WO2013184037A2 - Антибактериальная фармацевтическая композиция - Google Patents

Антибактериальная фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
WO2013184037A2
WO2013184037A2 PCT/RU2013/000467 RU2013000467W WO2013184037A2 WO 2013184037 A2 WO2013184037 A2 WO 2013184037A2 RU 2013000467 W RU2013000467 W RU 2013000467W WO 2013184037 A2 WO2013184037 A2 WO 2013184037A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
azithromycin
solvents
antioxidant
pyrrolidone
preservative
Prior art date
Application number
PCT/RU2013/000467
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2013184037A3 (ru
Inventor
Борис Викторович ВИОЛИН
Сергей Вячеславович СЕМЁНОВ
Дмитрий Владимирович ПРИСТЕНСКИЙ
Александр Андреевич АНИСЬКОВ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Вик - Здоровье Животных"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Вик - Здоровье Животных" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Вик - Здоровье Животных"
Priority to IN2016MUN2014 priority Critical patent/IN2014MN02016A/en
Priority to EP13800655.6A priority patent/EP2859885A4/de
Priority to US14/395,483 priority patent/US20150126466A1/en
Priority to MX2014011345A priority patent/MX361596B/es
Priority to CN201380019631.1A priority patent/CN104470502B/zh
Priority to BR112014025017A priority patent/BR112014025017A2/pt
Priority to EA201400830A priority patent/EA027144B1/ru
Publication of WO2013184037A2 publication Critical patent/WO2013184037A2/ru
Publication of WO2013184037A3 publication Critical patent/WO2013184037A3/ru
Priority to US15/792,970 priority patent/US20180042953A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Definitions

  • the invention relates to the field of veterinary medicine and can be used for the prevention and treatment of bacterial infections.
  • Azithromycia is active against gram-positive microorganisms: Streptococcus spp. (groups C, F and G, except for those resistant to erythromycin), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus; gram-negative bacteria: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus ducreyi, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae and Gardnerella vaginalis; some anaerobic microorganisms: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp; as well as Chlamydi
  • azithromycin with malonic acid were isolated. These compounds can be used to prepare instant forms of azithromycin for oral administration (US Pat. Co., Tae Hun Song, Han Kyong Kim, Kwee Hyun Suh, Gwansum Lee, crystalline azithromycin L-malate monohydrate and pharmaceutical composition containing same).
  • a solid dosage form containing lyophilized azithromycin is known (US patent G ° 01 16336 dated 1.07.2006 Byung No Woo, K. Keith Knwok, Kang Yong Yang, lyophilized azithromycin formulation). There is a lyophilized form of azithromycin with the commercial name "Sumamed” produced by Pliva.
  • This dosage form is a sterile powder for the preparation of an injection solution immediately before use, since the antibiotic in this solution quickly decomposes.
  • this dosage form contains ethyl alcohol, therefore it cannot be administered intramuscularly or subcutaneously, as this will lead to the development of tissue necrosis. It is used only intravenously and in dilute aqueous solution. Thus, this is not a ready-to-use injection solution, but a concentrate that is added to an intravenous infusion solution.
  • the objective of the present invention is to design a preparation based on azithromycin in the form of a solution having a wide spectrum of antimicrobial action, in the form of an injection solution ready for use not only for intravenous, but also for intramuscular, subcutaneous, intrauterine and intracisternal administration.
  • the technical result is a high physico-chemical stability (at least 18 months) of a liquid dosage form, while ensuring safety for the treatment and prevention of diseases caused by pathogenic microorganisms.
  • the preservative according to the invention further comprises an antioxidant, ascorbic acid or sodium ascorbate or calcium ascorbate or palmityl ascorbate or 4-methyl-2 are used as antioxidant.
  • an antioxidant ascorbic acid or sodium ascorbate or calcium ascorbate or palmityl ascorbate or 4-methyl-2 are used as antioxidant.
  • Organic solvents such as dimethylacetamide or dimethyl sulfoxide or N-methyl-2-pyrrolidone or Y-ethyl-2-pyrrolidone or M-ethoxy-2-pyrrolidone or N-octyl-2-pyrrolidone or 3.3 can be used as solvents or cosolvents dimethyl-2-pyrrolidone, propylene glycol or transcutol (diethylene glycol monoethyl ether) or benzyl alcohol, or combinations thereof; or water or a combination of organic solvents with water.
  • the composition may further comprise a pH adjuster in an amount of up to 5%; solubilizer polyethylene glycol 660 12-hydroxy stearate or poloxamer F 68 or poloxamer F 127 or polyoxyethylene glycerol triricinoleate or polyoxyethylene glycerol trihydroxystearate or polyoxyethylene sorbitan monooleate or combinations thereof in an amount of 1-30%; anesthetic up to 2.0%.
  • a pH adjuster in an amount of up to 5%
  • anesthetic up to 2.0%.
  • the active substance is dissolved in a mixture of an organic solvent and water with the addition of substances that stabilize the acidity of the solution.
  • the ratios of the organic solvent, water and pH (acidity) regulators are selected so that the physicochemical stability of the solution is as possible as possible with a minimum degree of degradation dissolved azithromycia.
  • the organic solvent and pH regulator were selected according to the criterion of least toxicity with intramuscular and subcutaneous administration.
  • the invention is illustrated in the graph, which shows the data on the degradation of azithromycia solutions made according to the examples of the following formulations 1-9.
  • the developed drug is a stable solution of the active ingredient - azithromycia.
  • a solvent and / or co-solvent water, dimethyl sulfoxide or 2-pyrrolidone or N-methyl-2-pyrrolidone or M-ethyl-2-pyrrolidone and / or K-ethoxy-2-pyrrolidone or N-octyl-2-pyrrolidone or dimethylacetamide or 3,3-dimethyl-2-pyrrolidone or propylene glycol or traiskutol (diethylene glycol monoethyl ether) or combinations thereof.
  • pH regulators citric acid or malic acid or benzoic acid or succinic acid or combinations thereof are used.
  • antioxidants ascorbic acid or sodium ascorbate or calcium ascorbate or palmityl ascorbate or 4-methyl-2, b-ditretbutylphenol or tertbutylhydroquinone, 2,4,5-trihydroxybutyrophione or sodium metabisulfite or tocopherol acetate or thioglycerol or combinations thereof are used.
  • a dosage form may include a solubilizer.
  • a solubilizer use Cremophor EL or Cremophor ELP (polyoxyethylene glycerol triricinoleate), or Cremophor RH40 (polyoxyethylene glycerol trihydroxystearate), or Tween 80 (polyoxyethylene sorbitan monooleate), or Solutol HS 15-6-polyethylene-12-polyethylene ) or poloxamer F68 or poloxamer F127 (Polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer), or combinations thereof.
  • the dosage form may include aEgestetic. Lidocaine hydrochloride up to 0.5% is used as an anesthetic.
  • azithromycia content in the solution was measured by HPLC based on the method provided by the State Pharmacopoeia of the Russian Federation XII, FS Azithromycin.
  • the most optimal solvents are M-methyl-2-pyrrolidone and dimethylacetamide.
  • the solubility of azithromycin increases to 50% (see example N "9).
  • Azithromycin is suspended in an appropriate solvent or mixture of solvents, then a pH regulator, solubilizer, anesthetic, preservative, antioxidant are added.
  • Example JV ° 1 Example JV ° 1
  • composition containing the anesthetic is given.
  • a formulation with a solubilizer (polyoxyethylene-glycerol-tricinoleate) and the corresponding amount of other components is given. Name of components Amount, wt.%
  • composition of the dosage form of the regulator negatively affects the stability of the solution (rapid darkening, drop in the concentration of the active substance), in addition, an increase in the amount of organic solvent above 70% leads to an increase in the toxic properties of the dosage form.
  • a decrease in the amount of solubilizer below 5.0% leads to a decrease in the stability of the dosage form (precipitation), in addition, a decrease in the amount of active substance leads to a decrease in the therapeutic effectiveness of the dosage form.
  • the formulation is presented using poloxamer F 1 27 as a solubilizer without adding an organic co-solvent and characterized by the high content of azithromycia in example JNS 6: Name of components Amount, wt.%
  • a formulation is given where propylene glycol is used as an organic solvent.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для профилактики и лечения бактериальных инфекций. Задачей настоящего изобретения является конструирование препарата на основе азитромицина в виде раствора, обладающего широким спектром антимикробного действия, в виде готового к применению инъекционного раствора не только для внутривенного, но и для внутримышечного, подкожного, внутриматочного и интрацистернального введения. Антибактериальная фармацевтическая композиция включает азитромицин, растворители и/или сорастворители, консервант, антиоксидант. В качестве антиоксиданта используют аскорбиновую кислоту или аскорбат натрия или аскорбат кальция или пальмитил аскорбат или 4-метил-2,6-дитретбутилфенол или третбутилгидрохинон, 2,4,5-тригидроксибутирофенон или метабисульфит натрия или альфа-токоферол или тиоглицерин или их комбинации, а в качестве консерванта выбран бензиловый спирт, парабены, хлорэтон или их комбинации, при следующих соотношениях компонентов, в масс.%: - азитромицин 5-50%; - антиоксидант 0,1-0,2% - консервант 1-2% - растворители - остальное.

Description

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для профилактики и лечения бактериальных инфекций.
Азитромиции {2R,3S,4R,5R,W 0R,\ \ R,\ 25, 135,14R)-\ 3-[(2,6-диокси-3-С- метил-3-( -метил-а-Ь-/7г^огексопиранозил)окси]-2-этил-3,4, 10-тригидрокси- 3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-1 1 -[[3,4,б-тридеокси-3-(диметиламино)-Ь-0-/сс 70- гексапиранозил]окси]- 1 -окс-б-азацтклопентадекан- 15-он), является полусинтетическим антибиотиком, производным эритромицина. Азитромиции активен в отношении грамположительных микроорганизмов: Streptococcus spp. (групп С, F и G, кроме устойчивых к эритромицину), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus; грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus ducreyi, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae и Gardnerella vaginalis; некоторых анаэробных микроорганизмов: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp; а также Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium avium complex, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.
Известна жидкая фармацевтическая композиция азитромицина для офтальмогического использования с содержанием активнодействуюшего вещества до 10% (патент США JVS 6,277,829 Bl от 21.08.2001 Antonio Asero, Grazia Mazzone, process for preparation of aqueous formulation for ophthalmic use). Также известна жидкая композиция азитромицина для местного применения (патент США N2 7,064,104 В1 от 20.06.2006 Jacques Luyckx, Frederic Pilotaz, Pharmaceutical composition based on macrolides for topical application in ophthalmology).
Известна быстрорастворимая форма азитромицина перорального использования (патент США К« 7,572,773 В2 от 1 1.08.2009 Aleksandar Danilovsky, nezevie Zdravka, single dose fast dissolving azithromycin).
Выделены соли азитромицина с малоновой кислотой. Данные соединения могут быть использованы для приготовления быстрорастворимых форм азитромицина для пероралыюго применения (патент США Ne 2009/031 375 А1 В2 οι 24.12.2009 Во Sung Kwon, Eun Sook Kim, Нее Cheol Kim, Sangmin Yun, Myoung-sill Ко, Tae Hun Song, Han Kyong Kim, Kwee Hyun Suh, Gwansum Lee, crystalline azithromycin L-malate monohydrate and pharmaceutical composition containing same).
Известны различные твердые фармацевтические композиции азитромицина для перорального использования (патент США JN22007/0185194 А1 от 9.08.2007 Kamal Mehta, Rajeev Shankar Mathur, Sujata Paul, Sanjeev Kumar Sethi, Rajiv Malik, stable oral compositions of azithromycin monohydrate; патент США Ν» 2007/01851 4 Λ1 от 9.08.2007 Kamal Mehta, Rajeev Shankar Mathur, Sujata Paul, Sanjeev Kumar Sethi, Rajiv Malik, stable oral compositions of azithromycin monohydrate; патент США jNa 2005/0106239 Al от 19.05.2005 Ruth Tenengauzer, Joseph Schwarz, Julia Hrakovsky, Tania Lessen, Lev Khondo, Mathi Mathivanan, Claude Singer, Michal Pesachovich, stabilized azithromycin compositions; патент США jVs 2008/0096831 A l от 24.04.2008 Mohsen Sadatrezaei, Pablo Davila, Gary Barbera, stabilized azithromycin composition).
Все вышеперечисленные составы предназначены для орального или наружного применения.
Известна твердая лекарственная форма, содержащая лиофилизированный азитромицин (патент США Г° 01 16336 от 1.07.2006 Byung Но Woo, К. Keith Knwok, Kang Yong Yang, lyophilized azithromycin formulation). Существует лиофилизированная форма азитромицина с коммерческим названием "Sumamed" производства Плива.
Данная лекарственная форма представляет собой стерильный порошок для приготовления инъекционного раствора непосредственно перед применением, так как антибиотик в данном растворе быстро разлагается.
Наиболее близким к предлагаемому решению является жидкая инъекционная форма азитромицина, содержащая этиловый спирт, сорастворители: полиэтандиол, пропиленгликоль; регулятор рН (см. патент CN 1613453 ((Azithromycin injection and its preparation)))
Однако, данная лекарственная форма содержит этиловый спирт, следовательно его нельзя вводить внутримышечно или подкожно, т.к. это приведет к развитию некроза ткани. Он используется только внутривенно и в разбавленном водном растворе. Таким образом, это не готовый к применению инъекционный раствор, а концентрат, который добавляют в раствор для внутривенных инфузий.
Задачей настоящего изобретения является конструирование препарата на основе азитромицина в виде раствора, обладающего широким спектром антимикробного действия, в виде готового к применению инъекционного раствора не только для внутривенного, но и для внутримышечного, подкожного, внутриматочного и интрацистернального введения.
Техническим результатом является высокая физико-химической стабильность (не менее 18 месяцев) жидкой лекарственной формы, при обеспечении безопасности для лечения и профилактики заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами.
Поставленная задача решается тем, что антибактериальная фармацевтическая композиция, включающая азитромицип, растворители и/или сорастворители, консервант, согласно изобретению, дополнительно содержит антиоксидант, в качестве антиоксиданта используют аскорбиновую кислоту или аскорбат натрия или аскорбат кальция или пальмитил аскорбат или 4-метил-2,6- дитретбутилфепол или третбутилгидрохинон, 2,4,5-тригидроксибутирофенон или метабисульфит натрия или альфа-токоферол или тиоглицерин или их комбинации, а в качестве консерванта выбран бензиловый спирт, парабены, хлорэтон или их комбинации, при следующих соотношениях компонентов, в масс. %: азитромицип 5-50%; антиоксидант 0,1 -0,2%; консервант 1 -2%; растворители - остальное. В качестве растворителей или сорастворителей могут быть использованы органические растворители - диметилацетамид или диметилсульфоксид или N- метил-2-пирролидон или Ы-этил-2-пирролидон или М-этокси-2-пирролидон или N- октил-2-пирролидон или 3,3-диметил-2-пирролидон, пропиленгликоль или транскутол (моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) или бензиловый спирт или их комбинации; или вода или комбинации органических растворителей с водой. Композиция может дополнительно содержать регулятор рН в количестве до 5%; солюблизатор полиэтиленгликоль 660 12-гидрокси-стеарат или полоксамер F 68 или полоксамер F 127 или полиоксиэтилен-глицерол-тририцинолеат или полиоксиэтилен-глицерол-тригидроксистеарат или полиоксиэтиленсорбитан моноолеат или их комбинации в количестве 1 -30%; анестетик до 2,0%. В качестве анестетика могут быть использованы новокаин или совкаин или бупивакаип или ропивакаин или лидокаин или их смеси.
В композиции действующее вещество растворено в смеси органического растворителя и воды с добавлением веществ, стабилизирующих кислотность раствора. Соотношения органического растворителя, воды и регуляторов рН (кислотности) подобраны таким образом, чтобы физико-химическая стабильность раствора была максимально возможной при минимальной степени деградации растворенного азитромицииа. Органический растворитель и регулятор рН отобраны по критерию наименьшей токсичности при внутримышечном и подкожном введении.
Изобретение поясняется графиком, на котором приведены данные по деградации растворов азитромицииа, изготовленных по примерам ниже приведенных рецептур 1 -9.
Разработанный препарат, представляет собой стабильный раствор действующего компонента - азитромицииа. В качестве растворителя и/или сорастворителя используется вода, диметилсульфоксид или 2-пирролидон или N- метил-2-пирролидон или М-этил-2-пирролидон и/или К-этокси-2-пирролидон или N- октил-2-пирролидон или диметилацетамид или 3,3-диметил-2-пирролидон или пропиленгликоль или траискутол (моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) или их комбинации. В качестве регуляторов рН используются лимонная кислота или яблочная кислота или бензойная кислота или янтарная кислота или их комбинации. В качестве консервантов используются бсизиловый спирт, парабеиы, монохлорэтон или их комбинации. В качестве антиоксидантов используются аскорбиновая кислота или аскорбат натрия или аскорбат кальция или пальмитил аскорбат или 4-метил-2,б- дитретбутилфенол или третбутилгидрохинон, 2,4,5-тригидроксибутирофеион или метабисульфит натрия или токоферол ацетат или тиоглицерин или их комбинации.
Лекарственная форма может включать в себя солюбилизатор. В качестве солюбилизатора используют Cremophor EL или Cremophor ELP (полиоксиэтилен- глицерол-тририцинолеат), или Cremophor RH40 (полиоксиэтилен-глицерол- тригидроксистеарат), или Tween 80 (полиоксиэтиленсорбитан моноолеат), или Solutol HS 15 (полиэтиленгликоль-660-12-гидрокси-стеарат) или полоксамер F68 или полоксамер F127 (Полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок сополимер) или их комбинации. Также лекарственная форма может включать в себя аЕгестетик. В качестве анестетика используют лидокаин гидрохлорид до 0,5%.
Методы оценки физико-химической стабильности растворов азитромицииа Содержание азитромицииа в растворе измеряли методом ВЭЖХ, основываясь на методе, предусмотренном Государственной Фармакопеей РФ XII, ФС «Азитромицин».
Для обоснования выбора наиболее оптимального растворителя определяли растворимость азитромицииа в различных органических растворителях (Таблица 1.) Таблица 1. Растворимость азитромицина в органических растворителях
Figure imgf000007_0001
Наиболее оптимальным растворителями являются М-метил-2-пирролидон и диметилацетамид. При растворении в этих растворителях, в присутствии перечисленных выше регуляторов рН, растворимость азитромицина увеличивается до 50% (см. пример N«9).
Способ приготовления
Азитромицин суспендируют в соответствующем растворителе или смеси растворителей, затем добавляют регулятор рН, солюбилизатор, анестетик, консервант, антиоксидант.
Ниже приведены составы лекарственных форм, которые иллюстрируют оптимальные соотношения компонентов: Пример JV°1
Приведен состав, содержащий анестетик.
Figure imgf000007_0002
Пример JV.2
Приведена рецептура с солюбилизатором (полиоксиэтилен-глицерол- тририцинолеат) и соо тветствующим количес том других компонентов. Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Диметилацетамид 30,0
Лимонная кислота 3,2
Полиоксиэтилен-глицерол- 15,0
тририцинолеат
Бензиловый спирт 1 ,0
Метабисульфит натрия 0,1
Вода До 100
Пример JV«3
Приведена рецептура с максимальным количеством солюбилизатора и соответствующим количеством других компонентов.
Figure imgf000008_0001
Увеличение количества солюбилизатора выше 30% приводит к нестабильности раствора (расслоение и выпадение осадка).
Пример JV»4
Приведена рецептура с максимальным количеством органического растворителя и соответствующим количеством других компонентов.
Figure imgf000008_0002
Увеличение количества органического растворителя выше 80% ведет за собой увеличение токсических свойств лекарственной формы. Пример Γϋ5
Приведена рецептура с максимальным количеством органического растворителя и соответствующим количеством других компонентов, без регулятора рН.
Figure imgf000009_0001
Исключение из состава лекарственной формы регулятора отрицательно сказывается на стабильности раствора (быстрое потемнение, падение концентрации действующего вещества), кроме того, увеличение количества органического растворителя выше 70% ведет за собой увеличение токсических свойств лекарственной формы.
Пример JV»6
Приведена рецептура с применением в качестве солюбилизатора полоксамер F127 без добавления органического сорастворителя и соответствующим количеством других компонентов.
Figure imgf000009_0002
Уменьшение количества солюбилизатора ниже 5,0 % ведет за собой уменьшение стабильности лекарственной формы (выпадение осадка), к тому же уменьшение количества действующего вещества ведет за собой уменьшение терапевтической эффективности лекарственной формы.
Пример JV»7
Приведена рецептура с применением в качестве солюбилизатора полоксамер F 1 27 без добавления органического сорас творителя и отличающаяся ог примера JNS 6 большим содержанием азитромицииа: Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Лимонная кислота 3,2
Полоксамер F127 8,0
Бензиловый спирт 1 ,0
Метабисульфит натрия 0,1
Вода До 100
Увеличение содержание азитромицина выше 10,0%, при использовании в качестве солюбилизатора полоксамера F127, ведет за собой увеличение вязкости раствора при температурах ниже +15° С. Пример JV»8
Приведена рецептура с максимальным количеством регулятора рН и соответствующим количеством других компонентов.
Figure imgf000010_0001
Увеличение количества регулятора рН выше 5% ведет за собой увеличение кислотности раствора, при этом усиливается местнораздражающее действие лекарственной формы, и увеличивается скорость деградации основного компонента.
Пример -Y»9
Приведена рецептура с максимальным количеством действующего вещества и соответствующим количеством других компонентов.
Figure imgf000010_0002
При концентрации более 50% азитромицина раствор становится недостаточно стабильным, при этом, растворы с концентрацией действующег о вещества в интервале 30%-50% достаточно вязкие, что ухудшае т эксплуатационные свойства. Пример JN2IO
Приведена рецептура, где в качестве органического растворителя используется пропиленгликоль.
Figure imgf000011_0001
Формы, где в качестве основного растворителя используется пропиленгликоль характеризуются меньшей устойчивост ью (выпадение осадка).
Пример JV°11
Приведена рецептура, где в качестве органического растворителя используется транскутол.
Figure imgf000011_0002
Пример JV»12
Приведена рецептура, где в качестве органических растворителей используются диметилацетамид и бензиловый спирт.
Figure imgf000011_0003
Формы, где в качестве сорастворителя используется бензиловый спирт (или другие спирты) характеризуются меньшей устойчивостью (изменение цвета раствора и деградация действующего вещества). Исследование стабильности производилось для образцов, хранящихся при температуре окружающей среды (17 -26° С). Результаты приведены в таблице 2.
Таблица 2
Figure imgf000012_0001
Из приведенных данных следует, что лекарственные формы, сделанные по рецептурам, описанным выше, удовлетворяют требованиям физико-химической стабильности, при этом самыми оптимальными являются рецептуры 1-4. Внесение же в состав анестетика никак не изменяет физико-химические свойства лекарственной формы.
Из графика следует, что внесение недостаточного количества регулятора рН, ведет к нестабильности раствора (падение концентрации действующего вещества, пример 5), равно как и применение его избыточного количества (пример 8). Не включение в состав инъекционного раствора органического растворителя, с одновременным применением соответствующего солюбилизатора (полоксамер F 127), не влияет на стабильность раствора (примеры 6,7), при этом изготовленная лекарственная форма лишена недостатков, обусловленных присутствием органического растворителя (меньшая токсичность). Включение в состав раствора солюбилизатора, с одновременным применением органического растворителя, никак не влияет на стабильность (примеры 1 -4), однако присутствие ПАВ может улучшить фармакологические свойства получаемых лекарственных форм. Увеличение содержания азитромицина до 50% (пример 9), обуславливает применение только органического растворителя с регулятором рН, при этом применение ПАВов исключено, вследствие высокой вязкости форм, в составе которых присутствует солюбилизатор.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Антибактериальная фармацевтическая композиция, включающая азитромицин, растворители и/или сорастворители, консервант, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант, в качестве антиоксида! 1та используют аскорбиновую кислоту или аскорбат натрия или аскорбат кальция или пальмитил аскорбат или 4-метил-2,6-дитретбутилфенол или третбутилгидрохипоп, 2,4,5-тригидроксибутирофснон или метабисульфит натрия или альфа-токоферол или тиоглицерин или их комбинации, а в качестве консерванта выбран бензиловый спирт, парабены, хлорэтон или их комбинации, при следующих соотношениях компонентов, в масс. %:
- азитромицин 5-50%;
- антиоксидант 0,1 -0,2%
- консервант 1 -2%
- растворители - остальное
2. Композиция по п., 1 опгчичающаяся тем, что в качестве растворителей или сорастворителей используют органические растворители - диметилацетамид или диметилсульфоксид или К-метил-2-пирролидои или М-этил-2-пирролидон или N- этокси-2-пирролидон или Ы-октил-2-пирролидон или 3,3-диметил-2-пирролидон, пропиленгликоль или транскутол (моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) или бензиловый спирт или их комбинации; или воду или комбинации органических растворителей с водой
3. Композиция по п. 1 отличающаяся тем, что она дополнительно содержит регулятор рН в количестве до 5%.
4. Композиция по п. 1 отличающаяся тем, что включает дополнительно солюблизатор полиэтил енгликоль 660 12-гидрокси-стеарат или полоксамер F 68 или полоксамер F 127 или полиоксиэтилен-глицерол-тририцинолеат или полиоксиэтилен-глицерол-тригидроксистеарат или полиоксиэтилеисорбитан моноолеат или их комбинации в количестве 1 -30%.
5. Композиция по п., I отличающаяся тем, что она дополнительно содержит анестетик до 2,0%.
6. Композиция по п., 5 отличающаяся тем, что в качестве анестетика используют новокаин или совкаин или бупивакаин или ропивакаин или лидокаин или их смеси.
PCT/RU2013/000467 2012-06-08 2013-06-06 Антибактериальная фармацевтическая композиция WO2013184037A2 (ru)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2016MUN2014 IN2014MN02016A (ru) 2012-06-08 2013-06-06
EP13800655.6A EP2859885A4 (de) 2012-06-08 2013-06-06 Antibakterielle pharmazeutische zusammensetzung
US14/395,483 US20150126466A1 (en) 2012-06-08 2013-06-06 Antibacterial pharmaceutical composition
MX2014011345A MX361596B (es) 2012-06-08 2013-06-06 Composición farmacéutica inyectable antibacterial.
CN201380019631.1A CN104470502B (zh) 2012-06-08 2013-06-06 抗细菌药物组合物
BR112014025017A BR112014025017A2 (pt) 2012-06-08 2013-06-06 Composição farmacêutica injetável antibacteriana
EA201400830A EA027144B1 (ru) 2012-06-08 2013-06-06 Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция
US15/792,970 US20180042953A1 (en) 2012-06-08 2017-10-25 Antibacterial injectable pharmaceutical composition

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012123616/15A RU2512683C2 (ru) 2012-06-08 2012-06-08 Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция
RU2012123616 2012-06-08

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/395,483 A-371-Of-International US20150126466A1 (en) 2012-06-08 2013-06-06 Antibacterial pharmaceutical composition
US201715630151A Continuation 2012-06-08 2017-06-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2013184037A2 true WO2013184037A2 (ru) 2013-12-12
WO2013184037A3 WO2013184037A3 (ru) 2014-04-03

Family

ID=49712781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2013/000467 WO2013184037A2 (ru) 2012-06-08 2013-06-06 Антибактериальная фармацевтическая композиция

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20150126466A1 (ru)
EP (1) EP2859885A4 (ru)
CN (1) CN104470502B (ru)
BR (1) BR112014025017A2 (ru)
EA (1) EA027144B1 (ru)
IN (1) IN2014MN02016A (ru)
MX (1) MX361596B (ru)
RU (1) RU2512683C2 (ru)
WO (1) WO2013184037A2 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2563826C1 (ru) * 2014-08-21 2015-09-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" Инъекционная антибактериальная фармацевтическая композиция
CN108721209A (zh) * 2017-04-20 2018-11-02 广东东阳光药业有限公司 一种兽用阿奇霉素注射剂
RU2666607C1 (ru) * 2017-05-03 2018-09-11 Общество С Ограниченной Ответственностью "Вик - Здоровье Животных" Способ повышения стабильности инъекционной фармацевтической композиции

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277829B1 (en) 1999-08-09 2001-08-21 S.I.F.I. Societa Industria Farmaceutica Italiana S.P.A. Process for preparing of aqueous formulation for opthalmic use
CN1613453A (zh) 2003-11-04 2005-05-11 山西亚宝药业集团股份有限公司 一种阿奇霉素注射液及制备方法
US20050106239A1 (en) 2001-10-18 2005-05-19 Ruth Tenengauzer Stabilized azithromycin compositions
US20060116336A1 (en) 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US7064104B2 (en) 2003-06-13 2006-06-20 The Procter & Gamble Company Methods of managing the symptoms of premenstrual syndrome
US20070185194A1 (en) 2003-07-01 2007-08-09 Kamal Mehta Stable oral compositions of azithromycin monohydrate
US20080096831A1 (en) 2003-11-06 2008-04-24 Sadatrezaei Mohsen Stabilized azithromycin composition
US7572773B2 (en) 2003-07-24 2009-08-11 Pliva Hrvatska D.O.O. Single dose fast dissolving azithromycin
US20090318375A1 (en) 2005-06-08 2009-12-24 Hanmi Pharm Co., Ltd Crystalline Azithromycin L-Malate Monohydrate and Pharmaceutical Composition Containing Same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1205338A (zh) * 1998-05-08 1999-01-20 刘万忠 阿奇霉素水溶性盐的合成新方法及其在医药上的用途
US6239112B1 (en) * 1998-07-09 2001-05-29 Merial, Inc. Water miscible macrolide solutions
US6787342B2 (en) * 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
US20080149521A9 (en) * 2001-10-18 2008-06-26 Michael Pesachovich Methods of stabilizing azithromycin
RU2255730C1 (ru) * 2003-10-14 2005-07-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Всероссийкий научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ФГУП "ВНЦ БАВ") Стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина и способ ее получения
RU2327453C2 (ru) * 2006-03-28 2008-06-27 Управление ветеринарии Курской области Состав для терапии и профилактики инфекционных заболеваний животных
US7795231B2 (en) * 2007-10-04 2010-09-14 Insite Vision Incorporated Concentrated aqueous azalide formulations
CN101244076B (zh) * 2008-03-24 2012-10-31 南京华威医药科技开发有限公司 一种阿奇霉素眼用药物组合物
CN101683532A (zh) * 2008-09-25 2010-03-31 武汉诺安药业有限公司 含玻璃酸或其盐的眼用复方药物制剂
CN101874808A (zh) * 2010-05-12 2010-11-03 邓学峰 阿奇霉素组合药物
CN102283799B (zh) * 2011-08-17 2013-07-31 北京乐维生物技术有限公司 一种阿奇霉素凝胶型滴眼液及其制备工艺

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277829B1 (en) 1999-08-09 2001-08-21 S.I.F.I. Societa Industria Farmaceutica Italiana S.P.A. Process for preparing of aqueous formulation for opthalmic use
US20050106239A1 (en) 2001-10-18 2005-05-19 Ruth Tenengauzer Stabilized azithromycin compositions
US7064104B2 (en) 2003-06-13 2006-06-20 The Procter & Gamble Company Methods of managing the symptoms of premenstrual syndrome
US20070185194A1 (en) 2003-07-01 2007-08-09 Kamal Mehta Stable oral compositions of azithromycin monohydrate
US7572773B2 (en) 2003-07-24 2009-08-11 Pliva Hrvatska D.O.O. Single dose fast dissolving azithromycin
CN1613453A (zh) 2003-11-04 2005-05-11 山西亚宝药业集团股份有限公司 一种阿奇霉素注射液及制备方法
US20080096831A1 (en) 2003-11-06 2008-04-24 Sadatrezaei Mohsen Stabilized azithromycin composition
US20060116336A1 (en) 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US20090318375A1 (en) 2005-06-08 2009-12-24 Hanmi Pharm Co., Ltd Crystalline Azithromycin L-Malate Monohydrate and Pharmaceutical Composition Containing Same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2859885A4

Also Published As

Publication number Publication date
EA201400830A1 (ru) 2014-11-28
RU2512683C2 (ru) 2014-04-10
BR112014025017A2 (pt) 2017-08-22
MX2014011345A (es) 2015-05-11
EA027144B1 (ru) 2017-06-30
MX361596B (es) 2018-12-11
CN104470502A (zh) 2015-03-25
IN2014MN02016A (ru) 2015-08-07
EP2859885A4 (de) 2016-05-25
WO2013184037A3 (ru) 2014-04-03
US20150126466A1 (en) 2015-05-07
EP2859885A2 (de) 2015-04-15
RU2012123616A (ru) 2013-12-20
CN104470502B (zh) 2018-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3893059B2 (ja) アザライド系抗生物質組成物
US5773422A (en) Avermectin formulation
KR20150027265A (ko) 소수성 조성물용 생분해성 약물 전달
CN108055825A (zh) 包含异噁唑啉活性剂的延长释放可注射制剂、其方法和用途
WO2013184037A2 (ru) Антибактериальная фармацевтическая композиция
WO2011035108A1 (en) Formulations of daptomycin
RU2019142111A (ru) Усилитель противоопухолевого эффекта с применением нового соединения бифенила
WO2006054315B1 (en) Nonaqueous liquid parenteral aceclofenac formulation
WO2011014541A1 (en) Stable formulations of azacitidine
CN108601730B (zh) 万古霉素的制剂
WO2023192602A2 (en) Respiratory stimulant nasal formulations
CN101077352A (zh) 含乳糖酸阿奇霉素的眼用制剂
KR20170080666A (ko) 안과용 수성 조성물
KR102138392B1 (ko) 신경근 차단제의 안정화된 수성 조성물
WO2010096551A2 (en) Antimicrobial compositions
EP2958554A1 (en) Stable compositions of bendamustine
WO2020081839A1 (en) Methods and compositions for treating oral mucositis
KR20220035954A (ko) 항진균약을 유효성분으로 하는 의약 조성물
US20180042953A1 (en) Antibacterial injectable pharmaceutical composition
JP2010105965A (ja) バンコマイシン製剤
RU2666607C1 (ru) Способ повышения стабильности инъекционной фармацевтической композиции
WO2022025831A1 (en) Pharmaceutical compositions for injection comprising tulathromycin
CN115867267A (zh) RORγt抑制剂和其局部用途
JP2022500350A (ja) 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法
KR101774218B1 (ko) 동물용 복합항생제 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201400830

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2014/011345

Country of ref document: MX

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13800655

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14395483

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112014025017

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112014025017

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20141007