JP2024518196A - Ｎｍｄａ受容体アンタゴニスト及びその応用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、NMDA受容体アンタゴニスト及びその応用に関する。本発明のNMDA受容体アンタゴニストは、下式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物であり、式中、環A、環BとR2は、明細書に記載されるとおり。本発明は、さらに、これらの化合物を含む薬物組成物、及びNMDA受容体に仲介された疾患を治療又は予防する薬物の調製におけるこれらの化合物の応用を提供する。【化１】TIFF2024518196000066.tif41170

Description

技術分野
本発明は、NMDA受容体アンタゴニスト及びその応用に関する。
背景技術
NMDA型グルタミン酸受容体（NMDAR）は、リガンド依存性イオンチャネルである。当該受容体は、生体内で、中枢神経内の最も重要な興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸によって活性化され、それによって、シナプス間の興奮性シグナルの伝達を媒介することができる。NMDARのイオンチャネルが開放された後、Ca2+、K+、Na+などの陽イオンに対する透過性が増強され、興奮性シナプス後電位が発生し、一連の生理生化学反応を引き起こす。通常、静止状態では、NMDARはMg2+によって電圧依存的に遮断される。神経細胞膜の脱分極は、Mg2+のNMDARイオンチャネルに対する遮断作用を解除し、さらに対応するリガンドと結合した後、NMDARが活性化されるため、NMDARの活性化は、膜電位とリガンドの二重制御を受ける。
機能的に完全なNMDARは、4つのサブユニットから構成される。現在発見されたほとんどの天然NMDARは、2つのGluN1と2つのGluN2（またはGluN3）から構成される。NMDARの機能には、明らかなサブタイプ依存性がある。GluN1は、NMDARを形成する基本的なサブタイプである。GluN2とGluN3は、調節性サブタイプとして、GluN 1を補助し、NMDARに多元化機能を持たせる。したがって、NMDAR特性は、GluN2またはGluN3のサブタイプに依存する。異なるGluN2サブタイプを有するNMDARは、イオンの透過性、Mg2+遮断作用の感受性、アンタゴニストの感受性、アゴニストの親和性、及びチャネル動力学特性などの点で、大きな違いがある。
NMDARは分子の構造が複雑で、各種のサブタイプは、時空分布と薬理学的特性に特異性を持っている。異なる発育時期や異なる脳領域で、その数量、構成と分布は、動的変化を呈し、多くの生理活動に関与し、複雑な神経活動に分子基礎を提供し、それによって、神経ネットワークの正常な活動を確保した。NMDARの統合、位置づけ、回収、およびシナプス内外の分布などの過程は、神経活動の調節に依存し、その機能的安定状態の打破は、うつ病、統合失調症、癲癇などの多くの脳疾患と高度に関連している。
うつ病は、深刻な精神系疾患であり、主に情緒消沈、劣等感やうつを示し、さらには患者が自殺する傾向がある。現在、うつ病を治療する主な薬物はSSRI/SNI（selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors、選択的セロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）である。しかし、このような薬は、患者の3分の1近くに治療効果がなく、かつその効果が遅く、患者の自殺傾向が増加するなどの欠陥が普遍的に存在している。これらの問題は、モノアミン系が、うつ病の直接の原因ではない可能性を示している。早年の証拠により、NMDARアンタゴニスト（AP-7とMK-801を含む）は、マウスに抗うつ効果を産生することが明らかになった。近年の研究により、サブ麻酔用量のNMDARアンタゴニストであるケタミン静注は、数時間以内にうつ病の症状を迅速に緩和し、効果は少なくとも1週間維持できることが分かった。ケタミンは、良好な麻酔薬として、医学的に50年以上使用され、臨床的な使用に信頼性の高い安全データを提供している。したがって、NMDARは、急速な抗うつ薬の標的である。
統合失調症は、よく見られる深刻な精神疾患であり、発病率は人口総数の約1%を占めている。当該疾患は、思春期末期に発症することが多く、主に陽性、陰性、認知機能障害の3つの症状を含む。20世紀の70年代には、ドーパミンD2受容体に拮抗する薬物は、統合失調の一部の症状を治療することができ、かつアンフェタミン（シナプスドーパミンの濃度を増加させるもの）が統合失調の症状を誘発するため、ドーパミン亢進は統合失調症の発症原因である可能性が考えられた。しかし、ドーパミン亢進仮説は、陰性症状や認知障害を解釈することができず、統合失調患者の剖検の結果には、線条体のドーパミン及び対応する受容体に変化がないことが分かったため、ドーパミン亢進は、統合失調を引き起こす直接の原因ではないと考える人もいる。NMDARアンタゴニストであるphencyclidineとケタミンは、健康な人に統合失調症の類似の3種類の症状を発生させるだけでなく、統合失調症の患者の病気を悪化させることもある。NMDARアンタゴニストは、げっ歯類モデル動物において、統合失調の類似症状、例えばラットの活動能力の向上、社交行為の抑制などを誘導することもできる。統合失調患者の剖検の結果には、前頭葉皮質のNMDAの異なるサブユニットにも異なる変化が見られた。以上のことから、近年、NMDA受容体の機能低下による統合失調の仮説が注目され始め、NMDARを標的とした薬物が統合失調症の治療に使用される可能性もある。
癲癇は、慢性的で、繰り返し発作する、一時的な脳機能失調の神経疾患であり、ニューロンの高度同期化異常放電によって引き起こされ、現在で病因はまだ明確ではない。従来の癲癇のメカニズム及び抗癲癇薬の研究は、主に抑制性神経伝達物質GABA及び関連受容体に集中していた。しかし、最近の多くの研究により、NMDARの活性と発現が、癲癇患者の体内で変化することが発見され、しかも臨床試験にも、NMDARアンタゴニストは抗癲癇効果があり、よく使用される抗癲癇薬は、NMDARの機能にも影響を与えることが明らかになった。ヒト遺伝学的証拠はまた、NMDARの突然変異が、いくつかのタイプの癲癇を引き起こす可能性があることを示している。興奮性と抑制性のニューロンにはNMDARが存在し、異なるニューロンにおけるNMDARの活性変化は、脳活動に正反対の結果をもたらす可能性がある。実際、癲癇患者の脳内に、興奮性と抑制性神経伝達に変化が発見されたため、異なるニューロンにおけるNMDARの活性変化状況に対して、適切な薬物を開発し、癲癇の治療に新しいツールを提供する可能性がある。
また、NMDARは、シナプス可塑性と興奮性神経毒性に重要な意義を持つため、その機能異常もアルツハイマー症、パーキンソン症、ハンチントン舞踏症などの認知障害を引き起こす多種の神経退行性疾患と高度に関連している。ヒト自身の免疫によって産生されるNMDA受容体抗体は、NMDA受容体の正常な機能を妨害し、統合失調症状を招き、抗NMDA受容体脳炎を産生し、そのため、NMDARは、潜在的な標的として、このような疾病の対応薬剤を開発することができる。NMDA受容体は、麻酔、鎮静、鎮痛（ヒト用または獣用）の標的タンパク質でもあり、その潜在力は、長期的に多方面から注目されている。
発明の内容
本発明の第一の態様には、下式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物を提供し、
Figure 2024518196000002
式中、
環Aは、N、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を含む置換された又は置換されない4-10員の複素環である；
環Bは、置換された又は置換されない、飽和又は不飽和の3-10員の炭素環である；
R2は、置換された又は置換されない3-8員のシクロアルキル基、置換された又は置換されない6-14員のアリール基、置換された又は置換されない5-10員のヘテロアリール基または置換された又は置換されない4-10員の複素環基である。
本発明の第二の態様には、本明細書のいずれか一つの実施の形態に記載された化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物、及び薬学的に許容される担体を含む薬物組成物を提供する。
本発明の第三の態様には、NMDA受容体に仲介された疾患を治療又は予防する薬物の調製、または麻酔薬または鎮痛剤の調製における本発明に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物の応用を提供する。
本発明の第四の態様には、本発明のNMDA受容体に仲介された疾患を治療又は予防する方法を提供し、前記方法は、必要が有る対象へ、治療有効量の本発明に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物、またはその薬物組成物を投与することを含む。
本発明の各態様の詳細な説明及び好ましい態様は、本願の各部に記載されているとおりである。
化合物1-16の全細胞パッチクランプ実験結果。 化合物17-28の全細胞パッチクランプ実験結果。
具体的な実施形態
以下の説明では、複数の実施の形態の全面な理解を提供するために、いくつかの具体的な詳細を説明する。しかしながら、当業者であれば、本発明はこれらの詳細を有さずに実施することができることを理解すべきである。他の場合には、実施形態の説明が不必要にぼやけないように、周知の構造を詳細に図示または説明していない。文脈が特に要求されない限り、明細書全体及び以下の特許請求の範囲において、用語「含む」及びその変化形態、例えば「含んで」及び「含有」は、開放的、包括的な意味で解釈され、すなわち「含むが、限定されない」と解釈される。さらに、本明細書で提供されるタイトルは、便宜上のみであり、要求を必要とする本発明の範囲または意味を説明しない。
本明細書において、「1つの実施の形態」と言及することは、実施の形態に関して説明された特定の特徴、構造、または特徴が少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の複数の箇所で「1つの実施の形態において」というフレーズが現れることは、必ずしもすべてが同じ実施の形態を指す必要はない。さらに、特定の特点、構造、または特徴は、1つまたは複数の実施の形態に任意の適切な方法で組み合わされてもよい。また、文脈が特に明確に規定されていない限り、本明細書および請求項で使用されるように、単数形「1つ」および「前記」は複数の言及されるものを含む。文脈が特に明示的に規定されていない限り、用語「または」は一般的に「および／または」を含む意味で使用されることを理解すべきである。
I. 用語
特に指示がない限り、本明細書で使用されるように、以下の用語は以下の意味を有する：
「アミノ基」は、-NH2基を指す。
「シアノ基」は、-CN基を指す。
「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素基を指す。
「ヒドロキシル基」は、-OH基を指す。
「イミノ基」は、=NHを指す。
「ニトロ基」は、-NO2基を指す。
「オキソ」は、=Oを指す。
「チオ」は、=Sを指す。
本願において、「アルキル」とは、基または他の基の一部として、1～12個の炭素原子を有する、分子の残りの部分に単結合で結合した完全に飽和な直鎖または分岐炭化水素鎖基を指し、一般に、C1～C12アルキル基として表すことができる。本発明において、好ましいアルキル基は、C1－C6アルキル基であり、より好ましくはC1－C4アルキル基またはC1－C3アルキル基である。アルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、sec－プロピル、n－ブチル、イソブチル、sec－ブチル、tert－ブチル、n－ペンチル、tert－ペンチル、n－ヘキシル、n－ヘプチル、n－オクチル、n－ノニル、n－デシル、n－ウンデシル、n－ドデシルを含む。本明細書で特に規定されない限り、アルキル基は任意に置換されてもよい。
本願において、「アルキレン基」または「アルキレン基鎖」は、基または他の基の一部として、1～12個の炭素原子を有する、完全に飽和な直鎖または分岐二価炭化水素鎖基を指し、一般に、C1～C12アルキレン基として表すことができる。好ましいアルキレン基は、C1-C6アルキレン基であり、より好ましくはC1-C4アルキレン基である。C1－C12アルキレン基の非限定的な例は、メチレン、エチレン、プロピレン、n－ブチレン、ビニレン、プロペニレン、n－ブテニレン、プロピニレン、n－ブチニレンなどを含む。アルキレン基鎖は、分子の残りの部分に単結合で結合し、かつ前記基に単結合で結合した。アルキレン基鎖が分子の残りの部分に結合される点と、アルキレン基鎖が前記の基に結合される点は、前記鎖内の1つの炭素または任意の2つの炭素を通過しても良い。本明細書で特に規定されない限り、アルキレン基鎖は任意に置換されてもよい。
本願において、「アルケニル基」とは、基または他の基の一部として、2～12個の炭素原子を有し、1以上の炭素－炭素二重結合（－C＝C－）を有する直鎖または分岐炭化水素鎖基を指し、一般にC2－C12アルケニル基として表される。好ましいアルケニル基は、C2-C6アルケニル基であり、より好ましくはC2-C4アルケニル基である。アルケニル基の非限定的な例としては、ビニル、1－プロペニル、2－プロペニル（アリル）、イソプロペニル、2－メチル－1－プロペニル、1－ブテニル、2－ブテニル、3－ブテニル、1－ペンテニル、2－ペンテニル、3－ペンテニル、4－ペンテニル、1－ヘキセニル、2－ヘキセニル、3－ヘキセニル、4－ヘキセニル、5－ヘキセニル、1－ヘプテニル、2－ヘプテニル、3－ヘプテニル、4－ヘプテニル、5－ヘプテニル、6－ヘプテニル、1－オクテニル、2－オクテニル、3－オクテニル、4－オクテニル、5－オクテニル、6－オクテニル、7－オクテニル、1－ノネニル、2－ノネニル、3－ノネニル、4－ノネニル、5－ノネニル、6－ノネニル、7－ノネニル、8－ノネニル、1－デセニル、2－デセニル、3－デセニル、4－デセニル、5－デセニル、6－デセニル、7－デセニル、8－デセニル、9－デセニル、1－ウンデセニル、2－ウンデセニル、3－ウンデセニル、4－ウンデセニル、5－ウンデセニル、6－ウンデセニル、7－ウンデセニル、8－ウンデセニル、9－ウンデセニル、10－ウンデセニル、1－ドデセニル、2－ドデセニル、3－ドデセニル、4－ドデセニル、5－ドデセニル、6－ドデセニル、7－ドデセニル、8－ドデセニル、9－ドデセニル、10－ドデセニル及び11－ドデセニルを含む。本明細書で特に規定されない限り、アルケニル基は任意に置換されてもよい。
本願において、「アルケニレン基」または「アルケニレン基鎖」とは、基または他の基の一部として、2～12個の炭素原子を有し、一つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐二価炭化水素鎖基を指し、一般にC2－C12アルケニレン基として表される。好ましいアルケニレン基は、C2-C6アルケニレン基であり、より好ましくは、C2-C4アルケニレン基である。C2－C12アルケニレン基の非限定的な例は、ビニレン、プロペニレン、ブテニレンなどを含む。アルケニレン基鎖は、分子の残りの部分に単結合で結合し、かつ前記基に単結合で結合した。アルケニレン基鎖が分子の残りの部分に結合される点と、アルキレン基鎖が前記の基に結合される点は、前記鎖内の1つの炭素または任意の2つの炭素を通過しても良い。本明細書で特に規定されない限り、アルケニレン基鎖は任意に置換されてもよい。
本願において、「アルキニル基」とは、基または他の基の一部として、2～12個の炭素原子を有し、一つまたは複数の炭素－炭素三重結合（－C≡C－）を有する直鎖または分岐炭化水素鎖基を指し、一般にC2－C12アルキニル基として表される。好ましいアルキニル基は、C2-C6アルキニル基であり、より好ましくはC2-C4アルキニル基である。非限定的な例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを含む。本明細書で特に規定されない限り、アルキニル基は任意に置換されてもよい。
本願において、「アルキニレン基」または「アルキニレン基鎖」とは、基または他の基の一部として、2～12個の炭素原子を有し、一つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐二価炭化水素鎖基を指し、一般にC2－C12アルキニレン基として表される。好ましいアルキニレン基は、C2-C6アルキニレン基であり、より好ましくはC2-C4アルキニレン基である。C2－C12アルキニレン基の非限定的な例は、エチニレン、プロピニレンなどを含む。アルキニレン基鎖は、分子の残りの部分に単結合で結合し、かつ前記基に単結合で結合した。アルキニレン基鎖が分子の残りの部分に結合される点と、アルキレン基鎖が前記の基に結合される点は、前記鎖内の1つの炭素または任意の2つの炭素を通過しても良い。本明細書で特に規定されない限り、アルキニレン基鎖は任意に置換されてもよい。
本願において、「炭化水素オキシ基」は、基または他の基の一部として、式－ORの基を指し、ただし、Rは、本明細書で定義される1～12個炭素を含有するアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を指す。好ましい炭化水素オキシ基は、アルコキシ基であり、好ましくはC1-C6アルコキシ基、より好ましくはC1-C4アルコキシ基である。本明細書で特に規定されない限り、炭化水素オキシ基は任意に置換されてもよい。
本願において、「炭化水素アミノ基」は、基または他の基の一部として、式－NHRaまたは－NRaRaの基を指し、ただし、Raはそれぞれ独立に本明細書で定義されるアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基である。好ましい炭化水素アミノ基は、アルキルアミノ基であり、好ましくは、Raは、それぞれに独立にC1-C6アルキル基であり、より好ましくは、それぞれに独立にC1-C4アルキル基であるアルキルアミノ基である。本明細書で特に規定されない限り、炭化水素アミノ基は任意に置換されてもよい。
本願において、「炭化水素カルボニル基」または「アシル基」は、基または他の基の一部として、-C(＝O)Rを指し、ただし、Rは、本明細書で定義されるアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を指す。好ましい炭化水素カルボニル基は、アシル基、すなわちC1-C11アルキル基-C(O)-であり、好ましくはC1-C5アルキル基-C(O)-、より好ましくはC1-C3アルキル基-C(O)-である。本明細書で特に規定されない限り、炭化水素カルボニル基は任意に置換されてもよい。
本発明には、基又は他の基の一部として、用語「シクロ炭化水素基」とは、炭素原子と水素原子だけからなる、安定的な非芳香族単環式又は多環式の炭化水素基（例えばアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基）を指し、それが、縮合環系、橋かけ環系又はスピロ環系を含み、３～１５個の炭素原子（好ましくは３～１０個の炭素原子、より好ましくは３～８個の炭素原子、例えば３、４、５、６、７又は８個の炭素原子）を有し、かつ飽和又は不飽和であり、任意の適切な炭素原子を介して単結合で分子の残りの部分に接続することができる。本明細書に特に明記しない限り、シクロ炭化水素基における炭素原子は、任意に酸化されてもよい。好ましい実施の形態において、シクロ炭化水素基は、シクロアルキル基であり、好ましくはC3-C8シクロアルキル基、及び橋かけ環基とスピロ環基である。橋かけ環基とスピロ環基のそれぞれの環原子の数は、5～10個であっても良い。シクロ炭化水素基の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセン基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、１Ｈ－インデニル基、２，３－ジヒドロインデニル基、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレニル基、５，６，７，８－テトラヒドロ－ナフタレニル基、８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ベンゾシクロヘプテン－６－イル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテニル基、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－ベンゾシクロオクテニル基、フルオレニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクテニル基、ビシクロ［３．２．１］オクテニル基、アダマンチル基、オクタヒドロ－４，７－メチレン－１Ｈ－インデニル基、オクタヒドロ－２，５－メチレン－ジシクロペンタジエニル基などを含むが、これらに限定されない。
橋かけ環基とスピロ環基には、ヘテロ原子が含まれてもよく、ヘテロ原子は、O、NとSを含むが、これらに限定されなく、ヘテロ原子の数は、1～3個であっても良い；Sを含有する場合、Sは、オキソ化されてもよく、例えばジオキソ化される。ヘテロ原子を含有する橋かけ環基とスピロ環基は、それぞれに、橋かけヘテロ環基和スピロヘテロ環基と呼ばれ、一部の実施の形態において、それらの環原子の数は、6～10個である。
本発明には、用語「シクロ炭化水素アルキル基」とは、以上に定義されるようなシクロ炭化水素基に置換された以上に定義されるようなアルキル基を指し、好ましくはシクロアルキルアルキル基である。
本発明には、基又は他の基の一部として、用語「複素環基」とは、２～１４個の炭素原子（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の炭素原子）及び窒素、リン、酸素、硫黄から選ばれる１～６個のヘテロ原子からなる安定的な３員～２０員の非芳香族環状基を指す。本明細書に特に説明しない限り、複素環基は、単環、二環、三環又はより多い環の環系であっても良く、それが、縮合環系、橋かけ環系又はスピロ環系を含む；複素環基における窒素原子、炭素原子又は硫黄原子は、任意的に酸化されてもよい；窒素原子は、任意的に四級化されてもよい；かつ複素環基は、部分的に又は完全に飽和なものでも良い。複素環基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して、単結合で分子の残りの部分に接続することができる。縮合環を含む複素環基には、分子の残りの部分との接続点は非芳香族環原子である場合、一つまたは複数の環は、以下に定義されるようなアリール基又はヘテロアリール基であっても良い。本発明の目的のために、複素環基は、好ましくは、窒素、酸素と硫黄から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含む、安定的な4員～12員、5員～12員、または4員～10員の非芳香性単環、二環、橋かけ環又はスピロ環基であり、より好ましくは、窒素、酸素と硫黄から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含む、安定的な５員～１０員の非芳香性単環、二環、橋かけ環又はスピロ環基である。本明細書の各実施の形態に記載の複素環基の例は、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニル基、チオモルホリニル基、２，７－ジアザ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル、２－オキサ－６－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、チオラニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、チオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、オキサジニル基、ジオキソラニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、キノリジジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、ピラゾリジニル基、フタルイミド基、ジオキソチオモルホリン、ジオキソチオラニル基、ジオキソチエタニル基、チアニル基、ジオキソチアニル基、チオモルホリニル基、１，４－オキサチアニル基などを含むが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「アリール基」とは、６～１８個の炭素原子（好ましくは、６～１４個の炭素原子、より好ましくは、６～１０個の炭素原子、例えば６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する）を有する共役炭化水素環系基を指す。本発明の目的のために、アリール基は、単環、二環、三環又はより多い環の環系であっても良く、アリール基が、芳香環における原子を介して、単結合で分子の残りの部分に接続する場合に、以上に定義されるようなシクロアルキル基又は複素環基と縮合しても良い。本明細書の各実施の形態に記載のアリール基の例としては、フェニル基、ナフタレニル基、アンスリル基、フェナントリル基、フルオレニル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル基、２－ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書で特に規定されない限り、用語「アリール基」は任意に置換されたアリール基を含む。
本発明には、用語「アリールアルキル」とは、以上に定義されるようなアリール基に置換された以上に定義されるようなアルキル基を指す。
本発明には、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロアリール基」とは、環の中に、１～１５個の炭素原子（好ましくは、１～１０個の炭素原子、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を有する）と、窒素、酸素と硫黄から選ばれる１～６個のヘテロ原子を有する５員～１６員の共役環系基を指す。本明細書に特に説明しない限り、ヘテロアリール基は、単環、二環、三環又はより多い環の環系であっても良く、ヘテロアリール基が、芳香環における原子を介して、単結合で分子の残りの部分に接続する場合に、以上に定義されるようなシクロアルキル基又は複素環基と縮合しても良い。ヘテロアリール基における窒素原子、炭素原子又は硫黄原子は、任意的に酸化されてもよい；窒素原子は、任意的に四級化されてもよい。本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、好ましくは、窒素、酸素と硫黄から選ばれる１～５個のヘテロ原子を含む安定的な５員～１２員の芳香性基であり、より好ましくは、窒素、酸素と硫黄から選ばれる１～４個のヘテロ原子を含む安定的な５員～１０員の芳香性基又は、窒素、酸素と硫黄から選ばれる１～３個のヘテロ原子を含む５員～６員の芳香性基である。本明細書の各実施の形態に記載のヘテロアリール基の例としては、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、キサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾインドリル基、ベンゾモルホリニル基、インジアゾリル基（indiazolyl）、インドリル基、フラニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、トリアジニル基、インダジニル基、イソインドリル基、インダゾリル基、イソインダゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ジアゾナフチル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、オキサトリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フェニルチオ基、インドリジニル基、ｏ－ジアザフェナントリル基、イソキサゾリル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、ナフトピリジル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、テトラヒドロイソキノリニル基、デカヒドロイソキノリニル基、ジヒドロインドリル基、オクタヒドロインドリル基、オクタヒドロイソインドリル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明には、用語「ヘテロアリールアルキル」とは、以上に定義されるようなヘテロアリール基に置換された以上に定義されるようなアルキル基を指す。
本発明には、「任意」とは、その後に述べられる事象または状態が発生する場合も発生しない場合もあることを意味し、当該述べられるものには、事象または状態の発生および非発生の両方が含まれる。例えば、「任意に置換されたアリール基」は、アリール基が、置換された又は置換されないことを意味し、かつ当該用語が、置換されたアリール基と、置換されないアリール基を含む。置換される場合、本発明の特許請求の範囲と明細書に記載された「任意」的な置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルケニル基、ハロアルキニル基、ヒドロキシル基に置換されたアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基に置換されたアルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたヘテロアリール基、任意に置換されたシクロ炭化水素基、任意に置換された複素環基から選ばれる一つまたは複数である；置換基とするこれらの基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基におけるアルキル基、ハロアルケニル基におけるアルケニル基、ハロアルキニル基におけるアルキニル基、アルコキシ基、モノアルキルアミノ基におけるアルキル基、ジアルキルアミノ基におけるアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロ炭化水素基と複素環基を含み、さらに、任意に、アルキル基、ハロゲン、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロ炭化水素基と複素環基から選ばれる一つまたは複数の基に置換されても良い。本明細書において、置換基の数は、置換された基及び置換基の性質に応じて、1または複数、すなわち1、2、3、4、5又は6以上であってもよい。例えば、置換基はハロゲンである場合、置換された基の構造に応じて、当該基は、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などの1～6個の置換基で置換されたものであってもよい；置換基はアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、シクロアルキル基、シアノ基、スルホン基などである場合、置換基の数は通常1個である。
本明細書で使用される用語「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、および「化学基」とは、分子内の特定のフラグメントまたは官能基を指す。化学部分は、一般に、分子に埋め込まれた、または付着した化学物質であると見なされる。
当業者はまた、以下に記載される方法において、中間化合物の官能基が、適切な保護基によって保護される必要がある可能性があることを理解すべきである。このような官能基が、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基およびカルボン酸を含む。適切なヒドロキシ保護基が、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノの適切な保護基が、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。メルカプトの適切な保護基が、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’’（ただし、Ｒ’’はアルキル基、アリール基またはアラルキル基）、ｐ－メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボキシ基の適切な保護基が、アルキルエステル類、アリールエステル類またはアラルキルエステル類を含む。
保護基を、当業者に知られている或いは本明細書に記載されている標準的な技術に従って、導入および除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．とＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， （１９９９）， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙに詳しくに説明されている。保護基は、ポリマー樹脂であっても良い。
本明細書で使用する場合、「被験者」は、ヒト、非ヒト霊長類、哺乳類、ラット、マウス、牛、馬、豚、ヒツジ、ヤギ、犬、猫などであっても良い。被験者は、脳血管疾患、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病とハンチントン舞踏症、脳虚血、梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、神経性疼痛、精神病を含む神経変性症を患っているか、または患っていると疑われてもよい。被験者はまた、NMDA受容体の活性化によって引き起こされる他の神経系イベントまたは神経変性に罹患しているかまたは罹患している可能性がある。被験者はまた、神経膠腫などの脳腫瘍を患っているかまたは患っている可能性がある。
「哺乳類」には、ヒト；実験室動物、ファミリーペット（例えば、猫、犬、豚、牛、ヒツジ、ヤギ、馬、ウサギ）、動物園で飼育されている動物（例えば、虎、猿、熊など）などの飼育動物、および野生動物などの非飼育動物が含まれる。
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」が、米国食品医薬品局（FDA）によって、ヒトまたは家畜に使用可能であると承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
本発明には、用語「薬学的に許容される塩」が、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる、無機酸または有機酸と形成した塩を指す。無機酸塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などを含むが、これに限定されない；有機酸塩が、ギ酸塩、酢酸塩、２，２－ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、ケイ皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４－アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩などを含むが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、他の副作用なしに遊離酸の生物学的有効性を保持することができる、無機塩基または有機塩基と形成した塩を指す。無機塩基に由来する塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩が、以下の塩を含むが、これらに限定されない：第一級、第二級および第三級アミン；天然的に置換されたアミンなどの置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など。好ましい有機塩基が、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインを含む。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
本発明の化合物のプロドラッグの実施例は、カルボン酸を含有する化合物の単純エステル（例えば本分野の既知方法より、Ｃ１－４アルコールとの縮合で得られるエステル）；ヒドロキシル基を含有する化合物のエステル（例えば本分野の既知方法より、Ｃ１－４カルボン酸、Ｃ３－６二酸またはその酸無水物（例えばコハク酸無水物とフマル酸無水物）との縮合で得られるエステル）；アミノ基を含有する化合物のイミン（例えば本分野の既知方法より、Ｃ１－４アルデヒドまたはケトンとの縮合で得られるイミン）；アミノ基を含有する化合物のカルバメート、例えばＬｅｕら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２：３６２３－３６２８）とＧｒｅｅｎｗａｌｄら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２：３６５７－３６６７）に述べられるエステル；アルコールを含有する化合物のアセタールまたはケタール（例えば本分野の既知方法より、クロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチルエチルエーテルとの縮合で得られるアセタール）を含む。
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物を含む一つまたは複数の分子と一つまたは複数の溶媒分子との凝集体を指す。前記溶媒は水であってもよく、前記場合で、溶媒和物は水和物であってもよい。あるいは、前記溶媒は、有機溶媒であっても良い。したがって、本発明の化合物は、水和物として存在しても良く、単水和物、二水和物、半水和物、倍半水和物、三水和物、四水和物など、及び対応する溶媒化の形態として存在しても良い。本発明の化合物は、真溶媒和物であってもよく、他の場合で、本発明の化合物は不定水または水と不定溶媒との混合物のみを保持してもよい。
「薬物組成物」は、本発明の化合物と、哺乳動物（例えば、ヒト）への生物活性化合物の送達のために当分野に公認されている媒体との製剤を指す。当該媒体は、その全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
「有効量」とは、治療有効量または予防有効量を指す。「治療有効量」とは、必要な用量および持続的な必要な期間で、所望の治療結果（例えば、低下した腫瘍サイズ、増加した寿命、または増加した予期寿命）を効果的に達成するための量を意味する。化合物の治療有効量は、被験者の疾患状態、年齢、性別、重量、および化合物が被験者に所望の反応を引き起こす能力などの要因に応じて変化させることができる。投与スキームは、最適な治療反応を提供するように調整することができる。治療有効量は、化合物の毒性または有害な効果が治療上有益な効果によって超えられる量でもある。「予防有効量」とは、必要な用量および持続的な必要な期間で、所望の予防結果（例えば、より小さい腫瘍、増加した寿命、増加した予期寿命、または前立腺癌が去勢抵抗性形式に進展することを予防する）を効果的に達成するための量を意味する。一般に、予防使用量は、疾患の初期段階の前または疾患の初期段階で被験者に使用され、これにより、予防有効量は治療有効量よりも小さくする。
本明細書で使用されるように、「治療」は、注目される疾患または病状を罹患する哺乳動物（好ましくはヒト）における注目される疾患または病状の治療を包含し、以下を含む：
（ｉ）哺乳動物における前記疾患又は病状の発生を予防すること（特に前記哺乳動物が当該疾患又は病気を罹患する可能性が高いが、当該疾患又は病状を罹患すると診断されていない場合）；
（ｉｉ）前記疾患又は病状を阻害すること、すなわちその進行を抑制すること；
（ｉｉｉ）前記疾患又は病状を軽減すること、すなわち、前記疾患又は病状を消滅すること；または
（iv）前記疾患または病状に起因する症状を軽減する、すなわち、潜在疾患または病状を解決せずに痛みを軽減すること。
本明細書で使用される用語「投与」、「投薬」、「使用」とは、化合物または組成物を、生物学的作用に必要とする部位に送達することができる方法を指す。当分野で周知の投与方法は、すべて本発明に用いることができる。これらの方法が、経口経路、経十二指腸経路、非経口注射（肺内、鼻内、鞘内、静脈内、皮下、腹膜内、筋肉内、動脈内注射または注入を含む）、局所投与、および直腸投与を含むが、これらに限定されない。当業者が、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ； ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａで論じられるものなど、本明細書に記載の化合物および方法に使用することができる投与技術に熟知している。好ましい実施の形態において、経口で本発明の式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物またはその薬物組成物を投与する。
本明細書において、用語「併用」、「薬物の併用」、「併用投与」又は「併用治療」などとは、複数の活性物質を混合または組み合わせることによって得られる薬物治療を指し、有効成分の固定および非固定の組み合わせを含み、あるいは二つ又は二つ以上の異なる治療手段の組み合わせを指す。用語「固定の組み合わせ」とは、単一の実体または単一の剤形の形態で、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの相乗剤を、患者へ同時投与することを指す。用語「非固定の組み合わせ」とは、単一の実体の形態で、本明細書に記載された少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの相乗剤を、患者へ同時投与、併用または可変間隔で順次に投与することを指す。これらは、３つ以上の有効成分の投与などのカクテル療法にも適用される。
本明細書において、「立体異性体」とは、同じ原子からなり、同じ結合で結合しているが、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を含む。
本発明の化合物がオレフィン性二重結合を含む場合、特に明記しない限り、本発明の化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体を含むことを意図している。
「互変異性体」とは、プロトンを、分子のある原子から同じ分子の別の原子に移動させることによって形成される異性体を指す。本発明の化合物のすべての互変異性形態も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数のキラル炭素原子を含んでも良く、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を生成し得る。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて（Ｒ）－または（Ｓ）－に定義できる。本発明は、すべての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図している。本発明の化合物の調製には、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを原料または中間体として選択することができる。光学活性異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬で調製されてもよく、或いは結晶化やキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術で分離されてもよい。
個々の異性体を調製／分離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）からキラル高速液体クロマトグラフィーでの分離が含まれ、例えば、ＧｅＲａｌｄ Ｇｕｅｂｉｔｚ ａｎｄ Ｍａｒｔｉｎ Ｇ． Ｓｃｈｍｉｄ（Ｅｄｓ．）， ＣｈｉＲａｌ ＳｅｐａＲａｔｉｏｎｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ２４３， ２００４；Ａ．Ｍ． Ｓｔａｌｃｕｐ， ＣｈｉＲａｌ ＳｅｐａＲａｔｉｏｎｓ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ａｎａｌ． Ｃｈｅｍ． ３：３４１－６３， ２０１０；Ｆｕｍｉｓｓ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）， ＶＯＧＥＬ’Ｓ ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＰＲａＣＴＩＣＡＬ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ．ｓｕｐ．ＴＨ ＥＤ．， Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｌｔｄ．， Ｅｓｓｅｘ， １９９１， ８０９－８１６；Ｈｅｌｌｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． １９９０， ２３， １２８を参照する。
本発明は、また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩のすべての適切な同位体変体を含む。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の同位体変体は、その中の少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、自然界でしばしば見られる原子量とは異なる原子量を有する原子に置換されたものとして定義される。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩に組み込むことができる同位体が、Ｈ、Ｃ、Ｎ、およびＯの同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌと１２５Ｉ）を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体変体は、適切な試薬の適切な同位体変体の使用で、従来の技術によって調製されてもよい。
II. 化合物
本発明は、下式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物を提供し、
Figure 2024518196000003
式中、
環Aは、N、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を含む置換された又は置換されない4-10員の複素環である；
環Bは、置換された又は置換されない、飽和又は不飽和の3-10員の炭素環である；
R2は、置換された又は置換されない3-8員のシクロアルキル基、置換された又は置換されない6-14員のアリール基、置換された又は置換されない5-10員のヘテロアリール基または置換された又は置換されない4-10員の複素環基である。
好ましくは、式I中、環Aが、NとOから選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する。より好ましくは、環Aの環原子の数は、5-8個である。いくつかの好ましい実施の形態において、環Aは、モルホリン環である。
好ましくは、環Aは、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換され、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる。一部の実施の形態において、環Aは、任意に、1-3個のC1-C4アルキル基に置換される。
好ましくは、式I中、環Bは、5-8員の飽和炭素環である。より好ましくは、環Bは、6員の飽和炭素環である。
好ましくは、環Bは、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換され、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる。一部の実施の形態において、環Bは、任意に、1-3個のC1-C4アルキル基に置換される。
本明細書において、環Aと環Bの環原子の数に言及すると、その環原子の数は、両者に共通する2つの炭素原子を含むことが理解されるべきである。また、環Aと環B上の同じ炭素原子の2つのHは、同時に置換されていてもよい。
好ましくは、式I中、R2は、3-8員のシクロアルキル基または6-14員のアリール基であり、より好ましくはフェニル基またはナフタレニル基である。好ましくは、R2は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換され、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる。より好ましくは、R2は、任意に、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とハロゲン化C1-C4アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。より好ましくは、R2は、任意に、F、Cl、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルキル基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。一部の実施の形態において、前記6-14員のアリール基、特にフェニル基は置換される際に、その置換基は、4-Clまたは3-CF3を含まない。
一部の実施の形態において、式I中、R2は、5-10員のヘテロアリール基であり、より好ましくはチエニル基またはフラニル基である。当該5-10員のヘテロアリール基は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換されても良く、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる。一部の実施の形態において、R2は、任意に、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とハロゲン化C1-C4アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。一部の実施の形態において、当該5-10員のヘテロアリール基は、任意に、F、Cl、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルキル基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。一部の実施の形態において、当該5-10員のヘテロアリール基は、任意に、ハロゲンとC1-C3アルキル基から選ばれる1-2個の置換基に置換される。ある実施の形態において、前記5-10員のヘテロアリール基は、任意に、1、2または3個のClに置換される。
好ましくは、式I中、R2（好ましくは、前記6-14員のアリール基であり、より好ましくは、フェニル基である）が置換される際に、その置換基は、オルト置換のF、メタ置換のF、パラ置換のF、オルト置換のCl、メタ置換のCl、オルト置換のC1-C3アルコキシ基、メタ置換のC1-C3アルコキシ基、パラ置換のC1-C3アルコキシ基、オルト置換のC1-C4アルキル基、メタ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のハロゲン化C1-C3アルキル基とメタ置換のハロゲン化C1-C3アルコキシ基から選ばれる1個または2個である。
好ましい実施の形態において、前記式Iの化合物は、下式IIに示される構造を有する：
Figure 2024518196000004
式中、
X1は、NHまたはOである；
X2は、NHまたはOである；
各R1は、独立に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれ、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる；
R2は、式Iの各実施の形態に定義されるようである；
各R4は、独立に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれ、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる；
nとmは、それぞれに独立に1、2または3である；
oとpは、それぞれに独立に0、1、2または3である。
好ましくは、式II中、X1は、NHである。好ましくは、式II中、X2は、Oである。したがって、好ましい実施の形態において、式II中、X1は、NHであり、X2は、Oである。
好ましくは、式II中、R1は、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基とC2-C4アルキニル基から選ばれる。より好ましくは、R1は、C1-C4アルキル基である。好ましくは、oは、0、1または2である。一部の実施の形態において、oは、0である。一部の実施の形態において、oは、1であり、R1は、C1-C4アルキル基である。
好ましくは、式II中、R2は、3-8員のシクロアルキル基または6-14員のアリール基であり、より好ましくはフェニル基またはナフタレニル基である。好ましくは、R2は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換され、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる。好ましくは、R2は、任意に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基とC2-C4アルキニル基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。より好ましくは、R2は、任意に、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とハロゲン化C1-C4アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。より好ましくは、R2は、任意に、F、Cl、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルキル基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。一部の実施の形態において、前記6-14員のアリール基、特にフェニル基は置換される際に、その置換基は、4-Clまたは3-CF3を含まない。
一部の実施の形態において、式II中、R2は、5-10員のヘテロアリール基であり、より好ましくはチエニル基またはフラニル基である。当該5-10員のヘテロアリール基は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換されても良く、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる。一部の実施の形態において、R2は、任意に、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とハロゲン化C1-C4アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。一部の実施の形態において、当該5-10員のヘテロアリール基は、任意に、F、Cl、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルキル基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。一部の実施の形態において、当該5-10員のヘテロアリール基は、任意に、ハロゲンとC1-C3アルキル基から選ばれる1-2個の置換基に置換される。
好ましくは、式II中、R2（好ましくは、前記6-14員のアリール基であり、より好ましくは、フェニル基である）が置換される際に、その置換基は、オルト置換のF、メタ置換のF、パラ置換のF、オルト置換のCl、メタ置換のCl、オルト置換のC1-C3アルコキシ基、メタ置換のC1-C3アルコキシ基、パラ置換のC1-C3アルコキシ基、オルト置換のC1-C4アルキル基、メタ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のハロゲン化C1-C3アルキル基とメタ置換のハロゲン化C1-C3アルコキシ基から選ばれる1個または2個である。
好ましくは、式II中、各R4は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基またはC2-C4アルキニル基である。より好ましくは、各R4は、独立にC1-C4アルキル基である。より好ましくは、各R4は、独立に、メチル基、エチル基である。好ましくは、ｐは、0、1または2である。
本明細書において、X1とX2はNHである際に、それは、R4に置換されても良く、例えばNR4を形成し、当該場合、R4は、好ましくは、例えばC1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基などである。
好ましい実施の形態において、前記式Iの化合物は、下式IIIに示される構造を有する：
Figure 2024518196000005
式中、
X1は、NHまたはOである；
X2は、NHまたはOである；
各R1は、独立に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれ、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる；
R2は、式IとIIの各実施の形態に定義されるようである；
各R4は、式IIに定義されるようである；
oとpは、それぞれに独立に0、1、2または3である。
好ましくは、式III中、X1は、NHである。好ましくは、式II中、X2は、Oである。したがって、好ましい実施の形態において、式III中、X1は、NHであり、X2は、Oである。
好ましくは、式III中、各R1は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基またはC2-C4アルキニル基である。より好ましくは、各R1は、独立にC1-C4アルキル基である。好ましくは、oは、0、1または2である。一部の実施の形態において、oは、0である。一部の実施の形態において、oは、1であり、R1は、C1-C4アルキル基である。
好ましくは、式III中、R2は、3-8員のシクロアルキル基または6-14員のアリール基であり、より好ましくはフェニル基またはナフタレニル基である。好ましくは、R2は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換され、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる。好ましくは、R2は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基とC2-C4アルキニル基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。より好ましくは、R2は、任意に、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とハロゲン化C1-C4アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。より好ましくは、R2は、任意に、F、Cl、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルキル基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。一部の実施の形態において、前記6-14員のアリール基、特にフェニル基は置換される際に、その置換基は、4-Clまたは3-CF3を含まない。
一部の実施の形態において、式III中、R2は、5-10員のヘテロアリール基であり、より好ましくはチエニル基またはフラニル基である。当該5-10員のヘテロアリール基は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換されても良く、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる。一部の実施の形態において、R2は、任意に、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とハロゲン化C1-C4アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。一部の実施の形態において、当該5-10員のヘテロアリール基は、任意に、F、Cl、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルキル基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。一部の実施の形態において、当該5-10員のヘテロアリール基は、任意に、ハロゲンとC1-C3アルキル基から選ばれる1-2個の置換基に置換される。
好ましくは、式III中、R2（好ましくは、前記6-14員のアリール基であり、より好ましくは、フェニル基である）が置換される際に、その置換基は、オルト置換のF、メタ置換のF、パラ置換のF、オルト置換のCl、メタ置換のCl、オルト置換のC1-C3アルコキシ基、メタ置換のC1-C3アルコキシ基、パラ置換のC1-C3アルコキシ基、オルト置換のC1-C4アルキル基、メタ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のハロゲン化C1-C3アルキル基とメタ置換のハロゲン化C1-C3アルコキシ基から選ばれる1個または2個である。
好ましくは、式III中、各R4は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基またはC2-C4アルキニル基である。より好ましくは、各R4は、独立にC1-C4アルキル基である。より好ましくは、各R4は、独立に、メチル基、エチル基である。好ましくは、ｐは、0、1または2である。一部の実施の形態において、ｐは、0である。一部の実施の形態において、pは、1または2であり、各R4は、独立に、C1-C4アルキル基であり、例えばメチルまたはエチルである。
好ましい実施の形態において、前記式Iの化合物は、下式IVに示される構造を有する：
Figure 2024518196000006
式中、
R1は、式IIとIIIの各実施の形態に定義されるようである；
各R3は、独立に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれ、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる；
各R4は、独立に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれ、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる；
o、pとｑは、それぞれに独立に0、1、2または3である。
好ましくは、式IV中、各R1は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基またはC2-C4アルキニル基である。より好ましくは、各R1は、独立にC1-C4アルキル基である。好ましくは、oは、0、1または2である。一部の実施の形態において、oは、0である。一部の実施の形態において、oは、1であり、R1は、C1-C4アルキル基である。
好ましくは、式IV中、各R3は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基またはC2-C4アルキニル基である。好ましくは、各R3は、独立に、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とハロゲン化C1-C4アルコキシ基から選ばれる。qは、0、1または2である。一部の実施の形態において、qは0ではない場合、R3は、4-Clまたは3-CF3を含まない。一部の実施の形態において、qは、1または2である場合、R3は、オルト置換のF、メタ置換のF、パラ置換のF、オルト置換のCl、メタ置換のCl、オルト置換のC1-C3アルコキシ基、メタ置換のC1-C3アルコキシ基、パラ置換のC1-C3アルコキシ基、オルト置換のC1-C4アルキル基、メタ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のハロゲン化C1-C3アルキル基とメタ置換のハロゲン化C1-C3アルコキシ基から選ばれる1個または2個である。
好ましくは、式IV中、各R4は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基またはC2-C4アルキニル基である。より好ましくは、各R4は、独立にC1-C4アルキル基である。より好ましくは、各R4は、独立に、メチル基、エチル基である。好ましくは、ｐは、0、1または2である。一部の実施の形態において、ｐは、0である。一部の実施の形態において、pは、1または2であり、各R4は、独立に、C1-C4アルキル基であり、例えばメチルまたはエチルである。
好ましくは、式IV中、oは0、すなわちR1が存在しない、あるいはoは1、R1はメチル、例えば6－メチルである；qは0、すなわちR3が存在しない、あるいはqは1または2、各R3は、独立に、ハロゲン（例えばF、Cl）、C1-C4アルキル基、C1-C3アルコキシ基、ハロゲン化C1-C3アルキル基とハロゲン化C1-C3アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、オルト置換のF、メタ置換のF、パラ置換のF、オルト置換のCl、メタ置換のCl、オルト置換のC1-C3アルコキシ基、メタ置換のC1-C3アルコキシ基、パラ置換のC1-C3アルコキシ基、オルト置換のC1-C4アルキル基、メタ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のハロゲン化C1-C3アルキル基とメタ置換のハロゲン化C1-C3アルコキシ基から選ばれる1個または2個である；pは0、すなわちR4が存在しない。
さらに好ましくは、式IV中、oは0、すなわちR1が存在しない、あるいはoは1、R1はメチル、例えば6-メチルである；qは0、すなわちR3が存在しない、あるいはqは1または2、R3は、ハロゲン（例えばF、Cl）とC1-C3アルキル基から選ばれ、好ましくは、オルト置換のF、メタ置換のF、パラ置換のF、オルト置換のCl、メタ置換のCl、オルト置換のC1-C4アルキル基、メタ置換のC1-C4アルキル基とパラ置換のC1-C4アルキル基から選ばれる1個または2個である；pは0、すなわちR4が存在しない。
さらに好ましくは、式IV中、pとqはどちらも0、すなわちR3とR4が存在しない；oは0、すなわちR1が存在しない、あるいはoは1、且つR1は、メチルである。
一部の実施の形態において、本発明は、下式IIIaとIIIbに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物を提供し、
Figure 2024518196000007
式中、
各R1は、式II、IIIまたはIVのいずれか一つの実施の形態に記載するとおり；
R2は、式I、IIまたはIIIのいずれか一つの実施の形態に記載するとおり；
各R4は、式II、IIIまたはIVのいずれか一つの実施の形態に記載するとおり；
oとｐは、式IIまたはIIIのいずれか一つの実施の形態に記載するとおり。
好ましくは、式IIIaとIIIb中、各R1は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基またはC2-C4アルキニル基である。より好ましくは、各R1は、独立にC1-C4アルキル基である。好ましくは、oは、0、1または2である。一部の実施の形態において、oは、0である。一部の実施の形態において、oは、1であり、R1は、C1-C4アルキル基である。
好ましくは、式IIIaとIIIb中、R2は、3-8員のシクロアルキル基または6-14員のアリール基であり、より好ましくはフェニル基またはナフタレニル基である。好ましくは、R2は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換され、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる。好ましくは、R2は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基とC2-C4アルキニル基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。より好ましくは、R2は、任意に、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とハロゲン化C1-C4アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。より好ましくは、R2は、任意に、F、Cl、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルキル基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。一部の実施の形態において、前記6-14員のアリール基、特にフェニル基は置換される際に、その置換基は、4-Clまたは3-CF3を含まない。
一部の実施の形態において、式IIIaとIIIb中、R2は、5-10員のヘテロアリール基であり、より好ましくはチエニル基またはフラニル基である。当該5-10員のヘテロアリール基は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換されても良く、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる。一部の実施の形態において、R2は、任意に、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とハロゲン化C1-C4アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。一部の実施の形態において、当該5-10員のヘテロアリール基は、任意に、F、Cl、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルキル基、フッ素化または塩素化のC1-C3アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される。一部の実施の形態において、当該5-10員のヘテロアリール基は、任意に、ハロゲンとC1-C3アルキル基から選ばれる1-2個の置換基に置換される。
好ましくは、式IIIaとIIIb中、R2（好ましくは、前記6-14員のアリール基であり、より好ましくは、フェニル基である）が置換される際に、その置換基は、オルト置換のF、メタ置換のF、パラ置換のF、オルト置換のCl、メタ置換のCl、オルト置換のC1-C3アルコキシ基、メタ置換のC1-C3アルコキシ基、パラ置換のC1-C3アルコキシ基、オルト置換のC1-C4アルキル基、メタ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のハロゲン化C1-C3アルキル基とメタ置換のハロゲン化C1-C3アルコキシ基から選ばれる1個または2個である。
好ましくは、式IIIaとIIIb中、各R4は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基またはC2-C4アルキニル基である。より好ましくは、各R4は、独立にC1-C4アルキル基である。より好ましくは、各R4は、独立に、メチル基、エチル基である。好ましくは、ｐは、0、1または2である。一部の実施の形態において、ｐは、0である。一部の実施の形態において、pは、1または2であり、各R4は、独立に、C1-C4アルキル基であり、例えばメチルまたはエチルである。
一部の実施の形態において、本発明は、下式IVaとIVbに示される化合物又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物を提供し、
Figure 2024518196000008
式中、
各R1は、式II、IIIまたはIVのいずれか一つの実施の形態に記載するとおり；
各R3は、式IVのいずれか一つの実施の形態に記載するとおり；
各R4は、式II、IIIまたはIVのいずれか一つの実施の形態に記載するとおり；
o、ｐとｑは、式II、IIIまたはIVのいずれか一つの実施の形態に記載するとおり。
好ましくは、式IVaとIVb中、各R1は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基またはC2-C4アルキニル基である。より好ましくは、各R1は、独立にC1-C4アルキル基である。好ましくは、oは、0、1または2である。一部の実施の形態において、oは、0である。一部の実施の形態において、oは、1であり、R1は、C1-C4アルキル基である。
好ましくは、式IVaとIVb中、各R3は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基またはC2-C4アルキニル基である。好ましくは、各R3は、独立に、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とハロゲン化C1-C4アルコキシ基から選ばれる。qは、0、1または2である。一部の実施の形態において、qは0ではない場合、R3は、4-Clまたは3-CF3を含まない。一部の実施の形態において、qは、1または2である場合、R3は、オルト置換のF、メタ置換のF、パラ置換のF、オルト置換のCl、メタ置換のCl、オルト置換のC1-C3アルコキシ基、メタ置換のC1-C3アルコキシ基、パラ置換のC1-C3アルコキシ基、オルト置換のC1-C4アルキル基、メタ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のハロゲン化C1-C3アルキル基とメタ置換のハロゲン化C1-C3アルコキシ基から選ばれる1個または2個である。
好ましくは、式IVaとIVb中、各R4は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基またはC2-C4アルキニル基である。より好ましくは、各R4は、独立にC1-C4アルキル基である。より好ましくは、各R4は、独立に、メチル基、エチル基である。好ましくは、ｐは、0、1または2である。一部の実施の形態において、ｐは、0である。一部の実施の形態において、pは、1または2であり、各R4は、独立に、C1-C4アルキル基であり、例えばメチルまたはエチルである。
好ましくは、式IVaとIVb中、oは0、すなわちR1が存在しない、あるいはoは1、R1はメチル、例えば6－メチルである；qは0、すなわちR3が存在しない、あるいはqは1または2、各R3は、独立に、ハロゲン（例えばF、Cl）、C1-C4アルキル基、C1-C3アルコキシ基、ハロゲン化C1-C3アルキル基とハロゲン化C1-C3アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、オルト置換のF、メタ置換のF、パラ置換のF、オルト置換のCl、メタ置換のCl、オルト置換のC1-C3アルコキシ基、メタ置換のC1-C3アルコキシ基、パラ置換のC1-C3アルコキシ基、オルト置換のC1-C4アルキル基、メタ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のハロゲン化C1-C3アルキル基とメタ置換のハロゲン化C1-C3アルコキシ基から選ばれる1個または2個である；pは0、すなわちR4が存在しない。
さらに好ましくは、式IVaとIVb中、oは0、すなわちR1が存在しない、あるいはoは1、R1はメチル、例えば6-メチルである；qは0、すなわちR3が存在しない、あるいはqは1または2、R3は、ハロゲン（例えばF、Cl）とC1-C3アルキル基から選ばれ、好ましくは、オルト置換のF、メタ置換のF、パラ置換のF、オルト置換のCl、メタ置換のCl、オルト置換のC1-C4アルキル基、メタ置換のC1-C4アルキル基とパラ置換のC1-C4アルキル基から選ばれる1個または2個である；pは0、すなわちR4が存在しない。
さらに好ましくは、式IVaとIVb中、pとqはどちらも0、すなわちR3とR4が存在しない；oは0、すなわちR1が存在しない、あるいはoは1、且つR1は、メチルである。
好ましくは、本発明の式Iの化合物は、以下の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物を含む：
4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(2-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(4-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(2,3-ジフルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
6-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
6-エチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(3-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(2-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(4-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(4-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
8-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
5-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
7-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
3,3-ジメチル-5a-フェニルデカヒドロベンゾ[b][1,4]オランザピン；
4a-(3-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(2,6-ジメチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(2,3-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(2,5-ジメチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(3,4-ジフルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
6,6-ジメチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4α-(3-エトキシフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4α-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
(4aR,8aS)-4α-(2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
4a-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
(4aS,8aS)-4α-(2-クロロ-3-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
(4aS,8aR)-4α-(2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
(4aR,8aS)-4α-(3-メチル-2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
(4aR,8aR)-4α-(4-メチル-3-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
(4aR,8aR)-4α-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
(4aS,8aS)-4α-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
(4aR,8aR)-4α-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン、と
(4aS,8aS)-4α-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン。
好ましい実施の形態において、本発明の式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、以下を含む；
4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4a-(2-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4a-(3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4a-(4-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
4a-(2,3-ジフルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
4a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩;
6-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
6-エチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
4a-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
4a-(3-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
4a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
4a-(2-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
4a-(4-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
4a-(4-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
4a-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
8-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
5-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
7-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
4-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
3,3-ジメチル-5a-フェニルデカヒドロベンゾ[b][1,4]オランザピン塩酸塩；
4a-(3-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4a-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4a-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4a-(2,6-ジメチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4a-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4a-(2,3-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4a-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4a-(2,5-ジメチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4a-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4a-(3,4-ジフルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
6,6-ジメチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4a-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4α-(3-エトキシフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4α-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
(4aR,8aS)-4α-(2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
4a-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
(4aS,8aS)-4α-(2-クロロ-3-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
(4aS,8aR)-4α-(2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
(4aR,8aS)-4α-(3-メチル-2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
(4aR,8aR)-4α-(4-メチル-3-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
(4aR,8aR)-4α-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
(4aS,8aS)-4α-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
(4aR,8aR)-4α-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；と
(4aS,8aS)-4α-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩。
III．化合物の調製
本発明の式I化合物は、下記の例示的な反応スキームを用いて調製することができ、式中のR1、R2、R4、m、n、oとpは、本明細書のいずれか一つの実施の形態に記載されたとおり、Xは、ハロゲンである：
Figure 2024518196000009
ステップ一：原料aとハロゲン化物を、パラジウム触媒、配位子とアルカリの作用で、カップリング反応より中間体bを得、反応条件は、70℃～80℃還流である。ステップ一では、溶媒を、極性非プロトン溶媒、好ましくは、1,4-ジオキサン、トルエン、キシレンなどの高沸点溶媒を採用する；アルカリは、好ましくは、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムなどの無機アルカリ、またはナトリウムtert－ブトキシド、カリウムtert－ブトキシドなどの有機アルカリである；パラジウム触媒は、好ましくは、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2である；配位子は、有機フォスフィン配位子など、より好ましくはBINAP、XPhos、MePhos、XantPhos、P(t-Bu)3などである。
ステップ二：中間体bから、ニトロ化に反応よりα-ニトロシクロケトン中間体cを得、反応条件は、80℃～90℃還流である。反応は、銅系触媒、硝化剤及び溶媒の存在下で行うことができる。好ましい銅系触媒は、酸化銅、よう化銅、酢酸銅または臭化銅を含む。硝化剤は、好ましくは硝酸セリウムアンモニウムである。溶媒は、極性溶媒など、より好ましくはアセトニトリル、1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタンなどである。
ステップ三：中間体bから、還元反応によりα-アミノシクロケトン中間体dを得、反応条件は、70℃～80℃還流である。反応は、還元剤とプロトンドナーの存在下で行っても良い。還元剤は、好ましくは、亜鉛粉、鉄粉であり、溶媒は、好ましくは、アルコール類溶媒など、より好ましくはメタノール、エタノールなどである。プロトンドナーは、好ましくは、有機酸など、より好ましくはギ酸、酢酸などである。
ステップ三：中間体dと塩化アシルの反応により中間体eを得る。反応は室温で行うことができる。反応は、通常に、溶媒とアルカリの存在下で行う。溶媒は、好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフランであり、アルカリは、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、DIPEAを使用する。
ステップ四：中間体eから、還元反応により中間体fを得る。反応は室温で行うことができる。反応は、通常に、還元剤と溶媒の存在下で行う。還元剤として、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムを使用する。溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノールなどのプロトン性溶媒を使用する。
ステップ五：中間体fから分子内閉環により中間体gを得る。反応は室温で行うことができる。反応は、通常に、アルカリと溶媒の存在下で行う。アルカリは、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムtert－ブトキシドなどを使用する。溶媒は、好ましくは、極性溶媒などを使用し、より好ましくはテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなどを使用する。
ステップ六：中間体gから還元反応により目標化合物hを得、反応条件は、60℃～80℃還流である。反応は、還元剤と溶媒の存在下で行う。還元剤は、好ましくは、ボランテトラヒドロフラン溶液とボランジメチルスルフィド溶液を使用し、溶媒は、好ましくは、極性溶媒などを使用し、より好ましくは、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどを使用する。
IV． 応用、治療方法と薬物組成物
本発明の式Iの化合物は、NMDA受容体アンタゴニストである。したがって、本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物は、NMDA受容体の活性を調節することに用いられてもよい。
本明細書において、NMDA受容体活性の調節は、NMDA受容体に仲介された疾患の治療および/または予防に用いられても良い。したがって、一部の実施の形態において、本発明は、NMDA受容体に仲介された疾患を治療又は予防する薬物の調製における本発明の式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物の応用を提供する。もう一部の実施の形態において、本発明は、NMDA受容体に仲介された疾患を治療又は予防することに用いられる本発明式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物を提供する。
一部の実施の形態において、本発明は、対象のNMDA受容体に仲介された疾患を治療又は予防する方法を提供し、前記方法は、前記対象へ、治療有効量または予防有効量の本発明式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物を投与すること、または、治療有効量または予防有効量の本発明式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物を含有する薬物組成物を投与することを含む。経口経路、経十二指腸経路、非経口注射（肺内、鼻内、鞘内、静脈内、皮下、腹膜内、筋肉内、動脈内注射または注入を含む）、局所投与、および直腸投与により薬物を投与しても良い。当業者が、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ； ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａで論じられるものなど、本明細書に記載の化合物および方法に使用することができる投与技術に熟知している。好ましい実施の形態において、経口で本発明の式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物またはその薬物組成物を投与する。
本発明は、さらに、治療有効量の本発明式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物、及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する薬物組成物を提供する。本発明の薬物組成物は、NMDA受容体活性の調節に使用することができ、そしてNMDA受容体に仲介された疾患の治療および/または予防に使用することができる。
適切な薬物組成物は、当分野で公知の方法及び当業者によって決定されたその投与パターン及び使用量によって調製することができる。非経口投与に関しては、化合物を無菌水または生理食塩水に溶解するか、または非水溶性化合物を投与するための薬学的に許容可能な媒体（例えば、ビタミンKに使用されるもの）に溶解することができる。経腸投与に関しては、化合物は錠剤、カプセル形態で液体形態に投与または溶解することができる。錠剤またはカプセルは、腸溶性コーティングで被覆されていてもよく、または持続放出のための製剤の形態であってもよい。放出される化合物を封入するポリマーまたはタンパク質微粒子、軟膏、ペースト、ゲル、ヒドロゲル、または溶液を含む複数の適切な製剤が知られており、これは化合物の表面または局所的な使用が可能である。持続放出パッチまたはインプラントを使用して、延長期間中に放出を提供することができる。非経口投与に使用される製剤は、例えば、賦形剤であるポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、植物由来の油または水素化ナフタレンを含有することができる。生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリド共重合体またはポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン共重合体は、化合物の放出を制御するために使用することができる。化合物を調節するための他の潜在的に有用な非経口送達システムは、エチレン－酢酸ビニル共重合体粒子、浸透ポンプ、移植可能な注入システム及びリポソームを含む。吸入のための製剤は、賦形剤、例えばラクトース、またはポリオキシエチレン－9－ラウリルエーテル、グリココール酸塩、およびデオキシコール酸塩を含む水溶液であってもよいし、あるいは点鼻剤として投与するための油性溶液であってもよいし、ゲル状であってもよい。
使用量の値は、正確なイメージングスキームによって変化することができることを理解すべきである。特定の被験者のいずれについても、特定の投与スキームは、個体の必要性および組成物の投与または投与を監督する人の専門的な判断に基づいて時間とともに調整することができる。本明細書に記載される使用量の範囲は、例示的なものにすぎず、医療従事者が選択できる用量範囲を制限するものではない。前記組成物中の活性化合物の量は、例えば、被験者の疾患状態、年齢、性別及び重量などの要因に応じて変化することができる。投与スキームは、最適なイメージング結果を提供するように調整することができる。例えば、単一の大きい丸薬を投与することができ、時間とともに複数回に分けて使用量を投与することができ、または使用量は、イメージング結果が示すように比例して減少または増加することができる。非経口組成物を投与しやすく、用量均一性を達成するための単位用量形態で調製することが有利であり得る。
本明細書において、NMDA受容体活性に関連する疾患としては、脳虚血、創傷性脳損傷、梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏症、うつ病、不安症、躁鬱病、統合失調症、自閉症、癲癇、抗NMDA受容体脳炎、神経性疼痛、およびNMDA受容体活性化による他の神経系事象または神経変性が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施の形態において、神経性疼痛は、末梢糖尿病性神経症、ヘルペス後神経痛、複雑局所疼痛症候群、末梢神経痛、化学的治療誘導神経性疼痛、癌性神経痛、神経性下背痛、HIV神経痛、三叉神経痛、中枢性中風後疼痛を含む。特に、本明細書に記載のNMDA受容体活性に関連する疾患またはNMDA受容体に仲介された疾患は、うつ病、統合失調症、または癲癇である。
一部の実施の形態において、本明細書に提供される式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物またはその薬物組成物は、対象の麻酔と鎮痛に使用することもできる。したがって、一部の実施の形態において、本明細書は、麻酔または鎮痛作用を果たす活性成分とする本明細書に記載の式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物、及びヒトまたは動物に投与するのに適した安全な担体または賦形剤を含有する麻酔薬または鎮痛剤を提供する。もう一部の実施の形態において、本発明は、麻酔薬または鎮痛剤の調製における本発明の式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物の応用を提供する。もう一部の実施の形態において、本明細書は、麻酔または鎮痛方法を提供し、前記方法は、必要が有る個体または対象へ、有効量の本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物、またはその薬物組成物を投与することを含む。
以下、本発明を具体的な実施形態として説明するが、これらの実施の形態は単に例示的であり、本発明の範囲を限定することを意図しているわけではないことを理解すべきである。実施例において使用される材料、試薬、および方法は、特に記載がない限り、市販の方法によって入手可能な当技術分野の従来の材料、試薬、および方法である。
本開示の化学方程式とテキストに現れる英語略語の対応する中国語の意味は次の表の通りである：
Figure 2024518196000010
Figure 2024518196000011
Figure 2024518196000012
Figure 2024518196000013
化合物１の合成
4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物1）の合成
Figure 2024518196000014
ステップ一：2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサノン（1-2）の合成
1-1(2g、11.48mmol)を、DCE（20mL）に溶解し、酢酸銅(0.42g、2.30mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(15.7g、2.50mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、DCMで洗浄し、スピン乾燥後に、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、1.2gの黄色オイルとして2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサノン（1-2）を得、収率46.4%であった。
ステップ二：2-アミノ-2フェニルシクロヘキサノン（1-3）の合成
窒素ガスの保護で、1-2(1.17 g、5.34 mmol)を酢酸（20mL）に溶解し、亜鉛粉（1.7g、26.68mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、カラム通過装置で単離・精製し、無色オイルとして2-アミノ-2フェニルシクロヘキサノン（1-3）470mgを得、収率46.5%であった。LCMS: m/z= 190.05 (M+H)+。
ステップ三：2-クロロ-N-(2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（1-4）の合成
窒素ガスの保護で、1-3（210mg、1.11mmol）を無水DCM（5mL）に溶解し、無水トリエチルアミン（0.2mL、1.22 mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（88μL、1.10mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、反応液を直接に濃縮し、カラム通過装置で単離・精製し、白色固体として2-クロロ-N-(2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（1-4）226mgを得、収率76.6 %であった。LCMS: m/z= 266.05 (M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(2-ヒドロキシル-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（1-5）の合成
1-4（226mg、0.85mmol）を25mL丸底フラスコに入れ、5mLメタノールを添加・溶解した後、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（32mg、0.85mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後に濃縮し、カラム通過装置で単離・精製し、白色固体として2-クロロ-N-（2-ヒドロキシル-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（1-5）188mgを得た。収率83%、LCMS：m/z=268.05(M+H)+。
ステップ五：4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（1-6）の合成
1-5（94mg、0.35mmol）を25mL丸底フラスコに入れ、3mLTHFを添加して溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（17mg、0.42mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相をスピン乾燥し、カラム通過装置で単離・精製し、白色固体として4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（1-6）67mgを得、収率83%であった。LCMS: m/z= 232 .05(M+H)+。
ステップ六：4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物1）の合成
窒素ガスの保護で、1-6（17mg、0.07mmol）を脱水THF（1mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（0.37mL、0.74mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物1の粗品を得た。
HPLCで化合物1の粗品を単離・精製し、精製された生成物を濃縮した後、1mL希塩酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩8mgを得、収率50%であった。LCMS: m/z= 218.10 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.4, 3.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 38.9, 11.8 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 13.2, 2.5 Hz, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 2H), 1.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.02 (q, J = 13.9 Hz, 1H).
化合物2の合成
4a-(2-メトキシ)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物2）の合成
Figure 2024518196000015
ステップ一：2-(2-メトキシフェニル）シクロヘキサノン(2-2）の合成
o-ブロモアニソール（5g、26.73 mmol）を40mL脱水THFに溶解し、-78℃の条件下で一滴ずつＮ－ブチルリチウム（12mL、30.00mmol）を滴下し、当該温度でさらに3時間攪拌し、その後、順番に一滴ずつシクロヘキセンオキシド（3.5mL、34.75mmol）、三フッ化ホウ素エチルエーテル（4.3mL、34.75mmol）を滴下し、反応完了後、0℃まで昇温し、20mL飽和塩化アンモニウムを添加することでクエンチした。酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
濃縮した後に、60mLDCMに溶解し、氷浴で冷却し、バッチでDess-martin酸化剤（14.7g、35.00mmol）を添加し、その後、室温で3時間攪拌した。20mL飽和亜硫酸ナトリウム溶液を添加して反応をクエンチし、さらに飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、中和し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして2-(2-メトキシフェニル）シクロヘキサノン(2-2）2.09gを得、収率38.3%であった。LCMS: m/z= 205.05 (M+H)+。
ステップ二：2-(2-メトキシフェニル）-2-ニトロシクロヘキサノン（2-3）の合成
2-2(2.09 g、10.23 mmol)をDCE（40mL）に溶解し、酢酸銅(0.93g、5.12mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(11.2g、10.50mmol)を添加し、80℃で12時間反応し、反応液を濾過し、DCMで洗浄し、スピン乾燥した後に、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、0.3g黄色オイルとして2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサノン（2-3）を得、収率12%であった。
ステップ三：2-アミノ-2フェニルシクロヘキサノン（2-4）の合成
窒素ガスの保護で、2-3(0.3g、1.20mmol)を酢酸（5mL）に溶解し、亜鉛粉（0.4g、6.00mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして2-アミノ-2フェニルシクロヘキサノン（2-4）180mgを得、収率68%であった。LCMS: m/z= 220.05 (M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（2-5）の合成
窒素ガスの保護で、2-4（180mg、0.82 mmol）を脱水DCM（2mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（0.2mL、0.84 mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（65μL、0.82mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、TLC分析により原料が消失し、反応液を直接に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、白色固体として2-クロロ-N-(2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（2-5）160mgを得、収率66%であった。LCMS: m/z= 296.05 (M+H)+。
ステップ五：4a-(2-メトキシフェニル）ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（2-6）の合成
2-5（160mg、0.54mmol）を、25 mL丸底フラスコに添加し、5mLメタノールを添加し、溶解した後に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（22mg、0.54mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに、3mLTHFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（26mg、0.65mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として4a-(2-メトキシフェニル）ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（2-6）80mgを得、収率57 %であった。LCMS: m/z= 262.05 (M+H)+。
ステップ六：4a-(2-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物2）の合成
窒素ガスの保護で、2-6（79mg、0.30mmol）を無水THF（3mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（1.5mL、3.0mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物2の粗品を得た。
HPLCで化合物2の粗品を単離・精製し、精製された生成物を濃縮した後、1mL希塩酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として4a-(2-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩50mgを得、収率67 %であった。LCMS: m/z= 248.10 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.10 (s, 1H), 8.18 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 4.55 - 4.38 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.23 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.04 - 0.85 (m, 1H).
化合物3の合成
4a-(3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物3）の合成
Figure 2024518196000016
ステップ一：2-(3-フルオロフェニル）シクロヘキサノン(3-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（262mg、0.30 mmol）、Xantphos（331mg、0.57mmol）と炭酸セシウム（20.5g、63.00mmol）を脱水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、メタフルオロブロモベンゼン（5g、28.60mmol）とシクロヘキサノン（5.6g、57.10mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、3.05g黄色オイルとして2-(3-フルオロフェニル）シクロヘキサノン(3-2）を得、収率55%であった。LCMS: m/z= 193.05 (M+H)+。
ステップ二：2-(3-フルオロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（3-3）の合成
3-2(3.05g、 15.90 mmol)をDCE（30 mL）に溶解し、酢酸銅(1.44 g、 7.90 mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(21.7 g、 39.70 mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、EAで洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、1.18 g黄色オイルとして2-（3-フルオロフェニル）-2-ニトロシクロヘキサノン（3-3）を得、収率31%であった。
ステップ三：2-(3-フルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（3-4）の合成
窒素ガスの保護で、3-3(1.18g、4.97mmol)を酢酸（10mL）に溶解し、亜鉛粉（1.62g、 25.00mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして2-(3-フルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（3-4）510mgを得、収率50%であった。LCMS: m/z= 208.00 (M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(3-フルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（3-5）の合成
窒素ガスの保護で、3-4（510mg、2.46mmol）を無水DCM（10mL）に溶解し、無水トリエチルアミン（0.4mL、2.71mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（196μL、2.46mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、TLC分析により原料が消失し、反応液を直接に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として2-クロロ-N-(1-(3-フルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（3-5）510mgを得、収率73 %であった。LCMS: m/z= 283.95 (M+H)+。
ステップ五：4a-(3-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（3-6）の合成
3-5（510mg、1.80mmol）を、25mL丸底フラスコに添加し、5mLメタノールを添加し、溶解した後に、氷浴で水素化ホウ素ナトリウム（68mg、1.80mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに5mLTHFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（65mg、2.20mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として4a-(3-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（3-6）430mgを得、収率96%であった。LCMS: m/z= 250.05 (M+H)+。
ステップ六：4a-(3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物3）の合成
窒素ガスの保護で、3-6（430mg、1.72mmol）を脱水THF（5mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（8.6mL、17.20mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、4a-(3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン粗品を得た。
HPLCで当該粗品を単離・精製し、精製された生成物を濃縮した後、1mL希塩酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として4a-(3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物3）330mgを得、収率71 %であった。LCMS: m/z= 236.10 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.46 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.06 - 7.77 (m, 2H), 7.54 - 7.39 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 4.07 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.13 - 2.88 (m, 2H), 2.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.11 - 0.91 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -112.45 .
化合物4の合成
4a-(4-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物4）の合成
Figure 2024518196000017
ステップ一：2-(4-フルオロフェニル）シクロヘキサノン(4-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（262mg、0.30mmol）、Xantphos（331mg、0.57mmol）と炭酸セシウム（20.5g、63.00mmol）を脱水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、メタフルオロブロモベンゼン（5g、28.60mmol）とシクロヘキサノン（5.6g、57.10mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、2.58g黄色オイルとして2-(4-フルオロフェニル）シクロヘキサノン(4-2）を得、収率47%であった。LCMS: m/z= 193.05 (M+H)+。
ステップ二：2-(4-フルオロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（4-3）の合成
4-2(2.58g、13.42mmol)をDCE（25mL）に溶解し、酢酸銅(1.22g、6.71mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(18.4g、33.60mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、EAで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、0.79g黄色オイルとして2-（4-フルオロフェニル）-2-ニトロシクロヘキサノン（4-3）を得、収率25%であった。
ステップ三:2-(4-フルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（4-4）の合成
窒素ガスの保護で、4-3(0.79g、3.33mmol)を酢酸（6mL）に溶解し、亜鉛粉（1.3g、20.00mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして2-(4-フルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（4-4）440mgを得、収率64 %であった。LCMS: m/z= 208.05 (M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（4-5）の合成
窒素ガスの保護で、4-4（440mg、2.12mmol）を脱水DCM（5mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（0.33mL、2.33 mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（170μL、2.12mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、反応液を直接に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として2-クロロ-N-(1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（4-5）340mgを得、収率56%であった。LCMS: m/z= 284.00 (M+H)+。
ステップ五：4a-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（4-6）の合成
4-5（340mg、1.20mmol）を、25mL丸底フラスコに添加し、5mLメタノールを添加し、溶解した後に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（45mg、1.20mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに、5mL THFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（60mg、1.40mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として4a-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（4-6）200 mgを得、収率66 %であった。LCMS: m/z= 250.05 (M+H)+。
ステップ六：4a-(4-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物4）の合成
窒素ガスの保護で、4-6（100mg、0.40mmol）を脱水THF（3 mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（2mL、4.00mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、4a-(4-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを含有する粗品を得た。
HPLCで当該粗品を単離・精製し、精製された生成物を濃縮した後、少量のギ酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として4a-(4-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物4）54mgを得、収率48%であった。LCMS: m/z= 236.05 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.67 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.16 - 3.93 (m, 3H), 2.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 1.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 1.01 (t, J = 13.4 Hz, 1H).
化合物5の合成
4a-(2,3-ジフルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジンギ酸塩（化合物5）の合成
Figure 2024518196000018
ステップ一：2-(2,3-ジフルオロフェニル）シクロヘキサノン(5-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（237mg、0.26mmol）、Xantphos（301mg、0.52 mmol）と炭酸セシウム（18.6g、57.00mmol）を脱水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、メタフルオロブロモベンゼン（5g、28.60mmol）とシクロヘキサノン（5.6g、57.10 mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、2.34g黄色オイルとして2-(2、3-ジフルオロフェニル）シクロヘキサノン(5-2）を得、収率43%であった。LCMS: m/z= 211.00 (M+H)+。
ステップ二：2-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（5-3）の合成
5-2(2.34g、11.13mmol)をDCE（25mL）に溶解し、酢酸銅(1.01g、5.57mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(15.3g、27.80mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、EAで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、0.75g黄色オイルとして2-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（5-3）を得、収率26%であった。
ステップ三：2-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（5-4）の合成
窒素ガスの保護で、5-3(0.75g、2.94mmol)を酢酸（6mL）に溶解し、亜鉛粉（1.2g、17.60mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして2-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（5-4）440mgを得、収率66%であった。LCMS: m/z= 226 .10(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（5-5）の合成
窒素ガスの保護で、5-4（440mg、1.95mmol）を脱水DCM（5mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（0.33mL、2.15mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（155μL、1.95mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、TLC分析により原料が消失し、反応液を直接に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として2-クロロ-N-(1-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（5-5）340mgを得、収率59%であった。LCMS: m/z= 302.05 (M+H)+。
ステップ五：4a-(2,3-ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（5-6）の合成
5-5（340mg、1.13mmol）を、25mL丸底フラスコに添加し、5mLメタノールを添加し、溶解した後に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（43mg、1.13mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに、5mL THFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（54mg、1.40mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として4a-(2,3-ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（5-6）180 mgを得、収率60 %であった。LCMS: m/z= 268.05 (M+H)+。
ステップ六：4a-(2,3-ジフルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物5）の合成
窒素ガスの保護で、5-6（180mg、0.67mmol）を脱水THF（3mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（3.4mL、6.80mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物5の粗品を得た。
HPLCで当該化合物5の粗品を単離・精製し、精製された生成物を濃縮した後、少量のギ酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として4a-(2,3-ジフルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩145 mgを得、収率55 %であった。LCMS: m/z= 236.10 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.72 (td, J = 11.8, 3.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.00 (qd, J = 12.8, 4.6 Hz, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 3H), 0.97 (qt, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -136.94 , -137.78 - -138.10 (m).
化合物6の合成
4a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物6）の合成
Figure 2024518196000019
ステップ一：2-フルオロフェニルシクロヘキサノン（6-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（262mg、0.30mmol）、Xantphos（331mg、0.57mmol）と炭酸セシウム（20.5g、63.00mmol）を脱水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、o-フルオロブロモベンゼン（5g、28.60mmol）とシクロヘキサノン（5.6g、57.10mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、1.21g黄色オイルとして2-フルオロフェニルシクロヘキサノン（6-2）を得、収率22 %であった。LCMS: m/z= 193.05 (M+H)+。
ステップ二：2-(2-フルオロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（6-3）の合成
6-2(1.21g、6.30mmol)をDCE（10mL）に溶解し、酢酸銅(0.6g、3.15mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(8.6g、15.80mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、EAで洗浄し、濃縮し、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、0.52g黄色オイルとして2-（2-フルオロフェニル）-2-ニトロシクロヘキサノン（6-3）を得、収率35%であった。
ステップ三：2-(2-フルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（6-4）の合成
窒素ガスの保護で、6-3(0.52g、2.20mmol)を酢酸（5mL）に溶解し、亜鉛粉（0.86g、13.20mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして2-(2-フルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（6-4）300mgを得、収率66%であった。LCMS: m/z= 208.05 (M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（6-5）の合成
窒素ガスの保護で、6-4（300mg、1.45mmol）を脱水DCM（5mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（0.3mL、1.60mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（115μL、1.45mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、反応液を直接に濃縮し、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。白色固体として2-クロロ-N-(1-(2-フルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（6-5）300 mgを得、収率61%であった。LCMS: m/z= 284.00 (M+H)+。
ステップ五：4a-(2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（6-6）の合成
6-5（250mg、0.88mmol）を、25mL丸底フラスコに添加し、5mLメタノールを添加し、溶解した後に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（33mg、0.88mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに、5mL THFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（42mg、1.06mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として4a-(2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（6-6）155mgを得、収率71%であった。LCMS: m/z= 250.05 (M+H)+。
ステップ六：4a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物6）の合成
窒素ガスの保護で、6-6（155mg、0.62mmol）を脱水THF（3mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（3.1mL、6.20mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物6の粗品を得た。
HPLCで当該粗品を単離・精製し、精製された生成物を濃縮した後、少量のギ酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として4a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩104mgを得、収率71%であった。LCMS: m/z= 236.10 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.92 (td, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.64 - 1.41 (m, 3H), 1.04 - 0.88 (m, 1H).
化合物7の合成
6-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物7）の合成
Figure 2024518196000020
ステップ一：4-メチル-2-フェニルシクロヘキサノン（7-2）の合成：
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3(293mg、0.32mmol)、Xantphos(367mg、0.64mmol)、炭酸セシウム(22.77g、70.07mmol)を脱水ジオキサン30mLに溶解し、ブロモベンゼン(5g、31.85mmol)、4-メチルシクロヘキサノン(7.13g、63.7mmol、7-1)を添加した。80℃で20時間攪拌した。室温まで下げた後、EAで反応液を希釈し、珪藻土で濾過し、水を添加して抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。4.58g淡黄色液体として4-メチル-2-フェニルシクロヘキサノン（7-2）を得、収率76.3%であった。LCMS: m/z=189.05(M+H)+。
ステップ二：4-メチル-2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサノン（7-3）の合成：
窒素ガスの保護で、硝酸セリウムアンモニウム(31.3g、57.12mmol)、酢酸銅(3.45g、19.04mmol)、7-2(3.58g、19.04mmol)を1,2-ジクロロエタン(60ml)に溶解した。80℃で12時間攪拌し、室温まで下げした後、DCMで反応液を希釈し、珪藻土で濾過し、DCMで洗浄し、濾液を濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離し、1.8g黄色液体として4-メチル-2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサノン(7-3)を得、収率41.1%であった。
ステップ三：2-アミノ-4-メチル-2-フェニルシクロヘキサノン（7-4）の合成：
窒素ガスの保護で、7-3(1.12g、4.80mmol)を20mlメタノールに溶解し、10mL氷酢酸を添加し、1.56g亜鉛粉をゆっくり添加した。80℃で12時間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液の添加でpH>10に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。515mg淡黄色液体として2-アミノ-4-メチル-2-フェニルシクロヘキサノン(7-4)を得、収率52.8%であった。LCMS: m/z=204.05(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(5-メチル-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（7-5）の合成：
窒素ガスの保護で、7-4(515mg、2.54mmol)を12mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（513mg、5.08mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（300mg、2.66mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。402mg淡黄色固体として6-メチル-4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(7-6)を得、収率60%であった。LCMS: m/z=280.05(M+H)+。
ステップ五：6-メチル-4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（7-6）の合成：
窒素ガスの保護で、7-5(200mg、0.72mmol)を5mL脱水メタノールに溶解し、温度を0℃まで下げ、水素化ホウ素ナトリウム（27mg、0.72mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌し、減圧で溶媒をスピン乾燥し、5mL脱水THFを添加し溶解し、温度を0℃まで下げ、60%水素化ナトリウム（35mg、0.86mmol）を添加し、室温に上げ、12時間攪拌した。1N HClの添加で反応をクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。105mg白色固体として6-メチル-4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(7-6)を得、収率60%であった。LCMS: m/z=246.05(M+H)+。
ステップ六：6-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物7）の合成：
窒素ガスの保護で、7-6(108mg、0.44mmol)を4mL脱水THFに溶解し、2.2mLボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げした後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、6-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンの粗品を得た。
少量のMeOHで粗品を溶解し、HPLCで単離・精製した後、冷凍乾燥し、58mg白色固体として6-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物7）を得、収率57.4%であった。LCMS: m/z=232.05(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.39 (dt, J = 29.6, 7.2 Hz, 3H), 4.17 - 3.94 (m, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.53 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 2H), 1.70 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.23 (dq, J = 16.4, 5.8, 4.5 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
化合物8の合成
6-エチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物8）の合成
Figure 2024518196000021
ステップ一：4-エチル-2-フェニルシクロヘキサノン（8-2）の合成：
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3(293mg、0.32mmol)、Xantphos(367mg、0.64mmol)、炭酸セシウム(22.77g、70.07mmol)を脱水ジオキサン30mLに溶解し、ブロモベンゼン(5g、31.85mmol)、4-エチルチルシクロヘキサノン(8.03g、31.85mmol、8-1)を添加した。80℃で20時間攪拌した。室温まで下げた後、EAで反応液を希釈し、珪藻土で濾過し、水を添加して抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、combi-flashフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離し、3.56g淡黄色液体として4-エチル-2-フェニルシクロヘキサノン（8-2）を得、収率55.2%であった。LCMS: m/z=203.05(M+H)+。
ステップ二：4-エチル-2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサノン（8-3）の合成：
窒素ガスの保護で、硝酸セリウムアンモニウム(28.96g、58.26mmol)、酢酸銅(3.19g、17.62mmol)、8-2(3.56g、17.62mmol)を1,2-ジクロロエタン(60mＬ)に溶解した。80℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、DCMで反応液を希釈し、珪藻土で濾過し、DCMでフィルター残渣を洗浄し、combi-flashフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離した。1.4g黄色液体として4-エチル-2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサノン（8-3）を得、収率32.6%であった。
ステップ三：2-アミノ-4-エチル-2-フェニルシクロヘキサノン（8-4）の合成：
窒素ガスの保護で、8-3(873mg、3.75mmol)を16mＬメタノールに溶解し、8mL氷酢酸を添加し、亜鉛粉（1.22g、18.75mmol）をゆっくり添加した。80℃で12時間攪拌し、2M NaOHの添加でpHを10に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、377mg淡黄色オイルとして2-アミノ-4-エチル-2-フェニルシクロヘキサノン（8-4）を得、収率46.4%であった。LCMS: m/z=218.05(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(5-エチル-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（8-5）の合成：
窒素ガスの保護で、8-4(377mg、1.74mmol)を6mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（210mg、2.08mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（197mg、1.74mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、394mg淡黄色オイルとして2-クロロ-N-(5-エチル-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（8-5）を得、収率77.4%であった。LCMS: m/z=294.05(M+H)+。
ステップ五：6-エチル-4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（8-6）の合成：
窒素ガスの保護で、8-5(190mg、0.65mmol)を4mL脱水メタノールに溶解し、温度を0℃まで下げ、水素化ホウ素ナトリウム（25mg、0.65mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌し、減圧で溶媒をスピン乾燥し、4mL脱水THFを添加し溶解し、温度を0℃まで下げ、60%水素化ナトリウム（31mg、0.78mmol）を添加し、室温に上げ、12時間攪拌した。1N HClの添加で反応をクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。132mg白色固体として6-エチル-4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(8-6)を得、収率78.5%であった。LCMS: m/z=260.05(M+H)+。
ステップ六：6-エチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物8）の合成：
窒素ガスの保護で、8-6(132mg、0.51mmol)を6mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、冷凍乾燥し、16mg無色粘液として6-エチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物8）を得、収率12.9%であった。LCMS: m/z=246.10(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 12.2, 4.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.49 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.48 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.19 (ddt, J = 20.8, 13.1, 7.4 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
化合物9の合成
4a-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物9）の合成
Figure 2024518196000022
ステップ一：2-(3-クロロフェニル）シクロヘキサノン(9-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（238mg、0.26mmol）、Xantphos（301mg、0.52mmol）と炭酸セシウム（18.72g、57.46mmol）を脱水1,4-ジオキサン（25mL）に溶解し、m-ブロモクロロベンゼン（5g、26.12mmol、9-1）とシクロヘキサノン（5.13g、52.23mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、3.4g黄色透明液体として2-(3-クロロフェニル）シクロヘキサノン(9-2）を得、収率62.4%であった。LCMS: m/z= 209.00 (M+H)+。
ステップ二：2-(3-クロロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（9-3）の合成
9-2(3.4g、16.29mmol)を、DCE（55mL）に溶解し、酢酸銅(2.96g、16.29mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(26.8g、48.87mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、DCMで洗浄し、スピン乾燥後に、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、1.8g黄色固体として2-(3-クロロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（9-3）を得、収率43.6%であった。LCMS: m/z = 207.00(M-NO2)+。
ステップ三：2-アミノ-2-(3-クロロフェニル）シクロヘキサノン(9-4）の合成
窒素ガスの保護で、9-3(900mg、3.55mmol)をメタノール（15mL）に溶解し、氷酢酸（7.5mL）を添加し、亜鉛粉（1.15g、17.75mmol）をゆっくり添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液の滴下で中和し、2M水酸化ナトリウム溶液の添加でpH>10に調整し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、468mg黄色液体として2-アミノ-2-(3-クロロフェニル）シクロヘキサノン(9-4）を得、収率58.9%であった。LCMS: m/z= 224.00(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(3-クロロフェニル)-2-オキシシクロヘキシル)アセトアミド（9-5）の合成
窒素ガスの保護で、9-4（468mg、2.09mmol）を脱水DCM（10mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（423mg、4.18mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（248mg、2.20mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、水とEAの添加で抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラム通過装置フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、366mg白色固体として2-クロロ-N-(1-(3-クロロフェニル)-2-オキシシクロヘキシル)アセトアミド（9-5）を得、収率58.4%であった。LCMS: m/z= 300.00 (M+H)+。
ステップ五：4a-(3-クロロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（9-6）の合成
0℃で、9-5（150mg、0.50mmol）を脱水メタノール（1.5mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（19mg、0.50mmol）を添加し、室温で1時間攪拌し、スピン乾燥した後、脱水THF（1.5mL）に溶解し、60%水素化ナトリウム（24mg、0.60mmol）を添加し、室温で12時間攪拌し、1M塩酸でクエンチし、DCMで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、62mg白色固体として4a-(3-クロロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（9-6）を得、収率46.6%であった。LCMS: m/z= 266.05(M+H)+。
ステップ六：4a-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物9）の合成
窒素ガスの保護で、9-6（62mg、0.23mmol）を脱水THF（1mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（0.58mL、1.17mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間加熱し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で1時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、HPLCで単離し、31mg黄色粘液として4a-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物9）を得、収率45.8%であった。LCMS: m/z= 252.05(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.43 (br, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 - 7.14 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.63 (m, 4H), 1.61 - 1.37 (m, 2H), 1.10 - 0.90 (m, 1H).
化合物10の合成
4a-(3-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物10）の合成
Figure 2024518196000023
ステップ一：2-(3-メチルフェニル）シクロヘキサノン(10-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（266mg、0.29mmol）、Xantphos（336mg、0.58mmol）と炭酸セシウム（21g、64.31mmol）を脱水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、3－ブロモトルエン（5g、29.23mmol、10-1）とシクロヘキサノン（5.74g、58.46mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、3g黄色透明液体として2-(3-メチルフェニル）シクロヘキサノン(10-2）を得、収率54.5%であった。LCMS: m/z= 189.05(M+H)+。
ステップ二：2-ニトロ-2-(3-メチルフェニル）シクロヘキサノン(10-3）の合成
10-2(3g、15.93mmol)を、DCE（55mL）に溶解し、酢酸銅(2.89g、15.93mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(26.2g、47.79mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、1.56g黄色固体として2-ニトロ-2-(3-メチルフェニル）シクロヘキサノン(10-3）の粗品を得、収率42.0%であった。LCMS: m/z = 187.00(M-NO2)+。
ステップ三：2-アミノ-2-(3-メチルフェニル）シクロヘキサノン(10-4）の合成
窒素ガスの保護で、10-3(800mg、3.43mmol)をメタノール（15mL）に溶解し、氷酢酸（7.5mL）を添加し、亜鉛粉（1.11g、17.15mmol）をゆっくり添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液の滴下で中和し、2M水酸化ナトリウム溶液の添加でpH>10に調整し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、289mg白色固体として2-アミノ-2-(3-メチルフェニル）シクロヘキサノン(10-4）を得、収率41.5%であった。LCMS: m/z= 204.05(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(2-オキシ-1-(3-メチルフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（10-5）の合成
窒素ガスの保護で、10-4（289mg、1.42mmol）を脱水DCM（7mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（287mg、2.84mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（168mg、1.49mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、水とEAの添加で抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラム通過装置フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、208mg白色固体として2-クロロ-N-(2-オキシ-1-(3-メチルフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（10-5）を得、収率52.4%であった。LCMS: m/z= 280.05(M+H)+。
ステップ五：4a-(3-メチルフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（10-6）の合成
0℃で、10-5（208mg、0.74mmol）を脱水メタノール（2mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（28mg、0.74mmol）を添加し、室温で1時間攪拌し、スピン乾燥した後、脱水THF（2mL）に溶解し、60%水素化ナトリウム（36mg、0.89mmol）を添加し、室温で12時間攪拌し、メタノールの滴下でクエンチし、水とEAで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、101mg白色固体として4a-(3-メチルフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（10-6）を得、収率55.5%であった。LCMS: m/z= 246.05(M+H)+。
ステップ六：4a-(3-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物10）の合成
窒素ガスの保護で、10-6（101mg、0.41mmol）を脱水THF（1mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（1.03mL、2.06mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間加熱し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で1時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、HPLCで単離し、76mg黄色粘液として4a-(3-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物10）を得、収率66.8%であった。LCMS: m/z= 232.10(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.33 (br, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.01 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.63 - 2.45 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.03 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.60 (m, 1H), 1.50 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.10 - 0.90 (m, 1H).
化合物11の合成
4a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物11）の合成
Figure 2024518196000024
ステップ一：2-(2-クロロフェニル）シクロヘキサノン(11-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（238mg、0.26mmol）、Xantphos（301mg、0.52mmol）と炭酸セシウム（18.72g、57.46mmol）を脱水1,4-ジオキサン（25mL）に溶解し、2－ブロモクロロベンゼン（5g、26.12mmol、11-1）とシクロヘキサノン（5.13g、52.23mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、2.07g白色固体として2-(2-クロロフェニル）シクロヘキサノン(11-2）を得、収率38.0%であった。LCMS: m/z = 209.00(M+H)+。
ステップ二：2-(2-クロロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（11-3）の合成
11-2(1.87g、8.96mmol)を、30mLのDCEに溶解し、酢酸銅(1.63g、8.96mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(12.3g、22.40mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、DCMで洗浄し、スピン乾燥後に、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、835mg黄色固体として2-(2-クロロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（11-3）の粗品を得、直接次のステップを行った。LCMS: m/z = 207.00(M-NO2)+。
ステップ三：2-アミノ-2-(2-クロロフェニル）シクロヘキサノン(11-4）の合成
窒素ガスの保護で、11-3(835mg、3.29mmol)を14mLのメタノールに溶解し、7mLの氷酢酸を添加し、亜鉛粉（1.07g、16.46mmol）をゆっくり添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液の滴下で中和し、2M水酸化ナトリウム溶液の添加でpH>10に調整し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、545mg黄色液体として2-アミノ-2-(2-クロロフェニル）シクロヘキサノン(11-4）を得、収率74.0%であった。LCMS: m/z = 224.00(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-オキシシクロヘキシル)アセトアミド（11-5）の合成
窒素ガスの保護で、11-4（545mg、2.44mmol）を脱水DCM（10mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（494mg、4.88mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（289mg、2.56mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、水とEAの添加で抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラム通過装置フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、393mg白色固体として2-クロロ-N-(1-(2-クロロフェニル)-2-オキシシクロヘキシル)アセトアミド（11-5）を得、収率53.7%であった。LCMS: m/z = 299.95(M+H)+。
ステップ五：4a-(2-クロロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（11-6）の合成
0℃で、11-5（393mg、1.31mmol）を脱水メタノール（4mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（50mg、1.31mmol）を添加し、室温で1時間攪拌し、スピン乾燥した後、脱水THF（4mL）に溶解し、60%水素化ナトリウム（63mg、1.57mmol）を添加し、室温で12時間攪拌し、メタノールの滴下でクエンチし、水とEAの添加で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、274mg白色固体として4a-(2-クロロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（11-6）を得、収率78.7%であった。LCMS: m/z= 266.00(M+H)+。
ステップ六：4a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物11）の合成
窒素ガスの保護で、11-6（274mg、1.03mmol）を脱水THF（5mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィド（2.58mL、5.15mmol、2.0M THF溶液）を添加し、70℃で12時間加熱し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で1時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、HPLCで単離し、161mg透明液体として4a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物11）を得、収率52.4%であった。LCMS: m/z = 252.00(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dtd, J = 19.5, 7.4, 1.7 Hz, 2H), 6.07 (br, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.11 (qd, J = 12.8, 4.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.56 - 1.33 (m, 3H), 1.00 - 0.76 (m, 1H).
化合物12の合成
4a-(2-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物12）の合成
Figure 2024518196000025
ステップ一：2-(2-メチルフェニル）シクロヘキサノン(12-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（266mg、0.29mmol）、Xantphos（336mg、0.58mmol）と炭酸セシウム（21g、64.31mmol）を脱水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、2－ブロモトルエン（5g、29.23mmol、12-1）とシクロヘキサノン（5.74g、58.46mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、1.72g透明液体として2-(2-メチルフェニル）シクロヘキサノン(12-2）を得、収率31.3%であった。LCMS: m/z= 189.05(M+H)+。
ステップ二：2-ニトロ-2-(2-メチルフェニル）シクロヘキサノン(12-3）の合成
12-2(1.72g、9.14mmol)を、DCE（30mL）に溶解し、酢酸銅(1.66g、9.14mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(12.5g、22.85mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、864mg黄色固体として2-ニトロ-2-(2-メチルフェニル）シクロヘキサノン(12-3）の粗品を得、収率40.5%であった。LCMS: m/z = 187.05(M-NO2)+。
ステップ三：2-アミノ-2-(2-メチルフェニル）シクロヘキサノン(12-4）の合成
窒素ガスの保護で、12-3(864mg、3.70mmol)を16mLのメタノールに溶解し、8mLの氷酢酸を添加し、亜鉛粉（1.2g、18.50mmol）をゆっくり添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液の滴下で中和し、2M水酸化ナトリウム溶液の添加でpH>10に調整し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、537mg黄色液体として2-アミノ-2-(2-メチルフェニル）シクロヘキサノン(12-4）を得、収率71.4%であった。LCMS: m/z= 204.05(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(2-オキシ-1-(2-メチルフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（12-5）の合成
窒素ガスの保護で、12-4（537mg、2.64mmol）を脱水DCM（10mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（534mg、5.28mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（313mg、2.77mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、水とEAの添加で抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、408mg 2-クロロ-N-(2-オキシ-1-(2-メチルフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（12-5）を得、収率55.2%であった。LCMS: m/z= 280.05(M+H)+。
ステップ五：4a-(2-メチルフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（12-6）の合成
0℃で、12-5（408mg、1.46mmol）を脱水メタノール（5mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（55mg、1.46mmol）を添加し、室温で1時間攪拌し、スピン乾燥した後、脱水THF（5mL）に溶解し、60%水素化ナトリウム（70mg、1.75mmol）を添加し、室温で12時間攪拌し、メタノールの滴下でクエンチし、水とEAで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、217mg白色固体として4a-(2-メチルフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（12-6）を得、収率60.6%であった。LCMS: m/z= 246.05 (M+H)+。
ステップ六：4a-(2-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物12）の合成
窒素ガスの保護で、12-6（217mg、0.88mmol）を脱水THF（4mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（2.21mL、4.42mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間加熱し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で1時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、HPLCで単離し、87.3 mg白色固体として4a-(2-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物12）を得、収率35.6%であった。LCMS: m/z= 232.10(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.25 (br, 1H), 8.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.88 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.15 (qd, J = 12.7, 4.8 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 0.96 (q, J = 14.8, 14.1 Hz, 1H).
化合物13の合成
4a-(4-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物13）の合成
Figure 2024518196000026
ステップ一：2-(4-クロロフェニル）シクロヘキサノン(13-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（238mg、0.26mmol）、Xantphos（301mg、0.52mmol）と炭酸セシウム（18.72g、57.46mmol）を脱水1,4-ジオキサン（25mL）に溶解し、1－ブロモ－4－クロロベンゼン（5g、26.12mmol、13-1）とシクロヘキサノン（5.13g、52.23mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、2.96g浅黄色固体として2-(4-クロロフェニル）シクロヘキサノン(13-2）を得、収率54.3%であった。LCMS: m/z= 209.00(M+H)+。
ステップ二：2-(4-クロロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（13-3）の合成
13-2(2.96g、14.18mmol)を、DCE（50mL）に溶解し、酢酸銅(2.58g、14.18mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(23.3g、42.54mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、1.41g黄色固体として2-(4-クロロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（13-3）を得、収率39.2%であった。LCMS: m/z = 207.00(M-NO2)+。
ステップ三：2-アミノ-2-(4-クロロフェニル）シクロヘキサノン(13-4）の合成
窒素ガスの保護で、13-3(800mg、3.15mmol)をメタノール（15mL）に溶解し、氷酢酸（7.5mL）を添加し、亜鉛粉（1.02g、15.77mmol）をゆっくり添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液の滴下で中和し、2M水酸化ナトリウム溶液の添加でpH>10に調整し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、477mg黄色液体として2-アミノ-2-(4-クロロフェニル）シクロヘキサノン(13-4）を得、収率67.7%であった。LCMS: m/z= 224.00(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(4-クロロフェニル)-2-オキシシクロヘキシル)アセトアミド（13-5）の合成
窒素ガスの保護で、13-4（477mg、2.13mmol）を脱水DCM（10mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（431mg、4.26mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（253mg、2.24mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、水とEAの添加で抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、366mg浅黄色固体として2-クロロ-N-(1-(4-クロロフェニル)-2-オキシシクロヘキシル)アセトアミド（13-5）を得、収率57.3%であった。LCMS: m/z= 300.00(M+H)+。
ステップ五：4a-(4-クロロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（13-6）の合成
0℃で、13-5（366mg、1.22mmol）を脱水メタノール（5mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（46mg、1.22mmol）を添加し、室温で1時間攪拌し、スピン乾燥した後、脱水THF（5mL）に溶解し、60%水素化ナトリウム（58mg、1.46mmol）を添加し、室温で12時間攪拌し、メタノールの滴下でクエンチし、水とEAで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、144mg透明液体として4a-(4-クロロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（13-6）を得、収率44.4%であった。LCMS: m/z= 266.05(M+H)+。
ステップ六：4a-(4-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物13）の合成
窒素ガスの保護で、13-6（144mg、0.54mmol）を脱水THF（2.5mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（2.5mL、5.00mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間加熱し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で1時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、HPLCで単離し、冷凍乾燥し、56.8mg白色固体として4a-(4-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物13）を得、収率35.4%であった。LCMS: m/z= 252.05(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.82 (br, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.19 - 3.87 (m, 3H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 2.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.38 (m, 2H), 1.09 - 0.89 (m, 1H).
化合物14の合成
4a-(4-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物14）の合成
Figure 2024518196000027
ステップ一：2-(4-メチルフェニル）シクロヘキサノン(14-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（266mg、0.29mmol）、Xantphos（336mg、0.58mmol）と炭酸セシウム（21g、64.31 mmol）を脱水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、4－ブロモトルエン（5g、29.23mmol、14-1）とシクロヘキサノン（5.74g、58.46mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、3.15g黄色透明液体として2-(4-メチルフェニル）シクロヘキサノン(14-2）を得、収率57.2%であった。LCMS: m/z= 189.05(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 2H).
ステップ二：2-ニトロ-2-(4-メチルフェニル）シクロヘキサノン(14-3）の合成
14-2(3.15g、16.73mmol)を、DCE（50mL）に溶解し、酢酸銅(3.04g、16.73mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(27.5g、50.19mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、1.6g黄色固体として2-ニトロ-2-(4-メチルフェニル）シクロヘキサノン(14-3）を得、収率41.0%であった。LCMS: m/z = 187.05(M-NO2)+。
ステップ三：2-アミノ-2-(4-メチルフェニル）シクロヘキサノン(14-4）の合成
窒素ガスの保護で、14-3(800mg、3.43mmol)をメタノール（15mL）に溶解し、氷酢酸（7.5mL）を添加し、亜鉛粉（1.11g、17.15mmol）をゆっくり添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液の滴下で中和し、2M水酸化ナトリウム溶液の添加でpH>10に調整し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、495mg黄色固体として2-アミノ-2-(4-メチルフェニル）シクロヘキサノン(14-4）を得、収率71.0%であった。LCMS: m/z= 204.05 (M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(2-オキシ-1-(4-メチルフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（14-5）の合成
窒素ガスの保護で、14-4（495mg、2.43mmol）を脱水DCM（10mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（492mg、4.86mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（288mg、2.55 mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、水とEAの添加で抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、481mg白色固体として2-クロロ-N-(2-オキシ-1-(4-メチルフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（14-5）を得、収率70.7%であった。LCMS: m/z= 280.05(M+H)+。
ステップ五：4a-(4-メチルフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（14-6）の合成
0℃で、14-5（481mg、1.72mmol）を脱水メタノール（5mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（65mg、1.72mmol）を添加し、室温で1時間攪拌し、スピン乾燥した後、脱水THF（5mL）に溶解し、60%水素化ナトリウム（82 mg, 2.06 mmol）を添加し、室温で12時間攪拌し、メタノールの滴下でクエンチし、水とEAで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、244mg白色固体として4a-(4-メチルフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（14-6）を得、収率57.8%であった。LCMS: m/z= 246.05(M+H)+。
ステップ六：4a-(4-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物14）の合成
窒素ガスの保護で、14-6（244mg、0.99mmol）を脱水THF（5mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（2.49mL、4.97mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間加熱し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で1時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、HPLCで単離し、冷凍乾燥し、139mg白色固体として4a-(4-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物14）を得、収率50.7%であった。LCMS: m/z=232.15(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.67 (br, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.21 - 3.89 (m, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.65 - 2.42 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.06 - 1.81 (m, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.12 - 0.88 (m, 1H).
化合物15の合成
4a-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物15）の合成
Figure 2024518196000028
ステップ一：2-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン-1-オン（15-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（204mg、0.23mmol）、Xantphos（254mg、0.44mmol）と炭酸セシウム（16g、48.90mmol）を脱水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、メタトリフルオロメチルブロモベンゼン（5g、28.60mmol）とシクロヘキサノン（5.6g、57.10mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、1.48g黄色オイルとして2-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサノン(15-2）を得、収率27%であった。LCMS: m/z= 243.00(M+H)+。
ステップ二：2-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-ニトロシクロヘキサノン（15-3）の合成
15-2(1.48g、6.11mmol)をDCE（10mL）に溶解し、酢酸銅(0.56g、3.05mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(8.4g、15.30mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、EAで洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、0.36g黄色オイルとして2-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-ニトロシクロヘキサノン（15-3）を得、収率20%であった。
ステップ三：2-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-アミノシクロヘキサノン（15-4）の合成
窒素ガスの保護で、3-3(1.36g、4.73mmol)を酢酸（10mL）に溶解し、亜鉛粉（1.54g、24mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして2-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-アミノシクロヘキサノン（15-4）430mgを得、収率35%であった。LCMS: m/z= 258.05(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（15-5）の合成
窒素ガスの保護で、15-4（430mg、1.67mmol）を脱水DCM（5mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（0.3mL、1.80mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（133μL、2.46mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、TLC分析により原料が消失し、反応液を直接に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として2-クロロ-N-(1-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（15-5）273mgを得、収率49%であった。LCMS: m/z= 334.00(M+H)+。
ステップ五：4a-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（15-6）の合成
15-5（273mg、0.82mmol）を、25mL丸底フラスコに添加し、3mLメタノールを添加し、溶解した後に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（31mg、0.82mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに、3mL THFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（40mg、0.98mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として4a-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（15-6）204mgを得、収率83%であった。LCMS: m/z= 300.05(M+H)+。
ステップ六：4a-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物15）の合成
窒素ガスの保護で、15-6（204mg、0.68mmol）を脱水THF（5mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（1.7mL、3.40mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、HPLCで単離・精製し、濃縮した後、1mL希塩酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として4a-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物15）150mgを得、収率68%であった。LCMS: m/z= 286.05(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.56 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 4.39 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.0, 4.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.5, 3.2 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.04 - 0.87 (m, 1H).
化合物16の合成
8-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物16）の合成
Figure 2024518196000029
ステップ一：2-メチル-6-フェニルシクロヘキサノン（16-2）の合成：
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3(293mg、0.32mmol)、Xantphos(367mg、0.64mmol)、炭酸セシウム(22.77g、70.07mmol)を脱水ジオキサン30mLに溶解し、ブロモベンゼン(5g、31.85mmol)、16-1(7.13g、63.70mmol)を添加した。80℃で20時間攪拌した。室温まで冷却した後珪藻土で濾過し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、2.14g淡黄色液体として2-メチル-6-フェニルシクロヘキサノン（16-2）を得、収率35.8%であった。LCMS: m/z=189.00(M+H)+。
ステップ二：6-メチル-2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサノン（16-3）の合成：
窒素ガスの保護で、硝酸セリウムアンモニウム(18.69g、34.10mmol)、酢酸銅(2.06g、11.36mmol)、16-2(2.14g、11.36mmol)を1,2-ジクロロエタン(40mＬ)に溶解した。80℃で12時間攪拌し、室温まで下げした後、DCMで反応液を希釈し、珪藻土で濾過し、DCMでフィルター残渣を洗浄し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離した。1.21g黄色液体として6-メチル-2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサノン（16-3）を得、収率45.8%であった。
ステップ三：6-メチル-2-アミノ-2-フェニルシクロヘキサノン（16-4）の合成：
窒素ガスの保護で、16-3(556mg、2.39mmol)を10mＬメタノールに溶解し、5mL氷酢酸を添加し、亜鉛粉775mgをゆっくり添加した。80℃で12時間攪拌し、2M NaOHの添加でpHを10に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。296mg淡黄色液体として6-メチル-2-アミノ-2-フェニルシクロヘキサノン（16-4）を得、収率61%であった。LCMS: m/z=204.05(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(3-メチル-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（16-5）の合成：
窒素ガスの保護で、16-4(296mg、1.48mmol)を8mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（179mg、1.78mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（167mg、1.48mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、276mg淡黄色固体として2-クロロ-N-(3-メチル-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（16-5）を得、収率67%であった。LCMS: m/z=280.05(M+H)+。
ステップ五：8-メチル-4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（16-6）の合成：
窒素ガスの保護で、16-5(276mg、0.99mmol)を7mL脱水メタノールに溶解し、温度を0℃まで下げ、水素化ホウ素ナトリウム（37mg、0.99mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌し、減圧で溶媒をスピン乾燥し、7mL脱水THFを添加し溶解し、温度を0℃まで下げ、60%水素化ナトリウム（48mg、1.19mmol）を添加し、室温に上げ、12時間攪拌した。1N HClの添加で反応をクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、combi-flashフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。白色固体として8-メチル-4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（16-6）を得、収率71.5%であった。LCMS: m/z=246.05(M+H)+。
ステップ六：8-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（16）の合成：
窒素ガスの保護で、16-6(170mg、0.69mmol)を7mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げした後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、冷凍乾燥した。136mg白色粉末として8-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（16）を得、収率85.5%であった。LCMS: m/z=232.10(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.43 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.60 (dq, J = 13.5, 2.8 Hz, 1H), 2.18 (tdd, J = 11.2, 6.4, 4.6 Hz, 1H), 1.98 (td, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 1.68 (dtd, J = 12.8, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 1.50 (dt, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 1.21 (tdd, J = 13.1, 11.4, 3.9 Hz, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 4H).
化合物17の合成
5-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物17）の合成
Figure 2024518196000030
ステップ一：3-メチル-2-フェニルシクロヘキサノン（17-2）の合成：
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3(293mg、0.32mmol)、Xantphos(367mg、0.64mmol)、炭酸セシウム(22.77g、70.07mmol)を脱水ジオキサン30mLに溶解し、ブロモベンゼン(5g、31.85mmol)、17-1(7.13g、63.70mmol)を添加した。80℃で20時間攪拌した。室温まで下げた後、EAで反応液を希釈し、珪藻土で濾過し、水を添加して抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。2.42g淡黄色液体として3-メチル-2-フェニルシクロヘキサノン（17-2）を得、収率40.5%であった。LCMS: m/z=189.05(M+H)+。
ステップ二：3-メチル-2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサノン（17-3）の合成：
窒素ガスの保護で、硝酸セリウムアンモニウム(21.16g、38.61mmol)、酢酸銅(2.33g、12.87mmol)、17-2(2.42g、12.87mmol)を1,2-ジクロロエタン(50mＬ)に溶解した。80℃で12時間攪拌し、室温まで下げした後、DCMで反応液を希釈し、珪藻土で濾過し、DCMでフィルター残渣を洗浄し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離した。911mg淡黄色液体として3-メチル-2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサノン（17-3）を得、収率30.5%であった。
ステップ三：3-メチル-2-アミノ-2-フェニルシクロヘキサノン（17-4）の合成：
窒素ガスの保護で、17-3(471mg、2.02mmol)を10mＬメタノールに溶解し、5mL氷酢酸を添加し、亜鉛粉656mgをゆっくり添加した。80℃で12時間攪拌し、2M NaOHの添加でpHを10に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。223mg黄色液体として3-メチル-2-アミノ-2-フェニルシクロヘキサノン（17-4）を得、収率55.0%であった。LCMS: m/z=204.05(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(2-メチル-6-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（17-5）の合成：
窒素ガスの保護で、17-4(210mg、1.03mmol)を5mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（125mg、1.24mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（117mg、1.03mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、DCMで希釈し、シリカゲルを加え、サンプルを攪拌し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製した。177mg白色固体として2-クロロ-N-(2-メチル-6-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（17-5）を得、収率61.7%であった。LCMS: m/z=280.05(M+H)+。
ステップ五：5-メチル-4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（17-6）の合成：
窒素ガスの保護で、17-5(177mg、0.63mmol)を5mL脱水メタノールに溶解し、温度を0℃まで下げ、水素化ホウ素ナトリウム（24mg、0.63mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌し、減圧で溶媒をスピン乾燥し、5mL脱水THFを添加し溶解し、温度を0℃まで下げ、60%水素化ナトリウム（31mg、0.76mmol）を添加し、室温に上げ、12時間攪拌した。1N HClの添加で反応をクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。100mg白色固体として5-メチル-4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（17-6）を得、収率64.9%であった。LCMS: m/z=246.05(M+H)+。
ステップ六：5-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（17）の合成：
窒素ガスの保護で、17-6(100mg、0.41mmol)を3mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、冷凍乾燥した。40mg白色粉末として5-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（17）を得、収率42.6%であった。LCMS: m/z=232.10(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.99 (s, 2H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (dt, J = 28.5, 7.3 Hz, 3H), 4.28 (dd, J = 12.9, 4.1 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.2, 8.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 12.9, 5.7 Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.71 (dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
化合物18の合成
7-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（化合物18）の合成
Figure 2024518196000031
ステップ一：5-メチル-6-フェニルシクロヘキサノン（18-2）の合成：
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3(293mg、0.32mmol)、Xantphos(367mg、0.635mmol)、炭酸セシウム(22.77g、70.07mmol)を脱水ジオキサン30mLに溶解し、ブロモベンゼン(5g、31.85mmol)、18-1(7.13g、63.70mmol)を添加した。80℃で20時間攪拌した。室温まで下げた後、EAで反応液を希釈し、珪藻土で濾過し、水を添加して抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離し、2.42g淡黄色液体として5-メチル-6-フェニルシクロヘキサノン（18-2）を得、収率40.5%であった。LCMS: m/z=189.05(M+H)+。
ステップ二：5-メチル-2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサノン（18-3）の合成：
窒素ガスの保護で、硝酸セリウムアンモニウム(21.16g、38.61mmol)、酢酸銅(2.33g、12.87mmol)、18-2(2.42g、12.87mmol)を1,2-ジクロロエタン(50mＬ)に溶解した。80℃で12時間攪拌し、室温まで下げした後、DCMで反応液を希釈し、珪藻土で濾過し、DCMで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、911mg淡黄色液体として5-メチル-2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサノン（18-3）を得、収率30.5%であった。
ステップ三：5-メチル-2-アミノ-2-フェニルシクロヘキサノン（18-4）の合成：
窒素ガスの保護で、18-3(440mg、1.89mmol)を8 mＬメタノールに溶解し、4mL氷酢酸を添加し、亜鉛粉614mgをゆっくり添加した。80℃で12時間攪拌し、2M NaOHの添加でpHを10に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。229mg黄色液体として5-メチル-2-アミノ-2-フェニルシクロヘキサノン（18-4）を得、収率59.8%であった。LCMS: m/z=204.05(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(4-メチル-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（18-5）の合成：
窒素ガスの保護で、18-4(210mg、1.03mmol)を5mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（125mg、1.24mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（117mg、1.03mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、DCMで希釈し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製した。224mg淡黄色液体として2-クロロ-N-(4-メチル-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（18-5）を得、収率78%であった。LCMS: m/z=280.05(M+H)+。
ステップ五：7-メチル-4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（18-6）の合成：
窒素ガスの保護で、18-5(224mg、0.80mmol)を5mL脱水メタノールに溶解し、温度を0℃まで下げ、水素化ホウ素ナトリウム（30mg、0.80mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌し、減圧で溶媒をスピン乾燥し、5mL脱水THFを添加し溶解し、温度を0℃まで下げ、60%水素化ナトリウム（38mg、0.96mmol）を添加し、室温に上げ、12時間攪拌した。1N HClの添加で反応をクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。111mg白色固体として7-メチル-4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3（4H）-オン（18-6）を得、収率56.6%であった。LCMS: m/z=246.05(M+H)+。
ステップ六：7-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（18）の合成：
窒素ガスの保護で、18-6(111mg、0.45mmol)を3mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、冷凍乾燥した。73mg無色粘液として7-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩（18）を得、収率70.2%であった。LCMS: m/z=232.10(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (d, J = 20.4 Hz, 4H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (dt, J = 27.0, 7.1 Hz, 3H), 4.19 - 3.96 (m, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.52 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
化合物19の合成
4-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（19）の合成
Figure 2024518196000032
化合物1（30mg、0.14mmol）を25mL丸底フラスコに入れ、2mL THFを添加し、溶解した後、60%水素化ナトリウム（11mg、0.28mmol）、ヨードメタン（17μL、0.28mmol）を添加し、室温で２時間攪拌し、LCMS分析を行い、スピン乾燥し、HPLCで単離・精製し、23mg白色粉末として4-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物19）を得た。収率62%であった。LCMS: m/z= 232.10(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.56 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 4.66 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.09 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.78 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 26.4 Hz, 4H), 1.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.50 (m, 4H), 1.22 - 1.06 (m, 1H).
化合物20の合成
3,3-ジメチル-5a-フェニルデカヒドロベンゾ[b] [1,4]オランザピン塩酸塩（化合物20）の合成
Figure 2024518196000033
ステップ一：3-クロロ-2,2-ジメチル-N-(2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）プロピオンアミド（20-2）の合成
窒素ガスの保護で、1-3（101mg、0.53mmol）を脱水DCM（2mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（81μL、0.58mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（69μL、0.53mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、TLC分析により原料が消失し、反応液を直接に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、3-クロロ-2,2-ジメチル-N-(2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）プロピオンアミド（20-2）白色固体として154mgを得、収率94%であった。LCMS: m/z= 308.10(M+H)+。
ステップ二：3,3-ジメチル-5a-フェニルオクタヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-4(5H)-オン（20-3）の合成
20-2（103mg、0.34mmol）を、25mL丸底フラスコに添加し、2mLメタノールを添加し、溶解した後に、零度で水素化ホウ素ナトリウム（13mg、0.34mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに、3mL THFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（16mg、0.40mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として3,3-ジメチル-5a-フェニルオクタヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-4(5H)-オン（20-3）58mgを得、収率63%であった。LCMS: m/z= 274.15(M+H)+。
ステップ六：3,3-ジメチル-5a-フェニルデカヒドロベンゾ[b][1,4]オランザピン塩酸塩（化合物20）の合成
窒素ガスの保護で、20-3（58mg、0.21mmol）を脱水THF（2mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（1.7mL、2.00mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、HPLCで単離・精製し、濃縮した後、1mL希塩酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として3,3-ジメチル-5a-フェニルデカヒドロベンゾ[b][1,4]オランザピン塩酸塩（化合物20）40mgを得、収率63%であった。LCMS: m/z= 260.10(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.64 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 3H), 1.44 (s, 4H), 1.23 - 1.07 (m, 1H), 0.51 (s, 3H).
化合物21の合成
4a-(3-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物21）の合成
Figure 2024518196000034
ステップ一：2-(3-メトキシフェニル）シクロヘキサノン(21-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（245mg、0.27mmol）、Xantphos（301mg、0.54mmol）と炭酸セシウム（19g、58.80mmol）を脱水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、m-ブロモアニソール（5g、26.73mmol）とシクロヘキサノン（5.25g、53.46mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、2.55g黄色透明液体として2-(3-メトキシフェニル）シクロヘキサノン(21-2）を得、収率46.7%であった。LCMS: m/z= 205.05(M+H)+。
ステップ二：2-(3-メトキシフェニル）-2-ニトロシクロヘキサノン（21-3）の合成
2-2(2.55g、12.48mmol)を、DCE（25mL）に溶解し、酢酸銅(1.13g、6.24mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(17g、31.20mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、DCMで洗浄し、スピン乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、1.4g黄色オイルとして2-(3-メトキシフェニル）-2-ニトロシクロヘキサノン（21-3）を得、収率45%であった。
ステップ三：2-(3-メトキシフェニル）-2-アミノシクロヘキサノン（21-4）の合成
窒素ガスの保護で、21-3(1.4g、5.62mmol)を酢酸（12mL）に溶解し、亜鉛粉（2.2g、33.70mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして2-(3-メトキシフェニル）-2-アミノシクロヘキサノン（21-4）654mgを得、収率53%であった。LCMS: m/z= 220.05(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(3-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（21-5）の合成
窒素ガスの保護で、21-4（654mg、2.98mmol）を脱水DCM（10mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（0.5mL、3.30mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（237μL、2.98mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、反応液を直接に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として2-クロロ-N-（3-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（21-5）758mgを得、収率86%であった。LCMS: m/z= 296 .1(M+H)+。
ステップ五：4a-(3-メトキシフェニル）ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（21-6）の合成
21-5（693mg、2.34mmol）を、25mL丸底フラスコに添加し、5mLメタノールを添加し、溶解した後に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（89mg、2.34mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに、3mL THFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（113mg、2.82mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として4a-(3-メトキシフェニル）ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（21-6）448mgを得、収率73%であった。LCMS: m/z= 262.2(M+H)+。
ステップ六：4a-(3-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物21）の合成
窒素ガスの保護で、21-6（448mg、1.71mmol）を脱水THF（5mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（4.3mL、8.60mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、HPLCで単離・精製し、濃縮した後、1mL希塩酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として4a-(3-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物21）360mgを得、収率74%であった。LCMS: m/z= 248 .2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.37 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 12.2, 4.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.11 - 2.91 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.25 (td, J = 13.4, 3.0 Hz, 1H), 2.10 (qd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.58 (dp, J = 14.0, 4.3 Hz, 2H), 1.04 (dtd, J = 15.3, 11.8, 11.4, 3.8 Hz, 1H).
化合物22の合成
4a-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物22）の合成
Figure 2024518196000035
ステップ一：2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（22-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（245mg、0.27mmol）、Xantphos（301mg、0.54mmol）と炭酸セシウム（19g、58.80mmol）を脱水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、メタトリフルオロメチルブロモベンゼン（7.2g、26.73mmol）とシクロヘキサノン（5.25g、53.46mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、4.6g黄色透明液体として2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル）シクロヘキサノン(21-2）を得、収率46.7%であった。LCMS: m/z= 259.1(M+H)+。
ステップ二：2-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（22-3）の合成
22-2(4.6g、17.80mmol)を、DCE（40mL）に溶解し、酢酸銅(1.62g、8.90 mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(24.4g、44.50 mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、DCMで洗浄し、スピン乾燥した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離し、2.58g黄色オイルとして2-ニトロ-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（21-3）を得、収率48%であった。
ステップ三：2-アミノ-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（22-4）の合成
窒素ガスの保護で、22-3(2.58g、8.51mmol)を酢酸（20mL）に溶解し、亜鉛粉（3.3g、51.00mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして2-アミノ-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)シクロヘキサン-1-オン（22-4）0.86gを得、収率37%であった。LCMS: m/z= 274.1(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(2-オキシ-1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（22-5）の合成
窒素ガスの保護で、22-4（860mg、3.15mmol）を脱水DCM（10mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（0.5mL、3.50mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（250μL、3.15mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、反応液を直接に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として2-クロロ-N-(2-オキシ-1-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（22-5）562mgを得、収率51%であった。LCMS: m/z= 350.1(M+H)+。
ステップ五：4a-(3-（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（22-6）の合成
22-5（562mg、1.61mmol）を、25mL丸底フラスコに添加し、5mLメタノールを添加し、溶解した後に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（61mg、1.61mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに、5mL THFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（77mg、1.93mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として4a-(3-（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（22-6）385mgを得、収率76%であった。LCMS: m/z= 316.1(M+H)+。
ステップ六：4a-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物22）の合成
窒素ガスの保護で、22-6（335mg、1.06mmol）を脱水THF（5mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（2.7mL、5.3mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、HPLCで単離・精製し、濃縮した後、1mL希塩酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として4a-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物22）220mgを得、収率61%であった。LCMS: m/z= 302.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.54 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.13 - 7.96 (m, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.40 (td, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.7, 4.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.30 (td, J = 13.4, 3.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.09 - 0.93 (m, 1H).
化合物23の合成
4a-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物23）の合成
Figure 2024518196000036
ステップ一：2-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）シクロヘキサン-1-オン（23-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（204mg、0.23mmol）、Xantphos（254mg、0.44mmol）と炭酸セシウム（16g、48.90mmol）を脱水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、メタフルオロブロモベンゼン（5g、28.60mmol）とシクロヘキサノン（5.6g、57.01mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、1.48g黄色オイルとして2-(4-（トリフルオロメチル）フェニル)シクロヘキサン-1-オン（23-2）を得、収率50.7%であった。LCMS: m/z= 243.00(M+H)+。
ステップ二：2-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-ニトロシクロヘキサノン（23-3）の合成
23-2(2g、8.26mmol)をDCE（20mL）に溶解し、酢酸銅(0.75g、4.13mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(9g、16.50mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、EAで洗浄し、濾液を濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、1.053g黄色オイルとして2-（4-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-ニトロシクロヘキサノン（23-3）を得、収率44.4%であった。
ステップ三：2-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-アミノシクロヘキサノン（23-4）の合成
窒素ガスの保護で、23-3(1.08g、3.76mmol)を酢酸（10mL）に溶解し、亜鉛粉（1.22g, 18.80mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、カラム通過装置シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして2-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-アミノシクロヘキサノン（23-4）307mgを得、収率31.7%であった。LCMS: m/z= 258.05(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（23-5）の合成
窒素ガスの保護で、23-4（302mg、1.17mmol）を脱水DCM（5mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（0.2mL、1.30mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（93μL、1.17mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、反応液を直接に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。白色固体として2-クロロ-N-(1-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（23-5）178mgを得、収率46%であった。LCMS: m/z= 334.1(M+H)+。
ステップ五：4a-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（23-6）の合成
23-5（147mg、0.95mmol）を、25mL丸底フラスコに添加し、3mLメタノールを添加し、溶解した後に、氷浴で水素化ホウ素ナトリウム（17mg、0.95mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに3mL THFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（21mg、1.14mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として4a-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（23-6）54mgを得、収率23%であった。LCMS: m/z= 300.05(M+H)+。
ステップ六：4a-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物23）の合成
窒素ガスの保護で、23-6（54mg、0.18mmol）を脱水THF（5mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（0.9mL、1.8mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、HPLCで単離・精製し、濃縮した後、1mL希塩酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として4a-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物23）35mgを得、収率68%であった。LCMS: m/z= 286.05(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.53 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.38 (td, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.3, 5.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.31 (td, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.04 - 0.87 (m, 1H).
化合物24の合成
4a-(2,6-ジメチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン塩酸塩（化合物24）の合成
Figure 2024518196000037
ステップ一：2-(2,6-ジメチルフェニル）シクロヘキサノン(24-2）の合成：
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3(247mg、0.27mmol)、Xantphos(312mg、0.54mmol)、炭酸セシウム(19.3g、59.40mmol)を脱水ジオキサン30mLに溶解し、24-1(5g、27mmol)、シクロヘキサノン(5.3g、54mmol)を添加した。80℃で20時間攪拌した。室温まで冷却した後、珪藻土で濾過し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、2.59g黄色液体として2-(2,6-ジメチルフェニル）シクロヘキサノン(24-2）を得、収率47.5%であった。LCMS: m/z=203.05(M+H)+。
ステップ二：2-(2,6-ジメチルフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（24-3）の合成：
窒素ガスの保護で、硝酸セリウムアンモニウム(21g、38.40mmol)、酢酸銅(2.32g、12.80mmol)、24-2(2.59g、12.80mmol)を1,2-ジクロロエタン(40mＬ)に溶解した。80℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、DCMで希釈し、珪藻土で反応液を濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離・精製し、1.307g淡黄液体として2-(2,6-ジメチルフェニル)-2-ニトロシクロヘキサン-1-オン（24-3）を得、収率41.4%であった。
ステップ三：2-(2,6-ジメチルフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（24-4）の合成：
窒素ガスの保護で、24-3(1g、4.05mmol)を16mＬメタノールに溶解し、8mL氷酢酸を添加し、亜鉛粉1.32gをゆっくり添加した。80℃で12時間攪拌し、2M NaOHの添加でpHを10に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。583mg黄色オイルとして2-(2,6-ジメチルフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（24-4）を得、収率66.4%であった。LCMS: m/z=218.25(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(2,6-ジメチルフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（24-5）の合成：
窒素ガスの保護で、24-4(500mg、2.30mmol)を8mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（279mg、2.76mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（260mg、2.3mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、468mg白色固体として2-クロロ-N-(1-(2,6-ジメチルフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（24-5）を得、収率69.5%であった。LCMS: m/z=294.10(M+H)+。
ステップ五：4a-(2,6-ジメチルフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（24-6）の合成：
窒素ガスの保護で、24-5(389mg、1.33mmol)を8mL脱水メタノールに溶解し、温度を0℃まで下げ、水素化ホウ素ナトリウム（50mg、1.33mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌し、減圧で溶媒をスピン乾燥し、8mL脱水THFを添加し溶解し、温度を0℃まで下げ、60%水素化ナトリウム（64mg、1.60mmol）を添加し、室温に上げ、12時間攪拌した。1N HClの添加で反応をクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、271mg白色固体として化合物4a-(2,6-ジメチルフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン-3(4H)-オン（24-6）を得、収率78.5%であった。LCMS: m/z=260.20(M+H)+。
ステップ六：4a-(2,6-ジメチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（24）の合成：
窒素ガスの保護で、24-6(200mg、0.77mmol)を7mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、冷凍乾燥した。30mg白色粉末として4a-(2,6-ジメチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（24）を得、収率15.1%であった。LCMS: m/z=246.20(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.29 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 12.3, 4.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.5, 3.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.70 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.15 (dtd, J = 53.8, 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.57 (td, J = 11.7, 11.1, 5.1 Hz, 2H), 1.11 - 0.94 (m, 1H).
化合物25の合成
4a-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物25）の合成
Figure 2024518196000038
ステップ一：2-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）シクロヘキサノン(25-2）の合成：
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3(215mg、0.23mmol)、Xantphos(272mg、0.46mmol)、炭酸セシウム(16.8g、51.70mmol)を脱水ジオキサン30mLに溶解し、25-1(5g、23.50mmol)、シクロヘキサノン(4.6g、47.00mmol)を添加した。85℃で20時間攪拌した。室温まで冷却した後、珪藻土で濾過し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、3.04g黄白固体として2-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）シクロヘキサノン(25-2）を得、収率57.5%であった。LCMS: m/z=231.10(M+H)+。
ステップ二：2-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）-2-ニトロシクロヘキサノン（25-3）の合成：
窒素ガスの保護で、硝酸セリウムアンモニウム(21.7g、39.60mmol)、酢酸銅(2.4g、13.20mmol)、25-2(3.04g、13.20mmol)を1,2-ジクロロエタン(40mＬ)に溶解した。80℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、DCMで希釈し、珪藻土で反応液を濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離・精製し、1.2g黄白固体として2-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）-2-ニトロシクロヘキサノン（25-3）を得、収率33%であった。
ステップ三：2-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）-2-アミノシクロヘキサノン（25-4）の合成：
窒素ガスの保護で、25-3(1g、3.64mmol)を12mＬメタノールに溶解し、6mL氷酢酸を添加し、亜鉛粉1.18gをゆっくり添加した。80℃で12時間攪拌し、2M NaOHの添加でpHを10に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、633mg淡黄色固体として2-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）-2-アミノシクロヘキサノン（25-4）を得、収率71%であった。LCMS: m/z=246.50(M+H)+。
ステップ四：N-(1-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）-2-オキソシクロヘキシル）-2-クロロアセトアミド（25-5）の合成：
窒素ガスの保護で、25-4(596mg、2.43mmol)を8mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（295mg、2.92mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（274mg、2.43mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、594mg淡黄オイルとして化合物N-(1-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）-2-オキソシクロヘキシル）-2-クロロアセトアミド（25-5）を得、収率76.1%であった。LCMS: m/z=322.10(M+H)+。
ステップ五：4a-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（25-6）の合成：
窒素ガスの保護で、25-5(500mg、1.55mmol)を8mL脱水メタノールに溶解し、温度を0℃まで下げ、水素化ホウ素ナトリウム（59mg、1.55mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌し、減圧で溶媒をスピン乾燥し、8mL脱水THFを添加し溶解し、温度を0℃まで下げ、60%水素化ナトリウム（74mg、1.86mmol）を添加し、室温に上げ、12時間攪拌した。1N HClの添加で反応をクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製し、261mg白色固体として化合物4a-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（25-6）を得、収率58.8%であった。LCMS: m/z=288.20(M+H)+。
ステップ六：4a-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（25）の合成：
窒素ガスの保護で、25-6(200mg、0.7mmol)を7mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離・精製し、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、冷凍乾燥した。33mg白色固体として4a-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（25）を得、収率15.7%であった。LCMS: m/z=274.20(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.88 (td, J = 12.7, 2.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.31 (dq, J = 13.9, 2.9 Hz, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.82 (dt, J = 14.2, 2.7 Hz, 1H), 1.83 (td, J = 10.0, 8.4, 3.8 Hz, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
化合物26の合成
4a-(2,3-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物26）の合成
Figure 2024518196000039
ステップ一：2-(2,3-ジクロロフェニル）シクロヘキサノン(26-2）の合成：
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3(201mg、0.22mmol)、Xantphos(255mg、0.44mmol)、炭酸セシウム(15.8g、59.40mmol)を脱水ジオキサン30mLに溶解し、26-1(5g、22.10mmol)、シクロヘキサノン(5.3g、44.20mmol)を添加した。85℃で20時間攪拌した。室温まで冷却した後、珪藻土で濾過し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、2.28g黄色液体として2-(2,3-ジクロロフェニル）シクロヘキサノン(26-2）を得、収率42.6%であった。LCMS: m/z=242.95(M+H)+。
ステップ二:2-(2,3-ジクロロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（26-3）の合成：
窒素ガスの保護で、硝酸セリウムアンモニウム(15.43g、28.14mmol)、酢酸銅(1.7g、9.38mmol)、26-2(2.28g、9.38mmol)を1,2-ジクロロエタン(30mＬ)に溶解した。80℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、DCMで希釈し、珪藻土で反応液を濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離・精製し、959mg黄色オイルとして2-(2,3-ジクロロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（26-3）を得た。収率35.5%であった。
ステップ三：2-(2,3-ジクロロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（26-4）の合成：
窒素ガスの保護で、26-3(900mg、3.12mmol)を14mＬメタノールに溶解し、7mL氷酢酸を添加し、亜鉛粉1.02gをゆっくり添加した。80℃で12時間攪拌し、2M NaOHの添加でpHを10に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。344mg黄色液体として2-(2,3-ジクロロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（26-4）を得、収率42.8%であった。LCMS: m/z=258.00(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（26-5）の合成：
窒素ガスの保護で、26-4(326mg、1.26mmol)を5mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（154mg、1.52mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（142mg、1.26mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。337mg淡黄オイルとして化合物2-クロロ-N-(1-(2,3-ジクロロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（26-5）を得、収率80.2%であった。LCMS: m/z=335.10(M+H)+。
ステップ五：4a-(2,3-ジクロロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（26-6）の合成：
窒素ガスの保護で、26-5(300mg、0.90mmol)を5mL脱水メタノールに溶解し、温度を0℃まで下げ、水素化ホウ素ナトリウム（34mg、0.90mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌し、減圧で溶媒をスピン乾燥し、5mL脱水THFを添加し溶解し、温度を0℃まで下げ、60%水素化ナトリウム（44mg、1.1mmol）を添加し、室温に上げ、12時間攪拌した。1N HClの添加で反応をクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。159mg白色固体として化合物4a-(2,3-ジクロロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（26-6）を得、収率58.9%であった。LCMS: m/z=300.10(M+H)+。
ステップ六：4a-(2,3-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（26）の合成：
窒素ガスの保護で、26-6(140mg、0.50mmol)を5mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、冷凍乾燥した。31mg白色固体として4a-(2,3-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（26）を得、収率21.7%であった。LCMS: m/z=286.10(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.57 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.31 (td, J = 13.7, 2.9 Hz, 1H), 2.11 (ddt, J = 15.7, 11.3, 5.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.63 (dp, J = 12.8, 4.3 Hz, 2H), 0.88 (qt, J = 14.0, 2.9 Hz, 1H).
化合物27の合成
4a-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物27）の合成
Figure 2024518196000040
ステップ一：2-(2-イソプロピルフェニル）シクロヘキサノン(27-2）の合成：
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3(229mg、0.25mmol)、Xantphos(294mg、0.5mmol)、炭酸セシウム(17.9g、55.20mmol)を脱水ジオキサン30mLに溶解し、27-1(5g、25.10mmol)、シクロヘキサノン(4.9g、50.20mmol)を添加した。85℃で20時間攪拌した。室温まで冷却した後、珪藻土で濾過し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、2.36g淡黄色液体として2-(2-イソプロピルフェニル）シクロヘキサノン(27-2）を得、収率43.8%であった。LCMS: m/z=217.10(M+H)+。
ステップ二：2-(2-イソプロピルフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（27-3）の合成：
窒素ガスの保護で、硝酸セリウムアンモニウム(18g、32.80mmol)、酢酸銅(1.98g、10.93mmol)、27-2(2.364g、10.93mmol)を1,2-ジクロロエタン(35mＬ)に溶解した。80℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、DCMで希釈し、珪藻土で反応液を濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離・精製し、721mg茶色液体として2-(4-イソプロピルフェニル)-2-ニトロシクロヘキサン-1-オン（27-3）を得、収率25.4%であった。
ステップ三：2-(2-イソプロピルフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（27-4）の合成：
窒素ガスの保護で、27-3(700 mg、2.68 mmol)を10 mＬメタノールに溶解し、5 mL氷酢酸を添加し、亜鉛粉872 mgをゆっくり添加した。80℃で12時間攪拌し、2 M NaOHの添加でpHを10に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。269 mg黄色オイルとして化合物2-(2-イソプロピルフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（27-4）を得、収率43.4%であった。LCMS: m/z=232.45(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(2-イソプロピルフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（27-5）の合成：
窒素ガスの保護で、27-4(230mg、1.00mmol)を5mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（121mg、1.00mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（113mg、1.00mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。224mg淡黄オイルとして化合物2-クロロ-N-(1-(2-イソプロピルフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（27-5）を得、収率72.9%であった。LCMS: m/z=308.1(M+H)+。
ステップ五：4a-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（27-6）の合成：
窒素ガスの保護で、27-5(200mg、0.65mmol)を5mL脱水メタノールに溶解し、温度を0℃まで下げ、水素化ホウ素ナトリウム（25mg、0.65mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌し、減圧で溶媒をスピン乾燥し、5mL脱水THFを添加し溶解し、温度を0℃まで下げ、60%水素化ナトリウム（32mg、0.78mmol）を添加し、室温に上げ、12時間攪拌した。1N HClの添加で反応をクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。80mg白色固体として4a-(2-イソプロピルフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（27-6）を得、収率45.2%であった。LCMS: m/z=274.2(M+H)+。
ステップ六：4a-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（27）の合成：
窒素ガスの保護で、27-6(80mg、0.30mmol)を5mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、冷凍乾燥した。20mg白色粉末として4a-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（27）を得、収率26%であった。LCMS: m/z=260.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 12.4, 4.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.20 (qd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.59 (dt, J = 8.5, 3.9 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.94 (q, J = 13.9 Hz, 1H).
化合物28の合成
4a-(2,5-ジメチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物28）の合成
Figure 2024518196000041
ステップ一：2-(2,5-ジメチルフェニル）シクロヘキサノン(28-2）の合成：
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3(247mg、0.27mmol)、Xantphos(312mg、0.54mmol)、炭酸セシウム(19.3g、59.40mmol)を脱水ジオキサン30mLに溶解し、28-1(5g、27.00mmol)、シクロヘキサノン(5.3g、54.00mmol)を添加した。80℃で20時間攪拌した。室温まで冷却した後、珪藻土で濾過し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、2.19g黄色液体として2-(2,5-ジメチルフェニル）シクロヘキサノン(28-2）を得、収率40.3%であった。LCMS: m/z=203.05(M+H)+。
ステップ二：2-(2,5-ジメチルフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（28-3）の合成：
窒素ガスの保護で、硝酸セリウムアンモニウム(17.87g、32.60mmol)、酢酸銅(1.97g、10.87mmol)、28-2(2.19g、10.87mmol)を1,2-ジクロロエタン(35mＬ)に溶解した。80℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、DCMで希釈し、珪藻土で反応液を濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離・精製し、639mg黄色オイルとして2-(2,5-ジメチルフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（28-3）を得、収率23.8%であった。
ステップ三：2-(2,5-ジメチルフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（28-4）の合成：
窒素ガスの保護で、28-4(600mg、2.43mmol)を10mＬメタノールに溶解し、5mL氷酢酸を添加し、亜鉛粉790mgをゆっくり添加した。80℃で12時間攪拌し、2M NaOHの添加でpHを10に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。281mg黄色液体として2-(2,5-ジメチルフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（28-4）を得、収率53.3%であった。LCMS: m/z=218.10(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(2,5-ジメチルフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（28-5）の合成：
窒素ガスの保護で、28-4(267mg、1.23mmol)を5mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（150mg、1.48mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（139mg、1.23mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。242mg黄白固体として2-クロロ-N-(1-(2,5-ジメチルフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（28-5）を得、収率67.2%であった。LCMS: m/z=294.1(M+H)+。
ステップ五：4a-(2,5-ジメチルフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（28-6）の合成：
窒素ガスの保護で、28-5(220mg、0.75mmol)を5mL脱水メタノールに溶解し、温度を0℃まで下げ、水素化ホウ素ナトリウム（28mg、0.75mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌し、減圧で溶媒をスピン乾燥し、5mL脱水THFを添加し溶解し、温度を0℃まで下げ、60%水素化ナトリウム（36mg、0.9mmol）を添加し、室温に上げ、12時間攪拌した。1N HClの添加で反応をクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。74mg白色固体として化合物4a-(2,5-ジメチルフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（28-6）を得、収率38.1%であった。LCMS: m/z=260.2(M+H)+。
ステップ六：4a-(2,5-ジメチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（28）の合成：
窒素ガスの保護で、28-6(73mg、0.28mmol)を3mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、冷凍乾燥した。29mg白色粉末として4a-(2,5-ジメチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（28）を得、収率42.6%であった。LCMS: m/z=246.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.43 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.49 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.00 (q, J = 13.4 Hz, 1H).
化合物29の合成
4a-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物29）の合成
Figure 2024518196000042
ステップ一：2-(2-クロロ-3-フルオロフェニル）シクロヘキサノン(29-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（349mg、0.38mmol）、Xantphos（419mg、0.76mmol）と炭酸セシウム（27g、84.04mmol）を脱水1,4-ジオキサン（50mL）に溶解し、2－クロロ－3－フルオロブロモベンゼン（8g、38.20mmol）とシクロヘキサノン（7.5g、76.40mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、5.32g黄色オイルとして2-(2-クロロ-3-フルオロフェニル）シクロヘキサノン(29-2）を得、収率61.4%であった。
ステップ二：2-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（29-3）の合成
29-2(5.32g、23.5mmol)をDCE（40mL）に溶解し、酢酸銅(2.13g、11.7mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(32g、58.8mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、EAで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、2.46g黄色オイルとして2-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（29-3）を得、収率38.6%であった。
ステップ三：2-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（29-4）の合成
窒素ガスの保護で、29-3(2.46g、9.05mmol)を酢酸（20mL）に溶解し、亜鉛粉（3.53g、54.3mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして2-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（29-4）809mgを得、収率37 %であった。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（29-5）の合成
窒素ガスの保護で、29-4（440mg、1.95mmol）を脱水DCM（10mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（0.5mL、3.7mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（266μL、3.35mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、TLC分析により原料が消失し、反応液を直接に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として2-クロロ-N-(1-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（29-5）875mgを得、収率82.1%であった。LCMS: m/z= 302.05(M+H)+。
ステップ五：4a-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（29-6）の合成
29-5（800mg、2.51mmol）を、25mL丸底フラスコに添加し、5mLメタノールを添加し、溶解した後に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（95mg、2.51mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに、5mL THFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（120mg、3.01mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として4a-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（29-6）460mgを得、収率64.6%であった。LCMS: m/z= 284.1(M+H)+。
ステップ六：4a-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物29）の合成
窒素ガスの保護で、29-6（460mg、1.62mmol）を脱水THF（10mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（4mL、8mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物29の粗品を得た。
HPLCで当該化合物29の粗品を単離・精製し、精製された生成物を濃縮した後、少量の塩酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として4a-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩360mgを得、収率82.4%であった。LCMS: m/z= 270.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.60 (s, 1H), 8.44 - 8.18 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 4.68 - 4.47 (m, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 34.6, 13.4 Hz, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.33 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 2H), 0.99 - 0.81 (m, 1H).
化合物30の合成
4a-(3,4-ジフルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物30）の合成
Figure 2024518196000043
ステップ一：2-(3,4-ジフルオロフェニル）シクロヘキサノン(30-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（237mg、0.26mmol）、Xantphos（300mg、0.52mmol）と炭酸セシウム（18.6g、57mmol）を脱水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、3,4-ジフルオロブロモベンゼン（5g、25.9mmol）とシクロヘキサノン（5.1g、51.8mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、2.1g黄色オイルとして2-(3,4-ジフルオロフェニル）シクロヘキサノン(30-2）を得、収率38.6%であった。
ステップ二：2-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（30-3）の合成
30-2(2.1g、10mmol)をDCE（30mL）に溶解し、酢酸銅(1g、5mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(13.7g、25mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、EAで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、0.96g黄色オイルとして2-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（30-3）を得、収率37.8%であった。
ステップ三：2-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（30-4）の合成
窒素ガスの保護で、30-3(0.96g、3.78mmol)を酢酸（10mL）に溶解し、亜鉛粉（1.47g、22.7mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして2-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（30-4）354mgを得、収率41.6%であった。LCMS: m/z= 226.1 (M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（30-5）の合成
窒素ガスの保護で、30-4（354mg、1.57mmol）を脱水DCM（10mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（0.3mL、1.73mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（125μL、1.57mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、TLC分析により原料が消失し、反応液を直接に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として2-クロロ-N-(1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（30-5）218mgを得、収率46%であった。LCMS: m/z= 302.1(M+H)+。
ステップ五：4a-(3-4-ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（30-6）の合成
30-5（218mg、0.72mmol）を、25mL丸底フラスコに添加し、5mLメタノールを添加し、溶解した後に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（27mg、0.72mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに、5mL THFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（35mg、0.86mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として4a-(3,4-ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（30-6）88mgを得、収率48.3%であった。LCMS: m/z= 268.1(M+H)+。
ステップ六：4a-(3,4-ジフルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物30）の合成
窒素ガスの保護で、30-6（88mg、0.33mmol）を脱水THF（5mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（1.6mL、3.3mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物30の粗品を得た。
HPLCで当該化合物30の粗品を単離・精製し、精製された生成物を濃縮した後、少量の塩酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として4a-(3,4-ジフルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩42mgを得、収率50%であった。LCMS: m/z= 254.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.45 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 46.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.28 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.10 - 0.92 (m, 1H).
化合物31の合成
6,6-ジメチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物31）の合成
Figure 2024518196000044
ステップ一：4,4-ジメチル-2-フェニルシクロヘキサノン（31-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（292mg、0.32mmol）、Xantphos（370mg、0.64mmol）と炭酸セシウム（22.8g、70.2mmol）を脱水1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、ブロモベンゼン（5g、31.9mmol）と4,4-ジメチルシクロヘキサノン（8.04g、63.7mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、3.64g黄色オイルとして4,4-ジメチル-2-フェニルシクロヘキサノン（31-2）を得、収率56.4%であった。
ステップ二：4,4-ジメチル-2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサノン（31-3）の合成
31-2(3.64g、18mmol)をDCE（40mL）に溶解し、酢酸銅(1.63g、9mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(24.7g、45mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、EAで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、1.65g黄色オイルとして4,4-ジメチル-2-ニトロ-2-フェニルシクロヘキサン-1-オン（31-3）を得、収率37%であった。
ステップ三：4,4-ジメチル-2-アミノ-2-フェニルシクロヘキサノン（31-4）の合成
窒素ガスの保護で、31-4(1.65g、6.67mmol)を酢酸（15mL）に溶解し、亜鉛粉（2.1g、33.4mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして4,4-ジメチル-2-アミノ-2-フェニルシクロヘキサノン（31-4）221mgを得、収率15.2%であった。LCMS: m/z= 218.1 (M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(5,5-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（31-5）の合成
窒素ガスの保護で、31-4（221mg、1.02mmol）を脱水DCM（5mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（0.2mL、1.12mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（81μL、1.02mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、TLC分析により原料が消失し、反応液を直接に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として2-クロロ-N-(5,5-ジメチル-2-オキソ-1-フェニルシクロヘキシル）アセトアミド（31-5）168mgを得、収率56%であった。LCMS: m/z= 294.1 (M+H)+。
ステップ五：6,6-ジメチル-4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（31-6）の合成
31-5（168mg、0.57mmol）を、25mL丸底フラスコに添加し、3mLメタノールを添加し、溶解した後に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（43mg、1.14mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに、5mL THFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（46mg、1.14mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として6,6-ジメチル-4a-フェニルヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（31-6）113mgを得、収率76.3%であった。LCMS: m/z= 260.1 (M+H)+。
ステップ六：6,6-ジメチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物31）の合成
窒素ガスの保護で、31-6（113mg、0.44mmol）を脱水THF（5mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（2.2mL、4.4mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物31の粗品を得た。
HPLCで当該化合物31の粗品を単離・精製し、精製された生成物を濃縮した後、少量の塩酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として6,6-ジメチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物31）44mgを得、収率40.7%であった。LCMS: m/z= 246.2 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.22 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.58 (td, J = 13.4, 3.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.24 (s, 3H).
化合物32の合成
4a-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物32）の合成
Figure 2024518196000045
ステップ一：2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル）シクロヘキサノン(32-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（349mg、0.38mmol）、Xantphos（419mg、0.76mmol）と炭酸セシウム（27g、84.04mmol）を脱水1,4-ジオキサン（50mL）に溶解し、2－クロロ-5－フルオロブロモベンゼン（8g、38.20mmol）とシクロヘキサノン（7.5g、76.40mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、5.58g黄色オイルとして2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル）シクロヘキサノン(32-2）を得、収率64.4%であった。LCMS: m/z= 227.1 (M+H)+。
ステップ二：2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（32-3）の合成
32-2(5.31g、23.43mmol)をDCE（50mL）に溶解し、酢酸銅(2.1g、11.71mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(32g、58.6mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、EAで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、2.7g黄色オイルとして2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（32-3）を得、収率42%であった。
ステップ三：2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（32-4）の合成
窒素ガスの保護で、32-3(2.7g、9.94mmol)を酢酸（30mL）に溶解し、亜鉛粉（3.23g、49.7mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（32-4）658mgを得、収率27.4%であった。LCMS: m/z= 242.1 (M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（32-5）の合成
窒素ガスの保護で、32-4（431mg、1.78mmol）を脱水DCM（10mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（0.5mL、3.57mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（284μL、3.57mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、TLC分析により原料が消失し、反応液を直接に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として2-クロロ-N-(1-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（32-5）363mgを得、収率64.1%であった。LCMS: m/z= 318.0 (M+H)+。
ステップ五：4a-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（32-6）の合成
32-5（363mg、1.14mmol）を、25mL丸底フラスコに添加し、5mLメタノールを添加し、溶解した後に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（86mg、2.28mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに、5mL THFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（91mg、2.28mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として4a-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（32-6）176mgを得、収率54.5%であった。LCMS: m/z= 284.0 (M+H)+。
ステップ六：4a-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物32）の合成
窒素ガスの保護で、32-6（176mg、0.62 mmol）を脱水THF（5mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（1.55mL、3.1mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物32の粗品を得た。
HPLCで当該化合物32の粗品を単離・精製し、精製された生成物を濃縮した後、少量の塩酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として4a-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩360 mgを得、収率82.4 %であった。LCMS: m/z= 270.1 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.53 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 9.1, 7.0, 2.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 12.4, 3.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 28.5, 13.0 Hz, 2H), 2.87 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 0.89 (q, J = 14.1 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -112.59 (dt, J = 11.5, 6.2 Hz).
化合物33の合成
4α-(3-エトキシフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物33）の合成
Figure 2024518196000046
ステップ一：2-(3-エトキシフェニル)-1-シクロヘキサノン（33-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3(229mg、0.25mmol)、Xantphos(289mg、0.50mmol)、炭酸セシウム(17.8g、54.80mmol)を脱水ジオキサン30mLに溶解し、33-1(5g、24.90mmol)、シクロヘキサノン(4.9g、49.80mmol)を添加した。85℃で20時間攪拌した。室温まで冷却した後珪藻土で濾過し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、2.79g淡黄色液体として2-(3-エトキシフェニル)-1-シクロヘキサノン（33-2）を得、収率51.4%であった。LCMS: m/z=219.1(M+H)+。
ステップ二：2-(3-エトキシフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（33-3）の合成
窒素ガスの保護で、硝酸セリウムアンモニウム(21.0g、38.34mmol)、酢酸銅(2.3g、12.78mmol)、33-2(2.79g、12.78mmol)を1,2-ジクロロエタン(40mＬ)に溶解した。80℃で12時間攪拌し、室温まで下げした後、DCMで希釈し、珪藻土で反応液を濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離・精製し、1.03g淡黄色固体として2-(3-エトキシフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（33-3）を得、収率30.7%であった。
ステップ三：2-(3-エトキシフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（33-4）の合成
窒素ガスの保護で、33-3(1.0g、3.80mmol)を10mＬメタノールに溶解し、10mL氷酢酸を添加し、亜鉛粉1.24gをゆっくり添加した。80℃で12時間攪拌し、2M NaOHの添加でpHを10に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。603mg黄色液体として2-(3-エトキシフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（33-4）を得、収率68.1%であった。LCMS: m/z=234.1 (M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(3-エトキシフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（33-5）の合成
窒素ガスの保護で、33-4(600mg、2.57mmol)を10mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（312mg、3.09mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（290mg、2.57mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。533mg無色固体として2-クロロ-N-(1-(3-エトキシフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（33-5）を得、収率67.1%であった。LCMS: m/z=310.1(M+H)+。
ステップ五：4α-(3-エトキシフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（33-6）の合成
窒素ガスの保護で、33-5(500mg、1.62mmol)を8mL脱水メタノールに溶解し、温度を0℃まで下げ、水素化ホウ素ナトリウム（61mg、1.62mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌し、減圧で溶媒をスピン乾燥し、10mL脱水THFを添加し溶解し、温度を0℃まで下げ、60%水素化ナトリウム（78mg、1.94mmol）を添加し、室温に上げ、12時間攪拌した。1N HClの添加で反応をクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。410mg白色固体として4α-(3-エトキシフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（33-6）を得、収率92.1%であった。LCMS: m/z=276.1(M+H)+。
ステップ六：4α-(3-エトキシフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（33）の合成
窒素ガスの保護で、33-6(374mg、1.36mmol)を12mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げした後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、1N HClを添加し、冷凍乾燥した。142mg白色粉末として4α-(3-エトキシフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（33）を得、収率35.2%であった。LCMS: m/z=262.2(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.38 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.00 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.10 (ddt, J = 16.4, 12.4, 6.3 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (q, J = 13.7 Hz, 1H).
化合物34の合成
4α-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物34）の合成
Figure 2024518196000047
ステップ一：2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）シクロヘキサノン(34-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3(201mg、0.22mmol)、Xantphos(260mg、0.45mmol)、炭酸セシウム(16.2g、49.72mmol)を脱水ジオキサン30mLに溶解し、34-1(5 g, 22.60 mmol)、シクロヘキサノン(4.4 g, 45.20 mmol)を添加した。85℃で20時間攪拌した。室温まで冷却した後、珪藻土で濾過し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、2.13 g黄白色固体として2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）シクロヘキサノン(34-2）を得、収率30.7%であった。LCMS: m/z=239.1(M+H)+。
ステップ二：2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）-2-ニトロシクロヘキサノン（34-3）の合成
窒素ガスの保護で、硝酸セリウムアンモニウム(11.2g、20.40mmol)、酢酸銅(1.2g、6.80mmol)、34-2(1.6g、6.80mmol)を1,2-ジクロロエタン(20mＬ)に溶解した。80℃で12時間攪拌し、室温まで下げした後、DCMで希釈し、珪藻土で反応液を濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離・精製し、819mg黄色液体として2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）-2-ニトロシクロヘキサノン（34-3）を得、収率42.2%であった。
ステップ三：2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）-2-アミノシクロヘキサノン（34-4）の合成
窒素ガスの保護で、34-3(819mg、2.90mmol)を8mＬメタノールに溶解し、8mL氷酢酸を添加し、亜鉛粉940mgをゆっくり添加した。80℃で12時間攪拌し、2M NaOHの添加でpHを10に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。477mg黄色液体として2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）-2-アミノシクロヘキサノン（34-4）を得、収率65.1%であった。LCMS: m/z=254.1 (M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（34-5）の合成
窒素ガスの保護で、34-4(470mg、1.86mmol)を8mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（226mg、2.23mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（210mg、1.86mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。129mg黄白色固体として2-クロロ-N-(1-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（34-5）を得、収率21.0%であった。LCMS: m/z=330.0(M+H)+。
ステップ五：4α-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（34-6）の合成
窒素ガスの保護で、34-5(120mg、0.36mmol)を5mL脱水メタノールに溶解し、温度を0℃まで下げ、水素化ホウ素ナトリウム（14mg、0.36mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌し、減圧で溶媒をスピン乾燥し、5mL脱水THFを添加し溶解し、温度を0℃まで下げ、60%水素化ナトリウム（18mg、0.43mmol）を添加し、室温に上げ、12時間攪拌した。1N HClの添加で反応をクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。48mg白色固体として4α-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（34-6）を得、収率45.3%であった。LCMS: m/z=296.1(M+H)+。
ステップ六：4α-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（34）の合成
窒素ガスの保護で、34-6(48mg、0.16mmol)を3mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げした後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、1N HClを添加し、冷凍乾燥した。34mg白色粉末として4α-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（34）を得、収率66.9%であった。LCMS: m/z=282.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.56 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 3.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 2.93 (q, J = 10.9, 10.1 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 0.94 (q, J = 13.7 Hz, 1H).
化合物35の合成
(4aR,8aS)-4α-(2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物35）の合成
Figure 2024518196000048
ステップ一：2-(シクロヘキセン-1-イル)チオフェン（35-2）の合成
窒素ガスの保護で、炭酸カリウム（3.4g、24.54mmol）をエチレングリコールジメチルエーテル：水（35：5mL）の混合溶液に溶解し、35-1(2g、12.27mmol)、1-シクロヘキセニルボロン酸（1.6g、12.27mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（570mg、0.49mmol）を添加し、105℃で5時間還流した。室温まで冷却した後、水とEAを添加し、抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、1.1g無色液体として2-(シクロヘキセン-1-イル)チオフェン（35-2）を得、収率54.7%であった。LCMS: m/z=165.1(M+H)+。
ステップ二：(1S,2R)-1-(2-チエニル)シクロヘキサン-1,2-ジオール（35-3）の合成
フラスコに水（9.37mL）を添加し、順番に、フェリシアン化カリウム（6.6g、20.07mmol）、無水炭酸カリウム（2.8g、20.07mmol）、メチルスルホンアミド（636mg、6.69mmol）、オスミウム酸カリウム二水和物（1.2mg、0.003mmol）、(DHQD)2PHAL(13mg、0.017mmol)、35-2(1.1g、6.69mmol)とtert-ブタノール（6.25mL）を添加し、激しく2日間攪拌した。EAを添加し、生成物を溶解し、濾過し、濾液から水層を分離した。有機層に2M NaOHを添加し、激しい振盪でメチルスルホンアミドを洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、1.05g黄白色固体として(1S,2R)-1-(2-チエニル)シクロヘキサン-1,2-ジオール（35-3）を得、収率79.1%であった。LCMS: m/z=181.1(M-OH)+。
ステップ三：(1R,2S)-2-アミノ-2-(2-チエニル)シクロヘキサン-1-オール（35-4）の合成
窒素ガスの保護で、35-3(1.0g、10.24mmol)を8mLアセトニトリルに溶解し、-40℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（1.5g、10.24 mmol）をゆっくり添加し、室温に上げ、1時間攪拌した後、8mL水を添加し、10分間攪拌した。100℃に加熱し、残りの水溶液を100℃で5時間還流した。室温まで冷却した後、DCMの添加で分層し、有機層を捨て、氷浴で50%NaOHを用いて水相のpHを13に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して220mg黄白色固体として(1R,2S)-2-アミノ-2-(2-チエニル)シクロヘキサン-1-オール（35-4）を得、収率21.8%であった。LCMS: m/z=181.1+、183.0+。
ステップ四：2-クロロ-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシル-1-(2-チエニル）シクロヘキシル）アセトアミド（35-5）の合成
窒素ガスの保護で、35-4(220mg、1.12mmol)を5mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（136mg、1.34mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（126mg、1.12mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。173mg淡黄色液体として2-クロロ-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシル-1-(2-チエニル）シクロヘキシル）アセトアミド（35-5）を得、収率56.7%であった。LCMS: m/z=274.0(M+H)+。
ステップ五：(4aS,8aR)-4α-(2-チエニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（35-6）の合成
窒素ガスの保護で、35-5(173mg、0.63mmol)を1mL脱水DCMに溶解し、温度を0℃まで下げ、イソプロパノール（1mL）、カリウムtert－ブトキシド（233mg、2.08mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌した。２M HClの添加でｐHを７に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。117mg白色固体として(4aS,8aR)-4α-(2-チエニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（35-6）を得、収率78.5%であった。LCMS: m/z=238.1(M+H)+。
ステップ六：(4aR,8aS)-4α-(2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（35）の合成
窒素ガスの保護で、35-6(117mg、0.49mmol)を4mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げした後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、1N HClを添加し、冷凍乾燥した。58mg白色粉末として(4aR,8aS)-4α-(2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（35）を得、収率46.0%であった。LCMS: m/z=224.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.96 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 2.58 - 2.36 (m, 3H), 1.92 - 1.40 (m, 5H), 1.39 - 1.30 (m, 1H).
化合物36の合成
4a-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン塩酸塩（化合物36）の合成
Figure 2024518196000049
ステップ一：2-(2-クロロ-5-フルオロフェニル）シクロヘキサノン(36-2）の合成
窒素ガスの保護で、Pd2(dba)3（437mg、0.478mmol）、Xantphos（553mg、0.955mmol）と炭酸セシウム（34g、105mmol）を脱水1,4-ジオキサン（50mL）に溶解し、2－クロロ-6－フルオロブロモベンゼン（10g、47.75mmol）とシクロヘキサノン（9.4g、95.5mmol）を添加し、100℃で20時間加熱し、冷却後、EAと水で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、4.57g黄色オイルとして2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル）シクロヘキサノン(36-2）を得、収率42%であった。
ステップ二：2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン （36-3）の合成
36-2(4.57g、20.2mmol)をDCE（40mL）に溶解し、酢酸銅(1.83g、10.1mmol)と硝酸セリウムアンモニウム(27.7g、50.5mmol)を添加し、80℃で12時間加熱し、反応液を濾過し、EAで洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、2.3g黄色オイルとして2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-ニトロシクロヘキサノン（36-3）を得、収率42%であった。
ステップ三：2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（36-4）の合成
窒素ガスの保護で、36-3(2.3g、8.5mmol)を酢酸（20mL）に溶解し、亜鉛粉（2.7g、42.3mmol）を添加し、80℃で12時間加熱し、冷却後に、2M水酸化ナトリウム溶液でpH>10に調整し、酢酸エチルで抽出し、その後に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、無色オイルとして2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-アミノシクロヘキサノン（36-4）471mgを得、収率23%であった。LCMS: m/z= 242.1 (M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-(1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（36-5）の合成
窒素ガスの保護で、36-4（471mg、1.95mmol）を脱水DCM（10mL）に溶解し、脱水トリエチルアミン（0.3mL、1.95mmol）を添加し、0℃でクロロアセチルクロリド（155μL、1.95mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、TLC分析により原料が消失し、反応液を直接に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として2-クロロ-N-(1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-オキソシクロヘキシル）アセトアミド（36-5）542mgを得、収率87.4%であった。LCMS: m/z= 318.0 (M+H)+。
ステップ五：4a-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（36-6）の合成
36-5（542mg、1.7mmol）を、25 mL丸底フラスコに添加し、5mL メタノールを添加し、溶解した後に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム（129mg、3.41mmol）をゆっくり添加し、30分間攪拌した後、スピン乾燥し、さらに、5mL THFを添加し、溶解した後、氷浴で60%水素化ナトリウム（136mg、3.41mmol）を添加し、10時間反応した後、飽和食塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離・精製し、白色固体として4a-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（36-6）326mgを得、収率67.6%であった。LCMS: m/z= 284.1 (M+H)+。
ステップ六：4a-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物36）の合成
窒素ガスの保護で、36-6（326mg、1.15mmol）を脱水THF（10mL）に溶解し、ボランジメチルスルフィドのTHF溶液（2.9mL、5.74mmol、2.0M）を添加し、70℃で12時間還流し、冷却後、少量のメタノールを滴下することでクエンチし、2M塩酸を添加して室温で30分間攪拌し、2M水酸化ナトリウム溶液で中和した後に、EAを添加して抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物36の粗品を得た。
HPLCで当該化合物36の粗品を単離・精製し、精製された生成物を濃縮した後、少量の塩酸を添加し、冷凍乾燥し、白色固体として4a-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩225 mgを得、収率72.6 %であった。LCMS: m/z= 270.1 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 12.3, 8.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 1H), 2.38 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.77 - 1.51 (m, 3H), 0.85 (q, J = 13.1 Hz, 2H).
化合物37の合成
(4aS,8aS)-4α-(2-クロロ-3-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物37）の合成
Figure 2024518196000050
ステップ一：2-クロロ-3-(シクロヘキセン-1-イル)チオフェン（37-2）の合成
窒素ガスの保護で、炭酸カリウム（4.2g、30.30mmol）をエチレングリコールジメチルエーテル：水（35：7mL）の混合溶液に溶解し、37-1(2g、10.10mmol)、1-シクロヘキセニルボロン酸（1.4g、11.2mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（583mg、0.50mmol）を添加し、105℃で5時間還流した。室温まで冷却した後、水とEAを添加し、抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、1.78g無色液体として2-クロロ-3-(シクロヘキセン-1-イル)チオフェン（37-2）を得、収率89.0%であった。
ステップ二：(1R,2R)-1-(2-クロロ-3-チエニル)シクロヘキサン-1,2-ジオール（37-3）の合成
フラスコに水（12.5mL）を添加し、順番に、フェリシアン化カリウム（8.9g、26.97mmol）、無水炭酸カリウム（3.7g、26.97mmol）、メチルスルホンアミド（855mg、8.99mmol）、オスミウム酸カリウム二水和物（1.7mg、0.005mmol）、(DHQD)2PHAL(18mg、0.023mmol)、37-2(1.7g、8.99mmol)とtert-ブタノール（8.3mL）を添加し、激しく2日間攪拌した。EAを添加し、生成物を溶解し、濾過し、濾液から水層を分離した。有機層に2M NaOHを添加し、激しい振盪でメチルスルホンアミドを洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、910mg白色固体として(1R,2R)-1-(2-クロロ-3-チエニル)シクロヘキサン-1,2-ジオール（37-3）を得、収率43.5%であった。LCMS: m/z=215.0 (M-OH)+。
ステップ三：(1R,2R)-2-アミノ-2-(2-クロロ-3-チエニル)シクロヘキサン-1-オール（37-4）の合成
窒素ガスの保護で、37-3(910mg、3.92mmol)を6mLアセトニトリルに溶解し、-40℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（1.2g、7.84mmol）をゆっくり添加し、室温に上げ、1時間攪拌した後、6mL水を添加し、10分間攪拌した。100℃に加熱し、残りの水溶液を100℃で5時間還流した。室温まで冷却した後、DCMの添加で分層し、有機層を捨て、氷浴で50%NaOHを用いて水相のpHを13に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して649mg白色粘液として(1R,2R)-2-アミノ-2-(2-クロロ-3-チエニル)シクロヘキサン-1-オール（37-4）を得、収率71.4%であった。LCMS: m/z=232.0(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-((1R,2R)-1-(2-クロロ-3-チエニル)-2-ヒドロキシルシクロヘキシル)アセトアミド（37-5）の合成
窒素ガスの保護で、37-4(649mg、2.80mmol)を12mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（340mg、3.36mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（317mg、2.80mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。534mg淡黄色液体として2-クロロ-N-((1R,2R)-1-(2-クロロ-3-チエニル)-2-ヒドロキシルシクロヘキシル)アセトアミド（37-5）を得、収率61.9%であった。LCMS: m/z=308.0(M+H)+。
ステップ五：(4aR,8aR)-4α-(2-クロロ-3-チエニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（37-6）の合成
窒素ガスの保護で、37-5(534mg、1.73mmol)を4mL脱水DCMに溶解し、温度を0℃まで下げ、イソプロパノール（4mL）、カリウムtert－ブトキシド（776mg、6.92mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌した。２M HClの添加でｐHを７に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。286mg白色固体として(4aR,8aR)-4α-(2-クロロ-3-チエニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（37-6）を得、収率61.1%であった。LCMS: m/z=274.0(M+H)+。
ステップ六：(4aS,8aS)-4α-(2-クロロ-3-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（37）の合成
窒素ガスの保護で、37-6(286mg、1.05mmol)を5mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げした後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、1N HClを添加し、冷凍乾燥した。198mg白色粉末として(4aS,8aS)-4α-(2-クロロ-3-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（37）を得、収率73.3%であった。LCMS: m/z=258.0(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.83 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 (dq, J = 18.6, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.43 (td, J = 12.9, 3.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.42 - 1.19 (m, 2H).
化合物38の合成
(4aS,8aR)-4α-(2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物38）の合成
Figure 2024518196000051
ステップ一：(1R,2S)-1-(2-チエニル)シクロヘキサン-1,2-ジオール（38-1）の合成
フラスコに水（9.37mL）を添加し、順番に、フェリシアン化カリウム（6.6g、20.07mmol）、無水炭酸カリウム（2.8g、20.07mmol）、メチルスルホンアミド（636mg、6.69 mmol）、オスミウム酸カリウム二水和物（1.2mg、0.003mmol）、(DHQ)2PHAL(13mg、0.017mmol)、35-2(1.1g、6.69mmol)とtert-ブタノール（6.25mL）を添加し、激しく1日間攪拌した。EAを添加し、生成物を溶解し、濾過し、濾液から水層を分離した。有機層に2M NaOHを添加し、激しい振盪でメチルスルホンアミドを洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、1.16g白色固体として(1R,2S)-1-(2-チエニル)シクロヘキサン-1,2-ジオール（38-1）を得、収率87.8%であった。LCMS: m/z=181.1(M-OH)+。
ステップ二：(1S,2R)-2-アミノ-2-(2-チエニル)シクロヘキサン-1-オール（38-2）の合成
窒素ガスの保護で、38-1(1.2g、5.85mmol)を9mLアセトニトリルに溶解し、-40℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（1.7g、11.70mmol）をゆっくり添加し、室温に上げ、1時間攪拌した後、9mL水を添加し、10分間攪拌した。100℃に加熱し、残りの水溶液を100℃で5時間還流した。室温まで冷却した後、DCMの添加で分層し、有機層を捨て、氷浴で50%NaOHを用いて水相のpHを13に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して300mg淡黄色粉末として(1S,2R)-2-アミノ-2-(2-チエニル)シクロヘキサン-1-オール（38-2）を得、収率26.0%であった。LCMS: m/z=181.1+。
ステップ三：2-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシル-1-(2-チエニル）シクロヘキシル）アセトアミド（38-3）の合成
窒素ガスの保護で、38-2(300mg、1.52mmol)を5mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（184mg、1.82mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（172mg、1.52mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。101mg黄色液体として2-クロロ-N-((1R,2S)-2-ヒドロキシル-1-(2-チエニル）シクロヘキシル）アセトアミド（38-3）を得、収率24.4%であった。LCMS: m/z=274.0(M+H)+。
ステップ四：(4aR,8aS)-4α-(2-チエニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（38-4）の合成
窒素ガスの保護で、38-3(101mg、0.37mmol)を1mL脱水DCMに溶解し、温度を0℃まで下げ、イソプロパノール（1mL）、カリウムtert－ブトキシド（166mg、1.48mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌した。２M HClの添加でｐHを７に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。46mg白色固体として(4aR,8aS)-4α-(2-チエニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（38-4）を得、収率52.9%であった。LCMS: m/z=238.1(M+H)+。
ステップ五：(4aS,8aR)-4α-(2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（38）の合成
窒素ガスの保護で、38-4(48mg、0.20mmol)を1mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、1N HClを添加し、冷凍乾燥した。23mg白色粉末として(4aR,8aS)-4α-(2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（38）を得、収率52.9%であった。LCMS: m/z=224.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.95 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 31.2, 4.3 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 37.8, 12.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.60 - 2.33 (m, 3H), 1.90 - 1.30 (m, 6H).
化合物39の合成
(4aR,8aS)-4α-(3-メチル-2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物39）の合成
Figure 2024518196000052
ステップ一：2-(シクロヘキセン-1-イル)-3－メチルチオフェン（39-2）の合成
窒素ガスの保護で、炭酸カリウム（3.1g、22.60mmol）をエチレングリコールジメチルエーテル：水（35：5mL）の混合溶液に溶解し、39-1(2g、11.30mmol)、1-シクロヘキセニルボロン酸（1.4g、11.30mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（519mg、0.45mmol）を添加し、105℃で5時間還流した。室温まで冷却した後、水とEAを添加し、抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、2.2g無色液体として2-(シクロヘキセン-1-イル)-3－メチルチオフェン（39-2）を得、収率100%であった。
ステップ二：(1S,2R)-1-(3-メチル-2-チエニル)シクロヘキサン-1,2-ジオール（39-3）の合成
フラスコに水（18.0mL）を添加し、順番に、フェリシアン化カリウム（12.6g、38.19mmol）、無水炭酸カリウム（5.3g、38.19mmol）、メチルスルホンアミド（1.2g、12.73mmol）、オスミウム酸カリウム二水和物（23mg、0.063mmol）、(DHQD)2PHAL(247mg、0.32mmol)、39-2(2.2g、12.73mmol)とtert-ブタノール（12.0mL）を添加し、激しく一晩攪拌した。EAを添加し、生成物を溶解し、濾過し、濾液から水層を分離した。有機層に2M NaOHを添加し、激しい振盪でメチルスルホンアミドを洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、2.6g白色固体として(1S,2R)-1-(3-メチル-2-チエニル)シクロヘキサン-1,2-ジオール（39-3）を得、収率95.9%であった。LCMS: m/z=195.1(M-OH)+。
ステップ三：(1R,2S)-2-アミノ-2-(3-メチル-2-チエニル)シクロヘキサン-1-オール（39-4）の合成
窒素ガスの保護で、39-3(1.0g、4.71mmol)を8mLアセトニトリルに溶解し、-40℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（1.4g、9.43mmol）をゆっくり添加し、室温に上げ、1時間攪拌した後、8mL水を添加し、10分間攪拌した。100℃に加熱し、残りの水溶液を100℃で5時間還流した。室温まで冷却した後、DCMの添加で分層し、有機層を捨て、氷浴で50%NaOHを用いて水相のpHを13に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して190mg淡黄色固体として(1R,2S)-2-アミノ-2-(3-メチル-2-チエニル)シクロヘキサン-1-オール（39-4）を得、収率19.1%であった。LCMS: m/z=195.0+。
ステップ四：2-クロロ-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシル-1-(3-メチル-2-チエニル）シクロヘキシル）アセトアミド（39-5）の合成
窒素ガスの保護で、39-4(190mg、0.90mmol)を4mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（109mg、1.08mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（101mg、0.90mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。116mg淡黄色オイルとして化合物2-クロロ-N-((1S,2R)-2-ヒドロキシル-1-(3-メチル-2-チエニル）シクロヘキシル）アセトアミド（39-5）を得、収率45.0%であった。LCMS: m/z=310.0(M+Na)+。
ステップ五：(4aS,8aR)-4α-(3-メチル-2-チエニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（39-6）の合成
窒素ガスの保護で、39-5(116mg、0.40mmol)を1mL脱水DCMに溶解し、温度を0℃まで下げ、イソプロパノール（1mL）、カリウムtert－ブトキシド（134mg、1.20mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌した。２M HClの添加でｐHを７に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。52 mg淡黄色固体として(4aS,8aR)-4α-(3-メチル-2-チエニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（39-6）を得、収率52.0%であった。LCMS: m/z=252.0(M+H)+。
ステップ六：(4aR,8aS)-4α-(3-メチル-2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（39）の合成
窒素ガスの保護で、39-6(52mg、0.20mmol)を2mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げした後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、1N HClを添加し、冷凍乾燥した。28mg白色粉末として(4aR,8aS)-4α-(3-メチル-2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（39）を得、収率59.5%であった。LCMS: m/z=238.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.85 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 2H), 3.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.44 (m, 6H), 1.87 - 1.52 (m, 5H), 1.50 - 1.34 (m, 2H).
化合物40の合成
(4aR,8aR)-4α-(4-メチル-3-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物40）の合成
Figure 2024518196000053
ステップ一：3-(シクロヘキセン-1-イル)-4－メチルチオフェン（40-2）の合成
窒素ガスの保護で、炭酸カリウム（3.1g、22.60mmol）をエチレングリコールジメチルエーテル：水（35：5mL）の混合溶液に溶解し、40-1(2g、11.30mmol)、1-シクロヘキセニルボロン酸（1.4g、11.30mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（519mg、0.45mmol）を添加し、105℃で5時間還流した。室温まで冷却した後、水とEAを添加し、抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、1.9g無色液体として3-(シクロヘキセン-1-イル)-4－メチルチオフェン（40-2）を得、収率93.0%であった。
ステップ二：(1R,2R)-1-(4-メチル-3-チエニル)シクロヘキサン-1,2-ジオール（40-3）の合成
フラスコに水（15.0mL）を添加し、順番に、フェリシアン化カリウム（10.4g、31.46mmol）、無水炭酸カリウム（4.4g、31.46mmol）、メチルスルホンアミド（997mg、10.48mmol）、オスミウム酸カリウム二水和物（19mg、0.052mmol）、(DHQD)2PHAL(204mg、0.26mmol)、40-2(1.9g、10.48mmol)とtert-ブタノール（10.0mL）を添加し、激しく一晩攪拌した。EAを添加し、生成物を溶解し、濾過し、濾液から水層を分離した。有機層に2 M NaOHを添加し、激しい振盪でメチルスルホンアミドを洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、2.0 g無色オイルとして化合物(1R,2R)-1-(4-メチル-3-チエニル)シクロヘキサン-1,2-ジオール（40-3）を得、収率87.4%であった。LCMS: m/z=195.1(M-OH)+。
ステップ三：(1R,2R)-2-アミノ-2-(4-メチル-3-チエニル)シクロヘキサン-1-オール（40-4）の合成
窒素ガスの保護で、40-3(1.0g、4.71mmol)を8mLアセトニトリルに溶解し、-40℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（1.4g、9.43mmol）をゆっくり添加し、室温に上げ、1時間攪拌した後、8mL水を添加し、10分間攪拌した。100℃に加熱し、残りの水溶液を100℃で5時間還流した。室温まで冷却した後、DCMの添加で分層し、有機層を捨て、氷浴で50%NaOHを用いて水相のpHを13に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して214mg無色粘液として(1R,2R)-2-アミノ-2-(4-メチル-3-チエニル)シクロヘキサン-1-オール（40-4）を得、収率21.5%であった。LCMS: m/z=195.1+。
ステップ四：2-クロロ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシル-1-(4-メチル-3-チエニル）シクロヘキシル）アセトアミド（40-5）の合成
窒素ガスの保護で、40-4(214mg、1.01mmol)を5mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（122mg、1.21mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（114mg、1.01mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。177mg無色オイルとして化合物2-クロロ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシル-1-(4-メチル-3-チエニル）シクロヘキシル）アセトアミド（40-5）を得、収率61.2%であった。LCMS: m/z=288.0(M+H)+。
ステップ五：(4aR,8aR)-4α-(4-メチル-3-チエニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（40-6）の合成
窒素ガスの保護で、40-5(177mg、0.61mmol)を2mL脱水DCMに溶解し、温度を0℃まで下げ、イソプロパノール（2mL）、カリウムtert－ブトキシド（206mg、1.83mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌した。２M HClの添加でｐHを７に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。81mg白色固体として(4aR,8aR)-4α-(4-メチル-3-チエニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（40-6）を得、収率52.9%であった。LCMS: m/z=252.1(M+H)+。
ステップ六：(4aR,8aR)-4α-(4-メチル-3-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（40）の合成
窒素ガスの保護で、40-6(81mg、0.32mmol)を2mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、1N HClを添加し、冷凍乾燥した。46mg白色粉末として(4aR,8aR)-4α-(4-メチル-3-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（40）を得、収率61.3%であった。LCMS: m/z=238.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.59 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.63 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.93 (td, J = 13.4, 12.8, 9.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.52 (d, J = 30.7 Hz, 6H), 2.00 (s, 1H), 1.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.41 - 1.24 (m, 2H).
化合物41の合成
ラセミ化された化合物9は、キラルカラムまたはSFCにより分割されたが、それぞれ化合物41と化合物42を得ることはできなかった。以下のキラル合成方法を用いて得ることができた。
(4aR,8aR)-4α-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物41）の合成
Figure 2024518196000054
ステップ一：3'-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニル（41-2）の合成
窒素ガスの保護で、炭酸カリウム（5.8g、41.80mmol）をエチレングリコールジメチルエーテル：水（70：10mL）の混合溶液に溶解し、41-1(4g、20.90mmol)、1-シクロヘキセニルボロン酸（2.6g、20.90mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（965mg、0.83mmol）を添加し、105℃で5時間還流した。室温まで冷却した後、水とEAを添加し、抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、3.0g無色液体として3'-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニル（41-2）を得、収率74.7%であった。
ステップ二：(1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)シクロヘキサン-1,2-ジオール（41-3）の合成
フラスコに水（11.0mL）を添加し、順番に、フェリシアン化カリウム（7.7g、23.43mmol）、無水炭酸カリウム（3.2g、23.43mmol）、メチルスルホンアミド（743mg、7.81mmol）、オスミウム酸カリウム二水和物（15mg、0.039mmol）、(DHQD)2PHAL(152mg、0.20mmol)、41-2(1.5g、10.48mmol)とtert-ブタノール（7.3mL）を添加し、激しく一晩攪拌した。EAを添加し、生成物を溶解し、濾過し、濾液から水層を分離した。有機層に2M NaOHを添加し、激しい振盪でメチルスルホンアミドを洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、756mg無色オイルとして化合物(1R,2R)-1-(3-クロロフェニル)シクロヘキサン-1,2-ジオール（41-3）を得、収率42.7%であった。LCMS: m/z=209.0(M-OH)+。
ステップ三：(1R,2R)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)シクロヘキサン-1-オール（41-4）の合成
窒素ガスの保護で、41-3(3.5g、15.43mmol)を26mLアセトニトリルに溶解し、-40℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（4.6g、30.86mmol）をゆっくり添加し、室温に上げ、1時間攪拌した後、26mL水を添加し、10分間攪拌した。100℃に加熱し、残りの水溶液を100℃で5時間還流した。室温まで冷却した後、DCMの添加で分層し、有機層を捨て、氷浴で50%NaOHを用いて水相のpHを13に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して434mg白色固体として(1R,2R)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)シクロヘキサン-1-オール（41-4）を得、収率12.5%であった。LCMS: m/z=226.1(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシル-1-(3-クロロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（41-5）の合成
窒素ガスの保護で、41-4(434mg、1.93mmol)を8mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（390mg、3.86mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（239mg、2.12mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。125mg淡黄色オイルとして化合物2-クロロ-N-((1R,2R)-2-ヒドロキシル-1-(3-クロロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（41-5）を得、収率21.5%であった。LCMS: m/z=302.0(M+H)+。
ステップ五：(4aR,8aR)-4α-(3-クロロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（41-6）の合成
窒素ガスの保護で、41-5(125mg、0.41mmol)を2mL脱水DCMに溶解し、温度を0℃まで下げ、イソプロパノール（2mL）、カリウムtert－ブトキシド（139mg、1.24mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌した。2M HClの添加でｐHを７に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。93mg白色固体として(4aR,8aR)-4α-(3-クロロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（41-6）を得、収率86.1%であった。LCMS: m/z=266.0(M+H)+。
ステップ六：(4aR,8aR)-4α-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（41）の合成
窒素ガスの保護で、41-6(93mg、0.35mmol)を4mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げした後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、1N HClを添加し、冷凍乾燥した。40mg白色粉末として(4aR,8aR)-4α-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（41）を得、収率46.0%であった。LCMS: m/z=252.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.81 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.38 (s, 0H), 3.92 (s, 2H), 2.50 (dd, J = 49.6, 12.2 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.79 - 1.58 (m, 1H), 1.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.42 - 1.17 (m, 2H).
化合物42の合成
(4aS,8aS)-4α-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物42）の合成
Figure 2024518196000055
ステップ一：(1S,2S)-1-(3-クロロフェニル)シクロヘキサン-1,2-ジオール（42-3）の合成
フラスコに水（11.0mL）を添加し、順番に、フェリシアン化カリウム（7.7g、23.43mmol）、無水炭酸カリウム（3.2g、23.43mmol）、メチルスルホンアミド（743mg、7.81mmol）、オスミウム酸カリウム二水和物（15mg、0.039mmol）、(DHQ)2PHAL(152mg、0.20mmol)、42-2(1.5g、10.48mmol)とtert-ブタノール（7.3mL）を添加し、激しく一晩攪拌した。EAを添加し、生成物を溶解し、濾過し、濾液から水層を分離した。有機層に2M NaOHを添加し、激しい振盪でメチルスルホンアミドを洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、788mg無色オイルとして化合物(1S,2S)-1-(3-クロロフェニル)シクロヘキサン-1,2-ジオール（42-3）を得、収率44.5%であった。LCMS: m/z=209.0(M-OH)+。
ステップ二：(1S,2S)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)シクロヘキサン-1-オール（42-4）の合成
窒素ガスの保護で、42-3(3.5g、15.43mmol)を26mLアセトニトリルに溶解し、-40℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（4.6g、30.86mmol）をゆっくり添加し、室温に上げ、1時間攪拌した後、26mL水を添加し、10分間攪拌した。100℃に加熱し、残りの水溶液を100℃で5時間還流した。室温まで冷却した後、DCMの添加で分層し、有機層を捨て、氷浴で50%NaOHを用いて水相のpHを13に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して641mg白色固体として(1S,2S)-2-アミノ-2-(3-クロロフェニル)シクロヘキサン-1-オール（42-4）を得、収率18.4%であった。LCMS: m/z=226.1(M+H)+。
ステップ三：2-クロロ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシル-1-(3-クロロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（42-5）の合成
窒素ガスの保護で、42-4(641mg、2.83mmol)を12 mL脱水DCMに溶解し、トリエチルアミン（572mg、5.66mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（353mg、3.12mmol）を滴下し、室温で1時間攪拌し、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離・精製した。116mg淡黄色オイルとして化合物2-クロロ-N-((1S,2S)-2-ヒドロキシル-1-(3-クロロフェニル）シクロヘキシル）アセトアミド（42-5）を得、収率13.6%であった。LCMS: m/z=302.0(M+H)+。
ステップ四：(4aS,8aS)-4α-(3-クロロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（42-6）の合成
窒素ガスの保護で、42-5(116mg、0.38mmol)を2mL脱水DCMに溶解し、温度を0℃まで下げ、イソプロパノール（2mL）、カリウムtert－ブトキシド（129mg、1.24mmol）を添加し、室温に上げ、1時間攪拌した。２M HClの添加でｐHを７に調整し、EAで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濃縮した後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離した。90mg白色固体として(4aS,8aS)-4α-(3-クロロフェニル)ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン（42-6）を得、収率89.1%であった。LCMS: m/z=266.0(M+H)+。
ステップ五：(4aS,8aS)-4α-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（42）の合成
窒素ガスの保護で、42-6(110mg、0.42mmol)を4mL脱水THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィドを添加し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し1時間攪拌し、飽和NaHCO3溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のMeOHで溶解し、HPLCで単離・精製した後、1N HClを添加し、冷凍乾燥した。30mg白色粉末として(4aS,8aS)-4α-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（42）を得、収率36.6%であった。LCMS: m/z=252.1(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.83 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 4.39 (s, 0H), 3.94 (s, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.51 (dd, J = 49.1, 11.3 Hz, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 1H), 1.51 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.41 - 1.20 (m, 2H).
化合物43の合成
ラセミ化された化合物11は、キラルカラムまたはSFCにより分割されたが、それぞれ化合物43と化合物44を得ることはできなかった。以下のキラル合成方法を用いて得ることができた。
(4aR,8aR)-4α-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物43）の合成
Figure 2024518196000056
ステップ一：2'-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニル（43-2）の合成
窒素ガスの保護で、炭酸カリウム（5.8g、41.80mmol）をエチレングリコールジメチルエーテル：水（70：10mL）の混合溶液に溶解し、43-1(4g、20.90mmol)、1-シクロヘキセニルボロン酸（2.6g、20.90mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（965mg、0.83mmol）を添加し、105℃で5時間還流した。室温まで冷却した後、水とEAを添加し、抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、3.3g無色液体として2'-クロロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,1'-ビフェニル（43-2）を得、収率83.1%であった。
ステップ二：(1R,6R)-1-(2-クロロフェニル)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン（43-3）の合成
43-2(2g、10.38mmol)、S,S Jacobsen cat(330mg、0.52mmol)と4-フェニルピリジン-N-オキシド（355mg、2.08mmol）を14mL DCMに溶解し、温度を0℃まで下げ、42mL予冷したbleach buffer（8mL 11－15%次亜塩素酸ナトリウム溶液及び34mL 0.05Mリン酸水素二ナトリウム）を添加した。反応物を0℃で18時間激しく攪拌した。反応を完了した後、両相を単離し、水相をDCMで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、370mg淡黄色液体として(1R,6R)-1-(2-クロロフェニル)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン（43-3）を得、収率17.1%であった。LCMS: m/z=209(M+H)+。
ステップ三：(1R,2R)-2-アジド-2-(2-クロロフェニル)シクロヘキサン-1-オール（43-4）の合成
窒素ガスの保護で、アジ化ナトリウム（347mg、5.34mmol）をDCM(10mL)に溶解し、温度を0℃まで下げ、塩化ジイソブチルアルミニウム（3.3mL、2.67 mmol）をゆっくり添加し、室温に上げ、12時間攪拌した。温度を0℃まで下げ、43-3(370mg、1.78mmol)のDCM(30mL)溶液を添加し、室温に上げ、続いて3時間反応した。反応液に2mL飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することで反応をクエンチし、濾過し、DCMでケーキを洗浄し、水相をDCMで二回抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、直接にスピン乾燥し、400mg淡黄色オイルとして化合物(1R,2R)-2-アジド-2-(2-クロロフェニル)シクロヘキサン-1-オール（43-4）を得、収率89.7%であった。
ステップ四：(1R,2R)-2-アミノ-2-(2-クロロフェニル）シクロヘキシル－1-オール（43-5）の合成
窒素ガスの保護で、43-4(575mg、2.29mmol)を15mL THFに溶解し、温度を0℃まで下げ、水素化リチウムアルミニウム（348mg、9.16mmol）を添加した。60℃まで上げ、12時間還流した。室温まで下げた後、順番に、2mL H2O、6mL 15% NaOH溶液、2mL H2Oを滴下して反応をクエンチし、珪藻土で濾過し、DCMでケーキを洗浄し、濾液を分層し、水相をDCMで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、43-5を得た。LCMS: m/z=227(M+H)+。
ステップ五：2-クロロ-N-((1R,2R)-1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシルシクロヘキシル)アセトアミド（43-6）の合成
窒素ガスの保護で、43-5(225mg、1.00mmol)を4mL DCMに溶解し、トリエチルアミン（202mg、2.00mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（124mg、1.10mmol）を滴下し、滴下終了後、室温に上げ、1時間反応した。DCMと水の添加で反応液を抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離し、2-クロロ-N-((1R,2R)-1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシルシクロヘキシル)アセトアミド（43-6）を得た。LCMS: m/z=303(M+H)+。
ステップ六：(4aS,8aS)-8a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロキノリン-2(1H)-オン（43-7）の合成
窒素ガスの保護で、43-6(179mg、0.59mmol)を2mL脱水DCMに溶解し、温度を0℃まで下げ、イソプロパノール（2mL）、カリウムtert－ブトキシド（200mg、1.77mmol）を添加し、添加完了後、室温に上げ、1時間攪拌した。2M HClの滴下でpH=7まで中和し、EAで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離し、(4aS,8aS)-8a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロキノリン-2(1H)-オン（43-7）を得た。LCMS: m/z=266(M+H)+。
ステップ七：(4aR,8aR)-4a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（43）の合成
窒素ガスの保護で、43-7(121mg、0.46mmol)を2mL THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィド（2.3mL、4.6mmol）を滴下し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し、1時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のメタノールで溶解した後、HPLCで単離・精製した後、1N HClを添加し、冷凍乾燥し、(4aR,8aR)-4a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（43）を得た。LCMS: m/z = 252 (M+H)+。
化合物44の合成
化合物43の合成を参照して、同じスキームで、43－2から出発し、5段階反応を経て化合物44を得た。
(4aS,8aS)-4α-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（化合物44）の合成
Figure 2024518196000057
ステップ一：(1S,6S)-1-(2-クロロフェニル)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン（44-1）の合成
43-2(2g、10.38mmol)、R,R Jacobsen cat(330mg、0.52mmol)と4-フェニルピリジン-N-オキシド（355mg、2.08mmol）を14mL DCMに溶解し、温度を0℃まで下げ、42mL予冷したbleach buffer（8mL 11－15%次亜塩素酸ナトリウム溶液及び34mL 0.05 Mリン酸水素二ナトリウム）を添加した。反応物を0℃で18時間激しく攪拌した。反応を完了した後、両相を単離し、水相をDCMで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、500mg淡黄色液体として(1S,6S)-1-(2-クロロフェニル)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン（44-1）を得、収率23.2%であった。LCMS: m/z=209(M+H)+。
ステップ二：(1S,2S)-2-アジド-2-(2-クロロフェニル)シクロヘキサン-1-オール（44-2）の合成
窒素ガスの保護で、アジ化ナトリウム（469mg、7.21mmol）をDCM(10mL)に溶解し、温度を0℃まで下げ、塩化ジイソブチルアルミニウム（4.5mL、3.60mmol）をゆっくり添加し、室温に上げ、12時間攪拌した。温度を0℃まで下げ、44-1(500mg、2.40mmol)のDCM(30mL)溶液を添加し、室温に上げ、続いて3時間反応した。反応液に4mL飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することで反応をクエンチし、濾過し、DCMでケーキを洗浄し、水相をDCMで二回抽出し、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、直接にスピン乾燥し、511mg濃い黄色液体として(1S,2S)-2-アジド-2-(2-クロロフェニル)シクロヘキサン-1-オール（44-2）を得、収率84.9%であった。
ステップ三：(1S,2S)-2-アミノ-2-(2-クロロフェニル）シクロヘキシル－1-オール（44-3）の合成
窒素ガスの保護で、44-2(511mg、2.03mmol)を14mL THFに溶解し、温度を0℃まで下げ、水素化リチウムアルミニウム（309mg、8.14mmol）を添加した。60℃まで上げ、一晩還流した。室温まで下げた後、順番に、2mL H2O、6mL 15% NaOH溶液、2mL H2Oを滴下して反応をクエンチし、珪藻土で濾過し、DCMでケーキを洗浄し、濾液を分層し、水相をDCMで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで単離し、157mg淡黄色固体として(1S,2S)-2-アミノ-2-(2-クロロフェニル）シクロヘキシル－1-オール（44-3）を得、収率34.4%であった。LCMS: m/z=227(M+H)+。
ステップ四：2-クロロ-N-((1S,2S)-1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシルシクロヘキシル)アセトアミド（44-4）の合成
窒素ガスの保護で、44-3(157mg、0.70mmol)を4mL DCMに溶解し、トリエチルアミン（142mg、1.40mmol）を添加し、温度を0℃まで下げ、クロロアセチルクロリド（87mg、0.77mmol）を滴下し、滴下終了後、室温に上げ、1時間反応した。DCMと水の添加で反応液を抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離し、179mg淡黄色粘液として2-クロロ-N-((1S,2S)-1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシルシクロヘキシル)アセトアミド（44-4）を得、収率84.8%であった。LCMS: m/z=303(M+H)+。
ステップ五：(4aR,8aR)-8a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロキノリン-2(1H)-オン（44-5）の合成
窒素ガスの保護で、44-4(179mg、0.59mmol)を2mL脱水DCMに溶解し、温度を0℃まで下げ、イソプロパノール（2mL）、カリウムtert－ブトキシド（200mg、1.77mmol）を添加し、添加完了後、室温に上げ、1時間攪拌した。2M HClの滴下でpH=7まで中和し、EAで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー法で単離し、121mg白色固体として(4aR,8aR)-8a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロキノリン-2(1H)-オン（44-5）を得、収率91.6%であった。LCMS: m/z=266(M+H)+。
ステップ六：(4aS,8aS)-4a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（44）の合成
窒素ガスの保護で、44-5(121mg、0.46mmol)を2mL THFに溶解し、ボラン/ジメチルスルフィド（2.3mL、4.6mmol）を滴下し、70℃で12時間攪拌し、室温まで下げた後、MeOHの滴下でクエンチし、1N HClを添加し、1時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpHを8-9に調整し、EAで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した後、減圧でスピン乾燥し、少量のメタノールで溶解した後、HPLCで単離・精製した後、1N HClを添加し、冷凍乾燥し、(4aS,8aS)-4a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩（44）を得た。LCMS: m/z = 252 (M+H)+。
生物学的実験方法
試験例1：HEK293細胞上におけるNMDA受容体に仲介される電流の検出
１.HEK 293細胞におけるヒト由来NMDA受容体GluN 1とGluN 2 Aサブユニットの発現
トランスフェクションの前日に、HEK293細胞を、10mmのガラス片を入れた24ウェルプレートに播種し、事前にポリリジンでガラス片を被覆して細胞の付着能を増加させた。10%FBS含有DMEM培地を加えて、37℃、5%CO2のインキュベーターで培養した。ヒト由来GluN 1とGluN 2 Aを含むTRE－GluN 1－GluN 2 AおよびtTA、pCAG－EGFPのプラスミドcDNAを、18～24時間かけて細胞を60～70%に融合させた後、リポソームトランスフェクション法を用いてHEK293にトランスフェクションした（TRE-GluN1-GluN2A：tTA：pCAG-EGFP為0.2μg:0.2μg:0.02μg）。トランスフェクション前に、新しいDMEM培地を交換し、培地に1μg/mL Dox（ドキシサイクリン、doxycycline）を添加して、安定な発現を誘導し、100μMのD-APVと10 mMのMgCl2を添加し、NMDARの過剰発現による細胞興奮性毒性を避けた。トランスフェクションから約24時間後に、緑色蛍光を有する細胞を選択して電気生理記録を行った。
２．HEK293細胞の全細胞パッチクランプ記録
HEK 293細胞を接種したガラス片を、記録槽に入れ、細胞外液（NaCl 140mM、KCl 2.8 mM、HEPES 10mM、CaCl2 1mM、グリシン0.1mM、pH7.2）を4mL/minの速度で灌流した。ALA－VC3八チャンネル圧力灌流システムのチャンネルに、それぞれに、洗浄用の細胞外液、グルタミン酸（100μM）を含む細胞外液、及びグルタミン酸と測定対象化合物を含む細胞外液が充填され、滴下速度は、約1滴／秒、10μL／滴であった。蛍光顕微鏡下で緑色蛍光強度が適度で、付着が良いHEK293細胞を選択して記録し、灌流システムの投与マイクロガラス管を、記録対象細胞から約10細胞離れた箇所に置き、薬物は空気の圧力下（0.02MPa）で細胞表面に噴霧した。ガラス電極は、マイクロピペットプラーを用いて引いて作製し、抵抗は4-6MΩで、電極内液（CsCl 125mM、HEPES 10mM、EGTA 11mM）を充填した。マイクロ電極操作器を用いて、ガラス電極をゆっくりと細胞へ押し出し、電極を細胞膜に貼り付けた後に負圧を与え、電極の先端と細胞膜の間に、1GΩ以上の高抵抗封着を形成させ、さらに、負圧を与えて、細胞膜を破壊して全細胞記録モードを形成した。全細胞記録モードを形成した後、細胞膜電位を－70mVにクランプし、灌流システムを通じて、細胞膜表面に、100μMグルタミン酸を含む細胞外液、100μMグルタミン酸と測定対象化合物を含む細胞外液、及び細胞外液を順次に噴射し、噴射時間を、順次に10s、20s、10sとし、NMDA受容体に仲介された電流を記録し、GluN 2 Aを含むNMDARに対する測定対象化合物の抑制作用を評価した。実験過程は、pCLAMP 10.6によって制御され、Digidata 1440 Aデジタルアナログ変換器を利用して刺激信号の生成、フィードバック信号の収集を完了した。
一部の化合物の検出結果を図1及び図2に示す。図中の縦軸は、標準化電流比であり、ケタミン（ketamine）と化合物が10μM濃度で投与された後のNMDARに仲介される電流と投与前のNMDARに仲介される電流の比を示している。NMDARに仲介された電流に対する化合物の抑制作用が強いほど、この比は小さくなる。ケタミンを陽性対照とした。その結果、化合物1、16は、ケタミンに近い抑制効果を有し、化合物4、7、9-11、17、26-28は、強い抑制作用を有し、化合物2、3、5、8、12、14、18、20-22、24は、NMDARに仲介される電流に対して異なる程度の抑制作用を有する。
本明細書の化合物がNMDARに仲介された電流を抑制する百分率=（投与後NMDARに仲介された電流/投与前NMDARに仲介された電流）*100%。その結果、化合物1、10、16、26、32、35、37、41、42は、ケタミンに近い抑制効果があることが分かった。
各化合物が、NMDARに仲介された電流を抑制した百分率結果を表1に示す。
Figure 2024518196000058
試験例2：高使用量毒性試験
1.実験は、静かな環境で行われ、実験前に、動物は重量を測定し、実験室で少なくとも30分間適応する必要がある。
2.測定しようとする化合物を0.9%生理食塩水で10 mg/mlの濃度で溶解した。マウスの体重に応じて、それぞれに、対応する体積の化合物を腹腔内（i.p.）投与し、その使用量を目標投与量とした。
3.投与後のマウスを、それぞれ透明な観察箱に入れ、マウスの行為変化を録画して観察記録し、観察期間は約1時間であった。（注意事項：観察期間内に、マウスが腹ばいになって動かない場合は、手でマウスをめくり、マウスの立ち直り反射（righting reflex、RR）が消失しているかどうかを検査し、消失している場合は、麻酔状態であり、マウス麻酔の時間を記録した）。
4.1時間の観察終了後、マウスを飼育ケージに戻し、前回の動物に残された情報（例えば動物の大、小便などのにおい）が次回の試験結果に影響を与えないように、75%アルコールで観察ボックスを拭いた。次の動物を入れ替えて、実験を続けた。
高使用量（150 mg/kg体重）毒性試験結果のまとめは、表2に示すように、ケタミン投与後、マウスは死亡し、化合物9投与後、マウスの麻酔状態は30分持続後に正常に回復し、化合物11投与後、マウスの活動減少は30分持続後に正常に回復した。結果は、本発明の化合物は、ケタミンより良好な安全性を有することを表明した。
Figure 2024518196000059
中使用量（100mg/kg体重）試験の結果を表3にまとめた。化合物9は、マウスの間欠的な歩行揺れ、腹ばいになって動かず、尾部硬直（発作約10秒）などの行為を引き起こし、げっ歯類動物の癲癇様行為評価スケールに基づいて採点すると、化合物9によるマウスの癲癇様行為の最高得点は3であった；一方、そのキラル異性体化合物41と42は、投与後、明らかな異常は見られず、マウスは、わずかな歩行揺れしか示しておらず、げっ歯類の癲癇様行為評価スケールに基づいて採点すると、化合物41と42によるマウス癲癇様行為の最高得点は1であった。化合物11は、マウス活動の減少を引き起こし、化合物11によるマウスの癲癇様行為の最高得点は1であった；そのキラル異性体化合物43と44は、投与後に、明らかな異常は見られなかった。結果は、本発明の化合物キラル異性体は、ラセミ体より、良好な安全性があることを表明した。癲癇状態採点は、げっ歯動物癲癇状態採点表に基づいて採点した。
Figure 2024518196000060

Claims (22)

  1. 下式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物：
    Figure 2024518196000061
    式中、
    環Aは、N、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を含む置換された又は置換されない4-10員の複素環である；
    環Bは、置換された又は置換されない、飽和又は不飽和の3-10員の炭素環である；
    R2は、置換された又は置換されない3-8員のシクロアルキル基、置換された又は置換されない6-14員のアリール基、置換された又は置換されない5-10員のヘテロアリール基または置換された又は置換されない4-10員の複素環基である。
  2. 環Aが、NとOから選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有する；好ましくは、環Aの環原子の数は、5-8個である；好ましくは、環Aは、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換され、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる；および/または
    環Bは、5-8員の飽和炭素環である；好ましくは、環Bは、6員の飽和炭素環である；好ましくは、環Bは、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換され、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる；および/または
    R2は、3-8員のシクロアルキル基、6-14員のアリール基または5-10員のヘテロアリール基であり、好ましくはフェニル基、ナフタレニル基、チエニル基またはフラン基である；好ましくは、R2は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換され、ただし、前記RaとRbは、それぞれに、独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる
    ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物。
  3. 環Aは、1個のN原子と1個のO原子を含有し、環Aの環原子の数は、5-8個であり、かつ環Aは、任意に、1-3個のC1-C4アルキル基に置換される；
    環Bは、5-8員の飽和炭素環であり、かつ環Bは、任意に1-3個のC1-C4アルキル基に置換される；
    R2は、6-14員のアリール基または5-10員のヘテロアリール基であり、好ましくは、フェニル基またはチエニル基であり、かつ、R2は、任意に、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とハロゲン化C1-C4アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される
    ことを特徴とする請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物。
  4. 前記式Iの化合物は、下式IIに示される構造を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物：
    Figure 2024518196000062
    式の中、
    X1は、NHまたはOである；
    X2は、NHまたはOである；
    各R1は、独立に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれ、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる；
    R2は、請求項1-3のいずれか一つに定義される通り；
    各R4は、独立に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれ、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる；
    nとmは、それぞれに独立に1、2または3である；
    oとpは、それぞれに独立に0、1、2または3である。
  5. R1は、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基とC2-C4アルキニル基から選ばれる；好ましくは、R1は、C1-C4アルキル基である；および/または
    oは、0、1または2である；および/または
    R2は、3-8員のシクロアルキル基、6-14員のアリール基または5-10員のヘテロアリール基であり、好ましくはフェニル基、ナフタレニル基、チエニル基またはフラン基である；好ましくは、R2は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換され、ただし、前記RaとRbは、それぞれに、独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる；好ましくは、R2は、任意に、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とハロゲン化C1-C4アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される；および/または
    各R4は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基またはC2-C4アルキニル基である；好ましくは、各R4は、独立に、C1-C4アルキル基である；および/または
    ｐは、0、1または2である
    ことを特徴とする請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物。
  6. 前記式IIの化合物は、下式IIIに示される構造を有することを特徴とする請求項4に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物：
    Figure 2024518196000063
    式中、
    X1は、NHまたはOである；
    X2は、NHまたはOである；
    各R1は、独立に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれ、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる；
    R2は、請求項４に定義されるとおり；
    各R4は、請求項４に定義されるとおり；
    oとpは、それぞれに独立に0、1、2または3である。
  7. 各R1は、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基とC2-C4アルキニル基から選ばれる；好ましくは、R1は、C1-C4アルキル基である；および/または
    oは、0、1または2である；および/または
    R2は、3-8員のシクロアルキル基、6-14員のアリール基または5-10員のヘテロアリール基であり、好ましくはフェニル基、ナフタレニル基、チエニル基またはフラン基である；好ましくは、R2は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれる1-3個の置換基に置換され、ただし、前記RaとRbは、それぞれに、独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる；好ましくは、R2は、任意に、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とハロゲン化C1-C4アルコキシ基から選ばれる1-3個の置換基に置換される；および/または
    各R4は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基またはC2-C4アルキニル基である；好ましくは、各R4は、独立に、C1-C4アルキル基である；および/または
    ｐは、0、1または2である
    ことを特徴とする請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物。
  8. 前記R2は、フェニル基またはチエニル基であることを特徴とする請求項1～7にいずれか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物。
  9. 前記R2は、フェニル基であることを特徴とする請求項1～8にいずれか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物。
  10. 前記R2は、任意に、ハロゲンに置換されることを特徴とする請求項1～9にいずれか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物。
  11. 前記R2は、任意に、1、2または3個のClに置換されることを特徴とする請求項1～10にいずれか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物。
  12. 前記式IIIの化合物は、下式IIIaまたはIIIｂに示される構造を有することを特徴とする請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物：
    Figure 2024518196000064
    ただし、前記R1、R2、R4、oとpは、実施例6または7に定義されるとおり。
  13. oは0、すなわちR1が存在しない、あるいはoは1、R1はメチル、例えば6-メチルである；R2は、任意に、オルト置換のF、メタ置換のF、パラ置換のF、オルト置換のCl、メタ置換のCl、オルト置換のC1-C3アルコキシ基、メタ置換のC1-C3アルコキシ基、パラ置換のC1-C3アルコキシ基、オルト置換のC1-C4アルキル基、メタ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のハロゲン化C1-C3アルキル基とメタ置換のハロゲン化C1-C3アルコキシ基から選ばれる1個または2個に置換される6-14員のアリール基または5-10員のヘテロアリール基であり、好ましくは、前記6-14員のアリール基は、フェニル基またはナフタレニル基であり、前記5-10員のヘテロアリール基は、チエニル基またはフラン基である；pは、0、すなわちR4が存在しないことを特徴とする請求項8に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物。
  14. R2は、任意に、オルト置換のClおよび/またはメタ置換のClに置換されるフェニル基またはチエニル基であることを特徴とする請求項12又は13に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物。
  15. 前記式IIIの化合物は、下式IV、IVaまたはIVbに示される構造を有することを特徴とする請求項6に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物：
    Figure 2024518196000065
    式中、
    R1は、請求項6に定義されるとおり；
    各R3は、独立に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれ、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる；
    各R4は、独立に、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、-NRaRb、カルボキシ基、シアノ基、6-14員のアリール基、5-10員のヘテロアリール基、4-10員の複素環基とC1-C6アシル基から選ばれ、ただし、前記RaとRbは、それぞれに独立に、H、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基から選ばれる；
    o、pとｑは、それぞれに独立に0、1、2または3である。
  16. 各R1は、ヒドロキシル基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基とC2-C4アルキニル基から選ばれる；好ましくは、R1は、C1-C4アルキル基である；および/または
    oは、0、1または2である；および/または
    各R3は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基とC2-C4アルキニル基から選ばれる；好ましくは、各R3は、独立に、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基とハロゲン化C1-C4アルコキシ基から選ばれる；および/または
    ｑは、0、1または2である；および/または
    各R4は、独立に、ハロゲン、C1-C4アルキル基、ハロゲン化C1-C4アルキル基、ヒドロキシル基に置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン化C1-C4アルコキシ基、C2-C4アルケニル基またはC2-C4アルキニル基である；好ましくは、各R4は、独立に、C1-C4アルキル基である；および/または
    ｐは、0、1または2である
    ことを特徴とする請求項15に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物。
  17. oは0、すなわちR1が存在しない、あるいはoは1、R1はメチル、例えば6-メチルである；qは0、すなわちR3が存在しない、あるいはqは1または2、各R3は、独立に、ハロゲン（例えばF、Cl）、C1-C4アルキル基、C1-C3アルコキシ基、ハロゲン化C1-C3アルキル基とハロゲン化C1-C3アルコキシ基から選ばれ、好ましくは、オルト置換のF、メタ置換のF、パラ置換のF、オルト置換のCl、メタ置換のCl、オルト置換のC1-C3アルコキシ基、メタ置換のC1-C3アルコキシ基、パラ置換のC1-C3アルコキシ基、オルト置換のC1-C4アルキル基、メタ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のC1-C4アルキル基、パラ置換のハロゲン化C1-C3アルキル基とメタ置換のハロゲン化C1-C3アルコキシ基から選ばれる1個または2個である；pは0、すなわちR4が存在しないことを特徴とする請求項15に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物。
  18. 4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(2-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(4-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(2,3-ジフルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン；
    4a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    6-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    6-エチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(3-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(2-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(4-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(4-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    8-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    5-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    7-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    3,3-ジメチル-5a-フェニルデカヒドロベンゾ[b] [1,4]オランザピン；
    4a-(3-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(2,6-ジメチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン；
    4a-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン；
    4a-(2,3-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン；
    4a-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン；
    4a-(2,5-ジメチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン；
    4a-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン；
    4a-(3,4-ジフルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン；
    6,6-ジメチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン；
    4α-(3-エトキシフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4α-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    (4aR,8aS)-4α-(2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    4a-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン；
    (4aS,8aS)-4α-(2-クロロ-3-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    (4aS,8aR)-4α-(2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    (4aR,8aS)-4α-(3-メチル-2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    (4aR,8aR)-4α-(4-メチル-3-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    (4aR,8aR)-4α-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    (4aS,8aS)-4α-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    (4aR,8aR)-4α-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；及び
    (4aS,8aS)-4α-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン；
    であり、好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、以下を含む；
    4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    4a-(2-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    4a-(3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    4a-(4-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
    4a-(2,3-ジフルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジンギ酸塩；
    4a-(2-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
    6-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
    6-エチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
    4a-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
    4a-(3-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
    4a-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
    4a-(2-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
    4a-(4-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
    4a-(4-メチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
    4a-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    8-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
    5-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
    7-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンギ酸塩；
    4-メチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン塩酸塩；
    3,3-ジメチル-5a-フェニルデカヒドロベンゾ[b] [1,4]オランザピン塩酸塩；
    4a-(3-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    4a-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    4a-(4-（トリフルオロメチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    4a-(2,6-ジメチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン塩酸塩；
    4a-(4-（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン塩酸塩；
    4a-(2,3-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン塩酸塩；
    4a-(2-イソプロピルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン塩酸塩；
    4a-(2,5-ジメチルフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン塩酸塩；
    4a-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン塩酸塩；
    4a-(3,4-ジフルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン塩酸塩；
    6,6-ジメチル-4a-フェニルオクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    4a-(2-クロロ-5-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン塩酸塩；
    4α-(3-エトキシフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    4α-(2-クロロ-4-メトキシフェニル）オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    (4aR,8aS)-4α-(2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    4a-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b] [1,4]オキサジン塩酸塩；
    (4aS,8aS)-4α-(2-クロロ-3-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    (4aS,8aR)-4α-(2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    (4aR,8aS)-4α-(3-メチル-2-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    (4aR,8aR)-4α-(4-メチル-3-チエニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    (4aR,8aR)-4α-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    (4aS,8aS)-4α-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；
    (4aR,8aR)-4α-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩；と
    (4aS,8aS)-4α-(2-クロロフェニル)オクタヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン塩酸塩
    であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物。
  19. 請求項1-18のいずれか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物、及び薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする薬物組成物。
  20. 前記薬物組成物は、麻酔薬または鎮痛剤であることを特徴である請求項19に記載の薬物組成物。
  21. NMDA受容体に仲介された疾患を治療又は予防する薬物の調製、または麻酔薬または鎮痛剤の調製における請求項1-18のいずれか一つに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、同位体置換物、多形体、プロドラッグまたは代謝産物の応用。
  22. 前記NMDA受容体に仲介された疾患は、脳虚血、創傷性脳損傷、梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏症、うつ病、不安症、躁鬱病、統合失調症、自閉症、癲癇、抗NMDA受容体脳炎、神経性疼痛、およびNMDA受容体活性化による他の神経系事象または神経変性から選ばれる；好ましくは、前記NMDA受容体に仲介された疾患は、うつ病、統合失調症、または癲癇であることを特徴とする請求項２１に記載の応用。
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