形成と染色体分離に関係するセリン／トレオニンキナーゼである。
アッセイの原理
オーロラAは、紡錘体形成と染色体分離に関係するセリン／トレオニンキナーゼである。
このアッセイは一般にELISA型のアッセイであり、基質（GST-ヒストンH3）をアッセイ用プレートに結合させ、キナーゼでリン酸化する。リン酸化は、マウス抗ホスホペプチドmAbと、HRPで標識した抗マウスpAbとによって検出する。このアッセイは、IC50の決定に有効である。
キナーゼ活性は、酵素免疫定量法（ELISA）で測定した。マクシソープ384ウエル・プレート（ナンク社）を、グルタチオン-S-トランスフェラーゼのN末端に融合させたヒストンH3の残基1〜15を含む組み換え融合タンパク質で被覆した。次に、プレートを、リン酸緩衝化生理食塩水に1mg/mlのI-ブロック（トロピックス社、カタログ番号T2015 - 高純度形態のカゼイン）が含まれた溶液でブロックした。ELISAプレートのウエルの中で適量のオーロラAキナーゼ突然変異体をテスト化合物および30μMのATPと組み合わせることにより、キナーゼ反応を行なわせた。この反応緩衝液は、10×キナーゼ緩衝液（セル・シグナリング社、カタログ番号9802）に1μg/mlのI-ブロックを補足したものであった。25mMのEDTAを添加することによって40分後に反応を停止させた。洗浄した後、抗リン-ヒストンH3（Ser 10）6G3 mAb（セル・シグナリング社、カタログ番号9706）とヒツジ抗マウスpAb-HRP（アマーシャム社、カタログ番号NA931V）を添加し、次いでTMB（キルケガード＆ペリー・ラボラトリーズ社からの3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン）を用いた比色現像によって基質のリン酸化を検出した。吸光度を読み取った後、非線形曲線フィット（XLフィット・ソフトウエア（IDビジネス・ソリューション社、ギルフォード、サリー、イギリス国））を利用してIC50の値を計算した。結果を表1に示してある。
抗増殖活性
本発明による化合物の抗増殖剤としての活性は、以下の生物学的アッセイによって明らかになる。
HCT116細胞中でのCellTiter-Glo（登録商標）アッセイ
CellTiter-Glo（登録商標）ルミネッセント細胞生存アッセイ（プロメガ社）は、培養物の中にある生きている細胞の数を、存在するATPの定量化に基づいて測定する均一な方法である。ATPが存在していることが、代謝活性細胞の存在を示している。
HCT116細胞（ヒト大腸癌、ATCC番号CCl-247）を、RPMI 1640培地の中で、GlutaMAX（登録商標）I（インヴィトロジェン社、カタログ番号61870-010）と、2.5％のウシ胎仔血清（FCS、シグマ社、カタログ番号F4135（FBS））と、100単位/mlのペニシリン／100μg/mlのストレプトマイシン（=インヴィトロジェン社からのペン／ストレップ、カタログ番号15140）とともに培養した。アッセイのため、384ウエルのプレートに、同じ培地中の細胞を１ウエルにつき1000個の割合で入れた。翌日、テスト化合物を30μM〜0.0015μMの範囲のさまざまな濃度（1：3に希釈した10通りの濃度）で添加した。5日後、CellTiter-Glo（登録商標）アッセイを製造者の指示に従って実施した（プロメガ社のCellTiter-Glo（登録商標）ルミネッセント細胞生存アッセイ）。簡単に説明すると、細胞プレートを約30分間にわたって室温に平衡させた後、CellTiter-Glo（登録商標）試薬を添加した。内容物を15分間にわたって注意深く混合して細胞の溶解を誘導した。45分後、発光信号をヴィクター2（走査マルチウエル分光測光器、ウォーラック社）で測定した。
詳細：
1日目：
- 培地：GlutaMAX（登録商標）I（インヴィトロジェン社、カタログ番号61870-）と、5％FCS（シグマ社、カタログ番号F4135）と、ペン／ストレップ（インヴィトロジェン社、カタログ番号15140）を含むRPMI1640
1日目：
- 培地：GlutaMAX（登録商標）I（インヴィトロジェン社、カタログ番号61870-）と、5％FCS（シグマ社、カタログ番号F4135）と、ペン／ストレップ（インヴィトロジェン社、カタログ番号15140）を含むRPMI1640
- HCT116（ATCC番号CCl-247）：384ウエルのプレート（グライナー781098、μクリア-プレート白）の１ウェルにつき60μl中に1000個の細胞
- 細胞を入れた後、プレートを37℃、5％CO2にて24時間にわたってインキュベートする。
2日目：誘導（10通りの濃度の化合物を用いた処理）
最大濃度として30μMの最終濃度を実現するため、163μlの培地に10mMの化合物貯蔵溶液を3.5μl直接添加した。次に、以下に説明する希釈手順のステップe）を実施した。
最大濃度として30μMの最終濃度を実現するため、163μlの培地に10mMの化合物貯蔵溶液を3.5μl直接添加した。次に、以下に説明する希釈手順のステップe）を実施した。
2番目に高い濃度から最低濃度までを実現するため、1：3の希釈ステップを伴う連続希釈を以下に示す手順（a〜e）に従って行なった。
a）2番目に高い濃度にするため、10mMの化合物貯蔵溶液10μlを20μlのジメチルスルホキシド（DMSO）に添加する。
b）このDMSO希釈行の中で（常に10μlを20μlのDMSOに添加して）1：3に8回希釈する（その結果、3333.3μM〜0.51μMの濃度の9つのウエルが得られる）。
c）それぞれの濃度を1：47.6に希釈する（3.5μlの化合物希釈駅を163μlの培地に添加）。
e）細胞プレート中の60μlの培地にすべての濃度のものを10μl添加し、DMSOの最終濃度を得る。すなわちすべてのウエルで0.3％となり、化合物が30μM〜0.0015μMの範囲の10通りの最終濃度になる。
b）このDMSO希釈行の中で（常に10μlを20μlのDMSOに添加して）1：3に8回希釈する（その結果、3333.3μM〜0.51μMの濃度の9つのウエルが得られる）。
c）それぞれの濃度を1：47.6に希釈する（3.5μlの化合物希釈駅を163μlの培地に添加）。
e）細胞プレート中の60μlの培地にすべての濃度のものを10μl添加し、DMSOの最終濃度を得る。すなわちすべてのウエルで0.3％となり、化合物が30μM〜0.0015μMの範囲の10通りの最終濃度になる。
- それぞれの化合物を3通りテストする。
- 37℃、5％CO2にて120時間（5日間）にわたってインキュベートする。
分析：
- １ウェルにつき30μlのCellTiter-Glo（登録商標）試薬（プロメガ社から購入したCellTiter-Glo（登録商標）緩衝液とCellTiter-Glo（登録商標）基質（凍結乾燥されている）から調製）を添加する。
- 室温にて15分間にわたって振盪する。
- 振盪することなく室温にてさらに45分間にわたってインキュベートする。
- １ウェルにつき30μlのCellTiter-Glo（登録商標）試薬（プロメガ社から購入したCellTiter-Glo（登録商標）緩衝液とCellTiter-Glo（登録商標）基質（凍結乾燥されている）から調製）を添加する。
- 室温にて15分間にわたって振盪する。
- 振盪することなく室温にてさらに45分間にわたってインキュベートする。
測定：
- ヴィクター2走査マルチウエル分光測光器（ウォーラック社）、ルミネッセンス・モード（1回の読み取りに0.5秒、477nm）。
- 非線形曲線フィット（XLフィット・ソフトウエア（IDビジネス・ソリューション社、ギルフォード、サリー、イギリス国））を利用してIC50を決定する。
- ヴィクター2走査マルチウエル分光測光器（ウォーラック社）、ルミネッセンス・モード（1回の読み取りに0.5秒、477nm）。
- 非線形曲線フィット（XLフィット・ソフトウエア（IDビジネス・ソリューション社、ギルフォード、サリー、イギリス国））を利用してIC50を決定する。
すべての化合物でHCT116の生存の顕著な抑制が検出された。そのことを、さまざまな化合物について表2に示してある。
本発明の化合物とその医薬として許容される塩は、例えば医薬組成物の形態で薬として用いることができる。医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチン・カプセル、軟質ゼラチン・カプセル、溶液、エマルジョン、懸濁液の形態で経口投与することができる。しかし例えば座薬の形態で直腸に投与することや、例えば注射溶液の形態で非経口投与することも可能である。
上記の医薬組成物は、本発明の化合物を薬理学的に不活性な無機または有機の基剤で処理することによって得られる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチン・カプセルのためには、例えばラクトース、コーン・スターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などをそのような基剤として用いることができる。軟質ゼラチン・カプセルに適した基剤は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体ポリオール、液体ポリオールなどである。しかし軟質ゼラチン・カプセルの場合、活性物質の性質によるが、通常は基剤が不要である。溶液とシロップを製造するのに適した基剤は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。座薬に適した基剤は、例えば、天然油、硬化油、蝋、脂肪、半固体ポリオール、液体ポリオールなどである。
この医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤、酸化防止剤をさらに含むことができる。この医薬組成物は、治療に役立つ他の物質もさらに含むことができる。
医薬組成物は、例えば以下のものを含んでいる。
a）錠剤製剤（湿式顆粒化）
a）錠剤製剤（湿式顆粒化）
製造手順
1．1．品目1、2、3、4を混合し、精製水を用いて顆粒化する。
2．顆粒を50℃にて乾燥させる。
3．顆粒を適切なミリング装置の中を通過させる。
4．成分5を添加して3分間にわたって混合し、適切なプレスで圧縮する。
2．顆粒を50℃にて乾燥させる。
3．顆粒を適切なミリング装置の中を通過させる。
4．成分5を添加して3分間にわたって混合し、適切なプレスで圧縮する。
b）カプセル製剤
製造手順
1．品目1、2、3を適切なミキサーの中で30分間にわたって混合する。
2．品目4と5を添加し、3分間にわたって混合する。
3．適切なカプセルの中に充填する。
1．品目1、2、3を適切なミキサーの中で30分間にわたって混合する。
2．品目4と5を添加し、3分間にわたって混合する。
3．適切なカプセルの中に充填する。
c）ミクロ懸濁液
1．カスタム・メイドの管GL25（4cm）の中に4.0gのガラス・ビーズを計量して入れる（ビーズが管の半分を占める）。
2．化合物を50mg添加し、へらとボルテックスで分散させる。
3．ゼラチン溶液を2ml（ビーズ：ゼラチン溶液の重量=2：1）添加し、撹拌する。
4．蓋をし、光から保護するためにアルミホイルで包む。
5．ミルのための釣り合い用錘を用意する。
6．レッチェ・ミルの中で4時間にわたって20/秒で粉砕する（物質によっては30/秒で24時間まで）。
7．バイアルに接続されたフィルタ・ホルダ上の2層のフィルタ（100μm）を用い、2分間にわたって400gで遠心分離することにより、ビーズから懸濁液を抽出する。
8．抽出液を測定用シリンダに移す。
9．最終体積に達するまで、または抽出液が透明になるまで、少量での洗浄を繰り返す（ここでは1ステップが1ml）。
10．最終体積になるまでゼラチンを満たし、均質にする。
1．カスタム・メイドの管GL25（4cm）の中に4.0gのガラス・ビーズを計量して入れる（ビーズが管の半分を占める）。
2．化合物を50mg添加し、へらとボルテックスで分散させる。
3．ゼラチン溶液を2ml（ビーズ：ゼラチン溶液の重量=2：1）添加し、撹拌する。
4．蓋をし、光から保護するためにアルミホイルで包む。
5．ミルのための釣り合い用錘を用意する。
6．レッチェ・ミルの中で4時間にわたって20/秒で粉砕する（物質によっては30/秒で24時間まで）。
7．バイアルに接続されたフィルタ・ホルダ上の2層のフィルタ（100μm）を用い、2分間にわたって400gで遠心分離することにより、ビーズから懸濁液を抽出する。
8．抽出液を測定用シリンダに移す。
9．最終体積に達するまで、または抽出液が透明になるまで、少量での洗浄を繰り返す（ここでは1ステップが1ml）。
10．最終体積になるまでゼラチンを満たし、均質にする。
以下の実施例と参考文献は、本発明の理解を助けるために提示してある。本発明の真の範囲は添付の請求項に記載されている。本発明の精神を逸脱することなく、記載した手順を変更できることが理解されよう。
実験手順
A．出発材料
5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの調製
i）1-エチル-3,3-ジメチル-6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
3,3-ジメチル-6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（6g、29.10モル）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（35ml）に溶かした溶液を水素化ナトリウムで処理した。得られた懸濁液を60℃にて1時間にわたって撹拌した。ブロモエタン（2.17ml、3.17g、29.10モル）をDMF（10ml）に溶かした溶液を添加した。この混合物を放置して室温まで冷却した後、1時間にわたって撹拌した。溶媒を除去した後、水（100ml）を用いて混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製した。酢酸エチル／n-ヘプタン（1：3）を用いて溶離すると、黄色の固形物が5.94g得られた（87％）。
MS：M = 235.3 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.16 (t, 3H)、1.32 (s, 6H)、3.81 (q, 2H)、7.66 (d, 1H)、7.86 (s, 1H)、7.97 (d, 1H)
A．出発材料
5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの調製
i）1-エチル-3,3-ジメチル-6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
3,3-ジメチル-6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（6g、29.10モル）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（35ml）に溶かした溶液を水素化ナトリウムで処理した。得られた懸濁液を60℃にて1時間にわたって撹拌した。ブロモエタン（2.17ml、3.17g、29.10モル）をDMF（10ml）に溶かした溶液を添加した。この混合物を放置して室温まで冷却した後、1時間にわたって撹拌した。溶媒を除去した後、水（100ml）を用いて混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。抽出液をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィによって精製した。酢酸エチル／n-ヘプタン（1：3）を用いて溶離すると、黄色の固形物が5.94g得られた（87％）。
MS：M = 235.3 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.16 (t, 3H)、1.32 (s, 6H)、3.81 (q, 2H)、7.66 (d, 1H)、7.86 (s, 1H)、7.97 (d, 1H)
ii）6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
1-エチル-3,3-ジメチル-6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（5.9g、25.19ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（THF）（1：1、80ml）に溶かした溶液に、Pd/C（10％、1.2g）を添加し、得られた混合物を室温にて4時間にわたって水素化した。濾過後、溶媒を蒸発させると、5.05g（98％）の6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンが白色の固形物として分離された。
MS：M = 205.0 (API+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.11 (t, 3H)、1.17 (s, 6H)、3.58 (q, 2H)、5.12 (br, 2H)、6.21 (d, 1H)、6.25 (s, 1H)、6.92 (d, 1H)
1-エチル-3,3-ジメチル-6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（5.9g、25.19ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（THF）（1：1、80ml）に溶かした溶液に、Pd/C（10％、1.2g）を添加し、得られた混合物を室温にて4時間にわたって水素化した。濾過後、溶媒を蒸発させると、5.05g（98％）の6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンが白色の固形物として分離された。
MS：M = 205.0 (API+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.11 (t, 3H)、1.17 (s, 6H)、3.58 (q, 2H)、5.12 (br, 2H)、6.21 (d, 1H)、6.25 (s, 1H)、6.92 (d, 1H)
iii）N-(1-エチル-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アセトアミド
6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（5.05g、24.72ミリモル）を無水酢酸（80ml）に溶かした溶液を室温にて4時間にわたって撹拌した。この混合物を氷水（150ml）の上に注ぎ、放置して室温まで温め、再び2時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（3×100ml）で抽出した後、1つにまとめた有機層を飽和NaHCO3溶液（3×100ml）とブライン（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィ（酢酸エチル／n-ヘプタン=1：1）によって精製すると、N-(1-エチル-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アセトアミドが明るい黄色の固形物として5.6g（91％）得られた。
MS：M = 247.1 (API+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.13 (t, 3H)、1.23 (s, 6H)、2.04 (s, 3H)、3.63 (q, 2H)、7.12 (d, 1H)、7.23 (d, 1H)、7.37 (s, 1H)、9.97 (br, 1H)
6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（5.05g、24.72ミリモル）を無水酢酸（80ml）に溶かした溶液を室温にて4時間にわたって撹拌した。この混合物を氷水（150ml）の上に注ぎ、放置して室温まで温め、再び2時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（3×100ml）で抽出した後、1つにまとめた有機層を飽和NaHCO3溶液（3×100ml）とブライン（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィ（酢酸エチル／n-ヘプタン=1：1）によって精製すると、N-(1-エチル-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アセトアミドが明るい黄色の固形物として5.6g（91％）得られた。
MS：M = 247.1 (API+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.13 (t, 3H)、1.23 (s, 6H)、2.04 (s, 3H)、3.63 (q, 2H)、7.12 (d, 1H)、7.23 (d, 1H)、7.37 (s, 1H)、9.97 (br, 1H)
iv）N-(1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アセトアミド
N-(1-エチル-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アセトアミド（5.6g、22.73ミリモル）を無水酢酸（70ml）に溶かした溶液に硝酸（100％、1.96g、1.29ml、31.2ミリモル）を0℃にて添加した。この混合物を30分間にわたって撹拌した後、氷水（150ml）の上に注いだ。この混合物を4時間にわたって撹拌した後、酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。1つにまとめた有機層を水酸化ナトリウム溶液（1M、100ml）と水（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィ（酢酸エチル／n-ヘプタン=1：1）によって精製すると、N-(1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アセトアミドが黄色の固形物として5.2g（78％）得られた。
MS：M = 292.0 (API+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.16 (t, 3H)、1.31 (s, 6H)、2.13 (s, 3H)、3.71 (m, 2H)、7.54 (s, 1H)、8.12 (s, 1H)、10.39 (br, 1H)
N-(1-エチル-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アセトアミド（5.6g、22.73ミリモル）を無水酢酸（70ml）に溶かした溶液に硝酸（100％、1.96g、1.29ml、31.2ミリモル）を0℃にて添加した。この混合物を30分間にわたって撹拌した後、氷水（150ml）の上に注いだ。この混合物を4時間にわたって撹拌した後、酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。1つにまとめた有機層を水酸化ナトリウム溶液（1M、100ml）と水（100ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィ（酢酸エチル／n-ヘプタン=1：1）によって精製すると、N-(1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アセトアミドが黄色の固形物として5.2g（78％）得られた。
MS：M = 292.0 (API+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.16 (t, 3H)、1.31 (s, 6H)、2.13 (s, 3H)、3.71 (m, 2H)、7.54 (s, 1H)、8.12 (s, 1H)、10.39 (br, 1H)
v）6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
N-(1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アセトアミド（5.2g、17.85ミリモル）をエタノール（40ml）に溶かした。塩酸（25％、8ml、81.44ミリモル）を添加した後、得られた混合物を還流下で3時間にわたって撹拌した。この反応混合物を放置して室温まで冷却した後、水（80ml）を用いて反応を停止させた。吸引によって黄色の沈殿物を分離し、エタノール／水（1：1）で洗浄した。固形物を酢酸エチルに溶かし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンがオレンジ色の固形物として4.15g（93％）得られた。
MS：M = 250.0 (API+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.15 (t, 3H)、1.27 (s, 6H)、3.64 (m, 2H)、6.54 (s, 1H)、7.67 (br, 2H)、7.95 (s, 1H)
N-(1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-アセトアミド（5.2g、17.85ミリモル）をエタノール（40ml）に溶かした。塩酸（25％、8ml、81.44ミリモル）を添加した後、得られた混合物を還流下で3時間にわたって撹拌した。この反応混合物を放置して室温まで冷却した後、水（80ml）を用いて反応を停止させた。吸引によって黄色の沈殿物を分離し、エタノール／水（1：1）で洗浄した。固形物を酢酸エチルに溶かし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンがオレンジ色の固形物として4.15g（93％）得られた。
MS：M = 250.0 (API+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.15 (t, 3H)、1.27 (s, 6H)、3.64 (m, 2H)、6.54 (s, 1H)、7.67 (br, 2H)、7.95 (s, 1H)
vi）5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（4.15g、16.65ミリモル）をエタノール（80ml）に溶かした溶液にPtO2（0.4g）を添加し、得られた混合物を室温にて3.5時間にわたって水素化した。濾過後、溶媒を蒸発させると、5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンがオレンジ色の固形物として3.25g（89％）得られた。
MS：M = 220.0 (API+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.10 (t, 3H)、1.13 (s, 6H)、3.53 (m, 2H)、4.08 (br, 2H)、4.48 (br, 2H)、6.27 (s, 1H)、6.50 (s, 1H)
6-アミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（4.15g、16.65ミリモル）をエタノール（80ml）に溶かした溶液にPtO2（0.4g）を添加し、得られた混合物を室温にて3.5時間にわたって水素化した。濾過後、溶媒を蒸発させると、5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンがオレンジ色の固形物として3.25g（89％）得られた。
MS：M = 220.0 (API+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.10 (t, 3H)、1.13 (s, 6H)、3.53 (m, 2H)、4.08 (br, 2H)、4.48 (br, 2H)、6.27 (s, 1H)、6.50 (s, 1H)
5,6-ジアミノ-1-イソプロピル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの調製
5,6-ジアミノ-1-イソプロピル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを、5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンに関して説明したのと同様の6ステップの合成で調製した。
MS：M = 234.1 (ESI+)
5,6-ジアミノ-1-イソプロピル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを、5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンに関して説明したのと同様の6ステップの合成で調製した。
MS：M = 234.1 (ESI+)
5,6-ジアミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの調製
i）3,3-ジエチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
3,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（10.0g、52.84ミリモル、Mertens, A.他、J. Med. Chem.、第30巻、1987年、1279〜1287ページ）を濃硫酸（50ml）に溶かした溶液に、0℃にて硝酸（65％、5.12g、3.63ml、52.84ミリモル）と濃硫酸（10ml）の混合物をゆっくりと添加した。2時間にわたって室温にした後、この混合物を氷水の中に注いだ。沈殿物を濾過によって取り出し、水で洗浄し、乾燥させると、3,3-ジエチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンが11.7g（49.95ミリモル、94％）得られた。
MS：M = 235.1 (ESI+)
i）3,3-ジエチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
3,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（10.0g、52.84ミリモル、Mertens, A.他、J. Med. Chem.、第30巻、1987年、1279〜1287ページ）を濃硫酸（50ml）に溶かした溶液に、0℃にて硝酸（65％、5.12g、3.63ml、52.84ミリモル）と濃硫酸（10ml）の混合物をゆっくりと添加した。2時間にわたって室温にした後、この混合物を氷水の中に注いだ。沈殿物を濾過によって取り出し、水で洗浄し、乾燥させると、3,3-ジエチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンが11.7g（49.95ミリモル、94％）得られた。
MS：M = 235.1 (ESI+)
ii）3,3-ジエチル-1-イソプロピル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
3,3-ジエチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（11.7g、49.95ミリモル）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（60ml）に溶かした溶液を水素化ナトリウム（1.558g、64.93ミリモル）で処理した。得られた懸濁液を60℃にて1時間にわたって撹拌した。2-ヨード-プロパン（4.99ml、8.49g、49.95ミリモル）の溶液を添加した。この混合物をさらに3時間にわたって60℃に維持した後、放置して室温まで冷却し、氷水の中に注いだ。沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、乾燥させると、3,3-ジエチル-1-イソプロピル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンが12.6g（45.60ミリモル、91％）得られた。
MS：M = 277.1 (ESI+)
3,3-ジエチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（11.7g、49.95ミリモル）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（60ml）に溶かした溶液を水素化ナトリウム（1.558g、64.93ミリモル）で処理した。得られた懸濁液を60℃にて1時間にわたって撹拌した。2-ヨード-プロパン（4.99ml、8.49g、49.95ミリモル）の溶液を添加した。この混合物をさらに3時間にわたって60℃に維持した後、放置して室温まで冷却し、氷水の中に注いだ。沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、乾燥させると、3,3-ジエチル-1-イソプロピル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンが12.6g（45.60ミリモル、91％）得られた。
MS：M = 277.1 (ESI+)
iii）5-アミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
3,3-ジエチル-1-イソプロピル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（12.6g、45.60ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（THF）（1：1、80ml）に溶かした溶液に、Pd/C（10％、1.2g）を添加し、得られた混合物を室温にて4時間にわたって水素化した。触媒を濾過した後、溶媒を蒸発させ、残留物をイソ-ヘキサンと研和すると、5-アミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンが9.7g（39.37ミリモル、86％）得られた。
MS：M = 247.1 (ESI+)
3,3-ジエチル-1-イソプロピル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（12.6g、45.60ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（THF）（1：1、80ml）に溶かした溶液に、Pd/C（10％、1.2g）を添加し、得られた混合物を室温にて4時間にわたって水素化した。触媒を濾過した後、溶媒を蒸発させ、残留物をイソ-ヘキサンと研和すると、5-アミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンが9.7g（39.37ミリモル、86％）得られた。
MS：M = 247.1 (ESI+)
iv）N-(3,3-ジエチル-1-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド
5-アミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（9.7g、39.37ミリモル）を無水酢酸（57ml）に溶かした溶液を室温にて4時間にわたって撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ、放置して室温まで温め、再び2時間にわたって撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、1つにまとめた有機層をNaOH水溶液（1M）とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をイソ-ヘキサンと研和すると、N-(3,3-ジエチル-1-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミドが10.4g（36.06ミリモル、91％）得られた。
MS：M = 289.2 (ESI+)
5-アミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（9.7g、39.37ミリモル）を無水酢酸（57ml）に溶かした溶液を室温にて4時間にわたって撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ、放置して室温まで温め、再び2時間にわたって撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、1つにまとめた有機層をNaOH水溶液（1M）とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をイソ-ヘキサンと研和すると、N-(3,3-ジエチル-1-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミドが10.4g（36.06ミリモル、91％）得られた。
MS：M = 289.2 (ESI+)
v）N-(3,3-ジエチル-1-イソプロピル-6-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド
N-(3,3-ジエチル-1-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド（10.4g、36.06ミリモル）を濃硫酸（50ml）に溶かした溶液に0℃にて硝酸（65％、3.84g、2.72ml、39.67ミリモル）と濃硫酸（10ml）の混合物をゆっくりと添加した。2時間にわたって室温にした後、この混合物を氷水の中に注いだ。沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、乾燥させた。粗材料をシリカゲル・クロマトグラフィ（イソヘキサン／酢酸エチル=1：1）によって精製すると、N-(3,3-ジエチル-1-イソプロピル-6-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミドが2.2g（6.60ミリモル、18％）のほか、望まないN-(3,3-ジエチル-1-イソプロピル-7-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)。-アセトアミド（5.5g）が得られた。
MS：M = 332.2 (ESI-)
N-(3,3-ジエチル-1-イソプロピル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド（10.4g、36.06ミリモル）を濃硫酸（50ml）に溶かした溶液に0℃にて硝酸（65％、3.84g、2.72ml、39.67ミリモル）と濃硫酸（10ml）の混合物をゆっくりと添加した。2時間にわたって室温にした後、この混合物を氷水の中に注いだ。沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、乾燥させた。粗材料をシリカゲル・クロマトグラフィ（イソヘキサン／酢酸エチル=1：1）によって精製すると、N-(3,3-ジエチル-1-イソプロピル-6-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミドが2.2g（6.60ミリモル、18％）のほか、望まないN-(3,3-ジエチル-1-イソプロピル-7-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)。-アセトアミド（5.5g）が得られた。
MS：M = 332.2 (ESI-)
vi）5-アミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
N-(3,3-ジエチル-1-イソプロピル-6-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド（2.2g、6.60ミリモル）をエタノール（50ml）に溶かした。塩酸（25％、3.2ml、33.0ミリモル）を添加した後、得られた混合物を還流下で3時間にわたって加熱した。溶媒の大半が蒸発した後、水を添加した。NaOH水溶液を添加することによってこの混合物をわずかにアルカリ性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、1つにまとめた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、5-アミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンが1.9g（6.52ミリモル、99％）得られた。
MS：M = 290.1 (ESI-)
N-(3,3-ジエチル-1-イソプロピル-6-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-アセトアミド（2.2g、6.60ミリモル）をエタノール（50ml）に溶かした。塩酸（25％、3.2ml、33.0ミリモル）を添加した後、得られた混合物を還流下で3時間にわたって加熱した。溶媒の大半が蒸発した後、水を添加した。NaOH水溶液を添加することによってこの混合物をわずかにアルカリ性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、1つにまとめた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、5-アミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンが1.9g（6.52ミリモル、99％）得られた。
MS：M = 290.1 (ESI-)
vii）5,6-ジアミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
5-アミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（1.9g、6.52ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（THF）（1：1、80ml）に溶かした溶液に、Pd/C（10％、1.2g）を添加し、得られた混合物を室温にて4時間にわたって水素化した。濾過後、溶媒を蒸発させ、残留物をイソ-ヘキサンと研和すると、5,6-ジアミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンが1.7g（6.50ミリモル、99％）得られた。
MS：M = 262.3 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 0.44 (t, 6H)、1.34 (d, 6H)、1.55 (q, 2H)、1.65 (q, 2H)、4.40 (br, 4H)、4.45 (m, 1H)、6.42 (s, 1H)、6.46 (s, 1H)
5-アミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-6-ニトロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（1.9g、6.52ミリモル）をメタノール／テトラヒドロフラン（THF）（1：1、80ml）に溶かした溶液に、Pd/C（10％、1.2g）を添加し、得られた混合物を室温にて4時間にわたって水素化した。濾過後、溶媒を蒸発させ、残留物をイソ-ヘキサンと研和すると、5,6-ジアミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンが1.7g（6.50ミリモル、99％）得られた。
MS：M = 262.3 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 0.44 (t, 6H)、1.34 (d, 6H)、1.55 (q, 2H)、1.65 (q, 2H)、4.40 (br, 4H)、4.45 (m, 1H)、6.42 (s, 1H)、6.46 (s, 1H)
5,6-ジアミノ-1,3,3-トリエチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンの調製
5,6-ジアミノ-1,3,3-トリエチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを、5,6-ジアミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンに関して説明したのと同様の7ステップの合成で調製した。
MS：M = 248.1 (API+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 0.43 (t, 6H)、1.08 (t, 3H)、1.55 (q, 2H)、1.63 (q, 2H)、3.54 (q, 2H)、4.10 (br, 2H)、4.48 (br, 2H)、6.27 (s, 1H)、6.43 (s, 1H)
5,6-ジアミノ-1,3,3-トリエチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを、5,6-ジアミノ-3,3-ジエチル-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンに関して説明したのと同様の7ステップの合成で調製した。
MS：M = 248.1 (API+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 0.43 (t, 6H)、1.08 (t, 3H)、1.55 (q, 2H)、1.63 (q, 2H)、3.54 (q, 2H)、4.10 (br, 2H)、4.48 (br, 2H)、6.27 (s, 1H)、6.43 (s, 1H)
3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸の調製
i）3-ホルミル-1H-インダゾール-5-カルボン酸
インドール-5-カルボン酸（5.5g、0.0338モル）と水（250ml）の混合物にNaNO2（23.5g、0.338モル）とヒドロクロリド溶液（6N、42ml、0.293モル）を添加した。12時間にわたって室温にした後、沈殿物を濾過して取り出し、水（270ml）で洗浄し、50℃にて乾燥させると、3-ホルミル-1H-インダゾール-5-カルボン酸が5.36g（0.028モル、83％）得られた。それをさらに精製することなく使用した。
i）3-ホルミル-1H-インダゾール-5-カルボン酸
インドール-5-カルボン酸（5.5g、0.0338モル）と水（250ml）の混合物にNaNO2（23.5g、0.338モル）とヒドロクロリド溶液（6N、42ml、0.293モル）を添加した。12時間にわたって室温にした後、沈殿物を濾過して取り出し、水（270ml）で洗浄し、50℃にて乾燥させると、3-ホルミル-1H-インダゾール-5-カルボン酸が5.36g（0.028モル、83％）得られた。それをさらに精製することなく使用した。
ii）3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸
5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（1.1g，0.005モル）と、3-ホルミル-1H-インダゾール-5-カルボン酸（1.0g、0.005モル）と、イオウ（0.176g、0.005モル）の混合物を含むDMF（25ml）を還流下で4.5時間にわたって加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水の中に注いだ。15分間にわたって撹拌した後、沈殿物を濾過して取り出し、水で完全に洗浄し、真空中にてP2O5の上で乾燥させると、3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸が1.74g（0.0044モル、89％）得られた。
MS：M = 390.4 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.21 (t, 3H)、1.34 (s, 6H)、3.79 (b, 2H)、7.04と7.46 (s, 1H, 2つの互変異性体形態)、7.51と7.84 (s, 1H, 2つの互変異性体形態)、7.70 (d, 1H)、8.02 (d, 1H)、9.22と9.24 (s, 1H, 2つの互変異性体形態)、12.87 (br, 1H)、13.05と13.11 (s, 1H, 2つの互変異性体形態)、13.82と13.86 (s, 1H, 2つの互変異性体形態)
5,6-ジアミノ-1-エチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン（1.1g，0.005モル）と、3-ホルミル-1H-インダゾール-5-カルボン酸（1.0g、0.005モル）と、イオウ（0.176g、0.005モル）の混合物を含むDMF（25ml）を還流下で4.5時間にわたって加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水の中に注いだ。15分間にわたって撹拌した後、沈殿物を濾過して取り出し、水で完全に洗浄し、真空中にてP2O5の上で乾燥させると、3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸が1.74g（0.0044モル、89％）得られた。
MS：M = 390.4 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.21 (t, 3H)、1.34 (s, 6H)、3.79 (b, 2H)、7.04と7.46 (s, 1H, 2つの互変異性体形態)、7.51と7.84 (s, 1H, 2つの互変異性体形態)、7.70 (d, 1H)、8.02 (d, 1H)、9.22と9.24 (s, 1H, 2つの互変異性体形態)、12.87 (br, 1H)、13.05と13.11 (s, 1H, 2つの互変異性体形態)、13.82と13.86 (s, 1H, 2つの互変異性体形態)
3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸に関して説明したのと同様の方法で、以下の出発材料を適切なインドールから調製した。
実施例１
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
i）3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸アミド
3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸（500mg、1.28ミリモル）とDMF（1滴）をTHF（15ml）に懸濁させた懸濁液に、0℃にて窒素雰囲気下で塩化オキサリル（494mg、335μl、3.89ミリモル）を添加した。この混合物を放置して室温まで温めた後、5.5時間にわたって撹拌した。3〜4時間後、追加の0.5〜1当量の塩化オキサリルを添加した。この反応混合物をアンモニア水溶液（25％、250ml、3339ミリモル）に添加し、室温にて1時間にわたって撹拌した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、1つにまとめた有機相の溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル／n-ヘプタンおよび水と研和した後、真空中で乾燥させた。3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸アミドが410mg（1.056ミリモル、82％）得られた。
MS：M = 389.2 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.22 (t, 3H)、1.36 (s, 6H)、3.81 (q, 2H)、7.28 (br, 1H)、7.41 (br, 1H)、7.68 (br, 1H)、7.71 (m, 1H)、7.99 (m, 1H)、8.09 (br, 1H)、9.10 (s, 1H)、14.04 (br, 1H)
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
i）3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸アミド
3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸（500mg、1.28ミリモル）とDMF（1滴）をTHF（15ml）に懸濁させた懸濁液に、0℃にて窒素雰囲気下で塩化オキサリル（494mg、335μl、3.89ミリモル）を添加した。この混合物を放置して室温まで温めた後、5.5時間にわたって撹拌した。3〜4時間後、追加の0.5〜1当量の塩化オキサリルを添加した。この反応混合物をアンモニア水溶液（25％、250ml、3339ミリモル）に添加し、室温にて1時間にわたって撹拌した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、1つにまとめた有機相の溶媒を蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル／n-ヘプタンおよび水と研和した後、真空中で乾燥させた。3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸アミドが410mg（1.056ミリモル、82％）得られた。
MS：M = 389.2 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.22 (t, 3H)、1.36 (s, 6H)、3.81 (q, 2H)、7.28 (br, 1H)、7.41 (br, 1H)、7.68 (br, 1H)、7.71 (m, 1H)、7.99 (m, 1H)、8.09 (br, 1H)、9.10 (s, 1H)、14.04 (br, 1H)
ii）3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレンアミド
3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸アミド（75mg、0.193ミリモル）とジメトキシメチル-ジメチル-アミン（336.4mg、2.653ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下で20℃にて20分間にわたって撹拌した。氷で冷却した状態で水を用いて反応を停止させ、得られた沈殿物を濾過して取り出すと、粗3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレンアミドが70mg得られた。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸アミド（75mg、0.193ミリモル）とジメトキシメチル-ジメチル-アミン（336.4mg、2.653ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下で20℃にて20分間にわたって撹拌した。氷で冷却した状態で水を用いて反応を停止させ、得られた沈殿物を濾過して取り出すと、粗3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレンアミドが70mg得られた。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
iii）5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレンアミド（70mg、粗生成物）と、ヒドラゾン水和物（41.3mg、0.825ミリモル）と、氷酢酸（350μl）の混合物を1時間にわたって75℃に加熱した後、室温まで冷却した。水を添加し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと研和し、シリカゲル・クロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール=9：1）によって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが41mg（0.0994ミリモル、63％）得られた。
MS：M = 413.18 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 14.58〜13.51 (bm, 2H)、13.01 (m, 1H)、9.22 (s, 1H)、8.49 (s, 1H)、8.14 (d, 1H)、7.84と7.51 (s, 1H)、7.73 (d, 1H)、7.46と7.04 (s, 1H)、3.79 (m, 2H)、1.34 (s, 6H)、1.23 (m, 3H)
3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボン酸ジメチルアミノメチレンアミド（70mg、粗生成物）と、ヒドラゾン水和物（41.3mg、0.825ミリモル）と、氷酢酸（350μl）の混合物を1時間にわたって75℃に加熱した後、室温まで冷却した。水を添加し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルと研和し、シリカゲル・クロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール=9：1）によって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが41mg（0.0994ミリモル、63％）得られた。
MS：M = 413.18 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 14.58〜13.51 (bm, 2H)、13.01 (m, 1H)、9.22 (s, 1H)、8.49 (s, 1H)、8.14 (d, 1H)、7.84と7.51 (s, 1H)、7.73 (d, 1H)、7.46と7.04 (s, 1H)、3.79 (m, 2H)、1.34 (s, 6H)、1.23 (m, 3H)
実施例２
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
実施例1で説明したのと同様の方法で、3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-6-カルボン酸から5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンを調製した。
MS：M = 413.3 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 13.71 (m, 2H)、13.01 (m, 1H)、8.58〜8.52 (bm, 2H)、8.27 (s, 1H)、8.02 (d, 1H)、7.75と7.46 (s, 1H)、7.40と7.04 (s, 1H)、1.35 (s, 6H)、1.22 (t, 3H)
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
実施例1で説明したのと同様の方法で、3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-6-カルボン酸から5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンを調製した。
MS：M = 413.3 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 13.71 (m, 2H)、13.01 (m, 1H)、8.58〜8.52 (bm, 2H)、8.27 (s, 1H)、8.02 (d, 1H)、7.75と7.46 (s, 1H)、7.40と7.04 (s, 1H)、1.35 (s, 6H)、1.22 (t, 3H)
実施例３
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル（55mg、0.15ミリモル）と、トリメチルスズアジド（123mg、0.6ミリモル）と、DMF（4ml）の混合物を3日間にわたって150℃に加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、水で処理し、蒸発させて乾燥させた。残留物をエタノールで3回処理した後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと研和すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（58mg、0.14ミリモル、93％）。
MS：M = 414.15 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 13.97 (m, 1H)、9.28 (s, 1H)、8.12 (d, 1H)、7.88 (d, 1H)、7.67 (m, 1H)、7.25 (m, 1H)、3.80 (q, 2H)、1.35 (s, 6H)、1.22 (t, 3H)
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-5-カルボニトリル（55mg、0.15ミリモル）と、トリメチルスズアジド（123mg、0.6ミリモル）と、DMF（4ml）の混合物を3日間にわたって150℃に加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、水で処理し、蒸発させて乾燥させた。残留物をエタノールで3回処理した後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと研和すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（58mg、0.14ミリモル、93％）。
MS：M = 414.15 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 13.97 (m, 1H)、9.28 (s, 1H)、8.12 (d, 1H)、7.88 (d, 1H)、7.67 (m, 1H)、7.25 (m, 1H)、3.80 (q, 2H)、1.35 (s, 6H)、1.22 (t, 3H)
実施例４
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-チオフェン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
i）2-[6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
2-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（860mg、2.027ミリモル）をTHF（15ml）に溶かした溶液を0℃にてアルゴン雰囲気下でナトリウムt-ブトキシド（430mg、4.474ミリモル）を用いて処理した。1時間にわたって0℃にした後、(2-クロロメトキシ-エチル)-トリメチル-シラン（1017.4mg、6.102ミリモル）を添加した。2時間後、追加の(2-クロロメトキシ-エチル)-トリメチル-シランを2当量添加し、得られた反応混合物を放置して室温まで温めた。1.5時間後、この反応混合物を水で処理し、水相を酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ（酢酸エチル）によって精製すると、粗2-[6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（1798mg）。それを次のステップで使用した。
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-チオフェン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
i）2-[6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
2-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（860mg、2.027ミリモル）をTHF（15ml）に溶かした溶液を0℃にてアルゴン雰囲気下でナトリウムt-ブトキシド（430mg、4.474ミリモル）を用いて処理した。1時間にわたって0℃にした後、(2-クロロメトキシ-エチル)-トリメチル-シラン（1017.4mg、6.102ミリモル）を添加した。2時間後、追加の(2-クロロメトキシ-エチル)-トリメチル-シランを2当量添加し、得られた反応混合物を放置して室温まで温めた。1.5時間後、この反応混合物を水で処理し、水相を酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィ（酢酸エチル）によって精製すると、粗2-[6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（1798mg）。それを次のステップで使用した。
ii）5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-チオフェン-3-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
2-[6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（120mg、0.175ミリモル）をトルエン（2ml）とメタノール（0.3ml）に溶かした溶液に、アルゴン雰囲気下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（20.2mg、017ミリモル）と、チオフェン-3-ボロン酸（33.6mg、0.263ミリモル）と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（480μl）を添加した。この反応混合物を5.5時間にわたって90℃に加熱した後、放置して室温まで冷却し、水で処理した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLクロマトグラフィによって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-チオフェン-3-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（61.3mg、0.089ミリモル、51％）。
2-[6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（120mg、0.175ミリモル）をトルエン（2ml）とメタノール（0.3ml）に溶かした溶液に、アルゴン雰囲気下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（20.2mg、017ミリモル）と、チオフェン-3-ボロン酸（33.6mg、0.263ミリモル）と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（480μl）を添加した。この反応混合物を5.5時間にわたって90℃に加熱した後、放置して室温まで冷却し、水で処理した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLクロマトグラフィによって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-チオフェン-3-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（61.3mg、0.089ミリモル、51％）。
iii）5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-チオフェン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-チオフェン-3-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（61.3mg、0.089ミリモル）と、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M溶液、THF、1.834ml）と、エチレンジアミン（54.4mg、0.905ミリモル）の混合物を48時間にわたって70℃に加熱した。この反応混合物を放置して室温まで冷却した後、水で処理した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLクロマトグラフィによって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-チオフェン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（27.8mg、0.065ミリモル、73％）。
MS：M = 426.2 (ESI-)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.22 (t, 3H)、1.35 (s, 6H)、3.80 (m, 2H)、7.04と7.74 (s, 1H, 2つの互変異性体形態)、7.42 (d, 1H)、7.70 (m, 3H)、7.89 (s, 1H)、8.03 (m, 1H)、8.50 (m, 1H)、12.96 (m, 1H)、13.58 (s, 1H)
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-チオフェン-3-イル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（61.3mg、0.089ミリモル）と、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M溶液、THF、1.834ml）と、エチレンジアミン（54.4mg、0.905ミリモル）の混合物を48時間にわたって70℃に加熱した。この反応混合物を放置して室温まで冷却した後、水で処理した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLクロマトグラフィによって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-チオフェン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（27.8mg、0.065ミリモル、73％）。
MS：M = 426.2 (ESI-)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.22 (t, 3H)、1.35 (s, 6H)、3.80 (m, 2H)、7.04と7.74 (s, 1H, 2つの互変異性体形態)、7.42 (d, 1H)、7.70 (m, 3H)、7.89 (s, 1H)、8.03 (m, 1H)、8.50 (m, 1H)、12.96 (m, 1H)、13.58 (s, 1H)
実施例4に記載したのと同様の方法で、2-(6-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンと適切なボロン酸エステルから以下の実施例5〜23を調製した。
実施例4に記載したのと同様の方法で、2-(5-ブロモ-1H-インダゾール-3-イル)-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンと適切なボロン酸エステルから以下の実施例24〜30を調製した。
実施例３１
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
i）5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
2-[6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（実施例4のi）を参照、400mg、0.584ミリモル）をDNF（2ml）に溶かした溶液に、アルゴン雰囲気下で、ビス(ピナコラト)ジボロン（164.6mg，0.648ミリモル）と、酢酸カリウム（172mg、1.752ミリモル）と、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加化合物（23.8mg、0.029ミリモル）を添加した。この反応混合物を14時間にわたって75℃に加熱した後、放置して室温まで冷却し、シリカゲル・クロマトグラフィ（酢酸エチル）によって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（413mg、0.564ミリモル、97％）。
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
i）5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
2-[6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（実施例4のi）を参照、400mg、0.584ミリモル）をDNF（2ml）に溶かした溶液に、アルゴン雰囲気下で、ビス(ピナコラト)ジボロン（164.6mg，0.648ミリモル）と、酢酸カリウム（172mg、1.752ミリモル）と、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドジクロロメタン付加化合物（23.8mg、0.029ミリモル）を添加した。この反応混合物を14時間にわたって75℃に加熱した後、放置して室温まで冷却し、シリカゲル・クロマトグラフィ（酢酸エチル）によって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（413mg、0.564ミリモル、97％）。
ii）5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（106.9mg、0.146ミリモル）をトルエン（2ml）とメタノール（0.3ml）に溶かした溶液に、アルゴン雰囲気下で、ブロモ-ベンゼン（35.8mg、0.228ミリモル）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（17mg、0.015ミリモル）と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（400μl）を添加した。この反応混合物を6.5時間にわたって90℃に加熱した後、放置して室温まで冷却し、水で処理した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLクロマトグラフィによって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（39.5mg、0.058ミリモル、40％）。
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（106.9mg、0.146ミリモル）をトルエン（2ml）とメタノール（0.3ml）に溶かした溶液に、アルゴン雰囲気下で、ブロモ-ベンゼン（35.8mg、0.228ミリモル）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（17mg、0.015ミリモル）と、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（400μl）を添加した。この反応混合物を6.5時間にわたって90℃に加熱した後、放置して室温まで冷却し、水で処理した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLクロマトグラフィによって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（39.5mg、0.058ミリモル、40％）。
iii）5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（39.5mg、0.058ミリモル）と、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M溶液、THF、1.15ml）と、エチレンジアミン（35mg、0.582ミリモル）の混合物を48時間にわたって70℃に加熱した。この反応混合物を放置して室温まで冷却した後、水で処理した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLクロマトグラフィによって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（27.8mg、0.065ミリモル、73％）。
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-フェニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（39.5mg、0.058ミリモル）と、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1M溶液、THF、1.15ml）と、エチレンジアミン（35mg、0.582ミリモル）の混合物を48時間にわたって70℃に加熱した。この反応混合物を放置して室温まで冷却した後、水で処理した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLクロマトグラフィによって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（27.8mg、0.065ミリモル、73％）。
実施例31に記載したのと同様の方法で、2-[6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンと適切な臭化アリールから以下の実施例32〜34を調製した。
実施例31に記載したのと同様の方法で、2-[5-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンと適切な臭化アリールから以下の実施例35と36を調製した。
実施例３７
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
i）4-ヨード-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピラゾール
4-ヨード-1H-ピラゾール（1000mg、5.104ミリモル）をTHF（20ml）に溶かした溶液を、0℃で窒素雰囲気下にてナトリウムt-ブトキシド（1079mg、11.23ミリモル）で処理した。1時間にわたって室温にした後、(2-クロロメトキシ-エチル)-トリメチル-シラン（2253mg、15.31ミリモル）を添加した。この反応混合物を48時間にわたって室温にした後、水で処理し、水相を酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLクロマトグラフィによって精製すると、4-ヨード-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピラゾールが得られた（1050mg、3.24ミリモル、63％）。
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
i）4-ヨード-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピラゾール
4-ヨード-1H-ピラゾール（1000mg、5.104ミリモル）をTHF（20ml）に溶かした溶液を、0℃で窒素雰囲気下にてナトリウムt-ブトキシド（1079mg、11.23ミリモル）で処理した。1時間にわたって室温にした後、(2-クロロメトキシ-エチル)-トリメチル-シラン（2253mg、15.31ミリモル）を添加した。この反応混合物を48時間にわたって室温にした後、水で処理し、水相を酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLクロマトグラフィによって精製すると、4-ヨード-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピラゾールが得られた（1050mg、3.24ミリモル、63％）。
ii）5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
実施例32のii）とiii）に記載したのと同様の方法で、4-ヨード-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピラゾールと5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンから5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンを調製した。
MS：M = 412.3 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.21 (t, 3H)、1.34 (s, 6H)、3.79 (m, 2H)、7.03と7.73 (s, 1H, 2つの互変異性体形態)、7.1 (d, 1H)、7.59 (d, 1H)、7.77 (s, 1H)、8.20 (s, 2H)、8.43 (d, 1H)、12.93 (s, 1H)、13.48 (s, 1H)
実施例32のii）とiii）に記載したのと同様の方法で、4-ヨード-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-ピラゾールと5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンから5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンを調製した。
MS：M = 412.3 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 1.21 (t, 3H)、1.34 (s, 6H)、3.79 (m, 2H)、7.03と7.73 (s, 1H, 2つの互変異性体形態)、7.1 (d, 1H)、7.59 (d, 1H)、7.77 (s, 1H)、8.20 (s, 2H)、8.43 (d, 1H)、12.93 (s, 1H)、13.48 (s, 1H)
実施例３８
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニルエチニル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
i）5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-フェニルエチニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
2-[6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（150mg、0.219ミリモル）と、エチニル-ベンゼン（33.5mg、0.328ミリモル）と、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（8mg、0.011ミリモル）と、ヨウ化銅(I)（5mg、0.026ミリモル）と、ジエチルアミン（426mg、600μl、5.82ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気下で6時間にわたって60℃に加熱した。この反応混合物を放置して室温まで冷却した後、水で処理した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLクロマトグラフィによって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-フェニルエチニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（103.5mg、0.146ミリモル、67％）。
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニルエチニル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
i）5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-フェニルエチニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
2-[6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（150mg、0.219ミリモル）と、エチニル-ベンゼン（33.5mg、0.328ミリモル）と、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（8mg、0.011ミリモル）と、ヨウ化銅(I)（5mg、0.026ミリモル）と、ジエチルアミン（426mg、600μl、5.82ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気下で6時間にわたって60℃に加熱した。この反応混合物を放置して室温まで冷却した後、水で処理した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLクロマトグラフィによって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-フェニルエチニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（103.5mg、0.146ミリモル、67％）。
ii）5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニルエチニル--1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
実施例4のiii）と同様の方法で、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-フェニルエチニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンから5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニルエチニル--1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンを調製した。
MS：M = 446.14 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 13.74 (m, 1H)、13.04 (m, 1H)、8.53 (m, 1H)、7.85 (s, 1H)、7.73と7.47 (s, 1H)、7.63 (m, 2H)、7.46 (m, 4H)、7.38と7.04 (s, 1H)、3.79 (m, 2H)、1.34 (s, 6H)、1.21 (t, 3H)
実施例4のiii）と同様の方法で、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-フェニルエチニル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンから5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニルエチニル--1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンを調製した。
MS：M = 446.14 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 13.74 (m, 1H)、13.04 (m, 1H)、8.53 (m, 1H)、7.85 (s, 1H)、7.73と7.47 (s, 1H)、7.63 (m, 2H)、7.46 (m, 4H)、7.38と7.04 (s, 1H)、3.79 (m, 2H)、1.34 (s, 6H)、1.21 (t, 3H)
実施例３９
5-エチル-7,7-ジメチル-2-｛6-[2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
i）5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-[2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
2-[6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（50mg、0.073ミリモル）と、1-ニトロ-3-ビニル-ベンゼン（16.6mg、0.111ミリモル）と、酢酸パラジウム(II)（0.5mg、0.0022ミリモル）と、トリ-o-トリルホスフィン（1.5mg、0.0049ミリモル）と、トリエチルアミン（14.9mg、20.5μl、0.147ミリモル）と、DMF（0.5ml）の混合物をアルゴン雰囲気下で14時間にわたって140℃に加熱した。この反応混合物を放置して室温まで冷却した後、水で処理した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLクロマトグラフィによって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-[2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（21.5mg、0.0285ミリモル、39％）。
5-エチル-7,7-ジメチル-2-｛6-[2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
i）5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-[2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
2-[6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン（50mg、0.073ミリモル）と、1-ニトロ-3-ビニル-ベンゼン（16.6mg、0.111ミリモル）と、酢酸パラジウム(II)（0.5mg、0.0022ミリモル）と、トリ-o-トリルホスフィン（1.5mg、0.0049ミリモル）と、トリエチルアミン（14.9mg、20.5μl、0.147ミリモル）と、DMF（0.5ml）の混合物をアルゴン雰囲気下で14時間にわたって140℃に加熱した。この反応混合物を放置して室温まで冷却した後、水で処理した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をHPLクロマトグラフィによって精製すると、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-[2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンが得られた（21.5mg、0.0285ミリモル、39％）。
ii）5-エチル-7,7-ジメチル-2-｛6-[2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン
実施例4のiii）と同様の方法で、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-[2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンから5-エチル-7,7-ジメチル-2-｛6-[2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンを調製した。
MS：M = 493.30 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 13.67 (m, 1H)、12.99 (m, 1H)、8.55〜8.45 (m, 2H)、8.14 (m, 2H)、7.83 (s, 1H)、7.77〜7.70 (m, 3H)、7.69と7.45 (s, 1H)、7.64〜7.56 (d, 1H)、7.39と7.03 (s, 1H)、3.79 (m, 2H)、1.34 (m, 6H)、1.22 (m, 3H)
実施例4のiii）と同様の方法で、5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-[2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンから5-エチル-7,7-ジメチル-2-｛6-[2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンを調製した。
MS：M = 493.30 (ESI+)
1H-NMR (400MHz, DMSO)：δ (ppm) = 13.67 (m, 1H)、12.99 (m, 1H)、8.55〜8.45 (m, 2H)、8.14 (m, 2H)、7.83 (s, 1H)、7.77〜7.70 (m, 3H)、7.69と7.45 (s, 1H)、7.64〜7.56 (d, 1H)、7.39と7.03 (s, 1H)、3.79 (m, 2H)、1.34 (m, 6H)、1.22 (m, 3H)
Claims (11)
- 式Iの化合物：
R1はアルキルであり；
R2とR3はアルキルであり、
R4とR5の一方は、a）-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、フッ素化アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はハロゲンで1〜3回任意に置換されている）、
b）-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、カルボキシ、アルキル-NHC(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、フッ素化アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル-C(O)NH-、アルキル-S(O)2NH-、ハロゲン、2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイル又は2,5-ジオキサ-ヘキサン-1,6-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）、あるいは
c）-Z-シクロアルキル、
であり；
R4とR5の他方は水素であり；
Xは、単結合または-C≡C-であり；
Yは、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-であり；
Zは-CH=CH-である）及びその医薬として許容される全ての塩。 - R4とR5の一方が、a）-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回任意に置換されている）、
b）-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）、あるいは
c）-Z-シクロアルキル、
であり；
R4とR5の他方が水素であり；
Xが単結合であり；
Yが、単結合、-CH=CH-又は-C≡C-であり；
Zが-CH=CH-である、請求項1に記載の化合物。 - R4とR5の一方が、-X-ヘテロアリール（式中、ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシによって1〜3回任意に置換されている）であり、
R4とR5の他方が水素である、請求項1または2に記載の化合物。 - R4とR5の一方が、-Y-フェニル（式中、フェニルは、アルキル、アルキル-C(O)-、アルコキシ、フッ素化アルキル、ニトロ、ジアルキルアミノ、ハロゲン又は2,4-ジオキサ-ペンタン-1,5-ジイルで1〜3回任意に置換されているか、フェニルはフェニルで1回置換されている）であり、
R4とR5の他方は水素である、請求項1または2に記載の化合物。 - R4とR5の一方が-Z-シクロアルキルであり、
R4とR5の他方が水素である、請求項1または2に記載の化合物。 - 5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-チオフェン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-[6-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-ピリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-チオフェン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-[5-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(5-チオフェン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(5-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-ピリミジン-5-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-ピリジン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(5-ピリミジン-5-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(5-ピリジン-2-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[6-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[6-(4-アセチル-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
4-[3-(5-エチル-7,7-ジメチル-6-オキソ-3,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-f]インドール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-安息香酸；
2-(6-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[6-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-(3-ニトロ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[5-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[5-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニル-1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[6-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-[6-((E)-スチリル)-1H-インダゾール-3-イル]-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-｛6-[(E)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-[6-((E)-2-ビフェニル-4-イル-ビニル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-｛6-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-｛6-[(E)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
2-｛6-[(E)-2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-2-｛6-[(E)-2-(3-フルオロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-｛6-[(E)-2-(3-ニトロ-フェニル)-ビニル]-1H-インダゾール-3-イル｝-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；酢酸との化合物；
5-エチル-7,7-ジメチル-2-(6-フェニルエチニル--1H-インダゾール-3-イル)-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オン；及び
2-［6-[((E)-2-シクロヘキシル-ビニル)-1H-インダゾール-3-イル］-5-エチル-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]インドール-6-オンからなるグループの中から選択される、請求項1に記載の化合物 - 式Iの化合物の調製方法であって、
a）式Vの化合物：
R1、R2、R3は請求項1の式Iと同じ意味であり、Fg4とFg5の一方は、臭素、ヨウ素、ボロン酸又はボロン酸エステルから選択される官能基を表わし、Fg4とFg5の他方は水素である）を
式VIaの化合物R4-Gまたは式VIbの化合物R5-G
（式中、
R4とR5は請求項1の式Iと同じ意味であり、Gは、水素、臭素、ヨウ素、ボロン酸又はボロン酸エステルから選択される官能基を表わす。
但し、Gが臭素またはヨウ素である場合には、Fg4またはFg5はボロン酸またはボロン酸エステルであり、Gが水素である場合には、Fg4またはFg5は臭素またはヨウ素である）と反応させて式Iの化合物：
R1、R2、R3、R4、R5は請求項1の式Iと同じ意味である）を取得し；
b）その式Iの化合物を単離し；
c）所望により、その式Iの化合物を対応する医薬として許容される塩に変換する方法。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の1種類以上の化合物を医薬として許容される賦形剤とともに含む医薬組成物。
- 活性成分としての請求項1〜6のいずれか1項に記載の1種類以上の化合物を医薬として許容されるアジュバントとともに含む、腫瘍の増殖を抑制するための医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を用いて腫瘍の増殖を抑制するための対応する薬を製造する方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を用いて腫瘍の増殖を抑制する方法。
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