CN116075499A - 具有前药特性的新型脱磷酸裸盖菇素衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一组基于精神活性化合物脱磷酸裸盖菇素的新型活性化合物。与脱磷酸裸盖菇素相比，本文提供的脱磷酸裸盖菇素衍生物在摄取过程中表现出改善的药物动力学特性，以及由此形成的代谢物导致的副作用减少。由于所述新型脱磷酸裸盖菇素衍生物对5‑HT2A受体的亲和力，这些衍生物特别有利地用于疗法，例如治疗抑郁症或药物成瘾。

Description

具有前药特性的新型脱磷酸裸盖菇素衍生物
本申请要求2020年8月21日提交的德国专利申请DE 10 2020 121 965.2和2020年11月27日提交的美国临时申请US 63/118,842的优先权，其内容以引用方式并入本文中。
背景技术：
在自然界中，脱磷酸裸盖菇素仅以其前体形式，即称为“裸盖菇素(psilocybin)”的磷酸酯存在。在前体中，对氧化敏感的精神活性化合物脱磷酸裸盖菇素受到磷酸基团的保护。在体内摄取后，此保护基会水解裂解，并且释放出活性化合物脱磷酸裸盖菇素。
迄今为止，所有医学和临床研究都使用天然裸盖菇素。重要的是应注意，裸盖菇素的工业合成是一个复杂且昂贵的过程，由于使用致癌催化剂，其至少对于GMP应用而言需要严格审查。
自1990年左右以来，致幻剂的研究一直在复兴。
2018年，美国卫生当局FDA批准了“Compass Pathways”公司的一项研究，在所述研究中，难治性抑郁症患者将接受活性化合物裸盖菇素的治疗。
最近的研究表明，在与癌症相关的焦虑症的治疗以及尼古丁或酒精的戒断方面取得了可喜的成果。
特别地，通过所谓的“微量给药”，即小剂量施用的应用近年来已经转移至研究的焦点。这种施用形式的目的是通过使用小剂量和数天或甚至数周范围内的长剂量间隔来避免引起幻觉和避免副作用。
新型脱磷酸裸盖菇素衍生物，特别是那些由于其结构而在人体中表现出改变(加速或延迟)活性的衍生物越来越受到制药界的关注。
由于文献中仅描述了有限范围的脱磷酸裸盖菇素衍生物(参见例如US 3,075,992和CH 386,442)，其中没有一种成功开发出治疗产品，因此对具有改善的治疗特性的新型脱磷酸裸盖菇素衍生物仍然存在迫切且未满足的需求。
本发明满足了这一需求，并提供了基于碳酸酯或氨基酸衍生化的新颖且易于生产的脱磷酸裸盖菇素衍生物。本文提供的新型脱磷酸裸盖菇素衍生物表现出改进的特性，这使得它们非常有利于治疗用途。
附图简述：
图1：起始材料脱磷酸裸盖菇素(E)、最终产物乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯(CO3)和中间产物Fmoc-色氨酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯(AS)分别在氯仿/乙醇10:1(左图)和二氯甲烷/甲醇7:3(右图)中的薄层色谱图。
图2：起始材料脱磷酸裸盖菇素(E)、最终产物乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯(CO3)和中间产物Fmoc-色氨酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯(AS)分别在叔丁基甲基醚/乙醇8:2(左图)、己烷/乙酸乙酯7:3(中图)和叔丁基甲基醚/异丙醇8:2(右图)中的薄层色谱图。
图3：来自反应溶液的乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的HPLC-MS谱图。
图4：来自反应溶液的Fmoc-色氨酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的HPLC-MS谱图。
图5：新型脱磷酸裸盖菇素碳酸酯在HCl中的稳定性。(A)在1％HCl溶液中培育超过24小时后剩余的母体化合物百分比。(B)在1％HCl中培育期间从测试化合物中释放的脱磷酸裸盖菇素的百分比。(C)在1％ HCl溶液中培育超过24小时后剩余的脱磷酸裸盖菇素叔丁基碳酸酯百分比。(D)在1％ HCl中培育期间从测试化合物中释放的脱磷酸裸盖菇素的百分比。参见实施例9。
图6：新型脱磷酸裸盖菇素碳酸酯在小鼠中的药物动力学。(A)向小鼠静脉内给予测试化合物之后的血浆脱磷酸裸盖菇素浓度。数据显示为平均值±SEM。(B)向小鼠经口给予测试化合物之后的血浆脱磷酸裸盖菇素浓度。数据显示为平均值±SEM。(C)向小鼠静脉内给予裸盖菇素或乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯之后的血浆脱磷酸裸盖菇素浓度。数据显示为平均值±SEM。(D)向小鼠经口给予裸盖菇素或乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯之后的血浆脱磷酸裸盖菇素浓度。数据显示为平均值±SEM。(E)向小鼠静脉内给予裸盖菇素或叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯之后的血浆脱磷酸裸盖菇素浓度。数据显示为平均值±SEM。(F)向小鼠经口给予裸盖菇素或叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯之后的血浆脱磷酸裸盖菇素浓度。数据显示为平均值±SEM。(G)向小鼠静脉内给予裸盖菇素或苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯之后的血浆脱磷酸裸盖菇素浓度。数据显示为平均值±SEM。(H)向小鼠经口给予裸盖菇素或苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯之后的血浆脱磷酸裸盖菇素浓度。数据显示为平均值±SEM。参见实施例12。
具体实施方式：
定义：
为方便起见，此处收集了说明书、实施例和权利要求书中使用的某些术语。除非另有定义，否则本公开中所用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。
如本文所用，除非另有明确说明或与上下文矛盾，否则术语“一(a/an)”和“所述”可与“一或多”和“至少一”互换使用。因此，例如，包含“一种”式(I)化合物的组合物可解释为指包含“一种或多种”式(I)化合物的组合物。
如本文所用，术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指向患者施用化合物或化合物的药学上可接受的盐或包含所述化合物或化合物的药学上可接受的盐的组合物或配制物。
如本文所用，术语“烷基”是指可为直链或支链的一价饱和非环状(acyclic，即non-cyclic)烃基(即由碳原子和氢原子组成的基团)。因此，“烷基”不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。“C1-12烷基”表示具有1至12个碳原子的烷基。优选的示例性烷基为甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)或丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。除非说明书中另有具体说明，否则烷基可任选地被取代。
如本文所用，术语“亚烷基”是指烷二基，即可为直链或支链的二价饱和无环烃基。“C1-12亚烷基”表示具有1至12个碳原子的亚烷基。优选的示例性亚烷基为亚甲基(-CH2-)、亚乙基(例如-CH2-CH2-或-CH(-CH3)-)、亚丙基(例如-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-CH(-CH3)-或-CH(-CH3)-CH2-)或亚丁基(例如-CH2-CH2-CH2-CH2-)。优选的示例性亚烷基包括亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。除非说明书中另有具体说明，否则亚烷基链可任选地被取代。
“烯基(alkenyl)”或“烯基(alkenyl group)”是指具有二至十二个碳原子并具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。每个烯基通过单键与分子的其余部分连接。包括包含2至12的任何数目个碳原子的烯基。包含至多12个碳原子的烯基为C2-C12烯基，包含至多10个碳原子的烯基为C2-C10烯基，包含至多6个碳原子的烯基为C2-C6烯基，并且包含至多5个碳原子的烯基为C2-C5烯基。C2-C5烯基包括C5烯基、C4烯基、C3烯基和C2烯基。C2-C6烯基包括上述C2-C5烯基的所有部分，但还包括C6烯基。C2-C10烯基包括上述C2-C5烯基和C2-C6烯基的所有部分，但还包括C7、C8、C9和C10烯基。类似地，C2-C12烯基包括所有前述部分，但还包括C11和C12烯基。C2-C12烯基的非限制性实例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基和11-十二碳烯基。除非说明书中另有具体说明，否则烷基可任选地被取代。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指具有一个或多个烯烃和二至十二个碳原子的不饱和直链或支链二价烃链基团。C2-C12亚烯基的非限制性实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基等。亚烯基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团(例如本文所述的那些)连接。亚烯基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可为通过链内的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另有具体说明，否则亚烯基链可任选地被取代。
“炔基(alkynyl)”或“炔基(alkynyl group)”是指具有二至十二个碳原子并且具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链。每个炔基通过单键与分子的其余部分连接。包括包含2至12的任何数目个碳原子的炔基。包含至多12个碳原子的炔基为C2-C12炔基，包含至多10个碳原子的炔基为C2-C10炔基，包含至多6个碳原子的炔基为C2-C6炔基，并且包含至多5个碳原子的炔基为C2-C5炔基。C2-C5炔基包括C5炔基、C4炔基、C3炔基和C2炔基。C2-C6炔基包括上述C2-C5炔基的所有部分，但还包括C6炔基。C2-C10炔基包括上述C2-C5炔基和C2-C6炔基的所有部分，但还包括C7、C8、C9和C10炔基。类似地，C2-C12炔基包括所有前述部分，但还包括C11和C12炔基。C2-C12烯基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非说明书中另有具体说明，否则烷基可任选地被取代。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指具有一个或多个炔烃和二至十二个碳原子的不饱和直链或支链二价烃链基团。C2-C12亚炔基的非限制性实例包括亚乙炔基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团(例如本文所述的那些)连接。亚炔基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可通过链内具有合适化合价的任何两个碳。除非说明书中另有具体说明，否则亚炔基链可任选地被取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为含有一至十二个碳原子的如上所定义的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另有具体说明，否则烷氧基可任选地被取代。
“芳基”是指如下的烃环体系：包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳环，并且通过单键连接至分子的其余部分。出于本公开的目的，芳基可为单环、双环、三环或四环状环体系，其可包括稠合或桥连的环体系。芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、
Figure BDA0004086318260000061
荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亚苯的芳基。除非说明书中另有具体说明，否则“芳基”可任选地被取代。
如本文所用，除非另有明确说明或与上下文相矛盾，否则术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise)”、“包含(comprises)”等)具有“尤其含有”，即“含有，以及其它可选要素，……”的含义。除此之外，此术语还包括“基本上由……组成”和“由……组成”的狭义含义。例如，术语“A包含B和C”的含义为“A尤其含有B和C”，其中A可含有其它可选要素(例如，还可涵盖“A含有B、C和D”)，但此术语还包括“A基本上由B和C组成”的含义和“A由B和C组成”的含义(即，除B和C外，A中不包含其它组分)。
术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开中可互换使用，并且是指当施用于患者时能够执行预期结果的化合物或其盐(或含有所述化合物或盐的药物组合物)的量。“有效量”将根据活性成分、要治疗的病状、病症或疾患和其严重程度以及要治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。
如本文所用，术语“任选的”、“任选地”和“可”表示指示的特征可存在但也可不存在。每当使用术语“任选的”、“任选地”或“可”时，本发明具体涉及两种可能性，即对应特征存在或者对应特征不存在。例如，如果组合物的组分被指示为“任选的”，则本发明具体涉及两种可能性，即相应组分存在(包含在组合物中)或相应组分不存在于组合物中。
“杂芳基”是指如下的5至20元环体系：包含氢原子、1至19个碳原子、1至6个选自氮、氧和硫的杂原子、至少1个芳环，包括具有芳族共振结构的化合物(例如，2-吡啶酮)，并通过单键连接至分子的其余部分。出于本公开的目的，杂芳基可为单环、双环、三环或四环状环体系，其可包括稠合或桥连的环体系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1苯基1H吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即噻吩基)。除非说明书中另有具体说明，否则杂芳基可任选地被取代。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb为如上所定义的亚烷基，并且Rc是如上所定义的一个或多个芳基，例如苄基、二苯基甲基等。除非说明书中另有具体说明，否则芳烷基可任选地被取代。
“碳环基”、“碳环状环”或“碳环”是指环结构，其中形成环的原子各自为碳，并且通过单键连接至分子的其余部分。碳环状环可在环中包含3至20个碳原子。碳环状环包括如本文所定义的芳基和环烷基、环烯基和环炔基。除非说明书中另有具体说明，否则碳环基可任选地被取代。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环完全饱和的烃基，其可包括具有三至二十个碳原子(例如具有三至十个碳原子)的稠合、桥连或螺环状环体系，并且其通过单键与分子的其余部分连接。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非说明书中另有具体说明，否则环烷基可任选地被取代。
“环烯基”是指仅由碳和氢原子组成的具有一个或多个碳-碳双键的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可包括具有三至二十个碳原子、优选具有三至十个碳原子的稠合或桥连的环体系，并且其通过单键与分子的其余部分连接。单环环烯基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。多环环烯基包括例如双环[2.2.1]庚-2-烯基等。除非说明书中另有具体说明，否则环烯基可任选地被取代。
“环炔基”是指仅由碳和氢原子组成的具有一个或多个碳-碳三键的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可包括具有三至二十个碳原子、优选具有三至十个碳原子的稠合或桥连的环体系，并且其通过单键与分子的其余部分连接。单环环炔基包括例如环庚炔基、环辛炔基等。除非说明书中另有具体说明，否则环炔基可任选地被取代。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤基取代的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非说明书中另有具体说明，否则卤代烷基可任选地被取代。
“杂环基”、“杂环状环”或“杂环”是指稳定的饱和、不饱和或芳族3至20元环，其由2至19个碳原子和1至6个选自由氮，氧和硫组成的组的杂原子组成，并通过单键连接至分子的其余部分。杂环基或杂环状环包括杂芳基、杂环基烷基、杂环基烯基和杂环基炔基。除非说明书中另有具体说明，否则杂环基可为单环、双环、三环或四环状环体系，其可包括稠合、桥连或螺环状环体系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；并且杂环基可为部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2氧代哌嗪基、2氧代哌啶基、2氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1氧代硫代吗啉基和1,1二氧代硫代吗啉基。除非说明书中另有具体说明，否则杂环基可任选地被取代。
如本文所用，术语“保护气体”是指惰性气体，优选氩气。在其它实施方案中，也可使用不同的保护气体，例如，单质气体如氮气，惰性气体如氦气、氖气、氩气、氪气、氙气，以及气态分子化合物如六氟化硫。
本文所用的术语“取代的”意指本文所述的任何基团(例如烷基、烷氧基、芳基、杂环基和/或杂芳基)，其中至少一个氢原子被与诸如但不限于以下的非氢原子的键置换：卤素原子，诸如F、Cl、Br和I；诸如羟基、烷氧基和酯基的基团中的氧原子；诸如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。“取代的”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被与杂原子的更高级的键(例如，双键或三键)置换，所述杂原子如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括任何上述基团，其中一个或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh置换。“取代的”还意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh置换。在前述内容中，Rg和Rh是相同或不同的，并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“取代的”进一步意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被与氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤代、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基的键置换。另外，上述取代基中的每一者也可任选地被上述取代基中的一者或多者取代。
如本文所用，与疾病或病症相关的术语“治疗(treatment)”(或“治疗(treating)”)是指为了对抗疾病或病症而对患者进行的管理和护理，例如以逆转、减轻、抑制或延迟所述疾病或病症，或此类疾病或病症的一种或多种症状。它还指为了预防疾病或病症的症状发作、减轻此类症状或消除疾病或病症而施用化合物或组合物。优选地，“治疗”是治愈性的、改善性的或姑息性的。
应理解，无论在本文何处提供/公开数值范围，相应数值范围所涵盖的所有值和子范围均意在涵盖于本发明的范围内。因此，本发明具体且单独地涉及落入本文公开的数值范围内的每个值，以及本文公开的数值范围所包含的每个子范围。
还应理解，本发明具体涉及本文描述的特征和实施方案的每一种组合，包括一般和/或优选特征/实施方案的任何组合。特别地，本发明特别涉及式(I)中包含的各种基团和变量的含义(包括一般和/或优选含义)的每种组合。
本公开的化合物：
本发明提供了一组基于精神活性化合物脱磷酸裸盖菇素的新型活性化合物。与脱磷酸裸盖菇素相比，本文提供的脱磷酸裸盖菇素衍生物在摄取过程中表现出改善的药物动力学特性，以及由此形成的代谢物导致的副作用减少。由于所述新型脱磷酸裸盖菇素衍生物对5-HT2A受体的亲和力，这些衍生物特别有利地用于疗法，例如治疗抑郁症或药物成瘾。
在一个方面，本发明提供了一种根据以下通式(I)的新型脱磷酸裸盖菇素衍生物：
Figure BDA0004086318260000121
其中R1选自由以下组成的组：-O-(C1-12烷基)、-O-杂芳基、-O-CH2-芳基、杂环基、-CH(-NH2)-(杂芳基)、-O-(亚烷基)-O-烷基和-CH(-NH2)-烷基，其中所述烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自任选地被一个或多个取代基取代，其中当R2和R3为甲基时，R1不为-CH2-NH2或-CH(-NH2)-CH3；
R2和R3各自独立地选自氢、甲基和乙基，条件是R2和R3不同时为氢；并且
R4为氢或-C(＝O)-O-(C1-6烷基)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，基团R1中的烷基、亚烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、芳基、氨基、杂芳基烷氧基、硫代烷氧基、羟基、硫醇、氨基、胍基、-C(＝O)-NRARB、-C(＝O)-ORA和二氢硫基，并且RA和RB独立地选自由氢和烷基组成的组。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：-O-(C1-12烷基)、-O-CH2-苯基、-CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH3、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-CH3、-CH(-NH2)-CH2-CH(-CH3)-CH3、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-CH2CH3、-CH(-NH2)-CH2CH2-S-CH3、-CH(-NH2)-CH2-SH、-CH(-NH2)-CH2-OH、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-OH、-CH(-NH2)-CH2-C(＝O)-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2-C(＝O)-NH2、-CH(-NH2)-CH2-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH-C(＝NH)-NH2、-CH(-NH2)-CH2-(1H-咪唑-4-基)、-CH(-NH2)-CH2-苯基、-CH(-NH2)-CH2-(4-羟苯基)、-CH(-NH2)-CH2-(1H-吲哚-3-基)、-(吡咯烷-2-基)、-(4-羟基吡咯烷-2-基)、-CH(-NH2)-CH2-S-S-CH2-CH(-NH2)-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH-C(＝O)-NH2、-CH2-NH-CH3、-CH(-NH2)-CH2CH2-SH、-CH(-NH2)-CH2CH2-OH、-CH(-NH2)-CH2-(3,4-二羟苯基)、-CH(-NH2)-CH2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)、-CH2CH2-NH2、-CH2CH2CH2-NH2、-CH(-CH3)-CH2-NH2、-C(-NH2)＝CH2、-O-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-O-(C1-12亚烷基)-O-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-CH(-NH2)-CH2-COO-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-CH(-NH2)-CH2CH2-COO-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-CH(-NH2)-CH2-S-S-CH2-CH(-NH2)-COO-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-O-(5-(氨基甲基)异噁唑-3-基)和-CH(-NH2)-(3-羟基-异噁唑-5-基)；
R2和R3各自独立地选自氢、甲基和乙基，条件是R2和R3不同时为氢；并且
R4为氢或-C(＝O)-O-(C1-6烷基)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R1选自由-O-(C1-12烷基)和-O-CH2-苯基组成的组。-O-(C1-12烷基)基团可为例如-O-(C2-5烷基)基团，例如乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基，叔丁氧基或新戊氧基。然而，R1也可为例如-O-(C6-12烷基)(例如C6烷氧基、C7烷氧基、C8烷氧基、C9烷氧基、C10烷氧基、C11烷氧基或C12烷氧基)。
在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：-CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH3、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-CH3、-CH(-NH2)-CH2-CH(-CH3)-CH3、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-CH2CH3、-CH(-NH2)-CH2CH2-S-CH3、-CH(-NH2)-CH2-SH、-CH(-NH2)-CH2-OH、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-OH、-CH(-NH2)-CH2-C(＝O)-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2-C(＝O)-NH2、-CH(-NH2)-CH2-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH-C(＝NH)-NH2、-CH(-NH2)-CH2-(1H-咪唑-4-基)、-CH(-NH2)-CH2-苯基、-CH(-NH2)-CH2-(4-羟基苯基)、-CH(-NH2)-CH2-(1H-吲哚-3-基)和-(吡咯烷-2-基)。
在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：-CH(-NH2)-CH(-CH3)-CH3、-CH(-NH2)-CH2-CH(-CH3)-CH3、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-CH2CH3、-CH(-NH2)-CH2CH2-S-CH3、-CH(-NH2)-CH2-SH、-CH(-NH2)-CH2-OH、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-OH、-CH(-NH2)-CH2-C(＝O)-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2-C(＝O)-NH2、-CH(-NH2)-CH2-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH-C(＝NH)-NH2、-CH(-NH2)-CH2-(1H-咪唑-4-基)、-CH(-NH2)-CH2-苯基、-CH(-NH2)-CH2-(4-羟苯基)、-CH(-NH2)-CH2-(1H-吲哚-3-基)和-(吡咯烷-2-基)。
在一些实施方案中，R1选自由以下组成的组：-(4-羟基吡咯烷-2-基)、-CH(-NH2)-CH2-S-S-CH2-CH(-NH2)-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH-C(＝O)-NH2、-CH2-NH-CH3、-CH(-NH2)-CH2CH2-SH、-CH(-NH2)-CH2CH2-OH、-CH(-NH2)-CH2-(3,4-二羟苯基)、-CH(-NH2)-CH2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)、-CH2CH2-NH2、-CH2CH2CH2-NH2、-CH(-CH3)-CH2-NH2和-C(-NH2)＝CH2。
在一些实施方案中，R2和R3为甲基。在一些实施方案中，R2和R3为乙基。在一些实施方案中，R2为甲基并且R3为氢。在一些实施方案中，R2为乙基并且R3为氢。优选地，R2和R3各自为甲基。
在一些实施方案中，R4为氢。在一些实施方案中，R4为-C(＝O)-O-(C2-4烷基)。优选地，R4为氢。
在优选的方面，根据式(I)的新型脱磷酸裸盖菇素衍生物为具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004086318260000151
其中，R1选自由以下组成的组：-O-(C2-5烷基)、-O-CH2-苯基、-CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2-COOH和-CH(-NH2)-CH2-(1H-吲哚-3-基)。在优选的实施方案中，R1选自由以下组成的组：-O-CH2CH3、-O-CH2CH2CH3、-O-CH(-CH3)-CH3、-O-CH2CH2CH2CH3、-O-CH2-CH(-CH3)-CH3、-O-C(-CH3)3、-O-CH2-C(-CH3)3、-O-CH2-苯基(即苄氧基)、-CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2-COOH和-CH(-NH2)-CH2-(1H-吲哚-3-基)。
在一些实施方案中，R2为甲基或乙基。优选地，R2为甲基。
在一些实施方案中，R3为甲基或乙基。优选地，R3为甲基。
特别优选地，R2和R3各自为甲基。
根据本发明的新型脱磷酸裸盖菇素衍生物的优选实例包括以下化合物中的任一者(以及这些化合物中的任一者的药学上可接受的盐)：
Figure BDA0004086318260000152
Figure BDA0004086318260000161
在一些实施方案中，本发明提供具有以下分子结构的化合物：
Figure BDA0004086318260000162
Figure BDA0004086318260000171
在一些实施方案中，本发明提供具有以下结构的脱磷酸裸盖菇素衍生物：
Figure BDA0004086318260000172
本发明涉及任何形式的本文所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，例如非盐形式或盐形式，特别是药学上可接受的盐。
因此，本发明的范围包括式(I)的脱磷酸裸盖菇素衍生物的所有药学上可接受的盐形式，其可例如通过用无机或有机酸质子化带有易受质子化影响的孤对电子的原子，例如氨基，或作为酸基(例如羧酸基)与生理上可接受的阳离子的盐而形成。示例性碱加成盐包括例如：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂肪族胺盐，例如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐，例如N,N-二苄基乙二胺盐、苄星盐、苯乙胺盐；杂环芳香族胺盐，例如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，例如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；以及碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。示例性酸加成盐包括例如：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(例如硫酸盐或硫酸氢盐)、硝酸盐、磷酸盐(例如磷酸盐、磷酸氢盐或二氢磷酸盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐、硼酸盐或硫氰酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、十一酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、葡萄糖酸盐、乙醇酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、樟脑酸盐、葡庚酸盐或新戊酸盐；磺酸盐，例如甲磺酸盐(methanesulfonate/mesylate)、乙磺酸盐(ethanesulfonate/esylate)、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、苯磺酸盐(benzenesulfonate/besylate)、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate/tosylate)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、3-苯磺酸盐、樟脑磺酸盐；甘油磷酸盐；以及酸性氨基酸盐，例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。其它药学上可接受的盐描述于文献中，例如Stahl PH和Wermuth CG(编),“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”,Wiley-VCH,2002以及其中引用的参考文献中。根据本发明的脱磷酸裸盖菇素衍生物的药学上可接受的盐的优选实例包括例如富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐或甲磺酸盐(methanesulfonate/mesylate)。特别优选的药学上可接受的盐为富马酸盐。另一特别优选的药学上可接受的盐为草酸盐。
本发明的范围还包括呈任何水合或溶剂化形式和任何物理形式(包括任何无定形或结晶形式)的本文提供的脱磷酸裸盖菇素衍生物。
此外，式(I)的脱磷酸裸盖菇素衍生物可以不同异构体，特别是立体异构体(例如，对映体或非对映体)的形式存在。式(I)化合物的所有此类异构体被认为是本发明的一部分，无论是混合物形式还是纯的或基本上纯的形式。本发明还包括本文所述的化合物的任何互变异构体。至于立体异构体，本发明包括根据本发明的脱磷酸裸盖菇素衍生物的分离的光学异构体以及其任何混合物(特别包括外消旋混合物/外消旋体)。外消旋体可通过物理方法拆分，例如非对映体衍生物的分级结晶、分离或结晶，或通过手性柱色谱分离。单个光学异构体也可通过在它们的合成中使用相应的光学活性起始材料来制备，或者它们可通过与光学活性酸形成盐然后结晶而从相应的外消旋体获得。在化合物天冬氨酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯和色氨酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的情况下，在(S)-构型中可能存在携带-NH2基团的碳原子(对应于相应氨基酸天冬氨酸或色氨酸的Cα-原子)，而在(R)-构型中，或作为外消旋混合物，优选所述碳原子以(S)-构型存在(如天然存在的氨基酸L-天冬氨酸和L-色氨酸)。对于具有氨基酸残基作为R1的任何其它式(I)化合物，相应氨基酸残基的Cα-原子同样可以(S)-构型、(R)-构型或作为外消旋混合物存在，其中优选地，所述Cα-原子以(S)-构型存在。
本发明的范围还包括式(I)的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素替代。例如，本发明包括式(I)化合物，其中一个或多个氢原子(或例如所有氢原子)被氘原子(即，2H；也称为“D”)取代。因此，本发明还包括富含氘的式(I)化合物。天然存在的氢是一种同位素混合物，其包含约99.98mol-％氢-1(1H)和约0.0156mol-％氘(2H或D)。可使用本领域已知的氘化技术增加式(I)化合物中一个或多个氢位置处的氘含量。例如，式(I)化合物或用于合成式(I)化合物的反应物或前体可使用例如重水(D2O)进行H/D交换反应。可例如使用质谱法或NMR光谱法测定氘的含量。通常优选式(I)的脱磷酸裸盖菇素衍生物不富含氘。因此，优选在式(I)化合物中存在天然存在的氢原子或1H氢原子。因此，本发明特别涉及式(I)的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中所有氢原子是天然存在的氢原子或1H氢原子。
由于它们的分子结构，根据本发明的脱磷酸裸盖菇素衍生物允许改进的生产方法并且此外表现出新的有益的药理学特性。
特别地，由于它们的特定分子结构，根据本发明的脱磷酸裸盖菇素的加合物在人体内以不同的药物动力学(与裸盖菇素相比)进行药理学释放、摄取和代谢。
前药形式的活性化合物(脱磷酸裸盖菇素)的药理学“失活”降低了滥用的可能性，因为活性化合物的快速“泛滥”得到抑制。
精神药物成瘾的可能性与其摄入后浓度的迅速增加有关。因此，从药学的角度寻求仅导致从初始浓度缓慢增加的活性化合物。
本发明提供已发现比裸盖菇素更快起作用的化合物，例如，因为它们在体内水解成脱磷酸裸盖菇素比裸盖菇素水解更快，这使得这些化合物特别适合作为速效治疗药物。此外，本文提供的化合物仅在内源性代谢为实际活性化合物脱磷酸裸盖菇素之后才对生物体发挥作用，从而获得更持久的作用(贮存作用(depot effect))。水解较慢的化合物可提供特别长的贮存作用。因此，本发明允许微调本文提供的脱磷酸裸盖菇素衍生物的释放特性，特别是通过选择或多或少可快速水解的基团作为式(I)中的R1。
此外，活性化合物在生物体中更稳定和更均匀的释放有助于减少副作用。
因此，由这种延迟释放产生的“贮存作用”是本发明的一个特殊优势。
在另外的实施方案中，通过选择要使用的氨基酸衍生物，除了延迟作用之外，可获得脱磷酸裸盖菇素衍生物的有益的额外药理作用。
示例性氨基酸衍生物已在上文中描述(例如，脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中R1为-CH2-NH2，对应于甘氨酸衍生物，其中R1为-CH(-NH2)-CH2-COOH，对应于天冬氨酸衍生物，或其中R1为-CH(-NH2)-CH2-(1H-吲哚-3-基)，对应于色氨酸衍生物)。
因此，例如，在天冬氨酸脱磷酸裸盖菇素的情况下，所得甜菜碱结构提供了天冬氨酸脱磷酸裸盖菇素的更好摄取。在色氨酸脱磷酸裸盖菇素的情况下，由色氨酸脱磷酸裸盖菇素代谢释放的氨基酸色氨酸减少或减轻了在常规脱磷酸裸盖菇素疗法过程中可能发生的“血清素饥饿”的副作用。
本发明的其它方面涉及生产本文提供的新型脱磷酸裸盖菇素衍生物的方法以及这些新型化合物的方法和用途，特别是治疗方法和治疗用途。
制备本公开的化合物的方法：
在一个方面，本公开提供了制备本公开的化合物的方法。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于生产脱磷酸裸盖菇素衍生物(如本文所述)的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)制备脱磷酸裸盖菇素在溶剂I中的悬浮液；
(b)在保护气体气氛下添加活化剂；
(c)添加衍生剂；
(d)在保护气体气氛下搅拌混合物(例如，至少3小时)；
(e)通过用溶剂(例如，来自步骤(a)的溶剂I)稀释来停止反应；
(f)浓缩溶剂；
(g)将残留物溶解在溶剂II中；
(h)用1M HCl、水和饱和盐水溶液萃取；
(i)在40-60℃下在真空(或减压)下用干燥剂干燥有机相；
(j)获得粗产物；
(k)通过重结晶和/或柱色谱纯化粗产物；
(l)获得根据本发明的脱磷酸裸盖菇素衍生物。
在一个实施方案中，在步骤(a)中，将0.21mmol至2.1mmol的脱磷酸裸盖菇素悬浮于10ml至100ml的溶剂I中，其中溶剂I选自四氢呋喃、二噁烷、2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷。
这可在-78℃与45℃之间的温度下进行，优选在5℃与40℃之间的温度下进行，更优选在室温(293.15开尔文；20℃)下进行。
在一个实施方案中，在步骤(b)中，添加0.5mmol与5mmol之间的活化剂，例如氮碱和/或碳二亚胺。
在此情况下，在优选实施方案中，氮碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶。可添加的碳二亚胺优选地选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)。
向获得的溶液中通入保护气体。
也可能使用去质子化剂，例如正丁基锂(n-BuLi)和/或酸酐或酰氯。
在一个实施方案中，在步骤(c)中，通过隔膜滴加0.25mmol与2.5mmol之间的衍生剂，其中所述衍生剂选自氯甲酸乙酯、焦碳酸二叔丁酯、N-苄氧羰基-甘氨酸、N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-色氨酸和N-苄氧羰基-L-天冬氨酸4-苄酯。
在一个实施方案中，在步骤(d)中，将混合物在20-28℃下在保护气体气氛下搅拌2至10小时。在一个实施方案中，将其搅拌至少3小时并且至多6小时；和/或在20℃下在保护气体气氛下。
在另一实施方案中，在步骤(e)中，通过添加30ml与300ml之间的来自步骤(a)的溶剂I来停止反应。
在另一实施方案中，在步骤(f)中，将混合物干燥，优选在旋转蒸发器中在真空下干燥，并重新溶解在30ml至300ml的溶剂II中，其中溶剂II选自乙酸乙酯、二乙醚和二氯甲烷。
在一个实施方案中，在步骤(h)中，用20ml与200ml之间的1摩尔(1M)盐酸进行萃取。在一个实施方案中，随后用20ml与200ml之间的水进行萃取。在一个实施方案中，随后用20ml与200ml之间的饱和盐水溶液进行萃取。
在另一实施方案中，在步骤(i)中，将混合物干燥。特别优选的是在35℃与60℃之间的温度和30-60毫巴的真空(减压)下用干燥剂干燥。
优选的干燥剂为无水氯化钙、无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水硫酸钠、无水硫酸镁或无水硫酸钙。在一个实施方案中，干燥剂为无水MgSO4，温度为45℃，并且真空为40毫巴。
在步骤(a)至(j)中获得的粗产物含有根据本发明的脱磷酸裸盖菇素衍生物。
在另一实施方案中，粗产物被进一步纯化。纯化可如下地进行：例如通过溶解在异丙醇中且随后在50℃和400毫巴下蒸发直至结晶和/或经50g二氧化硅使用洗脱液混合物二氯甲烷/甲醇(例如在一个实施方案中以8:2的比例)进行柱纯化。也可使用本领域已知的其它柱材料和洗脱液。
在一个实施方案中，在从异丙醇重结晶中，通过添加二异丙醚促进结晶的加强或强化。
使用此方法，可实现超过65重量％的产率(最终产物相对于初始材料量的重量测定)。在一些实施方案中，实现超过70重量％、超过75重量％、超过80重量％和至多85重量％、至多90重量％以及甚至至多95重量％的产率。
实施例中提供了关于生产方法的更多细节，并且对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
因此，本发明提供具有通式分子结构(I)的化合物，其可使用根据本发明的方法以高纯度生产：
Figure BDA0004086318260000241
其中式(I)中的基团定义如下：
R1选自-O-(C1-12烷基)、-O-CH2-苯基、-CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH3、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-CH3、-CH(-NH2)-CH2-CH(-CH3)-CH3、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-CH2CH3、-CH(-NH2)-CH2CH2-S-CH3、-CH(-NH2)-CH2-SH、-CH(-NH2)-CH2-OH、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-OH、-CH(-NH2)-CH2-C(＝O)-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2-C(＝O)-NH2、-CH(-NH2)-CH2-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH-C(＝NH)-NH2、-CH(-NH2)-CH2-(1H-咪唑-4-基)、-CH(-NH2)-CH2-苯基、-CH(-NH2)-CH2-(4-羟苯基)、-CH(-NH2)-CH2-(1H-吲哚-3-基)、-(吡咯烷-2-基)、-(4-羟基吡咯烷-2-基)、-CH(-NH2)-CH2-S-S-CH2-CH(-NH2)-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH-C(＝O)-NH2、-CH2-NH-CH3、-CH(-NH2)-CH2CH2-SH、-CH(-NH2)-CH2CH2-OH、-CH(-NH2)-CH2-(3,4-二羟苯基)、-CH(-NH2)-CH2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)、-CH2CH2-NH2、-CH2CH2CH2-NH2、-CH(-CH3)-CH2-NH2、-C(-NH2)＝CH2、-O-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-O-(C1-12亚烷基)-O-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-CH(-NH2)-CH2-COO-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-CH(-NH2)-CH2CH2-COO-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-CH(-NH2)-CH2-S-S-CH2-CH(-NH2)-COO-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-O-(5-(氨基甲基)异噁唑-3-基)和-CH(-NH2)-(3-羟基-异噁唑-5-基)。
R2和R3各自独立地选自氢、甲基和乙基，条件是R2和R3不同时为氢。
R4为氢或-C(＝O)-O-(C1-6烷基)。
特别地，本发明提供具有以下通用分子结构的化合物，其同样可使用根据本发明的方法以高纯度生产：
Figure BDA0004086318260000261
其中此式中的基团定义如下：
R1为-O-(C2-5烷基)，特别是乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或新戊氧基。
R2为甲基(-CH3)或乙基(-C2H5)，特别是甲基。
R3为甲基(-CH3)或乙基(-C2H5)，特别是甲基。
药物组合物：
本发明提供药物/药理学组合物，其包含至少一种根据本发明的脱磷酸裸盖菇素衍生物和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明同样涉及本文提供的脱磷酸裸盖菇素衍生物或前述药物组合物，其用于疗法(或用作药剂)。
本文提供的脱磷酸裸盖菇素衍生物本身可作为化合物施用，或者可配制成药物/药理学组合物或药剂。药物组合物/药剂可任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、颜料、稳定剂、防腐剂和/或抗氧化剂。
药物组合物可通过本领域技术人员已知的技术，例如发表于“Remington:TheScience and Practice of Pharmacy”,Pharmaceutical Press,第22版中的技术配制。药物组合物可配制成用于经口、肠胃外例如肌内、静脉内、皮下、皮内、动脉内、心内、经直肠、经鼻、局部、气雾剂或经阴道施用的剂型。用于经口施用的剂型包括包衣和未包衣的片剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、口含锭、糖衣锭、溶液、乳液、悬浮液、糖浆、酏剂、复原用粉剂和颗粒剂、可分散粉剂和颗粒剂、含药胶、咀嚼片和泡腾片。用于肠胃外施用的剂型包括溶液、乳液、悬浮液、分散液以及复原用粉剂和颗粒剂。乳液为肠胃外施用的优选剂型。用于经直肠和经阴道施用的剂型包括栓剂和胚珠(ovula)。用于经鼻施用的剂型可通过吸入和吹入施用，例如通过计量吸入器。用于局部施用的剂型包括乳膏、凝胶、软膏、油膏、贴剂和透皮递送系统。
治疗方法：
本发明还涉及如本文所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物(其可以非盐形式或药学上可接受的盐形式存在)或包含至少一种脱磷酸裸盖菇素衍生物的药物组合物，用于治疗血清素5-HT2A受体相关疾病/病症。具体地，本发明涉及如本文所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物或药物组合物，其用于治疗焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、丛集性头痛、与癌症相关的疾患、驱动力减退、倦怠、无聊、偏头痛、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、肺动脉高压、精神分裂症、进食障碍、恶心或呕吐。
本发明还涉及如本文所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物的用途，其用于制造药剂，该药剂用于治疗血清素5-HT2A受体相关疾病/病症，优选用于治疗焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、丛集性头痛、与癌症相关的疾患、驱动力减退、倦怠、无聊、偏头痛、帕金森氏病、肺动脉高压、精神分裂症、进食障碍、恶心或呕吐。
此外，本发明提供一种治疗有需要的受试者的疾病/病症，特别是血清素5-HT2A受体相关疾病/病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据本发明的脱磷酸裸盖菇素衍生物。优选地，待治疗的疾病/病症为焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、丛集性头痛、与癌症相关的疾患、驱动力减退、倦怠、无聊、偏头痛、帕金森氏病、肺动脉高压、精神分裂症、进食障碍、恶心或呕吐。
原则上，式(I)的脱磷酸裸盖菇素衍生物或相应的药物组合物可通过任何方便的施用途径施用于受试者。用于施用药剂的各种途径是本领域已知的并且尤其包括经口(例如作为片剂、胶囊、胚珠、酏剂或作为可摄取的溶液或悬浮液)、局部(例如透皮、鼻内、经眼、经颊和舌下)、肠胃外(例如使用注射技术或输注技术，包括例如通过注射，例如皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下腔或胸骨内，例如通过植入储库，例如在皮下或肌内)、经肺(例如通过使用例如气雾剂的吸入或吹入疗法，例如通过口或鼻)、胃肠道、子宫内、眼内、皮下、经眼(包括玻璃体内或前房内)、经直肠或经阴道施用。
特别优选地，根据本发明的脱磷酸裸盖菇素衍生物(或相应的药物组合物)经口、舌下或经鼻(例如，作为喷鼻剂或作为滴鼻剂)施用。适用于经口施用的剂型包括例如包衣或未包衣的片剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、口含锭、糖衣锭、溶液、乳液、悬浮液、糖浆、酏剂、复原用粉剂或颗粒剂、可分散粉剂或颗粒剂、含药胶、咀嚼片或泡腾片。对于经口施用，脱磷酸裸盖菇素衍生物或药物组合物优选通过口服摄取，特别是通过吞咽来施用。因此，化合物或药物组合物可通过口腔进入胃肠道施用，这也可称为“经口-胃肠道”施用。
将根据本发明治疗的受试者或患者可为动物(例如，非人类动物)。优选地，受试者/患者为哺乳动物。更优选地，受试者/患者为人类(例如，男性或女性)或非人类哺乳动物。最优选地，将根据本发明治疗的受试者/患者为人类。
在本说明书中，引用了包括专利申请/专利在内的许多文件。这些文件的公开内容虽然被认为与本发明的专利性无关，但以引用方式整体并入本文。更具体地，所有参考文件都以引用方式并入，其程度如同每个单独的文件都具体且单独地指示以引用方式并入一般。
本说明书中对任何先前出版物(或从中得出的信息)的引用不是也不应被视为认可或承认或任何形式的暗示相应的先前出版物(或从中得出的信息)构成本说明书涉及的技术领域的公知常识的一部分。
现在将参考以下实施例描述本发明，所述实施例仅为说明性的并且不应被解释为对本发明的范围的限制。
实施例
实施例1：乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的生产方法
在25℃下将脱磷酸裸盖菇素(2.1mmol/429mg)悬浮在四氢呋喃(100ml)中。添加三乙胺(5.0mmol/0.7ml)并通入氩气。这产生澄清溶液。通过隔膜滴加氯甲酸乙酯(2.5mmol/0.24ml)。添加后，溶液中立即形成白色混浊。在25℃下在氩气中搅拌2.5小时。
在波长为225nm的LC/MS中，反应混合物样品显示起始材料几乎完全反应。根据HPLC，77％的产物可被量化。
将反应物在25℃下在氩气中再搅拌一小时，随后用四氢呋喃(300ml)稀释以停止反应。将反应混合物在42℃下在旋转蒸发器上浓缩，且随后在至多10毫巴下干燥。
将粗产物溶解在300ml乙酸乙酯中并用200ml 1M盐酸、200ml水和200ml饱和盐水溶液萃取。随后，有机相经一些MgSO4干燥。随后，将有机相在旋转蒸发器上缓慢浓缩，使产物从溶液中结晶为无色晶体。
为了纯化，将材料在50℃下从异丙醇中重结晶。为了加强晶体的形成，冷却后添加一些二异丙醚。过滤后，获得410mg无色晶体。
乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的生产也可如上所述地进行，但使用二氯甲烷(而不是四氢呋喃)来悬浮脱磷酸裸盖菇素。此外，在最初的浓缩和干燥步骤之后，也可跳过萃取/洗涤步骤，并且如果需要，可替代地过滤粗产物，例如通过小的二氧化硅塞过滤。为了纯化，所述化合物也可稳定为富马酸盐或草酸盐，并在丙酮中重结晶。
实施例2：新戊基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的生产方法
在25℃下将脱磷酸裸盖菇素(2.0mmol/408mg)悬浮在二氯甲烷(12ml)中。添加三乙胺(2.6mmol/0.36ml)并通入氩气。这产生澄清溶液。通过隔膜滴加氯甲酸新戊酯(2.1mmol/0.32ml)。添加后，溶液中立即形成白色混浊。在25℃下在氩气中搅拌2.5小时。
通过用二氯甲烷(40ml)稀释来停止反应。通过小的二氧化硅塞过滤可产生所需粗产物。为了纯化，所述化合物可稳定为富马酸盐或草酸盐，并在丙酮中重结晶。
获得420mg呈无色晶体状的草酸盐。
实施例3：苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的生产方法
在25℃下将脱磷酸裸盖菇素(4.9mmol/1.0g)悬浮在二氯甲烷(25ml)中。添加三乙胺(6.4mmol/0.90ml)并通入氩气。这产生澄清溶液。通过隔膜滴加氯甲酸苄酯(5.4mmol/0.80ml)。添加后，溶液中立即形成白色混浊。在25℃下在氩气中搅拌2.5小时。
通过用二氯甲烷(60ml)稀释来停止反应。通过小的二氧化硅塞过滤可产生所需粗产物。为了纯化，所述化合物可稳定为富马酸盐或草酸盐，并在丙酮中重结晶。
获得1.70g呈无色晶体状的草酸盐。
实施例4：色氨酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的生产方法
在25℃下将脱磷酸裸盖菇素(1.5mmol/300mg)悬浮在四氢呋喃(100ml)中。添加4-二甲基氨基吡啶(1.8mmol/220mg)和二环己基碳二亚胺(1.8mmol/370mg)并通入氩气。在室温(RT)下搅拌15分钟。添加Fmoc-L-色氨酸(1.8mmol/770mg)。添加后，悬浮液变澄清并形成溶液。在25℃下在氩气中搅拌5小时。
在波长为225nm的LC/MS中，反应混合物样品显示23％的反应率。根据HPLC，仍可检测到大量的脱磷酸裸盖菇素和未反应的Fmoc-L-色氨酸。
将反应物在25℃下在氩气中再搅拌一小时，随后用四氢呋喃(200ml)稀释以停止反应。将反应混合物在42℃下在旋转蒸发器上浓缩，且随后在至多10毫巴下干燥。
将粗产物溶解在200ml乙酸乙酯中并用150ml 1M盐酸、150ml水和150ml饱和盐水溶液萃取。随后，有机相经一些MgSO4干燥。随后，在旋转蒸发器上蒸馏出有机相，得到1.2g黄色固体状的粗产物。
使用比例为7:3的洗脱液混合物己烷/乙酸乙酯在50g二氧化硅柱上处理粗产物。这产生208mg呈无色固体状的此中间产物。
裂解保护基：
在25℃下将中间产物溶解在20ml四氢呋喃中。滴加哌啶(0.7mmol/59mg)并通入氩气。在室温下搅拌24小时，并且薄层色谱显示完全脱保护。将反应混合物在42℃下在旋转蒸发器上浓缩，且接着在至多10毫巴下干燥。使用比例为7:3的叔丁基甲基醚/乙醇加1％氨的洗脱液混合物在20g二氧化硅柱上处理获得的粗产物。这产生106mg几乎无色的固体。
实施例5：叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的生产方法
叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的生产方法类似于乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的生产方法(参见实施例1)。
它包括以下步骤：
a.制备脱磷酸裸盖菇素在四氢呋喃中的悬浮液；
b.在保护气体气氛下添加三乙胺和4-二甲氨基吡啶；
c.添加焦碳酸二叔丁酯(溶解于四氢呋喃中)，和
d.在保护气体气氛下搅拌混合物至少3小时；
e.通过用四氢呋喃稀释来停止反应；
f.在旋转蒸发器上蒸去四氢呋喃，并将残余物溶解于乙酸乙酯中；
g.用1M HCl、水和饱和盐水溶液萃取；
h.在40-60℃下和真空中用干燥剂干燥有机相；
i.获得含有叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的粗产物；
j.从异丙醇中重结晶。
实施例6：甘氨酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的生产方法
甘氨酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的生产方法类似于色氨酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的生产方法(参见实施例4)。
它包括以下步骤：
a.制备脱磷酸裸盖菇素在四氢呋喃中的悬浮液；
b.添加4-二甲基氨基吡啶和1-乙基-3-(3‘-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；
c.添加N-苄氧羰基甘氨酸；
d.在保护气体气氛下搅拌混合物至少5小时；
e.通过用四氢呋喃稀释来停止反应；
f.在旋转蒸发器上蒸去四氢呋喃，并将残余物溶解于乙酸乙酯中；
g.用1M HCl、水和饱和盐水溶液萃取；
h.在40-60℃下和真空中用干燥剂干燥有机相；
i.获得含有脱磷酸裸盖菇素-4-基-Cbz甘氨酸酯的粗中间产物；
j.通过使用己烷/乙酸乙酯的柱色谱纯化；
k.通过使用含钯/活性炭的乙醇进行水合来裂解保护基；
l.通过使用叔丁基甲基醚/乙醇1％氨的柱色谱纯化。
实施例7：脱磷酸裸盖菇素天冬氨酸酯的生产方法
脱磷酸裸盖菇素天冬氨酸酯的生产方法类似于色氨酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的生产方法(参见实施例4)。
它包括以下步骤：
a.制备脱磷酸裸盖菇素在四氢呋喃中的悬浮液；
b.添加4-二甲基氨基吡啶和1-乙基-3-(3‘-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；
c.添加N-苄氧羰基L-天冬氨酸4-苄酯；
d.在保护气体气氛下搅拌混合物至少5小时；
e.通过用四氢呋喃稀释来停止反应；
f.在旋转蒸发器上蒸去四氢呋喃，并将残余物溶解于乙酸乙酯中；
g.用1M HCl、水和饱和盐水溶液萃取；
h.在40-60℃下和真空中用干燥剂干燥有机相；
i.获得含有脱磷酸裸盖菇素-4-基-N-Cbz苄基天冬氨酸酯的粗中间产物；
j.通过使用己烷/乙酸乙酯的柱色谱纯化；
k.通过使用含钯/活性炭的乙醇进行水合来裂解保护基；
l.通过使用叔丁基甲基醚/乙醇1％氨的柱色谱纯化。
实施例8：脱磷酸裸盖菇素/色胺素(metocin)碳酸酯的溶解度和亲脂性
简介
在体外测试了三种新型化合物(即乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯、叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯和乙基碳酸N-甲基-N-乙基色胺-4-基酯)在水溶液中的溶解度以及与裸盖菇素和脱磷酸裸盖菇素相比的亲脂性。
水溶解度和亲脂性可对药物开发具有重要意义。首先，这两种特性都可能影响化合物在体内的药物动力学和生物利用度。其次，这些特性可有助于确定不同化合物是否适合开发成不同的剂型。
方法
动力学比浊溶解度分析
将每种测试化合物在DMSO中稀释至10mM。从此溶液中，在DMSO(0.02、0.1、0.2、1、2和5mM)中制备每种测试化合物的六种另外的稀释液。接着将这些溶液中的每一者在缓冲液(0.01M磷酸盐缓冲盐水(pH7.4))中进一步以1:50稀释，使得最终DMSO浓度为2％并且所测试的最终测试化合物浓度为0.4、2、4、20、40、100和200μM。由于裸盖菇素在DMSO中稀释至10mM时存在可见颗粒，因此为裸盖菇素制备的七种最终稀释度替代地为0.2、1、2、10、20、50和100μM。还包括DMSO空白。每个浓度指定三个重复孔。在缓冲液中稀释后，将板在室温下振荡培育5分钟，然后使用Molecular Devices SpectraMax384 UV检测器在620nm处测量吸光度。尼卡地平(Nicardipine)作为对照化合物进行了测试。乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯、叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯和乙基碳酸N-甲基-N-乙基色胺-4-基酯呈盐形式(半富马酸盐)，而裸盖菇素和脱磷酸裸盖菇素为游离碱。
溶解度由产生吸光度增加超过0.005吸光度单位阈值的测试化合物的浓度估算，并针对DMSO空白进行标准化。
微量摇瓶LogD
将每种测试化合物的10mM溶液在DMSO中稀释，得到400μM溶液，接着将其连续稀释至含2.5％ DMSO的PBS中，以生成校准曲线(0.014、0.04、0.12、0.37、1.11、3.33和10μM)。每种测试化合物的6个复本在1:9比率的辛醇:PBS(pH 7.4)中以10μM进行培育。在室温下以600rpm振荡培育两小时后，将培育板离心15分钟以分离各层，且接着从PBS层中取出两个等分试样。第一个保持纯净，并且第二个稀释10倍以提供稀释样品。将内标添加至校准曲线和PBS培育样品中，以在LC MS/MS上进行分析。维拉帕米(Verapamil)作为对照化合物进行了测试。乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯、叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯和乙基碳酸N-甲基-N-乙基色胺-4-基酯呈盐形式(半富马酸盐)，而裸盖菇素和脱磷酸裸盖菇素为游离碱。
LogD被测量为相对于10μM的起始浓度，PBS层中针对生成的校准曲线的浓度。对所有6个纯样品的复本取平均值，每个样品给出一个值，对稀释样品值进行相同的计算。
结果
动力学比浊溶解度分析
在DMSO中制备10mM裸盖菇素储备溶液时，可以看到颗粒。所有其它化合物似乎在10mM时完全溶解。出于这个原因，裸盖菇素在分析中仅在100μM的最大浓度下进行了测试。相比之下，其它化合物的溶解度最高可测试至200μM。
表1：在溶解度分析中测试的每种化合物的最大浓度。所述化合物在所示浓度下是可溶的。请注意，由于在制备储备溶液期间化合物溶解存在问题，因此裸盖菇素在较低的最大浓度下进行了测试。
Figure BDA0004086318260000361
微量摇瓶LogD
表2：在微摇瓶分析中使用六个复本计算的每种化合物的平均LogD。
Figure BDA0004086318260000371
结论
溶解度：
裸盖菇素在至多100μM时表现出良好的溶解度，而测试的其它新型化合物在至多200μM时表现出良好的溶解度。在制备10mM裸盖菇素储备溶液时遇到的挑战支持这样一种解释，即与裸盖菇素相比，测试的新型化合物表现出更大的水溶解度。
亲脂性：
测试的所有新型化合物均表现出大于裸盖菇素并且大于或等于脱磷酸裸盖菇素的LogD。裸盖菇素相对较低的LogD可与有限的渗透性一致(Hartmann T和Schmitt J(2004)Lipophilicity–beyond octanol/water:a short comparison of moderntechnologies.Drug Discov Today 1(4):431-439)。相比之下，新型化合物的logD>1与据报道对于经口施用的CNS药物最佳的范围一致(Kerns EH和Di L(2008)Drug-likeproperties:concepts,structure design and methods:from ADME to toxicityoptimization.ISBN 0123695201 Academic Press)。这些结果表明根据本发明的脱磷酸裸盖菇素碳酸酯可以比裸盖菇素更快地通过血脑屏障(BBB)，这使得它们非常有利于治疗应用。此外，与裸盖菇素相比，当通过非经口途径施用时，新型化合物改善的溶解度/亲脂性特征可通过被动扩散增强前药的吸收。
实施例9：新型脱磷酸裸盖菇素碳酸酯在HCl中的稳定性简介
测试了与裸盖菇素相比，四种新型化合物(即乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯、叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯、新戊基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯和苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯)在1％盐酸(HCl)中的稳定性。选择这些条件是为了深入了解化合物在类似于胃部条件的pH下的化学稳定性。
方法
将4mg的每种测试化合物稀释在2ml蒸馏水中，得到2mg/ml的溶液。接着将2ml测试化合物溶液添加至2ml含2％(v/v)HCl的蒸馏水中，产生0.32mM(pH 0.5)的最终HCl浓度。将测试溶液在37℃下连续搅拌培育大约26小时。使用LC-MS在不同的时间点分析母体化合物和脱磷酸裸盖菇素的浓度。相对于母体前药的起始浓度表示释放的母体前药和脱磷酸裸盖菇素的浓度。
结果
在此实验中获得的结果显示于图5A至5D中。
结论
鉴于上述结果，已发现所有测试的脱磷酸裸盖菇素碳酸酯在1％HCl中显示出比裸盖菇素更大的降解，每种都在这些条件下成功转化为脱磷酸裸盖菇素。此外，脱磷酸裸盖菇素叔丁基碳酸酯特别容易被1％HCl降解，在大约四小时的测试中显示出快速和完全化学降解为脱磷酸裸盖菇素。这些发现支持这样的解释，即在高酸性条件下，脱磷酸裸盖菇素碳酸酯通常会更快地转化为活性分子脱磷酸裸盖菇素。
实施例10：摄入研究
化学品和试剂
P1–乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯(盐：半富马酸盐)
P2–叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯(盐：半富马酸盐)
M1–5,6-亚甲二氧基-2-氨基茚满(MDAI)的前药(盐：半草酸盐)
M2–3,4-亚甲二氧基苯丙胺(MDA)的前药(盐：半草酸盐)
甲酸(
Figure BDA0004086318260000393
≥98％，p.a.)和氟化钠(NaF，≥99％，p.a.)获自Carl Roth(Karlsruhe,Germany)。乙腈(ACN，LC-MS级)、甲酸铵10M(99.995％)、无水乙醇、抗坏血酸(99％)和二甲基亚砜(DMSO)购自Sigma Aldrich(Steinheim,Germany)。使用来自ELGA(Celle,Germany)的
Figure BDA0004086318260000391
 Pro去离子器制备去离子水。小牛血清获自Thermo FisherScientific(Waltham,USA)。在分析前新鲜制备流动相A(1％ ACN、0.1％ HCOOH、2mM NH4+HCOO-于水中)和流动相B(0.1％ HCOOH、2mM NH4+HCOO-于ACN中)。
摄入研究
两名志愿者(1M、1F)摄入明胶胶囊中的P1和M1(研究1)以及P2和M2(研究2)各约1mg(表3和4中的确切量)。在摄入所述物质之前采集了一份血液样品，并作为零对照。摄入后，采集样品约8小时，取样之间的时间间隔增加(表4和表5中的确切方案)。将血液采集在EDTA采血器(monovette)(Sarstedt,Nümbrecht,Germany)中并在采集后直接离心(15min，4,000x g)。将获得的血清转移至塑料管中，并添加NaF(约30mg)和抗坏血酸(约5mg)以增加分析物的稳定性。
表3：研究1的研究设计和样品采集方案
Figure BDA0004086318260000392
Figure BDA0004086318260000401
表4：研究2的研究设计和样品采集方案
Figure BDA0004086318260000402
样品制备
向200μL血清中掺加内标溶液(10μL)，并添加ACN(600μL)以沉淀可溶性蛋白质。在彻底混合之前，添加甲酸铵(10M，200μL)，将水相与有机相分离。离心(6min，4,000xg)后，将500μL有机相转移至另一小瓶中，并在温和的氮气流下于40℃下蒸发至干燥。样品在100μL流动相(A/B，90/10，v/v)中复原并用于分析。为了定量，如上所述地制备空白样品和小牛血清中的六点校准(0.5、1.0、2.0、5.0、10、20ng/mL)。
HPLC-MS/MS分析
HPLC-MS系统由以下组成：Nexera X2 UHPLC系统(Shimadzu,Duisburg,Germany)，所述系统由三个LC-30AD泵、一个DGU-30A3脱气机、一个SIL-30AC自动进样器、一个CTO-10AS柱温箱和一个CBM-20A控制器构成，耦合至配备有TurboIonSpray接口的QTRAP6500plus三重四极杆线性离子阱质谱仪(Sciex,Darmstadt,Germany)。MS以正电喷雾电离模式操作。使用Analyst软件(1.7版)以预定的多反应监测模式(检测窗口：60秒)进行数据采集。针对所有物质优化了MS参数(去簇电位、入口电位、碰撞能量和碰撞池出口电位)以获得最佳可能的信号强度(表5中给出了MRM参数的汇总)。离子源温度和离子源电压分别设置为550℃和+5500V。每个MRM转换的驻留时间为20ms。气幕气体(N2)压力为35psi，离子源气体1和2(压缩空气)压力分别为50和60psi，并且碰撞气体(N2)压力设置为“高”。色谱分离在
Figure BDA0004086318260000411
联苯柱(100×2.1mm，2.6μm粒径，Phenomenex,Aschaffenburg,Germany)与相应的保护柱(SecurityGuardTMULTRA Cartridges UHPLC Biphenyl 2.1mm ID柱，Phenomenex,Aschaffenburg,Germany)上进行。自动进样器和柱温箱温度分别设置为10℃和40℃。进样体积为10μL。如表6中所示，用流动相A和B进行梯度洗脱。
表5：HPLC梯度
Figure BDA0004086318260000421
表6：MRM参数
Figure BDA0004086318260000422
根据德国DIN 32645确定检测限(LOD)和定量限(LOQ)。所应用校准的浓度为0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40和0.45ng/mL。LOD和LOQ示于表7中。
表7：根据DIN 32645的LOD和LOQ
Figure BDA0004086318260000431
表8：在研究1中测试人员A的样品中检测到的分析物的浓度。
Figure BDA0004086318260000432
表9：在研究1中测试人员B的样品中检测到的分析物的浓度。
Figure BDA0004086318260000433
Figure BDA0004086318260000441
*浓度低于计算的LOQ并且是外推的
表10：口服摄入约1mg P1和M1后脱磷酸裸盖菇素和MDAI的C最大、T最大、消除半衰期(t1/2)和消除常数(kel)。
Figure BDA0004086318260000442
表11：在研究2中测试人员A的样品中检测到的分析物的浓度
Figure BDA0004086318260000443
Figure BDA0004086318260000451
*浓度低于计算的LOQ并且是外推的
表12：在研究2中测试人员B的样品中检测到的分析物的浓度。
Figure BDA0004086318260000452
*浓度低于计算的LOQ并且是外推的
表13：口服摄入约1mg P2和M2后脱磷酸裸盖菇素和M2的C最大、T最大、消除半衰期(t1/2)和消除常数(kel)。
Figure BDA0004086318260000453
结论
P1：口服摄入P1后，在血清中仅检测到脱磷酸裸盖菇素，但未检测到P1本身(LOD0.05ng/mL)。在施加P1后56±13分钟观察到脱磷酸裸盖菇素的最大浓度(1.1±0.5ng/mL)。这比Brown等人(Brown RT等人,Pharmacokinetics of Escalating Doses of OralPsilocybin in Healthy Adults,Clin Pharmacokinet(2017)56:1543-1554,DOI:10.1007/s40262-017-0540-6)在口服裸盖菇素后描述的时间早了约一小时。P1是脱磷酸裸盖菇素在体内的快速释放前药。
P2：口服摄入P2后，在血清中仅检测到脱磷酸裸盖菇素，但未检测到P2本身(LOD0.07ng/mL)。在施加P2后90±56分钟观察到脱磷酸裸盖菇素的最大浓度(1.13±0.01ng/mL)。这与Brown等人(在上述引文中)在口服裸盖菇素后描述的时间在相同范围内或比其略早。P2在体内充当脱磷酸裸盖菇素的前药，其T最大可能比裸盖菇素短。
实施例11：其它脱磷酸裸盖菇素碳酸酯的溶解度和亲脂性
简介
在体外测试了一种新型化合物(即苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯)在水溶液中的溶解度和亲脂性。
水溶解度和亲脂性可对药物开发具有重要意义。首先，这两种特性都可能影响化合物在体内的药物动力学和生物利用度。其次，这些特性可有助于确定不同化合物是否适合开发成不同的剂型。
方法
动力学溶解度分析
将测试和对照化合物在DMSO中稀释至10mM，且接着在50mM PB(pH7.4)中进一步以1:50稀释至200μM的目标浓度。将样品涡旋至少2分钟，且接着在室温下振荡(800rpm)24小时。在离心和注入UPLC系统以测量浓度之前评估视觉外观。卡美西平(Carmbamezepine)和氯霉素(Chloramaphenicol)作为对照化合物运行。每种化合物一式两份地进行测试。苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯作为盐酸盐进行测试。
摇瓶LogD分析
测试和对照化合物在DMSO中稀释至10mM。将2μl的每种储备溶液一式两份等分至管中。1-辛醇饱和磷酸盐缓冲液(PB)(pH 7.4)是通过将1-辛醇添加至100ml的100mM PB(7.4)中制备。PB饱和的1-辛醇是通过将10ml的100mM PB(7.4)添加至100ml的1-辛醇中制备。将149μl的每种溶液等分至相应的管中。接着将这些剧烈混合2分钟并在室温下摇动(800rpm)一小时。在使用LC-MS/MS检测之前，将适当体积的缓冲液和1-辛醇层样品等分并稀释。氯丙嗪、纳多洛尔(Nadolol)和普萘洛尔(Propranolol)作为对照化合物运行。苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯、氯丙嗪和普萘洛尔作为盐酸盐进行测试。
LogD根据以下等式计算：
Figure BDA0004086318260000471
结果
动力学溶解度分析
表14：在溶解度分析中测试的每种化合物的浓度。所述化合物在所示浓度下是可溶的。
Figure BDA0004086318260000472
摇瓶LogD
表15：在摇瓶分析中计算的每种化合物的平均LogD。
Figure BDA0004086318260000481
结论
溶解度：
苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯显示至多>230μM的溶解度。
亲脂性：
苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯表现出在口服CNS药物报告的最佳范围内的LogD(Kerns EH和Di L(2008)Drug-like properties:concepts,structure design andmethods:from ADME to toxicity optimization,ISBN 0123695201,Academic Press)。苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯的LogD大于先前报告的裸盖菇素的LogD，表明亲脂性相对较高，并且因此通过血脑屏障(BBB)的能力更强。
实施例12：新型脱磷酸裸盖菇素碳酸酯在小鼠中的药物动力学
简介
三种新型化合物(即乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯、叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯和苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯)在小鼠身上进行了测试，以确认它们在体内释放脱磷酸裸盖菇素的能力并提供它们的血浆脱磷酸裸盖菇素药物动力学与裸盖菇素的比较。
方法
实验动物
将购买时体重22-25g的27只雄性C57BL/6J小鼠(Charles River UK)分组饲养(3s)在聚丙烯笼中。小鼠维持在正相12小时光-暗循环(从07:00-19:00开灯)，随意使用标准颗粒饮食(Envigo 2018)和过滤自来水。保藏室保持在21±4℃，相对湿度为55±15％。
实验程序
小鼠在给药当天称重并使用永久性记号笔通过尾部标记进行识别。给药当天不停止进食。三只动物被分配至未接受治疗但被放血以能够采集空白基质的对照组。将剩余的动物分成两组，第一组中的动物接受单次口服剂量的一种测试化合物，并且第二组中的动物接受单次静脉内剂量(在侧尾静脉中)的一种测试化合物。治疗后，经口给药的动物在给药后5、15、30、45、60、120和240分钟通过切开侧尾静脉而放血。静脉内给药的动物在相同时间点通过切开对侧尾静脉而放血。乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯、叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯和苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯呈盐形式(半富马酸盐)，而裸盖菇素为游离碱。苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯(但并非乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯或叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯)的剂量针对盐重量进行了校正。所有化合物均在盐水中配制并以5ml/kg的体积给药。
下表汇总了给药组。
表16：经口(PO)和静脉内(IV)给药群组中给药组的汇总。
Figure BDA0004086318260000491
Figure BDA0004086318260000501
每个时间点每只动物采集25μl血液。将血液样品收集至涂有K2EDTA的管(例如Sarstedt Microvette 300K2E管)中，并在离心(10,000RPM持续2分钟)前保存在湿冰上。抽取10μL血浆并放入单独标识的Axygen迷你管中。样品最初保存在干冰上，且接着转移至大约-80℃的冰箱中过夜。空白基质血浆样品的处理与测试样品相同。使用LC-MS/MS确定样品中的脱磷酸裸盖菇素水平。所有药物动力学参数均手动计算。低于LLOQ(＝2.5-5ng/ml)的测量值作为0ng/ml包括在内。
结果
表17：当小鼠通过静脉内注射给药时，针对每种测试化合物计算的关键参数。所有参数均对应于脱磷酸裸盖菇素测量。
Figure BDA0004086318260000502
Figure BDA0004086318260000511
注：IV，静脉内。*由于取样困难，一只动物在7.5min而不是5min时被取样。所有接受这种化合物的动物在第一个成功采样的时间点都表现出C最大。
表18：当小鼠通过经口管饲给药时，针对每种测试化合物计算的关键参数。所有参数均对应于脱磷酸裸盖菇素测量。
Figure BDA0004086318260000512
注：PO，口服。
表19：针对每种测试化合物计算的脱磷酸裸盖菇素的绝对口服生物利用度(F)百分比。
Figure BDA0004086318260000513
将向小鼠静脉内给予或经口给予测试化合物后的血浆脱磷酸裸盖菇素浓度分别显示在图6A和6B中。此外，图6C至6H还显示了每种测试化合物的单独图表，涉及静脉内(图6C)或经口(图6D)给予乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯、静脉内(图6E)或经口(图6F)给予脱磷酸裸盖菇素-4-基叔丁基碳酸盐以及静脉内(图6G)或经口(图6H)给予苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯之后的血浆脱磷酸裸盖菇素浓度。
结论
对IV数据的一般评论：
在所有化合物给药后检测到脱磷酸裸盖菇素，表明当静脉内施用时每种化合物在体内转化为脱磷酸裸盖菇素。当静脉内给药时，所有新型化合物的C最大与裸盖菇素相似或比其更高。特别地，苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯显示的C最大是裸盖菇素的大约两倍，导致更大的总体暴露，如AUC所示。T最大在所有测试的化合物之间大致相等。
对PO数据的一般评论：
在所有化合物给药后检测到脱磷酸裸盖菇素，表明当经口施用时每种化合物在小鼠体内转化为脱磷酸裸盖菇素。当经口给药时，所有新型化合物的C最大比裸盖菇素略低。所有测试化合物之间的T最大大致相等(30min)，苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯除外，它表现出延迟的T最大(45min)。
对苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯IV相对于经口施用的评论：
苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯在静脉内给予时相对有效地转化为脱磷酸裸盖菇素，与口服给予此化合物形成对比(对应于相对较低的口服生物利用度％)，其中T最大与其它测试化合物相比略有延迟并且暴露量相对较低。
实施例13：新型脱磷酸裸盖菇素/色胺素碳酸酯诱导的头部抽搐反应
简介
在小鼠身上测试了四种新型化合物(即乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯、叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯、乙基碳酸N-甲基-N-乙基色胺-4-基酯和苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯)和裸盖菇素诱导头部抽搐反应(HTR)的能力，HTR是啮齿类动物在血清素2A(5-HT2A)受体活化后发生的一种无意识的阵发性头部旋转。
HTR可用于区分致幻剂与非致幻剂5-HT2A受体激动剂，并且重要的是，化合物在啮齿类动物中诱导HTR的效力与其在人类中诱导致幻作用的效力相关(Halberstadt AL等人,Correlation between the potency of hallucinogens in the mouse head-twitchresponse assay and their behavioral and subjective effects in other species,Neuropha rmacology(2020),doi:10.1016/j.neuropharm.2019.107933)。
方法
实验动物
将购买时体重20-25g的48只雄性C57BL/6J小鼠(Charles River UK)分组饲养(3s)在聚丙烯笼中。小鼠维持在正相12小时光-暗循环(从07:00-19:00开灯)，随意使用标准颗粒饮食(Envigo 2018)和过滤自来水。保藏室保持在21±4℃，相对湿度为55±15％。
实验程序
小鼠被称重并根据体重分配至药物治疗组。通过经口管饲给予动物媒剂、裸盖菇素(0.3mg/kg)、乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯半富马酸盐(0.3mg/kg)、叔丁基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯半富马酸盐(0.3mg/kg)、N-甲基-N-乙基色胺-4-基-乙基碳酸盐半富马酸盐(0.3mg/kg)或苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯半富马酸盐(0.3mg/kg)并放置在含有一层薄薄的木屑的干净、透明的笼子里。接着在给药后60分钟内，由对治疗条件不知情的记分员计算头部抽搐的次数。调整盐形式化合物的给予剂量，以确保所有治疗组的药物剂量相同(0.3mg/kg)。所有化合物均在盐水中配制并以5ml/kg的体积给药。
结果
表20：给药后六分钟计算的平均头部抽搐次数。所有组的N＝8。
Figure BDA0004086318260000541
注：SEM，平均值的标准误差。
结论
在给药后60分钟内，与裸盖菇素相比，乙基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯和乙基碳酸N-甲基-N-乙基色胺-4-基酯均诱导了相似的平均头部抽搐次数。苄基碳酸脱磷酸裸盖菇素-4-基酯在15-30min时间点内也诱导了E最大反应，其幅度与裸盖菇素诱导的相似，乙基碳酸N-甲基-N-乙基色胺-4-基酯在0-15min时间点也如此。这些发现支持在给予小鼠中这些化合物后会发生5-HT2A受体活化，这是人类致幻作用所必需的。

Claims (25)

1.一种根据通式(I)的脱磷酸裸盖菇素衍生物，
Figure FDA0004086318250000011
其中：
R1选自-O-(C1-12烷基)、-O-CH2-苯基、-CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH3、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-CH3、-CH(-NH2)-CH2-CH(-CH3)-CH3、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-CH2CH3、-CH(-NH2)-CH2CH2-S-CH3、-CH(-NH2)-CH2-SH、-CH(-NH2)-CH2-OH、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-OH、-CH(-NH2)-CH2-C(＝O)-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2-C(＝O)-NH2、-CH(-NH2)-CH2-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH-C(＝NH)-NH2、-CH(-NH2)-CH2-(1H-咪唑-4-基)、-CH(-NH2)-CH2-苯基、-CH(-NH2)-CH2-(4-羟苯基)、-CH(-NH2)-CH2-(1H-吲哚-3-基)、-(吡咯烷-2-基)、-(4-羟基吡咯烷-2-基)、-CH(-NH2)-CH2-S-S-CH2-CH(-NH2)-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH-C(＝O)-NH2、-CH2-NH-CH3、-CH(-NH2)-CH2CH2-SH、-CH(-NH2)-CH2CH2-OH、-CH(-NH2)-CH2-(3,4-二羟苯基)、-CH(-NH2)-CH2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)、-CH2CH2-NH2、-CH2CH2CH2-NH2、-CH(-CH3)-CH2-NH2、-C(-NH2)＝CH2、-O-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-O-(C1-12亚烷基)-O-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-CH(-NH2)-CH2-COO-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-CH(-NH2)-CH2CH2-COO-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-CH(-NH2)-CH2-S-S-CH2-CH(-NH2)-COO-(1-[R4]-3-[(-CH2CH2-N(-R2)-R3)]-1H-吲哚-4-基)、-O-(5-(氨基甲基)异噁唑-3-基)和-CH(-NH2)-(3-羟基-异噁唑-5-基)；
R2和R3各自独立地选自氢、甲基和乙基，条件是R2和R3不同时为氢；并且
R4为氢或-C(＝O)-O-(C1-6烷基)；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中R1为-O-(C1-12烷基)或-O-CH2-苯基。
3.根据权利要求1所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中R1选自-CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH3、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-CH3、-CH(-NH2)-CH2-CH(-CH3)-CH3、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-CH2CH3、-CH(-NH2)-CH2CH2-S-CH3、-CH(-NH2)-CH2-SH、-CH(-NH2)-CH2-OH、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-OH、-CH(-NH2)-CH2-C(＝O)-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2-C(＝O)-NH2、-CH(-NH2)-CH2-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH-C(＝NH)-NH2、-CH(-NH2)-CH2-(1H-咪唑-4-基)、-CH(-NH2)-CH2-苯基、-CH(-NH2)-CH2-(4-羟基苯基)、-CH(-NH2)-CH2-(1H-吲哚-3-基)和-(吡咯烷-2-基)。
4.根据权利要求1所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中R1选自-CH(-NH2)-CH(-CH3)-CH3、-CH(-NH2)-CH2-CH(-CH3)-CH3、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-CH2CH3、-CH(-NH2)-CH2CH2-S-CH3、-CH(-NH2)-CH2-SH、-CH(-NH2)-CH2-OH、-CH(-NH2)-CH(-CH3)-OH、-CH(-NH2)-CH2-C(＝O)-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2-C(＝O)-NH2、-CH(-NH2)-CH2-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH-C(＝NH)-NH2、-CH(-NH2)-CH2-(1H-咪唑-4-基)、-CH(-NH2)-CH2-苯基、-CH(-NH2)-CH2-(4-羟苯基)、-CH(-NH2)-CH2-(1H-吲哚-3-基)和-(吡咯烷-2-基)。
5.根据权利要求1所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中R1选自-(4-羟基吡咯烷-2-基)、-CH(-NH2)-CH2-S-S-CH2-CH(-NH2)-COOH、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2CH2CH2-NH-C(＝O)-NH2、-CH2-NH-CH3、-CH(-NH2)-CH2CH2-SH、-CH(-NH2)-CH2CH2-OH、-CH(-NH2)-CH2-(3,4-二羟苯基)、-CH(-NH2)-CH2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)、-CH2CH2-NH2、-CH2CH2CH2-NH2、-CH(-CH3)-CH2-NH2和-C(-NH2)＝CH2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中R2和R3各自为甲基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中R2为甲基并且R3为氢。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中R2为甲基并且R3为乙基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中R4为氢。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中R4为-C(＝O)-O-(C2-4烷基)。
11.根据权利要求1所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中所述脱磷酸裸盖菇素衍生物为下式的化合物：
Figure FDA0004086318250000041
其中：
R1选自-O-(C2-5烷基)、-O-CH2-苯基、-CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2-COOH和-CH(-NH2)-CH2-(1H-吲哚-3-基)；
R2为甲基或乙基；并且
R3为甲基或乙基；
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中R1为-O-(C2-5烷基)或-O-CH2-苯基。
13.根据权利要求11所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中R1选自-CH2-NH2、-CH(-NH2)-CH2-COOH和-CH(-NH2)-CH2-(1H-吲哚-3-基)。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中R2和R3各自为甲基。
15.根据权利要求1所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中所述脱磷酸裸盖菇素衍生物选自以下化合物或其药学上可接受的盐中的任一者：
Figure FDA0004086318250000051
Figure FDA0004086318250000061
16.根据权利要求1至15中任一项所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物，其中所述脱磷酸裸盖菇素衍生物呈药学上可接受的盐的形式；
其中所述药学上可接受的盐优选为富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐或甲磺酸盐，更优选为草酸盐或富马酸盐。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1至16中任一项所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物或根据权利要求17所述的药物组合物，其用于治疗血清素5-HT2A受体相关疾病/病症。
19.根据权利要求18使用的脱磷酸裸盖菇素衍生物或根据权利要求18使用的药物组合物，其中所述脱磷酸裸盖菇素衍生物或所述药物组合物用于治疗焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、丛集性头痛、与癌症相关的疾患、驱动力减退、倦怠、无聊、偏头痛、帕金森氏病、肺动脉高压、精神分裂症、进食障碍、恶心或呕吐。
20.一种根据权利要求1至16中任一项所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物在制造用于治疗血清素5-HT2A受体相关疾病/病症的药剂中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述疾病/病症为焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、丛集性头痛、与癌症相关的疾患、驱动力减退、倦怠、无聊、偏头痛、帕金森氏病、肺动脉高压、精神分裂症、进食障碍、恶心或呕吐。
22.一种治疗有需要的受试者的血清素5-HT2A受体相关疾病/病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病/病症为焦虑症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、丛集性头痛、与癌症相关的疾患、驱动力减退、倦怠、无聊、偏头痛、帕金森氏病、肺动脉高压、精神分裂症、进食障碍、恶心或呕吐。
24.一种生产根据权利要求1至16中任一项所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)制备脱磷酸裸盖菇素在溶剂I中的悬浮液；
(b)在保护气体气氛下添加活化剂；
(c)添加衍生剂；
(d)在保护气体气氛下搅拌混合物至少3小时；
(e)通过用溶剂稀释来停止反应；
(f)浓缩所述溶剂；
(g)将残留物溶解在溶剂II中；
(h)用1M HCl、水和饱和盐水溶液萃取；
(i)在40-60℃下在真空中用干燥剂干燥有机相；
(j)获得粗产物；
(k)通过重结晶和/或柱色谱纯化所述粗产物；
(l)获得根据权利要求1至16中任一项所述的脱磷酸裸盖菇素衍生物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中：
(i)所述活化剂为氮碱、碳二亚胺或其组合；优选地，其中所述活化剂为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或其组合；和/或
(ii)所述衍生剂为氯甲酸乙酯、焦碳酸二叔丁酯、N-苄氧羰基-甘氨酸、N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-色氨酸、N-苄氧羰基-L-天冬氨酸4-苄酯、N-苄氧羰基-L-色氨酸或N-苄氧基羰基-L-色氨酸；和/或
(iii)所述溶剂I为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二噁烷；和/或
(iv)所述溶剂II为乙酸乙酯、二乙醚、二氯甲烷或其组合；和/或
(v)相对于起始材料，所述脱磷酸裸盖菇素衍生物的产率为至少60重量％。
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