RU2666607C1 - Способ повышения стабильности инъекционной фармацевтической композиции - Google Patents
Способ повышения стабильности инъекционной фармацевтической композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2666607C1 RU2666607C1 RU2017115566A RU2017115566A RU2666607C1 RU 2666607 C1 RU2666607 C1 RU 2666607C1 RU 2017115566 A RU2017115566 A RU 2017115566A RU 2017115566 A RU2017115566 A RU 2017115566A RU 2666607 C1 RU2666607 C1 RU 2666607C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azithromycin
- series
- lidocaine
- stability
- injection
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 title description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 title description 8
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 35
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims abstract description 34
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims abstract description 20
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 claims abstract description 15
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 7
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000004267 EU approved acidity regulator Substances 0.000 claims abstract description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 7
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000588780 Bordetella parapertussis Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241001502334 Mycobacterium avium complex bacterium Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 241001135215 Prevotella bivia Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940069981 azithromycin injection Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
- A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу повышения стабильности антибактериальной инъекционной фармацевтической композиции на основе азитромицина. Способ по изобретению характеризуется введением в эффективном количестве лидокаина или новокаина в состав лекарственного средства, содержащего азитромицин, консерванты из ряда: бензиловый спирт, или хлорэтон, или парабены, регуляторы кислотности (рН) из ряда: лимонная кислота, или бензойная кислота, или винная кислота, органические сорастворители из ряда: пропиленгликоль, или транскутол, или 2-пирролидон, или диметилсульфоксид, или диметилацетамид, или N-метил-2-пирролидон и воду для инъекций, в указанных в формуле изобретения количествах. Техническим результатом является высокая физико-химическая стабильность (не менее 24 месяцев) жидкой лекарственной формы. Изобретение может быть использовано в области ветеринарной медицины. 2 табл., 6 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано при производстве лекарственных средств для лечения заболеваний легких и желудочно-кишечного тракта, вызванных патогенными бактериями.
Азитромицин - макролидный полусинтетический антибиотик из группы азалидов. Химическая формула: (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-диокси-3-C-метил-3-О-метил-а-L-рибогексопиранозил)окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-[[3,4,6-тридеокси-3-(диметиламино)-b-D-ксило-гексапиранозил]окси]-1-окс-6-азацтклопентадекан-15-он).
Азитромицин проявляет активность в отношении грамположительных микроорганизмов: Streptococcus spp., Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus; грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila, Haemophilus ducreyi, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae и Gardnerella vaginalis; некоторых анаэробных микроорганизмов: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp; а также Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium avium complex, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.
В качестве химических стабилизаторов азитромицина используются вещества - лидокаин (С2Н5-2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид) и новокаин (С2Н5-2-(диэтиламино)этил-4-аминобензоат).
Известна композиция азитромицина и флуниксина в виде инъекционного раствора, патент RU №2563826 «Инъекционная антибактериальная фармацевтическая композиция». Композиция содержит флуниксин, азитромицин в форме дигидрата, лимонную кислоту и воду для инъекций при следующем соотношении ингредиентов (мг/мл): азитромицина дигидрат - 60,0-120,0, флуниксин - 38,0-50,0, лимонная кислота - 0,01-1,0, вода для инъекций - до 1 мл. В описании данного патента не приводятся данные по физико-химической стабильности заявленной лекарственной формы, хотя утверждается, что ЛФ стабильна в течении 2 лет. Кроме того, заявленные концентрации азитромицина и лимонной кислоты не могут дать растворимой в воде соли азитромицина, поэтому образование устойчивого раствора проблематично.
Наиболее близким к предлагаемому решению, является инъекционная лекарственная форма азитромицина на основе органических растворителей и воды с включением ограниченного количества антиоксидантов для повышения физико-химической стабильности раствора, патент RU №2512683 «Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция». Композиция состоит из азитромицина, растворителей и/или сорастворителей, консерванта, антиоксиданта при следующих соотношениях компонентов, в масс. %: азитромицин 5-50; антиоксидант 0,1-0,2; консервант 1-2; регулятор рН до 5; растворители - остальное.
Описанная выше жидкая композиция азитромицина для инъекций имеет следующие недостатки:
1. Токсические явления (опухоль, болезненность в месте введения) вследствие значительного количества органических растворителей присутствующих в растворе лекарственной формы. Известно, что такие растворители как метилпирролидон, диметилацетамид и другие азотсодержащие вещества сильно гигроскопичны, что приводит к обезвоживанию и некрозу тканей в месте введения препарата.
2. Стабильность лекарственной формы, описанной в патенте, не превышает 18 месяцев, что недостаточно при современной коммерческой практике дистрибьюции лекарственных средств. Как правило, препараты антибиотиков после производства поставляются на склады дистрибьютерских компаний, где могут находиться длительное время до момента продажи и использования.
3. Недостаточно широкий температурный интервал физико-химической стабильности лекарственной формы, так даже при кратковременном увеличении температуры выше +23С деструкция азитромицина прогрессивно ускоряется, что недопустимо при применении препарата в южных регионах. Например, нормативные документы Европейского Союза (VICH/99/036 July 2016) предписывают изучение стабильности препаратов, которые поставляются в регионы с теплым и жарким климатом, при температуре +25-35С.
Задачей настоящего изобретения является конструирование препарата на основе азитромицина в виде инъекционного раствора готового к применению, обладающего высокой физико-химической стабильностью в течение не менее 24 месяцев, для внутримышечного, внутривенного, подкожного, внутриматочного и интрацистернального введения.
Техническим результатом является повышение физико-химической стабильности (не менее 24 месяцев) жидкой лекарственной формы при обеспечении безопасности для лечения и профилактики заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами.
Поставленная задача решается тем, что в способе повышения стабильности антибактериальной инъекционной фармацевтической композиция, в состав лекарственного средства, содержащего азитромицин, вспомогательные вещества (консерванты, регуляторы кислотности (рН), органические сорастворители) и воду для инъекций вводят в эффективном количестве лидокаин или новокаин из условия получения лекарственного средства со следующим соотношением компонентов, масс. %:
- азитромицин - 2,0÷20,0;
- лидокаин, или новокаин - 0,3÷6,0;
- вспомогательные вещества и вода для инъекций - до 100.
В качестве консервантов могут быть выбраны бензиловый спирт, хлорэтон, парабены в концентрации 0,5-1,0%; в качестве регуляторов рН - фармацевтически приемлемые органические кислоты - лимонная кислота, бензойная кислота, винная кислота, лимонная кислота в концентрации 3,0-10,0%; в качестве органических сорастворителей - пропиленгликоль, транскутол (диэтиленгликоль моноэтиловый эфир), 2-пирролидон, диметилсульфоксид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон в концентрации 10,0-20,0%.
Необходимо отметить, что в патенте-прототипе RU 2512683 заявлен лидокаин в качестве местного анестетика, снижающего болевую реакцию при введении препарата, однако авторы не указали или не обратили внимания на то, что добавка лидокаина в лекарственную форму увеличивает стабильность азитромицина. Поэтому указанный в заявке технический результат достигается за счет экспериментально установленного ранее неизвестного свойства лидокаина и новокаина как ингибиторов химической деструкции макролидного антибиотика азитромицина.
В качестве вспомогательных веществ могут быть применены разрешенные в фармацевтической практике растворители и/или сорастворители, консерванты, регуляторы кислотности, а в качестве консерванта выбран бензиловый спирт, парабены, хлорэтон или их комбинации, в качестве регуляторов кислотности могут применяться лимонная кислота, бензойная кислота, винная кислота, молочная кислота и их соли, в качестве растворителей или сорастворителей используют органические растворители - пропиленгликоль, транскутол (диэтиленгликоль моноэтиловый эфир), 2-пирролидон, диметилсульфоксид, диметилацетамид или N-метил-2-пирролидон или их комбинации; или комбинации органических растворителей с водой.
В композиции азитромицин и вещества, обеспечивающие физико-химическую стабильность (лидокаин, новокаин) растворены в смеси органического растворителя и воды с добавлением веществ, стабилизирующих кислотность раствора. Органический растворитель и регулятор рН отобраны по критерию наименьшей токсичности при внутримышечном и подкожном введении.
Экспериментальное изучение физико-химической стабилизации растворов азитромицина в присутствии вышеназванных веществ представлено ниже.
Содержание азитромицина в экспериментальных лекарственных формах определяли методом ВЭЖХ, описанным в Еврофармакопее 7.0 с дополнениями.
Известно, что азитромицин не растворим в воде /Гос. Фармакопея РФ изд. 12 ст. «Азитромицин»/ и является слабым основанием, поэтому в качестве базового был взят водно-органический раствор азитромицина с добавлением небольшого избытка (по мольному соотношению) органической кислоты.
В таблице 1 приведен базовый состав инъекционной лекарственной формы азитромицина с лидокаином и новокаином соответственно.
На основании состава (Табл. 1) были приготовлены композиции для изучения физико-химической стабильности азитромицина в присутствии разных количеств лидокаина и новокаина.
Способ приготовления препарата
Азитромицин суспендируют в соответствующем количестве воды, добавляют лидокаин или новокаин, органическую кислоту и растворитель. Суспензию перемешивают до получения прозрачного бесцветного раствора и добавляют консервант. Готовый раствор лекарственной формы фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм.
Пример №1. Состав с минимальным количеством азитромицина и лидокаина
Пример №2. Состав с минимальным количеством лидокаина относительно азитромицина.
Пример №3. Состав с оптимальным количеством азитромицина и лидокаина
Пример №4. Состав с максимальным количеством азитромицина
Пример №5. Состав с увеличенным количеством лидокаина
Пример №6. Состав азитромицин и новокаин
Данные примеры приводятся в качестве доказательства стабилизации инъекционного раствора азитромицина в присутствии лидокаина и новокаина (примеры 1-6). Для сравнения использовали состав без добавления стабилизирующих веществ (контрольная композиция).
В таблице 2 представлены данные, подтверждающие достижение поставленного результата и указывающие на стабилизирующее действие лидокаина и новокаина в заявленных пределах. Содержание азитромицина в примерах 1-6 снижается гораздо медленнее в течении времени экспозиции (24 и 30 месяцев), чем в контрольной композиции (состав без добавления лидокаина/новокаина) при температуре +25°С - +35°С.
Claims (7)
- Способ повышения стабильности антибактериальной инъекционной фармацевтической композиция, характеризующийся введением в эффективном количестве лидокаина или новокаина в состав лекарственного средства, содержащего азитромицин, консерванты, регуляторы кислотности (рН), органические сорастворители и воду для инъекций, из условия получения лекарственного средства со следующим соотношением компонентов, мас.%:
- - азитромицин - 2,0÷20,0;
- - лидокаин или новокаин - 0,3÷6,0;
- - консерванты из ряда: бензиловый спирт, или хлорэтон, или парабены - 0,5-1,0%;
- - регуляторы рН из ряда: лимонная кислота, или бензойная кислота, или винная кислота - 3,0-10,0%;
- - органические сорастворители из ряда: пропиленгликоль, или транскутол, или 2-пирролидон, или диметилсульфоксид, или диметилацетамид, или N-метил-2-пирролидон - 10,0-20,0%;
- - вода для инъекций - до 100%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017115566A RU2666607C1 (ru) | 2017-05-03 | 2017-05-03 | Способ повышения стабильности инъекционной фармацевтической композиции |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017115566A RU2666607C1 (ru) | 2017-05-03 | 2017-05-03 | Способ повышения стабильности инъекционной фармацевтической композиции |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2666607C1 true RU2666607C1 (ru) | 2018-09-11 |
Family
ID=63580250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017115566A RU2666607C1 (ru) | 2017-05-03 | 2017-05-03 | Способ повышения стабильности инъекционной фармацевтической композиции |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2666607C1 (ru) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003032922A2 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabilized azithromycin compositions |
| US20050148519A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-07-07 | Murthy Yerramilli V.S. | Salts of pharmacologically active compounds |
| RU2255730C1 (ru) * | 2003-10-14 | 2005-07-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Всероссийкий научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ФГУП "ВНЦ БАВ") | Стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина и способ ее получения |
| US20070199856A1 (en) * | 2001-10-18 | 2007-08-30 | Michael Pesachovich | Methods of stabilizing azithromycin |
| RU2512683C2 (ru) * | 2012-06-08 | 2014-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" | Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция |
| RU2563826C1 (ru) * | 2014-08-21 | 2015-09-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Инъекционная антибактериальная фармацевтическая композиция |
-
2017
- 2017-05-03 RU RU2017115566A patent/RU2666607C1/ru active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003032922A2 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabilized azithromycin compositions |
| US20070199856A1 (en) * | 2001-10-18 | 2007-08-30 | Michael Pesachovich | Methods of stabilizing azithromycin |
| RU2255730C1 (ru) * | 2003-10-14 | 2005-07-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Всероссийкий научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ФГУП "ВНЦ БАВ") | Стабильная фармацевтическая суспензия азитромицина и способ ее получения |
| US20050148519A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-07-07 | Murthy Yerramilli V.S. | Salts of pharmacologically active compounds |
| RU2512683C2 (ru) * | 2012-06-08 | 2014-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" | Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция |
| RU2563826C1 (ru) * | 2014-08-21 | 2015-09-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Инъекционная антибактериальная фармацевтическая композиция |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата "Азикан" для лечения бактериальных инфекций у собак и кошек, Регистрационное удостоверение РК-ВП-4-3422-17. * |
| ИНСТРУКЦИЯ по применению препарата Зитрекс для лечения крупного рогатого скота при бактериальных и микоплазменных инфекциях, Регистрационное удостоверение 32-3-10.15-2814 N ПВР-3-10.15/03193. * |
| ИНСТРУКЦИЯ по применению препарата Зитрекс для лечения крупного рогатого скота при бактериальных и микоплазменных инфекциях, Регистрационное удостоверение 32-3-10.15-2814 N ПВР-3-10.15/03193. ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата "Азикан" для лечения бактериальных инфекций у собак и кошек, Регистрационное удостоверение РК-ВП-4-3422-17. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8268790B2 (en) | Dermatalogical formulations | |
| US20110092438A1 (en) | Composition for external application comprising transcription factor decoy as active ingredient | |
| KR20080016689A (ko) | 약물주사가 가능한 새로운 형태의 조성물 및 이러한조성물을 위한 조제방법 | |
| CN113476469B (zh) | 抗微生物化合物、组合物及其用途 | |
| JP6949849B2 (ja) | バンコマイシンの製剤 | |
| AU2013342069B2 (en) | Enema composition for treatment of ulcerative colitis having long term stability | |
| RU2666607C1 (ru) | Способ повышения стабильности инъекционной фармацевтической композиции | |
| AU2002223091A1 (en) | Dermatological formulations containing clindamycin and a zinc-salt | |
| RU2397753C1 (ru) | Композиция для лечения бактериальных инфекций у животных | |
| RU2512683C2 (ru) | Антибактериальная инъекционная фармацевтическая композиция | |
| US9919053B2 (en) | Cabazitaxel composition | |
| DE60200391T2 (de) | Antibiotische Azalid-Zusammensetzungen | |
| KR20200059221A (ko) | 시포니모드를 포함하는 비경구 제형 | |
| WO2022025831A1 (en) | Pharmaceutical compositions for injection comprising tulathromycin | |
| JP2022500350A (ja) | 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法 | |
| KR101564538B1 (ko) | 동물용 복합항생제 조성물 | |
| KR101352867B1 (ko) | 동물용 복합항생제 조성물 | |
| KR101774218B1 (ko) | 동물용 복합항생제 조성물 | |
| US20180042953A1 (en) | Antibacterial injectable pharmaceutical composition | |
| KR101092597B1 (ko) | 플로르페니콜을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CN116115559A (zh) | 一种泰地罗新注射液及其制备方法 | |
| KR101528323B1 (ko) | 동물용 복합항생제 조성물 | |
| CN102552302B (zh) | 一种复方交沙霉素纳米乳抗菌药物及其制备方法 | |
| CN107789323A (zh) | 一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法 |