BRPI0708611A2 - composto; uso do composto na preparação de um medicamento para tratamento de um transtorno neurológico em um mamìmefo; método de preparação do composto; e método de tratamento de um transtorno neurológico em um mamìfero - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO; USO DO COMPOSTO NA PREPARAçãO DE UM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE UM TRANSTORNO NEUROLóGICO EM UM MAMìFERO; METODO DE PREPARAçãO DO COMPOSTO; E MéTODO DE TRATAMENTO DE UM TRANSTORNO NEUROLóGICO EM UM MAMìFERO. Descreve um composto com a estrutura: Descrevem-se esse composto e seu uso na preparação de medicamentos utilizáveis no tratamento de transtornos neurodegenerativos.
Description
"COMPOSTO; USO DO COMPOSTO NA PREPARAÇÃO DEUM MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE UM TRANSTORNONEUROLÓGICO EM UM MAMÍFERO; MÉTODO DE PREPARAÇÃO DOCOMPOSTO; E MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM TRANSTORNONEUROLÓGICO EM UM MAMÍFERO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Esta invenção se refere a compostos demeridamicina, a métodos de preparação e a métodos deseu uso.
A meridamicina foi identificada para usoscomo um antídoto para uma overdose de imunossupressoresde ligação a macrofilina, como FK506 ou rapamicina, umpotencializador de esteróide e/ou um agenteantiinfeccioso para infecções ou doenças infecciosascausadas por organismos produtores de MIP(potencializador de infectividade de macrófagos) oufatores do tipo MIP. Veja a Publicação de PatenteInternacional n° WO 94/18207. Além disso, ameridamicina pode ser útil no tratamento de doençascutâneas inflamatórias/hiperproliferativas.
A meridamicina foi isolada de uma cepa deStreptomyces hydroscopicus, conforme descrito emSalituro et al., Tet. Lett, 36(7): 997-1000 (1995).A meridamicina e seus derivados forampreparados conforme descrito no Pedido de PatenteNorte-americana Publicado n° US 2005/0272133A1 (8 dedezembro de 2005; Pedido de Patente Norte-americana n°11/143.980) e Publicação de Pedido de Patente Norte-americana n° US 2005-0197379-A1. Mostrou-se quecompostos derivados de meridamicina (descritos naPublicação de Patente Internacional n° WO 2005/084673)demonstram efeitos neuroprotetores (veja também,Publicação de Patente Internacional n° WO 2005/085257 ePublicação de Pedido de Patente Norte-americana n° US2005-0197379 Al).
O que se necessita na técnica são derivadosalternativos de meridamicina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a invenção apresenta umcomposto com a estrutura:Em outro aspecto, a invenção apresentamétodos de preparação dos compostos da invenção.
Em ainda outro aspecto, a invenção apresentacomposições contendo os compostos da invenção.
Em um aspecto adicional, a invenção apresentao uso de compostos da invenção na preparação demedicamentos.
Em ainda um aspecto adicional, a invençãoapresenta um método de tratamento de um transtornoneurológico, que compreende a administração de umcomposto da invenção a um sujeito mamífero.
Outros aspectos e vantagens da invençãoficarão prontamente claros com a seguinte descriçãodetalhada da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Conforme aqui descrita, a invenção apresentaum composto com a estrutura:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:R1 e R2 são, independentemente, selecionadosdo grupo que consiste em OH, oxo, 0(C1 a C6 alquila) ,0(C1 a C6 alquila substituída), O(acila), O(arila),0(arila substituída) ou 0(heterociclila),0(heterociclila substituída);
R3, R4, R5 e R6 são independentementeselecionados do grupo que consiste em OH, oxo, 0(C1 aC6 alquila), 0(C1 a C6 alquila substituída), O(acila),0(arila), 0(arila substituída), 0(heterociclila) e0(heterociclila substituída); ou
R3 e R4 e/ou R4 e R5, ou R5 e R6, estão unidos(tomados juntos) para formar uma estrutura:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que XeY são independentementeselecionados do grupo que consiste em H, C1 a C6alquila, C1 a C6 alquila substituída, arila, arilasubstituída, heterociclila e heterociclila substituída;
R7 é CH2, CHOH ou C=O; e
η é 1 ou 2;
ou seu sal farmaceuticamente aceitável.Em uma modalidade, Ri e R2 sãoindependentemente selecionados dentre oxo, OH ouO(acila). Uma O(acila) adequada é a OC(O)CH3. Podem-seselecionar outras 0(acila)s adequadas.
Em outra modalidade, R3 e R4 ou R4 e R5 estãounidos, em que XeY são CH3.
Em ainda outra modalidade, R7 é C(O).
Em ainda outra modalidade, R1 e R2 são OH; R3e R4 estão unidos; R5 e R6 estão unidos; R7 é C(O); e ηé 2
Em ainda outra modalidade, Ri, R2, R3, R4, R5e R6 são OC(O)CH3; R7 é C (O) ; e η é 2.
Em outra modalidade, R1, R2, R3 e R4 sãoOC(O)CH3; R4 e R5 são OH; R7 é C(O); e η é 2.
Em ainda outra modalidade, R1, R2, R5 e R6 sãoOH; R3 e R4 estão unidos; R7 é C(O); e η é 2.
Em uma modalidade adicional, R1, R2, R3, R4 eR5 são OC(O)CH3; R6 é OH; R7 é C(O); e η é 2.
Em outra modalidade, R1 e R2 são oxo; R3 e R4e R5 e R6 estão unidos; R7 é C(O); e η é 2.
Em ainda outra modalidade, R1 e R2 são oxo;R3, R4, R5 e R6 são OH; R7 é C(O); e η é 2.
Em uma modalidade adicional, R4 e R5 sãotomados juntos para formar um anel com a estrutura:<formula>formula see original document page 7</formula>
Exemplos de compostos adequados da invencao incluem:
<formula>formula see original document page 7</formula>O termo "alquila" é aqui usado para sereferir tanto a grupos hidrocarboneto alifáticosaturado de cadeia linear, quanto ramificada com um adez átomos de carbono, desejavelmente um a oito átomosde carbono e, o mais desejavelmente, um a seis átomosde carbono; "alcenila" pretende incluir tanto tantogrupos alquila de cadeia linear, quanto ramificada compelo menos uma dupla ligação carbono-carbono e dois aoito átomos de carbono, desejavelmente dois a seisátomos de carbono; grupo "alcinila" pretende cobrirtanto grupos alquila de cadiea linear, quantoramificada com pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono e dois a oito átomos de carbono, desejavelmentedois a seis átomos de carbono. Exemplos de alquilaincluem metila, etila, n-propila, i-propila e n-butila.
Exemplos de alcenila incluem etenila, prop-l-ila eprop-2-ila. Exemplos de alcinila incluem etinila.
Os termos "alquila substituída", "alcenilasubstituída" e "alcinila substituída" se referem agrupos alquila, alcenila e alcinila acima definidos comum a três substituintes selecionados de halogênio, CN,OH, NO2, amino, arila, heterociclila, arilasubstituída, heterociclila substituída, alcóxi, alcóxisubstituído, arilóxi, arilóxi substituído,alquilcarbonila, alquilcarbóxi, alquilamino e ariltio.Quando há mais de um substituinte, eles podem seriguais ou diferentes. Esses substituintes podem estarligados a qualquer carbono de um grupo alquila,alcenila ou alcinila, contanto que a ligação constituauma fração química estável.
O termo "arila" é aqui usado para se referirum sistema aromático carbocíclico, que pode ser umúnico anel ou múltiplos anéis aromáticos fusionados ouligados entre si, de modo que pelo menos uma parte dosanéis fusionados ou ligados forme o sistema aromáticoconjugado. Os grupos arila incluem, mas não se limitama, fenila, naftila, bifenila, antrila,tetraidronaftila, fenantrila e indano. A arila éadequadamente uma arila de 6 a 13 carbonos ou uma arilade 6 a 10 carbonos.
O termo "arila substituída" se refere a arilaconforme acima definida com um a quatro substituintesselecionados de halogênio, CN, OH, NO2-, amino, alquila,cicloalquila, alcenila, alcinila, alcóxi, arilóxi,alquilóxi substituído, alquilcarbonila, alquilcarbóxi,alquilamino e ariltio. Quando há mais de umsubstituinte, eles podem ser iguais ou diferentes.O termo "heterociclila" é aqui usado paradescrever um anel heterociclila monociclico de 4 a 7elementos ou multíclico estável, que seja saturado,parcialmente insaturado ou insaturado e que incluaátomos de carbono e de um a quatro heteroátomosselecionados do grupo que inclui átomos de N, 0 e S. Osátomos de N e S podem estar oxidados. O anelheterociclila também inclui qualquer anel multiciclicoem que qualquer um dos anéis heterociclila acimadefinidos esteja fusionado a um anel arila. O anelheterociclila pode estar ligado a qualquer heteroátomoou átomo de carbono, contanto que a estruturaresultante seja quimicamente estável. Esses gruposheterociclila incluem, por exemplo, tetraidrofurano,piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperidinila,azepinila, pirrolidinila, imidazolila, piridila,pirazinila, pirimidinila, piridazinila, oxazolila,isoxazolila, morfolinila, indolila, quinolinila,tienila, furila, benzofuranila, benzotienila,tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila,isoquinolinila e tetraidrotiopirano.
O termo "heterociclila substituída" é aquiusado para descrever a heterociclila acima definida comum a quatro substituintes selecionados de halogênio,CN, OH, NO2, amino, alquila, alquila substituída,cicloalquila, cicloalquila substituída, alcenila,alcenila substituída, alcinila, alcinila substituída,alcóxi, alcóxi substituído, arilóxi, arilóxisubstituído, alquilóxi, alquilóxi substituído,alquilcarbonila, alquilcarbonila substituída,alquilcarbóxi, alquilcarbóxi substituído, alquilamino,alquilamino substituído, ariltio e ariltio substituído.Quando há mais de um substituinte, eles podem seriguais ou diferentes.
O termo "alcóxi" é aqui usado para se referirao grupo OR, em que R é alquila ou alquila substituídaconforme aqui definido, e o ponto de ligação está noátomo de oxigênio.
O termo "arilóxi" é aqui usado para sereferir ao grupo OR, em que R é arila ou arilasubstituída conforme aqui definido, e o ponto deligação está no átomo de oxigênio.
O termo "ariltio" é aqui usado para sereferir ao grupo SR, em que R é arila ou arilasubstituída conforme aqui definido, e o ponto deligação está no átomo de enxofre.
O termo "alquilcarbonila" ou "acila" é aquiusado para se referir ao grupo RCO, em que R é alquilaou alquila substituída conforme aqui definido, e oponto de ligação está no átomo de carbono.
O termo "alquilcarbóxi" é aqui usado para sereferir ao grupo COOR, em que R é alquila ou alquilasubstituída conforme aqui definido, e o ponto deligação está no átomo de carbono.
O termo "aminoalquila" se refere tanto aaminas secundárias, quanto tericárias, em que os gruposalquila ou alquila substituída, conforme acimadefinidos, por exemplo, contendo de um a oito átomos decarbono, podem ser iguais ou diferentes, e o ponto deligação está no átomo de nitrogênio.
O termo "halogênio" se refere a Cl, Br, F ou I.
Os compostos da presente invenção podem serusados na forma de sais derivados de ácidos ou basesfarmacêutica ou fisiologicamente aceitáveis. Esses saisincluem, mas não se limitam a, os seguintes sais comácidos orgânicos e inorgânicos, como acético, lático,cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico,malônico, mandélico, málico, clorídrico, bromídrico,fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanossulfônico,toluenossulfônico e ácidos aceitáveis igualmenteconhecidos, e suas misturas.Esses sais, assim como outros compostos dainvenção, podem estar na forma de ésteres, carbamatos eoutras formas de "pró-fármaco" convencionais, que,quando administradas dessa forma, convertam-se nafração ativa in vivo. Em uma modalidade, os pró-fármacos são ésteres. Veja, por exemplo, B. Testa e J.Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach asa Complement to Ligand Design", Medicinal ResearchReviews, 16 (3) :233-241, ed. , John Wiley & Sons (1996).
Os compostos da presente invenção podem serpreparados conforme genericamente descrito nosseguintes esquemas. Esses métodos e suas variaçõesserão prontamente compreendidos por aqueles versados natécnica de síntese orgânica. Os compostos da presenteinvenção podem ser preparados usando-se os métodosdescritos abaixos, juntamente com métodos sintéticosconhecidos nas técnicas orgânicas sintéticas ouvariações desses métodos, por aqueles versados natécnica. [Veja, genericamente, Comprehensive OrganicSynthesisf "Selectivity, Strategy & Efficiency inModern Organic Chemistry", ed. , I. Fleming, PergamonPress, New York (1991); Comprehensive OrganicChemistry, "The Synthesis and Reactions of OrganicCompounds", ed. J.F. Stoddard, Pergamon Press, New York(1979)]. Métodos adequados incluem, mas não se limitama, aqueles delineados abaixo.
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em um aspecto, a invenção apresenta um métodode preparação de um composto com a estrutura I, em que:R1/ R2/ R3/ R4/ R5 e R6 são, independentemente,0(C1 a C6 alquila) ou 0(C1 a C6 alquila substituída);
ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Essemétodo envolve a reação de meridamicina com um agentede alquilação ou anidrido de alquila.
Meridamicina e seus derivados forampreparados conforme descrito no Pedido de PatenteNorte-americana Publicado n° US 2005-0272133 Al ePublicação de Pedido de Patente Norte-americana n° US2005-0197 37 9-A1, que são aqui incorporados porreferência. Entretanto, a presente invenção não élimitada pela fonte de meridamicina:
R7 é CH2, CHOH ou C=O; e
η é 1 ou 2;
<formula>formula see original document page 15</formula>
Agentes de alquilação adequados podem serprontamente selecionados dentre um haleto de alquila,triflato de alquila ou mesilato de alquila. Entretanto,pode-se substituir por outros reagentes adequados. Paracompostos da invenção, quando R1 e R2 são diferentes degrupos Oalquila, um haleto ácido ou anidrido de arila étipicamente utilizado para se obter o composto dainvenção. Tipicamente, uma base fraca (por exemplo,piridina) é utilizada quando o agente de alquilação éum anidrido. Alternativamente, a reação pode serrealizada utilizando-se um anidrido adequado (porexemplo, anidrido acético).
<formula>formula see original document page 16</formula>
Em outra modalidade, a invenção apresenta ummétodo de preparação de um composto de fórmula I, emque R1 e R2 são OH; R3 e R4; R4 e R5; R5 e Rg; ou umacombinação deles estão unidos, e Y sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste emH, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquila substituída, arila,arila substituída, heterociclila e heterociclilasubstituídae; R7 é CH2, CHOH ou C=O; e η é 1 ou 2; ouseu sal farmaceuticamente aceitável. Esse métodoenvolve a reação de meridamicina com um dialcoxialcanona presença de um catalisador ácido, por exemplo, TsOH,ácido paratoluenossulfônico, ou outro ácido fraco. Emuma modalidade, o dialcoxialcano é 2,2-dimetoxipropano.
<formula>formula see original document page 17</formula>
Em uma modalidade adicional, a invençãoapresenta um método de preparação de um composto com aestrutura I: em que R1 e R2 são oxo; R3 e R4; R4 e R5; R5e R6 ou uma combinação deles estão unidos; XeY sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste emH, C1 a C6 alquila, C1 a C6 alquila substituída, arila,arila substituída, heterociclila e heterociclilasubstituída; R7 é CH2, CHOH ou C=O; e η é 1 ou 2; ouseu sal farmaceuticamente aceitável. Esse métodoenvolve a reação de um composto de estrutura I, em que:
R1 e R2 são OH; R3 e R4; R4 e R5; R5 e R6 ou umacombinação deles estão unidos para formar umaestrutura:
<formula>formula see original document page 18</formula>
X e Y são independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, C1 a C6 alquila, C1 a C6alquila substituída, arila, arila substituída,heterociclila e heterociclila substituída;
R7 é CH2, CHOH ou C=O; e
η é 1 ou 2;
ou seu sal farmaceuticamente aceitável;com o reagente periodinano de Dess-Martin.Alternativamente, o composto é reagido com rutenato detetrapropilamônio e óxido de N-morfolina.
Em ainda outro aspecto, a invenção apresentaum método de preparação de um composto de estrutura I,em que: Ri é oxo; R2 é OH; R3, R4, R5 e R6 são OH; R7 éCH2, CHOH ou C=O; e η é 1 ou 2; ou seu salfarmaceuticamente aceitável. Esse método envolve areação do produto da reação com o reagente periodinanode Dess-Martin (ou o rutenato de tetrapropilamônio eóxido de N-morfolina) com um ácido fraco, por exemplo,ácido paratoluenossulfônico.Em um aspecto, a invenção apresenta o uso doscompostos de meridamicina produzidos pelas vias aquidescritas e os compostos da invenção em composiçõesfarmacêuticas e métodos para vários transtornosneurológicos.
O termo "prevenção de neurodegeneração" serefere à prevenção da morte neuronal por apoptose,autofagia ou qualquer outro mecanismo, resultante deuma condição patológica, incluindo, mas não limitada a,uma doença neurodegenerativa, isquemia, trauma equalquer condição resultante de um excesso deaminoácidos excitativos, como glutamato.
O termo "promoção de neurorregeneração" serefere à indução em células neuronais de eventos queincluem, mas não se limitam a, crescimento de neuritosou potencialização a longo prazo. Agentesneuroprotetores são úteis para o tratamento de, porexemplo, doenças neurodegenerativas, como as doenças deAlzheimer e Parkinson, lesão neuronal após isquemia outrauma e qualquer outra condição patológica em quelesão neuronal está implicada.
Embora não pretendendo ficar limitado em suasaplicações terapêuticas, é desejável usar os compostosde meridamicina aqui descritos para o tratamento decondições do sistema nervoso central, transtornosneurológicos e transtornos do sistema nervosoperiférico. Condições que afetam o sistema nervosocentral incluem, mas não se limitam a, epilepsia,acidente vascular cerebral, isquemia cerebral,paralisia cerebral, esclerose múltipla, doença deAlper, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doençade Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ,demência com corpúsculos de Lewy, sindrome de Rhett,dor neuropática, trauma da medula espinhal ou lesãocerebral traumática.
Transtornos neurológicos de acordo com ainvenção incluem, mas não se limitam a, váriostranstornos neuropáticos e neurológicos periféricosrelacionados a neurodegeneração, incluindo, mas nãolimitados a, neuralgia do trigêmio, neuralgiaglossofaringea, paralisia de Bell, miastenia grave,distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica,atrofia muscular progressiva, atrofia muscularhereditária bulbar progressiva, sindromes de discovertebral herniado, rompido ou prolapsado, espondilosecervical, transtornos do plexo, sindromes de destruiçãoda saida torácica, neuropatia periférica, como aquelascausadas por chumbo, acrilamidas, gama-dicetonas(neuropatia dos cheiradores de cola), dissulfeto decarbono, dapsona, carrapatos, porfiria, sindrome deGullain-Barre, demência, doença de Alzheimer, doença deParkinson e coréia de Huntington.
Situações especificas em que a terapianeurotrófica é indicada como garantida incluem, mas nãose limitam a, transtornos do sistema nervoso central,doença de Alzheimer, envelhecimento, doença deParkinson, doença de Huntington, esclerose múltipla,esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebraltraumática, lesão da medula espinhal, epilepsia,transtornos inflamatórios, artrite reumatóide, doençasautoimunes, desconforto respiratório, enfisema,psoriase, sindrome do desconforto respiratório doadulto, trauma do sistema nervoso central e acidentevascular cerebral.
Os compostos de meridamicina desta invençãotambém são úteis na prevenção, tratamento ou inibiçãode demências senis, demência com corpúsculos de Lewy,prejuízo cognitivo leve, doença de Alzheimer, declíniocognitivo, transtornos neurodegenerativos associados,assim como para proporcionar neuroproteção ou aumentoda cognição.O termo "sujeito" ou "paciente", conformeaqui usado, refere-se a um mamífero, que pode ser umser humano ou animal não humano.
Os termos "administrar", "administrando" ou"administração", conforme aqui usados, referem-se àadministração direta de um composto ou composição a umpaciente ou à administração de um pró-fármaco derivadoou análogo do composto ao paciente, que formará umaquantidade equivalente do composto ou substância ativadentro do corpo do paciente.
Os termos "quantidade eficaz" e "quantidadeterapeuticamente eficaz", conforme aqui usados,referem-se à quantidade de um composto que, quandoadministrada a um paciente, seja efidaz para melhorarpelo menos parcialmente uma condição que se suspeiteque o paciente sofra.
Quando administrada para o tratamento ouinibição de um estado patológico ou transtornoparticular, entende-se que a dosagem eficaz pode variardependendo do composto particular utilizado, do modo deadministração, da condição e de sua gravidade, dacondição que está sendo tratada, assim como de váriosfatores físicos relacionados ao sujeito individual queestá sendo tratado. A administração eficaz doscompostos de meridamicina desta invenção pode ser feitamensal, semanal ou diariamente, ou em outros intervalosadequados. Por exemplo, uma dose parenteral pode serdistribuída em bases semanais a uma dose de cerca de 10mg a cerca de 1.000 mg, de cerca de 50 mg a cerca de500 mg ou de cerca de 100 mg a cerca de 250 mg porsemana. Uma dose oral adequada pode ser maior que cercade 0,1 mg/dia. De preferência, a administração serámairo que cerca de 10 mg/dia, mais especificamentemaior que cerca de 50 mg/dia, em uma única dose ou emduas ou mais doses divididas. A dose oral em geral nãoexcederá cerca de 1.000 mg/dia e, mais especificamente,não excederá cerca de 600 mg/dia. Espera-se que asdosagens diárias porjetadas variam com a via deadministração.
Essas doses podem ser administradas dequalquer maneira útil no direcionamento dos presentescompostos ativos para a corrente sangüínea do receptor,incluindo oral, mediante implantes, parenteral(incluindo injeções intravenosas, intraperitoneais esubcutâneas), retal, intranasal, vaginal etransdérmica.
Formulações orais contendo os compostosativos desta invenção podem compreender qualquer formaoral convencionalmente usada, incluindo comprimidos,cápsulas, formas bucais, trociscos, pastilhas elíquidos, suspensões ou soluções orais. As cápsulaspodem conter misturas do(s) composto(s) ativo(s) comcargas e/ou diluentes inertes, como os amidosfarmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido demilho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantesartificiais, celuloses em pó, como celuloses cristalinae microcristalina, farinhas, gelatinas, gomas e outros.Formulações de comprimido utilizáveis podem serpreparaedas por métodos de compressão convencional,granulação a úmido ou granulação a seco e utilizamdiluentes farmaceuticamente aceitáveis, agentesaglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, agentesmodificadores de superfície (incluindo surfatantes),agentes de suspensão ou estabilizadores, incluindo, masnão limitados a, estearato de magnésio, ácidoesteárico, talco, lauril sulfato de sódio, celulosemicrocristalina, carboximetilcelulose cálcica,polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, gomaarábica, goma xantano, citrato de sódio, silicatoscomplexos, carbonato de cálcio, glicina, dextrina,sacarose, sorbitol, fosfato de dicálcio, sulfato decálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio,amidos secos e açúcar em pó. Agentes modificadores desuperfície preferidos incluem agentes modificadores desuperfície não iônico e aniônicos. Exemplosrepresentativos de agentes modificadores de superfícieincluem, mas não se limitam a, poloxâmero 188, cloretode benzalcônio, estearato de cálcio, álcoolcetoestearílico, cera emulsificantes de cetomacrogol,ésteres de sorbitano, dióxido de silício coloidal,fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silicato de magnésioalumínio e trietanolamina. As presentes formulaçõesorais podem utilizar formulações de liberação retardadaou no tempo padronizadas para alterar a absorção do(s)composto(s) ativo(s). A formulação oral também podeconsistir na administração do ingrediente ativo em águaou um suco de fruta contendo solubilizadores ouemulsificadores apropriados, quando necessário.
Em alguns casos, pode ser desejáveladministrar os compostos diretamente às vias aéreas naforma de um aerossol.
Os compostos de meridamicina também podem seradministrados por via parenteral ou intraperitoneal.Soluções ou suspensões desses compostos ativos como umabase livre ou sal farmacologicamente aceitável podemser preparadas em água adequadamente misturada com umsurfatante, como hidróxi-propilcelulose. Também sepodem preparar dispersões em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas misturas em óleos. Sobcondições ordinárias de armazenamento e uso, essaspreparações contêm um preservativo para evitar ocrescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para usoinjetável incluem soluções ou dispersões aquosasestéreis e pós estéreis para a preparação extemporâneade soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todosos casos, a forma tem de ser estéril e tem de serfluida para ser facilmente colocada em uma seringa.Deve ser estável sob as condições de fabricação earmazenamento e tem de ser preservada contra a açãocontaminante de microorganismos, como bactérias efungos. O veículo pode ser um meio solvente ou dedispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol(por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietilenoglicol líquido), suas misturas adequadas e óleos vegetais.
Para fins desta exposição, entende-se queadministrações transdérmicas incluam todas asadministrações através da superfície do corpo e dosrevestimentos internos de passagens corporais,incluindo tecidos epiteliais e mucosas. Essasadministrações podem ser realizadas usando-se ospresentes compostos, ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, em loções, cremes, espumas, adesivos,suspensões, soluções e supositórios (retais evaginais).
A administração transdérmica pode serrealizada mediante uso de um adesivo transdérmicocontendo o composto ativo e um veiculo que seja inertepara o composto ativo, seja não tóxico para a pele epermita a distribuição do agente para absorçãosistêmica na corrente sangüínea através da pele. 0veículo pode ter qualquer uma dentre inúmeras formas,como cremes e ungüentos, pastas, géis e dispositivosoclusivos. Os cremes e ungüentos podem ser emulsõeslíquidas viscosas ou semi-sólidas do tipo óleo-em-águaou água-em-óleo. Pastas compostas por pós absorventesdispersados em petróleo ou petróleo hidrofílicocontendo o ingrediente ativo também podem seradequadas. Vários dispositivos oclusivos podem serusados para liberar o ingrediente ativo na correntesangüínea, como uma membrana semi-permeável cobrindo umreservatório que contenha o ingrediente ativo, com ousem um veículo, ou uma matriz contendo o ingredienteativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos naliteratura.
Formulações de supositório podem serpreparadas com materiais tradicionais, incluindomanteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras paraalterar o ponto de fusão do supositório, e glicerina.Bases de supositório solúveis em água, como polietilenoglicóis de vários pesos moleculares, também podem serusadas.
A invenção também apresenta produtos,incluindo embalagens, contendo os compostos formuladospara distribuição. Em outro aspecto, a invençãoapresenta kits incluindo, por exemplo, agulhas,seringas e outros componentes para distribuição docomposto da invenção. Opcionalmente, esse kit podeincluir instruções para a administração do fármaco,diluentes e/ou um veiculo para misturação de uma formasólida de um composto da invenção.
Os reagentes usados na preparação doscompostos desta invenção podem ser comercialmenteobtidos ou podem ser preparados por procedimentospadronizados descritos na literatura.
Os exemplos a seguir são apenas ilustrativose não pretendem limitar a presente invenção.EXEMPLOS
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 30</formula>
Meridamicina (0,069 g, 0,084 mmoles) foidissolvida em 5 mL de dimetilformamida (DMF). Umexcesso de 2,2-dimetoxipropano (0,5 mL, 4 mmoles) e umaquantidade catalitica de ácido paratoluenossulfônicoforam adicionados a essa solução em DMF. A mistura dereação foi agitada a 25°C durante 20 horas com agitaçãomagnética. Adicionou-se clorofórmio (5 mL) a essamistura, e a solução resultante foi filtrada em umapequena coluna de alumina básica. Os produtos foram,então, cromatografados por HPLC de fase reversa(coluna: 250 χ 20 mm YMC ODS-A com 50 χ 20 de guarda,fase móvel: 50 a 80% de acetonitrila:água em 30minutos, então, a 90% de acetonitrila em 15 minutos,manter a 90% durante mais 15 minutos) para fornecer oproduto (0, 028 g, 37% de rendimento, tR = 10,6 min,condições de HPLC analítica: coluna = YMC ODS-A S-3 120À, fase móvel/gradiente: 95% de água (+ 0,025% de ácidofórmico)/acetonitrila (+ 0,025% de ácido fórmico) para5% de água em 6 minutos, manter a 5% durante 9 minutos) .
Massa Neutra Teórica: 901,59153
Elementar Teórica: C5IH83NOi2
Resultados de Alta Resolução de Massa Exata
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Exemplo 2
Meridamicina (0,05 g, 0,06 mmoles) foidissolvida em piridina (1,0 mL) , adicionou-se anidridoacético (1,0 mL) a essa solução, e a reação foi agitadadurante 3 horas. Os solventes foram removidos a vácuo,e os produtos, então, cromatografados mediante HPLC defase reversa (coluna: 250 χ 10 mm YMC 0DS-A, fasemóvel: 50 a 95% de acetonitrila: água em 20 minutos,manter a 95% durante mais 30 minutos) para fornecer umafração que foi adicionalmente cromatografada medianteHPLC de fase reversa (coluna: 250 χ 10 mm YMC ODS-A,fase móvel: 80% de acetonitrila:água durante 30minutos, então, a 90% de acetonitrila em 5 minutos,manter a 95% durante mais 10 minutos) para fornecer oproduto (0,006 g, 9% de rendimento, tR = 8,07 minutos,condições de HPLC analítica: coluna = YMC ODS-A S-3 120Ã, fase móvel/gradiente: 95% de água (+ 0,025% de ácidofórmico)/acetonitrila ( + 0,025% de ácido fórmico) para5% de água em 6 minutos, manter a 5% durante 9minutos).
Massa Neutra Teórica: 1073,59231
Elementar Teórica: C57HsvNOi8
Resultados de Alta Resolução de Massa Exata
<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 33</formula>
Meridamicina (0,05 g, 0,06 mmoles) foidissolvida em piridina (1,0 mL) , adicionou-se anidridoacético (1,0 mL) a essa solução em piridina, e sedeixou a reação agitar durante 3 horas. Os solventesforam removidos a vácuo, e os produtos foram, então,cromatografados por HPLC em fase reversa (coluna: 250 χ10 mm YMC ODS-A, fase móvel: 50 a 95% deacetonitrila:água em 20 minutos, manter a 95% durantemais 30 minutos) para fornecer o produto (0, 008 g, 14%de rendimento, tR = 7,40 minutos, condições de HPLCanalítica: coluna = YMC ODS-A S-3 120 Â, fasemóvel/gradiente: 95% de água (+ 0, 025% de ácidofórmico)/acetonitrila (+ 0,025% de ácido fórmico) para5% de água em 6 minutos, manter a 5% durante 9minutos) .
Massa Neutra Teórica: 989,57119Elementar Teórica: C53H83NOi6
Resultados de Alta Resolução de Massa Exata
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 34</formula>
Meridamicina (0,1 g, 0,12 mmoles) foidissolvida em 2,2-dimetoxipropano (1,50 mL), e seadicionou uma quantidade catalitica de ácidoparatoluenossulfônico. A mistura de reação foi agitadaa 25°C durante 16 horas com agitação magnética.Adicionou-se clorofórmio (5 mL) à solução, e a soluçãoresultante foi filtrada por uma pequena coluna debicarbonato de sódio. Os produtos foram, então,cromatografados por HPLC em fase reversa (coluna: 250 χ20 mm YMC ODS-A com 50 χ 20 de guarda, fase móvel: 50 a80% de acetonitrila:água em 30 minutos, então, a 90% deacetonitrila em 15 minutos, manter a 90% durante mais15 minutos) para fornecer o produto (0,008 g, 8% derendimento) tR = 10,0 minutos, condições de HPLCanalítica: coluna = YMC ODS-A S-3 120 Â, fasemóvel/gradiente: 95% de água (+ 0, 025% de ácidofórmico)/acetonitrila (+ 0,025% de ácido fórmico) para5% de água em 6 minutos, manter a 5% durante 9minutos).
Massa Neutra Teórica: 861,56023Elementar Teórica: C48H79NOi2
Resultados de Alta Resolução de Massa Exata
<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 36</formula>
Meridamicina (0,05 g, 0,06 mmoles) foidissolvida em piridina (1,0 mL) , adicionou-se anidridoacético (1,0 mL) a essa solução em piridina, e sedeixou a reação agitar durante 3 horas. Os solventesforam removidos a vácuo, e os produtos foram, então,cromatografados por HPLC em fase reversa (coluna: 250 χ10 mm YMC ODS-A, fase móvel: 50 a 95% deacetonitrila:água em 20 minutos, manter a 95% durantemais 30 minutos) para fornecer uma fração que foiadicionalmente cromatografada mediante HPLC de fasereversa (coluna: 250 χ 10 mm YMC ODS-A, fase móvel: 80%de acetonitrila:água durante 30 minutos, então, a 90%de acetonitrila em 5 minutos, manter a 95% durante mais10 minutos) para fornecer o produto (0,003 g, 5% derendimento, tR = 7,72 minutos, condições de HPLCanalítica: coluna = YMC ODS-A S-3 120 Â, fasemóvel/gradiente: 95% de água (+ 0,025% de ácidofórmico)/acetonitrila (+ 0,025% de ácido fórmico) para5% de água em 6 minutos, manter a 5% durante 9minutos).
Massa Neutra Teórica: 1031,58175
Elementar Teórica: C55H85NOi7
Resultados de Alta Resolução de Massa Exata
<table>table see original document page 37</column></row><table>Exemplo 6
<formula>formula see original document page 38</formula>
Diclorometano anidro (1,0 mL) foi adicionadoa uma solução do composto do Exemplo 1 (0,011 g, 0,012imoles) em uma solução a 0,3 M de periodinano de Dess-Martin em diclorometano (50 μΐί) . A reação foi agitadasob argônio durante 4 horas, adicinou-se diclorometano(DCM, 10 mL) , e a camada orgânica foi lavada comcarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foisecada, reduzida a vácuo e cromatografada mediante HPLCde fase reversa (coluna: 250 χ 10 mm YMC ODS-A, fasemóvel: 50% a 95% de acetonitrila: água em 20 minutos,manter a 95% durante mais 30 minutos) para fornecer oproduto (0, 008 g, 74% de rendimento, tR = 10,13minutos, condições de HPLC analítica: coluna = YMC ODS-A S-3 120 Â, fase móvel/gradiente: 95% de água ( +0,025% de ácido fórmico)/acetonitrila (+ 0,025% deácido fórmico) para 5% de água em 6 minutos, manter a5% durante 9 minutos).
Massa Neutra Teórica: 897,56023Elementar Teórica: C5IH79NO12
Resultados de Alta Resolução de Massa Exata
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma quantidade catalitica de ácidoparatoluenossulfônico foi adicionada a uma solução doproduto do Exemplo 6 (0,005 g, 0,006 mmoles) em 2:1 demetanol:água (3 mL) . A reação foi agitada durante 24ho ras, os solventes foram removidos a vácuo, e osprodutos foram cromatografados mediante HPLC de fasereversa (coluna: 250 χ 10 mm YMC ODS-A, fase móvel: 50%a 80% de acetonitrila:água em 10 minutos, manter a 80%durante mais 20 minutos) para fornecer o produto (0,002g, 41% de rendimento, tR = 6,21 minutos, condições deHPLC analítica: coluna = YMC ODS-A S-3 120 Â, fasemóvel/gradiente: 95% de água (+ 0, 025% de ácidofórmico)/acetonitrila (+ 0,025% de ácido fórmico) para5% de água em 6 minutos, manter a 5% durante 9minutos).
Massa Neutra Teórica: 817,49763Elementar Teórica: C45H71NOi2
Resultados de Alta Resolução de Massa Exata
<table>table see original document page 40</column></row><table>Exemplo 8
<formula>formula see original document page 41</formula>
Meridamicina (0,05 g, 0,061 mmoles) foidissolvida em DMF (2 mL) . Um excesso de p-bromobenzaldeido dimetil acetal (0,022 mL, 0,128 mmol,2,1 eq.) e uma quantidade catalitica de ácidoparatoluenossulfônico foram adicionados a essa soluçãoem DMF. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante16 horas com agitação magnética. Adicionou-seclorofórmio (5 mL) a essa solução, e a soluçãoresultante foi filtrada por uma pequena coluna debicarbonato de sódio. Os produtos foram, então,cromatografados por HPLC em fase reversa (coluna: 250 χ10 mm YMC ODS-A, fase móvel: 50% a 80% deacetonitrila: água em 15 minutos, então, a 95% em 35minutos) para fornecer o produto (0,008 g, 13% derendimento, tR = 7,33 minutos, condições de HPLCanalítica: coluna = YMC ODS-A S-3 120 Ã, fasemóvel/gradiente: 95% de água (+ 0,025% de ácidofórmico)/acetonitrila ( + 0,025% de ácido fórmico) para5%. de água em 6 minutos, manter a 5% durante 9minutos).
Massa Neutra Teórica: 987,47074Elementar Teórica: C52H78BrNOi2
Resultados de Alta Resolução de Massa Exata
<table>table see original document page 42</column></row><table>
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 42</formula>
Meridamicina (0,05 g, 0,061 mmoles) foidissolvida em DMF (2 mL) . Um excesso de p-bromobenzaldeído dimetil acetal (0,022 mL, 0,128 mmol,2,1 eq.) e uma quantidade catalítica de ácidoparatoluenossulfônico foram adicionados a essa soluçãoem DMF. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante16 horas com agitação magnética. Adicionou-seclorofórmio (5 mL) à solução, e a solução resultantefoi filtrada por uma pequena coluna de bicarbonato desódio. Os produtos foram, então, cromatografados porHPLC em fase reversa (coluna: 250 χ 10 mm YMC ODS-A,fase móvel: 50% a 80% de acetonitrila:água em 15minutos, então, a 95% em 35 minutos) para fornecer oproduto (0,002 g, 3% de rendimento, tR = 6,94 minutos,condições de HPLC analítica: coluna = YMC ODS-A S-3 120Â, fase móvel/gradiente: 95% de água (+ 0,025% de ácidofórmico)/acetonitrila (+ 0,025% de ácido fórmico) para5% de água em 6 minutos, manter a 5% durante 9minutos).
Massa Neutra Teórica: 987,47074
Elementar Teórica: C52H78BrNOi2
Resultados de Alta Resolução de Massa Exata
<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>
Exemplo 10
Culturas de neurônios corticais dissociadosforam preparadas conforme anteriormente descrito (Ponget al., 2001). Resumidamente, fetos de ratosembrionários de 15 dias foram coletados e dissecados emPBS gelado. Os córtex dissecados foram reunidos etransferidos para um meio de dissociação enzimáticacontendo papaina. Depois de 30 minutos, o tecido foimecanicamente triturado com uma pipeta de Pasteur devidro polido com fogo. Suspensões de células únicas emmeio completo foram semeadas em placas de 96 poçosrevestidas com poli-L-ornitina e laminina. 2 4 horasdepois, as culturas foram tratadas com váriasconcentrações do composto durante 72 horas. As culturasforam, então, fixadas e tingidas com um anticorpoprimário anti-tubulina (TUJ-I) e um anticorposecundário com etiqueta fluorescente. 0 crescimento deneuritos foi determinado usando-se o algoritmo deCrescimento Aumentado de Neuritos (ENO) com o CellomicsArrayScan e expresso como comprimento médio de neuritosou comprimento total de neuritos por célula.
Os compotos dos exemplos 1-6 eram todosativos em ensaios de neurônios corticais com uma EC50de menos de 1 μΜ.
Todas as publicações citadas neste relatóriosão aqui incorporadas por referência. Embora a invençãotenha sido descrita com referência a modalidadesparticulares, deve-se notar que modificações podem serfeitas sem sair do espirito da invenção. Essasmodificações devem se encontrar dentro do âmbito dasreivindicações anexas.
Claims (32)
1. Composto com a estrutura:caracterizado pelo fato de que:<formula>formula see original document page 46</formula>R1 e R2 são, independentemente, selecionadosdo grupo que consiste em OH, oxo, O(C1 a C6 alquila) ,O(C1 a C6 alquila substituída), O(acila), O(arila),O(heterociclila substituída);R3, R4, R5 e R6 são independentementeselecionados do grupo que consiste em OH, oxo, 0(Ci aC6 alquila), 0(C1 a C6 alquila substituída), O(acila),O(arila), 0(arila substituída), 0 (heterociclila) eO (heterociclila substituída); ouR3 e R4 e/ou R5 e R6 estão unidos entre sipara formar uma estrutura:<formula>formula see original document page 46</formula>ou R4 e R5 estão unidos para formar umaestrutura:<formula>formula see original document page 47</formula>em que XeY são independentementeselecionados do grupo que consiste em H, C1 a C6alquila, Cx a C6 alquila substituída, arila, arilasubstituída, heterociclila e heterociclila substituída;R7 é CH2, CHOH ou C=O; eη é 1 ou 2;ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que Ri e R2 sãoindependentemente oxo, OH ou O(acila).
3. Composto, de acordo com a reivindicação-2, caracterizado pelo fato de que a dita O(acila) éOC (O) CH3.
4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de queR3 e R4 ou R4 e R5 estão unidos, e X e Y são CH3.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de queR7 é C (0) .
6. Composto, de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dogrupo que consiste em:
7. Composto, de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são OH; R3 eR4 estão unidos; R5 e R6 estão unidos; R7 é C(O); e η é 2 .
8. Composto, de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3, R4, R5 e R6são OC(O)CH3; R7 é C(O); e η é 2.
9. Composto, de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3, e R4 sãoOC(O)CH3; R4 e R5 são OH; R7 é C(O); e η é 2.
10. Composto, de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R5 e R6 são0H; R3 e R4 estão unidos; R7 é C(0); e η é 2.
11. Composto, de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3, R4 e R5são OC(O)CH3; R6 é OH; R7 é C (0) ; e η é 2.
12. Composto, de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são oxo; R3 eR4 e R5 e R6 estão unidos; R7 é C(O); e η é 2.
13. Composto, de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são oxo; R3,R4, R5 e R6 são OH; R7 é C(O); e η é 2.
14. Composto, de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R6 sãoOH; R7 é C(O); η é 2; e R4 e R5 são tomados juntos paraformar um anel com a estrutura:
15. Composto, de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que Ri, R2, R3 e R4 sãoOH; R7 é C(O); η é 2; e R5 e R6 são tomados juntos paraformar um anel com a estrutura:
16. Composto, de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que:R1 e R2 são, independentemente, 0H, oxo, ouO(acila);R3, R4, R5 e R6 são independentementeselecionados do grupo que consiste em OH e 0(acila); ouR3 e R4; R4 e R5; R5 e R6; ou uma combinaçãodeles estão unidos para formar uma estrutura:<formula>formula see original document page 50</formula>em que XeY são independentementeselecionados do grupo que consiste em H e Ci a C6alquila;R7 é C=O; eη é 2 ;ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
17. Uso de um composto de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 16,caracterizado pelo fato de que é para a preparação deum medicamento para o tratamento de um transtornoneurológico em um mamífero.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que o dito transtornoneurológico é selecionado do grupo que consiste emepilepsia, acidente vascular cerebral, isquemiacerebral, paralisia cerebral, doença de Alper, doençade Parkinson, doença de Alzheimer, escloreto múltipla,doença de Huntington, esclorose lateral amiotrófica,demência com corpúsculos de Lewy, síndrome de Rhett,dor neuropática, trauma da medula espinhal, lesãocerebral traumática, demências senis, prejuízocognitivo leve ou declínio cognitivo.
19. Método de preparação de um composto coma estrutura:em que:R1/ R2 / R3/ Ri/ Rs/ e R6 são,independentemente, 0(Ci a C6 alquila) ou 0(Ci a C6alquila substituída);R7 é CH2, CHOH ou C=O; eη é 1 ou 2;ou seu sal farmaceuticamente aceitável;caracterizado pelo fato de que o dito métodocompreende a reação de meridamicina com um agente dealquilação ou anidrido de alquila.
20. Método, de acordo com a reivindicação-19, caracterizado pelo fato de que o dito agente dealquilação é um haleto de alquila, triflato de alquilaou mesilato de alquila.
21. Método, de acordo com a reivindicação-19, caracterizado pelo fato de que o dito anidrido dealquila é anidrido acético.
22. Método de preparação de um composto coma estrutura:<formula>formula see original document page 53</formula>em que:R1 e R2 são OH;R3 e R4 e/ou R4 e R5, ou R5 e R6 estão unidospara formar uma estrutura:<formula>formula see original document page 53</formula>X e Y são independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, C1 a C6 alquila, C1 a C6alquila substituída, arila, arila substituída,heterociclila e heterociclila substituída;R7 é CH2, CHOH ou C=O; eη é 1 ou 2;ou seu sal farmaceuticamente aceitável;caracterizado pelo fato de que o dito métodocompreende a reação de meridamicina com umdialcoxialcano, na presença de um catalisador ácido.
23. Método, de acordo com a reivindicação-22, caracterizado pelo fato de que o ditodialcoxialcano é 2,2-dimetoxipropano.
24. Método, de acordo com a reivindicação-22, caracterizado pelo fato de que o dito catalisadorácido é ácido paratoluenossulfônico.
25. Método de preparação de um composto coma estrutura:em que:R1 e R2 são oxo;R3 e R4 e/ou R4 e R5, ou R5 e R6 estão unidospara formar uma estrutura:<formula>formula see original document page 54</formula>em que XeY são independentementeselecionados do grupo que consiste em H, Ci a C6alquila, C1 a C6 alquila substituída, arila, arilasubstituída, heterociclila e heterociclila substituída;R7 é CH2, CHOH ou C=O; eη é 1 ou 2;ou seu sal farmaceuticamente aceitável;caracterizado pelo fato de que o dito métodocompreende a reação do composto de acordo com areivindicação 22 com o reagente periodinano de Dess-Martin.
26. Método de preparação de um composto coma estrutura:em que:R1 é oxo ;R2 é OH;R3 e R4 e/ou R4 e R5, ou R5 e Rõ estão unidospara formar uma estrutura:<formula>formula see original document page 56</formula>X e Y são independentemente selecionados dogrupo que consiste em H, C1 a C6 alquila, Ci a C6alquila substituída, arila, arila substituída,heterociclila e heterociclila substituída;R7 é CH2, CHOH ou C=O; eη é 1 ou 2;ou seu sal farmaceuticamente aceitável;caracterizado pelo fato de que o dito métodocompreende o tratamento do composto de acordo com areivindicação 22 com rutenato de tetrapropilamônio eóxido de N-morfolina.
27. Método para a preparação de um compostocom a estrutura:<formula>formula see original document page 56</formula>em que:R1 é oxo;R2 é OH;R3, R4, R5 e R6 são OH;R7 é CH2, CHOH ou C=O; eη é 1 ou 2;ou seu sal farmaceuticamente aceitável;caracterizado pelo fato de que o dito métodocompreende a reação do produto de acordo com areivindicação 26 com um ácido fraco.
28. Método, de acordo com a reivindicação-27, caracterizado pelo fato de que o dito ácido fraco éácido paratoluenossulfônico.
29. Método de tratamento de um mamífero,caracterizado pelo fato de que compreende aadministração ao dito mamífero de um composto de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 16.
30. Método para tratamento de um transtornoneurológico, caracterizado pelo fato de que compreendea admnistração de um composto de acordo com qualqueruma das reivindicações de 1 a 16 a um mamífero.
31. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de queo dito composto é combinado com um ou mais veículos,excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
32. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de queo dito transtorno neurológico é epilepsia, acidentevascular cerebral, isquemia cerebral, paralisiacerebral, doença de Alper, doença de Parkinson, doençade Alzheimer, escloreto múltipla, doença de Huntington,esclerose lateral amiotrófica, demência com corpúsculosde Lewy, sindrome de Rhett, dor neuropática, trauma damedula espinhal, lesão cerebral traumática, demênciassenis, prejuízo cognitivo leve ou declínio cognitivo.
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