CN1929837A - 作为神经保护剂和/或神经再生剂的非免疫抑制的亲免素配体 - Google Patents

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Abstract

本发明部分地涉及非免疫抑制亲免素配体，例如meridamycin在治疗神经障碍中的用途。

Description

作为神经保护剂和/或神经再生剂的非免疫抑制的亲免素配体
发明背景
本发明通常涉及神经保护剂和/或神经再生剂。
亲免素是在例如细菌，醇母以及不同哺乳动物细胞的免疫系统和神经系统中发现的蛋白质。亲免素类包括亲环素(cyclophilin)和FK506-结合蛋白(例如，FKBP)。环孢菌素A是与亲环素相结合的大环内酯亲免素配体。已经知道其它的大环内酯亲免素配体，例如meridamycin，FK 506和雷怕霉素可与FKBP相结合。
对亲免素的酶活性进行鉴别是描述亲免素细胞内功能的一种方式。例如，可以依据它们旋转异构酶(如，肽酰-脯氨酰顺-反异构酶)的活性来描述FKBP的功能。
FK506和雷怕霉素是免疫抑制的亲免素配体。另一方面，meridamycin是非免疫抑制的的亲免素配体。Salituro，等，TetrahedronLetters，36卷，No.7，997-1000(1995)。事实上，meridamycin是FK506和雷怕霉素二者的拮抗剂。(WO 94/18207)。
Steiner等描述(U.S.专利号6,500,843)了其它非免疫抑制的亲免素，他们讨论了使用对FKBP型亲免素具有亲和力的神经营养性六氢哌啶羧酸衍生化合物作为与亲免素蛋白有关的酶活性的抑制剂，特别是用作肽酰-脯氨酰异构酶或旋转异构酶活性的抑制剂以刺激或促进神经元增长或再生。
已经确定Meridamycin可用作如macrophilin结合的免疫抑制剂例如FK 506或雷怕霉素，类固醇增效剂，和/或用于由产生MIP(巨噬细胞感染性增效剂)或MIP类似因子的生物体所引起的感染或感染性疾病的抗感染剂(WO 94/18207)过量时的解毒剂。此外，meridamycin可用于治疗炎症性/过度增生性皮肤病。(WO 94/18207)。
需要找到神经营养剂，例如神经保护剂和/或神经再生剂。因此在本领域需要提供治疗例如神经障碍的非免疫抑制和相对低毒的化合物以及包含此类化合物的治疗药物。
发明概述
一方面，本发明涉及亲免素配体，特别是非免疫抑制的配体例如meridamycin，或其药学上可接受的盐在治疗神经障碍中的用途。本发明可用于制备组合物，包括药物，其进一步包括一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂，或稀释剂，含有meridamycin或其药学上可接受的盐。
一方面，本发明提供了治疗神经障碍的方法，包括给哺乳动物施用有效量的meridamycin化合物。此类治疗方法可以进一步包括对患有神经障碍的哺乳动物进行鉴别。在某些实施方案中，本发明的方法包括在施用meridamycin化合物前，施用后，或在施用前和施用后都对哺乳动物的神经变性程度进行评价。
虽然不打算受限于本发明所包含的治疗方法的性质，但优选使用meridamycin化合物治疗中枢神经系统病症。影响中枢神经系统的病症包括但不局限于，癫痫，中风，脑缺血，脑麻痹，阿耳珀氏病，帕金森病，阿尔茨海默病，亨廷顿病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，多发性硬化症，具有雷维小体的痴呆，Rhett综合征，神经性疼痛，脊髓创伤，或外伤性脑损伤。
在本发明药物的制备中，可将meridamycin化合物或其盐与一种或多种药学上可接受的载体，赋形剂，或稀释剂混合。包括本发明化合物的药学上可接受的制剂可以是任何适宜的递迭载体，包括但不局限于固体剂型，液体剂型，气溶胶等。
通过以下对本发明的详细描述，本发明的其它方面和优点将是显而易见的。
附图简述
图1是在CH3OD中的式(I)化合物在400MHz时的质子NMR光谱。
发明详述
本发明提供了meridamycin及其药学上可接受的盐，作为神经营养性药剂，即显示出神经保护和/或神经再生活性的化合物的用途。
如本文所用，术语“meridamycin”指具有式(I)母核结构的化合物
Figure A20058000703400061
及其药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐类”和“药学上可接受的盐”指由有机酸和无机酸获得的盐，例如，醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、肉桂酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、草酸盐、丙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲苯磺酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐和类似的已知可接受的酸的盐。
为了方便，说明书自始自终以式(I)的化合物为参考。然而，应该理解本文所定义的盐，或meridamycin可以按式(I)所述来制备或使用。根据本发明，术语“meridamycin”或“meridamycin化合物”进一步包括具有以下物理化学特性的化合物：
表观分子式：C45H75O12N
分子量：阳离子电雾化m/z＝844.8(M+Na)+；阴离子电雾化MSm/z＝821.1(M-H)-；高分辨率傅里叶变换MS m/z＝822.53637(M+H)+
紫外吸收光谱：λ最大nm(乙腈/水)＝210nm，末端吸收；
旋光度[α]25D-1.4(c 1.0，MeOH)
质子磁共振光谱：(400mHz CH3OD)：参见图1。
虽然显示没有考虑式(I)的立体化学，但是式(I)的化合物可以包含一个或多个手性中心。提及“式(I)的化合物”时应理解为包括任何涉及包括其所有立体异构体的结构式的化合物。
在一个实施方案中，制备该化合物的方法是利用通过16S rDNA序列比较归类到链霉菌属的放线菌菌株的分离菌(细胞)。当在琼脂培养基上例如，本文所述的ATCC琼脂培养基，第172或174号(ATCCMedia Handbook，第1版，1984)培养时，该放线菌菌株的分离菌不会产生气生菌丝体，产生tan菌丝体和不溶性色素的。可选择地，其它适宜的培养基可商购获得，例如，由Sigma获得(St.Louis，MO)。在进一步的实施方案中，该放线菌菌株的分离菌产生至少一种式I的化合物。在进一步的实施方案中，该放线菌菌株的分离菌产生两种式I的化合物。
优选地通过提纯土壤放线菌菌株LL-C31037(NRRL 30721)或BD240的发酵液获得式(I)的化合物。提及“式(I)的化合物”时应读理解为包括其所有异构体在内的(I)结构的任何化合物。例如如本文所述，由菌株LL-C31037或BD 240的发酵提取物中提纯得到meridamycin。
为了制备神经保护化合物(I)，本发明不局限于特定的生物体，例如，指定的链霉菌属的LL-C31037和BD 240。实际上，希望并意欲包括使用该生物体天然形成的突变株，以及通过本领域技术人员已知的各种诱变方法，例如暴露于氮芥，X-射线辐射，紫外线辐射，N′-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍，或放线菌噬菌体由该生物体制备的诱导突变株。还希望并意欲包括通过本领域技术人员已知的遗传技术例如，接合，转导和遗传工程技术制备的种属间和种属内的遗传重组体。
优选地，式(I)化合物的制备方法包括发酵的放线菌菌株LL-C31037和BD 240的培养。
在一个实施方案中，本发明使用了放线菌菌株LL-C31037，根据布达佩斯条约规定，于2004年3月1日将其保存于Agricultural ResearchService Culture Collection(NRRL)，North University Avenue，Peoria，Illinois 61604，所赋予的NRRL指定号为30721。在另一个实施方案中，本发明使用了放线菌菌种BD 240，根据布达佩斯条约规定，于2005年1月19日将其保存于Agricultural Research Service Culture Collection(NRRL)，1815 North University Avenue，Peoria，Illinois 61604，所赋予的NRRL指定号为30810。进一步地，本发明可使用本发明的新菌株及其衍生物，突变株，重组体以及改良型的分离菌，它们的特点在于能够产生式(I)的化合物。在一个实施方案中，衍生物，突变株，重组体及其改良型进一步地以以下一个或多个特性为特征：不产生气生菌丝体，产生基质菌丝体，其为tan菌丝体并且产生不溶性色素。
另外的例如与放线菌菌株LL-C31037有关的公开在共同转让的2004年3月2日提交的名为“大环内酯和组合物以及制备方法”的代理人中请案编号为AM 101593的美国临时专利申请60/549,480中有记载。另外，与放线菌株LL-C31037以及放线菌株BD240有关的公开在与其同时提交的具有相同名称和代理人中请案编号的相应的美国非临时专利申请中有记载，将其公开内容引入此处作为参考。
培养用于制备包括化合物(I)的大环内酯化合物的链霉菌属LL-C31037和BD 240的发酵条件可以在烧瓶中进行。可选地，更高体积的生产可以在相似条件下在发酵罐中进行。
用于链霉菌属LL-C31037和BD 240的培养和大环内酯化合物所制备的培养基包括可吸收的碳源例如，葡萄糖，蔗糖，甘油，糖密，半乳糖淀粉，果糖，玉米淀粉，麦芽提取物及其组合；可吸收的氮源如，例如，氯化铵，硫酸铵，硝酸铵，硝酸钠，氨基酸，蛋白质水解物，玉米浆，水解酪蛋白氨基酸，酵母提取物，蛋白胨，胰蛋白胨及其组合；以及无机阴离子和阳离子如，例如，钾，钠，硫酸根，钙，镁，氯化物。微量元素如，例如，锌，钴，铁，硼，钼，和铜是以培养基其它成分的杂质的形式所提供的。通过加压使无菌空气通过或到发酵培养基的表面上给培养箱和培养瓶提供通风换气。在培养箱中使用机械叶轮进行进一步的搅拌。可以根据需要加入消泡剂例如聚丙二醇。
如本文所述在控制条件下调节培养放线菌菌株的发酵条件以在培养基中产生具有神经保护和神经再生作用的式(I)的化合物。
在一个实施方案中，发酵物生成培养基可通过将大约1％至大约2％重量百分数的葡萄糖；大约1％至大约3％的大豆源，大约0.25％至大约1％的醇母，大约0.1％的钙源，大约5％至大约10％，优选地6％至8％的麦芽糊精，以及任选地0至0.5％的脯氨酸混合来制备。任选地可包括其它组分。适宜地，将培养基的pH调节至大约6.5至7.5，优选地大约6.8至7。典型地，在适宜的搅动和通风条件下将培养物发酵。可选地，其它适宜的发酵培养基可由本领域技术人员用其它适合的碳源或其它的组分替换制备得到和/或商购获得。通常参见，例如，Sigma Aldrich(St.Louis，MO)；G.J.Tortora e tal，Microbiology：An Introduction MediaUpdate(Benjamin Cummings Publishing Co；Oct.1，2001)；MaintainingCultures for Biotechnology and Industry，eds.J.C.Hunter-Cevera andA.Bet(Academic Press，Jan 25，1996)。
发酵大约5至10天，和优选大约7天后，通过离心使培养物细胞集结。在一个实施方案中，使用适宜的溶剂例如乙酸乙酯提取该细胞。将提取物在真空下浓缩并在最小体积的适宜溶剂，例如甲醇中悬浮。将溶液装入反相二氧化硅柱中，以20％-100％的甲醇水溶液洗脱。将60％甲醇至100％甲醇洗脱的级分在真空中浓缩。通过适宜的方法例如色谱法将包含脯氨酰meridamycin的级分分离。
在另一个实施方案中，将上清液与适宜的树脂混合，静止大约8至16小时。此后，使用适宜的溶剂，例如甲醇冲洗树脂，收集滤液，向细胞团块中加入乙酸乙酯-甲醇混合物。反复振摇并离心，收集上清液，将细胞上清液和肉汤(broth)甲醇滤液合并，真空浓缩。将粗提物吸附到二氧化硅上，并且通过真空液相色谱(VLC)分离。使用适宜的溶剂，例如甲醇的二氯甲烷溶液洗脱该化合物。将提取物浓缩，吸附到二氧化硅上并装填到快速二氧化硅柱上。使用适宜的溶剂洗脱该化合物，浓缩，通过色谱柱进一步纯化。
可以通过常规的方法，例如，对级分进行液相色谱质谱(LCMS)分析来证实在粗制物和半纯化物中存在式I的化合物。可将这些级分集中，通过色谱法进一步纯化，任选地进行浓缩，例如，真空浓缩。
所得的纯化化合物不合细胞和细胞材料，副产物，试剂，及其它杂质，这对于根据实验室和/或临床目的处理和配制该化合物是必要的。用于本发明的化合物纯度优选大于80％重量；更优选至少90％重量；甚至更优选大于95％重量；甚至还更优选至少99％重量。在一个实施方案中，本发明提供了包含本发明所使用的化合物的组合物，而不管此类化合物是如何制备的。
如此处所用，术语“有效量”和“治疗有效量”指当给患者施用时，有效的至少部分地改善患者被怀疑所患有的病症的式(I)的化合物的量。虽然不打算受其治疗应用所限，但是使用式(I)的化合物治疗中枢神经系统病症是合乎需要的。影响中枢神经系统的病症包括但不局限于癫痫，中风，脑缺血，脑麻痹，阿耳珀氏病，帕金森病，阿尔茨海默病，亨廷顿病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，多发性硬化症，具有雷维小体的痴呆，Rhett综合征，神经性疼痛，脊髓创伤，或外伤性脑损伤。
如此处所用，术语“个体”或“患者”指哺乳动物，可以是人或非人动物。
如此处所用，术语“施用”，“给药”，或“给予”指直接给患者施用化合物或组合物，或给患者施用在患者体内将形成等效数量活性化合物或物质的化合物的前药衍生物或类似物。
根据本发明神经系统疾病包括但不局限于，与神经变性有关的各种外周神经病和神经障碍包括但不局限于：三叉神经痛，舌咽神经痛，贝耳(氏)麻痹，重症肌无力，肌营养不良，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，多发性硬化症，进行性肌萎缩，进行性延髓遗传性肌肉萎缩，疝气，脊椎盘破裂或突出综合症，颈椎病，网状组织疾病，胸廓出口破坏综合征，例如由铅，丙烯酰胺，γ-二酮(Glu-sniffer′s神经病)，二硫化碳，氨苯砜，蜱引起的外周神经病，卟啉病，格林-巴利综合征，痴呆，阿尔茨海默病，帕金森病，和亨廷顿病。
使用meridamycin治疗中枢神经系统疾病是合乎需求的。影响中枢神经系统的情况包括但不局限于，癫痫，中风，脑缺血，脑麻痹，阿耳珀氏病，帕金森病，阿尔茨海默病，亨廷顿病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，多发性硬化症，具有雷维小体的痴呆，Rhett综合征，神经性疼痛，脊髓创伤，或外伤性脑损伤。
在具体情况中表明神经营养性治疗能够保证中枢神经系统疾病，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，多发性硬化症，肌萎缩性侧索硬化，外伤性脑损伤，脊髓损伤，癫痫，衰老，炎症性疾病，类风湿性关节炎，自身免疫疾病，呼吸性窘迫，气肿，牛皮癣，成人呼吸窘迫综合征，中枢神经系统损伤和中风的治疗。
本发明的化合物还可用于提高认知力，治疗或抑制老年性痴呆，具有雷维小体的痴呆，轻度认知缺损，阿尔茨海默病，认知衰退，神经变性疾病，提供神经保护作用或增强认知力。
当施用治疗或抑制特定的疾病状态或病症时，应读理解有效剂量可根据所使用的特定化合物，施用方式，病症，所治疗病症的严重程度以及与所治疗个体相关的各种身体因素而变化。可以以每月，每周，或每日或其它的适宜间隔确定本发明化合物的施用有效量。例如，以一周为基准，每周所递送的肠胃外剂量为可以为大约10mg至大约1000mg，大约50mg至大约500mg，或大约100mg至大约250mg。适宜的口服剂量可大于约0.1mg/天。优选地，以单次剂量或两次剂量或更多分剂量的方式施用大于约10mg/天，更特别地大于大约50mg/天。口服剂量通常不超过大约1,000mg/天，更特别地不超过大约600mg/天。预期的日常剂量将随施用途径而变化。
此剂量可以以任何有利于将本文的活性化合物递送至受者血液的方式施用，包括口服，通过植入，肠胃外(包括静脉内，腹膜内和皮下注射)，直肠，鼻内，阴道以及经皮施用。
包含本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常规使用的口服形式，包括片剂，胶囊，口腔形式，含片，锭剂和口服液体，混悬液或溶液。胶囊可包含活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂例如药学上可接受的淀粉(例如玉米，马铃薯或木薯淀粉)，糖，人工甜味剂，粉状纤维素，例如结晶和微晶纤维素，面粉，明胶，树胶等的混合物。有益的片剂制剂可通过常规的压制，湿法制粒或干法制粒以及使用药学上可接受的稀释剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，表面改性剂(包括表面活性剂)，混悬剂或稳定剂，包括但不局限于，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石粉，十二烷基硫酸钠，微晶纤维素，羧甲基纤维素钙，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，藻酸，阿拉伯胶，黄原胶，柠檬酸钠，复合硅酸盐，碳酸钙，甘氨酸，糊精，蔗糖，山梨糖醇，磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，高岭土，甘露糖醇，氯化钠，滑石粉，干淀粉和糖粉来制备。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂代表性的实例包括，但是不局限于，泊洛沙姆188，洁尔灭，硬脂酸钙，十六十八醇，西土马哥乳化蜡，脱水山梨醇酯，胶体二氧化硅，磷酸盐，十二烷基硫酸钠，硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可使用常规的延迟或定时释放制剂以改变活性化合物的吸收。口服制剂还可由在水中或果汁中的所施用的活性成分，根据需要含有适当的增溶剂或乳化剂。
在某些情况中需要将活性化合物以气溶胶的形式直接施用于气管。
本发明的化合物还可肠胃外或腹腔内施用。适合地可在水中将其与表面活性剂例如羟丙纤维素混合来制备这些活性化合物的游离碱或药理学上可接受的盐的溶液或混悬液游。还可以在甘油，液体聚乙二醇及其在油中的混合物中来制备分散体。在正常的贮藏和使用情况下，这些制剂包含预防微生物生长的防腐剂。
适于注射注射的药用形式包括无菌水溶液或分散体以及用于无菌注射溶液或分散体临时配制的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且其流动性必须达到易于注射程度。其在制备和贮藏条件下必须是稳定的并且必须防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包含例如，水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，及其适宜的混合物和植物油。
对于本发明的公开而言，经皮施用应该理解为包括所有通过身体表面和身体通道包括上皮细胞和粘膜组织的内层的施用。这种施用可以以以洗液，乳膏，泡沫，贴剂，混悬液，溶液和栓剂(直肠和阴道)的形式使用本发明化合物或其药学上可接受的盐来实现。
经皮施用可通过使用包含活性化合物和对于活性化合物为惰性的，对皮肤无毒的，并且允许通过皮肤递送活性化合物全身吸收进入血液的载体的经皮贴剂来完成。载体可选择任何形式例如乳膏和软膏，糊剂，凝胶，和闭合的装置。乳膏和软膏可以是粘性液体或水包油或油包水型半固体乳剂。由分散于包含活性成分的石油或亲水性石油中的可吸收粉末组成的糊剂也是适合的。可使用多种闭合的装置将活性成分释放入血液中例如覆盖有包含活性成分与载体或无载体的储库的半渗透膜，或包含活性成分的基质。其它闭合的装置在文献中是已知的。
栓剂制剂可由常规的材料制备，包括可可脂，可加入或不加入蜡以改变栓剂的熔点，和甘油。还可使用水溶性的栓剂基质，例如不同分子量的聚乙二醇。
本发明进一步提供包含用于递送的配制化合物的产品，包括包装。另一方面，本发明提供了用于递送本发明化合物的试剂盒，包括例如注射针，注射器及其它包装。任选的，这种试剂盒可包括药物，稀释剂，和或用于混合本发明固体形式化合物的载体的施用说明书。
本发明化合物制备中使用的试剂可商购获得或通过文献中描述的常规标准方法制备。
在以下实施例中描述了本发明代表性的实施例的制备。
实施例1-放线菌菌株LL-C31037的发酵条件
在控制条件下调节培养指定的放线菌菌株LL-C31037的发酵条件在培养基中产生具有神经保护和神经再生作用的式(I)的化合物。
放线菌菌株在Wyeth Research，Pearl River，New York 10965的菌种保藏中心以菌种LL-C31037保存。该微生物活的菌种已根据布达佩斯条约，保存于Patent Culture Collection，Northern Regional ResearchLaboratory(NRRL)，U.S.Department of Agriculture，Peoria，IL61604，并将其加入永久保藏。赋予菌种LL-C31037的NRRL登记号为30721，于2004年3月1日保存。
放线菌菌株LL-C31037在琼脂平板，ATCC琼脂培养基172号进行培养不会产生气生菌丝体，基质菌丝体为tan菌丝体，并且产生不溶性的色素。在将扩增的基因分离和直接测序后确定16SrDNA序列属于菌株LL-C31037。将核苷酸序列与以前所研究的链霉菌的序列进行排列，通过使用两种邻接树算法产生系统树。16SrDNA序列证明该菌株的分类为链霉菌属。
培养链霉菌属LL-C31037制备化合物(I)的条件是在烧瓶中进行。可选地，更高体积的生产可以在相似条件下在发酵罐中进行。
A.烧瓶发酵
通过混合制备以下配方的菌种培养基：葡萄糖(高压灭菌后加入)，1％；可溶性淀粉，2％；酵母提取物，0.5％；N-Z胺A型(Sheffield)，0.5％；碳酸钙，0.1％；pH7.0。
在25×150mm玻璃管中给10ml菌种培养基接种在ATCC琼脂培养基#172上培养的两菌环量的LL-C31037细胞群。在培养72小时后，由琼脂培养基获得足够的接种体用于提供污浊的菌种。使用具有2-英寸轨道的gyro-rotary振荡器以200rpm将原代菌种的试管在28℃培养72小时。然后给含有30ml菌种培养基的250ml Erlenmeyer烧瓶接种原代菌种(7ml)。使用gyro-rotary振荡器(2-英寸轨道)以200rpm将传代菌种烧瓶在28℃培养24小时。
通过混合制备以下配方的发酵物生成培养基：葡萄糖(高压灭菌后加入)，1％；maitrin M180，6％；大豆粉，1％；酵母提取物，0.6％；Gamaco(CaCO3)，0.1％；pH 7.0。
将传代菌种培养物1ml接种到在250ml Erlenmeyer烧瓶中的50ml发酵物生成培养基。使用gyro-rotary振荡器(2-英寸轨道)以200rpm将这些制备烧瓶在26℃培养7天。
B.发酵罐发酵
通过混合制备以下配方的菌种培养基：葡萄糖(高压灭菌后加入)，2％；可溶性淀粉，2％；酵母提取物(Difco)，0.3％；小麦水解产物WGE80M(DMV International)，0.5％；大豆水解产物SE50MAF(DMV International)，1.5％；pH 6.8至7.0。
将冷冻的菌种培养物1ml接种到4升Erlenmeyer烧瓶内的1升菌种培养基中。使用gyro-rotary振荡器(2-英寸轨道)以250rpm将菌种烧瓶在30℃培养72小时。
通过混合制备以下配方的发酵物生成培养基：葡萄糖(高压灭菌后加入)，2％；maltrin M500，8％；nutrisoy(GPC)，1％；酵母提取物(Difco)，0.6％；Gamaco(CaCO3)，0.1％；Macol P2000，0.2％；pH 6.8至7.0。
将1升菌种培养物接种到在70升发酵罐中的60升发酵物生成培养基中。将发酵物在26℃以350-550rpm搅拌培养5天，以0.5-0.75volvol-1min-1(VVM)进行换气。
实施例2-放线菌菌株BD 240的发酵条件
在控制条件下调节培养指定的放线菌菌株BD240的发酵条件在培养基中产生具有神经保护和神经再生作用的式(I)的化合物。
放线菌菌株在Wyeth Research，Pearl River，New York 10965的菌种保藏中心以培养菌BD240保存。该微生物活的菌种已根据布达佩斯条约，保存于Patent Culture Collection，Northern Regional ResearchLaboratory(NRRL)，U.S.Department of Agriculture，Peoria，IL61604，并将其加入永久保藏。赋予培养菌BD240的NRRL登记号为30721，于2005年1月19日保存。
放线菌菌株BD240在琼脂平板，ATCC琼脂培养基174号进行培养不会产生气生菌丝体，基质菌丝体为tan菌丝体，并且产生不溶性的色素。在将扩增的基因分离和直接测序后确定16SrDNA序列属于菌株BD240。将核苷酸序列与以前所研究的链霉菌的序列进行排列，通过使用两种邻接树算法产生系统树。16SrDNA序列证明该菌株的分类为链霉菌属。
培养链霉菌属BD240制备化合物(I)的条件是在烧瓶中进行。可选地，更高体积的制备可以在相似条件下在发酵罐中进行。
A.烧瓶发酵
通过混合制备以下配方的菌种培养基：葡萄糖(高压灭菌后加入)，1％；可溶性淀粉，2％；酵母提取物(Difco)，0.3％；小麦水解产物WGE80M(DMV International)，0.5％；大豆水解产物SE50MAF(DMV International)，1.5％；pH 6.8至7.0。
将冷冻的菌种培养物BD240 0.2ml接种于25×150mm玻璃管中的10ml菌种培养基。使用具有2-英寸轨道的gyro-rotary振荡器以200rpm将菌种试管在30℃培养48小时。
通过混合制备以下配方的发酵物生成培养基：葡萄糖(高压灭菌后加入)，1％；maitrin M180，6％；大豆粉，1％；酵母提取物，0.6％；Gamaco(CaCO3)，0.1％；L-脯氨酸，0.4％；3-(N-吗啉代)丙磺酸，20.9g/L；pH 7.0。
将菌种培养物(0.5mL)接种到在250ml Erlenmeyer烧瓶中的50ml发酵物生成培养基。使用gyro-rotary振荡器(2-英寸轨道)以250rpm将这些制备烧瓶在26℃培养5天。
B.发酵罐发酵
通过混合制备以下配方的菌种培养基：葡萄糖(高压灭菌后加入)，1％；可溶性淀粉，2％；酵母提取物(Difco)，0.3％；小麦水解产物(WGE80M，DMV International)，0.5％；大豆水解产物SE50MAF(DMV International)，1.5％；pH 6.8至7.0。
将冷冻的菌种培养物(0.5ml)接种到在2升Erlenmeyer烧瓶中的250ml菌种培养基上。使用gyro-rotary振荡器(2-英寸轨道)以200rpm将菌种试管在30℃培养48小时。
通过混合制备以下配方的发酵物生成培养基：葡萄糖(高压灭菌后加入)，1％；maltrin M180，6％；大豆粉，1％；酵母提取物(Difco)，0.6％；Gamaco(CaCO3)，0.1％；L-脯氨酸，0.4％；Macol P2000，0.1％；pH 6.8至7.0。
将250mL菌种培养物接种至在10升发酵罐内8升发酵物生成培养基中。将发酵物在26℃以480-650rpm搅拌培养7天，以1.0volvol-1min-1(VVM)进行换气。
实施例3-从BD 240中提纯化合物(I)
通过离心使1OL的BD 240培养菌的细胞集结。将5％的Diaion-HP20树脂水溶液加至上清液，将其在室温下搅拌过夜。使用甲醇洗涤HP20树脂并收集滤液。向细胞团块中加入80∶20的乙酸乙酯甲醇溶液。重复振摇，离心，收集上清液。将细胞上清液和broth甲醇滤液合并，真空下浓缩。
将粗提物吸附至二氧化硅上(32-63μ，60A)，并通过VLC分离。使用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱该化合物。将该物质在真空中浓缩，吸附至二氧化硅(32-63μ，60A)上，并装填至快速二氧化硅柱中(60mm×250mn)。使用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱化合物。将该物质真空浓缩，装填到Sephadex LH-20柱上(60×400mm，甲醇)。起初使用300ml的甲醇洗涤该柱，收集30ml级分，通过LCMS进行测试。收集包含令人感兴趣的化合物的早期级分并浓缩。将半纯化物通过制备HPLC(YMC ODS-A 50×250mm 10μL柱，A：水B：甲醇，梯度洗脱：在200分钟内55％B至70％B，30ml/min)进行色谱分离。通过对级分的LCMS分析鉴别出化合物I。收集这些令人感兴趣的级分，于真空浓缩至得到纯化的化合物I(tR＝150min，220mg)。
使用类似的方法可从放线菌菌株LL-C31037中提纯化合物I。
实施例4-化合物(I)在神经元细胞培养物中的神经保护特性
如先前Ponget等，J Neurochem.69：986-994(1997)所述制备中脑的多巴胺能神经元培养物。收集胚胎期第15天的大鼠胎儿，在冰冻的磷酸盐-缓冲盐水(PBS)中解剖。解剖出包含中脑多巴胺能区域的组织腹侧碎片。收集解剖的组织碎片，转移至含有20IU/ml木瓜胃蛋白酶的在Earle′s平衡盐溶液中中的酶解培养基中(WorthingtonBiochemical，Freehold，NJ，U.S.A.)在37℃培育60分钟。在酶解后，将木瓜蛋白酶溶液吸出，并在包含2,000IU/ml DNase和10mg/ml卵类粘蛋白酶抑制剂的完整的培养基[相等体积的最少量的必须培养基(MEM)与补充有0.1mg/ml去铁铁传递蛋白和2.5μg/ml胰岛素的F-12营养混合物(Gibco BRL)]用尖端抛光的玻璃Pasteur吸管将该组织机械粉碎。
高-亲和力多巴胺摄取试验
对于多巴胺摄取试验，将在完整培养基中的单细胞混悬液接种于涂覆有聚-L-鸟氨酸和层粘连蛋白的24-孔平板上。在试验前培养七天。使用不同浓度的式(I)的化合物(用PBS洗涤并使用培养基将浓度稀释1nM至1000nM)预处理培养物24小时，然后与10μM的神经毒素1-甲基-4-苯吡啶(MPP+)接触1小时以评价在细胞培养物中式(I)的化合物的神经保护效果。在培育1个小时之后，更换培养基三次，加入新的化合物维持另外48小时。
更特别地，在中脑的多巴胺能神经元培养物继接触MPP+后培育48个小时后，使用由Prochiantz等，Nature 293：570-572(1981)所述的改良方法进行高亲和力的3H-多巴胺摄取。使用包含5.6mM葡萄糖和1mM抗坏血酸的预热的磷酸盐-缓冲盐水(PBS)洗涤培养物。然后将培养物与50nM的3H-多巴胺在37℃培育15分钟(31Ci/mmol，Du Pont-NEN，Wilmington，DE，U.S.A.)。使用缓冲液洗涤培养物两次，用0.5N NaOH溶解。将溶解产物转移至含有Ultima Gold闪烁鸡尾酒的闪烁管中，使用液体闪烁计数器测定其放射性。可选地，可使用缓冲液将培养物的溶解产物洗涤两次，与Optiphase Supermix闪烁鸡尾酒(Wallac scintillation Products，Gaithersburg，MD，USA)在室温下培育2小时，使用液体闪烁计数器测量其放射性。
表1
MPP+诱导毒性后在培养的多巴胺神经元中3H-多巴胺摄取(未处理的对照的％)
处理                                3H-多巴胺摄取
                                    (未处理的对照组的％)
未处理的对照组                      100％
10uM MPP+                           40％
1nM meridamycin                     47％
10nM meridamycin                    51％
100nM meridamycin                   51％
1000Nm meridamycin                  64％
测量在3H-多巴胺摄取细胞试验中MPP+诱导的神经毒性。在MPP存在的情况下通过向培养物中加入化合物(1nM至1000nM)来测定在细胞培养物中的神经保护作用。如表1所示，该化合物具有对抗在培养的多巴胺能神经元中MPP+诱导的神经毒性的神经保护作用，相对于最大保护作用(84％摄取)EC50为555nM，由10ng/mL GDNF提供。
实施例5-化合物(I)在神经元细胞培养物中的神经再生特性
如先前所述制备解离的皮层神经元培养物[Pong等.，ExpNeuroi.2001 Sep；171(1)：84-97(2001)]。简言之，收集胚胎期第15天的大鼠胎儿，在冰冻的PBS中解剖。收集解剖的皮质，转移至含有木瓜胃蛋白酶的酶解培养基中。30分钟后，用尖端抛光的玻璃Pasteur吸管将该组织机械粉碎。将在完整培养基中的单细胞混悬液接种于涂覆有聚-L-鸟氨酸和层粘连蛋白的96-孔平板上。24小时后，使用不同浓度的式(I)的化合物处理培养物72小时，然后将培养物固定，使用神经微丝原代抗体和过氧化物酶标记的传代抗体进行染色。加入过氧化物酶底物(K-Blue Max)，在比色板读数器上测量色度。
如先前所述制备解离的皮层神经元培养物(Pong等.，2001)。简言之，收集胚胎期第15天的大鼠胎儿，在冰冻的PBS中解剖。收集解剖的皮质，转移至含有木瓜胃蛋白酶的酶解培养基中。30分钟后，用尖端抛光的玻璃Pasteur吸管将该组织机械粉碎。将在完整培养基中的单细胞混悬液接种于涂覆有聚-L-鸟氨酸和层粘连蛋白的96-孔平板上。24小时后，使用不同浓度的式(I)的化合物处理培养物72小时，然后将培养物固定，使用神经微丝原代抗体和过氧化物酶标记的传代抗体进行染色。加入过氧化物酶底物(K-Blue Max)，在比色板读数器上测量色度变化。
表2
在培养的皮层神经元中的神经微丝的含量(超过未处理的对照的增加倍数)
处理                       神经微丝含量
                           (超过未处理的对照的增加倍数)
未处理的对照               1.0
10nM meridamycin           1.71
100nM meridamycin          2.24
1μM meridamyein           2.32
10μM meridamycin          2.56
如表2所示，向神经元细胞中加入化合物以增强了在培养的皮层神经元中神经元的存活率，EC50为12nM。
实施例6-化合物(I)在培养的皮层神经元中的神经再生特性
如先前所述制备解离的皮层神经元培养物(Pong等.，2001)。简言之，收集胚胎期第15天的大鼠胎儿，在冰冻的PBS中解剖。收集解剖的皮质，转移至含有木瓜胃蛋白酶的酶解培养基中。30分钟后，用尖端抛光的玻璃Pasteur吸管将该组织机械粉碎。将在完整培养基中的单细胞混悬液接种于涂覆有聚-L-鸟氨酸和层粘连蛋白的96-孔平板上。24小时后，使用不同浓度的式(I)的化合物处理培养物72小时，然后将培养物固定，使用抗微管蛋白原代抗体和荧光标记的传代抗体进行染色。通过使用Enhanced Neurite Outgrowth(ENO)算法和Cellomics ArrayScan测定轴突生长，并表示为每个细胞的轴突总长度。
表3：培养的皮层神经元中的轴突总长度(对照组的％)
处理                                       轴突总长度
                                           (对照组的％)
10nM化合物                                 19％
100nM化合物                                40％
1μM化合物                                 113％
10μM化合物                                152％
实施例7-化合物(I)在培养的背根神经节中的神经再生特性
如先前所述制备解离的背根神经节培养物[A.Wood等人，“Stimulation of neurite outgrowth by immunophilin ligands：quantitative analysis by Cellomics Array scan”Societyfor Neuroscience(2004)，abstract 104.3]。简言之，，对产后3-5天的幼鼠施无痛致死术。除去脊柱，将单个背根神经节切下。收集切碎的DRG，转移至含有木瓜胃蛋白酶的酶解培养基中。60分钟后，用尖端抛光的玻璃Pasteur吸管将该组织机械粉碎。将在完整培养基中的单细胞混悬液接种于涂覆有聚-L-鸟氨酸和层粘连蛋白的96-孔平板上。24小时后，使用不同浓度的式(I)的化合物处理培养物72小时，然后将培养物固定，使用抗微管蛋白原代抗体和荧光标记的传代抗体进行染色。通过使用Enhanced Neurite Outgrowth(ENO)算法和Cellomics ArrayScan测定轴突生长，并表示为每个细胞的轴突总长度。
表4
在培养的背根神经节中的轴突总长度(对照组的％)
处理                                     轴突总长度
                                         (对照组的％)
10nM化合物                               4％
100nM化合物                              9％
1μM化合物                               14％
10μM化合物                              24％
当本文使用物理特性例如分子量，或化学特性例如化学式的范围时，意欲包括其中范围和具体实施方案的所有组合和亚组合。在本说明书中所引用的所有出版物以及保藏引入本文作为参考。虽然本发明已经对特定的实施方案进行了描述，但是应该意识到所做的修改没有背离本发明的实质。附加的权利要求书的范围意欲包括此类修改。

Claims (15)

1.治疗神经障碍的方法，包括给哺乳动物施用有效量的meridamycin或其盐。
2.根据权利要求1的方法，其中meridamycin具有式(I)的结构：
3.根据权利要求1的方法，其中meridamycin具有一个或多个以下特性：
表观分子式：C45H75O12N
分子量：阳离子电雾化m/z＝844.8(M+Na)+；阴离子电雾化MS m/z＝821.1(M-H)-；高分辨率傅里叶变换MS m/z＝822.53637(M+H)+
紫外吸收光谱：λ最大nm(乙腈/水)＝210nm，末端吸收；
旋光度[α]25D-1.4(c 1.0，MeOH)；和
图1所示的质子磁共振光谱。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，进一步包括对患有神经障碍的哺乳动物进行鉴别。
5.根据权利要求1至3中任一项的方法，进一步包括对哺乳动物的神经变性程度进行评价。
6.根据权利要求5的方法，其中在施用所述化合物以前进行评价。
7.根据权利要求5的方法，其中在施用所述化合物以后进行评价。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中神经障碍是癫痫、中风、脑缺血、脑麻痹、阿耳珀氏病、帕金森病、阿尔茨海默病、亨延顿病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化症、具有雷维小体的痴呆、Rhett综合征、神经性疼痛、脊髓创伤或外伤性脑损伤。
9.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中神经障碍是老年性痴呆、具有雷维小体的痴呆、轻度认知缺损、阿尔茨海默病或认知衰退。
10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其中将该化合物与一种或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
11.meridamycin或其盐在制备用于治疗神经障碍的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中meridamycin具有式(I)的结构：
Figure A2005800070340003C1
13.根据权利要求11的用途，其中meridamycin具有一个或多个以下特性：
表观分子式：C45H75O12N
分子量：阳离子电雾化m/z＝844.8(M+Na)+；阴离子电雾化MS m/z＝821.1(M-H)-；高分辨率傅里叶变换MS m/z＝822.53637(M+H)+
紫外吸收光谱：λ最大nm(乙腈/水)＝210nm，末端吸收
旋光度[α]25D-1.4(c 1.0，MeOH)；和
图1所示的质子磁共振光谱。
14.根据权利要求11至13中任一项的用途，其中神经障碍是癫痫、中风、脑缺血、脑麻痹、阿耳珀氏病、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化、具有雷维小体的痴呆、Rhett综合征、神经性疼痛、脊髓创伤或外伤性脑损伤。
15.根据权利要求11至13中任一项的用途，其中神经障碍是老年性痴呆、具有雷维小体的痴呆、轻度认知缺损、阿尔茨海默病或认知衰退。
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