PT1940817E - Amplificadores colinérgicos com permeabilidade à barreira hemato-encefálica melhorada para o tratamento de doenças acompanhadas de défice cognitivo - Google Patents

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DESCRIÇÃO "AMPLIFICADORES COLINÉRGICOS COM PERMEABILIDADE À BARREIRA HEMATO-ENCEFÁLICA MELHORADA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS ACOMPANHADAS DE DÉFICE COGNITIVO" A presente invenção diz respeito a compostos que para além de aumentarem a sensibilidade à acetilcolina e à colina, e aos seus agonistas exógenos, dos receptores colinérgicos neuronais e/ou actuarem como inibidores de colinesterase e/ou como agentes neuroprotectores, apresentam uma permeabilidade à barreira hemato-encefálica melhorada em comparação com o seu composto parental. Os compostos são obtidos (quer formalmente a partir da sua estrutura química quer directamente por síntese química) a partir de compostos naturais que pertencem ao conjunto dos alcaloides de amarildáceas, v.g., galantamina, narvedina e licoramina, ou a partir de metabolitos dos referidos compostos. Os compostos da presente invenção podem interagir como tal com as moléculas alvos ou podem actuar como "pró-fármacos",uma vez que ao atingirem as regiões alvo no corpo podem ser convertidos por hidrólise ou por ataque enzimático no composto parental de origem e reagir como tal como as moléculas alvo ou então de ambas as formas. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento de doenças cerebrais humanas associadas a um défice colinérgico, incluindo as doenças neurodegenerativas tais como doença Alzheimer e doença de Parkinson e doenças neurológicas/psiquiátricas tais como demência vascular, esquizofrenia e epilepsia. 2 A difusão de compostos a partir do plasma sanguíneo para o cérebro é complicada devido à presença da barreira hemato-encefálica que é uma membrana que segrega o fluido intersticial cerebral a partir da corrente sanguínea. Na concepção de fármacos que sejam activos no sistema nervoso central e que sejam capazes de atravessar a barreira hemato-encefálica é possivel explorar mecanismos endógenos activos, utilizar técnicas de transporte adequadas ou modificar a estrutura quimica através da sintese de derivados pró-fármacos. A galantamina é um alcaloide que podem ser isolado a partir de bolbos de campânulas brancas (Galanthus) e de espécies de narcisos (daffodils, Amaryllidaceae) . 0 bromidrato de galantamina é produzido pelas empresas Sanochemia e Janssen Pharmaceutics, entre outras. 0 fármaco foi já aprovado em mais de 7 0 paises para o tratamento da doença de Alzheimer (DA), ligeira a moderada, que é uma doença cerebral neurodegenerativa. Estudos extensivos sobre o perfil farmacocinético, distribuição aos tecidos e acumulação de galantina em murganhos, ratos, coelhos e cães demonstraram que a galantina, administrada por via oral não é, de maneira nenhuma, distribuída preferencialmente ao cérebro, local este em que é suposto exercer a sua acção terapêutica para as referidas doenças cerebrais. Pelo contrário, acumula-se em concentrações muito mais elevadas em outros tecidos corporais. Em tecidos de ratos, machos e fêmeas, foram observadas as maiores concentrações no rim (proporção entre tecido e plasma; T/P -10-15), na glândula salivar e adrenal (T/P ~ 7-14), no baço do rato fêmea (T/P - 20), no pulmão, no fígado, no coração, no músculo do esqueleto e testes (T/P - 2-4). Pelo contrário, a proporção 3 entre o cérebro é apenas de T/P ~ 1,5. De igual modo, o coeficiente de partição cérebro/plasma Kcérebro é significativamente inferior do que a maioria dos outros coeficientes Kórgão· A capacidade limitada de penetração da galantamina através da barreira hemato-encefálica (BHE) para o sistema nervoso central (SNC) também é indicada pelo valor logP do composto 1,3, em que logP é definido como o logaritmo em base dez de coeficiente de partição P que é a proporção entre a concentração do composto na fase aquosa e a concentração do composto num solvente imiscível, enquanto molécula neutra. 0 valor logP é obtido por métodos computacionais de previsão a proporciona linhas de orientação sobre se o fármaco possui um acesso rápido ao SNC ou não. Assim, estabeleceu-se ao longo de 30 ou mais anos que, assumindo uma absorção passiva, os fármacos que apresentam uma penetração no SNC óptima possuem normalmente valores logP aproximadamente de 2 ou superior (ver antes: valores logP e proporções T/P para a galantamina) . No entanto, valores muito superiores de logP também são desvantajosos, uma vez que uma elevada lipofilicidade é muitas vezes associada a toxicidade, a uma ligação não especifica, a uma absorção oral insuficiente e a uma biodisponibilidade limitada. Assim, a penetração na BHE e as proporções T/P são parâmetros essenciais que deverão ser considerados no caso de fármacos que actuem principal ou exclusivamente sobre o sistema nervoso central.

Como outros parâmetros importantes que controlo da penetração através da BHE de um composto refere-se a área de superfície polar total, a existência de grupos ionizáveis na molécula e a afinidade de ligação às 4 membranas biológicas em comparação com a afinidade de ligação à albumina do soro. Este último conjunto de dados é muitas vezes utilizado para o escrutínio dos valores de logP calculados. Nos casos em que os sistemas de transporte especial não desempenham um papel importante no transporte de um composto através da BHE, então as previsões referentes às propriedades de lipofilicidade e de penetração da BHE são bastante adequadas para a concepção de derivados que atravessem a BHE de um modo mais eficaz do que os compostos congéneres. A presente invenção diz respeito a métodos através dos quais a lipof ilicidade e/ou a penetração da BHE e/ou a proporção entre cérebro/plasma de um composto é potenciada por meio da formação de uma ligação reversível com um ou vários grupos adequados de tal modo que se formem "pró-fármacos", isto é, derivados químicos que, após a passagem através de barreira hemato-encefálica, são convertidos (novamente) no próprio composto original dentro do cérebro dos pacientes. A libertação do composto parental pode ser efectuada por hidrólise química ou por ataque enzimático ou por reacções redox. De acordo com outra variante, a presente invenção diz respeito a compostos que após modificação química do composto base apresentam um valor de logP mais favorável para a penetração da BHE, actuando esses derivados como tal nas suas moléculas alvo no cérebro do paciente.

Até à data, os fármacos aprovados para o tratamento da doença de Alzheimer (DA) apresentam em comum o facto de todos eles serem dirigidos a neurotransmissão excitatória no cérebro, nomeadamente os sistemas colinérgicos e glutamatérgicos. Presentemente, três dos quatros fármacos 5

disponíveis (Donepezilo, Rivastigmina, Galantamina, Memantina) são amplificadores colinérgicos (Donepezilo, Rivastigmina, Galantamina), uma vez que todos eles inibem a família de enzimas que degradam a acetilcolina, designada como colinesterases (ChE). A inibição de ChE aumenta as concentrações sinápticas de acetilcolina (ACh), aumentando e prolongando assim a acção de ACh sobre os receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChR) e nicotínicos (nAChR). Para além de actuar como um inibidor de ChE, a galantamina também actua através da estimulação alostérica (por sensibilização) dos receptores colinérgicos. A sensibilização alostérica dos receptores nicotínicos faz aumentar a sua activação por ACh ou por colina (Ch), corrigindo assim um défice associado a uma doença numa concentração de um transmissor ou de um receptor (Maelicke A & Albuquerque EX (1996) Drug Discovery Today 1, 53-59; Maelicke A & Albuquerque EX (2000) Eur J Pharmacol 393, 165-170). Para além das suas vantagens terapêuticas, estes fármacos induzem efeitos secundários adversos centrais e periféricos; em que os muscarínicos incluem náuseas, vómitos e diarreia e os nicotínicos incluem tremores e cãibras musculares. A partir de dados meta (Cochrane reviews, (2004), Número 4) e de estudos clínicos de comparação directa (Wilcock GK et al. (2000) Brit Med Journ 321:1-7), o fármacos relativamente mais fraco dos três utilizados habitualmente como inibidores de ChE, a alantamina, possui a eficácia clínica mais elevada, em que os efeitos terapêuticos benéficos são alcançados com concentrações bastante inferiores às necessárias para uma inibição eficaz de AChE (Raskind MA et al. (2000) Neurology 54, 2261-2268; Maelicke A & Albuquerque EX (2000) Eur J 6

Pharmacol 393, 165-170) . Sugere-se que a eficácia terapêutica mais forte da galantamina, quando comparada com os outros dois inibidores de ChE disponíveis, seja devida a um modo de acção suplementar ou alternativo, isto é, a sensibilização alostérica de nAChR (Maelicke A & Albuquerque EX (1996) Drug Discovery Today 1, 53-59) . A galantamina potência a neurotransmissão colinérgica nicotínica por meio de uma acção directa sobre os receptores nicotínicos (Schrattenholz A et al. (1996) Mol Pharmacol 49, 1-6; Samochocki M et al. (2003) J Pharmacol Exp Therap 305, 1024-1036). Este fármaco liga-se a um local alostérico diferente nestes receptores (Schrõder B et al. (1993) J Biol Chem 269, 10407-10416), a partir do qual actua sinergeticamente com acetilcolina (ou colina) para facilitar a activação de nAChR (Maelicke A & Albuquerque EX (1996) Drug Discovery Today 1, 53-59; Maelicke A & Albuquerque EX (2000) Eur J Pharmacol 393, 165-170). Os compostos que actuam de um modo semelhante à galantamina são designados por "ligandos alostéricos potenciais (LAP)" (Schrattenholz A et al. (1996) Mol Pharmacol 49, 1-6, Maelicke A & Albuquerque EX (2000) Eur J Pharmacol 393, 165-170) . A acção de LAP sobre os receptores nicotínicos humanos foi já demonstrada por estudos electrofisiológicos utilizando pedaços de cérebro humano (Alkondon, M. et al., (2000) J Neurosci 20, 66-75) e linhas celulares recombinantes humanas, as quais expressam um subtipo individual de nAChR (Samochocki M et al (2000) Acta Neuro Scand Suppl 176, 68-73, Samochocki M et al. (2003) J Pharmacol Exp Therap 305, 1024-1036). Até à data, todos os subtipos de nAChR humanos analisados são sensíveis a um 7 aumento por LAP. Na presença de galantamina, a afinidade de ligação e a probabilidade de abertura do canal são aumentadas, dando origem a uma diminuição no valor CE50 para ACh compreendida entre 30% e 65% (Samochocki M et al (2000) Acta Neuro Scand Suppl 176, 69-73, Samochocki M et al. (2003) J Pharmacol Exp Therap 305, 1024-1036). Além disso, a galantamina aumenta o declive da curva dose-resposta para ACh, o que foi interpretado como um aumento de cooperação entre as subunidades de nAChR (Maelicke A & Albuquerque EX (1996) Drug Discovery Today 1, 53-59). O efeito dos LAP da galantamina foi observado a concentrações submicromolares (Samochocki M et al (2000) Acta Neuro Scand Suppl 176, 68-73, Samochocki M et al. (2003) J Pharmacol Exp Therap 305, 1024-1036), isto é, para valores inferiores ao intervalo de concentrações em que tem lugar a inibição de AChE. Os dois modos de acção de LAP nicotinicos são independentes entre si, conforme ilustrado em estudos de fluxo de iões (Okonjo K et al (1991) Eur J Biochem 200, 671-677; Kuhlmann J et al (1991) febs Lett 279, 216-218) e em estudos electrofisiológicos de pedaços de cérebro obtidos a partir de ratos e de seres humanos (Santos MD et al (2002) Mol Pharmacol 61, 1222-1234). Nesses estudos, no caso de se bloquear completamente a actividade de colinesterase por agentes bloqueadores reversíveis ou irreversíveis, o LAP nicotínico, v.g. galantamina, foi ainda capaz de produzir um efeito do LAP com uma dimensão igual comparativamente com o caso de se verificar a ausência de outros inibidores de ChE. Dos inibidores de colinesterase presentemente aprovados enquanto fármacos para DA, a galantamina é o único que apresenta actividade LAP nicotínica (Maelicke A et al (2000) Behav Brain Res 113, 199-206). A utilização de galantamina e de outros LAP enquanto fármaco para a estratégia de tratamento de distúrbios cognitivos, incluindo DA e DEPOIS, foi já proposta em 1996 (Maelicke A & Albuquerque EX (1996) Drug Discovery Today 1, 53-59) . Nos últimos tempos, a proposta foi estendida para o tratamento de demência vascular e mista (Maelicke A et al (2001) Biol Psychiatry 49, 279-288), esquizofrenia, epilepsia e outras doenças com um défice colinérgico nicotínico.

Os níveis comparativamente reduzidos de acumulação de galantamina no cérebro constituem uma desvantagem grave no que diz respeito à utilização terapêutica do fármaco, isto é, para o tratamento de distúrbios cognitivos, tais como a DA. Conforme indicado pelas proporções T/P, apenas uma pequena parte do fármaco administrado atinge o cérebro, em que o nível elevado do fármaco noutros tecidos (periféricos) pode ser o responsável por alguns dos efeitos secundários adversos observados. Assim, muito antes de ter sido aprovado para o tratamento da DA, a galantamina foi inicialmente utilizada para o tratamento de diversos distúrbios neuromusculares, incluindo miastenia grave e poliomielite.

Nos documentos EP-A 648 771, EP-A 649 846 e EP-A 653 427 encontram-se descritos derivados de galantamina, um processo para a sua preparação e a sua utilização enquanto medicamentos, embora nenhum destes pedidos de patentes de invenção considere as vias e os meios para aumentar a penetração através da barreira hemato-encefálica e a 9 proporção entre cérebro e plasma dos compostos originais e dos seus derivados.

Nos documentos WO 00/33840, EP 1 020 470 A2, JP 2003 026683 A, WO 99/08672 A, EP 0 384 676 Al, EP 0 515 301 A2, Zhang et al. (Molecular Pharmacology Vol. 66, n° 3, páginas 538-544 (2004) e Mannens et al. (Drug Metabolism and Disposition, vol. 30, n° 5, páginas 533-563 (2002)) descrevem derivados de galantamina, ou compostos que apresentem uma estrutura semelhante, para o tratamento de diversas doenças v.g., doença de Alzheimer. No entanto, nenhum destes documentos considera vias e meios para aumentar a penetração através da barreira hemato-encefálica e a proporção entre cérebro e plasma de compostos de base e derivados.

Na patente de invenção norte-americana n° 6 150 354 encontram-se descritos diversos análogos de galantamina para o tratamento da doença de Alzheimer. No entanto, a modificação química selectiva para o propósito de aumentar a penetração através da barreira hemato-encefálica não seja considerado.

Nos documentos WO 01/74920, WO 00/32199 e WO 2005030333 encontram-se descritos derivados e análogos de galantamina para o tratamento de diversas doenças cerebrais humanas e de outras doenças e para lesões cerebrais funcionais agudas.

Nos documentos WO 88/08708, WO 99/21561, WO 01/43697 e US 2003/0162770 encontram-se descritos derivados e análogos de galantamina para o tratamento de diversos sintomas cognitivos. No entanto, não são consideradas as modificações químicas selectivas ou outros meios para aumentar a penetração da barreira hemato-encefálica. 10

No documento WO 2005/030713 e3ncontra-se descrito um método para a síntese de isómeros ópticos de galantamina a partir de um derivado bromoamida de Narvedina. No entanto, não são apresentados outros derivados de galantamina, bem como a sua utilização como medicamento, ou as modificações químicas desejadas para aumentar a penetração através da barreira hemato-encefálica dos referidos compostos.

No documento WO 97/40049 encontram-se descritos diversos derivados de benzazepinas e de compostos associados que podem ser utilizados para o tratamento da doença de Alzheimer. No entanto, não é apresentado nenhum conceito nesse pedido de patente de invenção para aumentar a penetração de compostos através da barreira hemato-encefálica .

Constitui o objecto da presente invenção proporcionar procedimentos para se atingir uma proporção de distribuição favorável entre o cérebro e os órgãos periféricos para fármacos anti-demência de diversos tipos, incluindo agentes de sensibilização do receptor colinérgico, inibidores de colinesterase e fármacos neuroprotectores.

Tal objecto é alcançado por meio de um método e dos compostos descritos nas reivindicações.

Assim, a taxa efeito terapêutico-dose pode ser aumentada e é possível reduzir os efeitos secundários adversos no caso de os fármacos serem administrados como medicamentos para as doenças referidas no presente pedido de patente de invenção. Este objectivo é particularmente atingido, v.g., por modificação química específica do local (derivatização) dos referidos compostos. A presente invenção diz respeito a um aumento significativo na proporção cérebro/plasma dos agentes de 11 sensibilização do receptor colinérgico, tais como a LAP-galantamina (e compostos associados), o qual é alcançado por meio da administração não do fármaco em si mas de um "pró-fármaco" que é convertido (novamente) no próprio fármaco dentro do cérebro do paciente. Como outro meio para melhorar a penetração através da barreira hemato-encefálica (BHE) e assim a eficácia terapêutica do fármaco, os próprios compostos foram quimicamente alterados de tal modo que apresentem uma eficácia mais elevada enquanto APL nicotinicos e/ou agentes neuroprotectores e que apresentem também uma lipofilicidade melhorada (valor de logP mais elevado) ou propriedades de transporte através da BHE melhoradas. Devido a estas melhorias, os pró-fármacos e outros compostos abordados neste pedido de patente de invenção deverão ser significativamente mais eficazes enquanto medicamentos para o tratamento de distúrbios cognitivos do que, por exemplo, a galantamina. A invenção abrange os compostos, pró-fármacos seleccionados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais poderão ser administrados através da boca, sangue, por aplicação nasal ou qualquer outra via de administração adequada.

Aqui, o termo "pró-fármaco" designa um derivado de um composto de base em que um ou vários grupos adicionados ou substituídos no referido composto de base são clivados ou devolvidos ao grupo contido originalmente no composto de base, quando o derivado tenha atingido a área ou o local de acção. Assim, no caso de um "pró-fármaco", é administrado um agente eficaz enquanto derivado (o qual é o referido pró-fármaco), embora seja o próprio agente que é o composto eficaz principal ou exclusivamente no local alvo dentro do cérebro e não o derivado do composto ou seus metabolitos. 12 0 termo "derivado" designa qualquer alteração de um composto de base tal como definido no presente pedido de patente de invenção. 0 termo "derivado" é utilizado para descrever um composto que pode ser um pró-fármaco ou que pode ser um agente eficaz por si só/ou por seu próprio direito ou sob uma forma de um derivado.

Os termos "agente de sensibilização" e "ligando alostérico potencial, LAP" designam os efectores que potenciam a neurotransmissão colinérgica por interacção directa através de um local alostérico com os receptores colinérgicos.

Os termos "amplificador colinérgico" e "agente colinérgico" designam compostos que aumentam/modulam a neurotransmissão colinérgica por meio da inibição de colinesterases, por sensibilização alostérica e/ou por activação directa dos receptores colinérgicos e/ou por activação/modulação das vias intracelulares relevantes por meio de cascatas secundárias de mensagens.

De acordo com a presente invenção, um derivado ou um pró-fármaco possui uma "permeabilidade aumentada através da barreira hemato-encefálica" ou uma "penetração aumentada da barreira hemato-encefálica" se, após a administração de um pró-fármaco ou de um seu derivado a um organismo vivo, uma quantidade superior do referido composto penetrar através da BHE, dando origem a um nível superior de agente eficaz no cérebro, em comparação com a administração do composto de base sem derivatização. A penetração aumentada da BHE deverá proporcionar um aumento da proporção entre cérebro/tecido do agente eficaz quando comparada com a proporção do composto de base. No presente pedido de 13 invenção estão descritos métodos para a determinação de uma permeabilidade à BHE aumentada (ver supra) .

De acordo com a presente invenção, o "composto de base" é preferencialmente galantamina, norgalantamina, narvedina, N-demetilnarvedina, licoramina, licoraminona, sanguinina, norsanguinina e outros (ver o quadro 1). 0 valor "logP" é definido como sendo o logaritmo em base dez do coeficiente de partição P que é a proporção entre a concentração de um composto numa fase aquosa e a concentração de um composto num solvente imiscível, enquanto molécula neutra. 0 termo "alquilo" pretende designar um grupo alquilo de cadeia linear, ramificada ou ciclica com o número referido de átomos de carbono. Como exemplos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo e grupos de cadeia linear ou ramificada de pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, pentadecilo, etc., ou os grupos alquilo ciclicos congéneres. 0 termo "halo" pretende designar cloro, flúor, bromo e iodo.

Termo "arilo" pretende designar um grupo fenilo que possui 0, 1, 2, ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, halometilo ou tri-halometilo. O termo "cicloalquilo" pretende designar um grupo cicloalquilo que possui entre 3 e 12 átomos de carbono, incluindo alquilos de anéis múltiplos, tais como, por exemplo, adamantilo, canforilo e 3-noradamantilo. 14

No caso de ser apresentado um intervalo de valores, tal pretende designar que qualquer valor ou número inteiro nesse intervalo pode ser utilizado. Por exemplo, o termo "Ci-Cs" designa cg, C2, C3, C4, C5, Ce, C7 ou C8; ou a expressão "entre 0,1 e 1" designa 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 ou 1. A expressão "aminoácido natural" designa qualquer aminoácido que ocorre naturalmente nas vias biológicas ou nos péptidos/proteinas. Em particular, refere-se alanina, asparagina, cisterna, glutamina, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, metionina, prolina, glutamato, arginina, serina, treonina, valina, triptofano, tirosina, as suas formas me3tiladas ou os seus sais. O termo "açúcar" pretende designar qualquer açúcar adequado, seja uma aldose ou uma cetose, uma piranose ou uma furanose, uma heptose ou uma hexose, um monossacárido ou um polissacárido, tal como, v.g., ácido glucurónico, flicose, frutose, galactose, manose, sacarose, lactose, maltose, etc., embora seja preferível o ácido glucurónico. O aspecto principal da presente invenção consiste em melhorar a permeabilidade da barreira hemato-encefálica, aumentando as propriedades de lipofilicidade ou de transporte ou então a aptidão para atravessar a barreira hemato-encefálica de compostos que sejam capazes de actuar como agentes eficazes para a correcção de um défices colinérgico, v.g., LAP ou receptores nicotínicos ou inibidores de colinesterases.

Em particular, as formas da presente invenção consistiam em aumentar a penetração da barreira hemato-encefálica de um amplificador colinérgico por meio da preparação de derivados (formalmente a partir da sua 15 estrutura química ou directamente por síntese química) de uma molécula com uma base estrutural que satisfaz a fórmula estrutural (I): 15

R2

em que a ligação entre as posições <1> e <2> e também entre as posições <11> e <12> representa uma ligação simples ou dupla e a ligação entre as posições <10> e <11> é uma ligação simples ou não existe ligação. 0 símbolo Rl representa =0, =N0H, =NH-NHCH3, -OH, -OCOCH3, -nh2 ou um derivado (substituído) de cetona, tal como semicarbazona, tio-semicarbazona, aminoguanidina etc., o símbolo R2 representa H, CH3, acetilo, o símbolo R3 representa H, CH3, F, Cl, Br, I, o símbolo R4 representa H, CH3.

No quadro 1, são apresentados exemplos de compostos com uma estrutura de base que satisfaz a fórmula estrutural (II) 16

U«í que pertencem às estruturas apresentadas na fórmula estrutural (I):

Quadro 1 RI R2 R3 R4 Ligação <l>-<2> Ligação <3>-Rl Nome LogP calc. (D OH ch3 H ch3 dupla simples galantamina 1,30 OH ch3 H H dupla simples norgalantamina 1,38 OH H H ch3 dupla simples sanguinina 0,83 OH H H H dupla simples norsanguinina 0, 91 MeCH(OH) ch2-co H H ch3 dupla simples leucotamina 1,23 OH ch3 H ch3 simples simples licoramina 1,28 OH ch3 H H simples simples norlicoramina 1,36 0 ch3 H ch3 simples dupla licoraminona 0,85 0 ch3 H ch3 dupla dupla narvedina 0,74 0 ch3 H H dupla dupla nornarvedina 0,82 nh2 ch3 H ch3 dupla simples 3-amino-3- desoxi- galantamina 1,05 17 RI R2 R3 R4 Ligação <l>-<2> Ligação <3>-Rl Nome LogP calc. (D nh2 ch3 H ch3 simples simples 3-amino-3-desoxi-1,2-di-hidro-galantamina 0,89 (1) Calculado utilizando o programa informático de algoritmos da 'Advanced Pharma' ToxBoxes VI.0.2

Os compostos apresentados no quadro 1 e outros compostos que se pretende utilizar como compostos de base para a derivatização de acordo com a presente invenção, podem ser obtidos por isolamento a partir de fontes naturais ou por sintese química total ou por modificação química de compostos naturais ou sintéticos.

Os compostos que se pretende utilizar de acordo com a presente invenção podem ser derivados das moléculas apresentadas antes, em relação às quais se possa demonstrar que podem actuar como amplificadores colinérgicos. Esta propriedade dos referidos derivados pode ser manifestada por uma ou várias das propriedades seguintes: pela sua aptidão para a sensibilização dos receptores colinérgicos e/ou para a inibição de colinesterases cerebrais e/ou modulação dos níveis intercelulares de mensagens e/ou actuar como neuroprotectores. A aptidão para actuar como um agente de sensibilização sobre os receptores nicotínicos pode ser determinada por métodos electrofisiológicos e de imagem de Ca, conforme descrito por Schrattenholz A et al. (1996) Mol Pharmacol 49, 1-6 e Samochocki M et al (2000) Acta Neuro Scand Suppl 176, 68-73; Samochocki M et al. (2003) J Pharmacol Exp Therap 305, 1024-1036. A aptidão 18 para inibir colinesterases pode ser determinada pelo método fotométrico de Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). A aptidão para modular os niveis intracelulares de mensageiros pode ser determinada por métodos de imagem de Ca (Samochocki M et al. (2003) J Pharmacol Exp Therap 305, 1024-1036) e por outros meios de registo de alterações dos niveis intracelulares de mensageiros ou dos seus efeitos resultantes (Kihara T et al (2004) Biochem Biophys Res Commun 325, 976-982). A aptidão para actuar como neuroprotector pode ser determinada por diversos sistemas de ensaios In vitro ou in vivo, incluindo cultura de células (Arias E et al (2003) Neuropharmacol 46, 103-1S 14; Kihara T et al (2004) Biochem Biophys Res Commun 325, 976-982) e em modelos animais de doenças neurodegenerativas (Capsoni et al (2002) Proc Natl Acad Sei USA 99, 12432-12437) .

Como exemplos específicos, o quadro 2 apresenta exemplos de compostos que são derivados de uma estrutura de base que satisfaz a fórmula estrutural (III)

e que actuam como amplificadores colinérgicos 19

Quadro 2 RI R2 R3 R4 R5 Ligação 1-2 Ligação 3-R1 Ligação 10-11 Ligação 11-12 Nome logP calc (D OH ch3 H ch3 ch3 D s n S 10,11-seco-10-metil-galantamina 2,67 OH ch3 H ch3 H D S n D 10,ll-seco-11,12-de-hidro-galantamma 2,09 NOH ch3 H ch3ch3 e D D s S Narwedínoxima 1,15 nnhch3 ch3 H ch3 e D D s s Narwedina-N- metil- hidrazona 0,34 OH ch3 F ch3 e D s s s 8-Flúor- galantamina 1,25 OH ch3 Br ch3 e D s S s 8-Bromo- galantamina 2,27 OH ch3 I ch3 e D s s s 8-Iodo- galantamina 2,26 OH ch3 Br ch3 0 D c s s N-Óxido de 8-bromo-galantamina 2,68 OH H H ch3 e D S s s Sanguinina 0,83 0 ch3 H ch3 e D D s s Narwedina 0,74 0 ch3 ch3 ch3 e D D s s 8-Metil- narvedina 1,15 o-co- (CH2) n- ch3 ch3 H ch3 e D S s s GIJS[-0962 7,42 o-co- (CH2) 6-CO-gal-6-ilo ch3 H ch3 e D s s s GLN-0971 7,80 o-co-(CH2) u- ch3 o-co- (CH2) u- ch3 H ch3 e D S s s GUST—0935 11,7 (1) Calculado utilizando o programa informático de algoritmos da 'Advanced Pharma' ToxBoxes VI.0.2 Abreviaturas: s: ligação simples; d: ligação dupla; n: sem ligação; e: par de electrÕes A maioria dos compostos apresentados no quadro 2 são agentes eficazes em um ou vários dos testes referidos antes, mas também apresentam, na sua maioria, valores de 20 logP e/ou propriedades de transporte mais favoráveis do que os compostos de base a partir dos quais foram obtidos.

Para melhorar ainda mais a permeabilidade da BHE e a proporção de distribuição entre cérebro/plasma, é possivel efectuar modificações dos tipos seguintes, para tornar os compostos exemplificados nos quadros 1 e 2 mais lipofilicos ou potenciar o seu transporte para o SNC, em comparação com o composto de base. 1. Conjugações para grupos ou moléculas das quais se saiba que ocorrem no decurso de conversões metabólicas, v.g., conjugados carbo-hidrato, tais como glicosilos, glucuronidas e metabolitos naturais ou que se saiba que são conhecidos por atravessar facilmente a barreira hemato-encefálica, v.g., aminoácidos, vitaminas diversas moléculas mensageiras e fármacos. 2. Conjugações para grupos que dão origem a sais de amónio quaternários com uma ligação lábil azoto-carbono (ver, v.g., o exemplo 1). 3. Conjugações para grupos que dão origem a ésteres, v.g., derivados de acilo com propriedades aumentadas de lipofilicidade e de penetração da BHE. Por exemplo, tais compostos podem ser ésteres com a função oxigénio na posição 3 e/ou 6 que satisfazem a fórmula estrutural (IV) 21

OH

a) ésteres com ácidos gordos saturados ou insaturados que possuem entre 1 e 22 átomos de carbono e que contem facultativamente um grupo suplementar (ar)alcoxi ou di(ar)alquilamino b) ésteres com ácido carbónico, em que uma função acidica do ácido carbónico é esterificada na posição 3 ou 6 de galantamina e a outra representa um éster tal como definido em 3a c) ésteres com ácidos piridina-carboxílico (substituídos) ou di-hidropiridina-carboxílico (substituído) (ver, v.g., o exemplo 2) d) ésteres com ácidos fosfórico ou sulfónico. 4. Formação de cetais ou aminais de substituintes nas posições 3, 6 e 10 que aumentem a lipofilicidade e que sejam hidrolisados para se obter os derivados desejados, v.g., derivados de (nor)galantamina (ver, v.g., os exemplos 3 e 4) . 5. Formação de carbamatos básicos e/ou quaternários dos referidos compostos que sejam instáveis do ponto de vista química ou metabólico. 6. Conjugação em veículos lipofílicos de di-hidropiridínio, v.g., tal como 1,4-di-hidro-l-metil-3- 22 piridinacarboxilato, os quais no cérebro são enzimaticamente oxidados nos correspondentes sais iónicos de pirimidinio. 7. Conjugação com ácido nicotinico, amida do ácido nicotinico, diversos cofactores, moléculas mensageiras e outras entidades químicas que potenciam a lipofilicidade e o transporte através da BHE.

Estas modificações dão origem a compostos com uma permeabilidade através da barreira hemato-encefálica (BHE) melhorada em comparação com a galantamina que satisfaz a fórmula estrutural (ui)

(Π!) em que as ligações entre as posições <1> e <2> e as posições <11> e <12> podem ser uma ligação simples ou uma ligação dupla e a ligação entre <10> e <11> é uma ligação simples, em que o resíduos modificados R1-R5 possuem as seguintes significações:

Rd: a) no caso de a ligação entre <3> e Rl ser uma ligação dupla, então o símbolo Rl representa N-CO-NH2, N-CS-NH2, N-C(=NH)-NH2, N-NH-fenilo, 23 b) no caso de a ligação entre <3> e Rl ser uma ligação simples, então o símbolo Rl representa 0R7, 0-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, em que o símbolo R7 representa um açúcar seleccionado entre glicose, frutose, galactose, manose, sacarose, lactose, maltose ou C0R13, em que o símbolo R13 representa piridilo ou di-hidropiridilo e de preferência representa 3-piridilo, 4-piridilo, 3-di-hidropiridilo, 4-di-hidropiridilo os símbolos R8 e R9 representam grupos iguais ou diferentes seleccionados entre H, Me, Ph ou, em conjunto, formam um anel espiro -(CH2)n-, com n = 4 a 6 o símbolo RIO representa H ou a cadeia lateral de um aminoácido natural, em que os símbolos RIO e Rll, em conjunto, formam um derivado prolina ou hidroxiprolina

o símbolo Rll é considerado em conjunto com o símbolo RIO e forma um derivado prolina ou hidroxi-prolina ou então representa H o símbolo R12 representa um grupo protector de carbamato, incluindo t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo e outros grupos N-protectores R2: H, R7 ou O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, utilizando as significações para R8-R12 definidas antes, o símbolo R7 representa um grupo alquilo (C1-C22) de cadeia linear ou ramificada, saturado ou (poli)insaturado que contém facultativamente um grupo suplementar (ar)alcoxi ou di(ar)alquilamino, um açúcar ou um resíduo de um derivado de açúcar, de preferência um resíduo do ácido glucurónico ou C0R13, em que 24 o símbolo R13 representa R6 ou R7 ou piridilo ou di-hidropiridilo ou 0R6, em que o símbolo R6 representa um grupo (ar)alquilo(C2-C5) de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, fenilo ou benzilo, e de preferência metilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-di-hidropiridilo, 4-di-hidropiridilo, R3: H, F, Cl, Br, I, NH2, N02, CN, CH3 R4 : m 0 2 0 R5: no caso de 0 símbolo R4 representar H, então 0 símbolo R5 representa um par de electrões;

No caso de o símbolo R4 representar CH3, então o símbolo R5 representa hidrogénio ou CH2-0-CH3, CH2-0-C0-R6, CH2-0-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, em que o símbolo R6 representa um grupo (ar)alquilo(C2-C5) de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, fenilo ou benzilo e os símbolos R.8-R12 possuem as significações definidas antes, em que nestes últimos casos o átomo de azoto possui uma carga positiva suplementar e também um contra-ião seleccionado entre cloro, bromo, iodo, sulfato, nitrato, hidrogeno-sulfato, fosfato, metano-sulfonato, tosilato ou qualquer outro anião farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também proporciona compostos com uma permeabilidade da barreira hemato-encefálica (BHE) melhorada em comparação com a galantamina, os quais são seleccionados entre o conjunto constituído pelos compostos com os números 26, 38, 40, 41, 43, 45, 51, 60, 61, 64, 66, 67, 95, 105 e 106: 25

26

27

28flf Η Η

!*ί, <'Η HSC··

De acordo com uma variante preferida, o composto é utilizado sob a forma de um pró-fármaco ou de um medicamento. A presente invenção proporciona ainda a utilização de um composto com uma permeabilidade da BHE melhorada em comparação com a galantamina, que satisfaz a fórmula estrutural (III) R1 R2

em que as ligações entre <1> e <2> e entre <11> e <12> são ligações simples ou ligações duplas e a ligação entre <10> 29 e <11> é uma ligação simples, em que os resíduos modificados RI a R5 possuem as significações seguintes: R7: c) no caso de a ligação entre <3> e Rl ser uma ligação dupla, então o símbolo Rl representa N0R6, N-CO-NH2, N-CS-NH2, N-C(=NH)-NH2, N-NH-fenilo, N-NHR6, N-N(R6)2 em que o símbolo R6 representa um grupo (ar)alquilo(C2-C5) de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, fenilo ou benzilo, d) no caso de a ligação entre <3> e Rl ser uma ligação simples, então o símbolo Rl representa NHR6, N(R6)2, 0R7, O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, em que o símbolo R7 representa um açúcar ou um resíduo derivado de açúcar, e de preferência um resíduo de ácido glucurónico ou C0R13, em que o símbolo R13 representa fenilo, benzilo, piridilo ou di-hidropiridilo e de preferência representa 3-piridilo, 4-piridilo, 3-di-hidropiridilo, 4-di-hidropiridilo os símbolos R8 e R9 representam grupos iguais ou diferentes seleccionados entre H, Me, Ph ou, em conjunto, formam um anel espiro -(CH2)n-, com n = 4 a 6 o símbolo RIO representa H ou a cadeia lateral de um aminoácido natural, em que os símbolos RIO e Rll, em conjunto, formam um derivado prolina ou hidroxiprolina

o símbolo Rll é considerado em conjunto com o símbolo RIO e forma um derivado prolina ou hidroxi-prolina ou então representa H o símbolo R12 representa um grupo protector de carbamato, incluindo t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo e outros grupos N-protectores R2: H, R7 ou O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, 30 utilizando as significações para R8-R12 definidas antes, o símbolo R7 representa um grupo alquilo (C1-C22) de cadeia linear ou ramificada, saturado ou (poli)insaturado que contém facultativamente um grupo suplementar (ar)alcoxi ou di(ar)alquilamino, um açúcar ou um resíduo de um derivado de açúcar, de preferência um resíduo do ácido glucurónico ou COR13, em que o símbolo R13 representa R6 ou R7 ou piridilo ou di-hidropiridilo ou OR6, e de preferência metilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-di-hidropiridilo, 4-di-hidropiridilo, R3_: H, F, Cl, Br, I, NH2, N02, CN, CH3 R4 : H ou CH3 R5: no caso de 0 símbolo R4 representar H, então 0 símbolo R5 representa um par de electrões;

No caso de o símbolo R4 representar CH3, então o símbolo R5 representa hidrogénio ou um grupo (ar)alquilo(C1-C5), CH2-0-CH3, CH2-0-C0-R6, CH2-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, em que o símbolo R6 e os símbolos R8 a R12 possuem as significações definidas antes, em que nestes últimos casos o átomo de azoto possui uma carga positiva suplementar e também um contra-ião seleccionado entre cloro, bromo, iodo, sulfato, nitrato, hidrogeno-sulfato, fosfato, metano-sulfonato, tosilato ou qualquer outro anião farmaceuticamente aceitável; para a preparação de um pró-fármaco ou de um medicamento para o tratamento de uma doença neurodegenerativa ou psiquiátrica ou neurológica associada a um défice colinérgico. A presente invenção também proporciona a utilização de um composto com uma permeabilidade da BHE melhorada quando comparada com a galantamina, seleccionado entre o conjunto 31 constituído por os compostos que possuem os números 26, 38, 40, 41, 43, 45, 51, 60, 61, 64, 66, 67, 95, 105 e 108 para a preparação de um pró-fármaco ou de um medicamento para o tratamento de uma doença neurodegenerativa ou psiquiátrica ou neurológica associada a um défice colinérgico:

32

33

34

A presente invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem um derivado tal como definido na reivindicação 1 ou 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

De acordo com uma variante preferida, a composição farmacêutica compreende ainda um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Ainda mais preferencialmente, as composições farmacêuticas da presente invenção são utilizadas para o tratamento de uma doença neurodegenerativa ou psquiátrica ou neurológica associada a um défice colinérgico.

De acordo com outra variante preferida, a doença é seleccionada entre a doenças de Alzheimer e a doença de Parkinson, tipos de demência, esquizofrenia, epilepsia, apoplexia, poliomielite, neurite, miopatia, deficiências de oxigénio e nutritivas no cérebro após hipóxia, anóxia, asfixia, paragem cardíaca, síndrome da fadiga crónica, diversos tipos de envenenamento, anestesia, em particular anestesia neuroplética, distúrbios da medula espinal, 35 inflamação, em particular distúrbios inflamatórios centrais, delírios pós-operatórios e/ou delirios pós-operatórios subsindromais, dor neuropática, consequências do abuso de álcool e de drogas, vício do álcool e vício de nicotina e consequências de radioterapia.

Como derivado preferidos do objecto principal da presente invenção refere-se os sais de amónio quaternário com uma ligação lábil azoto-carbono em R5; derivados mono-ou di-acílicos (ésteres) dos grupos hidroxilo dos referidos compostos de base (Rl, R2); derivados de açúcar, de preferência glucuronidas (Rl, R2); derivados acoplados com ácido nicotínico (Rl, R2); e halogenetos seleccionados (R3), conforme definido nas reivindicações.

Como outro derivado de acordo com o objecto principal refere-se um veículo lipofílico di-hidropiridínio. Este sistema de transporte químico redox (RCDS; Misra A et al (2003) J Pharm Pharmaceut Sei 6, 252-273) é conhecido como sendo capaz de aumentar significativamente o transporte do fármaco através da bhe até ao parênquima do cérebro. Uma vez dentro do cérebro, o radical di-hidropriridínio é oxidado enzimaticamente para se obter o correspondente sal iónico de piridínio. Subsequente clivagem do composto original a partir do veículo dá origem à libertação do composto original e à manutenção dos níveis de fármaco nos tecidos cerebrais.

Como outros derivados de acordo com o objecto principal refere-se os aminoácidos que sejam conhecidos como sendo capazes de transportar para o cérebro os veículos de aminoácidos activos, v.g., tirosina. Uma vez dentro do parênquima cerebral, estes derivados podem actuar directamente sobre as suas moléculas alvo ou são, em 36 primeiro lugar, libertados enzimaticamente antes de actuarem sob a forma do composto original.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, os derivados obtidos por modificação quimica não necessitam de funcionar como medicamentos, mas podem ser inicialmente pró-fármacos, os quais, após penetração através da barreira hemato-encefálica, são convertidos (v.g., por enzimas cerebrais) no composto congénere ou um seu metabolito, funcionando como tal como medicamento. 0 referido pró-fármaco ou derivado é utilizado para preparar um medicamento ou uma composição farmacêutica que possa ser utilizada preferencialmente para o tratamento de doenças cerebrais associadas a um défice colinérgico.

Dos derivados que satisfazem a fórmula estrutural (iii) e com a salvaguarda e com as definições aqui apresentadas, os compostos seguintes apresentam um interesse particular no que diz respeito à presente invenção, uma vez que ainda não foram descritos ou desenvolvidos sob as premissas de possuírem uma lipofilicidade mais elevada e/ou propriedades de transporte através da BHE superiores e/ou uma proporção entre cérebro/plasma superior do que os seus compostos congéneres (estáveis, a partir dos quais foram obtidos por modificação química): 37

37 logP

Nome

Quadro 3: exemplos de compostos descritos nas publicações/ /patentes de invenção anteriores sobre os quais se sabe agora que (i) actuam como amplificadores colinérgicos e/ou (ii) possuem valores de logP superiores aos da galantamina ESTRUTURA

1,30 galantamina

1,38 norgalantamina

St 1,68 1,72 3-0-acetil-6-0-demet i1-galantamina 8-bromonarvedina

1,76 narcisina 38

39

Lit. : Han, So Yeop; Maycr, Scott C.; Schweiger, Edwin J.; Davis, Bonnie M.; Joullie, Madeleine M.; Synthesis and biological activity of galanthamine derivatives as acetylcholinesterase (AChE) inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1991), 1(11), 579-80,

Os derivados seguintes que satisfazem a fórmula estrutural (III), com a salvaguarda e as definições apresentadas antes, são derivados particularmente 40 preferidos de acordo com o objecto principal da invenção uma vez que ainda não foram referidos ou descritos em qualquer outra publicação ou patente de invenção.

Quadro 4: exemplos de novos compostos que (i) actuam como amplificadores colinérgicos e/ou (ii) apresentam valores de logP superiores à galantamina (sendo este último composto incluído no quadro apenas com um fim de comparação).

Por razões práticas, o quadro 4 é apresentado na presente memória descritiva como figura 1.

Os derivados apresentados nos quadros 3 e 4, tal como definidos nas reivindicações, podem ser utilizados para a preparação de um medicamento ou de outra composição farmacêutica. Um tal medicamento ou composição farmacêutica podem ser utilizado para o tratamento de uma doença associada a um défice colinérgico. A utilidade dos derivados, antes e/ou após a conversão no composto original, para actuar como agentes farmacêuticos eficazes é manifestada pela sua aptidão para a sensibilização dos receptores colinérgicos e/ou para a inibição de colinesterases no cérebro e/ou para a modulação dos níveis intracelulares de mensageiros e/ou para a actuação como neuroprotectores. A aptidão para actuar como um agente de sensibilização sobre os receptores nicotínicos pode ser determinada por métodos electrofisiológicos e de imagem de Ca, conforme descrito por Schrattenholz A et al. (1996) Mol Pharmacol 49, 1-6 e Samochocki M et al (2000) Acta Neuro Scand Suppl 176, 68-73; Samochocki M et al. (2003) J Pharmacol Exp Therap 305, 1024-1036. A aptidão para inibir colinesterases pode ser determinada pelo método fotométrico de Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 41 (1961). A aptidão para modular os níveis intracelulares de mensageiros pode ser determinada por métodos de imagem de Ca (Samochocki M et al. (2003) J Pharmacol Exp Therap 305, 1024-1036) e por outros meios de registo de alterações dos níveis intracelulares de mensageiros ou dos seus efeitos resultantes (Kihara T et al (2004) Biochem Biophys Res Commun 325, 976-982). A aptidão para actuar como neuroprotector pode ser determinada por diversos sistemas de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo cultura de células (Arias E et al (2003) Neuropharmacol 46, 103-1S 14; Kihara τ et al (2004) Biochem Biophys Res Commun 325, 976-982) e em modelos animais de doenças neurodegenerativas (Capsoni et al (2002) Proc Natl Acad Sei USA 99, 12432-12437) .

Esta utilidade também pode ser confirmada pela determinação da aptidão destes compostos (1) para reduzir a morte de células neuronais e a formação de placa amilóide e também de deficiências cognitivas em modelos animais da doença de Alzheimer (Capsoni et al (2002) Proc Natl Acad Sei USA 99, 12432-12437) e (2) para aumentar o desempenho de aprendizagem em diversos sistemas de ensaios de animais. De acordo com um paradigma de aprendizagem particular utilizado em coelhos idosos e novos (Woodruff-Pak D et al (2001) Proc Natl Acad Sei USA, 98, 2089-2094), é utilizado o condicionamento clássico de pisca o olho para estudar o efeito de fármacos para um aumento cognitivo sobre o sistema colinérgico septo-hipocampal. Um composto de ensaio activo da presente invenção irá reduzir o número de ensaios necessários para aprender que o ar soprado para o olho do animal não faz com que seja necessário que o animal feche o olho (piscar o olho), como medida de protecção. 42

Também é possível confirmar esta utilidade por meio da determinação da aptidão destes compostos para restaurar uma memória deficiente devido ao efeito colinérgico num ensaio de evitar obstáculos no escuro (DAA). Neste ensaio, são testados murganhos quanto à sua aptidão para se lembrarem de um estímulo desagradável durante um período de, v.g., 24 horas. Coloca-se um murganho numa câmara que contém um compartimento escuro; uma luz forte incandescente orienta-o para o compartimento escuro, no qual lhe é administrado um choque eléctrico através de placas metálicas no chão. Remove-se o animal do dispositivo de ensaio e testa-se novamente, decorridas 24 horas, para se determinar a aptidão para se lembrar do choque eléctrico administrado no compartimento escuro.

No caso de ser administrado um antagonista nicotínico ou muscarinico, isto é, um fármaco anticolinérgico que provoca perturbações da memória, antes da exposição inicial do animal à câmara de ensaios, o animal apresenta a tendência para entrar novamente no compartimento escuro muito mais rapidamente do que na ausência do fármaco anticolinérgico, quando é colocado na câmara de ensaios 24 horas depois. Este efeito de um fármaco anticolinérgico é bloqueado por um composto de ensaio activo, dando origem a um intervalo superior antes de entrar novamente no compartimento escuro.

Os resultados dos testes podem ser expressos sob a forma de percentagem de um grupo de animais nos quais o efeito do fármaco anticolinérgico é bloqueado ou reduzido, tal como manifestado pelo aumento do intervalo de tempo entre ser colocado na câmara de ensaio e entrar novamente no compartimento escuro. De acordo com a presente intenção 43 e abordagem, a uma doença cerebral que é possível tratar com os pró-fármacos e derivados aqui proporcionados pode ser uma doença psiquiátrica, neurológica e neuro-degenerativa qualquer associada a um défice colinérgico de qualquer tipo, incluindo perda neurodegenerativa de neurotransmissores e/ou receptores colinérgicos, enzimas para a síntese ou metabolisação de ACh, transporte de proteínas e semelhantes. Como exemplos de tais doenças refere-se a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, outros tipos de demência, esquizofrenia, epilepsia, apoplexia, poliomielite, neurite, miopatia, deficiências de oxigénio e nutritivas no cérebro após hipóxia, anóxia, asfixia, paragem cardíaca, síndrome da fadiga crónica, diversos tipos de envenenamento, anestesia, em particular anestesia neuroplética, distúrbios da medula espinal, inflamação, em particular distúrbios inflamatórios centrais, delírios pós-operatórios e/ou delírios pós-operatórios subsindromais, dor neuropática, consequências do abuso de álcool e de drogas, vício do álcool e vício de nicotina e consequências de radioterapia e outras que tais. Os efeitos da galantamina e de outros inibidores de colinesterase para o tratamento de tais doenças encontram-se descritos, v.g., nos documentos WO 2005/74535, WO 2005/72713, WO 2005/41979, WO 2005/30332, WO 2005/27975, US 2004/266659 e WO 2004/14393.

Todos os derivados descritos na fórmula estrutural (III) (base) e nos quadros 2, 3 e 4 apresentam um efeito como um pró-fármaco que significa que o derivado, após penetrar no cérebro, é "convertido novamente" num agente eficaz, v.g., galantamina, narvedina, licoramina ou os outros compostos de base referidos, ou são os próprios 44 derivados eficazes (isto é, como amplificadores colinérgicos ou como agentes de acordo com a sua definição), o que significa que não é necessário convertê-los ou metabolisá-los antes da sua actuação como agentes sobre as moléculas alvo, v.g. receptores colinérgicos ou colinesterases. A caracteristica comum dos derivados da presente invenção é o facto de todos eles, de um modo mais eficaz, penetrarem através da barreira hemato-encefálica do que o composto de base, o qual, de acordo com a invenção, é preferencialmente a galantamina ou compostos associados. Como resultados das suas propriedades de penetração da BHE melhoradas, estes compostos deverão apresentar uma eficácia terapêutica superior e efeitos secundários adversos inferiores do que, v.g., a galantamina.

Os compostos da presente invenção, sejam pró-fármacos ou outros agentes eficazes, podem ser administrados tal qual ou sob a forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os derivados das fórmulas estruturais comuns definidas antes podem ser preparados por quaisquer métodos conhecidos, embora sejam preferível que os derivados sejam preparados em conformidade com os métodos descritos para a derivatização de acordo com os compostos no documento EP-A 649 846, com referência ao esquema I e aos exemplos; no documento EP-A648 771, com referência ao esquema I e aos exemplos; no documento EP-A 653 427, com referência ao esquema I e aos exemplos; no documento US 6 150 354, no parágrafo "procedimentos" e nos exemplos; ou no documento US 6 638 925, no parágrafo "secção experimental", respectivamente. É feita ainda referência ao documento WO 01/74820, no qual se encontra descrita a síntese 45 combinatória e/ou paralela e se encontra descrita a sintese de diversos compostos nos exemplos. 0 método pode ainda ser utilizado tal como descrito por Gomes, P. et al., Rui. Centro de Investigação em Quimica da Universidade do Porto, Oporto, Port. Synthetic Communications (2003), 33(10), 1683-1693. Será evidente para um especialista na matéria que, em qualquer caso, será necessário utilizar um educto adequado para se obter a derivatização desejada da estrutura de base. O método de preparação não constitui uma limitação da invenção desde que os compostos aqui descritos sejam obtidos.

De preferência, os compostos da invenção são preparados a partir do isómero óptico adequado de galantamina ou de narverdina por meio do intermediário 6-demetilgalantamina, que é um composto terapeuticamente eficaz conhecido, ou de 6-demetilnarvedina, respectivamente.

Os pró-fármacos e os derivados da presente invenção são seleccionados pelos testes seguintes, os quais serão considerados como exemplos não limitativos da invenção. 1. Actividade como "ligando alostérico potencial (LAP)", determinado preferencialmente por métodos electrofisiológicos e imagiologia de Ca, utilizando linhagens celulares humanas que expressem subtipos individuais de receptores de acetilcolina nicotinicos neuronais humanos (nAChR). • No caso de um composto actuar como o descrito antes: a activação do nAChR por ACh ou por um agonista é potenciada na presença do referido composto, em que a actividade de LAP é bloqueada selectivamente pelo anticorpo FKl. 46 • No caso de um pró-fármaco: actividade aumentada como LAP actuando centralmente após o pró-fármaco ter sido convertido no composto de base por tratamento com um extracto homogéneo de cérebro de rato ou de cérebro humano. • Cinética da conversão do pró-fármaco no fármaco, caso este seja mantido a incubar com um extracto cerebral de rato ou de ser humano. 2. Actividade enquanto inibidores de colinesterase com actuação central, conforme testado por diversos sistemas de ensaio in vitro, de cultura de células e in vivo. • No caso de um pró-fármaco: é observada uma inibição melhorada de colinesterase - ou um nível idêntico de inibição com uma dose significativamente reduzida - no caso de o pró-fármaco ser administrado em vez do composto original de base. • Cinética da conversão do pró-fármaco no fármaco, caso este seja mantido a incubar com um extracto cerebral de rato ou de ser humano. 3. Actividade neuroprotectora em ensaios de protecção contra toxicidade aguda (envenenamento com organofosfatos de animais, envenenamento in vitro com Αβ e/ou glutamato) e em modelos animais de neurodegeneração. • No caso de um pró-fármaco: é observada actividade neuroprotectora aumentada - ou um nível idêntico de neuroprotecção com uma dose significativamente reduzida -no caso de o pró-fármaco ser administrado em vez do composto original de base. 4 . Acumulação dos derivados no cérebro de mamíferos quando comparado com galantamina não modificada ou com outro composto de base. 47 5. Lipofilicidade, determinada por métodos de agitação num frasco (v.g., octanol/tampão), retenção por HPLC e absorção de nanoagulhas. 6. Bioconversão ti/2 no cérebro em comparação com o sangue (sistémico). 7. Estimativas teóricas/empiricas da distribuição e dos valores log P. 8. Outros ensaios diversos.

Como forma de estimar a melhoria em lipofilicidade de compostos transformados, são proporcionados valores de logP em alguns dos quadros. Uma lipofilicidade aumentada, tal como caracterizada por um aumento no valor de log P, pode ser determinada experimentalmente recorrendo a métodos de HPLC ou por métodos computacionais de previsão. Embora tais cálculos não possam substituir as experiências, os dados são indicadores fortes se uma determinada modificação do composto de base irá resultar numa lipofilicidade melhorada. Como programas informáticos que permitem tias cálculos refere-se, v.g., 'ToxBoxes' da Pharma Algorithms, 'ACD-Lab', 'Molecule Evaluator' da Cidrux e outros.

Como outro meios para estimar a disponibilidade de um composto para atravessar a BHE refere-se a comparação experimental da afinidade da membrana do composto referido em relação à sua afinidade de ligação à albumina do soro, as quais são ambas determinadas pelo ensaio com biotecnologia NIMBUS (Willmann, S. et al. (2005) J Med Chem, impressão). É possível administrar a um paciente quantidades eficazes dos compostos da invenção por diversos métodos, incluindo a via oral, tal como em cápsulas ou comprimidos, através da pele ou por aplicação nasal. Os produtos de base 48 finais livres, embora sejam eficazes por si mesmo, podem ser formulados e administrados sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, v.g.r para fins de estabilidade, conveniência de cristalização, aumento da solubilidade, libertação retardada e semelhantes.

Uma vez que os pró-fármacos/compostos da presente invenção passam mais facilmente a barreira hemato-encefálica do que os compostos de base, existem dois aspectos vantajosos: em primeiro lugar, refere-se a absorção rápida do pró-fármaco e por tal motivo o inicio rápido do efeito, em segundo lugar o facto de a dosagem de aplicação poder ser diminuída em comparação com medicamentos conhecidos, dando origem em efeitos secundários periféricos inferiores com uma eficácia superior no seu local de efeito (cérebro) . Além disso, os pró-fármacos, após a passagem através da barreira hemato-encefálica, são convertidos no composto de base, o qual apresenta uma permeabilidade reduzida através de barreira hemato-encefálica, mantendo assim o composto eficaz no cérebro, o que proporciona um período de eficácia superior.

Como caso representativo, os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral, por exemplo, em conjunto com um diluente inerte ou com um veículo comestível, ou podem ser fechados em cápsulas de gelatina ou podem ser preparados sob a forma de comprimidos. Além do mais, os compostos activos da invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, pastilhas elásticas e semelhantes. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma forma 49 unitária de dosagem contenha entre 0,1 mg e 50 mg do composto activo.

Uma vez que a penetração da BHE e a proporção entre cérebro/plasma dos compostos modificados de acordo com a presente invenção são significativamente aumentadas, as dosagens de fármaco administrado podem ser bastante reduzidas, quando comparadas com as aplicações, estudos clinicos e estimativas anteriores. Como ácido útil para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis de adição de ácidos de acordo com a invenção refere-se ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, tais como os ácidos sulfâmico, amido-sulfónico, 1,2-etano-sulfónico, 2-etilsuccinico, 2-hidroxietano-sulfónico, 3-hidroxinaftóico, acético, benzóico, benzeno-sulfónico, carboxílico, ácido etilenodiamina-tetraacético, canforsulfónico, cítrico, dodecilsulfónico, etano-sulfónico, eteno-sulfónico, etilenodiamina-tetraacético, fumárico, glubiónico, gluco-heptónico, glucónico, glutâmico, hexilresorcínico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, (bi)carbónico, tartárico, iodídrico, láctico, lactobiónico, laevilínico, laurilsulfúrico, lipóico, málico, maleico, malónico, mandélico, metano-sulfónico, múcico, naftaleno-sulfónico, nítrico, oxálico, pamóico, pantoténico, perclórico, fosfórico, poligalacturónico, péctico, propiónico, salicílico, succínico, sulfúrico ou p-tolueno-sulfónico, sendo preferíveis os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórico e também os ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico e oxálico.

Os compostos activo da presente invenção podem ser administrados por via oral, por exemplo, com um diluente 50 inerte ou com um veículo comestível, ou podem ser fechados em cápsulas de gelatina ou podem ser preparados sob a forma de comprimidos. Estas preparações podem compreender pelo menos 0,5% de compostos activos, mas podem variar em função de formas particulares e podem estar compreendidas entre 5% e cerca de 70% em peso da unidade. A quantidade de composto activo em tais composições é tal que se obtém uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de um modo tal que uma forma unitária de dosagem oral contenha entre 0,1 mg e 50 mg de composto activo.

Os comprimidos, as pílulas, as cápsulas, os trociscos e semelhantes também podem conter os ingredientes seguintes: um aglutinante, tal como celulose microcristalina, goma adragante ou gelatina; um excipiente, tal como amido ou lactose; um agente de desintegração, tal como ácido algínico, primogel, amido de milho e semelhantes; um lubrificante, tal como estearato de magnésio ou Sterotex; um agente deslizante, tal como dióxido de silício coloidal; e um agente edulcorante, tal como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. No caso de a forma de dosagem ser uma cápsula, então pode conter, para além dos materiais dos tipos supramencionados, um veículo líquido, tal como um óleo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter diversos outros materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, enquanto revestimentos. Assim, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma laca ou outros agentes de revestimento entéricos. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como 51 agente edulcorante e determinados conservantes, corantes, agentes de coloração e aromatizantes. Os materiais utilizados para a preparação destas composições deverão ser farmaceuticamente puros e não tóxicos para as quantidades utilizadas.

Para o fim de administração terapêutica nasal ou parentérica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações deverão conter pelo menos 0,1% de composto activo, embora tal possa variar entre 0,5% e cerca de 30% do seu peso. A quantidade de composto activo em tais composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de um modo tal que uma unidade de dosagem nasal ou parentérica contenha entre 0,1 mg e 20 mg de composto activo.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados por via intranasal ao fluido espinal cerebral, conforme descrito no documento WO 2004/0240,

As soluções ou suspensões também podem compreender os componentes seguintes: um diluente estéril, tal como água para injecção, solução de soluto salino, óleos fixos, polietileno-glicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos, tais como álcool benzílico ou metil-parabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etileno-diamina-tetraacético; tampões, tais como acetatos; citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. Os frascos de doses múltiplas para 52 administração parentérica podem ser de vidro ou de plástico.

As taxas de dosagens típicas para aminoácido administração dos ingredientes activos dependem da natureza do composto utilizado e, para o caso da administração por via intravenosa, estão compreendidas entre 0,01 mg e 2,0 mg por dia e por quilograma de massa corporal com base no estado físico e de outros medicamentos do paciente.

As formulações específicas seguintes exemplificam aplicações adequadas. Comprimidos e cápsulas que contêm entre 0,5 mg e 50 mg. Uma solução para administração por via parentérica que contém entre 0,1 mg e 30 mg de ingrediente activo/mL. Formulações líquidas para administração por via oral com uma concentração compreendida entre 0,1 mg/mL e 15 mg/mL. Formulações líquidas para administração por via nasal ou intra-cerebroventricular com uma concentração compreendida entre 0,1 mg e 5 mg de ingrediente activo/mL. Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados também por meio de um sistema transdérmico, no qual é libertado entre 0,1 mg e 10 mg/dia. Um sistema de dosagem transdérmico pode consistir numa camada de armazenamento que contém entre 0,1 mg e 30 mg da substância activa sob a forma de uma base livre ou de um sal, em conjunto com um acelerador de penetração, v.g., sulfóxido de dimetilo, ou um ácido carboxílico, v.g., ácido octanóico, e um poliacrilato, v.g., copolímero de hecilacrilato/acetato de vinilo/ácido acrílico, incluindo agentes amaciadores, v.g., isopropilmiristato. Como revestimento, é possível utilizar uma camada exterior impermeável ao ingrediente, v.g., um penso de polietileno siliconizado revestido com metal com 53 uma espessura, por exemplo, de 0,35 mm. Para se preparar uma camada adesiva, v.g., é possível utilizar um copolímero de dimetilamino-metacrilato/metacrilato num solvente orgânico. A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas que contêm, num adjuvante farmaceuticamente aceitável, uma quantidade terapeuticamente eficaz pelo menos de um dos compostos descritos na presente invenção.

Figuras A figura 1 mostra 124 estruturas químicas e valores de logP de novos compostos que (i) actuam como amplificadores colinérgicos e/ou (ii) apresentam valores logP superiores aos da galantamina (a galantamina está incluída no quadro 4 para comparação).

Exemplos de sínteses químicas e propriedades dos derivados

Exemplo 1: cloreto de N-metoximetil-galantamínio (= cloreto de (4aS,6R,8aS)-4a, 5,9,10,11,12-hexa-hidro-ll-metoximetil-ll-metil-6H-6-hidroxi-3-metoxi-benzofuro[3a, 3,2-ef] [2]benzazepínio).

Obteve-se o cloreto de N-metoximetil-galantamínio a partir de galantamina por meio da reacção de alquilação utilizando éter clorometilmetílico. 54

A uma solução de (-)-galantamina (5,00 g, 17,4 mmol) em dimetilformamida anidra (12 mL) adicionou-se éter clorometilmetílico (1,12 g, 13,9 mmol), a -5°C-0°C ao longo de 15 minutos, e agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em acetato de etilo (500 mL), filtrou-se o precipitado obtido e lavou-se com acetato de etilo (3 x 50 mL). 0 produto impuro (4,20 g, 82%) apresentava uma pureza de 96% (HPLC). Para nova purificação, dissolveu-se o produto impuro em etanol anidro, agitou-se após a adição de carvão activado, filtrou-se e adicionou-se a acetato de etilo (500 mL) . Filtrou-se o precipitado e lavou-se com acetato de etilo (3 x 50 mL) e com éter dietilico anidro (1 x 50 mL) . Obteve-se o produto com o aspecto de cristais incolores (3,85 g, 75% rend. teo.), com um ponto de fusão de 126°C-127°C.

Rotação óptica: [a]D20 = -113,9° (c = 0,18 g/água), calculado para Ciç,H26C1NO4*0, 33H20 - C, 61,04; H, 7,19; N, 3,75; encontrado: C, 61,10; H, 7,07; N, 3,75. XH NMR (DMSO-de) δ 6,86 (s, 2H) , 6,29 (d, J= 10 Hz, 1H), 5,88 (d, J= 10 Hz, J= 4 Hz , 1H), 5, 13 (s lr, 3H), 4,66 (s, 2H), 4,48 (d, , J= 14 Hz, 1H) , 4,22 - 3, 90 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s , 3H), 3, 70 - 3,52 (m, 1H) , 2,75 (s, 3H) , 2,44 - 1, 79 (m, 4H) ; 13C NMR (DMSO-d6) 146, r 4 (S), 145,2 55 (s), 132,8 (s), 130,2 (d), 125,3 (d), 123,7 (d), 117,8 (s), 112,1 (d), 94,8 (t), 86,4 (d), 61,7 (d), 60,3 (t) , 59,4 (q) , 56,2 (t), 55,6 (q) , 46,2 (s), 40,2 (q), 31,1 (2 t) .

Determinou-se a estabilidade química e biológica deste composto em diversos tampões (estabilidade química), em soro de sangue de rato e em extracto de cérebro de rato, tendo os resultados sugerido que o derivado pode actuar como um pró-fármaco.

Em vez do éter clorometílico ou do éter metílico é possível utilizar, em alternativa, os seguintes reagentes: metoximetanol-benzeno-sulfonato, éster metoximetílico do ácido trifluorometano-sulfónico ou 4-metoxibenzeno-sulfonato de metoximetanol.

Exemplo 2: éster (N-norgalantaminil)-metílico do ácido terc-butoxicarbonilamino-acético

OH

O A uma solução de éster N-Boc-glicina-clorometílico (1,0 mmol) e norgalantamina (1,0 mmol) em DMF anidra (2,0 mL) adicionou-se, gota a gota, trietilamina (3 mmol) e agitou-se a mistura de reacção sob uma atmosfera de azoto durante 3 dias. Filtrou-se o cloreto de trietilamónio formado, lavou-se com éter anidro e submeteu-se a 56 rotoevaporação até à secura. Dissolveu-se novamente o resíduo em acetona anidra (2 mL) sob aquecimento e manteve-se em repouso de um dia para o outro a 4°C, para a precipitação suplementar do sal de trietilamónio. Filtrou-se novamente, submeteu-se a rotoevaporação e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica, utilizando acetato de etilo/éter de petróleo. Isolou-se o produto desejado com o aspecto de um óleo. 13H NMR (DMSO-d6) δ 28, 5, 33, 9, 37, 9, 42, 0, 48,2, 51,2, 56, 2, 56, 9, 61, 9, 79, 5, 79, 9, 88, 8, 111, 8, 121,3, 126, 6, 129,8, 130,8, 133:6, 145,8, 148,2, 156,3, 169,6.

Exemplo 3: éster (N-norgalantaminil)-metílico do ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenilpropiónico-acético

Preparou-se este composto utilizando o procedimento do exemplo 2, com éster clorometílico de N-Boc-fenilalanina. 13H NMR (DMSO-de) δ 28, 5, 33, 9, 36, 9, 37, 9, 48,2, 51,2, 54, 6, 56, 2, 56, 9, 61, 9, 79, 5, 80, 2, 88, 8, 111, 8, 121,3, 126, 0, 126, 6, 127,8, 128,7, 129, 8, 130, 8, 133, 6, 139,5, 145,8, 148,2, 156,0, 171,6. 57

Exemplo_4 : (3R,4aS,9bS)-9-dimetilaminometil-6-metoxi- 3, 4, 4a, 9b-tetra-hidro-9b-vinil-dibenzofurano-3-ol; (= 10,11-seco-11,12-de-hidro-10-metil-galantamina)

OH

Preparou-se uma solução de iodeto de N-metilgalantamínio (5,0 g, 11,6 mmol) em numa solução aquosa a 35% de hidróxido de sódio (150 mL), aqueceu-se ao refluxo durante 48 horas, diluiu-se com água (200 mL), acidificou-se utilizando ácido clorídrico concentrado até um valor de pH de 3-4 e extraiu-se com diclorometano (2 x 50 mL) para remover os compostos não básicos. Alcalinizou-se a fase aquosa utilizando amónia concentrada até pH 12 e extraiu-se utilizando diclorometano (4 x 100 mL) . Lavou-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (2 x 50 mL), secou-se com sulfato de sódio e submeteu-se a rotoevaporação para se obter o produto impuro, o qual se purificou por MPLC (200 g de Si02, clorofórmio:metanol = 99:1 + 1% de amónia conc.). Obtém-se o produto com o aspecto de um óleo amarelo (2,5 g, 71% Rend. teo.). Obtém-se o sal de fumarato (cristais incolores) e o sal de oxalato (cristais esbranquiçados) do modo convencional: p.f.: 151°C-153°C (fumarato), 116°C-118°C (oxalato). [a]D20 = -56,5°. (0,212 g/100 mL de H20) (fumarato). fumarato oxalato C18H25NO3 1, 0 C4H4O4

C18H25NO3 1,0 C2H2O4 0,75 H2O 58 Cale. : C, 62,99 ; h, 6,97; Cale.: C, 59,32; H, 6 c 60; N r N, 3, 34 3,46 Encontrado: c, 62,89 ; H, Encontrado: C, 59,48; H, 6, 31; CM N, 3, 32 N, 3,38 ^-NMR (CDC13) : δ 6, 83 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6 ,72 (d , J= 8,4 Hz, 1H) , 6, 13-5, 95 (m, 3H), 5,32 (dd, j= 10, 3, 1 ,1 Hz, 1H) , 5,25 (dd, J= 18,3, 1,1 Hz), 4,63 (lr, 1H) , 4,15 (lr, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3, 58 (d, J= 12,8 Hz, 1H) , 3, . 07 (d, . J= 12,8 Hz, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,15 (s , 6H), 1,96 i (ddd, J= 16,2, 4,9, 2, 3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCI3) : 146,6 (s), 144,1 (s) , 139, 0 (t), 132, 2 (s) , 128,6 (s), 128,1 (d), 127, 8 (d), 123,6 (d), 117,3 (t) , 111,1 (d), 86,0 (d), 62,0 (t), 59,7 (t), 55,7 (q), 52,9 (s), 44,7 (q) , 28,6 (t) .

Exemplo_5 : (3R,4aS,9bS)-6-metoxi-9-metilaminometil- 3,4,4a,9b-tetra-hidro-9b-vinil-dibenzofurani-3-ol; (= 10,11-Seco-11,12-de-hidrogalantamina)

OH

Adicionou-se ácido 3-cloroperbenzóico (0,38 g, 75% ig, 1,66 mmol) a uma solução de (3R,4aS,9bS)-9-dimetil-amimometil-6-metoxi-3,4,4a,9b-tetra-hidro-9b-vinil-dibenzo-furano-3-ol (0,50 g, 1,66 mmol) em diclorometano (35 mL) e depois agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Depois de se adicionar uma solução de sulfato-hepta-hidrato de ferro (II) (0,23 g, 0,83 mmol) em metanol (5 mL), 59 agitou-se durante mais 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se então ácido clorídrico 2 N (30 mL), agitou-se durante 5 minutos e removeu-se a maior parte do diclorometano por rotoevaporação. Lavou-se a fase aquosa restante com éter dietilico (4 x 20 mL), alcalinizou-se até pH 12 utilizando amónia concentrada e depois extraiu-se com diclorometano (4 x 40 mL) . Lavou-se as fases orgânicas combinadas com uma solução saturada de cloreto de sódio (30 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e removeu-se novamente o solvente por rotoevaporação para se obter o produto impuro que se purificou utilizando MPLC (Buchi, 110 g de SiC>2, clorofórmio :metanol 97:3 + 1% de amónia concentrada) para se obter o produto com o aspecto de um óleo amarelo (0,30 g, 63% rend. teo.). Preparou-se o oxalato de um modo convencional e obteve-se sob a forma de cristais incolores, 0,37 g, 59% rend. teo., p.f. 127°C-129°C. Determinou-se a pureza por TLC (clorofórmio:metanol = 9:1 + 1% amónia conc., Fr = 0,35).

[«]d20 = -41,8° (0,220 g/100 mL de H20) (oxalato). C17H21NO3 * 1,0 C2H2O4 * 0,5 H20 Cale.: C, 59,06; H, 6,26; N, 3,62 Encontrado: C, 59,35; H, 6,00; N, 3,56 1H- -NMR (CDCI3) : δ 6, 88 (d, J= OO Hz, 1H), 6,75 (d , J= 8,4 Hz, 1H) , 6, 15- 5, 82 (m, 3H) , 4, 67 (lr , 1H) 1, 4,09- 4,20 (m, 1H) , 3, 85 ( ;s, 3H) , 3, 68 (s, 2H), 2, 52-2, 4 9 (m, 1H), 2, 42 (S , 3H), 1 ,97 (ddd , J= = 16,2 ,4,9, 2,3 Hz, 1H) ; 13C -NMR (CDCI3) : δ 146, 6 (s) , 144, 0 (S) , 13! 9, 4 (d), 131, 6 (s), 129, 5 ( s), 128, 9 (d), 127, 2 (d) , 122,7 (d), 117, 6 (t) , 111, 8 (d), 86, 0 (d), 62 :,0 (d) / 55, 9 (q), 52, 8 (t) , 51,1 (s) , 36, ,0 (q), 28,8 (t) . 60

Exemplo 6: (3R,4aS,9bS)-9-dimetilaminometil-9b-etil-6- metoxi-3,4,4a,9b-tetra-hidro-dibenzofurano-3-ol; (= 10,11-seco-10-metil-galantamina)

' OH

Submete-se a pré-hidrogenação paládio (10%) sobre carvão activado (90 mg) em metanol (40 mL) e ácido acético conc. (2 mL) num dispositivo de Parr, a 10 psi e à temperatura ambiente durante 45 minutos. Depois adiciona-se (3R,4aS,9bS)-9-dimetilaminometil-6-metoxi-3,4,4a,9b-tetra-hidro-9b-vinil-dibenzofurano-3-ol (0,90 g, 2,99 mmol) e hidrata-se durante 8 horas a 15-20 psi e à temperatura ambiente. Filtra-se então o catalisador e remove-se o solvente por rotoevaporação. Dissolve-se então o resíduo em água (100 mL), alcaliniza-se utilizando amónia conc. E extrai-se utilizando diclorometano (5 x 40 mL) . Lava-se as fases orgânicas combinadas com uma solução saturada de cloreto de sódio (2 x 20 mL), seca-se sobre sulfato de sódio e remove-se o solvente por rotoevaporação. Purifica-se novamente utilizando MPLC (Buchi, 110 g de Si02, clorofórmio:metanol = 98:2 + 1% amónia conc.), obtendo-se um óleo incolor (0,80 g, 88%) e converte-se no sal cloridrato, p.f. 248°C-249°C. [a]D20 = -47,3° (0,220 g/100 mL de H20) . TLC, clorofórmio:metanol = 9:1 + 1% de amónia conc., Fr = 0,45. C18H25NO3 * 2,0 HC1

Cale.: C, 57,45; H, 7,23; N, 3,72 61

Encontrado: C, 57,95; H, 6,85; N, 3,48

XH-NMR (CDC13) : δ 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 8, 3 Hz, 1 H) , 6 ί 12 (d , J = = 10,2 ! Hz, 1H), 5, 89 (dd, J = 10, 2 , 4,3 Hz, 1H) , 4,74 (lr, 1H) , 4,19-4,09 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H), : 3, 54 (d, J= 12 , 9 Hz , 1H) , 3,19 (d, J = 12, 9 Hz, 1H) , 2,53- -2, 32 (m , 1H), 1, 94 -2,13 (m, 2H), 1, 69 (ddd, r J= 16, 2 , 4,9, 2,3 Hz , 1H), 0, 85 (t, J = 7,6 Hz, 3h; ); 13C -NMR (CDCI3) : δ 146 i,8 (S) , 144,4 (s), 131,6 (d), 128,2 (S), 127, 7 (d), 123 ,6 (d), 110,6 (d), ; 83,8 (d), 62, 7 (d), 61, 6 (s) , 55, 7 (q), 51, 1 (s), 45,2 (q), 31,6 (t), 27, , 5 (t) .

Exemplo 7: 3.3.4. (3R,4aS,9bS)-9b-etil-9-metilaminometil-6- metoxi-3,4,4a,9b-tetra-hidro-dibenzofurano-3-ol; ( = 10,11-seco-galantamina)

OíH

De acordo com o procedimento do exemplo 6, utilizando (3R,4aS,9bS)-9-dimetilaminometil-9b-etil-6-metoxi-3,4,4a, 9b-tetra-hidro-dibenzofurano-3-ol, obteve-se o produto puro com o aspecto de um óleo amarelo (0,17 g, 59% rend. teo.) e converte-se no oxalato e fumarato. M.p. (oxalato) 162°C-164°C, [a]D20 = -51,2° (0,146 g/100 mL de H20) (oxalato) . TLC, clorofórmio:metanol = 9:1 + 1% amónia conc., Fr = 0,39. oxalato fumarato 62 62 C17H23NO3 * 1 C4H4O4 * 0,33 Η20 Cale.: C, 61,31; Η, 6,78; N, 3,40 Encontrado: C, 61,22; H, 6, 67; N, 3,22 C17H23NO3 * 1 C2H2O4 * 0,25 H20 Cale.: C, 59,44; H, 6,69; N, 3,65

Encontrado: C, 59,53; H, 6,78; N, 3, 65 1H-NMR (CDCI3) : δ 6, 85 (d, 03 II Hz, 1H), 6, 73 (d, J= co Hz, 1H) , 5,97-í 3, 92 : (m, 2H) , 4,74 (dd, J= 5, 8, 3 ,5 Hz, 1H) , 4,22-4 ,12 (m, 1H) , 3,8 14 (£ 3, 3H), 3,74 (d, J = 7 ,2 Hz, 2H) , 2,48 ( !s, 3H), 2, 45-2, 28 (m, 2H) , 2, 20-1, , 62 (m, r 5H) , 0, 85 (t, J = 7,46, 3H) . 13p f ^ -NMR (CDCI3 ) : δ 146, 6 (s), 144,2 (s) , 131,1 (s), 131 ,0 (d), 128, 9 (s) , 128, 8 (d) , 122, 3 (d), 111, 1 (d), 83,8 (d), 62,8 (d) , 55,8 (q) , 51, 0 (s) , , 36,3 (q), 32,5 (t), 29,1 (t) .

Exemplo 8: ácido (4aS, 6R, 8aS)-4a,3,9,10,11,12-hexa-hidro-3-metoxi-ll-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepina-5-il-β-D-glucopiranosidurónico (= galantamina-3-glucuronida) 63

Passo 1: 1,2,3,4-tetra-Q-isobutiril-p-D-glucopiranuronato de metilo (2) A uma solução de NaOMe (26 mg, 0,48 mmol) em MeOH (150 mL) adicionou-se progressivamente glucurono-6,3-lactona (20,6 g, 154 mmol), sob agitação até se dissolver. Removeu-se então o solvente sob uma pressão hipobárica, retomou-se o resíduo em piridina (85 mL, 1,08 mol) e arrefeceu-se a solução até 0°C. Adicionou-se cloreto de isobutirilo (110 mL, 1,06 mol) em CH2C12 (70 mL), sob agitação mecânica forte, mantendo a temperatura inferior a 10°C, e manteve-se a mistura de reacção em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se mais CH2C12 (100 mL) e lavou-se a solução com água (400 mL), com HC1 2 M (3 X 50 mL) , com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (5 X 50 mL) e com salmoura (50 mL) . Após secagem, filtrou-se e evaporou-se sob uma pressão hipobárica para se obter uma 64 goma que cristaliza após trituração com éter de petróleo (40°C-60°C). Filtrou-se e secou-se a 40°C num forno sob uma pressão hipobárica para se obter o produto em epígrafe. Deixou-se recristalizar a partir de MeOH ou de éter de petróleo para se obter o isómero 2 puro com o aspecto de agulhas, p.f. 127°C, (21,6 g, 37%, a partir das águas-mãe foi possível isolar mais produto) [a]D = +11,12 (c 1,7 CHC13) ; δΗ (300 MHz, CDCI3) : 5, 78 (d, J=8 Hz), 5,39 (t, J=9,5 Hz), 5,25 (t, J=9,5 Hz), 5, 23 (dd, J=9,5, 8 Hz), 4,19 (d, J=9,5 Hz), 3,75 (s, OMe) , 2, 65-2, 45 (m, 4 x CHMe2), 1,17-1,07 (m, 4 x CHMe2) .

Também foi utilizado um procedimento alternativo com cloreto de pivaloílo para a preparação de 1,2,3,4-tetra-O-pivaloil-p-D-glucopiranuronato de metilo com um rendimento de 21% (o isolamento e a cristalização do composto 2 foi mais fácil).

Passo 2: 2,3,4-tri-O-isobutiril-D-glucopiranuronato de metilo (3)

Fez-se borbulhar gás de amónia, pré-seco por passagem através de uma camada de hidróxido de sódio, através de CH2C12 (200 mL) , a -4°C ao longo de 1 hora, mantendo a temperatura inferior a 0°C. Adicionou-se o 1,2,3,4-tetra-O-isobutiril-p-D-glucopiranuronato de metilo anterior (3,0 g, 8 mmol) e agitou-se a solução a 0°C durante 3 horas e depois manteve-se em repouso à temperatura ambiente durante 20 horas. Fez-se borbulhar gás de azoto através da solução durante 30 minutos e extraiu-se com uma solução aquosa de HC1 a 10% arrefecida com gelo e depois com água. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04, filtrou-se e removeu-se o solvente para se obter o produto impuro. Deixou-se 65 recristalizar a partir de CHC13:EP para se obter o a-epímero microcristalino puro, p.f. 89°C. 5H (300 MHz, CDCI3) : 5,65 (t, J =10 Hz), 5,54 (d, J=3,5 Hz), 4,92 (dd, J=10,3,5 Hz), 4,60 (d, J=10 Hz), 3,75 (s, OMe), 2,61-2,43 (m, 4 X CHMe2) , 1,20-1, 05 (m, 4 X CHMe2) .

Passo 3: 2, 3,4-tri-0-isobutiril-l-0-tricloroacetimidoíl-p- D-glucopiranuronato de metilo (4) A uma solução agitada de 2,3,4-tri-O-isobutiril-D-glucopiranuronato de metilo 3 (418 g, 1 mmol) em CH2C12 (5 mL) adicionou-se tricloroacetonitrilo (0,4 mL, 3,7 mmol) e depois carbonato de potássio anidro (83 mg, 0,6 mmol) e agitou-se a mistura durante 40 horas. Filtrou-se através de uma pequena camada de sílica e efectuou-se a eluição com éter. Filtrou-se e evaporou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto em epígrafe 4 com o aspecto de uma goma semi-cristalina, a qual se deixou cristalizar a partir de isopropanol anidro com o aspecto de prismas brancos,

p.f. 108° C (422 mg, 75%) . 5H (300 MHz, CDCI3) : 8, 72 (s, NH) , 6,66 (d, J=3,5 Hz) , 5, 70 (t, J=10 Hz), 5, 30 70 (t, J=10 Hz) , 5,20 (dd, J=10, 3,5 Hz), 4,51 (d, J=10 Hz) , 3,75 (s, OMe) , 2, 60-2,43 (m, 3 X CHMe2) , 1,17-1,06 (m, 3 X CHMe2) .

Passo 4: 2,3,4-tri-0-isobutiril-3-D-qlucopiranuronato de qalantamina-6-metilo (5)

Preparou-se uma suspensão de bromidrato de galantamina seca (92 mg, 0,25 mmol) e do 2,3,4-tri-O-isobutiril-l-O-tricloroacetimidoíl-p-D-glucopiranuronato de metilo 4 anterior (282 mg, 0,5 mmol) em CH2C12 anidro (10 mL) que continha crivos moleculares 4À, agitou-se sob uma atmosfera 66 de árgon à temperatura ambiente, e adicionou-se BF3.Et20 (0,1 mL, 0,5 mmol). Decorrida 1 hora, praticamente todos os materiais de partida tinham sido dissolvidos e manteve-se sob agitação durante 2 dias. Adicionou-se mais CH2CI2 (20 mL) , lavou-se a solução com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) , com água e com salmoura e depois secou-se. Filtrou-se e evaporou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um resíduo semi-sólido, o qual se purificou por MPLC através de sílica. Efectuou-se a eluição com CHCl3/MeOH 97:3-20 para se obter 75 mg de glucoronida. Triturou-se com EtOH para se obter 30 mg do composto 5 puro.

Passo 5: ácido (4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexa-hidro-3-metoxi-ll-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepina-6-il-β-D-glucopiranosidurónico (galantamina-3-glucuronida) (6)

Adicionou-se NaOH 2 M (2,0 mL) a uma suspensão agitada do glucuronato 5 (30 mg) em MeOH (4 mL) e manteve-se a mistura em repouso de um dia para o outro. Acidificou-se então a solução com ácido acético glacial até pH 5,5, evaporou-se o solvente e purificou-se através de sílica, utilizando CHCl3:MeOH (saturado com NH3 anidro) a 95:5. Liofilizou-se a fracção que continha o produto para se obte r 14 mg do composto 6 com o aspecto de um pó branco, p.f. 238°C (dec, .) · :Η NMR (MeOD, 200 MHz): 1, , 63- -1,73 (m, 1H) f 2,02- -2,21 (m, 2H), 2, 38 (S, 3H) , 2,43-2 , 53 (m, 1H) , 2, 99 -3,06 (m, 1H) , 3,19-3, ,33 (m, 1H) , 3,47-3 ,49 (m, 1H) , 3, 65 -3,71 (d, 1H, J= 14,9 Hz) , 3 ,78 ( :s, 3H), 4, 05-4,13 (d, 1H , J= 14,9 Hz) , 4,58 (m, 1H) , 5, 85- -5,94 (dd, 1H, J2=4, 8 Hz ' f J2 = 10,2 Hz) , 6,15-6, 21 (d, 1H, J2= 10,2 Hz) , 6,63-6 ,77 (m, 2H) . 67 13C NMR (MeOD, 200 MHz) : 23,22, 28, 65, 34,57, 42, 02, 43,33, 48,09, 54,03, 55,64, 60,43, 88,54, 112,18, 122,30, 127,16, 127,70, 128,64, 133,49, 144,65, 146,39.

Exemplo 9: Galantamina-3,6-di-p-D-glucuronida

Passo 1: qalantamina-3,6-di-(2,3,4-tri-Q-isobutiril-ft-D-glucopiranuronato de metilo) (7)

Seguiu-se o procedimento descrito para a preparação de 2,3,4-tri-0-isobutiril-p-D-glucopiranuronato de galantamina-6-metil, utilizando sanguinina (137 mg, 0,5 mmol) e do imidato 4 anterior (1,12 g, 2 mmol) em CH2CI2 (10 mL) para se obter, após um processamento análogo, um resíduo semi-sólido, o qual se purificou por MPLC através de sílica. Efectuou-se a eluição com CHCl3/MeOH 97:3-20 para se obter o produto impuro (180 mg) . Triturou-se com EtOH para se obter 130 mg do produto 7 puro.

Passo 2: galantamina-3,6-8-D-diqlucuronida (8)

Adicionou-se NaOH 2 M (2,0 mL) a uma suspensão agitada do glucuronato 7 anterior (130 mg) em MeOH (4 mL) e manteve-se a mistura em repouso de um dia para o outro. Acidificou-se então a solução com ácido acético glacial até 68 ρΗ 5,5, removeu-se os solventes por liofilização e submeteu-se o produto a cromatografia através de sílica, utilizando CHCl3:MeOH (saturado com NH3 anidro) a 95:5, para se obter 48 mg (63,5%) do produto 8. XH NMR (CDC13, 200 MHz) : 1, 60-1, 72 (m, 2H) , 1,82-2,6 (m, 10 H), 2, 88-3, 30 (m, 3H) , 3, 50-3, 67 (m, 6H), 3,80-4,20 (m, 3H), 4,30-4,70 (m, 1H) , 4, 94-5, 30 (m, 6H), 5,76-6,21 (m, 2H) , 6, 42-6, 56 (m, 1H) , 6, 74-6, 86 (m, 1H) .

Exemplo 10: 3-nicotinoíl-galantamina

Tratou-se uma solução de galantamina (431 mg, 1,5 mmol) em piridina anidra (25 mL) com cloreto de nicotinoílo (240 mg, 1,7 mmol) e 4-N,N-dimetilaminapiridina (5 mg) a 0°C, agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas e depois aqueceu-se até 45°C durante 1 hora. Verteu-se a mistura de reacção sobre água (150 mL), ajustou-se o pH até 8,0 e depois extraiu-se com diclorometano. Lavou-se o extracto orgânico com água e com salmoura, secou-se (sulfato de sódio) e evaporou-se para se obter o produto impuro (480 mg, 81,5%). 13H NMR (DMSO-d6) δ 27, 7, 34, 3, 41,7, 47, 8, 53, 6, 55,9, 60, 3, 63,2, 86,2, 111, 5, 121, 3, 122, 1, 122, 7, 126, 0, 129,2, 130,6, 131,9, 136,4, 143,9, 146,5, 150,4, 151,5, 166,0, 69

Converteu-se este produto no sal dibromidrato por dissolução numa quantidade mínima de ácido bromídrico a 40% quente e depois arrefeceu-se para se obter o produto com o aspecto de cristais incolores.

Anál. calc. para C23H24N2O4.2 HBr.0,33 H20: C 49,31; H 4,80; N 5,00, Encontrado: C 49,10; H 5,05; N 4,85.

7 70

a) H2SO4, 90°C b) 1,4-hidroxi-feniletil-amina, toluol/n-butanol, refluxo 2. metanol, NaBH4 c) formiato de etilo, ácido fórmico, DMF, dioxano, refluxo d) K3[Fe(CN)6], K2C03, toluol/água, 50°C e) 1,2-propanodiol, PTSA, tolueno, refluxo f) L1AIH4, THF, HC1 2 N g) L-selectrida, THF

Passo 1: 2-flúor-5-hidroxi-4-metoxi-benzaldeído (1)

Aqueceu-se ácido sulfúrico (50 mL, 95-98%), sob agitação a 90°C-95°C e sob uma atmosfera de azoto anidro, adicionou-se rapidamente 4,5-dimetoxi-2-flúor-benzaldeido (10,1 g, 54,8 mmol) e agitou-se esta mistura a essa temperatura durante 3,5 horas. Após a reacção, submeteu-se a HPLC e concluiu-se que estava completa ao fim deste tempo. Verteu-se a mistura de reacção sobre gelo esmagado (150 g), aqueceu-se a pasta branca obtida até 65°C e deixou-se arrefecer no congelador de um dia para o outro. Filtrou-se os precipitados brancos e lavou-se com água (2x100 mL) . Secou-se a massa húmida resultante num exsicador sob pressão reduzida para se obter o produto (7,6 g, 82%, HPLC 95%, p.f.: 146°C-148°C) com o aspecto de cristais esbranquiçados.

Passo 2: 4-flúor-5-{[2-(4-hidroxifenil)-etilamino]-metil]- 2-metoxi-fenol (2)

Preparou-se uma solução de 1 (7,6 g, 45 mmol) e tiramina (6,7 g, 49 mmol) em tolueno anidro (250 mL) e n-butanol (250 mL), aqueceu-se e agitou-se ao refluxo durante 5 horas num dispositivo de Dean-Stark para se remover a água. Monitorizou-se o desenvolvimento da reacção por TLC (MeOH:CH2Cl2 a 1:9) e concluiu-se que a reacção estava completa decorrido este tempo. Removeu-se os solventes por 71 rotoevaporação e dissolveu-se o resíduo em metanol anidro (500 mL). Adicionou-se NaBH4 (1,8 g, 45 mmol) à temperatura de 0°C-5°C, agitou-se esta mistura de um dia para o outro enquanto se aumentava a temperatura até à temperatura ambiente e verificou-se a precipitação de um sólido branco a partir da mistura de reacção. Filtrou-se o sólido e lavou-se com metanol frio (2 x 50 mL) . Secou-se a massa resultante húmida branca num exsicador sob pressão reduzida para se obter o produto (9,6 g, 74%, HPLC > 99%) com o aspecto de um pó branco. Submeteu-se o filtrado a rotoevaporação para se obter uma pasta castanha (3,6 g), a qual se submeteu a cromatografia através de sílica (diclorometano/metanol, gradiente entre 0% e 10%) para se obter um pó esbranquiçado (rendimento total 93%, p.f.: 160°C-162°C) . XH NMR (MeOD, 200 MHz): 2,69 (s, largo, 4H), 3,66 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) , 6,66-6,77 (m, 4H), 6,96-7,00 (m, 2H).

Passo 3: N-[(2-flúor-5-hidroxi-4-metoxifenil)-metil]-N-[2-(4-hidroxifenil)-etil]-formamida (3) A uma suspensão de 2 (7,63 g, 26,1 mmol) em dioxano (50 mL) adicionou-se, gota a gota, uma solução de formiato de etilo (3,1 mL, 37,7 mmol), DMF (1,5 mL) e ácido fórmico (0,25 mL, 6,62 mmol) e aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo sob uma atmosfera de árgon durante 10 horas. Monitorizou-se o desenvolvimento da reacção por HPLC, através do qual se verificou que a conversão era completa ao fim deste tempo. Removeu-se os materiais voláteis sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em metanol (32 mL) , verteu-se sobre gelo esmagado (160 mL), agitou-se mecanicamente o precipitado branco formado durante 1 hora, 72 filtrou-se, lavou-se com água (3 x 100 mL) e secou-se para se obter o produto (6,8 g, 81,3%, HPLC > 99%, p.f.: 153°C-168°C) com o aspecto de um pó branco. XH NMR (DMSO, 200 MHz): 2,49-2,67 (m, 2H), 3,15-3,29 (m, 2H), 3,75 (s, 3H) , 4,28-4,35 (d, 2H, J2 = 13,89 Hz), 6, 64-6, 95 (m, 6H) , 7,84 (s, 0,5 H) , 8,20 (s, 0,5 H) , 8,95-9,00 (d, 1H, 10,17 Hz), 9,18-9,20 (d, 1H, J= 2,44 Hz).

Passo 4: 4,5,9,10,11,12-hexa-hidro-l-flúor-3-metoxi-ll-formil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef]benzazepina-6-ona (4) À mistura bifásica, agitada vigorosamente, de carbonato de potássio (13,2 g, 95,5 mmol) e hexacianoferrato de potássio (28 g, 85,4 mmol) em tolueno (580 mL) e água (120 mL) , pré-aquecida a 50°C, adicionou-se, de uma só vez, o composto 3 finamente pulverizado (6,83 g, 21,4 mmol) e aqueceu-se esta suspensão a 50°C-60°C, sob agitação intensa, durante 1 hora. Após este período, filtrou-se a mistura de reacção através de uma camada de celite, separou-se a fase de tolueno e extraiu-se a fase aquosa com tolueno (2 x 100 mL). Secou-se as fases orgânicas combinadas (Na2S04) e submeteu-se a rotoevaporação sob pressão reduzida para se obter o produto (1,3 g, 19%, HPLC 98%) com o aspecto de um pó branco. 1h NMR (DMSO, 200 MHz) : 1,75-1 ,93 (m, 1H) , 2, 15-2 , 30 (m, 1H), 2, 73- -2,83 (m, 1H), 3,00-3 ,12 (m, 1H) , 3, ,40 (s, 4H) , 3,98-4, 13 (m, 1H), 4,28- 4,35 (m , o, ,5 H) , 4, 51-4 ,97 (m, 2H) , 5,27-5, 34 (d, 0,5 H, J= = 15,45 Hz) , 5, 94-6 ,00 (d, 1H, J= 10,37 Hz) r 6, 77- -6, 86 (m, 1H), 7, 15- 7, 26 (m, 1H) , 8, 10- 8,1 5 (d, 1H, j: = 8,99 Hz) • 13C NMR (DMSO, 200 MHz) : 34,02 , 37,21, r 37 ,32, 45, 45, 49, 33, 49,53 r 56, 05 , 87, 29, 100,20, 100 ,34, 100, 77, 100, 90, 73 114,55, 114,93, 115,08, 126,66, 130,83, 130,93, 143,12, 143,43, 143,64, 143,76, 144,29; 144,52, 162,39, 162,62, 194,77. Passo 5: : l-bromo-4a,5,9, 10-tetra- -hidro-3-metoxi-espiro[6H- benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzazepina-6, 2'-[1,3]dioxolano]-11(12H)-carboxaldeído (5) A uma solução de 4 (1,084 g, 3,42 mmol) em tolueno (10 mL) adicionou-se uma solução de ácido 4-tolueno-sulfónico (0,02 g, 0,116 mmol) em 1,2-propano-diol (1,13 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora, removendo a água através de um dispositivo de Dean-Stark. Adicionou-se mais uma porção de ácido 4-tolueno-sulfónico (0,05 g) em 1,2-propanodiol (0,65 mL) e manteve-se sob aquecimento durante mais 5 horas. Monitorizou-se o desenvolvimento da reacção por HPLC e concluiu-se que a reacção estava completa ao fim desse tempo. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e extraiu-se com ácido acético (2 x 25 mL, 10% em água), com hidrogeno-carbonato de sódio (2 x 25 mL, 10% em água) e com salmoura (1 x 25 mL) . Secou-se a solução de tolueno (Na2S04) e evaporou-se para se obter o produto impuro (1,32 g) com o aspecto de um óleo âmbar. Deixou-se cristalizar este produto a partir de i-propanol e de ligroina para se obter o produto (0,92 g, 72%), com o aspecto de cristais incolores. :Η NMR (CDC13, 200 MHz) : 0, 74-2, 66 (m, 10 H) , 2,98-4,86 (m, 8 H), 5,44-5, 74 (m, 1H) , 6, 34-6, 39 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H) . 74 (+-)-8-Flúor-narvedina (6) A uma solução de 5 (0,91 g, 2,43 mmol) em THF anidro (15 mL) adicionou-se hidreto de alumínio-lítio (1,21 mL, suspensão de 2,3 mol em THF) a 0°C-5°C, sob uma corrente contínua de azoto anidro, e agitou-se esta mistura durante 1 hora. Adicionou-se mais uma porção de hidreto de alumínio-lítio (0, 605 mL, suspensão de 2,3 mmol em THF) e manteve-se sob agitação durante mais 1 hora, durante a qual a temperatura aumentou lentamente até à temperatura ambiente. Monitorizou-se o desenvolvimento da reacção por hplc e não se detectou qualquer material de partida decorrido este período. Extinguiu-se a mistura de reacção com água/THF a 1:1 (20 mL) e removeu-se os materiais voláteis sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico 2 N (25 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Tratou-se então a solução límpida com amónia até pH 12 e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Secou-se as fases orgânicas combinadas (Na2S04), tratou-se com carvão, filtrou-se e evaporou-se até à secura para se obter 720 mg do produto impuro com o aspecto de um óleo castanho. Submeteu-se a cromatografia através de gel de sílica, utilizando NH3 7 N em MeOH:CH2Cl2 a 5:95 como solventes, para se obter o produto (590 mg, rendimento de 80%, HPLC 97%) com 0 aspecto de um óleo âmbar. XH NMR (CDCI3, 200 MHz): 1,77-1,84 (m, 1H) , 2,09-2,24 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) , , 2,60-2,71 (m, 1H), 2, 98-3,11 (m, 3H) , 3, 64-3, 72 (m, 4H) , 4,03-4,11 (d, 1H, J= 15,65 Hz), 4,65 (s, 1H), 5, 93-5, 98 (d, 1H, J=10,56 Hz), 6, 40-6, 46 (d, 1H, J=ll, 34 Hz), 6, 84-6, 89 (m, 1H) . 13C NMR (CDC13, 200 MHz) : 33, 41, 37,22, 43, 18, 49, 42, 49, 46, 51, 91, 51, 99, 54,13, 56,20, 88,12, 99,99, 100,58, 114,98, 115,34, 127,31, 75 131,33, 131,43, 142,84, 143,51, 143,71, 144,11, 152,42, 157,18; 194,13. (+-) -8-Fluoroqalantamina (7) A uma solução de 6 (500 mg, 1,64 mmol) em THF anidro (30 mL) adicionou-se, gota a gota, L-selectrida (1,50 mL, solução 1 M em THF) a uma temperatura compreendida entre -5°C e 0°C, sob uma atmosfera de azoto anidro, e agitou-se esta mistura a essa temperatura durante 30 minutos. Monitorizou-se a reacção por HPLC e não foi detectado qualquer material de partida ao fim desse período.

Extinguiu-se a mistura de reacção utilizando água/THF a 2:1 (50 mL) e removeu-se os solventes sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico 2 N (100 mL) e manteve-se no congelador de um dia para o outro. Lavou-se então a solução aquosa com éter dietílico (2 x 30 mL) e adicionou-se amónia até pH 12. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (3 x 100 mL), lavou-se as fases orgânicas combinadas com salmoura (50 mL), secou-se (Na2S04) e evaporou-se para se obter o produto impuro (515 mg) com o aspecto de um óleo límpido ligeiramente amarelado, o qual se purificou por cromatografia através de sílica, utilizando MeOH:CH2Cl2 a 9:1, para se obter o produto (0,46 g, 92%, HPLC > 99%) com o aspecto de um pó branco. ΧΗ NMR (CDCla, 400 MHz) : 1,25 (s, 1H) , 1 ,55-1, 67 (m, 1H) , 1,92 -2, 10 (m, 2H), 2, 41 (s, 4H) , 2, 62- -2, ,70 (m 1 1H), CO -3,29 (m, , 2H), 3,72- -3, 78 (d, 1H), 3,81 (s , 3H), 4 ,07- 4,20 (m, 2H) , 4,60 (s, 1H), 6,03 (s, 2H) , 6 ,47-6, 49 (d, 1H) . 13c NMR (CDC13 , 400 MHz) : 30,11 (C—5) , 34,31 (C -9), 76 43,10 (N-CH3), 49,21 (C-8a) , 52,15 (C-10) , 54,32 (OCH3) , 56,55 (C—12), 62,37 (C-6), 89,29 (C-4a), 99,86 (C-2), 100,16 (C-12a), 126,89 (C-12b), 134,25 (C-8), 134,30 (C-7), 142,09 (C-3a), 144,23 (C-3), 154,31 (C-l), 156,69 (C-l). (-)-8-fluoroqalantamina

Separou-se os enantiómeros de (+-)-8-fluorogalantamina por cromatografia em coluna preparativa quiral ('Chiracel OD', 5 pm, 5 x 50 cm, 80% de n-heptano/20% de i-PrOH) para se obter os dois isómeros, os quais foram convertidos nos correspondentes sais bromidrato. Analisou-se o progresso e o resultado desta separação quiral por HPLC quiral ('Chiracel I OD-H', 80% de n-heptano + 0,1% de dietil-amina/20% de i-PrOH) . Determinou-se a estrutura do cristal de (-)2-HBr, confirmando assim as expectativas de que a (-)-8-flúor-galantamina apresenta a mesma configuração absoluta do que a (-)-galantamina.

Exemplo 12: galantamina, 2-propilpentanoato (éster)

Adicionou-se (-)-galantamina (287 mg, 1 mmol), ácido 2-propil-pentanóico (216 mg, 1,5 mmol), 4-dimetillamino-piridina (244 mg, 2 mmol) a CH2C12 anidro e agitou-se durante 5 minutos. Adicionou-se progressivamente uma solução de diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 2 mL de uma solução 1 M em CH2C12) e agitou-se a mistura durante 20 horas sob uma atmosfera de árgon. Depois de se completar a reacção (conforme determinado por TLC, MeOH/CH2Cl2 a 10:90, visualização com ácido molibdato-fosfórico), filtrou-se o precipitado com 'Hyflo' (=terra de diatomáceas) e lavou-se o filtrado com 10% de NaHC03 e com água. Evaporou-se a fase orgânica e purificou-se o produto impuro obtido por 77 cromatografia preparativa, utilizando um gradiente desde 0% até 8% de metanol e cloreto de metileno com detecção UV. Isolou-se o produto puro por evaporação das fracções adequadas com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (CDC13) : 0,84 (6H, m) ; 1,28 (6H, m) ; 1,57 (3H, m); 2,20 (6H, m); 2,52 (1H, m); 3,11 (1H, m); 3,42 (1H, m); 3,79 (4H, m) ; 4,28 (1H, m) ; 4,56 (1H, m) ; 5,31 (1H, m) ; 5, 91 (1H, m) ; 6, 32 (1H, m) ; 6,59 (2H,q).

Os exemplos seguintes seguindo o mesmo procedimento.

78

79

Exemplo 20: éster N-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]-, (4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexa-hidro-3-metoxi-ll-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepina-6-ilico de L- fenilalanina A uma solução de (-)-galantamina (287 mg, 1,0 mmol) em CH2C12 anidro (30 mL) adicionou-se N-Boc-fenilalanina (400 mg, 1,5 mmol) e trifenilfosfina (340 mg, 1,3 mmol), sob agitação magnética, e depois acrescentou-se, gota a gota, azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (270 mg, 1,34 mmol) à mistura de reacção a -10°C. Agitou-se a mistura de reacção de um dia para o outro à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Depois de se completar a reacção (TLC - MeOH/CH2Cl2 (10:90)), filtrou-se a mistura de reacção e lavou-se o filtrado com 10% de NaHC03 e com água. 80

Evaporou-se a fase orgânica e purificou-se o produto obtido impuro por cromatografia preparativa, utilizando um gradiente desde 0% a 8% de metanol e cloreto de metileno com detecção UV. Por evaporação dos solventes, isolou-se o produto puro a partir das fracções que o continham. Este procedimento dá origem à inversão da configuração no átomo de oxigénio na posição 6. XH NMR (CDC13) 1,35 (9H, s) ; 1,60 (1H, m) ; 2,05 (2H, m) ; 2,36 (3H, s) ; 2,59 (1H, m) ; 2,90 (2H, m) ; 3,30 (2H, m) ; 3,58 (3H, s); 3,65 (2H, m) ; 4,08 (1H, m) ; 4,42 (1H, m) ; 5,23 (1H, m) ; 5,79 (1H, m) ; 6,28 (1H, m) ; 6,54 (2H,m); 7,13 (5H, m).

Exemplo 21: éster (4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexa-hidro-3-metoxi-ll-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepina-6-ilico de L-fenilalanina

Preparou-se o éster (4aS,6S,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexa-hidro-3-metoxi-ll-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benza-zepina-6-ílico de L-fenilalanina a partir do composto obtido no exemplo 20 por desprotecção de Boc, utilizando ácido trifluoroacético em cloreto de metileno, seguindo-se o processamento convencional para se obter o produto com o aspecto de um pó branco. XH NMR (CDCI3) 1,82 (2H, m) ; 2,05 (2H, m) ; 2,36 (3H, s); 2,59 (1H, m); 2,90 (2H, m); 3,30 (2H, m); 3,58 (3H, s); 3,65 (2H, m) ; 4,08 (1H, m) ; 4,42 (1H, m) ; 5,23 (1H, m) ; 5,79 (1H, m) ; 6,28 (1H, m) ; 6,54 (2H,m); 7,13 (5H, m) . 81

Exemplo 22: éster L-tirosina-(4aS,6R,8aS)-4a, 5, 9,10,11,12-hexa-hidro-3-metoxi-ll-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2] benzazepina-6-ílico

Preparou-se o éster L-tirosina-(4aS,6R,8aS)-4a, 5, 9,10,11,12-hexa-hidro-3-metoxi-ll-metil-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepina-6-ilico a partir do composto do exemplo 13, utilizando o mesmo método de desprotecção do exemplo 21. XH NMR (CDC13) 1,68 (2H, m) ; 1,96 (2H, m) ; 2,32 (3H, s); 2,56 (1H, m); 3,01 (2H, m); 3,30 (2H, m); 3,78 (3H, s); 3,65 (2H, m) ; 4,08 (1H, m) ; 4,42 (1H, m) ; 5,23 (1H, m) ; 5,79 (2H, m) ; 6,28 (1H, m) ; 6,51 (2H, m) ; 7,13 (4H, dd) .

Exemplo 23: cloridrato do éster L-histidina-(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-hexa-hidro-3-metoxi-ll-metil-6H-benzofuro-[3a,3,2-ef][2]benzazepina-6-ilico

Preparou-se o cloridrato do éster L-histidina-(4aS, 6R, 8aS) -4a, 5,9,10,11,12-hexa-hidro-3-metoxi-ll-metil-βΗ-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepina-6-ilico a partir do composto do exemplo 14, utilizando HC1 em acetato de etilo para a desprotecção, obtendo-se o isolamento do produto sob a forma do cloridrato. ΧΗ NMR (CDCI3) 2,34 (2H, m) ; 2,54 (4H, m) ; 2,78 (1H, m); 3,21 (4H, m); 3,79 (5H, m); 4,58 (2H, m); 5,41 (1H, m); 6,18 (1H, m) ; 6,48 (1H, m) ; 6,65 (2H, q) ; 7,38 (2H, m) . 82

Exemplo 24: 4a,5,9,10,11,12-hexa-hidro-3-metoxi-ll-metil-hidrogeno-sulfato de (4aS,6R,8aS)-6H-benzo-furo[3a,3,2-ef][2]benzazepina-6-ol (éster) 82

Q] Firidina

Adicionou-se ácido cloro-sulfónico (0,16 g, 1,39 mmol) a piridina anidra (1 mL), pré-aquecida a 70°C-80°C, e agitou-se a essa temperatura durante 30 minutos. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de galantamina (0,20 g, 0,70 mmol) em piridina anidra (1 mL) e agitou-se a mistura de um dia para o outro à temperatura ambiente, verificando-se a formação de um precipitado. Adicionou-se Me0H/H20 a 1:1 (5 mL) e agitou-se a solução límpida resultante durante mais 30 minutos. Removeu-se os materiais voláteis por rotoevaporação e adicionou-se mais uma porção de MeOH (5 mL). Filtrou-se o precipitado fino resultante para se obter o produto (0,21 g, rendimento de 82%, HPLC > 99%) com o aspecto de um pó branco. 1617,01, 1510,15, 1266,98, 1242,70, 1070,97, 1053,15, IV: 1700,59, 1652,92, 1623,93, 1475,31, 1443,53, 1299,82, 1282,40, 1217,83, 1197,48, 1155,3, 1092,40, 1023,70, 1007,21, 984,45. 83

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição EP 648771 A [0014] [0078] EP 649846 A [0014] [0078] EP 653427 A [0014] [0078] WO 0033840 A [0015] EP 1020470 A2 [0015] JP 2003026683 A [0015] WO 9908672 A [0015] EP 0384676 AI [0015] EP 0515301 A2 [0015] US 6150354 A [0016] [0078] WO 0174820 A [0017] [0078] WO 0032199 A [0017] WO 2005030333 A [0017] WO 8808708 A [0018] WO 9921561 A [0018] WO 0143697 A [0018] US 20030162770 A [0018] WO 2005030713 A [0019] WO 9740049 A [0020] WO 200574535 A [0075] WO 200572713 A [0075] 84 • WO 200541979 A [0075] • WO 200530332 A [0075] • WO 200527975 A [0075] • US 2004266659 A [0075] • WO 200414393 A [0075] • US 6638925 B [0078] • WO 200402404 A [0090]

Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Maelicke A; Albuquerque EX. Drug Discovery Today, 1996, vol. 1, 53-59 [0007] [0008] [0009] [0012] • Maelicke A; Albuquerque EX. Eur J Pharmacol, 2000, vol. 393, 165-170 [0007] [0008] • Wilcock GK et al. Brit Med Journ, 2000, vol. 321, 1-7 [0007] • Raskind MA et al. Neurology, 2000, vol. 54, 2261-2268 [0007] • Schrattenholz A et al. Mol Pharmacol, 1996, vol. 49, 1-6 [0008] [0047] [0071] • Samochocki M et al. J Pharmacol Exp Therap, 2003, vol. 305, 1024-1036 [0008] [0009] [0011] [0047] [0071] • Schrõder B et al. J Biol Chem, 1993, vol. 269, 10407- 10416 [0008] • Alkondon, M. et al. J Neurosci, 2000, vol. 20, 66-75 [0009] • Samochocki M et al. Acta Neuro Scand, 2000, vol. 176, 68-73 [0009] [0011] [0047] [0071] • Okonjo K et al. Eur J Biochem, 1991, vol. 200, 671-677 [0011] 85 • Kuhlmann J et al. FEBS Lett, 1991, vol. 279, 216-218 [0011] • Santos MD et al. Mol Pharmacol, 2002, vol. 61, 1222-1234 [0011] • Maelicke A et al. Behav Brain Res, 2000, vol. 113, 199-206 [0011] • Maelicke A et al. Biol Psychiatry, 2001, vol. 49, 279-288 [0012] • Zhang et al. Molecular Pharmacology, 2004, vol. 66 (3), 538-544 [0015] • Mannens et al. Drug Metabolism and Disposltlon, 2002, vol. 30 (5), 553-563 [0015] • Ellman et al. Biochem. Pharmacol., 1961, vol. 7, 88 [0047] [0071] • Kihara T et al. Biochem Blophys Res Commun, 2004, vol. 325, 976-982 [0047] [0071] • Arias E et al. Neuropharmacol, 2003, vol. 46, 103-1S 14 [0047] [0071] • Capsoni et al. Proc Natl Acad Scl USA, 2002, vol. 99, 12432-12437 [0047] [0071] [0072] • Misra A et al. J Pharm Pharmaceut Sei, 2003, vol. 6, 252-273 [0063] • Han, So Yeop; Mayer, Scott C.; Schweiger, Edwin j.;

Davis, Bonnie M.; Joullie, Madeleine M. Synthesis and biological activity of galanthamine derivatives as acetylcholinesterase (AChE) inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1991, vol. 1 (11), 579-80 [0066] • Woodruff-Pak D et al. Proc Natl Acad Sei USA, 2001, vol. 98, 2089-2094 [0072] 86 • Gomes, P. et al. Synthetic Communications, (10), 1683-1693 [0078] • Willmann, S. et al. NIMBUS Biotechnology. 2005 [0082]

Lisboa 2003, vol. 33 J Med Chem, 29/09/2010

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com uma permeabilidade para a barreira hemato-encefálica (BHE) aumentada, em comparação com a galantamina, de fórmula estrutural (III) m

em que as ligações entre as posições <1> e <2> e as posições <11> e <12> podem ser uma ligação simples ou uma ligação dupla e a ligação entre <10> e <11> é uma ligação simples, em que o resíduos modificados R1-R5 possuem as seguintes significações: Rl: a) no caso de a ligação entre <3> e Rl ser uma ligação dupla, então o símbolo Rl representa N-CO-NH2, N-CS-NH2, N-C(=NH)-NH2, N-NH-fenilo, b) no caso de a ligação entre <3> e Rl ser uma ligação simples, então o simbolo Rl representa 0R7, 0-CR8R9-0-C0-CHR10-NR11R12, em que o símbolo R7 representa um açúcar seleccionado entre glicose, frutose, galactose, manose, sacarose, lactose, maltose ou C0R13, em que 2 o símbolo R13 representa piridilo ou di-hidropiridilo e de preferência representa 3-piridilo, 4-piridilo, 3-di-hidropiridilo, 4-di-hidropiridilo os símbolos R8 e R9 representam grupos iguais ou diferentes seleccionados entre H, Me, Ph ou, em conjunto, formam um anel espiro -(CH2)n-, com n = 4 a 6 o símbolo RIO representa H ou a cadeia lateral de um aminoácido natural, em que os símbolos RIO e Rll, em conjunto, formam um derivado prolina ou hidroxiprolina o símbolo Rll é considerado em conjunto com o símbolo RIO e forma um derivado prolina ou hidroxi-prolina ou então representa H o símbolo R12 representa um grupo protector de carbamato, incluindo t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo e outros grupos N-protectores R2: H, R7 ou O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, utilizando as significações para R8-R12 definidas antes, o símbolo R7 representa um grupo alquilo (C1-C22) de cadeia linear ou ramificada, saturado ou (poli)insaturado que contém facultativamente um grupo suplementar (ar)alcoxi ou di(ar)alquilamino, um açúcar ou um resíduo de um derivado de açúcar, de preferência um resíduo do ácido glucurónico ou C0R13, em que o símbolo R13 representa R6 ou R7 ou piridilo ou di-hidropiridilo ou 0R6, em que o símbolo R6 representa um grupo (ar)alquilo(C2-C5) de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, fenilo ou benzilo, e de preferência metilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-di-hidropiridilo, 4-di-hidropiridilo, R3: H, F, Cl, Br, I, NH2, N02, CN, CH3 R4: H ou CH3 3 R5: no caso de o símbolo R4 representar H, então o símbolo R5 representa um par de electrões; no caso de o símbolo R4 representar CH3, então o símbolo R5 representa hidrogénio ou CH2-0-CH3, CH2-0-C0-R6, CH2-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, em que o símbolo R6 representa um grupo (ar)alquilo (C2-Cs) de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, fenilo ou benzilo e os símbolos R8-R12 possuem as significações definidas antes, em que nestes últimos casos o átomo de azoto possui uma carga positiva suplementar e também um contra-ião seleccionado entre cloro, bromo, iodo, sulfato, nitrato, hidrogeno-sulfato, fosfato, metano-sulfonato, tosilato ou qualquer outro anião farmaceuticamente aceitável.

2. Composto com uma permeabilidade para a barreira hemato-encefálica (BHE) aumentada em comparação com a galantamina, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído pelos compostos seguintes com os números 26, 38, 40, 41, 43, 45, 51, 60, 61, 64, 66, 67, 95, 105 e 108:

4

CHj

5

6

\Λ Ο* «Η* Μ

JW* í crt. 7 J

3. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 utilizável enquanto pró-fármaco ou medicamento.

4. Utilização de um composto com uma permeabilidade para a barreira hemato-encefálica (BHE) aumentada, em comparação com a galantamina, de fórmula estrutural (III) R1

em que as ligações entre as posições <1> e <2> e as posições <11> e <12> podem ser uma ligação simples ou uma ligação dupla e a ligação entre <10> e <11> é uma ligação simples, em que o residuos modificados R1-R5 possuem as seguintes significações: Rl: 8 a) no caso de a ligação entre <3> e RI ser uma ligação dupla, então o símbolo RI representa N0R6, N-CO-NH2, N-CS-NH2, N-C (=NH) -NH2, N-NH-fenilo, N-NHR6, N-N(R6)2 em que o símbolo R6 representa um grupo (ar)alquilo(C2-C5) de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, fenilo ou benzilo, b) no caso de a ligação entre <3> e Rl ser uma ligação simples, então o símbolo Rl representa NHR6, N(R6)2, 0R7, 0-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, em que o símbolo R7 representa um açúcar ou um resíduo derivado de açúcar, e de preferência um resíduo de ácido glucurónico ou C0R13, em que o símbolo R13 representa fenilo, benzilo, piridilo ou di-hidropiridilo e de preferência representa 3-piridilo, 4-piridilo, 3-di-hidropiridilo, 4-di-hidropiridilo os símbolos R8 e R9 representam grupos iguais ou diferentes seleccionados entre H, Me, Ph ou, em conjunto, formam um anel espiro -(CH2)n-, com n = 4 a 6 o símbolo RIO representa H ou a cadeia lateral de um aminoácido natural, em que os símbolos RIO e Rll, em conjunto, formam um derivado prolina ou hidroxiprolina o símbolo Rll é considerado em conjunto com o símbolo RIO e forma um derivado prolina ou hidroxi-prolina ou então representa H o símbolo R12 representa um grupo protector de carbamato, incluindo t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo e outros grupos N-protectores R2: H, R7 ou O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, utilizando as significações para R8-R12 definidas antes, o símbolo R7 representa um grupo alquilo (Ci~C22) de cadeia linear ou ramificada, saturado ou (poli)insaturado 9 que contém facultativamente um grupo suplementar (ar)alcoxi ou di (ar)alquilamino, um açúcar ou um resíduo de um derivado de açúcar, de preferência um residuo do ácido glucurónico ou C0R13, em que o símbolo R13 representa R6 ou R7 ou piridilo ou di-hidropiridilo ou 0R6, e de preferência metilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 3-di-hidropiridilo, 4-di-hidropiridilo, R3: H, F, Cl, Br, I, NH2, N02, CN, CH3 R4 : H ou CH3 R5: no caso de 0 símbolo R4 representar H, então 0 simbolo R5 representa um par de electrões; no caso de o simbolo R4 representar CH3, então o símbolo R5 representa hidrogénio ou um grupo (ar)alquilo(C1-C5), CH2-0-CH3, CH2-0-C0-R6, CH2-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12, em que O símbolo R6 e os símbolos R8 a R12 possuem as significações definidas antes, em que nestes últimos casos o átomo de azoto possui uma carga positiva suplementar e também um contra-ião seleccionado entre cloro, bromo, iodo, sulfato, nitrato, hidrogeno-sulfato, fosfato, metano-sulfonato, tosilato ou qualquer outro anião farmaceuticamente aceitável; para a preparação de um pró-fármaco ou de um medicamento para o tratamento de uma doença neurodegenerativa ou psiquiátrica ou neurológica associada a um défice colinérgico.

5. Utilização de um composto com uma permeabilidade para a barreira hemato-encefálica (BHE) aumentada em comparação com a galantamina, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído pelos compostos seguintes com os números 26, 38, 40, 41, 43, 45, 51, 60, 61, 64, 66, 67, 95, 105 e 108, 10 para a preparação de um pró-fármaco ou de um medicamento para o tratamento de uma doença neurodegenerativa ou psiquiátrica ou neurológica associada a um défice colinérgico:

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12

13

6. Composição farmacêutica que compreende um derivado de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 14

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, que compreende ainda um veiculo farmaceuticamente aceitável.

8. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 6 ou 7 utilizável para o tratamento de uma doença neurodegenerativa ou psiquiátrica ou neurológica associada a um défice colinérgico.

9. Utilização de acordo com a reivindicação 4 ou 5 ou da composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 6 ou 7, em que a doença é seleccionada entre a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, outros tipos de demência, esquizofrenia, epilepsia, acidente vascular cerebral, poliomielite, neurite, miopatia, deficiências de oxigénio e nutritivas no cérebro após hipóxia, anóxia, asfixia, paragem cardíaca, sindrome da fadiga crónica, diversos tipos de envenenamento, anestesia, em particular anestesia neuroplética, distúrbios da medula espinal, inflamação, em particular distúrbios inflamatórios centrais, delírios pós-operatórios e/ou delírios pós-operatórios subsindromais, dor neuropática, consequências do abuso de álcool e de drogas, dependência do álcool e dependência da nicotina e consequências de radioterapia.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que a doença é seleccionada entre a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, outros tipos de demência, esquizofrenia, epilepsia, acidente vascular cerebral, poliomielite, neurite, miopatia, deficiências de oxigénio e nutritivas no cérebro após hipóxia, anóxia, 15 asfixia, paragem cardíaca, síndrome da fadiga crónica, diversos tipos de envenenamento, anestesia, em particular anestesia neuroplética, distúrbios da medula espinal, inflamação, em particular distúrbios inflamatórios centrais, delírios pós-operatórios e/ou delírios pós-operatórios subsindromais, dor neuropática, consequências do abuso de álcool e de drogas, dependência do álcool e dependência de nicotina e consequências de radioterapia. Lisboa, 29/09/2010