CN1613453A - 一种阿奇霉素注射液及制备方法 - Google Patents

一种阿奇霉素注射液及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿奇霉素注射液及制备方法，该注射液是由下述原料药制成的：阿奇霉素、30－70％乙醇、聚乙二醇400；本发明阿奇霉素注射液的制备方法为：取处方量的阿奇霉素，用乙醇溶解，调pH值，然后聚乙二醇400和丙二醇稀释至全量，搅匀，调pH值，过滤，分装，流通蒸汽灭菌。本发明注射剂不仅质量稳定，而且生物利用度高。

Description

一种阿奇霉素注射液及制备方法
发明领域
本发明涉及一种阿奇霉素注射液及其制备方法，属制剂领域。
发明背景
阿奇霉素是第一个15元大环内脂类抗生素，由于在环中插入了氮原子，也称之为氮环内脂类抗生素。正是这一独特的分子结构，赋予阿奇霉素许多重要的化学及药理特性。
阿奇霉素具有广谱抗菌活性。阿奇霉素除了保留红霉素对革兰氏阳性菌的作用外，对部分革兰氏阴性菌，厌氧菌及细胞内病原体亦有良好的抗菌活性，这特别有助于混合感染的治疗。如阿奇霉素对流感嗜血杆菌和淋球菌的活性比红霉素强4倍以上，对军团菌的活性强2倍，对由十二指肠溃疡患者肠粘膜中分离出的幽门螺旋杆菌也有效，对其他病原微生物，如肺炎支原体，沙眼衣原体等也有很好的疗效。
阿奇霉素口服生物利用度仅为37％，制成针剂可提高生物利用度，组织浓度高，体内分布广，并且更适用于危重病人的治疗。阿奇霉素在血清中消除缓慢，半衰期长达46小时，每日只需给药一次，方便医生和患者用药。其代谢主要是原形药物从胆道分泌排除。此外，阿奇霉素还具有疗程短，酸稳定性好等特点。
由于阿奇霉素不溶于水，所以有众多企业和研究单位在进行阿奇霉素注射剂的研究，但他们大多是把阿奇霉素成盐、复盐或有机盐，在溶于水后制成注射剂，申报阿奇霉素注射剂专利如下：
1、中国专利95106702.8 把阿奇霉素与有机酸结合形成易溶性的盐后，加水制成注射剂；
2、中国专利96116135.3 使阿奇霉素成为磷酸二氢盐结合的二氢盐复盐而成，把他溶于水后制成注射剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿奇霉素注射液；本发明的另一个目的在于公开制备一种阿奇霉素注射液的制备方法。
本发明阿奇霉素注射液的原料配比为：
阿奇霉素    10-30重量份   无水乙醇  30-200体积份
聚乙二醇400 20-150体积份
所述的阿奇霉素注射液，还可加入下述原料药：
丙二醇      30-100体积份
所述的阿奇霉素注射液，由下述原料药制成的：
阿奇霉素    10-30重量份   无水乙醇  30-200体积份
聚乙二醇400 20-150体积份  丙二醇    30-100体积份
本发明阿奇霉素注射液的制备方法，包括以下步骤：
在无菌条件下，称取处方量的阿奇霉素，用无水乙醇溶解，然后加入丙二醇、聚乙二醇400稀释并加至全量，搅匀，柠檬酸调pH(6-8)，用G3或G4漏斗过滤，灌封，流通蒸气灭菌10-50分钟。
上述重量份/体积份与g/ml相对应。
本发明的阿奇霉素注射液，选用乙醇、聚乙二醇等有机溶媒为溶剂的生产工艺，使阿奇霉素分子结构不发生任何变化，该发明不仅质量稳定，而且提高生物利用度，组织浓度高，体内分布广，并且更适用于危重病人的治疗；与一般注射剂不同，配方中没有使用注射用油来溶解阿奇霉素，减少刺激性；经研究筛选的配方比例，使阿奇霉素的溶解效果达到最佳。
以下实验例进一步说明本发明。
实验例一  药效实验
经体外试验：本发明阿奇霉素注射液对临床上多种常见致病菌有十分显著的抗菌作用。
对敏感的金葡球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、粪链球菌及脆弱拟杆菌等均有较好的抗菌作用(MIC50＜0.016~0.5mg/l)，对敏感的金葡球菌MIC50与MIC90分别为0.016与0.031mg/l，对脆弱杆菌MIC50与MIC90分别为0.016与0.125mg/l。
以琼脂双倍稀释法测定，本发明阿奇霉素注射液、及常规成盐阿奇霉素注射液对202株临床分离菌的MIC，结果表明，本发明阿奇霉素注射液对流感、副流感杆菌抗菌活性、对嗜血杆菌的抗菌活性、对卡他莫拉菌、淋球菌的抗菌活性较常规成盐阿奇霉素注射液效果好，统计学有显著性差异，对支原体、衣原体、脲原体、军团菌等不典型病原体的抗微生物也较其强。
本发明阿奇霉素注射液，阿奇霉素在体内能很快分布于大多数脏器和组织中，药物浓度保持时间长于常规成盐阿奇霉素注射液，有统计学差异P＜0.05。
实验例二  本发明阿奇霉素注射液与注射用乳糖酸红霉素随机对照治疗急性细菌性感染临床评价
(一)一般临床资料
本项临床试验共34例入选，阿奇霉素组入选19例，其中1例因细菌耐药淘汰，另1例无致病菌生长，按试验方案要求细菌培养阳性率在80％以上，故淘汰，此2例虽不进行疗效评价，却可进行不良反应评价。所以阿奇霉素组可供疗效评价例数为17例，可供安全性评价例数为19例；红霉素组入选15例，可供疗效评价例数为15例，可供安全性评价例数为15例。受试者的一般资料详见表1。由表1中可见，阿奇霉素注射液与乳糖酸红霉素二组一般临床资料比较，除平均给药天数及平均给药量具有统计学显著性差异外，余各项参数均无统计学显著性差异。(P＞0.05)
表1.背景资料比较
                                       随机对照试验
项  目
                            阿奇霉素        红霉素                P值
疗效评价例数：(例)          17              15
安全性评价例数：(例)        19              15
性别：男/女                 9/8             9/6                   0.688
平均年龄：(岁)              38.24±13.33    46.80±19.41          0.152
平均体重：(Kg)              68.41±9.13     66.17±20.09          0.680
平均给药天数：(d)           5.00±0.00      7.8±2.00             0.000
平均用药量：(g)             1.68±0.39      7.8±2.00             0.000
病情程度：轻/中/重          3/12/2          1/10/4
治疗前体温升高人数：(例)    12              12                    0.540
平均体温转正常天数：(d)     2.09±1.22      2±1.09               0.856
治疗前白细胞升高人数：(例)  8               9                     0.464
3天内白细胞转正常人数：(例) 7               8                     0.492
(二)临床疗效
1.随机对照试验组共治疗患者32例，选择的受试者为呼吸道感染、泌尿系感染以及皮肤感染患者。其中阿奇霉素组与红霉素组分别治疗17例与15例急性细菌性感染病人，取得了满意的疗效，二组总痊愈率分别为58.8％和46.7％，总有效率分别为94.1％和86.7％，上述结果两组比较均无统计学显著差异(P＞0.05)(见表2)。
表2.阿奇霉素注射液与乳糖酸红霉素停药后1天临床疗效分析
病种分类                  阿奇霉素                       红霉素
(例数)          例数  痊愈  显效  进步  无效  例数  痊愈  显效  进步  无效
呼吸道感染
急性咽炎        1     1
急性扁桃体炎    3     2     1                 1     1
急性支气管      3     2     1                 1            1
慢支急性发作    1           1
肺炎            4     1     2           1     7     3      4
泌尿系感染
急性肾盂肾炎                                  1            1
淋球菌尿道炎    3     3                       3     2            1
皮肤感染
丹毒            1     1                       2     1                  1
蜂窝织炎        1           1
合计(32)        17    10    6            1    15    7      6     1     1
痊愈率(％)            10/17(58.8％)                 7/15(46.7％)
P值                                      0.492
有效率(％)            16/17(94.1％)                 13/15(86.7％)
P值                                      0.471
(三)细菌学疗效
本次临床试验共分离出致病菌27株，其中阿奇霉素组分离出致病菌14株，红霉素组分离出致病菌13株，细菌培养阳性率分别为83.40％；86.67％，无统计学显著差异(P＞0.05)。试验组细菌清除率为100.00％；对照组细菌清除率为76.9％，二组比较无统计学显著差异(P＞0.05)。(见表3)
表3.随机对照组对各种致病菌感染细菌清除分析
                             阿奇霉素                        红霉素
致病菌种类           株数    消除    未消    替换    株数    消除    未消    替换
金黄色葡萄球菌       1       1                       1       1
表皮葡萄球菌         1       1
其它葡萄球菌                                         1       1
肺炎链球菌           1       1                       1       1
其它链球菌           1       1                       2       2
嗜血付流感杆菌       7       7                       5       3       2
奈瑟氏淋球菌         3       3                       3       2       1
合计                 14      14                      13      10      3
细菌清除率(％)               14/14(100.00％)                 10/13(76.9％)
P值                                           0.057
细菌培养阳性率(％)           14/17(83.40％)                  13/15(86.67％)
P值                                           0.737
(四)药敏试验结果
本项研究临床共分离出27株致病菌，临床分离致病菌经纸片法药敏试验验证对阿奇霉素、红霉素、青霉素及克林霉素的高敏百分率分别为100.00％、88.89％、88.89％和33.33％。其纸片药敏试验结果见表4。
表4.临床分离致病菌纸片法敏感试验结果
细菌种类               阿奇霉素         红霉素        青霉素G        克林霉素
                      S    I    R    S    I       R    S    I    R    S    I    R
金黄色葡萄球菌(2)     2                   2            1         1    2
表皮葡萄球菌(1)       1              1                 1              1
其它葡萄球菌(1)       1              1                 1              1
肺炎链球菌(2)         2              2                 2              2
其它链球菌(3)         3              3                 3              3
嗜血付流感杆菌(12)    12             11   1            10   1    1         1    11
奈瑟氏淋球菌(6)       6              6                 6                   6
总计(27)              27             24   3            24   1    2    9    7    11
高敏百分率            100.00％            24/27             24/27          9/27
(％)                                      (88.89％)         (88.89％)      (33.33％)
P*                                         0.075             0.075          0.000
*：与阿奇霉素比较
(五)最低抑菌浓度(MIC)试验结果：
表5.临床分离致病菌对4种抗菌药物MIC值
致病菌              MIC       阿奇霉素      红霉素      青霉素      克林霉素
金黄色葡萄球菌(2)   MICr      0.062-0.25    0.031       0.5         ≤0.016
表皮葡萄球菌(1)     MICr      0.016         0.062       0.125       0.016
其它葡萄球菌(1)     MICr      0.25          0.031       0.031       ≤0.016
肺炎链球菌(2)       MICr      0.031         0.125       0.062       0.125
其它链球菌(3)       MICr      0.016         0.031       0.031       0.016-0.031
嗜血副流感杆菌(12)  MICr      2-4           2-4         0.125-32    2-4
                    MIC50    4             2           1           4
                    MIC90    4             4           2           4
奈瑟氏淋球菌(6)     MICr      0.062         0.125       0.125-0.25  0.5
(六)安全性评价
随机对照试验中进行安全性评价的阿奇霉素组病例数为19例，红霉素组15例，其中阿奇霉素组经评定与阿奇霉素注射液很可能和可能有关的临床不良反应例数为2例，包括1例腹部不适、1例静脉刺激征，不良反发生率为10.53％。与对照药红霉素组很可能和可能有关的临床不良反应包括2例恶心、，1例肝酶升高等。不良反发生率为20.00％。二组比较无统计学显著差异(P＞0.05)。(见表6)
表6.阿奇霉素注射液与红霉素不良反应比较
                            随机对照试验
反应类型
                阿奇霉素(19例)           红霉素(15例)
恶心                                     2
腹部不适        1
静脉刺激征      1
ALT或AST升高                             1
合计            2                        3
不良反应率(％)  2/19(10.53％)            3/15(20.00％)
P值                              0.438
(七)结论与讨论
阿奇霉素注射液是阿奇霉素的水针剂。阿奇霉素是一种新型大环内酯类抗生素，其结构与红霉素相似，但化学性质更稳定，抗菌谱较红霉素更广，抗菌作用也更强。其口服制剂已于1988年上市，目前我国已有阿奇霉素粉针剂上市，尚无水针剂上市，静脉阿奇霉素显著提高了其生物利用度，静注阿奇霉素后迅速从血液进入组织间质，产生一个高而持续的药物浓度。药物随巨噬细胞移动到感染部位，释放出来，使感染部位达到高浓度，特别在扁桃体和肺组织[3-9]。由于阿奇霉素具有这些良好的药代动力学特点，因此为治疗这些部位的感染奠定了基础。本次临床实验阿奇霉素治疗呼吸道感染、泌尿道感染和皮肤软组织感染的有效率为94.1％。
阿奇霉素注射液在疗程及用药量上远低于红霉素，故不良反应发生率比红霉素少。故阿奇霉素注射液治疗呼吸道、泌尿道及皮肤软组织感染安全、有效。
以下实施例均能达到上述实验例的效果。
实施例1
阿奇霉素(注射用)             250g
无水乙醇                     1320ml
聚乙二醇400                  680ml
总量                         2000ml
在无菌条件下，称取处方量的阿奇霉素，用乙醇溶解，盐酸调pH7值，然后加入丙二醇，聚乙二醇400稀释并加至全量，搅匀，柠檬酸调pH7，用G4漏斗过滤，灌封，流通蒸气灭菌20分钟。
实施例2
阿奇霉素(注射用)             250g
无水乙醇                     700ml
聚乙二醇400                  570ml
丙二醇                       730ml
总量                         2000ml
在无菌条件下，称取处方量的阿奇霉素，用乙醇溶解，盐酸调pH7值，然后加入丙二醇，聚乙二醇400稀释并加至全量，搅匀，柠檬酸调pH6，用G4漏斗过滤，灌封，流通蒸气灭菌20分钟。
实施例3
阿奇霉素(注射用)             250g
无水乙醇                     760ml
聚乙二醇400                  800ml
丙二醇                       440ml
总量                         2000ml
在无菌条件下，称取处方量的阿奇霉素，用乙醇溶解，盐酸调pH6-8值，然后加入丙二醇，聚乙二醇400稀释并加至全量，搅匀，柠檬酸调pH6-8，用G4漏斗过滤，灌封，流通蒸气灭菌20分钟。

Claims (6)

1.一种阿奇霉素注射液，其特征在于该注射液主要是由下述原料药制成的：
阿奇霉素     10-30重量份      无水乙醇  30-200体积份
聚乙二醇400  20-150体积份。
2.如权利要求1所述的阿奇霉素注射液，其特征在于该注射液是由下述原料药制成的：
阿奇霉素     10-30重量份      无水乙醇  30-200体积份
聚乙二醇400  20-150体积份     丙二醇    30-100体积份。
3.如权利要求1所述的阿奇霉素注射液，其特征在于该注射液是由下述原料药制成的：
阿奇霉素(注射用)  25重量份    无水乙醇  132体积份
聚乙二醇400       68体积份。
4.如权利要求2所述的阿奇霉素注射液，其特征在于该注射液是由下述原料药制成的：
阿奇霉素(注射用)  25重量份    无水乙醇  70体积份
聚乙二醇400       57体积份    丙二醇    73体积份。
5.如权利要求2、4所述的阿奇霉素注射液的制备方法，其特征在于该方法为：
在无菌条件下，称取处方量的阿奇霉素，用乙醇溶解，然后加入丙二醇、聚乙二醇400等稀释并加至全量，搅匀，柠檬酸调pH6-8，用G3或G4漏斗过滤，灌封，流通蒸气灭菌10-50分钟，灯检，包装即得。
6.如权利要求5所述的阿奇霉素注射液的制备方法，其特征在于该方法为：
在无菌条件下，称取处方量的阿奇霉素，用乙醇溶解，盐酸调pH7值，然后加入丙二醇，聚乙二醇400稀释并加至全量，搅匀，柠檬酸调pH7，用G4漏斗过滤，灌封，流通蒸气灭菌20分钟。
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