KR20000040012A - 퀴놀론계 항균화합물의 주사 또는 주입용 수용액 제제 - Google Patents
퀴놀론계 항균화합물의 주사 또는 주입용 수용액 제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20000040012A KR20000040012A KR1019980055541A KR19980055541A KR20000040012A KR 20000040012 A KR20000040012 A KR 20000040012A KR 1019980055541 A KR1019980055541 A KR 1019980055541A KR 19980055541 A KR19980055541 A KR 19980055541A KR 20000040012 A KR20000040012 A KR 20000040012A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- injection
- compound
- formula
- mannitol
- aqueous solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)로 표시되는 공지의 퀴놀론계 항균화합물인 1-사이클로프로필-6-플루오르-1,4-디하이드로-4-옥소-7-([1α,5α,6β]6-아미노-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.3.0]헵탄-3-일)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산의 염산염을 안정화제로서 만니톨과 함께 함유하여 액체상태로 매우 안정한 비경구적으로 투여가능한 제약학적 수용액 제제에 관한 것이다:
Description
본 발명은 하기 화학식(I)로 표시되는 공지의 퀴놀론계 항균화합물인 1-사이클로프로필-6-플루오르-1,4-디하이드로-4-옥소-7-([1α,5α,6β]6-아미노-1-메틸-3-아자바이사이클로[3.3.0]헵탄-3-일)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 함유한 주사 또는 주입용 수용액 제제에 관한 것이다:
(I)
상기 화학식(I)의 화합물은 그람양성균 및 그람음성균에 대하여 우수한 항균활성을 나타내며 특히 폐렴구균 및 내성균에 대하여 탁월한 항균력을 보이는 공지의 퀴놀론계 항균화합물로서 기존의 성공적으로 응용되고 있는 로메플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신 등의 퀴놀론계 항균제보다 뛰어난 항균력을 나타낼 뿐만 아니라 생체내 이용율과 반감기 면에서도 우수한 양상을 나타낸다.
미국특허 제5,591,766호는 상기 화학식(I)의 화합물의 경구용 약제학적 조성물 처방을 기술하고 있으며, 이 화합물은 경구적 투여에 의해 임상적으로 우수한 항균효과를 나타낼 수 있다. 그러나, 경구투여가 곤란하거나 불가능한 경우, 빠른 시간내에 원하는 혈중농도를 얻고자 하는 경우, 장기간에 걸쳐 특정한 혈중농도를 유지해야 할 경우, 소아, 허약한 환자 또는 의식이 없는 환자를 치료하는 등의 경우에는 주사 또는 정맥내 주입해야 할 필요성이 있어 화학식(I)의 화합물의 주사 또는 주입용 수용액 제제의 사용이 바람직하다.
그러나 퀴놀론계 항균제는 일반적으로 물에 대한 용해도가 매우 낮기 때문에 수용액으로 제제화하는데 많은 어려움이 따르며 이 때문에 난용성인 퀴놀론계 화합물의 용해도를 높이기 위한 많은 연구가 이루어져왔다. 대한민국특허 제87-1958호는 퀴놀론계 화합물의 수용액을 만들기 위해 적합한 산으로 염산, 메탄설폰산, 초산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산 등을 기술하고 있으며, 대한민국특허 제89-2040호에서는 아스파라긴, 글루탐산, 글루콘산 등을 언급하고 있다. 또한 대한민국특허 제89-2240호에서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 에탄올아민, 라이신, N-메틸글루타민, 아르기닌 등의 염기를 사용하여 퀴놀론 화합물의 수용액을 만드는 방법을 설명하고 있다.
상기 화학식(I)의 화합물 역시 일반적인 퀴놀론계 항균제들과 마찬가지로 물에 대한 용해도가 매우 낮으므로 주사 또는 주입용 수용액 제제로 제제화하는데 어려움이 있으며 미국특허 제5,563,149호에서는 화학식(I)의 화합물을 포함한 퀴놀론계 항균화합물의 주사 또는 주입용 수용액 제제를 만들기 위해 글루콘산 락톤, 글루콘산, 말린산, 숙신산, 아스파르트산 또는 염산을 사용하는 방법을 설명하고 있다.
그러나, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물의 물에 대한 용해도를 높일 수는 있지만, 수용액을 실내광선에 장기간 노출할 때에는 주황색 또는 갈색으로 착색되거나 침전이 생기거나 함량이 저하되는 등의 문제점을 지니고 있다.
일반적으로 주사 및 주입용 액상제제는 1)혈액과 근육조직 등에 유해하지 않은 pH에서 높은 수용성을 가져야 할 뿐 아니라, 2)통상적인 보관조건하에서 용액상태로 보존하였을 때 침전, 착색 또는 분해가 일어나지 않는 안정성이 절실히 요구된다. 따라서 화학식(I)의 화합물의 주사 또는 주입용 액상제제의 개발을 위해서는 치료를 위한 충분한 양의 활성화합물을 물에 녹일 수 있어야 할 뿐 아니라, 빛 또는 공기중에서의 장기간 보관시 안정성을 확보할 수 있는 보다 개선된 방법이 절실히 요구된다. 그러나, 일반적으로 유기화합물은 열, 습도, 공기 및 빛 등에 불안정하며 특히 퀴놀론계 항균화합물은 수용액 상태로 조제하여 보관시 빛이나 공기 등에 의하여 주황색 또는 갈색으로 착색되거나 함량이 저하되는 등 안정성의 유지에 어려움이 있음이 널리 알려져 있다.
이에, 본 발명자들은 화학식(I)의 화합물의 용해도를 증가시키고 동시에 용액으로서 장기간 보존하여도 안정성이 우수한 수용액 제제를 만들기 위해 다각도로 연구 검토한 결과, 화학식(I)의 화합물을 염산염으로 만들어 용해도를 높일 수 있으며, 만니톨을 첨가제로 사용할 경우 높은 안정성을 확보할 수 있다는 놀라운 사실을 발견하게 되었다. 특히 만니톨을 안정화제로 첨가한 수용액은 일반적으로 항산화제로 잘 알려진 약제학적 첨가물인 소디움 메타비설파이트를 가한 수용액의 경우보다 우수한 안정성을 나타내었으며 가혹한 산화조건에서도 만니톨을 첨가함으로써 약물의 분해를 방지할 수 있음을 확인하여 액체상태로 장기간동안 매우 안정한 수용액 제제를 제조할 수 있었다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물의 염산염과 만니톨을 함유함을 특징으로 하는 비경구용 수용액 제제를 제공한다:
(I)
만니톨은 동물 또는 식물 등의 자연계에 널리 존재하며 대부분의 채소에서도 발견되는 당알콜로서 인체에 투여하였을 때 매우 안전하다. 따라서 만니톨은 현재 식품 또는 의약품의 첨가제로 널리 쓰이고 있는데 그 용도는 주로 감미제, 정제 또는 캅셀제의 부형제, 주사제의 등장화제, 동결건조제품의 부형제 등으로 국한되어 있다.
본 발명자들의 실험결과 기존의 산을 이용하여 용해도를 높인 화학식(I)의 화합물의 수용액은 1000Lux 정도의 실내광선 하에서 3 내지 7일간 보관시 주황색 또는 갈색으로 착색되며 10% 내지 30%의 함량저하가 일어난다. 또한 공기중에 노출시켜 보관하면 침전이 생성되는 것도 관찰할 수 있어 이러한 수용액은 기밀한 용기에 반드시 차광 보관하여야만 함을 알 수 있었다. 그러나, 본 발명에 의한 제제는 1000Lux의 실내광선 하에 2개월 이상 장기보관 하여도 착색 및 침전이 일어나지 않았으며 함량의 저하도 관찰되지 않았다.
또한, 이처럼 광선뿐만 아니라 주사제의 통상적인 멸균과정에 요구되는 고온 및 고압, 그리고 함량을 저하시키거나 침전을 발생시키는 중요한 원인인 산소에 대하여도 탁월한 안정화 효과를 나타냄을 실험을 통해 알 수 있었다.
본 발명에 의한 제제는 용액상태로 매우 안정하므로 통상의 주사 또는 주입용 수용액 제제로의 제제화 과정 또는 유통 및 사용과정에서의 공기나 빛, 고온에 대한 노출에 대해 매우 안정하다.
또한, 본 발명에 의한 제제는 별다른 pH 조정제를 첨가하지 않고도 인체에 투여하기 적합한 pH를 가지며 장기간의 보존이나 가혹한 조건하에서 유의할 만한 pH의 변화가 관측되지 않는다.
이러한 탁월한 장점들 때문에 본 발명에 의한 제제는 즉시 사용할 수 있는 주사 또는 주입할 수 있는 수용액 제제로 제제화 할 수 있으며 따라서 번거로운 혼합과정이 필요 없이 바로 사용이 가능하다. 또한, 미리 표준화된 농도로 혼합되어 있어 정확한 용량을 투여할 수 있으며 따로 혼합할 필요가 없으므로 조제에 소모되는 물품, 시간, 노동력을 절감시킬 수 있다.
본 발명에 의한 제제는 화학식(I)의 화합물의 염산염 0.01 내지 20w/v%과 만니톨 0.01 내지 20w/v%를 함유할 수 있으며 용매로 주사용수를 사용할 수 있다. 등장화를 겸한 만니톨의 농도는 5w/v%가 적당하다. 본 발명의 제제의 pH는 2.0 내지 7.0, 바람직하게는 3.0 내지 5.0이다.
본 발명의 제제는 주사나 주입용 외에 경구용 액제, 사용할때 희석하여 사용하는 농축액 형태의 경구용 또는 비경구용 제제로서 사람이나 동물의 세균성 질환의 예방 또는 치료의 목적으로 사용이 가능하다.
본 발명의 제제화는 하기 실시예를 통해 예시될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하는 것이며 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 아니된다.
실시예 1
화학식(I)의 화합물의 염산염 200mg
만니톨 5.0g
주사용수 100ml로 맞춘다.
pH 4.2
실시예 2
화학식(I)의 화합물의 염산염 400mg
만니톨 4.8g
주사용수 100ml로 맞춘다.
pH 측정 4.1
실시예 3
화학식(I)의 화합물의 염산염 50mg
만니톨 15g
주사용수 100ml로 맞춘다.
pH 4.3
실시예 4
화학식(I)의 화합물의 염산염 300mg
만니톨 1.0g
주사용수 100ml로 맞춘다.
pH 측정 4.2
실시예 5
화학식(I)의 화합물의 염산염 750mg
만니톨 0.1g
주사용수 100ml로 맞춘다.
pH 측정 4.0
온도 및 산소의 가혹한 조건하에서 만니톨의 안정화 효과에 관한 시험을 다음과 같이 실시하였다. 화학식(I)의 화합물의 염산염을 주사용수에 녹인 용액에 만니톨을 각각 0, 2, 5, 10, 15 w/v%의 농도가 되도록 가하여 녹였다. 여기에 강력한 산화제로서 과산화수소를 최종농도가 3% 또는 9%가 되도록 가하여 교반한 후 이 용액을 바이알에 주입하고 고무마개로 막은 다음 밀봉하였다. 이것을 121℃에서 15분간 고압증기멸균하고, 분해되지 않은 화학식(I)의 화합물의 양을 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다. 이 실험에 의한 결과는 하기 표 1과 같다.
과산화수소만니톨 | 3% | 9% |
0% | 86.5 | 78.5 |
2% | 88.3 | 80.0 |
5% | 89.6 | 80.8 |
10% | 88.5 | 82.5 |
15% | 91.3 | 83.6 |
상기의 실험결과를 통해 만니톨이 고온, 고압과 산화제의 가혹한 조건하에서도 화학식(I)의 화합물에 대해 뚜렷한 안정화효과가 있음을 확인할 수 있다.
Claims (5)
- 하기 화학식(I)의 화합물의 염산염과 만니톨을 함유함을 특징으로 하는 비경구용 수용액 제제:(I)
- 제1항에 있어서, 용매로서 주사용수를 함유함을 특징으로 하는 수용액 제제.
- 제1항에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 염산염을 0.01 내지 20w/v% 함유하고 만니톨을 0.01 내지 20w/v% 함유함을 특징으로 하는 수용액 제제.
- 제1항에 있어서, 주사 또는 주입용인 수용액 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 항에 있어서, pH가 3.0 내지 5.0인 수용액 제제.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-1998-0055541A KR100473963B1 (ko) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | 퀴놀론계항균화합물의주사또는주입용수용액제제 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-1998-0055541A KR100473963B1 (ko) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | 퀴놀론계항균화합물의주사또는주입용수용액제제 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20000040012A true KR20000040012A (ko) | 2000-07-05 |
KR100473963B1 KR100473963B1 (ko) | 2005-08-02 |
Family
ID=19563240
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR10-1998-0055541A KR100473963B1 (ko) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | 퀴놀론계항균화합물의주사또는주입용수용액제제 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR100473963B1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004058261A1 (ja) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗菌性水性製剤 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0696533B2 (ja) * | 1987-01-14 | 1994-11-30 | 北陸製薬株式会社 | キノロンカルボン酸の水性組成物 |
DE4418245C2 (de) * | 1993-08-14 | 2003-06-18 | Ina Schaeffler Kg | Verfahren zur thermochemisch-thermischen Behandlung einer Gleitfläche eines Nockens und/oder einer Gleitfläche eines Nockengegenläufers |
KR950016751A (ko) * | 1993-12-22 | 1995-07-20 | 이승철 | 퀴놀론 항균제의 신규 주사용 조성물 및 그 제조방법 |
KR960000223A (ko) * | 1994-06-08 | 1996-01-25 | 김정순 | 신규한 피리돈 카르복실산 화합물을 함유한 수용액 및 이의 제조방법 |
KR970007919A (ko) * | 1995-07-31 | 1997-02-21 | 배순훈 | 비디오카세트레코더의 이젝트 제어방법 |
KR970009589A (ko) * | 1995-08-31 | 1997-03-27 | 성호정 | 즉석 감자국수 |
-
1998
- 1998-12-14 KR KR10-1998-0055541A patent/KR100473963B1/ko not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004058261A1 (ja) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗菌性水性製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100473963B1 (ko) | 2005-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR930000861B1 (ko) | 오메프라졸 직장투여 조성물 | |
RU2260429C2 (ru) | Составы моксифлоксацина, содержащие поваренную соль | |
KR100402570B1 (ko) | 주사용퀴놀론제제 | |
HU226778B1 (en) | Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs | |
ES2898425T3 (es) | Composición acuosa que comprende dantroleno | |
HU194733B (en) | Process for producing lactate solutions of piperazinyl-quinolone- and piperazinyl-azaquinolone-carboxylic acids | |
HUE033161T2 (en) | Tetracycline compositions | |
CA2529598C (en) | Stable freeze-dried pharmaceutical formulation of tetrodotoxin | |
JP2018531268A6 (ja) | ダントロレンを含む水性組成物 | |
CA1290690C (en) | Method of reducing the swelling or pain associated with antibiotics compositions | |
KR101166347B1 (ko) | 비경구적 투여용 빈플루닌 약학적 조성물, 제조방법 및이의 용도 | |
IE50016B1 (en) | Oxytetracycline compositions | |
KR100473963B1 (ko) | 퀴놀론계항균화합물의주사또는주입용수용액제제 | |
BR122013012291B1 (pt) | uso de 3-o-acetil-4"-o-isovaleril-tilosina ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável ou outro derivado da mesma, ração para suínos, composição revestida estável para adição a uma ração animal e medicamento veterinário | |
JPS5914447B2 (ja) | pHおよび色安定化非経口投与用水性抗性物質組成物 | |
US4918108A (en) | Method of improving the absorption of injected antibacterial substances | |
EP1251874A1 (en) | Stabilised pharmaceutical compositions and process for their preparation comprising an antibiotic and an expectorant | |
JPH0517431A (ja) | 安定化システイン溶液 | |
US4705803A (en) | Method of improving resorption of injected antibacterially active substances or combinations | |
EP0452697B1 (en) | Stabilizer for 4-ethyl-2-hydroxyimino5-nitro-3-hexenamide-containing preparation and stabilizing method therefor | |
HU191538B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing acid additional salts of vinca-dimeres | |
US6071974A (en) | Limpid parenteral solution of 2,6-diisoprophylphenol as an anaesthetic drug and 2.5-di-O-methyl-1.4;3.6-dianhydro-D-glucitol as a solvent for making clear I. V. formulation | |
JPH01305030A (ja) | トラコーマクラミジア感染症の単一筋肉内投与による治療用の組成物 | |
KR20060061351A (ko) | 글리시리진 고농도 제제 | |
KR100187603B1 (ko) | 파모티딘의 주사용 액제 및 이의 동결건조 제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20121218 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131128 Year of fee payment: 10 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |