EA027144B1 - Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция - Google Patents

Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA027144B1
EA027144B1 EA201400830A EA201400830A EA027144B1 EA 027144 B1 EA027144 B1 EA 027144B1 EA 201400830 A EA201400830 A EA 201400830A EA 201400830 A EA201400830 A EA 201400830A EA 027144 B1 EA027144 B1 EA 027144B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
azithromycin
pyrrolidone
solvents
regulator
acid
Prior art date
Application number
EA201400830A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400830A1 (ru
Inventor
Борис Викторович ВИОЛИН
Сергей Вячеславович СЕМЁНОВ
Дмитрий Владимирович ПРИСТЕНСКИЙ
Александр Андреевич АНИСЬКОВ
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных"
Publication of EA201400830A1 publication Critical patent/EA201400830A1/ru
Publication of EA027144B1 publication Critical patent/EA027144B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для профилактики и лечения бактериальных инфекций. Задачей настоящего изобретения является конструирование препарата на основе азитромицина в виде раствора, обладающего широким спектром антимикробного действия, в виде готового к применению инъекционного раствора не только для внутривенного, но и для внутримышечного, подкожного, внутриматочного и интрацистернального введения. Поставленная задача решается за счет экспериментально установленных неизвестных комбинаций антиоксидантов, органических растворителей и регуляторов pH с макролидным антибиотиком - азитромицином. Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция включает азитромицин, растворители и/или сорастворители, консервант, регулятор и антиоксидант, при следующих соотношениях компонентов, мас.%: азитромицин 5-50%, регулятор pH до 5%, антиоксидант 0,1-0,2%, консервант 1-2%, растворители - остальное.

Description

Изобретение относится к области ветеринарии и медицины и может быть использовано для профилактики и лечения бактериальных инфекций.
Азитромицин (2К,3§,4К,5К,8К,10К,11К,12§,13§,14К)-13-[(2,6-диокси-3-С-метал-3-О-метил-а-Ьрибогексопиранозил)окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-[[3,4,6-тридеокси-3(диметиламино)-Ь-О-ксилогексапиранозил]окси]-1-окс-6-азациклопентадекан-15-он) является полусинтетическим антибиотиком, производным эритромицина. Азитромицин активен в отношении грамположительных микроорганизмов: §1гер!ососсик крр. (групп С, Р и О, кроме устойчивых к эритромицину). 8!гер!ососсик риеишошае, 8!гер!ососсик руодепек, 8!гер!ососсик ада1асйае, 8!гер!ососсик ушПаик, §1арНу1ососсик ерИепшПй, §1арНу1ососсик аигеик; грамотрицательных бактерий: НаеторШик тПиеп/ае, МогахеПа са1аггЬайк, ВогПе!е11а рейикык, ВогПе!е11а рагарейикык, Ьедюие11а риеиторШа, НаеторННик Писгеуц Сашру1оЬас1ег .ίςίυηί, №йкепа допоггйоеае и ОагПпеге11а уад1пайк; некоторых анаэробных микроорганизмов: Вас!его1Пек ЬМик, С1окйтПшт регГппдепк, Рер!ок!гер!ососсик крр; а также СЫашуЛа ЕасНотайк, СЫашуЛа рпеитопгае, Мусор1акта рпеитопгае, МусоЬас1егшт аушт сотр1ех, Игеар1акта игеа1уйсит, Тгеропета раШПит, Воггейа ЬшдПогГеп.
Известна жидкая фармацевтическая композиция азитромицина для офтальмогического использования с содержанием активнодействующего вещества до 10% (патент США № 6277829 В1 от 21.08.2001 Атошо Акего, Ога/1а Ма//опе, ргосекк Гог ргерагайоп оГ адиеоик Гогти1айоп Гог орЫНайшс ике). Также известна жидкая композиция азитромицина для местного применения (патент США № 7064109 В1 от 20.06.2006 Тюсщек Ьиускх, РгеПейс Рйо1а/, РЬагтасеийса1 сотрокШоп ЬакеП оп тасгоНПек Гог 1орюа1 аррйсайоп ш орЬ1Ьа1то1оду).
Известна быстрорастворимая форма азитромицина перорального использования (патент США № 7572773 В2 от 11.08.2009 А1еккапПаг ИапПоукку, Кпе/е\ае 2Пгаука, кшд1е Поке Гак! Пйкоктд а/йНготуст).
Выделены соли азитромицина с малоновой кислотой. Данные соединения могут быть использованы для приготовления быстрорастворимых форм азитромицина для перорального применения (патент США № 2009/0318375 А1 В2 от 24.12.2009 Во 8ипд К\уоп, Еип §оок Шт, Нее СНео1 йт, Запдтгп Уип, Муоипд-кй Ко, Тае Нип 8опд, Нап Куопд Шт, К\уее Нуип §иН, О\уапкит Ьее, сгук!аШпе а/йНготуст Ьта1а!е топоЬуПга!е апП рНагтасеийса1 сотрокйюп соШаттд кате).
Известны различные твердые фармацевтические композиции азитромицина для перорального использования (патент США № 2007/0185194 А1 от 9.08.2007 Ката1 МеЫа, Ра)ееу ЗЬапкаг МаЙшг, §и)а!а Раи1, 5>ап)ееу Китаг §е!Ы, Вару Майк, к!аЬ1е ога1 сотрокйюпк оГ а/йНготуст топойуПга!е; патент США № 2007/0185194 А1 от 9.08.2007 Ката1 МеНа, Ва)ееу Зйапкаг Ма!йиг, §и)а!а Раи1, 5>ап)ееу Китаг §е!Й1, Вару Майк, к!аЬ1е ога1 сотрокйюпк оГ а/йНготуст топоНуПгаЮ; патент США № 2005/0106239 А1 от 19.05.2005 ВшН Тепепдаи/ег, 1окерй 5>сН\уаг/, 1ийа Нгакоукку, Тата Ьеккеп, Ьеу КНопПо, Майи МаПйуапап, С1аиПе 8шдег, МюНа1 РекасНоуйН, к1аЫН/еП а/йНготуст сотрокйюпк; патент США № 2008/0096831 А1 от 24.04.2008 МоНкеп 5>аПа1ге/аей РаЬ1о ЭауПа. Оагу ВагЬега, к1аЫН/еП а/йНготуст сотрокйюп).
Все вышеперечисленные составы предназначены для орального или наружного применения.
Известна твердая лекарственная форма, содержащая лиофилизированный азитромицин (патент США № 0116336 от 1.07.2006 Вуипд Но \7оо, К. КейН Кпуок, Капд Уопд Уапд, КорНШ/еП а/йНготуст Гогти1айоп). Существует лиофилизированная форма азитромицина с коммерческим названием ЗитатеП производства Плива.
Данная лекарственная форма представляет собой стерильный порошок для приготовления инъекционного раствора непосредственно перед применением, так как антибиотик в данном растворе быстро разлагается.
Наиболее близким к предлагаемому решению является жидкая инъекционная форма азитромицина, содержащая этиловый спирт, сорастворители: полиэтандиол, пропиленгликоль; регулятор рН (см. патент ί',’Ν 1613453 А/йНготуст ш)есйоп апП йк ргерагайоп).
Однако данная лекарственная форма содержит этиловый спирт, следовательно его нельзя вводить внутримышечно или подкожно, т.к. это приведет к развитию некроза ткани. Он используется только внутривенно и в разбавленном водном растворе. Таким образом, это не готовый к применению инъекционный раствор, а концентрат, который добавляют в раствор для внутривенных инфузий.
Задачей настоящего изобретения является конструирование препарата на основе азитромицина в виде раствора, обладающего широким спектром антимикробного действия, в виде готового к применению инъекционного раствора не только для внутривенного, но и для внутримышечного, подкожного, внутриматочного и интрацистернального введения.
Техническим результатом является высокая физико-химической стабильность (не менее 18 месяцев) жидкой лекарственной формы, при обеспечении безопасности для лечения и профилактики заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами.
Указанный в заявке технический результат достигается за счет экспериментально установленных неизвестных комбинаций антиоксидантов, органических растворителей и регуляторов рН с макролидным антибиотиком - азитромицином.
- 1 027144
Поставленная задача решается тем, что антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция включает азитромицин, растворители и/или сорастворители, консервант, антиоксидант и регулятор рН при следующих соотношениях компонентов, в мас.%: азитромицин 5-50; регулятор рН до 5; антиоксидант 0,1-0,2; консервант 1-2; растворители - остальное.
В качестве растворителей и/или сорастворителей используют органические растворители - диметилацетамид или диметилсульфоксид или Ы-метил-2-пирролидон или П-этил-2-пирролидон или Νэтокси-2-пирролидон или №октил-2-пирролидон или 3,3-диметил-2-пирролидон, пропиленгликоль или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля или бензиловый спирт или их комбинации; или комбинации органических растворителей с водой. В качестве консерванта выбран бензиловый спирт или парабены или хлорэтон или их комбинации. В качестве регулятора рН используют лимонную кислоту или яблочную кислоту или бензойную кислоту или янтарную кислоту или их комбинации. В качестве антиоксиданта используют аскорбиновую кислоту или аскорбат натрия или аскорбат кальция или пальмитил аскорбат или 4-метил-2,6-дитретбутилфенол или третбутилгидрохинон, 2,4,5-тригидроксибутирофенон или метабисульфит натрия или альфа-токоферол или тиоглицерин или их комбинации, Композиция может дополнительно содержать солюблизатор: полиэтиленгликоль 660 12-гидроксистеарат или полоксамер Р 68 или полоксамер Р 127 или полиоксиэтилен-глицерол-тририцинолеат или полиоксиэтилен-глицеролтригидроксистеарат или полиоксиэтиленсорбитан моноолеат или их комбинации в количестве 1-30 мас.%; а также анестетик до 2,0 мас.%. В качестве анестетика могут быть использованы новокаин или совкаин или бупивакаин или ропивакаин или лидокаин или их смеси.
В композиции действующее вещество растворено в смеси органического растворителя и воды с добавлением веществ, стабилизирующих кислотность раствора. Соотношения органического растворителя, воды и регуляторов рН (кислотности) подобраны таким образом, чтобы физико-химическая стабильность раствора была максимально возможной при минимальной степени деградации растворенного азитромицина. Органический растворитель и регулятор рН отобраны по критерию наименьшей токсичности при внутримышечном и подкожном введении.
Изобретение поясняется графиком, на котором приведены данные по деградации растворов азитромицина, изготовленных по примерам ниже приведенных рецептур 1-9.
Разработанный препарат, представляет собой стабильный раствор действующего компонента - азитромицина. В качестве растворителя и/или сорастворителя используется вода, диметилсульфоксид или 2пирролидон или №метил-2-пирролидон или №этил-2-пирролидон и/или №этокси-2-пирролидон или Νоктил-2-пирролидон или диметилацетамид или 3,3-диметил-2-пирролидон или пропиленгликоль или транскутол (моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) или их комбинации. В качестве регуляторов рН используются лимонная кислота или яблочная кислота или бензойная кислота или янтарная кислота или их комбинации. В качестве консервантов используются бензиловый спирт, парабены, монохлорэтон или их комбинации. В качестве антиоксидантов используются аскорбиновая кислота или аскорбат натрия или аскорбат кальция или пальмитил аскорбат или 4-метил-2,6-дитретбутилфенол или третбутилгидрохинон, 2,4,5-тригидроксибутирофенон или метабисульфит натрия или токоферол ацетат или тиоглицерин или их комбинации.
Лекарственная форма может включать в себя солюбилизатор. В качестве солюбилизатора используют Сгешорйог ЕБ или Сгешорйог ЕБР (полиоксиэтилен-глицерол-тририцинолеат), или Сгешорйог ΚΉ40 (полиоксиэтилен-глицерол-тригидроксистеарат), или Т\уееп 80 (полиоксиэтиленсорбитан моноолеат), или Зо1и1о1 Н315 (полиэтиленгликоль-660-12-гидроксистеарат) или полоксамер Р68 или полоксамер Р127 (Полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок сополимер) или их комбинации. Также лекарственная форма может включать в себя анестетик. В качестве анестетика используют лидокаин гидрохлорид до 0,5%.
Методы оценки физико-химической стабильности растворов азитромицина
Содержание азитромицина в растворе измеряли методом ВЭЖХ, основываясь на методе, предусмотренном Государственной Фармакопеей РФ XII, ФС Азитромицин.
Для обоснования выбора наиболее оптимального растворителя определяли растворимость азитромицина в различных органических растворителях (табл. 1).
Таблица 1. Растворимость азитромицина в органических растворителях
Растворитель Максимальная концентрация азитромицина,%
Диметилсульфоксид 26,4
2-Пирролидон 28,9
14-метил-2-пирролидон 31,2
14-этил-2-пирролидон 25,8
Ы-этокси-2-пирролидон 23,3
14-октил-2-пирролидон 21,5
Диметилацетамид 32,1
3,3 -диметил-2-пирролидон 26,4
Пропиленгликоль 13,4
Транскутол 10,2
- 2 027144
Наиболее оптимальным растворителями являются Ы-метил-2-пирролидон и диметилацетамид. При растворении в этих растворителях, в присутствии перечисленных выше регуляторов рН, растворимость азитромицина увеличивается до 50% (см. пример № 9).
Способ приготовления
Азитромицин суспендируют в соответствующем растворителе или смеси растворителей, затем добавляют регулятор рН, солюбилизатор, анестетик, консервант, антиоксидант.
Ниже приведены составы лекарственных форм, которые иллюстрируют оптимальные соотношения компонентов:
Пример № 1.
Приведен состав, содержащий анестетик.____
Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Лидокаин гидрохлорид од
N-метил-2-пирролидон 50,0
Лимонная кислота 3,2
Бензиловый спирт 1,0
Метил-2,6-дитретбутилфенол 0,1
Вода До 100
Пример № 2.
Приведена рецептура с солюбилизатором (полиоксиэтилен-глицерол-тририцинолеат) и соответствующим количеством других компонентов.___
Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Диметилацетамид 30,0
Лимонная кислота 3,2
Полиоксиэтилен-глицерол- тририцинолеат 15,0
Бензиловый спирт 1,0
Метабисульфит натрия 0,1
Вода До 100
Пример № 3.
Приведена рецептура с максимальным количеством солюбилизатора и соответствующим количеством других компонентов.___
Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Диметилацетамид 35,0
Лимонная кислота 3,0
Полиоксиэтилен-глицерол- тририцинолеат 30,0
Бензиловый спирт 1,0
Метил-2,6-дитретбутилфенол 0,1
Вода До 100
Увеличение количества солюбилизатора выше 30% приводит к нестабильности раствора (расслоение и выпадение осадка).
Пример № 4.
Приведена рецептура с максимальным количеством органического растворителя и соответствующим количеством других компонентов._
Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 20,0
Диметилацетамид 74,0
Лимонная кислота 1,6
Бензиловый спирт 1,0
Метил-2,6-дитретбутилфенол 0,1
Вода До 100
Увеличение количества органического растворителя выше 80% ведет за собой увеличение токсических свойств лекарственной формы.
Пример № 5.
Приведена рецептура с максимальным количеством органического растворителя и соответствующим количеством других компонентов, без регулятора рН.___
Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 20,0
Диметилацетамид 74,0
Бензиловый спирт 1,0
Метил- 2,6 - дитретбутил фенол 0,1
Вода До 100
Исключение из состава лекарственной формы регулятора отрицательно сказывается на стабильно- 3 027144 сти раствора (быстрое потемнение, падение концентрации действующего вещества), кроме того, увеличение количества органического растворителя выше 70% ведет за собой увеличение токсических свойств лекарственной формы.
Пример № 6.
Приведена рецептура с применением в качестве солюбилизатора полоксамер Р 127 без добавления органического сорастворителя и соответствующим количеством других компонентов.
Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 5,0
Лимонная кислота 3,2
Полоксамер Р127 5,0
Бензиловый спирт 1,0
Метабисульфит натрия 0,1
Вода До 100
Уменьшение количества солюбилизатора ниже 5,0% ведет за собой уменьшение стабильности лекарственной формы (выпадение осадка), к тому же уменьшение количества действующего вещества ведет за собой уменьшение терапевтической эффективности лекарственной формы.
Пример № 7.
Приведена рецептура с применением в качестве солюбилизатора полоксамер Р127 без добавления органического сорастворителя и отличающаяся от примера № 6 большим содержанием азитромицина:
Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Лимонная кислота 3,2
Полоксамер Р127 8,0
Бензиловый спирт 1,0
Метабисульфит натрия 0,1
Вода До 100
Увеличение содержание азитромицина выше 10,0%, при использовании в качестве солюбилизатора полоксамера Р 127, ведет за собой увеличение вязкости раствора при температурах ниже +15°С.
Пример № 8.
Приведена рецептура с максимальным количеством регулятора рН и соответствующим количеством других компонентов._
Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Диметилацетамид 35,0
Лимонная кислота 5,0
Бензиловый спирт 1,0
Аскорбиновая кислота 0,1
Вода До 100
Увеличение количества регулятора рН выше 5% ведет за собой увеличение кислотности раствора, при этом усиливается местнораздражающее действие лекарственной формы и увеличивается скорость деградации основного компонента.
Пример № 9.
Приведена рецептура с максимальным количеством действующего вещества и соответствующим количеством других компонентов.____
Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 50,0
Диметилацетамид 43,9
Лимонная кислота 5,0
Бензиловый спирт 1,0
Аскорбиновая кислота 0,1
При концентрации более 50% азитромицина раствор становится недостаточно стабильным, при этом растворы с концентрацией действующего вещества в интервале 30-50% достаточно вязкие, что ухудшает эксплуатационные свойства.
Пример № 10.
Приведена рецептура, где в качестве органического растворителя используется пропиленгликоль.
Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Пропиленгликоль 70,0
Бензойная кислота 3,2
Бензиловый спирт 1,0
Аскорбиновая кислота 0,1
Вода До 100
Формы, где в качестве основного растворителя используется пропиленгликоль характеризуются меньшей устойчивостью (выпадение осадка).
- 4 027144
Пример № 11.
Приведена рецептура, где в качестве органического растворителя используется транскутол.
Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Транскутол 60,0
Бензойная кислота 3,2
Бензиловый спирт 1,о
Аскорбиновая кислота ОД
Вода До 100
Пример № 12.
Приведена рецептура, где в качестве органических растворителей используются диметилацетамид и бензиловый спирт. _______
Наименование компонентов Количество, масс.%
Азитромицин 10,0
Диметилацетамид 30,0
Бензойная кислота 3,2
Бензиловый спирт 20,0
Аскорбиновая кислота 0,1
Вода До 100
Формы, где в качестве сорастворителя используется бензиловый спирт (или другие спирты) характеризуются меньшей устойчивостью (изменение цвета раствора и деградация действующего вещества).
Исследование стабильности производилось для образцов, хранящихся при температуре окружающей среды (17-26°С). Результаты приведены в табл. 2.
Таблица 2
Экспозиция, сутки 0 1 120 | 240 | 480 | 540
№ примера Концентрация азитромицина, %
1 10,17 10,08 9,98 9,86 9,76
2 10,05 9,89 9,57 9,08 8.98
3 10,10 9,78 9,46 9,13 9.04
4 20,68 20,32 19,86 18,78 18.59
5 20,46 19,59 17,98 15,96 14.99
6 5,34 5,29 5,18 5,06 4.96
7 10,17 10,03 9,86 9,64 9.49
8 10,22 9,47 8,68 5,46 3.99
9 50,54 49,06 48,03 45,67 44.42
Из приведенных данных следует, что лекарственные формы, сделанные по рецептурам, описанным выше, удовлетворяют требованиям физико-химической стабильности, при этом самыми оптимальными являются рецептуры 1-4. Внесение же в состав анестетика никак не изменяет физико-химические свойства лекарственной формы.
Из графика следует, что внесение недостаточного количества регулятора рН, ведет к нестабильности раствора (падение концентрации действующего вещества, пример 5), равно как и применение его избыточного количества (пример 8). Невключение в состав инъекционного раствора органического растворителя, с одновременным применением соответствующего солюбилизатора (полоксамер Е 127), не влияет на стабильность раствора (примеры 6, 7), при этом изготовленная лекарственная форма лишена недостатков, обусловленных присутствием органического растворителя (меньшая токсичность). Включение в состав раствора солюбилизатора, с одновременным применением органического растворителя, никак не влияет на стабильность (примеры 1-4), однако присутствие ПАВ может улучшить фармакологические свойства получаемых лекарственных форм. Увеличение содержания азитромицина до 50% (пример 9), обуславливает применение только органического растворителя с регулятором рН, при этом применение ПАВов исключено, вследствие высокой вязкости форм, в составе которых присутствует солюбилизатор.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что включает азитромицин, растворители и/или сорастворители, в качестве которых используют органические растворители, выбранные из диметилацетамида, диметилсульфоксида, Ы-метил-2-пирролидона, Νэтил-2-пирролидона, ^этокси-2-пирролидона, ^октил-2-пирролидона, 3,3-диметил-2-пирролидона, пропиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, бензилового спирта и их комбинации; или комбинации органических растворителей с водой, консервант, выбранный из бензилового спирта, парабенов, хлорэтона или их комбинации, регулятор рН, выбранный из лимонной кислоты, яблочной кислоты, бензойной кислоты, янтарной кислоты или их комбинации, и антиоксидант, выбранный из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, аскорбата кальция, пальмитила аскорбата, 4-метил-2,6-дитретбутилфенола, трет-бутилгидрохинона, 2,4,5-тригидроксибутирофенона, метабисульфита натрия или аль- 5 027144 фа-токоферола, тиоглицерина или их комбинации, при следующих соотношениях компонентов, мас.%:
    азитромицин 5-50; регулятор рН до 5; антиоксидант 0,1-0,2; консервант 1-2; растворители - остальное
  2. 2. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что включает дополнительно солюбилизатор, выбранный из полиэтиленгликоля 660, 12-гидроксистеарата, полоксамера Е 68, полоксамера Е 127, полиоксиэтилен-глицерол-тририцинолеата, полиоксиэтилен-глицерол-тригидроксистеарата, полиоксиэтиленсорбитан моноолеата или их комбинации в количестве 1-30%.
  3. 3. Композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она дополнительно содержит анестетик до 2,0%, выбранный из новокаина, совкаина, бупивакаина, ропивакаина, лидокаина или их смеси.
EA201400830A 2012-06-08 2013-06-06 Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция EA027144B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012123616/15A RU2512683C2 (ru) 2012-06-08 2012-06-08 Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция
PCT/RU2013/000467 WO2013184037A2 (ru) 2012-06-08 2013-06-06 Антибактериальная фармацевтическая композиция

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400830A1 EA201400830A1 (ru) 2014-11-28
EA027144B1 true EA027144B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=49712781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400830A EA027144B1 (ru) 2012-06-08 2013-06-06 Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20150126466A1 (ru)
EP (1) EP2859885A4 (ru)
CN (1) CN104470502B (ru)
BR (1) BR112014025017A2 (ru)
EA (1) EA027144B1 (ru)
IN (1) IN2014MN02016A (ru)
MX (1) MX361596B (ru)
RU (1) RU2512683C2 (ru)
WO (1) WO2013184037A2 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2563826C1 (ru) * 2014-08-21 2015-09-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" Инъекционная антибактериальная фармацевтическая композиция
CN108721209A (zh) * 2017-04-20 2018-11-02 广东东阳光药业有限公司 一种兽用阿奇霉素注射剂
RU2666607C1 (ru) * 2017-05-03 2018-09-11 Общество С Ограниченной Ответственностью "Вик - Здоровье Животных" Способ повышения стабильности инъекционной фармацевтической композиции

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1613453A (zh) * 2003-11-04 2005-05-11 山西亚宝药业集团股份有限公司 一种阿奇霉素注射液及制备方法
RU2255730C1 (ru) * 2003-10-14 2005-07-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Всероссийкий научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ФГУП "ВНЦ БАВ") Стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина и способ ее получения
RU2304962C2 (ru) * 2000-02-16 2007-08-27 Мериал Лимитед Фармацевтические и ветеринарные пастообразные композиции
RU2327453C2 (ru) * 2006-03-28 2008-06-27 Управление ветеринарии Курской области Состав для терапии и профилактики инфекционных заболеваний животных

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1205338A (zh) * 1998-05-08 1999-01-20 刘万忠 阿奇霉素水溶性盐的合成新方法及其在医药上的用途
US6239112B1 (en) * 1998-07-09 2001-05-29 Merial, Inc. Water miscible macrolide solutions
IT1313610B1 (it) * 1999-08-09 2002-09-09 S I F I Societa Ind Farmaceuti Processo per la preparazione di formulazioni acquose per uso oftalmico
US20080149521A9 (en) * 2001-10-18 2008-06-26 Michael Pesachovich Methods of stabilizing azithromycin
DE60232005D1 (de) * 2001-10-18 2009-05-28 Teva Pharma Stabilisierte azithromycin-zusammensetzungen
US7064104B2 (en) 2003-06-13 2006-06-20 The Procter & Gamble Company Methods of managing the symptoms of premenstrual syndrome
WO2005002592A2 (en) 2003-07-01 2005-01-13 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral compositions of azithromycin monohydrate
ATE421882T1 (de) 2003-07-24 2009-02-15 Pliva Hrvatska D O O Schnellösliches azithromycin in einzeldosisform
US20050101547A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Sadatrezaei Mohsen Stabilized azithromycin composition
US20060116336A1 (en) 2004-03-17 2006-06-01 American Pharmaceutical Partners, Inc. Lyophilized azithromycin formulation
US20090318375A1 (en) 2005-06-08 2009-12-24 Hanmi Pharm Co., Ltd Crystalline Azithromycin L-Malate Monohydrate and Pharmaceutical Composition Containing Same
US7795231B2 (en) * 2007-10-04 2010-09-14 Insite Vision Incorporated Concentrated aqueous azalide formulations
CN101244076B (zh) * 2008-03-24 2012-10-31 南京华威医药科技开发有限公司 一种阿奇霉素眼用药物组合物
CN101683532A (zh) * 2008-09-25 2010-03-31 武汉诺安药业有限公司 含玻璃酸或其盐的眼用复方药物制剂
CN101874808A (zh) * 2010-05-12 2010-11-03 邓学峰 阿奇霉素组合药物
CN102283799B (zh) * 2011-08-17 2013-07-31 北京乐维生物技术有限公司 一种阿奇霉素凝胶型滴眼液及其制备工艺

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2304962C2 (ru) * 2000-02-16 2007-08-27 Мериал Лимитед Фармацевтические и ветеринарные пастообразные композиции
RU2255730C1 (ru) * 2003-10-14 2005-07-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Всероссийкий научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ФГУП "ВНЦ БАВ") Стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина и способ ее получения
CN1613453A (zh) * 2003-11-04 2005-05-11 山西亚宝药业集团股份有限公司 一种阿奇霉素注射液及制备方法
RU2327453C2 (ru) * 2006-03-28 2008-06-27 Управление ветеринарии Курской области Состав для терапии и профилактики инфекционных заболеваний животных

Also Published As

Publication number Publication date
CN104470502A (zh) 2015-03-25
WO2013184037A3 (ru) 2014-04-03
IN2014MN02016A (ru) 2015-08-07
RU2512683C2 (ru) 2014-04-10
MX2014011345A (es) 2015-05-11
WO2013184037A2 (ru) 2013-12-12
RU2012123616A (ru) 2013-12-20
MX361596B (es) 2018-12-11
BR112014025017A2 (pt) 2017-08-22
EP2859885A4 (de) 2016-05-25
EP2859885A2 (de) 2015-04-15
EA201400830A1 (ru) 2014-11-28
US20150126466A1 (en) 2015-05-07
CN104470502B (zh) 2018-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2568987T3 (en) Tetracycline COMPOSITIONS
US20150164939A1 (en) Stable Povidone-Iodine Compositions
ES2898425T3 (es) Composición acuosa que comprende dantroleno
CN108055825A (zh) 包含异噁唑啉活性剂的延长释放可注射制剂、其方法和用途
JP6832281B2 (ja) バンコマイシンの水溶液製剤
EA027144B1 (ru) Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция
WO2016072440A1 (ja) 眼科用水性組成物
KR102138392B1 (ko) 신경근 차단제의 안정화된 수성 조성물
JP2019502720A (ja) バンコマイシンの製剤
EA036258B1 (ru) Стабильный препарат для парентерального введения тапентадола
WO2013108180A1 (en) Aqueous paracetamol composition for injection
RU2296568C1 (ru) Инъекционная лекарственная форма для лечения и профилактики кровепаразитарных и инвазионных заболеваний
KR100748252B1 (ko) 플로르페니콜 및 타이로신 함유 주사용 조성물
EP3215125B1 (en) Compositions comprising finafloxacin and tris
JP2022500350A (ja) 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法
US20180042953A1 (en) Antibacterial injectable pharmaceutical composition
KR101092597B1 (ko) 플로르페니콜을 함유하는 약제학적 조성물
KR102647267B1 (ko) 툴라스로마이신과 톨페남산의 복합 주사제 제제
RU2666607C1 (ru) Способ повышения стабильности инъекционной фармацевтической композиции
KR101774218B1 (ko) 동물용 복합항생제 조성물
US7994186B2 (en) Pharmaceutical compositions containing camptothecins
US20150141518A1 (en) Water-miscible stable solution composition for pharmaceutically active ingredients that are poorly soluble in water and susceptible to chemical degradation
EP4230203A1 (en) Microsuspension against parasites and method for obtaining same
GB2573784A (en) A stable aqueous hydroxycarbamide solution
KR20000040012A (ko) 퀴놀론계 항균화합물의 주사 또는 주입용 수용액 제제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AZ BY KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AZ BY KZ RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AZ BY KZ RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ RU