KR20240006661A - Nmda 수용체 길항제 및 이의 용도 - Google Patents

Nmda 수용체 길항제 및 이의 용도 Download PDF

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양 젱
헹이 카오
쉬윤 리
지웬 리
퀴얀 왕
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차오잉 푸
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신파텍 (상하이) 바이오파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 NMDA 수용체 길항제 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 NMDA 수용체 길항제는 하기 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물이며, 식에서, 고리 A, 고리 B 및 R2는 본원에 설명된 바와 같다. 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 NMDA 수용체 매개 질환 치료 또는 예방에서 이러한 화합물의 응용을 더 제공한다.

(I)

Description

NMDA 수용체 길항제 및 이의 용도
본 발명은 NMDA 수용체 길항제 및 이의 용도에 관한 것이다.
NMDA형 글루탐산 수용체(NMDAR)는 리간드 의존성 이온 채널이다. 이 수용체는 중추신경 내에서 가장 중요한 흥분성 신경전달물질인 글루탐산에 의해 생체 내에서 활성화되어, 시냅스 사이의 흥분성 신호의 전도를 매개할 수 있다. NMDAR의 이온 채널이 개방된 후, Ca2+, K+, Na+ 등 양이온의 투과성이 강화되고, 흥분성 시냅스 후 전위가 생성되어, 일련의 생리학적 및 생화학적 반응이 유발된다. 통상적인 휴지 상태에서, NMDAR은 Mg2+에 의해 전압 의존 방식으로 차단된다. 신경세포막의 탈분극은 NMDAR 이온 채널에 대한 Mg2+의 차단 작용을 해제할 수 있으며, 다시 상응하는 리간드와 결합한 후, NMDAR가 활성화될 수 있으므로, NMDAR 활성화는 막전위와 리간드에 의해 이중으로 제어된다.
기능이 완전한 NMDAR은 4개의 서브유닛으로 구성된다. 현재 발견된 대부분의 천연 NMDAR은 2개의 GluN1과 2개의 GluN2(또는 GluN3)로 구성된다. NMDAR 기능에는 명확한 아형 의존성이 있다. GluN1은 NMDAR을 형성하는 기본 아형이다. GluN2 및 GluN3은 GluN1을 보조하는 조절 아형으로 사용되어, NMDAR이 다원화된 기능을 갖도록 한다. 따라서 NMDAR 특성은 GluN2 또는 GluN3의 아형에 따라 달라진다. 상이한 GluN2 아형을 가진 NMDAR은 이온의 투과성, Mg2+ 차단 작용 민감성, 길항제 민감성, 작용제의 친화성 및 채널 동역학 성질 등의 측면에서 비교적 큰 차이가 있다.
NMDAR은 분자 구조가 복잡하며, 다양한 아형이 시공간 분포와 약리학적 특성에 있어 특이적이다. 아형의 수량, 구성 및 분포는 상이한 발육 시기, 상이한 뇌 영역에서 동적 변화를 나타내며, 많은 생리적 활동에 관여하고, 복잡한 신경 활동을 위한 분자 기반을 제공함으로써, 신경망의 정상적인 활동을 보장한다. NMDAR의 통합, 국소화, 회수, 및 시냅스 내외부의 분포 등의 과정은 신경 활동의 조절에 의존하며, 그 기능적 항상성의 붕괴는 우울증, 정신분열증, 뇌전증 등과 같은 많은 뇌 질환과 밀접한 관련이 있다.
우울증은 심각한 정신과 질환으로, 주로 의기소침, 낮은 자존감과 우울로 나타나며, 심지어 환자에게 자살 충동을 일으키기도 한다. 현재 우울증을 치료하는 주요 약물은 SSRI/SSNI(selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors)이다. 그러나 이러한 약물은 거의 1/3의 환자에게 치료 효과가 없으며, 일반적으로 효과 개시가 느리고, 심지어 환자의 자살 경향이 증가하는 등의 단점이 있다. 이러한 문제는 모노아민 시스템이 우울증의 직접적인 원인이 아닐 수도 있음을 시사한다. 초기 증거에 따르면, NMDAR 길항제(AP-7 및 MK-801을 포함)는 마우스에서 항우울의 효과를 나타냈다. 최근 몇 년간의 연구에 따르면 NMDAR 길항제인 케타민을 마취하용량으로 정맥 주사하면 몇 시간 내에 우울증의 증상이 빠르게 완화되고, 효과가 적어도 1주일 동안 유지될 수 있는 것으로 나타났다. 케타민은 우수한 마취제로서 의학적으로 50년 넘게 사용되어 왔으며, 임상 사용에 있어 신뢰할 수 있는 안전한 데이터를 제공하였다. 따라서 NMDAR은 신속한 항우울 약물의 표적이다.
정신분열증은 비교적 흔한 심각한 정신질환으로, 발병률이 전체 인구의 약 1%에 달한다. 이 질병은 다수가 청소년기 후반에 발생하며, 주로 크게 양성, 음성 및 인지 기능 장애의 세 가지 범주의 증상을 포함한다. 1970년대에는, 도파민 D2 수용체에 길항하는 약물이 정신분열의 일부 증상을 치료할 수 있고, 암페타민(시냅스 도파민의 농도 증가)이 정신분열의 증상을 유발할 수 있기 때문에, 도파민 과다 활성이 정신분열증의 발명 원인일 수 있다고 생각되었다. 그러나 도파민 과다 활성 가설은 음성 증상과 인지 장애를 설명할 수 없으며, 정신분열 환자의 부검 결과에서 선조체의 도파민 및 상응하는 수용체에 변화가 없음이 발견되었기 때문에, 도파민 과다 활성이 정신분열의 직접적인 원인은 아니라고 생각하는 사람들도 있다. NMDAR 길항제 펜시클리딘(phencyclidine)과 케타민은 건강한 사람에게 정신분열의 유사한 세 가지 증상을 유발할 수 있을 뿐만 아니라, 정신분열 환자의 증상을 악화시킬 수도 있다. NMDAR 길항제는 래트의 활동 능력을 증가시키고 사회적 행동을 억제하는 등과 같이, 설치류 모델 동물에서 정신분열과 유사한 증상을 유발할 수도 있다. 정신분열증 환자의 부검 결과도 전두엽 피질에 있는 NMDA의 상이한 서브유닛에 상이한 변화가 있음을 보여주었다. 이러한 현상을 바탕으로, 최근에는 낮은 NMDA 수용체 기능이 정신분열을 유발한다는 가설이 널리 주목받기 시작했으며, NMDAR을 표적으로 하는 약물도 정신분열증 치료에 사용될 수 있다.
뇌전증은 만성의 반복적으로 발작하는 일시적인 뇌 기능 장애의 신경 질환으로, 뉴런의 고도로 동기화된 비정상적 방전으로 인해 발생하며, 현재 원인은 명확하지 않다. 뇌전증 메커니즘 및 항뇌전증 약물에 대한 종래의 연구는 주로 억제성 신경전달물질 GABA 및 관련 수용체에 초점을 맞추어져 있다. 그러나 최근 많은 연구에서 NMDAR의 활성과 발현이 뇌전증 환자 체내에서 변화가 일어난다는 사실이 밝혀졌으며, 임상 시험에서 NMDAR 길항제가 항뇌전증 효과가 있고, 일반적인 항뇌전증 약물이 NMDAR의 기능에도 영향을 미치는 것으로 나타났다. 인간의 유전학적 증거도 NMDAR의 돌연변이가 특정 유형의 뇌전증을 유발할 수 있음을 시사한다. 흥분성 및 억제성 뉴런에는 모두 NMDAR이 존재하며, 상이한 뉴런 상의 NMDAR의 활성 변화는 뇌 활동에서 확연히 반대되는 결과를 가져올 수 있다. 실제로, 뇌전증 환자의 뇌에서 흥분성 및 억제성 신경전달의 변화가 발견되었으므로, 상이한 뉴런의 NMDAR 활성 변화에 대하여, 상응하는 약물을 표적화하여 개발하면, 뇌전증 치료에 새로운 도구를 제공할 수 있다.
또한, NMDAR은 시냅스 가소성 및 흥분성 신경 독성에서 핵심적인 의미를 가지기 때문에, 그 기능 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병 등과 같은 인지 장애를 유발하는 다양한 신경퇴행성 질환과도 관련성이 높다. 인간의 자가면역에 의해 생성된 NMDA 수용체 항체는 NMDA 수용체의 정상적인 기능을 간섭하여, 정신분열증 증상을 유발하고, 항NMDA 수용체 뇌염을 발생시킬 수 있으며, NMDAR은 이러한 질환에 대한 대응 약물을 개발하는 잠재적인 표적으로 사용될 수 있다. NMDA 수용체는 동시에 마취, 진정 및 진통(인간 또는 동물 용도)을 위한 표적 단백질이기도 하며, 그 잠재력은 많은 측면에서 오랫동안 주목 받고 있다.
본 발명의 제1 양상은 하기 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물을 제공한다:
(I)
식에서,
고리 A는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 4-10원 헤테로 고리이고;
고리 B는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화된 3-10원 탄소 고리이고;
R2는 치환 또는 비치환된 3-8원 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 6-14원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 4-10원 헤테로 고리기이다.
본 발명의 제2 양상은 약학 조성물을 제공하며, 약학 조성물은 본원의 어느 하나의 실시방안에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유한다.
본 발명의 제3 양상은 NMDA 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방, 또는 마취제 또는 진통제 제조에서 본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물의 응용을 제공한다.
본 발명의 제4 양상은 NMDA 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기에는 본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물, 또는 이의 약학 조성물을 필요로 하는 대상에서 치료 유효량으로 투여하는 단계가 포함된다.
본 발명의 각각의 양상에 대한 상세한 설명과 바람직한 방안은 본 출원의 각각의 부분에 설명된 바와 같다.
도 1은 화합물 1 내지 16의 전세포 패치 클램프 실험 결과이다.
도 2는 화합물 17 내지 28의 전세포 패치 클램프 실험 결과이다.
이하의 설명에서는, 복수의 실시방안에 대한 전면적인 이해를 돕기 위해 특정한 구체적인 세부 내용을 설명한다. 그러나, 당업자는 본 발명이 이러한 세부 내용이 갖추어지지 않은 경우에도 실시할 수 있음을 이해할 수 있다. 경우에 따라, 잘 알려진 구조는 실시방안의 설명을 불필요하게 모호하게 하는 것을 방지하기 위해 자세히 도시하거나 설명하지 않았다. 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 이하의 청구범위 전반에 걸쳐, "포함", 및 "포괄", "함유"와 같은 그 변형은 개방적이고 포괄적인 의미로 해석되어야 하며, 즉 "포함하나 이에 한정되지 않는다"는 의미로 해석되어야 한다. 또한, 본원에서 제공된 제목은 단지 편의를 위한 것이며 청구된 본 발명의 범위 또는 의미를 해석하는 데 사용되지 않는다.
본 명세서에서 "일 실시방안"은 해당 실시방안에 설명된 특정한 특징, 구조 또는 특성이 적어도 하나의 실시방안에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서의 여러 위치에 나타나는 "일 실시방안에서"라는 문구는 모두 반드시 동일한 실시방안을 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특징, 구조 또는 특성은 임의의 적합한 방식으로 하나 이상의 실시방안에 결합될 수 있다. 또한, 문맥상 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나" 및 "상기"에는 복수형이 포함된다. 또한, 문맥상 달리 명시되지 않는 한, "또는"은 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 점에 유의해야 한다.
I. 용어
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 이하의 용어는 이하의 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 그룹을 의미한다.
"시아노기"는 -CN 그룹을 의미한다.
"할로겐"은 브롬, 염소, 불소 또는 요오드 그룹을 의미한다.
"히드록실기"은 -OH 그룹을 의미한다.
"이미노"는 =NH를 의미한다.
"니트로"는 -NO2 그룹을 의미한다.
"옥소"는 =O를 의미한다.
"티오"는 =S를 의미한다.
본 출원에서, 그룹 또는 다른 그룹의 일부분으로서, "알킬기"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결된 완전 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 그룹을 의미하며, 통상적으로 C1-C12 알킬기로 표시된다. 본 발명에서, 바람직한 알킬기는 C1-C6 알킬기이며, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬기 또는 C1-C3 알킬기이다. 알킬기의 비제한적인 예시에는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 2차-프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 2차-부틸기, 3차-부틸기, n-펜틸기, 3차-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기 및 n-도데실기가 포함된다. 본 명세서에 달리 특별히 언급되지 않는 한, 알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원에서, 그룹 또는 다른 그룹의 일부분으로서, "알킬렌기" 또는 "알킬렌기 사슬"은 완전 포화된 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬 그룹을 의미하고, 1 내지 12개 탄소 원자를 가지며, 통상적으로 C1-C12 알킬렌기으로 표시된다. 바람직한 알킬렌기은 C1-C6 알킬렌기이며, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬기이다. C1-C12 알킬렌기의 비제한적인 예시에는 메틸기, 에틸리덴기, 프로필리덴기, n-부틸렌기, 비닐렌기, 프로페닐렌기, n-부테닐렌기, 프로피닐렌기, n-부티닐렌기 등이 포함된다. 알킬렌기 사슬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되고 단일 결합에 의해 그룹에 연결된다. 알킬렌기 사슬이 분자의 나머지 부분에 연결되고 그룹에 연결되는 지점은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 임의 2개의 탄소에 의한 것일 수 있다. 본 명세서에 달리 특별히 언급되지 않는 한, 알킬렌기 사슬은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원에서, 그룹 또는 다른 그룹의 일부분으로서, "알케닐기"는 2개 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합(-C=C-)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 그룹을 의미하며, 통상적으로 C2-C12 알케닐기로 표시된다. 바람직한 알케닐기는 C2-C6 알케닐기이며, 보다 바람직하게는 C2-C4 알케닐기이다. 알케닐기의 비제한적인 예시에는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 5-옥테닐, 6-옥테닐, 7-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 4-노네닐, 5-노네닐, 6-노네닐, 7-노네닐, 8-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐, 3-데세닐, 4-데세닐, 5-데세닐, 6-데세닐, 7-데세닐, 8-데세닐, 9-데세닐, 1-운데세닐, 2-운데세닐, 3-운데세닐, 4-운데세닐, 5-운데세닐, 6-운데세닐, 7-운데세닐, 8-운데세닐, 9-운데세닐, 10-운데세닐, 1-도데세닐, 2-도데세닐, 3-도데세닐, 4-도데세닐, 5-도데세닐, 6-도데세닐, 7-도데세닐, 8-도데세닐, 9-도데세닐, 10-도데세닐 및 11-도데세닐 기가 포함된다. 본 명세서에 달리 특별히 언급되지 않는 한, 알케닐기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원에서, 그룹 또는 다른 그룹의 일부분으로서, "알케닐렌기" 또는 "알케닐렌기 사슬"은 2개 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬 그룹을 의미하며, 통상적으로 C2-C12 알케닐렌기으로 표시된다. 바람직한 알케닐렌기은 C2-C6 알케닐렌기이며, 보다 바람직하게는 C2-C4 알케닐렌기이다. C2-C12 알케닐렌기의 비제한적인 예시에는 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 등이 포함된다. 알케닐렌기 사슬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되고 단일 결합에 의해 그룹에 연결된다. 알케닐렌기 사슬이 분자의 나머지 부분에 연결되고 그룹에 연결되는 지점은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 임의 2개의 탄소에 의한 것일 수 있다. 본 명세서에 달리 특별히 언급되지 않는 한, 알케닐렌기 사슬은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원에서, 그룹 또는 다른 그룹의 일부분으로서, "알키닐기"는 2개 내지 12개 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(-C≡C-)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬기를 의미하며, 통상적으로 C2-C12 알키닐기로 표시될 수 있다. 바람직한 알키닐기는 C2-C6 알키닐기이며, 보다 바람직하게는 C2-C4 알키닐기이다. 비제한적인 예시에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등이 포함된다. 본 명세서에 달리 특별히 언급되지 않는 한, 알키닐기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원에서, 그룹 또는 다른 그룹의 일부분으로서, "알키닐렌기" 또는 "알키닐렌기 사슬"은 2개 내지 12개 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬 그룹을 의미하며, 통상적으로 C2-C12 알키닐렌기으로 표시될 수 있다. 바람직한 알키닐기는 C2-C6 알키닐렌기이며, 보다 바람직하게는 C2-C4 알키닐렌기이다. C2-C12 알키닐렌기의 비제한적인 예시에는 에티닐렌, 프로파길렌 등이 포함된다. 알키닐렌기 사슬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되고 단일 결합에 의해 그룹에 연결된다. 알키닐렌기 사슬이 분자의 나머지 부분에 연결되고 그룹에 연결되는 지점은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 임의 2개의 탄소에 의한 것일 수 있다. 본 명세서에 달리 특별히 언급되지 않는 한, 알키닐렌기 사슬은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원에서, 그룹 또는 다른 그룹의 일부분으로서, "히드로카르빌옥시기"는 식 -OR의 그룹을 나타내며, 여기에서 R은 본원에 정의된 1 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다. 바람직한 히드로카르빌옥시기는 알콕시기이고, 바람직하게는 C1-C6 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 C1-C4 알콕시기이다. 본 명세서에 달리 특별히 언급되지 않는 한, 히드로카르빌옥시기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원에서, 그룹 또는 다른 그룹의 일부분으로서, "히드로카르빌아미노기"는 식 -NHRa 또는 -NRaRa의 그룹을 나타내며, 여기에서 Ra는 각각 독립적으로 본원에 정의된 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기이다. 바람직한 히드로카르빌아미노기는 알킬아미노기이고, 바람직하게는 Ra은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬기, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬기의 알킬아미노기이다. 본 명세서에서 달리 특별히 언급되지 않는 한, 히드로카르빌아미노기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원에서, 그룹 또는 다른 그룹의 일부분으로서, "히드로카르빌카르보닐기" 또는 "아실기"는 -C(=O)R을 나타내며, 여기에서 R은 본원에 정의된 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 나타낸다. 바람직한 히드로카르빌카르보닐기는 아실기, 즉 C1-C11 알킬기-C(O)-, 바람직하게는 C1-C5 알킬기-C(O)-, 보다 바람직하게는 C1-C3 알킬기-C(O)-이다. 본 명세서에서 달리 특별히 언급되지 않는 한, 히드로카르빌카르보닐기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 출원에서, 그룹 또는 다른 그룹의 일부분으로서, "시클로히드로카르빌기"라는 용어는 탄소 원자와 수소 원자만으로 구성된 안정적인 단환 또는 다환 비방향족 탄화수소기(예를 들어 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기)를 의미하며, 여기에는 축합 고리계, 가교 고리계 또는 스피로 고리계가 포함될 수 있고, 3 내지 15개 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개 탄소 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 8개 탄소 원자, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 탄소 원자를 가지며, 이는 포화 또는 불포화되고 임의 적합한 탄소 원자를 거쳐 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분과 연결될 수 있다. 본 명세서에 달리 특별히 언급되지 않는 한, 시클로히드로카르빌기의 탄소 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 바람직한 실시방안에서, 시클로히드로카르빌기는 시클로알킬기, 바람직하게는 C3-C8 시클로알킬기, 및 가교 고리기와 스피로 고리기이다. 가교 고리기와 스피로 고리기 각각의 고리 원자 수는 5 내지 10개일 수 있다. 시클로히드로카르빌기의 예시에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1H-인데닐, 2,3-인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-나프틸, 8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-6-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵테닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-벤조시클로옥테닐, 플루오레닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥테닐, 비시클로[3.2.1]옥테닐, 아다만틸, 옥타히드로-4,7-메틸렌-1H-인데닐 및 옥타히드로-2,5-메틸렌-펜탈레닐 기 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
가교 고리기 및 스피로 고리기는 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 헤테로 원자는 O, N 및 S를 포함하나 이에 제한되지 않으며, 헤테로 원자 수는 1 내지 3개일 수 있고; S가 함유될 때, S는 디옥소와 같이 옥소화될 수 있다. 헤테로 원자를 함유하는 가교 고리기 및 스피로 고리기는 각각 가교 헤테로 고리기 및 스피로 헤테로 고리기로 불리고, 일부 실시방안에서, 이들 각각의 고리 원자 수는 6 내지 10이다.
본 출원에서, 용어 "시클로히드로카르빌알킬기"는 본원에 정의된 시클로히드로카르빌에 의해 치환되는 상기에서 정의된 알킬기를 나타내며, 바람직하게는 시클로알킬알킬기이다.
본 출원에서, 그룹 또는 다른 그룹의 일부분으로서, 용어 "헤테로 고리기"는 2 내지 14개 탄소 원자(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개 탄소 원자) 및 1 내지 6개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자로 구성된 안정적인 3 내지 20원 비방향족 고리형 그룹을 의미한다. 본 명세서에서 달리 특별히 명시하지 않는 한, 헤테로 고리기는 단환, 이환, 삼환 또는 다환의 고리계일 수 있으며, 여기에는 축합 고리계, 가교 고리계 또는 스피로 고리계가 포함될 수 있고; 헤테로 고리기의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있고; 헤테로 고리기는 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 헤테로 고리기는 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 거치며 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분과 연결될 수 있다. 축합 고리를 함유하는 헤테로 고리기에서, 하나 이상의 고리는 이하에 정의된 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있으나, 분자의 나머지 부분과의 연결 지점이 비방향족 고리 원자이어야 한다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로 고리기는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 안정적인 4원 내지 12원, 5원 내지 12원, 또는 4원 내지 10원 비방향족 단환, 이환, 가교 고리 또는 스피로 고리 그룹이며, 보다 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 안정적인 5원 내지 10원 비방향족 단환, 이환, 가교 고리 또는 스피로 고리 그룹이다. 본원의 각각의 실시방식에 따른 헤테로 고리기의 예시에는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 2,7-디아자-스피로[3.5]노난-7-일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 티오시클로펜타닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사지닐, 디옥소라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 퀴놀리지닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피라졸리디닐, 프탈이미도, 디옥소티오모르폴리닐, 디옥소티오시클로펜타닐, 디옥소티에타닐, 티아닐, 디옥소티오시클로헥실, 티오모르폴리닐, 1,4-옥사티아닐 기 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 그룹 또는 다른 그룹의 일부분으로서, "아릴기"는 6 내지 18개 탄소 원자(바람직하게는 6 내지 14개 탄소 원자, 보다 바람직하게는 6 내지 10개 탄소 원자, 예를 들어 6, 7, 8, 9 또는 10개 탄소 원자)를 갖는 공액 탄화수소 고리계 그룹을 나타낸다. 본 발명의 목적을 위하여, 아릴기는 단환, 이환, 삼환 또는 다환 고리계일 수 있으며, 상기에 정의된 시클로알킬기 또는 헤테로 고리기와 축합될 수도 있으나, 아릴기이고 방향족 고리 상의 원자를 거쳐 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분과 연결되어야 한다. 본원의 각각의 실시방식에 따른 아릴기의 예시에는 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트레닐기, 플루오레닐기, 2,3-디히드로-1H-이소인돌릴기, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일기 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 달리 특별히 언급되지 않는 한, 용어 "아릴기"는 선택적으로 치환된 아릴기를 포함한다.
본 출원에서, 용어 "아릴알킬기"는 상기에 정의된 아릴기에 의해 치환되는 상기에서 정의된 알킬기를 나타낸다.
본 출원에서, 그룹 또는 다른 그룹의 일부분으로서, "헤테로아릴기"라는 용어는 고리 내에 1 내지 15개 탄소 원자(바람직하게는 1 내지 10개 탄소 원자, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 탄소 원자) 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 16원 공액 고리계 그룹을 나타낸다. 본 명세서에서 달리 특별히 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 단환, 이환, 삼환 또는 다환 고리계일 수 있으며, 상기에 정의된 시클로알킬기 또는 헤테로 고리기와 축합될 수도 있으나, 헤테로아릴기이고 방향족 고리 상의 원자를 거쳐 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분과 연결되어야 한다. 헤테로아릴기의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로아릴기는 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개 헤테로 원자를 함유하는 안정적인 5 내지 12원 방향족 그룹이고, 보다 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 함유하는 안정적인 5 내지 10원 방향족 그룹 또는 질소, 산소, 황으로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 그룹이다. 본원의 각각의 실시방식에 따른 헤테로아릴기의 예시에는 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조인돌릴, 벤조모르폴리닐, 벤즈이소디아졸릴, 인돌릴, 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 이소인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디아조나프틸, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 카르보리닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 옥사트리아졸릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 페닐티오, 인돌리지닐, 페난트롤리닐, 이소옥사졸릴, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티에닐 기 및, 나프토피리딜, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 이미다조[1,2-a]피라진, 테트라히드로이소퀴놀리닐기, 데카히드로이소퀴놀리닐기, 디히드로인돌릴기, 옥타히드로인돌릴기, 옥타히드로이소인돌릴기 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, 용어 "헤테로아릴알킬기"는 상기에 정의된 헤테로아릴기에 의해 치환되는 상기에서 정의된 알킬기를 나타낸다.
본 출원에서, "선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 이 설명에는 해당 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 모두 포함된다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴기"는 아릴기이고 치환되거나 치환되지 않은 것을 의미하며, 이 설명에는 치환된 아릴기과 치환되지 않은 아릴기이고 모두 포함된다. 치환되는 경우, 본 발명의 청구범위 및 명세서에 따른 "선택적"인 치환기에는 본원에 따른 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐, 할로알킬기, 할로알케닐기, 할로알키닐기, 히드록실기 치환된 알킬기, 알콕시기, 히드록실기 치환된 알콕시기, 시아노기, 히드록실기, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 니트로기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 시클로히드로카르빌기 및, 선택적으로 치환된 헤테로 고리기로부터 선택될 수 있는 하나 이상이 포함되나 이에 한정되지 않으며; 치환기의 이러한 그룹으로서, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로알킬기의 알킬기, 할로알케닐기의 알케닐기, 할로알키닐기의 알키닐기, 알콕시기, 모노알킬아미노기의 알킬기, 디알킬아미노기의 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로히드로카르빌기 및 헤테로 고리기이고 포함되고, 선택적으로 알킬기, 할로겐, 할로알킬기, 알콕시기, 히드록실기, 아미노기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 니트로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로히드로카르빌기 및 헤테로 고리기로부터 선택적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수도 있다. 본원에서, 치환기의 수는 1 또는 복수개, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 이상일 수 있으며, 치환되는 그룹 및 치환기의 성질에 따라 결정된다. 예를 들어, 치환기이고 할로겐인 경우, 치환되는 그룹의 구조에 따라, 그룹은 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기 등과 같은 1 내지 6개 치환기에 의해 치환될 수 있고; 치환기이고 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로 고리기, 시클로알킬기, 시아노기, 술폰기 등인 경우, 치환기의 수는 통상적으로 1개이다.
본원에 사용된 용어 "모이어티", "구조 모이어티", "화학 모이어티", "그룹" 및 "화학 그룹"은 분자 내의 특정 단편 또는 작용기를 지칭한다. 화학 모이어티는 통상적으로 분자에 삽입 또는 부착된 화학적 실체로 간주된다.
당업자는 이하에 설명된 방법에서, 중간체 화합물의 작용기이고 적절한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 작용기에는 히드록실기, 아미노기, 티올기 및 카르복실기산이 포함된다. 적합한 히드록실 보호기에는 트리알킬실릴기 또는 디아릴알킬실릴기(예를 들어 3차-부틸디메틸실릴기, 3차-부틸디페닐실릴기 또는 트리메틸실릴기), 테트라히드로피라닐기, 벤질기 등이 포함된다. 적합한 아미노, 아미디노 및 구아니디노의 보호기에는 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다. 적합한 티올 보호기에는 -C(O)-R"(여기에서 R"은 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기), p-메톡시벤질기, 트리틸기 등이 포함된다.적합한 카르복실기 보호기에는 알킬 에스테르류, 아릴 에스테르류 또는 아르알킬 에스테르류가 포함된다.
보호기는 당업자에게 공지되어 있고 본원에 따른 표준 기술에 따라 도입 및 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 상세하게는 Greene, T. W.와 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley를 참조한다. 보호기는 중합체 수지일 수도 있다.
본 명세서에서 사용되는 "피험자"는 인간, 인간이 아닌 영장류, 포유동물, 래트, 마우스, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 등일 수 있다. 피험자는 뇌혈관 질환, 뇌전증, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병과 헌팅턴병, 뇌허혈, 경색, 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 신경병성 통증, 정신병을 포함하는 신경변성 병증을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심될 수 있다. 피험자는 NMDA 수용체 활성화로 인한 다른 신경학적 사건이나 신경변성을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심될 수도 있다. 피험자는 신경교종과 같은 뇌종양을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심될 수도 있다.
"포유동물"에는 인간; 실험실 동물, 가정용 애완동물(예를 들어, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)과 같은 사육 동물 및 동물원에서 사육된 동물(예를 들어 호랑이, 원숭이, 곰 등), 및 야생동물 등과 같은 비사육동물 등이 포함된다.
"약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제"에는 예를 들어 미국 식품의약국(FDA)에 의해 인간 또는 사육 동물에 사용이 허용 가능한 것으로 승인된 임의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 풍미 강화제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정제, 등장화제, 용매 또는 유화제가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 출원에서, "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어에는 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염이 포함된다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 다른 부작용 없이 유리 염기의 생물학적 유효성을 유지할 수 있으며, 무기 산 또는 유기 산과 형성된 염을 의미한다. 무기 산염에는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등이 포함되나 이에 한정되지 않으며; 유기산염에는 포름산염, 아세트산염, 2,2-디클로로아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 카프론산염, 카프릴산염, 카프린산염, 운데실렌산염, 글리콜산염, 글루콘산염, 락트산염, 세바스산염, 아디프산염, 글루타르산염, 말론산염, 옥살산염, 말레산염, 숙신산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 구연산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 올레산염, 신남산염, 라우르산염, 말산염, 글루탐산염, 피로글루탐산염, 아스파라긴산염, 벤조산염, 메실산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 살리실산염, 4-아미노살리실산염, 나프탈렌디술폰산염 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 이러한 염은 당업계의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 다른 부작용 없이 유리산의 생물학적 유효성을 유지할 수 있으며, 무기 염기 또는 유기 염기와 형성된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염에는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 철염, 아연염, 구리염, 망간염, 알루미늄염 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 유기 염기로부터 유도된 염에는 1차 아민류, 2차 아민류 및 3차 아민류, 자연 발생의 치환된 아민류를 포함하는 치환된 아민류, 고리형 아민류 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 유기 염기에는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이 포함된다. 이러한 염은 당업계의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그의 실시예에는 카르복실기산을 함유한 화합물의 단순 에스테르(예를 들어 당업계에 공지된 방법에 따라 C1-4 알코올과 축합하여 수득한 에스테르); 히드록실기를 함유한 화합물의 에스테르(예를 들어 당업계에 공지된 방법에 따라 C1-4 카르복실기산, C3-6 이산 또는 숙신산 무수물 및 푸마르산 무수물과 같은 이들의 무수물과 축합하여 수득한 에스테르); 아미노기를 함유한 화합물의 이민(예를 들어 당업계에 공지된 방법에 따라 C1-4 알데히드 또는 케톤과 축합하여 수득한 이민); 아미노기를 함유한 화합물의 카바메이트, 예를 들어 Leu 등(J. Med. Chem., 42:3623-3628(1999))과 Greenwald 등(J. Med. Chem., 42:3657-3667(1999))에 설명된 에스테르; 알코올을 함유한 화합물의 아세탈 또는 케탈(예를들어 당업계에 공지된 방법에 따라 클로로메틸 메틸 에테르 또는 클로로메틸 에틸 에테르와 축합하여 수득한 아세탈)이 포함될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자와 하나 이상의 용매 분자를 포함하는 집합체를 의미한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우 용매화물은 수화물일 수 있다. 또는, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물, 및 상응하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수 있으며, 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 외래성 물을 단지 보유하거나 물과 일부 외래성 용매의 혼합물일 수 있다.
"약학 조성물"은 본 발명의 화합물 및 당업계에서 공인된 생물학적 활성 화합물을 포유동물(예를 들어, 사람)에게 전달하는 데 사용되는 매질의 제제를 의미한다. 이러한 매질은 그 모든 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"유효량"은 치료 유효량 또는 예방 유효량을 의미한다. "치료 유효량"은 필수 용량 및 지속에 필수적인 시간 구간에, 필요한 치료 결과(예를 들어 종양 크기 감소, 수명 연장 또는 기대 수명 연장)를 구현하는 유효량을 의미한다. 화합물의 치료 유효량은 피험자의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중, 그리고 피험자에게서 필요한 반응을 이끌어내는 화합물의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여 방안은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절할 수 있다. 치료 유효량은 화합물의 임의 독성 또는 해로운 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 양이기도 하다. "예방 유효량"은 필수 용량 및 지속에 필수적인 시간 구간에, 필요한 예방 결과(예를 들어 종양 축소, 수명 연장, 기대 수명 연장 또는 거세 저항성 전립선암으로의 진행 예방)를 효과적으로 구현하는 유효량을 의미한다. 통상적으로, 예방 용량은 질환의 초기 단계 이전 또는 질환의 초기 단계에 피험자에게 사용하여, 예방 유효량이 치료 유효량보다 적을 수 있도록 한다.
본원에 사용된 "치료"는 관심 질환 또는 병증을 앓고 있는 포유동물(바람직하게는 사람)의 관심 질환 또는 병증의 치료를 포함하며, 다음을 포함한다:
(i) 질환 또는 병증이 포유동물에게 발생하는 것을 예방하는 것으로, 특히 포유동물이 병증을 앓기 쉬우나 병증을 앓고 있는 것으로 진단되지 않은 경우;
(ii) 질환 또는 병증을 억제하는 것으로, 즉, 그 진행의 억제;
(iii) 질환 또는 병증을 완화하는 것으로, 즉, 질환 또는 병증의 퇴행; 또는
(iv) 질환 또는 병증으로 인한 증상을 완화하는 것으로, 즉, 통증이 완화되나 잠재적인 질병 또는 병증은 미해결.
본원에 사용된 용어 "복용", "투여", "투약" 등은 화합물 또는 조성물을 생물학적 작용을 위해 필요한 부위에 전달할 수 있는 방법을 의미한다. 당업계에서 공지된 투여 방법은 모두 본 발명에 적용될 수 있다. 이러한 방법에는 경구 경로, 십이지장 경로, 비경구 주사(폐내, 비강내, 척추강내, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 동맥내 주사 또는 주입 포함), 국소 투여 및 직장 투여가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 당업자는 본원에 따른 화합물 및 방법에 사용될 수 있는 투여 기술을 익히 알고 있으며, 예를 들어 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences(current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에 논의된 것과 같다. 바람직한 실시방안에서, 본 발명의 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물, 또는 이의 약학 조성물을 경구 투여한다.
본원에서 "병용", "약물 병용", "병용 투약" 또는 "병용 치료" 등은 하나 이상의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 수득한 약물 치료를 의미하며, 여기에는 활성 성분의 고정 및 비고정 조합이 포함되거나, 두 가지 또는 두 가지 이상의 상이한 치료 수단의 조합을 의미한다. "고정 조합"이라는 용어는 단일 실체 또는 단일 제형의 형태로 환자에게 본원에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 상승작용약물을 동시에 투여하는 것을 의미한다. "비고정 조합"이라는 용어는 단일 실체의 형태로 환자에게 본원에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 상승작용 제제를 동시에 투여, 함께 투여하거나 가변적으로 시간 간격을 두고 순차적으로 투여하는 것을 의미한다. 이는 세 가지 이상의 활성 성분을 투여하는 것과 같은 칵테일 요법에도 적용된다.
본원에서, "입체이성질체"는 동일한 원자로 구성되고, 동일한 결합으로 결합되나, 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 본 발명은 각종 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 올레핀 이중 결합이 함유된 경우, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 E- 및 Z-기하학적 이성질체를 함유하도록 의도된다.
"호변이성질체"는 프로톤이 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로 전달되어 형성된 이성질체이다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 함유할 수 있으므로, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 각각의 키랄 탄소 원자는 입체화학을 기반으로 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있다. 본 발명은 가능한 모든 이성질체뿐만 아니라 라세미체 및 광학적으로 순수 형태를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 화합물의 제조에서 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 원료 또는 중간체로 선택할 수 있다. 광학적 활성의 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 결정화 및 키랄 크로마토그래피 등의 방법과 같은 일반 기술을 사용하여 분리할 수 있다.
개별 이성질체를 제조/분리하는 일반 기술에는 적합한 광학적으로 순수 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)를 분리하는 방법이 포함되며, 예를 들어 GeRald Gubitz and Martin G. Schmid(Eds.), ChiRal SepaRations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004; A.M. Stalcup, ChiRal SepaRations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341-63, 2010;Fumiss et al.(eds.), VOGEL' S ENCYCLOPEDIA OF PRaCTICAL ORGANIC CHEMISTRY.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128을 참조할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 모든 적합한 동위원소 변이체를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 동위원소 변이체는 하나 이상의 원자가 동일한 원자 수를 갖지만, 원자 질량과 자연에서 흔히 발견되는 원자 질량이 상이한 원자로 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 혼입될 수 있는 동위원소에는 H, C, N 및 O의 동위원소가 포함되며, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 125I가 있으나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 동위원소 변이체는 일반 기술, 적합한 시약의 적절한 동위원소 변이체를 사용하여 제조할 수 있다.
II. 화합물
본 발명은 하기 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물을 제공한다:
(I)
식에서,
고리 A는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 4-10원 헤테로 고리기이고;
고리 B는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화된 3-10원 탄소 고리이고;
R2는 치환 또는 비치환된 3-8원 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 6-14원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 4-10원 헤테로 고리기이다.
바람직하게는, 식 I에서, 고리 A는 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유한다. 보다 바람직하게는, 고리 A의 고리 원자 수는 5 내지 8개이다. 일부 바람직한 실시방안에서, 고리 A는 모르폴린 고리이다.
바람직하게는, 고리 A는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택된다. 일부 실시방안에서, 고리 A는 선택적으로 1 내지 3개의 C1-C4 알킬기에 의해 치환된다.
바람직하게는, 식 I에서, 고리 B는 5-8원 포화 탄소 고리이다. 보다 바람직하게는, 고리 B는 6원 포화 탄소 고리이다.
바람직하게는, 고리 B는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택된다. 일부 실시방안에서, 고리 B는 선택적으로 1 내지 3개의 C1-C4 알킬기에 의해 치환된다.
본원에서, 고리 A 및 고리 B의 고리 원자 수가 언급될 때, 그 고리 원자 수는 이들 둘이 공유하는 2개의 탄소 원자를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 고리 A 및 고리 B 상의 동일한 탄소 원자의 2개의 H는 동시에 치환될 수 있다.
바람직하게는, 식 I에서, R2는 3-8원 고리 알킬기 또는 6-14원 아릴기이며, 보다 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다. 바람직하게는, R2는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R2는 선택적으로 C1-C4 알콕시기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 할로겐화 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 보다 바람직하게는, R2는 선택적으로 F, Cl, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알킬기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 치환된다. 일부 실시방안에서, 6-14원 아릴기 특히 페닐이 치환될 때, 그 치환기에는 4-Cl 또는 3-CF3가 포함되지 않는다.
일부 실시방안에서, 식 I에서, R2는 5-10원 아릴기이며, 보다 바람직하게는 티에닐 또는 푸릴이다. 5-10원 헤테로아릴기는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택된다. 일부 실시방안에서, R2는 선택적으로 C1-C4 알콕시기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 할로겐화 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 일부 실시방안에서, 5-10원 헤테로아릴기는 선택적으로 F, Cl, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알킬기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 치환된다. 일부 실시방안에서, 5-10원 헤테로아릴기는 선택적으로 할로겐 및 C1-C3 알킬기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된다. 특정 실시방안에서, 5-10원 헤테로아릴기는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 C1에 의해 치환된다.
바람직하게는, 식 I에서, R2(바람직하게는 6-14원 아릴기, 보다 바람직하게는 페닐)가 치환될 때, 그 치환기는 오르토 치환된 F, 메타 치환된 F, 파라 치환된 F, 오르토 치환된 Cl, 메타 치환된 Cl, 오르토 치환된 C1-C3 알콕시기, 메타 치환된 C1-C3 알콕시기, 파라 치환된 C1-C3 알콕시기, 오르토 치환된 C1-C4 알킬기, 메타 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 할로겐화 C1-C3 알킬기 및 메타 치환된 할로겐화 C1-C3 알콕시기 중 1개 또는 2개로부터 선택된다.
바람직한 실시방안에서, 식 I 화합물은 하기 식 II로 표시되는 구조를 갖는다:
(II)
식에서,
X1은 NH 또는 O이고;
X2는 NH 또는 O이고;
각각의 R1은 독립적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되고;
R2는 식 I의 각각의 실시방안에 정의된 바와 같고;
각각의 R4는 독립적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되고;
n 및 m은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
바람직하게는, 식 II에서, X1은 NH이다. 바람직하게는, 식 II에서, X2은 O이다. 따라서, 바람직한 실시방안에서, 식 II에서, X1은 NH이고, X2는 O이다.
바람직하게는, 식 II에서, R1은 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 및 C2-C4 알키닐기로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R1은 C1-C4 알킬기이다. 바람직하게는 o는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시방안에서, o는 0이다. 일부 실시방안에서, o는 1이고 R1은 C1-C4 알킬기이다.
바람직하게는, 식 II에서, R2는 3-8원 고리 알킬기 또는 6-14원 아릴기이며, 보다 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다. 바람직하게는, R2는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택된다. 바람직하게는, R2는 선택적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 및 C2-C4 알키닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 보다 바람직하게는, R2는 선택적으로 C1-C4 알콕시기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 할로겐화 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 보다 바람직하게는, R2는 선택적으로 F, Cl, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알킬기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 치환된다. 일부 실시방안에서, 6-14원 아릴기 특히 페닐이 치환될 때, 그 치환기에는 4-Cl 또는 3-CF3가 포함되지 않는다.
일부 실시방안에서, 식 II에서, R2는 5-10원 헤테로아릴기이며, 보다 바람직하게는 티에닐 또는 푸릴이다. 5-10원 헤테로아릴기는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택된다. 일부 실시방안에서, R2는 선택적으로 C1-C4 알콕시기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 할로겐화 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 일부 실시방안에서, 5-10원 헤테로아릴기는 선택적으로 F, Cl, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알킬기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 치환된다. 일부 실시방안에서, 5-10원 헤테로아릴기는 선택적으로 할로겐 및 C1-C3 알킬기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게는, 식 II에서, R2(바람직하게는 6-14원 아릴기, 보다 바람직하게는 페닐)가 치환될 때, 그 치환기는 오르토 치환된 F, 메타 치환된 F, 파라 치환된 F, 오르토 치환된 Cl, 메타 치환된 Cl, 오르토 치환된 C1-C3 알콕시기, 메타 치환된 C1-C3 알콕시기, 파라 치환된 C1-C3 알콕시기, 오르토 치환된 C1-C4 알킬기, 메타 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 할로겐화 C1-C3 알킬기 및 메타 치환된 할로겐화 C1-C3 알콕시기 중 1개 또는 2개로부터 선택된다.
바람직하게는, 식 II에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C4 알킬기이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 메틸기, 에틸기이다. 바람직하게는, p는 0, 1 또는 2이다.
본원에서, X1 및 X22가 NH인 경우, 이들은 R4에 의해 치환되며, 예를 들어 NR4를 형성할 수 있고, 이때, R4는 바람직하게는 예를 들어 C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기 등임을 이해해야 한다.
바람직한 실시방안에서, 식 I 화합물은 하기 식 III로 표시되는 구조를 갖는다:
(III)
식에서,
X1은 NH 또는 O이고;
X2는 NH 또는 O이고;
각각의 R1은 독립적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되고;
R2는 식 I 및 II 각각의 실시방안에 정의된 바와 같고;
각각의 R4는 식 II에 정의된 바와 같고;
o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
바람직하게는, 식 III에서, X1은 NH이다. 바람직하게는, 식 II에서, X2은 O이다. 따라서, 바람직한 실시방안에서, 식 III에서, X1은 NH이고, X2는 O이다.
바람직하게는, 식 III에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C4 알킬기이다. 바람직하게는 o는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시방안에서, o는 0이다. 일부 실시방안에서, o는 1이고 R1은 C1-C4 알킬기이다.
바람직하게는, 식 III에서, R2는 3-8원 고리 알킬기 또는 6-14원 아릴기이며, 보다 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이다. 바람직하게는, R2는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택된다. 바람직하게는, R2는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알콕시기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 및 C2-C4 알키닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 보다 바람직하게는, R2는 선택적으로 C1-C4 알콕시기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 할로겐화 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 보다 바람직하게는, R2는 선택적으로 F, Cl, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알킬기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 치환된다. 일부 실시방안에서, 6-14원 아릴기 특히 페닐이 치환될 때, 그 치환기에는 4-Cl 또는 3-CF3가 포함되지 않는다.
일부 실시방안에서, 식 III에서, R2는 5-10원 아릴기이며, 보다 바람직하게는 티에닐기 또는 푸릴기이다. 5-10원 헤테로아릴기는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택된다. 일부 실시방안에서, R2는 선택적으로 C1-C4 알콕시기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 할로겐화 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 일부 실시방안에서, 5-10원 헤테로아릴기는 선택적으로 F, Cl, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알킬기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 치환된다. 일부 실시방안에서, 5-10원 헤테로아릴기는 선택적으로 할로겐 및 C1-C3 알킬기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게는, 식 III에서, R2(바람직하게는 6-14원 아릴기, 보다 바람직하게는 페닐)가 치환될 때, 그 치환기는 오르토 치환된 F, 메타 치환된 F, 파라 치환된 F, 오르토 치환된 Cl, 메타 치환된 Cl, 오르토 치환된 C1-C3 알콕시기, 메타 치환된 C1-C3 알콕시기, 파라 치환된 C1-C3 알콕시기, 오르토 치환된 C1-C4 알킬기, 메타 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 할로겐화 C1-C3 알킬기 및 메타 치환된 할로겐화 C1-C3 알콕시기 중 1개 또는 2개로부터 선택된다.
바람직하게는, 식 III에서, R4는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C4 알킬기이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 메틸기, 에틸기이다. 바람직하게는 p는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시방안에서, p는 0이다. 일부 실시방안에서, p는 1 또는 2이고, R4는 독립적으로 메틸기 또는 에틸기와 같은 C1-C4 알킬기이다.
바람직한 실시방안에서, 식 I 화합물은 하기 식 IV로 표시되는 구조를 갖는다:
(IV)
식에서,
R1은 식 II 및 III 각각의 실시방안에 정의된 바와 같고;
각각의 R3는 독립적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택되고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되고;
o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
바람직하게는, 식 IV에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C4 알킬기이다. 바람직하게는 o는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시방안에서, o는 0이다. 일부 실시방안에서, o는 1이고 R1은 C1-C4 알킬기이다.
바람직하게는, 식 IV에서, 각각의 R3는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기이다. 바람직하게는, 각각의 R3는 독립적으로 C1-C4 알콕시기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 할로겐화 C1-C4 알콕시기로부터 선택된다. q는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시방안에서, q가 0이 아닌 경우, R3는 4-Cl 또는 3-CF3를 포함하지 않는다. 일부 실시방안에서, q가 1 또는 2인 경우, R3는 오르토 치환된 F, 메타 치환된 F, 파라 치환된 F, 오르토 치환된 Cl, 메타 치환된 Cl, 오르토 치환된 C1-C3 알콕시기, 메타 치환된 C1-C3 알콕시기, 파라 치환된 C1-C3 알콕시기, 오르토 치환된 C1-C4 알킬기, 메타 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 할로겐화 C1-C3 알킬기 및 메타 치환된 할로겐화 C1-C3 알콕시기 중 1개 또는 2개로부터 선택된다.
바람직하게는, 식 IV에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C4 알킬기이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 메틸기, 에틸기이다. 바람직하게는 p는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시방안에서, p는 0이다. 일부 실시방안에서, p는 1 또는 2이고, 각각의 R4는 메틸기 또는 에틸기와 같은 C1-C4 알킬기이다.
바람직하게는, 식 IV에서, o가 0이고, 즉 R1이 존재하지 않거나, o가 1이고, R1이 6-메틸기와 같은 메틸기이고; q가 0이고, 즉 R3가 존재하지 않거나, q가 1 또는 2이고, 각각의 R3는 독립적으로 할로겐(예를 들어 F, Cl), C1-C4 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로겐화 C1-C3 알킬기 및 할로겐화 C1-C3 알콕시기로부터 선택되고, 바람직하게는 오르토 치환된 F, 메타 치환된 F, 파라 치환된 F, 오르토 치환된 Cl, 메타 치환된 Cl, 오르토 치환된 C1-C3 알콕시기, 메타 치환된 C1-C3 알콕시기, 파라 치환된 C1-C3 알콕시기, 오르토 치환된 C1-C4 알킬기, 메타 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 할로겐화 C1-C3 알킬기 및 메타 치환된 할로겐화 C1-C3 알콕시기 중 1개 또는 2개로부터 선택되고; p가 0이고, 즉 R4가 존재하지 않는다.
보다 바람직하게는, 식 IV에서, o가 0이고, 즉 R1이 존재하지 않거나, o가 1이고, R1이 6-메틸기와 같은 메틸기이고; q가 0이고, 즉 R3가 존재하지 않거나, q가 1 또는 2이고, R3는 할로겐(예를 들어 F, Cl) 및 C1-C3 알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 오르토 치환된 F, 메타 치환된 F, 파라 치환된 F, 오르토 치환된 Cl, 메타 치환된 Cl, 오르토 치환된 C1-C4 알킬기, 메타 치환된 C1-C4 알킬기 및 파라 치환된 C1-C4 알킬기 중 1개 또는 2개로부터 선택되고; p가 0이고, 즉 R4가 존재하지 않는다.
보다 바람직하게는, 식 IV에서, p와 q가 모두 0이고, 즉 R3와 R4는 존재하지 않고; o가 0이고, 즉 R1이 존재하지 않거나, o가 1이고, R1이 메틸기이다.
일부 실시방안에서, 본 발명은 하기 식 IIIa 및 IIIb로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물을 제공한다:
IIIa IIIb
식에서,
각각의 R1은 식 II, III 또는 IV 중 어느 하나의 실시방안에 설명된 바와 같고;
R2는 식 I, II 또는 III 중 어느 하나의 실시방안에 설명된 바와 같고;
각각의 R4는 식 II, III 또는 IV 중 어느 하나의 실시방안에 설명된 바와 같고;
o 및 p는 식 II 또는 III 중 어느 하나의 실시방안에 설명된 바와 같다.
바람직하게는, 식 IIIa 및 IIIb에서, R1은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C4 알킬기이다. 바람직하게는 o는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시방안에서, o는 0이다. 일부 실시방안에서, o는 1이고 R1은 C1-C4 알킬기이다.
바람직하게는, 식 IIIa 및 IIIb에서, R2는 3-8원 고리 알킬기 또는 6-14원 아릴기이며, 보다 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이다. 바람직하게는, R2는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택된다. 바람직하게는, R2는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 및 C2-C4 알키닐기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 보다 바람직하게는, R2는 선택적으로 C1-C4 알콕시기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 할로겐화 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 보다 바람직하게는, R2는 선택적으로 F, Cl, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알킬기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 치환된다. 일부 실시방안에서, 6-14원 아릴기 특히 페기가 치환될 때, 그 치환기에는 4-Cl 또는 3-CF3가 포함되지 않는다.
일부 실시방안에서, 식 IIIa 및 IIIb에서, R2는 5-10원 헤테로아릴기이며, 보다 바람직하게는 티에닐기 또는 푸릴기이다. 5-10원 헤테로아릴기는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택된다. 일부 실시방안에서, R2는 선택적으로 C1-C4 알콕시기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 할로겐화 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다. 일부 실시방안에서, 5-10원 헤테로아릴기는 선택적으로 F, Cl, C1-C3 알킬기, C1-C3 알콕시기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알킬기, 플루오르화 또는 클로로화 C1-C3 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개 치환기에 의해 치환된다. 일부 실시방안에서, 5-10원 헤테로아릴기는 선택적으로 할로겐 및 C1-C3 알킬기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된다.
바람직하게는, 식 IIIa 및 IIIb에서, R2(바람직하게는 6-14원 아릴기, 보다 바람직하게는 페닐기)가 치환될 때, 그 치환기는 오르토 치환된 F, 메타 치환된 F, 파라 치환된 F, 오르토 치환된 Cl, 메타 치환된 Cl, 오르토 치환된 C1-C3 알콕시기, 메타 치환된 C1-C3 알콕시기, 파라 치환된 C1-C3 알콕시기, 오르토 치환된 C1-C4 알킬기, 메타 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 할로겐화 C1-C3 알킬기 및 메타 치환된 할로겐화 C1-C3 알콕시기 중 1개 또는 2개로부터 선택된다.
바람직하게는, 식 IIIa 및 IIIb에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C4 알킬기이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 메틸기, 에틸기이다. 바람직하게는 p는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시방안에서, p는 0이다. 일부 실시방안에서, p는 1 또는 2이고, 각각의 R4는 메틸기 또는 에틸기와 같은 C1-C4 알킬기이다.
일부 실시방안에서, 본 발명은 하기 식 IVa 및 IVb로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물을 제공한다:
식에서,
각각의 R1은 식 II, III 또는 IV 중 어느 하나의 실시방안에 설명된 바와 같고;
각각의 R3는 식 IV의 어느 하나의 실시방안에 설명된 바와 같고;
각각의 R4는 식 II, III 또는 IV 중 어느 하나의 실시방안에 설명된 바와 같고;
o, p 및 q는 식 II, III 또는 IV 중 어느 하나의 실시방안에 설명된 바와 같다.
바람직하게는, 식 IVa 및 IVb에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C4 알킬기이다. 바람직하게는 o는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시방안에서, o는 0이다. 일부 실시방안에서, o는 1이고, R1은 C1-C4 알킬기이다.
바람직하게는, 식 IVa 및 IVb에서, 각각의 R3는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기이다. 바람직하게는, 각각의 R3는 독립적으로 C1-C4 알콕시기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 할로겐화 C1-C4 알콕시기로부터 선택된다. q는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시방안에서, q가 0이 아닌 경우, R3는 4-Cl 또는 3-CF3를 포함하지 않는다. 일부 실시방안에서, q가 1 또는 2인 경우, R3는 오르토 치환된 F, 메타 치환된 F, 파라 치환된 F, 오르토 치환된 Cl, 메타 치환된 Cl, 오르토 치환된 C1-C3 알콕시기, 메타 치환된 C1-C3 알콕시기, 파라 치환된 C1-C3 알콕시기, 오르토 치환된 C1-C4 알킬기, 메타 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 할로겐화 C1-C3 알킬기 및 메타 치환된 할로겐화 C1-C3 알콕시기 중 1개 또는 2개로부터 선택된다.
바람직하게는, 식 IVa 및 IVb에서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C4 알킬기이다. 보다 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 메틸기, 에틸기이다. 바람직하게는 p는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시방안에서, p는 0이다. 일부 실시방안에서, p는 1 또는 2이고, 각각의 R4는 메틸기 또는 에틸기와 같은 C1-C4 알킬기이다.
바람직하게는, 식 IVa 및 IVb에서, o가 0이고, 즉 R1이 존재하지 않거나, o가 1이고, R1이 6-메틸기와 같은 메틸기이고; q가 0이고, 즉 R3가 존재하지 않거나, q가 1 또는 2이고, 각각의 R3는 독립적으로 할로겐(예를 들어 F, Cl), C1-C4 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로겐화 C1-C3 알킬기 및 할로겐화 C1-C3 알콕시기로부터 선택되고, 바람직하게는 오르토 치환된 F, 메타 치환된 F, 파라 치환된 F, 오르토 치환된 Cl, 메타 치환된 Cl, 오르토 치환된 C1-C3 알콕시기, 메타 치환된 C1-C3 알콕시기, 파라 치환된 C1-C3 알콕시기, 오르토 치환된 C1-C4 알킬기, 메타 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 할로겐화 C1-C3 알킬기 및 메타 치환된 할로겐화 C1-C3 알콕시기 중 1개 또는 2개로부터 선택되고; p가 0이고, 즉 R4가 존재하지 않는다.
보다 바람직하게는, 식 IVa 및 IVb에서, o가 0이고, 즉 R1이 존재하지 않거나, o가 1이고, R1이 6-메틸기와 같은 메틸기이고; q가 0이고, 즉 R3가 존재하지 않거나, q가 1 또는 2이고, R3는 할로겐(예를 들어 F, Cl) 및 C1-C3 알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 오르토 치환된 F, 메타 치환된 F, 파라 치환된 F, 오르토 치환된 Cl, 메타 치환된 Cl, 오르토 치환된 C1-C4 알킬기, 메타 치환된 C1-C4 알킬기 및 파라 치환된 C1-C4 알킬기 중 1개 또는 2개로부터 선택되고; p가 0이고, 즉 R4가 존재하지 않는다.
보다 바람직하게는, 식 IVa 및 IVb에서, p와 q가 모두 0이고, 즉 R3와 R4는 존재하지 않고; o가 0이고, 즉 R1이 존재하지 않거나, o가 1이고, R1이 메틸기이다.
바람직하게는, 본 발명은 식 I 화합물은 하기 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물을 포함한다:
4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(2-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(4-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(2,3-디플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(2-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
6-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
6-에틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(3-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(2-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(4-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(4-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
8-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
5-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
7-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
3,3-디메틸-5a-페닐데카히드로벤조[b][1,4]올란자핀;
4a-(3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(2,6-디메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(4-(3차-부틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(2,3-디클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(2-이소프로필페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(2,5-디메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(2-클로로-3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(3,4-디플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
6,6-디메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(2-클로로-5-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(3-에톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(2-클로로-4-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
(4aR,8aS)-4a-(2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
4a-(2-클로로-6-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
(4aS,8aS)-4a-(2-클로로-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
(4aS,8aR)-4a-(2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
(4aR,8aS)-4a-(3-메틸-2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
(4aR,8aR)-4a-(4-메틸-3-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
(4aR,8aR)-4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
(4aS,8aS)-4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
(4aR,8aR)-4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진; 및
(4aS,8aS)-4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진.
바람직한 실시방안에서, 본 발명의 식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은,
4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(2-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(4-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
4a-(2,3-디플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
4a-(2-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
6-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
6-에틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
4a-(3-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
4a-(2-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
4a-(4-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
4a-(4-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
4a-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
8-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
5-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
7-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
4-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
3,3-디메틸-5a-페닐데카히드로벤조[b][1,4]올란자핀 염산염;
4a-(3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(2,6-디메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(4-(3차-부틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(2,3-디클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(2-이소프로필페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(2,5-디메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(2-클로로-3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(3,4-디플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
6,6-디메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(2-클로로-5-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(3-에톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(2-클로로-4-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
(4aR,8aS)-4a-(2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
4a-(2-클로로-6-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
(4aS,8aS)-4a-(2-클로로-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
(4aS,8aR)-4a-(2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
(4aR,8aS)-4a-(3-메틸-2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
(4aR,8aR)-4a-(4-메틸-3-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
(4aR,8aR)-4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
(4aS,8aS)-4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
(4aR,8aR)-4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염; 및
(4aS,8aS)-4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염을 포함한다.
III. 화합물의 제조
본 발명의 식 I 화합물은 하기 예시적 반응 프로세스에 의해 제조 및 획득되며, 식에서 R1, R2, R4, m, n, o 및 p는 본원의 어느 하나의 실시방안에 설명된 바와 같고, X는 할로겐이다:
단계 1: 원료 a와 할로겐화물의 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기의 작용 하에서 커플링 반응을 통해 중간체 b를 수득하였으며, 반응 조건은 70℃ 내지 80℃에서 환류시키는 것이다. 단계 1에서, 용매는 극성 비프로톤 용매, 바람직하게는 1,4-디옥산, 톨루엔, 자일렌 등 고비점 용매를 선택하며; 염기는 바람직하게는 탄산세슘, 탄산칼륨, 인산칼륨 등 무기 염, 또는 나트륨 3차-부톡시드, 칼륨 3차-부톡시드 등 유기 염이고; 팔라듐 촉매는 바람직하게는 Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2이고; 리간드는 바람직하게는 유기 포스핀 리간드 등이며, 보다 바람직하게는 BINAP, XPhos, MePhos, XantPhos, P(t-Bu)3 등이다.
단계 2: 중간체 b에서 니트로화 반응을 거쳐 α-니트로시클로케톤 중간체 c를 수득하였으며, 반응 조건은 80℃ 내지 90℃에서 환류하는 것이다. 반응은 구리계 촉매, 질화제 및 용매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 바람직한 구리계 촉매에는 산화구리, 요오드화구리, 아세트산구리 또는 브롬화구리가 포함된다. 질화제는 바람직하게는 질산세륨암모늄이다. 용매는 바람직한 극성 용매 등이며, 보다 바람직하게는 아세토니트릴, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄 등이다.
단계 3: 중간체 c에서 환원 반응을 거쳐 α-아미노시클로케톤 중간체 d를 수득하였으며, 반응 조건은 70℃ 내지 80℃에서 환류하는 것이다. 반응은 환원제와 프로톤 공여체의 존재 하에서 수행될 수 있다. 환원제는 바람직하게는 아연 분말, 철 분말이고, 용매는 바람직하게는 알코올류 용매 등이며, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등이다. 프로톤 공여체는 바람직하게는 유기산 등이고, 보다 바람직하게는 포름산, 아세트산 등이다.
단계 3: 중간체 d를 염화아실기과 반응시켜 중간체 e를 수득한다. 반응은 실온에서 수행할 수 있다. 반응은 통상적으로 용매와 염기의 존재 하에 수행된다. 용매는 바람직하게는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란이고, 염기는 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘, DIPEA를 사용한다.
단계 4: 중간체 e에서 환원 반응을 거쳐 중간체 f를 수득하였다. 반응은 실온에서 수행할 수 있다. 반응은 통상적으로 환원제와 용매의 존재 하에서 수행된다. 환원제는 바람직하게는 수소화붕소나트륨을 사용한다. 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올 등 프로톤성 용매를 사용한다.
단계 5: 중간체 f는 분자 내 고리화 반응을 거쳐 중간체 g를 수득한다. 반응은 실온에서 수행할 수 있다. 반응은 통상적으로 염기와 용매의 존재 하에서 수행된다. 염기는 바람직하게는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 3차-부톡시드 등을 사용한다. 용매는 바람직하게는 극성 용매 등을 사용하며, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 사용한다.
단계 6: 중간체 g에서 환원 반응을 거쳐 표적 화합물 h를 수득하였으며, 반응 조건은 60℃ 내지 80℃로 환류하는 것이다. 반응은 환원제와 용매의 존재 하에서 수행된다. 환원제는 바람직하게는 보란 테트라히드로푸란 용액, 보란 디메틸설파이드 용액을 사용하고, 용매는 바람직하게는 극성 용매 등을 사용하고, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등을 사용한다.
IV. 용도, 치료 방법 및 약학 조성물
본 발명의 식 I 화합물은 NMDA 수용체 길항제이다. 따라서, 본 발명의 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물은 NMDA 수용체의 활성을 조절하는 데 사용될 수 있다.
본원에서, NMDA 수용체 활성 조절은 NMDA 수용체 매개 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시방안에서, 본 발명은 NMDA 수용체 매개 질환을 치료 또는 예방하는 약물의 제조에서 본 발명의 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물의 응용을 제공한다. 다른 일부 실시방안에서, 본 발명은 NMDA 수용체 매개 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본 발명의 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물을 제공한다.
일부 실시방안에서, 본 발명은 NMDA 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 여기에는 본 발명의 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물, 또는 치료 유효량 또는 예방 유효량의 본 발명의 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물을 함유한 약학 조성물을 대상에게 치료 유효량 또는 예방 유효량으로 투여하는 단계가 포함된다. 약물은 경구 경로, 십이지장 경로, 비경구 주사(폐내, 비강내, 척추강내, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 동맥내 주사 또는 주입 포함), 국소 투여 및 직장 투여할 수 있다. 당업자는 본원에 따른 화합물 및 방법에 사용될 수 있는 투여 기술을 익히 알고 있으며, 예를 들어 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences(current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에 논의된 것과 같다. 바람직한 실시방안에서, 본 발명의 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물, 또는 이의 약학 조성물을 경구 투여한다.
본 발명은 약학 조성물도 제공하며, 여기에는 치료 유효량의 본 발명의 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제가 함유된다. 본 발명의 약학 조성물은 NMDA 수용체 활성을 조절하는 데 사용될 수 있으므로, NMDA 수용체 매개 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있다.
적합한 약학 조성물은 당업계에 공지된 방법 및 숙련된 종사자에 의해 결정된 투여 모델 및 용량에 의해 제제화될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 화합물을 무균수 또는 생리식염수 또는 수불용성 화합물 투여용 약학적으로 허용 가능한 비히클(예를 들어 비타민 K용)에 용해될 수 있다. 장내 투여의 경우, 화합물은 정제, 캡슐 형태로 투여되거나 액체 형태로 용해될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 장용 코팅되거나, 지속 방출용 제제일 수 있다. 공지된 다양한 적합 제제에는, 방출될 화합물을 캡슐화하는 중합체 또는 단백질 입자, 연고, 페이스트, 겔, 하이드로겔 또는 용액이 포함되며, 이는 화합물의 표면을 거치거나 국소적으로 사용될 수 있다. 하나의 연장 기간 내에 방출되도록 지속 방출 패치 또는 이식물을 사용할 수 있다. 비경구 투여용 제제에는 예를 들어 부형제 폴리알킬렌기 글리콜(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜), 식물 유래 오일 또는 수소화나프탈렌이 함유될 수 있다. 생체 적합성, 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜라이드 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 화합물의 방출을 제어하는 데 사용될 수 있다. 화합물 조절을 위한 기타 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템에는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 이식 가능한 주입 시스템 및 리포솜이 포함된다. 흡입용 제제에는 유당과 같은 부형제가 함유될 수 있거나, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액일 수 있거나, 점비제 형태로 투여되는 유성 용액일 수 있거나, 겔 형태일 수 있다.
용량 값은 정확한 이미징 방안에 따라 달라질 수 있음에 유의해야 한다. 임의 특정 시험자의 경우, 구체적인 투여 방안은 개체 수요 및 화합물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 따라 조절할 수 있다. 본원에 제시된 용량 범위는 예시일 뿐이며, 의료계 종사자에 의해 선택될 수 있는 용량 범위를 제한하지 않는다. 조성물 중 활성 화합물의 양은 피험자의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중 등 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여 방안은 최적의 이미징 결과를 제공하도록 조절할 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있으며, 시간이 지남에 따라 여러 분할 용량이 투여될 수 있거나, 용량이 이미징 결과에 나타난 바에 따라 용량이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성과 용량 균일성을 구현하는 단위 용량 형태로 비경구 조성물을 제제화하는 것이 유리할 수 있다.
본원에서, NMDA 수용체 활성과 관련된 질환에는 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 경색, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 우울증, 불안증, 조울증, 정신분열증, 자폐증, 뇌전증, 항NMDA 수용체 뇌염, 신경병성 통증, 및 NMDA 수용체 활성화로 인한 기타 신경학적 사건 또는 신경변성이 포함된다. 일부 실시방안에서, 신경병성 통증은 말초 당뇨병성 신경병증, 포진후 신경통, 복합 부위 통증 증후군, 말초 신경병증, 화학요법으로 인한 신경병성 통증, 암성 신경병성 통증, 신경성 요통, HIV 신경병성 통증, 삼차신경통 및 중추성 뇌졸중 후 통증을 포함한다. 특히, 본원에 따른 NMDA 수용체 활성 관련 질환 또는 NMDA 수용체 매개 질환은 우울증, 정신분열증 또는 뇌전증이다.
일부 실시방안에서, 본원에서 제공하는 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물, 또는 이의 약학 조성물은 대상의 마취 및 진통에도 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시방안에서, 본원은 마취제 또는 진통제를 제공하며, 여기에는 본원에 따른 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물이 마취 또는 진통 작용을 하는 유효 성분, 및 인체 또는 동물체에 투여되기에 적합하고 안전한 담체 또는 부형제로 함유된다. 다른 일부 실시방안에서, 본원은 마취제 또는 진통제의 제조에서 본원에 따른 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물의 응용을 더 제공한다. 다른 일부 실시방식에서, 본원은 마취 또는 진통 방법을 더 제공하며, 여기에는 필요로 하는 개체 또는 대상에게 유효량의 본원에 따른 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물, 또는 이의 약학 조성물을 투여하는 단계가 포함된다.
이하에서는 구체적인 실시방식으로 본 발명을 설명하나, 이러한 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 실시예에 사용된 재료, 시약 및 방법은 달리 명시되지 않는 한, 당업계의 일반적인 재료, 시약 및 방법이며, 재료 및 시약은 상업적 경로를 통해 얻을 수 있다.
본 개시의 화학 방정식 및 본원에 따른 영어 약어의 대응하는 한국어의 의미는 하기 표와 같다:
화합물 1의 합성
4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 1)의 합성
단계 1: 2-니트로-2-페닐시클로헥사논(1-2)의 합성
1-1(2g, 11.48mmol)을 DCE(20mL)에 용해시키고, 아세트산구리(0.42g, 2.30mmol) 및 질산세륨암모늄(15.7g, 2.50mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, DCM으로 세척하고, 스핀 건조시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1.2g의 황색 유상물 2-니트로-2-페닐시클로헥사논(1-2)을 수득하였으며, 수율은 46.4%이다.
단계 2: 2-아미노-2-페닐시클로헥사논(1-3)의 합성
질소 보호 하에서 1-2(1.17g, 5.34mmol)를 아세트산(20mL)에 용해시키고, 아연 분말(1.7g, 26.68mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-아미노-2페닐시클로헥사논(1-3) 470mg을 수득하였으며 수율은 46.5%이다. LCMS: m/z= 190.05 (M+H)+.
단계 3: 2-클로로-N-(2-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(1-4)의 합성
질소 보호 하에서, 1-3(210mg, 1.11mmol)을 무수 DCM(5mL)에 용해시키고, 무수 트리에틸아민(0.2mL, 1.22mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(88μL, 1.10mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, 반응액을 그대로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 백색 고체 2-클로로-N-(2-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(1-4) 226mg을 수득하였으며, 수율은 76.6%이다. LCMS: m/z= 266.05 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(2-히드록실-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(1-5)의 합성
1-4(226mg, 0.85mmol)를 취하여 25mL 둥근바닥 플라스크에 넣고, 5mL의 메탄올를 첨가하여 용해시킨 후, 0℃에서 수소화붕소나트륨(32mg, 0.85mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 백색 고체 2-클로로-N-(2-히드록실기-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(1-5) 188mg을 수득하였다. 수율은 83%이다. LCMS：m/z=268.05(M+H)+
단계 5: 4a-페닐헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1-6)의 합성
1-5(94mg, 0.35mmol)를 25mL 둥근바닥 플라스크에 취하고, 3mL THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕 하에서 60% 수소나트륨(17mg, 0.42mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 스핀 건조시켜, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 백색 고체 4a-페닐헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1-6) 67mg을 수득하였으며, 수율은 83%이다. LCMS: m/z= 232 .05(M+H)+.
단계 6: 4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 1)의 합성
질소 보호 하에서, 1-6(17mg, 0.07mmol)을 초건조 THF(1mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(0.37mL, 0.74mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 2M 염산을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 중화한 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 화합물 1 조 생성물을 수득하였다.
HPLC로 화합물 1 조 생성물을 분리 정제하고, 정제된 생성물을 농축한 후, 1mL의 묽은 염산을 첨가하고, 동결 건조하여, 백색 고체 4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염 8mg을 수득하였으며, 수율은 50%이다. LCMS: m/z= 218.10 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 12.4, 3.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 38.9, 11.8 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 13.2, 2.5 Hz, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 2H), 1.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.02 (q, J = 13.9 Hz, 1H).
화합물 2의 합성
4a-(2-메톡시)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 2)의 합성
단계 1: 2-(2-메톡시페닐)시클로헥사논(2-2)의 합성
o-메톡시브로모벤젠(5g, 26.73mmol)을 40mL의 초건조 THF에 용해시키고, -78℃ 조건에서 n-부틸리튬(12mL, 30.00mmol)을 적하하고, 이 온도에서 3시간 동안 계속 교반한 후, 에폭시시클로헥산(3.5mL, 34.75mmol)과 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(4.3mL, 34.75mmol)를 순차적으로 적하하고, 반응 종료 후, 0℃로 승온시켜, 20mL 포화 염화암모늄을 첨가하여 켄칭하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 합치며, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조하여, 농축시켰다.
농축 후 60mL의 DCM에 용해시키고, 얼음욕에서 냉각하였으며, 데스-마틴(Dess-martin) 산화제(14.7g, 35.00mmol)를 회차를 나누어 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 20mL의 포화 아황산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 켄칭한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합치며, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발하여 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-(2-메톡시페닐)시클로헥사논(2-2) 2.09g을 수득하였으며, 수율은 38.3%이다. LCMS: m/z= 205.05 (M+H)+.
단계 2: 2-(2-메톡시페닐)-2-니트로시클로헥사논(2-3)의 합성
2-2(2.09g, 10.23mmol)를 DCE(40mL)에 용해시키고, 아세트산구리(0.93g, 5.12mmol) 및 질산세륨암모늄(11.2g, 10.50mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, DCM으로 세척하고, 스핀 건조시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 0.3g의 황색 유상물 2-니트로-2-페닐시클로헥사논(2-3)을 수득하였으며, 수율은 12%이다.
단계 3: 2-아미노-2-페닐시클로헥사논(2-4)의 합성
질소 보호 하에서 2-3(0.3g, 1.20mmol)을 아세트산(5mL)에 용해시키고, 아연 분말(0.4g, 6.00mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-아미노-2페닐시클로헥사논(2-4) 180mg을 수득하였으며 수율은 68%이다. LCMS: m/z= 220.05 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(2-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(2-5)의 합성
질소 보호 하에서, 2-4(180mg, 0.82mmol)를 초건조 DCM(2mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(0.2mL, 0.84mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(65μL, 0.82mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, TLC로 원료 소실을 분석하고, 반응액을 그대로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체 2-클로로-N-(2-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(2-5) 160mg을 수득하였으며, 수율은 66%이다. LCMS: m/z= 296.05 (M+H)+.
단계 5: 4a-(2-메톡시페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(2-6)의 합성
2-5(160mg, 0.54mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 5mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 0℃에서 수소화붕소나트륨(22mg, 0.54mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조한 다음, 3mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(26mg, 0.65mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 백색 고체 4a-(2-메톡시페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(2-6) 80mg을 수득하였고, 수율은 57%이다. LCMS: m/z= 262.05 (M+H)+.
단계 6: 4a-(2-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 2)의 합성
질소 보호 하에서, 2-6(79mg, 0.30mmol)을 무수 THF(3mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(1.5mL, 3.0mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 2M 염산을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 중화한 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 화합물 2 조 생성물을 수득하였다.
HPLC로 화합물 2 조 생성물을 분리 정제하고, 정제된 생성물을 농축한 후, 1mL의 묽은 염산을 첨가하고, 동결 건조하여, 백색 고체 4a-(2-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염 50mg을 수득하였으며, 수율은 67%이다. LCMS: m/z= 248.10 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.10 (s, 1H), 8.18 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 4.55 - 4.38 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.23 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.75 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.04 - 0.85 (m, 1H).
화합물 3의 합성
4a-(3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 3)의 합성
단계 1: 2-(3-플루오로페닐)시클로헥사논(3-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(262mg, 0.30mmol), XantPhos(Xantphos)(331mg, 0.57mmol) 및 탄산세슘(20.5g, 63.00mmol)을 초건조 1,4-디옥산(30mL)에 용해시키고, m-플루오로브로모벤젠(5g, 28.60mmol)과 시클로헥사논(5.6g, 57.10mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 3.05g의 황색 유상물 2-(3-플루오로페닐)시클로헥사논(3-2)을 수득하였으며, 수율은 55%이다. LCMS: m/z= 193.05 (M+H)+.
단계 2: 2-(3-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(3-3)의 합성
3-2(3.05g, 15.90mmol)를 DCE(30mL)에 용해시키고, 아세트산구리(1.44g, 7.90mmol) 및 질산세륨암모늄(21.7g, 39.70mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, EA로 세척하고, 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 1.18g의 황색 유상물 2-(3-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(3-3)을 수득하였으며, 수율은 31%이다.
단계 3: 2-(3-플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(3-4)의 합성
질소 보호 하에서 3-3(1.18g, 4.97mmol)을 아세트산(10mL)에 용해시키고, 아연 분말(1.62g, 25.00mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-(3-플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(3-4) 510mg을 수득하였으며 수율은 50%이다. LCMS: m/z= 208.00 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(3-플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(3-5)의 합성
질소 보호 하에서, 3-4(510mg, 2.46mmol)를 무수 DCM(10mL)에 용해시키고, 무수 트리에틸아민(0.4mL, 2.71mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(196μL, 2.46mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, TLC로 원료 소실을 분석하고, 반응액을 그대로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 백색 고체 2-클로로-N-(1-(3-플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(3-5) 510mg을 수득하였으며, 수율은 73%이다. LCMS: m/z= 283.95 (M+H)+.
단계 5: 4a-(3-플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(3-6)의 합성
3-5(510mg, 1.80mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 5mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 얼음욕에서 수소화붕소나트륨(68mg, 1.80mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조한 다음, 5mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(65mg, 2.20mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 백색 고체 4a-(3-플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(3-6) 430mg을 수득하였고, 수율은 96%이다. LCMS: m/z= 250.05 (M+H)+.
단계 6: 4a-(3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 3)의 합성
질소 보호 하에서, 3-6(430mg, 1.72mmol)을 초건조 THF(5mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(8.6mL, 17.20mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 2M 염산을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 중화한 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 4a-(3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 조 생성물을 수득하였다.
HPLC로 조 생성물을 분리 정제하고, 정제된 생성물을 농축한 후, 1mL의 묽은 염산을 첨가하고, 동결 건조하여, 백색 고체 4a-(3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 3) 330mg을 수득하였으며, 수율은 71%이다. LCMS: m/z= 236.10 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.46 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.06 - 7.77 (m, 2H), 7.54 - 7.39 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 4.07 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.13 - 2.88 (m, 2H), 2.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.11 - 0.91 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -112.45.
화합물 4의 합성
4a-(4-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 4)의 합성
단계 1: 2-(4-플루오로페닐)시클로헥사논(4-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(262mg, 0.30mmol), XantPhos(331mg, 0.57mmol) 및 탄산세슘(20.5g, 63.00mmol)을 초건조 1,4-디옥산(30mL)에 용해시키고, m-플루오로브로모벤젠(5g, 28.60mmol)과 시클로헥사논(5.6g, 57.10mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 2.58g의 황색 유상물 2-(4-플루오로페닐)시클로헥사논(4-2)을 수득하였으며, 수율은 47%이다. LCMS: m/z= 193.05 (M+H)+.
단계 2: 2-(4-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(4-3)의 합성
4-2(2.58g, 13.42mmol)를 DCE(25mL)에 용해시키고, 아세트산구리(1.22g, 6.71mmol) 및 질산세륨암모늄(18.4g, 33.60mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, EA로 세척하고, 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 0.79g의 황색 유상물 2-(4-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(4-3)을 수득하였으며, 수율은 25%이다.
단계 3: 2-(4-플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(4-4)의 합성
질소 보호 하에서 4-3(0.79g, 3.33mmol)을 아세트산(6mL)에 용해시키고, 아연 분말(1.3g, 20.00mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-(4-플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(4-4) 440mg을 수득하였으며 수율은 64%이다. LCMS: m/z= 208.05 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(4-5)의 합성
질소 보호 하에서, 4-4(440mg, 2.12mmol)를 초건조 DCM(5mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(0.33mL, 2.33mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(170μL, 2.12mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, 반응액을 그대로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 백색 고체 2-클로로-N-(1-(4-플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(4-5) 340mg을 수득하였으며, 수율은 56%이다. LCMS: m/z= 284.00 (M+H)+.
단계 5: 4a-(4-플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(4-6)의 합성
4-5(340mg, 1.20mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 5mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 0℃에서 수소화붕소나트륨(45mg, 1.20mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조한 다음, 5mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(60mg, 1.40mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 백색 고체 4a-(4-플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(4-6) 200mg을 수득하였고, 수율은 66%이다. LCMS: m/z= 250.05 (M+H)+.
단계 6: 4a-(4-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 4)의 합성
질소 보호 하에서, 4-6(100mg, 0.40mmol)을 초건조 THF(3mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(2mL, 4.00mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 2M 염산을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 중화한 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 4a-(4-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 조 생성물을 수득하였다.
HPLC로 조 생성물을 분리 정제하고, 정제된 생성물을 농축한 후, 소량의 포름산을 첨가하고, 동결 건조하여, 백색 고체 4a-(4-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 4) 54mg을 수득하였으며, 수율은 48%이다. LCMS: m/z= 236.05 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.16 - 3.93 (m, 3H), 2.85 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 1.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 1.01 (t, J = 13.4 Hz, 1H).
화합물 5의 합성
4a-(2,3-디플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 5)의 합성
단계 1: 2-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥사논(5-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(237mg, 0.26mmol), XantPhos(301mg, 0.52mmol) 및 탄산세슘(18.6g, 57.00mmol)을 초건조 1,4-디옥산(30mL)에 용해시키고, m-플루오로브로모벤젠(5g, 28.60mmol)과 시클로헥사논(5.6g, 57.10mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 2.34g의 황색 유상물 2-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥사논(5-2)을 수득하였으며, 수율은 43%이다. LCMS: m/z= 211.00 (M+H)+.
단계 2: 2-(2,3-디플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(5-3)의 합성
5-2(2.34g, 11.13mmol)를 DCE(25mL)에 용해시키고, 아세트산구리(1.01g, 5.57mmol) 및 질산세륨암모늄(15.3g, 27.80mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, EA로 세척하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 0.75g의 황색 유상물 2-(2,3-디플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(5-3)을 수득하였으며, 수율은 26%이다.
단계 3: 2-(2,3-디플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(5-4)의 합성
질소 보호 하에서 5-3(0.75g, 2.94mmol)을 아세트산(6mL)에 용해시키고, 아연 분말(1.2g, 17.60mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-(2,3-디플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(5-4) 440mg을 수득하였으며 수율은 66%이다. LCMS: m/z= 226 .10(M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(5-5)의 합성
질소 보호 하에서, 5-4(440mg, 1.95mmol)를 초건조 DCM(5mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(0.33mL, 2.15mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(155μL, 1.95mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, TCL로 원료 소실을 분석하고, 반응액을 그대로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 2-클로로-N-(1-(2,3-디플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(5-5) 340mg을 수득하였으며, 수율은 59%이다. LCMS: m/z= 302.05 (M+H)+.
단계 5: 4a-(2,3-디플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(5-6)의 합성
5-5(340mg, 1.13mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 5mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 0℃에서 수소화붕소나트륨(43mg, 1.13mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조한 다음, 5mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(54mg, 1.40mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 4a-(2,3-디플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(5-6) 180mg을 수득하였고, 수율은 60%이다. LCMS: m/z= 268.05 (M+H)+.
단계 6: 4a-(2,3-디플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 5)의 합성
질소 보호 하에서, 5-6(180mg, 0.67mmol)을 초건조 THF(3mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(3.4mL, 6.80mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 2M 염산을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 중화한 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 화합물 5 조 생성물을 수득하였다.
HPLC로 화합물 5 조 생성물을 분리 정제하고, 정제된 생성물을 농축한 후, 소량의 포름산을 첨가하고, 동결 건조하여, 백색 고체 4a-(2,3-디플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염 145mg을 수득하였으며, 수율은 55%이다. LCMS: m/z= 236.10 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 12.7, 4.5 Hz, 1H), 2.72 (td, J = 11.8, 3.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.00 (qd, J = 12.8, 4.6 Hz, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 3H), 0.97 (qt, J = 12.4, 3.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -136.94 , -137.78 - -138.10 (m).
화합물 6의 합성
4a-(2-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 6)의 합성
단계 1: 2-플루오로페닐시클로헥사논(6-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(262mg, 0.30mmol), XantPhos(331mg, 0.57mmol) 및 탄산세슘(20.5g, 63.00mmol)을 초건조 1,4-디옥산(30mL)에 용해시키고, o-플루오로브로모벤젠(5g, 28.60mmol)과 시클로헥사논(5.6g, 57.10mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 1.21g의 황색 유상물 2-플루오로페닐시클로헥사논(6-2)을 수득하였으며, 수율은 22%이다. LCMS: m/z= 193.05 (M+H)+.
단계 2: 2-(2-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(6-3)의 합성
6-2(1.21g, 6.30mmol)를 DCE(10mL)에 용해시키고, 아세트산구리(0.6g, 3.15mmol) 및 질산세륨암모늄(8.6g, 15.80mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, EA로 세척하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 0.52g의 황색 유상물 2-(2-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(6-3)을 수득하였으며, 수율은 35%이다.
단계 3: 2-(2-플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(6-4)의 합성
질소 보호 하에서 6-3(0.52g, 2.20mmol)을 아세트산(5mL)에 용해시키고, 아연 분말(0.86g, 13.20mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-(2-플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(6-4) 300mg을 수득하였으며 수율은 66%이다. LCMS: m/z= 208.05 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(6-5)의 합성
질소 보호 하에서, 6-4(300mg, 1.45mmol)를 초건조 DCM(5mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(0.3mL, 1.60mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(115μL, 1.45mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응액을 그대로 농축하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 백색 고체 2-클로로-N-(1-(2-플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(6-5) 300mg을 수득하였으며, 수율은 61%이다. LCMS: m/z= 284.00 (M+H)+.
단계 5: 4a-(2-플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(6-6)의 합성
6-5(250mg, 0.88mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 5mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 0℃에서 수소화붕소나트륨(33mg, 0.88mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조한 다음, 5mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(42mg, 1.06mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 4a-(2-플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(6-6) 155mg을 수득하였고, 수율은 71%이다. LCMS: m/z= 250.05 (M+H)+.
단계 6: 4a-(2-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 6)의 합성
질소 보호 하에서, 6-6(155mg, 0.62mmol)을 초건조 THF(3mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(3.1mL, 6.20mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 2M 염산을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 중화한 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 화합물 6 조 생성물을 수득하였다.
HPLC로 조 생성물을 분리 정제하고, 정제된 생성물을 농축한 후, 소량의 포름산을 첨가하고, 동결 건조하여, 백색 고체 4a-(2-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염 104mg을 수득하였으며, 수율은 71%이다.
LCMS: m/z= 236.10 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.92 (td, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.64 - 1.41 (m, 3H), 1.04 - 0.88 (m, 1H).
화합물 7의 합성
6-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 7)의 합성
단계 1: 4-메틸-2-페닐시클로헥사논(7-2)의 합성
질소 보호 하에서, Pd2(dba)3(293mg, 0.32mmol), XantPhos(367mg, 0.64mmol), 탄산세슘(22.77g, 70.07mmol)을 초건조 디옥산 30mL에 용해시키고, 브로모벤젠(5g, 31.85mmol), 4-메틸시클로헥사논(7.13g, 63.7mmol, 7-1)을 첨가하였다. 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 반응액을 EA로 희석하고, 규조토로 여과하며, 물을 첨가하여 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다. 4.58g의 담황색 액체 4-메틸-2-페닐시클로헥사논(7-2)을 수득하였으며, 수율은 76.3%이다. LCMS: m/z=189.05(M+H)+.
단계 2: 4-메틸-2-니트로-2-페닐시클로헥사논(7-3)의 합성
질소 보호 하에서, 질산세륨암모늄(31.3g, 57.12mmol), 아세트산구리(3.45g, 19.04mmol) 및 7-2(3.58g, 19.04mmol)를 1,2-디클로로에탄(60ml)에 용해시켰다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 식힌 후, 반응액을 DCM으로 희석하고, 규조토로 여과하고, DCM으로 세척하고, 여과액을 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 1.8g의 황색 액체 4-메틸-2-니트로-2-페닐시클로헥사논(7-3)을 수득하였고, 수율은 41.1%이다.
단계 3: 2-아미노-4-메틸-2-페닐시클로헥사논(7-4)의 합성
질소 보호 하에서, 7-3(1.12g, 4.80mmol)을 20ml의 메탄올에 용해시키고, 10mL의 빙초산을 첨가하고, 1.56g의 아연 분말을 천천히 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 2M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH>10으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 515mg의 담황색 액체 2-아미노-4-메틸-2-페닐시클로헥사논(7-4)을 52.8%의 수율로 수득하였다. LCMS: m/z=204.05(M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(5-메틸-2-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(7-5)의 합성
질소 보호 하에서, 7-4(515mg, 2.54mmol)를 12mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(513mg, 5.08mmol)을 추가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(300mg, 2.66mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 402mg의 담황색 고체 2-클로로-N-(5-메틸-2-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(7-5)를 56.8%의 수율로 수득하였다. LCMS: m/z=280.05(M+H)+.
단계 5: 6-메틸-4a-페닐헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(7-6)의 합성:
질소 보호 하에서, 7-5(200mg, 0.72mmol)를 5mL의 초건조 메탄올에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 수소화붕소나트륨(27mg, 0.72mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 스핀 건조하고, 5mL의 초건조 THF를 첨가하여 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 60% 수소화나트륨(35mg, 0.86mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 1N의 HCl을 첨가하고 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 105mg의 백색 고체 6-메틸-4a-페닐헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(7-6)을 수득하였으며, 수율은 60%이다. LCMS: m/z=246.05(M+H)+.
단계 6: 6-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 7)의 합성:
질소 보호 하에서, 7-6(108mg, 0.44mmol)을 4mL의 초건조 THF에 용해시키고, 2.2mL의 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조하여, 6-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 조 생성물을 수득하였다.
소량의 MeOH로 조 생성물을 용해시키고, HPLC로 분리 정제한 후 동결 건조하여, 58g의 백색 고체 6-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 7)을 수득하였으며, 수율은 57.4%이다. LCMS: m/z=232.05(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.39 (dt, J = 29.6, 7.2 Hz, 3H), 4.17 - 3.94 (m, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.53 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 2H), 1.70 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.23 (dq, J = 16.4, 5.8, 4.5 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
화합물 8의 합성
6-에틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 8)의 합성
단계 1: 4-에틸-2-페닐시클로헥사논(8-2)의 합성
질소 보호 하에서, Pd2(dba)3(293mg, 0.32mmol), XantPhos(367mg, 0.64mmol), 탄산세슘(22.77g, 70.07mmol)을 초건조 디옥산 30mL에 용해시키고, 브로모벤젠(5g, 31.85mmol), 4-에틸시클로헥사논(8.03g, 31.85mmol, 8-1)을 첨가하였다. 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 반응액을 EA로 희석하고, 규조토로 여과하며, 물을 첨가하여 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, combi-flash 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 3.56g의 담황색 액체 4-에틸-2-페닐시클로헥사논(8-2)을 수율 55.2%로 수득하였다. LCMS: m/z=203.05(M+H)+.
단계 2: 4-에틸-2-페닐시클로헥사논(8-3)의 합성
질소 보호 하에서, 질산세륨암모늄(28.96g, 58.26mmol), 아세트산구리(3.19g, 17.62mmol) 및 8-2(3.56g, 17.62mmol)를 1,2-디클로로에탄(60ml)에 용해시켰다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시킨 후, 반응액을 DCM으로 희석하고, 규조토로 여과하고, DCM으로 여과 잔류물을 세척하고, combi-flash 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다. 1.4g의 황색 액체 4-에틸-2-니트로-2-페닐시클로헥사논(8-3)을 수득하였으며, 수율은 32.6%이다.
단계 3: 2-아미노-4-에틸-2-페닐시클로헥사논(8-4)의 합성
질소 보호 하에서, 8-3(873mg, 3.75mmol)을 16mL 메탄올에 용해시키고, 8mL 빙초산을 첨가하고, 아연 분말(1.22g, 18.75mmol)을 천천히 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 2M의 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축한 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 377mg의 담황색 유상 2-아미노-4-에틸-2-페닐시클로헥사논(8-4)을 수득하였고, 수율은 46.4%이다. LCMS: m/z=218.05(M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(5-에틸-2-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(8-5)의 합성
질소 보호 하에서, 8-4(377mg, 1.74mmol)를 6mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(210mg, 2.08mmol)을 첨가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(197mg, 1.74mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축한 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 394mg의 담황색 고체 2-클로로-N-(5-에틸-2-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(8-5)를 수득하였으며, 수율은 77.4%이다. LCMS: m/z=294.05(M+H)+.
단계 5: 6-에틸-4a-페닐헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(8-6)의 합성:
질소 보호 하에서, 8-5(190mg, 0.65mmol)를 4mL의 초건조 메탄올에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 수소화붕소나트륨(25mg, 0.65mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 스핀 건조하고, 4mL의 초건조 THF를 첨가하여 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 60% 수소화나트륨(31mg, 0.78mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 1N의 HCl을 첨가하고 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 132mg의 백색 고체 6-에틸-4a-페닐헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(8-6)을 수득하였으며, 수율은 78.5%이다. LCMS: m/z=260.05(M+H)+.
단계 6: 6-에틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 8)의 합성:
질소 보호 하에서, 8-6(132mg, 0.51mmol)을 6mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시키고, HPLC로 분리 정제한 후 동결 건조하여, 16mg의 무색 점액 6-에틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 8)을 수득하였으며, 수율은 12.9%이다. LCMS: m/z=246.10(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 12.2, 4.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.49 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.48 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.19 (ddt, J = 20.8, 13.1, 7.4 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 9의 합성
4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 9)의 합성
단계 1: 2-(3-클로로페닐)시클로헥사논(9-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(238mg, 0.26mmol), XantPhos(301mg, 0.52mmol) 및 탄산세슘(18.72g, 57.46mmol)을 초건조 1,4-디옥산(25mL)에 용해시키고, m-클로로브로모벤젠(5g, 26.12mmol, 9-1)과 시클로헥사논(5.13g, 52.23mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 3.4g의 황색 투명 액체 2-(3-클로로페닐)시클로헥사논(9-2)을 수득하였으며, 수율은 62.4%이다. LCMS: m/z= 209.00 (M+H)+.
단계 2: 2-(3-클로로페닐)-2-니트로시클로헥사논(9-3)의 합성
9-2(3.4g, 16.29mmol)를 DCE(55mL)에 용해시키고 아세트산구리(2.96g, 16.29mmol) 및 질산세륨암모늄(26.8g, 48.87mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, DCM으로 세척하고, 스핀 건조시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1.8g의 황색 고체 2-(3-클로로페닐)-2-니트로시클로헥사논(9-3)을 수득하였으며, 수율은 43.6%이다. LCMS: m/z = 207.00(M-NO2)+.
단계 3: 2-아미노-2-(3-클로로페닐)시클로헥사논(9-4)의 합성
질소 보호 하에서, 9-3(900mg, 3.55mmol)을 메탄올(15mL)에 용해시키고, 빙초산(7.5mL)을 첨가하고, 아연 분말(1.15g, 17.75mmol)을 천천히 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각한 후 포화 중탄산나트륨 용액을 적하하여 중화시키고, 2M의 수산화나트륨 용액으로 pH를 >10으로 조절하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 468mg의 황색 액체 2-아미노-2-(3-클로로페닐)시클로헥사논(9-4)을 수득하였으며, 수율은 58.9%이다. LCMS: m/z= 224.00 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(3-클로로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(9-5)의 합성
질소 보호 하에서, 9-4(468mg, 2.09mmol)를 초건조 DCM(10mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(423mg, 4.18mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(248mg, 2.20mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물과 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축한 후 급속 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 366mg의 백색 고체 2-클로로-N-(1-(3-클로로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(9-5)를 수득하였으며, 수율은 58.4%이다. LCMS: m/z= 300.00 (M+H)+.
단계 5: 4a-(3-클로로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(9-6)의 합성
0℃에서 9-5(150mg, 0.50mmol)를 초건조 메탄올(1.5mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(19mg, 0.50mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 스핀 건조한 후 초건조 THF(1.5mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(24mg, 0.60mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하고, 1M 염산으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 62mg의 백색 고체 4a-(3-클로로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(9-6)을 수득하였으며, 수율은 46.6%이다. LCMS: m/z= 266.05 (M+H)+.
단계 6: 4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 9)의 합성
질소 보호 하에서 9-6(62mg, 0.23mmol)을 초건조 THF(1mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(0.58mL, 1.17mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 2M의 염산을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시킨 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 HPLC로 분리하여 31mg의 황색 점액 4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 9)을 수득하였으며, 수율은 45.8%이다. LCMS: m/z= 252.05 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.43 (br, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 - 7.14 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.98 - 1.63 (m, 4H), 1.61 - 1.37 (m, 2H), 1.10 - 0.90 (m, 1H).
화합물 10의 합성
4a-(3-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 10)의 합성
단계 1: 2-(3-메틸페닐)시클로헥사논(10-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(266mg, 0.29mmol), XantPhos(336mg, 0.58mmol) 및 탄산세슘(21g, 64.31mmol)을 초건조 1,4-디옥산(30mL)에 용해시키고, 3-브로모벤젠(5g, 29.23mmol, 10-1)과 시클로헥사논(5.74g, 58.46mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3g의 황색 투명 액체 2-(3-메틸페닐)시클로헥사논(10-2)을 수득하였으며, 수율은 54.5%이다. LCMS: m/z= 189.05 (M+H)+.
단계 2: 2-니트로-2-(3-메틸페닐)시클로헥사논(10-3)의 합성
10-2(3g, 15.93mmol)를 DCE(55mL)에 용해시키고 아세트산구리(2.89g, 15.93mmol) 및 질산세륨암모늄(26.2g, 47.79mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, DCM으로 세척하고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1.56g의 황색 고체 2-니트로-2-(3-메틸페닐)시클로헥사논(10-3) 조 생성물을 수득하였으며, 수율은 42.0%이다. LCMS: m/z = 187.00 (M-NO2)+.
단계 3: 2-아미노-2-(3-메틸페닐)시클로헥사논(10-4)의 합성
질소 보호 하에서, 10-3(800mg, 3.43mmol)을 메탄올(15mL)에 용해시키고, 빙초산(7.5mL)을 첨가하고, 아연 분말(1.11g, 17.15mmol)을 천천히 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각한 후 포화 중탄산나트륨 용액을 적하하여 중화시키고, 2M의 수산화나트륨 용액으로 pH를 >10으로 조절하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 289mg의 백색 고체 2-아미노-2-(3-메틸페닐)시클로헥사논(10-4)을 수득하였으며, 수율은 41.5%이다. LCMS: m/z= 204.05 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(2-옥소-(3-메틸페닐)시클로헥실)아세트아마이드(10-5)의 합성
질소 보호 하에서, 10-4(289mg, 1.42mmol)를 초건조 DCM(7mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(287mg, 2.84mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(168mg, 1.49mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물과 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축한 후 급속 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 208mg의 백색 고체 2-클로로-N-(2-옥소-1-(3-메틸페닐)시클로헥실)아세트아마이드(10-5)를 수득하였으며, 수율은 52.4%이다. LCMS: m/z= 280.05 (M+H)+.
단계 5: 4a-(3-메틸페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(10-6)의 합성
0℃에서 10-5(208mg, 0.74mmol)를 초건조 메탄올(2mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(28mg, 0.74mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 스핀 건조한 후 초건조 THF(2mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(36mg, 0.89mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하고, 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 물과 EA로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 101mg의 백색 고체 4a-(3-메틸페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(10-6)을 수득하였으며, 수율은 55.5%이다. LCMS: m/z= 246.05 (M+H)+.
단계 6: 4a-(3-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 10)의 합성
질소 보호 하에서 10-6(101mg, 0.41mmol)을 초건조 THF(1mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(1.03mL, 2.06mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 2M의 염산을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시킨 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 HPLC로 분리하여 76mg의 황색 점액 4a-(3-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 10)을 수득하였으며, 수율은 66.8%이다. LCMS: m/z= 232.10 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.33 (br, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.01 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.63 - 2.45 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.03 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.60 (m, 1H), 1.50 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.10 - 0.90 (m, 1H).
화합물 11의 합성
4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 11)의 합성
단계 1: 2-(2-클로로페닐)시클로헥사논(11-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(238mg, 0.26mmol), XantPhos(301mg, 0.52mmol) 및 탄산세슘(18.72g, 57.46mmol)을 초건조 1,4-디옥산(25mL)에 용해시키고, 2-브로모벤젠(5g, 26.12mmol, 11-1)과 시클로헥사논(5.13g, 52.23mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 2.07g의 백색 고체 2-(2-클로로페닐)시클로헥사논(11-2)을 수득하였으며, 수율은 38.0%이다. LCMS: m/z = 209.00 (M+H)+.
단계 2: 2-(2-클로로페닐)-2-니트로시클로헥사논(11-3)의 합성
11-2(1.87g, 8.96mmol)를 30mL의 DCE에 용해시키고, 아세트산구리(1.63g, 8.96mmol) 및 질산세륨암모늄(12.3g, 22.40mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, DCM으로 세척하고, 스핀 건조한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 835mg의 황색 고체 2-(2-클로로페닐)-2-니트로시클로헥사논(11-3) 조 생성물을 수득하였고, 바로 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z = 207.00(M-NO2)+.
단계 3: 2-아미노-2-(2-클로로페닐)시클로헥사논(11-4)의 합성
질소 보호 하에서, 11-3(835mg, 3.29mmol)을 14mL의 메탄올에 용해시키고, 7mL의 빙초산을 첨가하고, 아연 분말(1.07g, 16.46mmol)을 천천히 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각한 후 포화 중탄산나트륨 용액을 적하하여 중화시키고, 2M의 수산화나트륨 용액으로 pH를 >10으로 조절하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 545mg의 황색 액체 2-아미노-2-(2-클로로페닐)시클로헥사논(11-4)을 수득하였으며, 수율은 74.0%이다. LCMS: m/z = 224.00 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(2-클로로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(11-5)의 합성
질소 보호 하에서, 11-4(545mg, 2.44mmol)를 초건조 DCM(10mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(494mg, 4.88mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(289mg, 2.56mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물과 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축한 후 급속 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 393mg의 백색 고체 2-클로로-N-(1-(2-클로로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(11-5)를 수득하였으며, 수율은 53.7%이다. LCMS: m/z = 299.95 (M+H)+.
단계 5: 4a-(2-클로로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(11-6)의 합성
0℃에서 11-5(393mg, 1.31mmol)를 초건조 메탄올(4mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(50mg, 1.31mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 스핀 건조한 후 초건조 THF(4mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(63mg, 1.57mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하고, 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 물과 EA로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 274mg의 백색 고체 4a-(2-클로로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(11-6)을 수득하였으며, 수율은 78.7%이다. LCMS: m/z= 266.00 (M+H)+.
단계 6: 4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 11)의 합성
질소 보호 하에서 11-6(274mg, 1.03mmol)을 초건조 THF(5mL)에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드 용액(2.58mL, 5.15mmol, 2.0M THF 용액)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 2M의 염산을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시킨 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 HPLC로 분리하여 161mg의 투명 액체 4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 11)을 수득하였으며, 수율은 52.4%이다. LCMS: m/z = 252.00 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.14 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dtd, J = 19.5, 7.4, 1.7 Hz, 2H), 6.07 (br, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.11 (qd, J = 12.8, 4.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.56 - 1.33 (m, 3H), 1.00 - 0.76 (m, 1H).
화합물 12의 합성
4a-(2-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 12)의 합성
단계 1: 2-(2-메틸페닐)시클로헥사논(12-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(266mg, 0.29mmol), XantPhos(336mg, 0.58mmol) 및 탄산세슘(21g, 64.31mmol)을 초건조 1,4-디옥산(30mL)에 용해시키고, 2-브로모벤젠(5g, 29.23mmol, 12-1)과 시클로헥사논(5.74g, 58.46mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1.72g의 투명 액체 2-(2-메틸페닐)시클로헥사논(12-2)을 수득하였으며, 수율은 31.3%이다. LCMS: m/z= 189.05 (M+H)+.
단계 2: 2-니트로-2-(2-메틸페닐)시클로헥사논(12-3)의 합성
12-2(1.72g, 9.14mmol)를 DCE(30mL)에 용해시키고, 아세트산구리(1.66g, 9.14mmol) 및 질산세륨암모늄(12.5g, 22.85mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, DCM으로 세척하고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 864mg의 황색 고체 2-니트로-2-(2-메틸페닐)시클로헥사논(12-3) 조 생성물을 수득하였으며, 수율은 40.5%이다. LCMS: m/z = 187.05 (M-NO2)+.
단계 3: 2-아미노-2-(2-메틸페닐)시클로헥사논(12-4)의 합성
질소 보호 하에서, 12-3(864mg, 3.70mmol)을 16mL의 메탄올에 용해시키고, 8mL의 빙초산을 첨가하고, 아연 분말(1.2g, 18.50mmol)을 천천히 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각한 후 포화 중탄산나트륨 용액을 적하하여 중화시키고, 2M의 수산화나트륨 용액으로 pH를 >10으로 조절하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 537mg의 황색 액체 2-아미노-2-(2-메틸페닐)시클로헥사논(12-4)을 수득하였으며, 수율은 71.4%이다. LCMS: m/z= 204.05 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(2-옥소-1-(2-메틸페닐)시클로헥실)아세트아마이드(12-5)의 합성
질소 보호 하에서, 12-4(537mg, 2.64mmol)를 초건조 DCM(10mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(534mg, 5.28mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(313mg, 2.77mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물과 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축한 후 급속 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 408mg의 2-클로로-N-(2-옥소-1-(2-메틸페닐)시클로헥실)아세트아마이드(12-5)를 수득하였으며, 수율은 55.2%이다. LCMS: m/z= 280.05 (M+H)+.
단계 5: 4a-(2-메틸페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(12-6)의 합성
0℃에서 12-5(408mg, 1.46mmol)를 초건조 메탄올(5mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(55mg, 1.46mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 스핀 건조한 후 초건조 THF(5mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(70mg, 1.75mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하고, 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 물과 EA로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 217mg의 백색 고체 4a-(2-메틸페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(12-6)을 수득하였으며, 수율은 60.6%이다. LCMS: m/z= 246.05 (M+H)+.
단계 6: 4a-(2-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 12)의 합성
질소 보호 하에서, 12-6(217mg, 0.88mmol)을 초건조 THF(4mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(2.21mL, 4.42mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 2M의 염산을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시킨 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 HPLC로 분리하여 87.3mg의 백색 고체 4a-(2-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 12)을 수득하였으며, 수율은 35.6%이다. LCMS: m/z= 232.10 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.38 (s, 1H), 8.25 (br, 1H), 8.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.88 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.15 (qd, J = 12.7, 4.8 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.79 - 1.59 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 0.96 (q, J = 14.8, 14.1 Hz, 1H).
화합물 13의 합성
4a-(4-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 13)의 합성
단계 1: 2-(4-클로로페닐)시클로헥사논(13-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(238mg, 0.26mmol), XantPhos(301mg, 0.52mmol) 및 탄산세슘(18.72g, 57.46mmol)을 초건조 1,4-디옥산(25mL)에 용해시키고, 1-브로모-4-클로로벤젠(5g, 26.12mmol, 13-1)과 시클로헥사논(5.13g, 52.23mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 2.96g의 담황색 고체 2-(4-클로로페닐)시클로헥사논(13-2)을 수득하였으며, 수율은 54.3%이다. LCMS: m/z= 209.00(M+H)+.
단계 2: 2-(4-클로로페닐)-2-니트로시클로헥사논(13-3)의 합성
13-2(2.96g, 14.18mmol)를 DCE(50mL)에 용해시키고 아세트산구리(2.58g, 14.18mmol) 및 질산세륨암모늄(23.3g, 42.54mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, DCM으로 세척하고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1.41g의 황색 고체 2-(4-클로로페닐-2-니트로시클로헥사논(13-3)을 수득하였으며, 수율은 39.2%이다. LCMS: m/z = 207.00(M-NO2)+.
단계 3: 2-아미노-2-(4-클로로페닐)시클로헥사논(13-4)의 합성
질소 보호 하에서, 13-3(800mg, 3.15mmol)을 메탄올(15mL)에 용해시키고, 빙초산(7.5mL)을 첨가하고, 아연 분말(1.02g, 15.77mmol)을 천천히 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각한 후 포화 중탄산나트륨 용액을 적하하여 중화시키고, 2M의 수산화나트륨 용액으로 pH를 >10으로 조절하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 477mg의 황색 액체 2-아미노-2-(4-클로로페닐)시클로헥사논(13-4)을 수득하였으며, 수율은 67.7%이다. LCMS: m/z= 224.00 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(4-클로로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(13-5)의 합성
질소 보호 하에서, 13-4(477mg, 2.13mmol)를 초건조 DCM(10mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(431mg, 4.26mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(253mg, 2.24mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물과 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축한 후 급속 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 366mg의 담황색 고체 2-클로로-N-(1-(4-클로로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(13-5)를 수득하였으며, 수율은 57.3%이다. LCMS: m/z= 300.00 (M+H)+.
단계 5: 4a-(4-클로로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(13-6)의 합성
0℃에서 13-5(366mg, 1.22mmol)를 초건조 메탄올(5mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(46mg, 1.22mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 스핀 건조한 후 초건조 THF(5mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(58mg, 1.46mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하고, 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 물과 EA로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 144mg의 투명 액체 4a-(4-클로로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(13-6)을 수득하였으며, 수율은 44.4%이다. LCMS: m/z= 266.05(M+H)+.
단계 6: 4a-(4-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 13)의 합성
질소 보호 하에서, 13-6(144mg, 0.54mmol)을 초건조 THF(2.5mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(2.5mL, 5.00mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 2M의 염산을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시킨 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 HPLC로 분리하여 56.8mg의 백색 고체 4a-(4-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 13)을 수득하였으며, 수율은 35.4%이다. LCMS: m/z= 252.05 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (br, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.19 - 3.87 (m, 3H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 2.49 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.79 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.38 (m, 2H), 1.09 - 0.89 (m, 1H).
화합물 14의 합성
4a-(4-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 14)의 합성
단계 1: 2-(4-메틸페닐)시클로헥사논(14-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(266mg, 0.29mmol), XantPhos(336mg, 0.58mmol) 및 탄산세슘(21g, 64.31mmol)을 초건조 1,4-디옥산(30mL)에 용해시키고, 4-브로모벤젠(5g, 29.23mmol, 14-1)과 시클로헥사논(5.74g, 58.46mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 3.15g의 황색 투명 액체 2-(4-메틸페닐)시클로헥사논(14-2)을 수득하였으며, 수율은 57.2%이다. LCMS: m/z= 189.05(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 2H).
단계 2: 2-니트로-2-(4-메틸페닐)시클로헥사논(14-3)의 합성
14-2(3.15g, 16.73mmol)를 DCE(50mL)에 용해시키고 아세트산구리(3.04g, 16.73mmol) 및 질산세륨암모늄(27.5g, 50.19mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, DCM으로 세척하고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1.6g의 황색 고체 2-니트로-2-(4-메틸페닐)시클로헥사논(14-3)을 수득하였으며, 수율은 41.0%이다. LCMS: m/z = 187.05 (M-NO2)+.
단계 3: 2-아미노-2-(4-메틸페닐)시클로헥사논(14-4)의 합성
질소 보호 하에서, 14-3(800mg, 3.43mmol)을 메탄올(15mL)에 용해시키고, 빙초산(7.5mL)을 첨가하고, 아연 분말(1.11g, 17.15mmol)을 천천히 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각한 후 포화 중탄산나트륨 용액을 적하하여 중화시키고, 2M의 수산화나트륨 용액으로 pH를 >10으로 조절하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 495mg의 황색 고체 2-아미노-2-(4-메틸페닐)시클로헥사논(14-4)을 수득하였으며, 수율은 71.0%이다. LCMS: m/z= 204.05 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(2-옥소-1-(4-메틸페닐)시클로헥실)아세트아마이드(14-5)의 합성
질소 보호 하에서, 14-4(495mg, 2.43mmol)를 초건조 DCM(10mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(492mg, 4.86mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(288mg, 2.55mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물과 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축한 후 급속 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 481mg의 백색 고체 2-클로로-N-(2-옥소-1-(4-메틸페닐)시클로헥실)아세트아마이드(14-5)를 수득하였으며, 수율은 70.7%이다. LCMS: m/z= 280.05 (M+H)+.
단계 5: 4a-(4-메틸페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(14-6)의 합성
0℃에서 14-5(481mg, 1.72mmol)를 초건조 메탄올(5mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(65mg, 1.72mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 스핀 건조한 후 초건조 THF(5mL)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(82mg, 2.06mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하고, 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 물과 EA로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 244mg의 백색 고체 4a-(4-메틸페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(14-6)을 수득하였으며, 수율은 57.8%이다. LCMS: m/z= 246.05 (M+H)+.
단계 6: 4a-(4-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 14)의 합성
질소 보호 하에서, 14-6(244mg, 0.99mmol)을 초건조 THF(5mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(2.49mL, 4.97mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 2M의 염산을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시킨 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 HPLC로 분리하여 139mg의 백색 고체 4a-(4-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 14)을 수득하였으며, 수율은 50.7%이다. LCMS: m/z=232.15 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.67 (br, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.21 - 3.89 (m, 3H), 2.85 (s, 2H), 2.65 - 2.42 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.06 - 1.81 (m, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.12 - 0.88 (m, 1H).
화합물 15의 합성
4a-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 15)의 합성
단계 1: 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온(15-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(204mg, 0.23mmol), XantPhos(254mg, 0.44mmol) 및 탄산세슘(16g, 48.90mmol)을 초건조 1,4-디옥산(30mL)에 용해시키고, m-트리플루오로메틸브로모벤젠(5g, 28.60mmol)과 시클로헥사논(5.6g, 57.10mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 1.48g의 황색 유상물 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥사논(15-2)을 수득하였으며, 수율은 27%이다. LCMS: m/z= 243.00 (M+H)+.
단계 2: 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-니트로시클로헥사논(15-3)의 합성
15-2(1.48g, 6.11mmol)를 DCE(10mL)에 용해시키고 아세트산구리(0.56g, 3.05mmol) 및 질산세륨암모늄(8.4g, 15.30mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, EA로 세척하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 0.36g의 황색 유상물 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-니트로시클로헥사논(15-3)을 수득하였으며, 수율은 20%이다.
단계 3: 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-아미노시클로헥사논(15-4)의 합성
질소 보호 하에서 3-3(1.36g, 4.73mmol)을 아세트산(10mL)에 용해시키고, 아연 분말(1.54g, 24mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-아미노시클로헥사논(15-4) 430mg을 수득하였으며 수율은 35%이다. LCMS: m/z= 258.05 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(15-5)의 합성
질소 보호 하에서, 15-4(430mg, 1.67mmol)를 초건조 DCM(5mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(0.3mL, 1.80mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(133μL, 2.46mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, TCL로 원료 소실을 분석하고, 반응액을 그대로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 백색 고체 2-클로로-N-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(15-5) 273mg을 수득하였으며, 수율은 49%이다. LCMS: m/z= 334.00 (M+H)+.
단계 5: 4a-(3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(15-6)의 합성
15-5(273mg, 0.82mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 3mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 0℃에서 수소화붕소나트륨(31mg, 0.82mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조한 다음, 3mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(40mg, 0.98mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 백색 고체 4a-(3-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(15-6) 204mg을 수득하였고, 수율은 83%이다. LCMS: m/z= 300.05 (M+H)+.
단계 6: 4a-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 15)의 합성
질소 보호 하에서, 15-6(204mg, 0.68mmol)을 초건조 THF(5mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(1.7mL, 3.40mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 2M의 염산을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하고, 2M의 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 HPLC로 분리 정제하고, 농축시킨 후, 1mL의 묽은 염산을 첨가하고, 동결 건조하여, 150mg의 백색 고체 4a-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 15)을 수득하였으며, 수율은 68%이다. LCMS: m/z= 286.05 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.56 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 4.39 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.0, 4.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.5, 3.2 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.04 - 0.87 (m, 1H).
화합물 16의 합성
8-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 16)의 합성
단계 1: 2-메틸-6-페닐시클로헥사논(16-2)의 합성
질소 보호 하에서, Pd2(dba)3(293mg, 0.32mmol), XantPhos(367mg, 0.64mmol), 탄산세슘(22.77g, 70.07mmol)을 초건조 디옥산 30mL에 용해시키고, 브로모벤젠(5g, 31.85mmol), 16-1(7.13g, 63.7mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 규조토로 여과하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 2.14g의 담황색 액체 2-메틸-6-페닐시클로헥사논(16-2)을 수득하였으며, 수율은 35.8%이다. LCMS: m/z=189.00(M+H)+.
단계 2: 6-메틸-2-니트로-2-페닐시클로헥사논(16-3)의 합성
질소 보호 하에서, 질산세륨암모늄(18.69g, 34.10mmol), 아세트산구리(2.06g, 11.36mmol) 및 16-2(2.14g, 11.36mmol)를 1,2-디클로로에탄(40mL)에 용해시켰다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시킨 후, 반응액을 DCM으로 희석하고, 규조토로 여과하고, DCM으로 여과 잔류물을 세척하고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다.1.21g의 황색 액체 6-메틸-2-니트로-2-페닐시클로헥사논(16-3)을 수득하였으며, 수율은 45.8%이다.
단계 3: 6-메틸-2-아미노-2-페닐시클로헥사논(16-4)의 합성
질소 보호 하에서, 16-3(556mg, 2.39mmol)을 10mL의 메탄올에 용해시키고, 5mL의 빙초산을 첨가하고, 775mg의 아연 분말을 천천히 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 2M의 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 296mg의 담황색 액체 6-메틸-2-아미노-2-페닐시클로헥사논(16-4)을 수득하였으며, 수율은 61%이다. LCMS: m/z=204.05(M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(3-메틸-2-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(16-5)의 합성
질소 보호 하에서, 16-4(296mg, 1.48mmol)를 8mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(179mg, 1.78mmol)을 첨가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(167mg, 1.48mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축한 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 276mg의 담황색 고체 2-클로로-N-(3-메틸-2-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(16-5)를 수득하였으며, 수율은 67%이다. LCMS: m/z=280.05(M+H)+.
단계 5: 8-메틸-4a-페닐헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(16-6)의 합성:
질소 보호 하에서, 16-5(276mg, 0.99mmol)를 7mL의 초건조 메탄올에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 수소화붕소나트륨(37mg, 0.99mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 스핀 건조하고, 7mL의 초건조 THF를 첨가하여 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 60% 수소화나트륨(48mg, 1.19mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 1N의 HCl을 첨가하고 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 combi-flash 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 백색 고체 8-메틸-4a-페닐헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(16-6)을 수득하였으며, 수율은 71.5%이다. LCMS: m/z=246.05(M+H)+.
단계 6: 8-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(16)의 합성:
질소 보호 하에서, 16-6(170mg, 0.69mmol)을 7mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 동결 건조하였다. 136mg의 백색 분말 8-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(16)을 수득하였으며, 수율은 85.5%이다. LCMS: m/z=232.10(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.43 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.60 (dq, J = 13.5, 2.8 Hz, 1H), 2.18 (tdd, J = 11.2, 6.4, 4.6 Hz, 1H), 1.98 (td, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 1.68 (dtd, J = 12.8, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 1.50 (dt, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 1.21 (tdd, J = 13.1, 11.4, 3.9 Hz, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 4H).
화합물 17의 합성
5-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 17)의 합성
단계 1: 3-메틸-2-페닐시클로헥사논(17-2)의 합성
질소 보호 하에서, Pd2(dba)3(293mg, 0.32mmol), XantPhos(367mg, 0.64mmol), 탄산세슘(22.77g, 70.07mmol)을 초건조 디옥산 30mL에 용해시키고, 브로모벤젠(5g, 31.85mmol), 17-1(7.13g, 63.7mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 반응액을 EA로 희석하고, 규조토로 여과하며, 물을 첨가하여 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다. 2.42g의 담황색 액체 3-메틸-2-페닐시클로헥사논(17-2)을 수득하였으며, 수율은 40.5%이다. LCMS: m/z=189.05(M+H)+.
단계 2: 3-메틸-2-니트로-2-페닐시클로헥사논(17-3)의 합성
질소 보호 하에서, 질산세륨암모늄(21.16g, 38.61mmol), 아세트산구리(2.33g, 12.87mmol) 및 17-2(2.42g, 12.87mmol)를 1,2-디클로로에탄(50mL)에 용해시켰다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시킨 후, 반응액을 DCM으로 희석하고, 규조토로 여과하고, DCM으로 여과 잔류물을 세척하고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다. 911mg의 담황색 액체 3-메틸-2-니트로-2-페닐시클로헥사논(17-3)을 수득하였으며, 수율은 30.5%이다.
단계 3: 3-메틸-2-아미노-2-페닐시클로헥사논(17-4)의 합성
질소 보호 하에서, 17-3(471mg, 2.02mmol)을 10mL의 메탄올에 용해시키고, 5mL의 빙초산을 첨가하고, 656mg의 아연 분말을 천천히 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 2M의 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 223mg의 황색 액체 3-메틸-2-아미노-2-페닐시클로헥사논(17-4)을 수득하였으며, 수율은 55.0%이다. LCMS: m/z=204.05(M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(2-메틸-6-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(17-5)의 합성:
질소 보호 하에서, 17-4(210mg, 1.03mmol)를 초건조 DCM 5mL에 용해시키고, 트리에틸아민(125mg, 1.24mmol)을 첨가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(117mg, 1.03mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, 실리카겔을 첨가하여 샘플을 혼합하고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 177mg의 백색 고체 2-클로로-N-(2-메틸-6-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(17-5)를 61.7%의 수율로 수득하였다. LCMS: m/z=280.05(M+H)+.
단계 5: 5-메틸-4a-페닐헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(17-6)의 합성:
질소 보호 하에서, 17-5(177mg, 0.63mmol)를 5mL의 초건조 메탄올에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 수소화붕소나트륨(24mg, 0.63mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 스핀 건조하고, 5mL의 초건조 THF를 첨가하여 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 60% 수소화나트륨(31mg, 0.76mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 1N의 HCl을 첨가하고 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 100mg의 백색 고체 5-메틸-4a-페닐헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(17-6)을 수득하였으며, 수율은 64.9%이다. LCMS: m/z=246.05(M+H)+.
단계 6: 5-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(17)의 합성:
질소 보호 하에서, 17-6(100mg, 0.41mmol)을 3mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 동결 건조하였다. 40mg의 백색 분말 5-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(17)을 수득하였으며, 수율은 42.6%이다. LCMS: m/z=232.10(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.99 (s, 2H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (dt, J = 28.5, 7.3 Hz, 3H), 4.28 (dd, J = 12.9, 4.1 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.2, 8.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 12.9, 5.7 Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.71 (dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.15 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
화합물 18의 합성
7-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(화합물 18)의 합성
단계 1: 5-메틸-6-페닐시클로헥사논(18-2)의 합성
질소 보호 하에서, Pd2(dba)3(293mg, 0.32mmol), XantPhos(367mg, 0.635mmol), 탄산세슘(22.77g, 70.07mmol)을 초건조 디옥산 30mL에 용해시키고, 브로모벤젠(5g, 31.85mmol), 18-1(7.13g, 63.7mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 반응액을 EA로 희석하고, 규조토로 여과하며, 물을 첨가하여 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 2.42g의 담황색 액체 5-메틸-6-페닐시클로헥사논(18-2)을 수율 40.5%로 수득하였다. LCMS: m/z=189.05(M+H)+.
단계 2: 5-메틸-2-니트로-2-페닐시클로헥사논(18-3)의 합성
질소 보호 하에서, 질산세륨암모늄(21.16g, 38.61mmol), 아세트산구리(2.33g, 12.87mmol) 및 18-2(2.42g, 12.87mmol)를 1,2-디클로로에탄(50mL)에 용해시켰다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 식힌 후, 반응액을 DCM으로 희석하고, 규조토로 여과하고, DCM으로 세척하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 911mg의 담황색 액체 5-메틸-2-니트로-2-페닐시클로헥사논(18-3)을 수득하였고, 수율은 30.5%이다.
단계 3: 5-메틸-2-아미노-2-페닐시클로헥사논(18-4)의 합성
질소 보호 하에서, 18-3(440mg, 1.89mmol)을 8mL의 메탄올에 용해시키고, 4mL의 빙초산을 첨가하고, 614mg의 아연 분말을 천천히 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 2M의 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 229mg의 황색 액체 5-메틸-2-아미노-2-페닐시클로헥사논(18-4)을 수득하였으며, 수율은 59.8%이다. LCMS: m/z=204.05(M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(4-메틸-2-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(18-5)의 합성
질소 보호 하에서, 18-4(210mg, 1.03mmol)를 초건조 DCM 5mL에 용해시키고, 트리에틸아민(125mg, 1.24mmol)을 첨가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(117mg, 1.03mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, DCM으로 희석시키고, 농축한 후, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 224mg의 담황색 액체 2-클로로-N-(4-메틸-2-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(18-5)를 78%의 수율로 수득하였다. LCMS: m/z=280.05(M+H)+.
단계 5: 7-메틸-4a-페닐헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(18-6)의 합성:
질소 보호 하에서, 18-5(224mg, 0.80mmol)를 5mL의 초건조 메탄올에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 수소화붕소나트륨(30mg, 0.80mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 스핀 건조하고, 5mL의 초건조 THF를 첨가하여 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 60% 수소화나트륨(38mg, 0.96mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 1N의 HCl을 첨가하고 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 111mg의 백색 고체 7-메틸-4a-페닐헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(18-6)을 수득하였으며, 수율은 56.6%이다. LCMS: m/z=246.05(M+H)+.
단계 6: 7-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(18)의 합성:
질소 보호 하에서, 18-6(111mg, 0.45mmol)을 3mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 동결 건조하였다. 73mg의 무색 점액 7-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염(18)을 수득하였으며, 수율은 70.2%이다. LCMS: m/z=232.10(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.46 (d, J = 20.4 Hz, 4H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (dt, J = 27.0, 7.1 Hz, 3H), 4.19 - 3.96 (m, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.52 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 0.84 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
화합물 19의 합성
4-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(19)의 합성
화합물 1(30mg, 0.14mmol)을 25mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 2mL THF를 첨가하여 용해시킨 후, 60% 수소화나트륨(11mg, 0.28mmol), 요오드화메틸(17μL, 0.28mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, LCMS로 분석하고, 스핀 건조시키고, HPLC로 분리 정제하여, 23mg의 백색 분말 4-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 19)을 수득하였다. 수율은 62%이다. LCMS: m/z= 232.10 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 12.56 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 4.66 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.09 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.78 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 26.4 Hz, 4H), 1.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.50 (m, 4H), 1.22 - 1.06 (m, 1H).
화합물 20의 합성
3,3-디메틸-5a-페닐데카히드로벤조[b][1,4]올란자핀 염산염(화합물 20)의 합성
단계 1: 3-클로로-2,2-디메틸-N-(2-옥소-1-페닐시클로헥실)프로피온아미드(20-2)의 합성
질소 보호 하에서, 1-3(101mg, 0.53mmol)을 초건조 DCM(2mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(81mL, 0.58mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(69μL, 0.53mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, TLC로 원료 소실을 분석하고, 반응액을 그대로 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-2,2-디메틸-N-(2-옥소-1-페닐시클로헥실)프로피온아미드(20-5) 백색 고체 154mg을 수득하였으며, 수율은 94%이다. LCMS: m/z= 308.10 (M+H)+.
단계 2: 3,3-디메틸-5a-페닐옥타히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온(20-3)의 합성
20-2(103mg, 0.34mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 2mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 0℃에서 수소화붕소나트륨(13mg, 0.34mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조한 다음, 3mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(16mg, 0.40mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 3,3-디메틸-5a-페닐옥타히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온(20-3) 58mg을 수득하였고, 수율은 63%이다. LCMS: m/z= 274.15 (M+H)+.
단계 6: 3,3-디메틸-5a-페닐데카히드로벤조[b][1,4]올란자핀 염산염(화합물 20)의 합성
질소 보호 하에서, 20-3(58mg, 0.21mmol)을 초건조 THF(2mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(1mL, 2.00mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 2M의 염산을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하고, 2M의 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 HPLC로 분리 정제하고, 농축시킨 후, 1mL의 묽은 염산을 첨가하고, 동결 건조하여, 40mg의 백색 고체 3,3-디메틸-5a-페닐데카히드로벤조[b][1,4]올란자핀 염산염(화합물 20)을 수득하였으며, 수율은 63%이다. LCMS: m/z= 260.10 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.64 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 4.85 - 4.74 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.55 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 3H), 1.44 (s, 4H), 1.23 - 1.07 (m, 1H), 0.51 (s, 3H).
화합물 21의 합성
4a-(3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 21)의 합성
단계 1: 2-(3-메톡시페닐)시클로헥사논(21-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(245mg, 0.27mmol), XantPhos(301mg, 0.54mmol) 및 탄산세슘(19g, 58.80mmol)을 초건조 1,4-디옥산(30mL)에 용해시키고, m-메톡시브로모벤젠(5g, 26.73mmol)과 시클로헥사논(5.25g, 53.46mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 2.55g의 황색 투명 액체 2-(3-메톡시페닐)시클로헥사논(21-2)을 수득하였으며, 수율은 46.7%이다. LCMS: m/z= 205.05 (M+H)+.
단계 2: 2-(3-메톡시페닐)-2-니트로시클로헥사논(21-3)의 합성
2-2(2.55g, 12.48mmol)를 DCE(25mL)에 용해시키고 아세트산구리(1.13g, 6.24mmol) 및 질산세륨암모늄(17g, 31.20mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, DCM으로 세척하고, 스핀 건조시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 1.4g의 황색 유상물 2-(3-메톡시페닐)-2-니트로시클로헥사논(21-3)을 수득하였으며, 수율은 45%이다.
단계 3: 2-(3-메톡시페닐)-2-아미노시클로헥사논(21-4)의 합성
질소 보호 하에서 21-3(1.4g, 5.62mmol)을 아세트산(12mL)에 용해시키고, 아연 분말(2.2g, 33.70mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-(3-메톡시페닐)-2-아미노시클로헥사논(21-4) 654mg을 수득하였으며 수율은 53%이다. LCMS: m/z= 220.05 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(3-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(21-5)의 합성
질소 보호 하에서, 21-4(654mg, 2.98mmol)를 초건조 DCM(10mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(0.5mL, 3.30mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(237μL, 2.98mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, 반응액을 그대로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 2-클로로-N-(3-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(21-5) 758mg을 수득하였으며, 수율은 86%이다. LCMS: m/z= 296 .1(M+H)+.
단계 5: 4a-(3-메톡시페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(21-6)의 합성
21-5(693mg, 2.34mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 5mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 0℃에서 수소화붕소나트륨(89mg, 2.34mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조한 다음, 3mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(113mg, 2.82mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 백색 고체 4a-(3-메톡시페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(21-6) 448mg을 수득하였고, 수율은 73%이다. LCMS: m/z= 262.2 (M+H)+.
단계 6: 4a-(3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 21)의 합성
질소 보호 하에서, 21-6(448mg, 1.71mmol)을 초건조 THF(5mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(4.3mL, 8.60mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 2M의 염산을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하고, 2M의 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 HPLC로 분리 정제하고, 농축시킨 후, 1mL의 묽은 염산을 첨가하고, 동결 건조하여, 360mg의 백색 고체 4a-(3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 21)을 수득하였으며, 수율은 74%이다.
LCMS: m/z= 248 .2(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.37 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 12.2, 4.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.11 - 2.91 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.25 (td, J = 13.4, 3.0 Hz, 1H), 2.10 (qd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.58 (dp, J = 14.0, 4.3 Hz, 2H), 1.04 (dtd, J = 15.3, 11.8, 11.4, 3.8 Hz, 1H).
화합물 22의 합성
4a-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 22)의 합성
단계 1: 2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로헥산-1-온(22-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(245mg, 0.27mmol), XantPhos(301mg, 0.54mmol) 및 탄산세슘(19g, 58.80mmol)을 초건조 1,4-디옥산(30mL)에 용해시키고, m-트리플루오로메톡시브로모벤젠(7.2g, 26.73mmol)과 시클로헥사논(5.25g, 53.46mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여, 4.6g의 황색 투명 액체 2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로헥사논(21-2)을 수득하였으며, 수율은 46.7%이다.
LCMS: m/z= 259.1 (M+H)+.
단계 2: 2-니트로-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로헥산-1-온(22-3)의 합성
22-2(4.6g, 17.80mmol)를 DCE(40mL)에 용해시키고 아세트산구리(1.62g, 8.90mmol) 및 질산세륨암모늄(24.4g, 44.50mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, DCM으로 세척하고, 스핀 건조시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 2.58g의 황색 유상물 2-니트로-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로헥산-1-온(21-3)을 수득하였으며, 수율은 48%이다.
단계 3: 2-아미노-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로헥산-1-온(22-4)의 합성
질소 보호 하에서 22-3(2.58g, 8.51mmol)을 아세트산(20mL)에 용해시키고, 아연 분말(3.3g, 51.00mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-아미노-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로헥산-1-온(22-4) 0.86g을 수득하였으며 수율은 37%이다. LCMS: m/z= 274.1 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로헥실)아세트아마이드(22-5)의 합성
질소 보호 하에서, 22-4(860mg, 3.15mmol)를 초건조 DCM(10mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(0.5mL, 3.50mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(250μL, 3.15mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, 반응액을 그대로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 백색 고체 2-클로로-N-(2-옥소-1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)시클로헥실)아세트아마이드(22-5) 562mg을 수득하였으며, 수율은 51%이다. LCMS: m/z= 350.1 (M+H)+.
단계 5: 4a-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(22-6)의 합성
22-5(562mg, 1.61mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 5mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 0℃에서 수소화붕소나트륨(61mg, 1.61mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조한 다음, 5mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(77mg, 1.93mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 백색 고체 4a-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(22-6) 385mg을 수득하였고, 수율은 76%이다. LCMS: m/z= 316.1 (M+H)+.
단계 6: 4a-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 22)의 합성
질소 보호 하에서, 22-6(335mg, 1.06mmol)을 초건조 THF(5mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(2.7mL, 5.3mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 2M의 염산을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하고, 2M의 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 HPLC로 분리 정제하고, 농축시킨 후, 1mL의 묽은 염산을 첨가하고, 동결 건조하여, 220mg의 백색 고체 4a-(3-(트리메톡시)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 22)을 수득하였으며, 수율은 61%이다.
LCMS: m/z= 302.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.54 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.13 - 7.96 (m, 2H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.40 (td, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.7, 4.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.30 (td, J = 13.4, 3.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.09 - 0.93 (m, 1H).
화합물 23의 합성
4a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 23)의 합성
단계 1: 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온(23-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(204mg, 0.23mmol), XantPhos(254mg, 0.44mmol) 및 탄산세슘(16g, 48.90mmol)을 초건조 1,4-디옥산(30mL)에 용해시키고, m-플루오로브로모벤젠(5g, 28.60mmol)과 시클로헥사논(5.6g, 57.01mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 1.48g의 황색 유상물 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥산-1-온(23-2)을 수득하였으며, 수율은 50.7%이다. LCMS: m/z= 243.00 (M+H)+.
단계 2: 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-니트로시클로헥사논(23-3)의 합성
23-2(2g, 8.26mmol)를 DCE(20mL)에 용해시키고 아세트산구리(0.75g, 4.13mmol) 및 질산세륨암모늄(9g, 16.50mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, EA로 세척하고, 여과액을 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 1.053g의 황색 유상물 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-니트로시클로헥사논(23-3)을 수득하였으며, 수율은 44.4%이다.
단계 3: 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-아미노시클로헥사논(23-4)의 합성
질소 보호 하에서 23-3(1.08g, 3.76mmol)을 아세트산(10mL)에 용해시키고, 아연 분말(1.22g, 18.80mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-아미노시클로헥사논(23-4) 307mg을 수득하였으며 수율은 31.7%이다. LCMS: m/z= 258.05 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(23-5)의 합성
질소 보호 하에서, 23-4(302mg, 1.17mmol)를 초건조 DCM(5mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(0.2mL, 1.30mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(93μL, 1.17mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응액을 그대로 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 백색 고체 2-클로로-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(23-5) 178mg을 수득하였으며, 수율은 46%이다. LCMS: m/z= 334.1 (M+H)+.
단계 5: 4a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(23-6)의 합성
23-5(147mg, 0.95mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 3mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 얼음욕에서 수소화붕소나트륨(17mg, 0.95mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조한 다음, 3mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(21mg, 1.14mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 백색 고체 4a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(23-6) 54mg을 수득하였고, 수율은 23%이다. LCMS: m/z= 300.05 (M+H)+.
단계 6: 4a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 23)의 합성
질소 보호 하에서, 23-6(54mg, 0.18mmol)을 초건조 THF(5mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(0.9mL, 1.8mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 첨가하여 켄칭하고, 2M의 염산을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하고, 2M의 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 HPLC로 분리 정제하고, 농축시킨 후, 1mL의 묽은 염산을 첨가하고, 동결 건조하여, 35mg의 백색 고체 4a-(4-(트리메틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 23)을 수득하였으며, 수율은 68%이다.
LCMS: m/z= 286.05 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.53 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.38 (td, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.3, 5.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.7, 3.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.31 (td, J = 13.4, 3.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.04 - 0.87 (m, 1H).
화합물 24의 합성
4a-(2,6-디메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 24)의 합성
단계 1: 2-(2,6-디메틸페닐)시클로헥사논(24-2)의 합성
질소 보호 하에서, Pd2(dba)3(247mg, 0.27mmol), XantPhos(312mg, 0.54mmol), 탄산세슘(19.3g, 59.40mmol)을 초건조 디옥산 30mL에 용해시키고, 24-1(5g, 27mmol), 시클로헥사논(5.3g, 54mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 규조토로 여과하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 2.59g의 황색 액체 2-(2,6-디메틸페닐)시클로헥사논(24-2)을 수득하였으며, 수율은 47.5%이다. LCMS: m/z=203.05(M+H)+.
단계 2: 2-(2,6-디메틸페닐)-2-니트로시클로헥사논(24-3)의 합성
질소 보호 하에서, 질산세륨암모늄(21g, 38.40mmol), 아세트산구리(2.32g, 12.80mmol) 및 24-2(2.59g, 12.80mmol)를 1,2-디클로로에탄(40mL)에 용해시켰다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시킨 후, DCM으로 희석하고, 반응액을 규조토로 여과하고, DCM으로 세척하여 농축한 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리정제하여 1.307g의 담황색 액체 2-(2,6-디메틸페닐)-2-니트로시클로헥산-1-온(24-3)을 수득하였으며, 수율은 41.4%이다.
단계 3: 2-(2,6-디메틸페닐)-2-아미노시클로헥사논(24-4)의 합성:
질소 보호 하에서, 24-3(1g, 4.05mmol)을 16ml의 메탄올에 용해시키고, 8mL의 빙초산을 첨가하고, 1.32g의 아연 분말을 천천히 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 2M의 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 583mg의 황색 유상물 2-(2,6-디메틸페닐)-2-아미노시클로헥사논(24-4)을 수득하였으며, 수율은 66.4%이다. LCMS: m/z=218.25(M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(2,6-디메틸페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(24-5)의 합성:
질소 보호 하에서, 24-4(500mg, 2.30mmol)를 8mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(279mg, 2.76mmol)을 첨가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(260mg, 2.3mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축한 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여, 468mg의 백색 고체 2-클로로-N-(2,6-디메틸페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(24-5)를 수득하였으며, 수율은 69.5%이다. LCMS: m/z=294.10(M+H)+.
단계 5: 4a-(2,6-디메틸페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(24-6)의 합성:
질소 보호 하에서, 24-5(389mg, 1.33mmol)를 8mL의 초건조 메탄올에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 수소화붕소나트륨(50mg, 1.33mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 스핀 건조하고, 8mL의 초건조 THF를 첨가하여 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 60% 수소화나트륨(64mg, 1.60mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 1N의 HCl을 첨가하여 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축한 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여, 271mg의 백색 고체 화합물 4a-(2,6-디메틸페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(24-6)을 수득하였으며, 수율은 78.5%이다. LCMS: m/z=260.20(M+H)+.
단계 6: 4a-(2,6-디메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(24)의 합성:
질소 보호 하에서, 24-6(200mg, 0.77mmol)을 7mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 동결 건조하였다. 30mg의 백색 분말 4a-(2,6-디메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(24)을 수득하였으며, 수율은 15.1%이다. LCMS: m/z=246.20(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.29 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 12.3, 4.3 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.5, 3.4 Hz, 1H), 3.07 - 2.70 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.15 (dtd, J = 53.8, 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.57 (td, J = 11.7, 11.1, 5.1 Hz, 2H), 1.11 - 0.94 (m, 1H).
화합물 25의 합성
4a-(4-(3차-부틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 25)의 합성
단계 1: 2-(4-(3차-부틸)페닐)시클로헥사논(25-2)의 합성:
질소 보호 하에서, Pd2(dba)3(215mg, 0.23mmol), XantPhos(272mg, 0.46mmol), 탄산세슘(16.8g, 51.70mmol)을 초건조 디옥산 30mL에 용해시키고, 25-1(5g, 23.50mmol), 시클로헥사논(4.6g, 47.00mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 규조토로 여과하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 3.04g의 황백색 고체 2-(4-(3차-부틸)페닐)시클로헥사논(25-2)을 수득하였으며, 수율은 57.5%이다. LCMS: m/z=231.10(M+H)+.
단계 2: 2-(4-(3차-부틸)페닐)-2-니트로시클로헥사논(25-3)의 합성
질소 보호 하에서, 질산세륨암모늄(21.7g, 39.60mmol), 아세트산구리(2.4g, 13.20mmol), 25-2(3.04g, 13.20mmol)를 1,2-디클로로에탄(40mL)에 용해시켰다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시킨 후, DCM으로 희석하고, 반응액을 규조토로 여과하고, DCM으로 세척하여 농축한 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리정제하여 1.2g의 황색 고체 2-(4-(3차-부틸)페닐)-2-니트로시클로헥사논(25-3)을 수득하였으며, 수율은 33%이다.
단계 3: 2-(4-(3차-부틸)페닐)-2-아미노시클로헥사논(25-4)의 합성
질소 보호 하에서, 25-3(1g, 3.64mmol)을 12ml의 메탄올에 용해시키고, 6mL의 빙초산을 첨가하고, 1.18g의 아연 분말을 천천히 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 2M의 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조하고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여, 633mg의 담황색 고체 2-(4-(3차-부틸)페닐)-2-아미노시클로헥사논(25-4)을 수득하였고, 수율은 71%이다. LCMS: m/z=246.50(M+H)+.
단계 4: N-(1-(4-(3차-부틸)페닐)-2-옥소시클로헥실)-2-클로로아세트아마이드(25-5)의 합성:
질소 보호 하에서, 25-4(596mg, 2.43mmol)를 8mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(295mg, 2.92mmol)을 첨가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(274mg, 2.43mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축한 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여, 594mg의 담황색 유상물 N-(1-(4-(3차-부틸)페닐)-2-옥소시클로헥실)-2-클로로아세트아마이드(25-5)를 수득하였으며, 수율은 76.1%이다. LCMS: m/z=322.10(M+H)+.
단계 5: 4a-(4-(3차-부틸)페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(25-6)의 합성:
질소 보호 하에서, 25-5(500mg, 1.55mmol)를 8mL의 초건조 메탄올에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 수소화붕소나트륨(59mg, 1.55mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 스핀 건조하고, 8mL의 초건조 THF를 첨가하여 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 60% 수소화나트륨(74mg, 1.86mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 1N의 HCl을 첨가하여 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축한 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여, 261mg의 백색 고체 화합물 4a-(4-(3차-부틸)페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(25-6)을 수득하였으며, 수율은 58.8%이다. LCMS: m/z=288.20(M+H)+.
단계 6: 4a-(4-(3차-부틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(25)의 합성:
질소 보호 하에서, 25-6(200mg, 0.7mmol)을 7mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 무수 황산나트륨로 분리 정제하고, 감압 스핀 건조하고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 동결 건조하였다. 33mg의 백색 고체 4a-(4-(3차-부틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(25)을 수득하였으며, 수율은 15.7%이다. LCMS: m/z=274.20(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.88 (td, J = 12.7, 2.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.31 (dq, J = 13.9, 2.9 Hz, 1H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.82 (dt, J = 14.2, 2.7 Hz, 1H), 1.83 (td, J = 10.0, 8.4, 3.8 Hz, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 3H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
화합물 26의 합성
4a-(2,3-디클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 26)의 합성
단계 1: 2-(2,3-디클로로페닐)시클로헥사논(26-2)의 합성:
질소 보호 하에서, Pd2(dba)3(201mg, 0.22mmol), XantPhos(255mg, 0.44mmol), 탄산세슘(15.8g, 59.40mmol)을 초건조 디옥산 30mL에 용해시키고, 26-1(5g, 22.10mmol), 시클로헥사논(5.3g, 44.20mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 규조토로 여과하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 2.28g의 황색 액체 2-(2,3-디클로로페닐)시클로헥사논(26-2)을 수득하였으며, 수율은 42.6%이다. LCMS: m/z=242.95(M+H)+.
단계 2: 2-(2,3-디클로로페닐)-2-니트로시클로헥사논(26-3)의 합성:
질소 보호 하에서, 질산세륨암모늄(15.43g, 28.14mmol), 아세트산구리(1.7g, 9.38mmol) 및 26-2(2.28g, 9.38mmol)를 1,2-디클로로에탄(30mL)에 용해시켰다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시킨 후, DCM으로 희석하고, 반응액을 규조토로 여과하고, DCM으로 세척하여 농축한 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리정제하여 959mg의 황색 유상물 2-(2,3-디클로로페닐)-2-니트로시클로헥사논(26-3)을 수득하였다. 수율은 35.5%이다.
단계 3: 2-(2,3-디클로로페닐)-2-아미노시클로헥사논(26-4)의 합성:
질소 보호 하에서, 26-3(900mg, 3.12mmol)을 14ml의 메탄올에 용해시키고, 7mL의 빙초산을 첨가하고, 1.02g의 아연 분말을 천천히 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 2M의 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 344mg의 황색 액체 2-(2,3-디클로로페닐)-2-아미노시클로헥사논(26-4)을 수득하였으며, 수율은 42.8%이다. LCMS: m/z=258.00(M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(2,3-디클로로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(26-5)의 합성:
질소 보호 하에서, 26-4(326mg, 1.26mmol)를 5mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(154mg, 1.52mmol)을 추가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(142mg, 1.26mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 337mg의 담황색 유상 화합물 2-클로로-N-(1-(2,3-디클로로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(26-5)를 수득하였으며, 수율은 80.2%이다. LCMS: m/z=335.10(M+H)+.
단계 5: 4a-(2,3-디클로로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(26-6)의 합성:
질소 보호 하에서, 26-5(300mg, 0.90mmol)를 5mL의 초건조 메탄올에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 수소화붕소나트륨(34mg, 0.90mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 스핀 건조하고, 5mL의 초건조 THF를 첨가하여 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 60% 수소화나트륨(44mg, 1.1mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 1N의 HCl을 첨가하고 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 159mg의 백색 고체 화합물 4a-(2,3-디클로로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(26-6)을 수득하였으며, 수율은 58.9%이다. LCMS: m/z=300.10(M+H)+.
단계 6: 4a-(2,3-디클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(26)의 합성:
질소 보호 하에서, 26-6(140mg, 0.50mmol)을 5mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 동결 건조하였다. 31mg의 백색 고체 4a-(2,3-디클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(26)을 수득하였으며, 수율은 21.7%이다. LCMS: m/z=286.10(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.57 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 4.67 - 4.53 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.31 (td, J = 13.7, 2.9 Hz, 1H), 2.11 (ddt, J = 15.7, 11.3, 5.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.63 (dp, J = 12.8, 4.3 Hz, 2H), 0.88 (qt, J = 14.0, 2.9 Hz, 1H).
화합물 27의 합성
4a-(2-이소프로필페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 27)의 합성
단계 1: 2-(2-이소프로필페닐)시클로헥사논(27-2)의 합성:
질소 보호 하에서, Pd2(dba)3(229mg, 0.25mmol), XantPhos(294mg, 0.5mmol), 탄산세슘(17.9g, 55.20mmol)을 초건조 디옥산 30mL에 용해시키고, 27-1(5g, 25.10mmol), 시클로헥사논(4.9g, 50.20mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 규조토로 여과하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 2.36g의 담황색 액체 2-(2-이소프로필페닐)시클로헥사논(27-2)을 수득하였으며, 수율은 43.8%이다. LCMS: m/z=217.10(M+H)+.
단계 2: 2-(2-이소프로필페닐)-2-니트로시클로헥사논(27-3)의 합성:
질소 보호 하에서, 질산세륨암모늄(18g, 32.80mmol), 아세트산구리(1.98g, 10.93mmol) 및 27-2(2.364g, 10.93mmol)를 1,2-디클로로에탄(35mL)에 용해시켰다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시킨 후, DCM으로 희석하고, 반응액을 규조토로 여과하고, DCM으로 세척하여 농축한 후 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하여 721mg의 황갈색 액체 2-(4-이소프로필페닐)-2-니트로시클로헥산-1-온(27-3)을 수득하였으며, 수율은 25.4%이다.
단계 3: 2-(2-이소프로필페닐)-2-아미노시클로헥사논(27-4)의 합성:
질소 보호 하에서, 27-3(700mg, 2.68mmol)을 10mL의 메탄올에 용해시키고, 5mL의 빙초산을 첨가하고, 872mg의 아연 분말을 천천히 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 2M의 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 269mg의 황색 유상 화합물 2-(2-이소프로필페닐)-2-아미노시클로헥사논(27-4)을 수득하였으며, 수율은 43.4%이다. LCMS: m/z=232.45(M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(2-이소프로필페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(27-5)의 합성:
질소 보호 하에서, 27-4(230mg, 1.00mmol)를 5mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(121mg, 1.00mmol)을 추가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(113mg, 1.00mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 224mg의 담황색 유상 화합물 2-클로로-N-(1-(2-이소프로필페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(27-5)를 수득하였으며, 수율은 72.9%이다. LCMS: m/z=308.1(M+H)+.
단계 5: 4a-(2-이소프로필페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(27-6)의 합성:
질소 보호 하에서, 27-5(200mg, 0.65mmol)를 5mL의 초건조 메탄올에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 수소화붕소나트륨(25mg, 0.65mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 스핀 건조하고, 5mL의 초건조 THF를 첨가하여 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 60% 수소화나트륨(32mg, 0.78mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 1N의 HCl을 첨가하고 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 80mg의 백색 고체 4a-(2-이소프로필페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(27-6)을 수득하였으며, 수율은 45.2%이다. LCMS: m/z=274.2(M+H)+.
단계 6: 4a-(2-이소프로필페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(27)의 합성:
질소 보호 하에서, 27-6(80mg, 0.30mmol)을 5mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 동결 건조하였다. 20mg의 백색 분말 4a-(2-이소프로필페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(27)을 수득하였으며, 수율은 26%이다. LCMS: m/z=260.2(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.91 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 12.4, 4.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.04 (q, J = 10.2 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.20 (qd, J = 12.6, 4.8 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.59 (dt, J = 8.5, 3.9 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.94 (q, J = 13.9 Hz, 1H).
화합물 28의 합성
4a-(2,5-디메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 28)의 합성
단계 1: 2-(2,5-디메틸페닐)시클로헥사논(28-2)의 합성
질소 보호 하에서, Pd2(dba)3(247mg, 0.27mmol), XantPhos(312mg, 0.54mmol), 탄산세슘(19.3g, 59.40mmol)을 초건조 디옥산 30mL에 용해시키고, 28-1(5g, 27.00mmol), 시클로헥사논(5.3g, 54.00mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 규조토로 여과하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 2.19g의 황색 액체 2-(2,5-디메틸페닐)시클로헥사논(28-2)을 수득하였으며, 수율은 40.3%이다. LCMS: m/z=203.05(M+H)+.
단계 2: 2-(2,5-디메틸페닐)-2-니트로시클로헥사논(28-3)의 합성:
질소 보호 하에서, 질산세륨암모늄(17.87g, 32.60mmol), 아세트산구리(1.97g, 10.87mmol) 및 28-2(2.19g, 10.87mmol)를 1,2-디클로로에탄(35mL)에 용해시켰다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시킨 후, DCM으로 희석하고, 반응액을 규조토로 여과하고, DCM으로 세척하여 농축한 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리정제하여 639mg의 황색 유상물 2-(2,5-디클로로페닐)-2-니트로시클로헥사논(28-3)을 수득하였으며, 수율은 23.8%이다.
단계 3: 2-(2,5-디메틸페닐)-2-아미노시클로헥사논(28-4)의 합성:
질소 보호 하에서, 28-4(600mg, 2.43mmol)를 10mL의 메탄올에 용해시키고, 5mL의 빙초산을 첨가하고, 790mg의 아연 분말을 천천히 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 2M의 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 281mg의 황색 액체 2-(2,5-디메틸페닐)-2-아미노시클로헥사논(28-4)을 수득하였으며, 수율은 53.3%이다. LCMS: m/z=218.10(M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(2,5-디메틸페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(28-5)의 합성:
질소 보호 하에서, 28-4(267mg, 1.23mmol)를 5mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(150mg, 1.48mmol)을 추가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(139mg, 1.23mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 242mg의 황색 고체 2-클로로-N-(1-(2,5-디메틸페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(28-5)를 수득하였으며, 수율은 67.2%이다. LCMS: m/z=294.1(M+H)+.
단계 5: 4a-(2,5-디메틸페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(28-6)의 합성:
질소 보호 하에서, 28-5(220mg, 0.75mmol)를 5mL의 초건조 메탄올에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 수소화붕소나트륨(28mg, 0.75mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 스핀 건조하고, 5mL의 초건조 THF를 첨가하여 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 60% 수소화나트륨(36mg, 0.9mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 1N의 HCl을 첨가하고 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 74mg의 백색 고체 화합물 4a-(2,5-디클로로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(28-6)을 수득하였으며, 수율은 38.1%이다. LCMS: m/z=260.2(M+H)+.
단계 6: 4a-(2,5-디메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(28)의 합성:
질소 보호 하에서, 28-6(73mg, 0.28mmol)을 3mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 동결 건조하였다. 29mg의 백색 분말 4a-(2,5-디메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(28)을 수득하였으며, 수율은 42.6%이다. LCMS: m/z=246.2(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.43 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 4.49 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.00 (q, J = 13.4 Hz, 1H).
화합물 29의 합성
4a-(2-클로로-3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 29)의 합성
단계 1: 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)시클로헥사논(29-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(349mg, 0.38mmol), XantPhos(419mg, 0.76mmol) 및 탄산세슘(27g, 84.04mmol)을 초건조 1,4-디옥산(50mL)에 용해시키고, 2-클로로-3-플루오로브로모벤젠(8g, 38.20mmol)과 시클로헥사논(7.5g, 76.40mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 5.32g의 황색 유상물 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)시클로헥사논(29-2)을 수득하였으며, 수율은 61.4%이다.
단계 2: 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(29-3)의 합성
29-2(5.32g, 23.5mmol)를 DCE(40mL)에 용해시키고, 아세트산구리(2.13g, 11.7mmol) 및 질산세륨암모늄(32g, 58.8mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, EA로 세척하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 2.46g의 황색 유상물 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(29-3)을 수득하였으며, 수율은 38.6%이다.
단계 3: 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(29-4)의 합성
질소 보호 하에서 29-3(2.46g, 9.05mmol)을 아세트산(20mL)에 용해시키고, 아연 분말(3.53g, 54.3mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(29-4) 809mg을 수득하였으며 수율은 37%이다.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(29-5)의 합성
질소 보호 하에서, 29-4(440mg, 1.95mmol)를 초건조 DCM(10mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(0.5mL, 3.7mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(266μL, 3.35mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, TLC로 원료 소실을 분석하고, 반응액을 그대로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 2-클로로-N-(1-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(29-5) 875mg을 수득하였으며, 수율은 82.1%이다. LCMS: m/z= 302.05 (M+H)+.
단계 5: 4a-(2-클로로-3-플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(29-6)의 합성
29-5(800mg, 2.51mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 5mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 0℃에서 수소화붕소나트륨(95mg, 2.51mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조하고, 5mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(120mg, 3.01mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 4a-(2-클로로-3-플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(29-6) 460mg을 수득하였고, 수율은 64.6%이다. LCMS: m/z= 284.1 (M+H)+.
단계 6: 4a-(2-클로로-3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 29)의 합성
질소 보호 하에서, 29-6(460mg, 1.62mmol)을 초건조 THF(10mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(4mL, 8mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 2M 염산을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 중화한 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 화합물 29 조 생성물을 수득하였다.
HPLC로 화합물 29 조 생성물을 분리 정제하고, 정제된 생성물을 농축한 후, 소량의 염산을 첨가하고, 동결 건조하여, 백색 고체 4a-(2-클로로-3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염 360mg을 수득하였으며, 수율은 82.4%이다. LCMS: m/z= 270.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.60 (s, 1H), 8.44 - 8.18 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 4.68 - 4.47 (m, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 34.6, 13.4 Hz, 2H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.33 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 2H), 0.99 - 0.81 (m, 1H).
화합물 30의 합성
4a-(3,4-디플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 30)의 합성
단계 1: 2-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥사논(30-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(237mg, 0.26mmol), XantPhos(300mg, 0.52mmol) 및 탄산세슘(18.6g, 57mmol)을 초건조 1,4-디옥산(30mL)에 용해시키고, 3,4-디플루오로브로모벤젠(5g, 25.9mmol)과 시클로헥사논(5.1g, 51.8mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 2.1g의 황색 유상물 2-(3,4-디플루오로페닐)시클로헥사논(30-2)을 수득하였으며, 수율은 38.6%이다.
단계 2: 2-(3,4-디플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(30-3)의 합성
30-2(2.1g, 10mmol)를 DCE(30mL)에 용해시키고 아세트산구리(1g, 5mmol) 및 질산세륨암모늄(13.7g, 25mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, EA로 세척하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 0.96g의 황색 유상물 2-(3,4-디플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(30-3)을 수득하였으며, 수율은 37.8%이다.
단계 3: 2-(3,4-디플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(30-4)의 합성
질소 보호 하에서 30-3(0.96g, 3.78mmol)을 아세트산(10mL)에 용해시키고, 아연 분말(1.47g, 22.7mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-(3,4-디플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(30-4) 354mg을 수득하였으며 수율은 41.6%이다. LCMS: m/z= 226.1 (M+H)+
단계 4: 2-클로로-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(30-5)의 합성
질소 보호 하에서, 30-4(354mg, 1.57mmol)를 초건조 DCM(10mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(0.3mL, 1.73mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(125μL, 1.57mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, TCL로 원료 소실을 분석하고, 반응액을 그대로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 2-클로로-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(30-5) 218mg을 수득하였으며, 수율은 46%이다. LCMS: m/z= 302.1 (M+H)+.
단계 5: 4a-(3,4-디플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(30-6)의 합성
30-5(218mg, 0.72mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 5mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 0℃에서 수소화붕소나트륨(27mg, 0.72mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조한 다음, 5mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(35mg, 0.86mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 4a-(3,4-디플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(30-6) 88mg을 수득하였고, 수율은 48.3%이다. LCMS: m/z= 268.1 (M+H)+.
단계 6: 4a-(3,4-디플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 30)의 합성
질소 보호 하에서, 30-6(88mg, 0.33mmol)을 초건조 THF(5mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(1.6mL, 3.3mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 2M 염산을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 중화한 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 화합물 30 조 생성물을 수득하였다.
HPLC로 화합물 30 조 생성물을 분리 정제하고, 정제된 생성물을 농축한 후, 소량의 염산을 첨가하고, 동결 건조하여, 백색 고체 4a-(3,4-디플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염 42mg을 수득하였으며, 수율은 50%이다. LCMS: m/z= 254.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.45 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 12.2, 7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 46.4 Hz, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.28 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.10 - 0.92 (m, 1H).
화합물 31의 합성
6,6-디메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 31)의 합성
단계 1: 4,4-디메틸-2-페닐시클로헥사논(31-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(292mg, 0.32mmol), XantPhos(370mg, 0.64mmol) 및 탄산세슘(22.8g, 70.2mmol)을 초건조 1,4-디옥산(30mL)에 용해시키고, 브로모벤젠(5g, 31.9mmol)과 4,4-디메틸시클로헥사논(8.04g, 63.7mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 3.64g의 황색 유상물 4,4-디메틸-2-페닐시클로헥사논(31-2)을 수득하였으며, 수율은 56.4%이다.
단계 2: 4,4-디메틸-2-니트로-2-페닐시클로헥사논(31-3)의 합성
31-2(3.64g, 18mmol)를 DCE(40mL)에 용해시키고 아세트산구리(1.63g, 9mmol) 및 질산세륨암모늄(24.7g, 45mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, EA로 세척하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 1.65g의 황색 유상물 4,4-디메틸-2-니트로-2-페닐시클로헥산-1-온(31-3)을 수득하였으며, 수율은 37%이다.
단계 3: 4,4-디메틸-2-아미노-2-페닐시클로헥사논(31-4)의 합성
질소 보호 하에서 31-4(1.65g, 6.67mmol)를 아세트산(15mL)에 용해시키고, 아연 분말(2.1g, 33.4mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 4,4-디메틸-2-아미노-2-페닐시클로헥사논(31-4) 221mg을 수득하였으며 수율은 15.2%이다. LCMS: m/z= 218.1 (M+H)+
단계 4: 2-클로로-N-(5,5-디메틸-2-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(31-5)의 합성
질소 보호 하에서, 31-4(221mg, 1.02mmol)를 초건조 DCM(5mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(0.2mL, 1.12mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(81μL, 1.02mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, TCL로 원료 소실을 분석하고, 반응액을 그대로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 2-클로로-N-(5,5-디메틸-2-옥소-1-페닐시클로헥실)아세트아마이드(31-5) 168mg을 수득하였으며, 수율은 56%이다. LCMS: m/z= 294.1 (M+H)+.
단계 5: 6,6-디메틸-4a-페닐헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(31-6)의 합성
31-5(168mg, 0.57mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 3mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 0℃에서 수소화붕소나트륨(43mg, 1.14mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조한 다음, 5mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(46mg, 1.14mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 6,6-디메틸-4a-페닐헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(31-6) 113mg을 수득하였고, 수율은 76.3%이다. LCMS: m/z= 260.1 (M+H)+.
단계 6: 6,6-디메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 31)의 합성
질소 보호 하에서, 31-6(113mg, 0.44mmol)을 초건조 THF(5mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(2.2mL, 4.4mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 2M 염산을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 중화한 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 화합물 31 조 생성물을 수득하였다.
HPLC로 화합물 31 조 생성물을 분리 정제하고, 정제된 생성물을 농축한 후, 소량의 염산을 첨가하고, 동결 건조하여, 백색 고체 6,6-디메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 31) 44mg을 수득하였으며, 수율은 40.7%이다. LCMS: m/z= 246.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.22 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.58 (td, J = 13.4, 3.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.24 (s, 3H).
화합물 32의 합성
4a-(2-클로로-5-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 32)의 합성
단계 1: 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)시클로헥사논(32-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(349mg, 0.38mmol), XantPhos(419mg, 0.76mmol) 및 탄산세슘(27g, 84.04mmol)을 초건조 1,4-디옥산(50mL)에 용해시키고, 2-클로로-5-플루오로브로모벤젠(8g, 38.20mmol)과 시클로헥사논(7.5g, 76.40mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 5.58g의 황색 유상물 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)시클로헥사논(32-2)을 수득하였으며, 수율은 64.4%이다. LCMS: m/z= 227.1 (M+H)+.
단계 2: 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(32-3)의 합성
32-2(5.31g, 23.43mmol)를 DCE(50mL)에 용해시키고 아세트산구리(2.1g, 11.71mmol) 및 질산세륨암모늄(32g, 58.6mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, EA로 세척하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 2.7g의 황색 유상물 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(32-3)을 수득하였으며, 수율은 42%이다.
단계 3: 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(32-4)의 합성
질소 보호 하에서 32-3(2.7g, 9.94mmol)을 아세트산(30mL)에 용해시키고, 아연 분말(3.23g, 49.7mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(32-4) 658mg을 수득하였으며 수율은 27.4%이다. LCMS: m/z= 242.1 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(32-5)의 합성
질소 보호 하에서, 32-4(431mg, 1.78mmol)를 초건조 DCM(10mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(0.5mL, 3.57mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(284μL, 3.57mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, TCL로 원료 소실을 분석하고, 반응액을 그대로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 2-클로로-N-(1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(32-5) 363mg을 수득하였으며, 수율은 64.1%이다. LCMS: m/z= 318.0 (M+H)+.
단계 5: 4a-(2-클로로-5-플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(32-6)의 합성
32-5(363mg, 1.14mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 5mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 0℃에서 수소화붕소나트륨(86mg, 2.28mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조하고, 5mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(91mg, 2.28mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 4a-(2-클로로-5-플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(32-6) 176mg을 수득하였고, 수율은 54.5%이다. LCMS: m/z= 284.0 (M+H)+.
단계 6: 4a-(2-클로로-5-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 32)의 합성
질소 보호 하에서, 32-6(176mg, 0.62mmol)을 초건조 THF(5mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(1.55mL, 3.1mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 2M 염산을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 중화한 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 화합물 32 조 생성물을 수득하였다.
HPLC로 화합물 32 조 생성물을 분리 정제하고, 정제된 생성물을 농축한 후, 소량의 염산을 첨가하고, 동결 건조하여, 백색 고체 4a-(2-클로로-5-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염 360mg을 수득하였으며, 수율은 82.4%이다. LCMS: m/z= 270.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.53 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 9.1, 7.0, 2.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 12.4, 3.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 28.5, 13.0 Hz, 2H), 2.87 (q, J = 10.3 Hz, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 0.89 (q, J = 14.1 Hz, 1H).19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -112.59 (dt, J = 11.5, 6.2 Hz).
화합물 33의 합성
4a-(3-에톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 33)의 합성
단계 1: 2-(3-에톡시페닐)-1-시클로헥사논(33-2)의 합성
질소 보호 하에서, Pd2(dba)3(229mg, 0.25mmol), XantPhos(289mg, 0.50mmol), 탄산세슘(17.8g, 54.80mmol)을 초건조 디옥산 30mL에 용해시키고, 33-1(5g, 24.90mmol), 시클로헥사논(4.9g, 49.80mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 규조토로 여과하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 2.79g의 담황색 액체 2-(3-에톡시페닐)-1-시클로헥사논(33-2)을 수득하였으며, 수율은 51.4%이다. LCMS: m/z=219.1(M+H)+.
단계 2: 2-(3-에톡시페닐)-2-니트로시클로헥사논(33-3)의 합성
질소 보호 하에서, 질산세륨암모늄(21.0g, 38.34mmol), 아세트산구리(2.3g, 12.78mmol) 및 33-2(2.79g, 12.78mmol)를 1,2-디클로로에탄(40mL)에 용해시켰다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시킨 후, DCM으로 희석하고, 반응액을 규조토로 여과하고, DCM으로 세척하여 농축한 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리정제하여 1.03g의 담황색 고체 2-(3-에톡시페닐)-2-니트로시클로헥사논(33-3)을 수득하였으며, 수율은 30.7%이다.
단계 3: 2-(3-에톡시페닐)-2-아미노시클로헥사논(33-4)의 합성
질소 보호 하에서, 33-3(1.0g, 3.80mmol)을 10mL의 메탄올에 용해시키고, 10mL의 빙초산을 첨가하고, 1.24g의 아연 분말을 천천히 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 2M의 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 603mg의 황색 액체 2-(3-에톡시페닐)-2-아미노시클로헥사논(33-4)을 수득하였으며, 수율은 68.1%이다. LCMS: m/z=234.1 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(3-에톡시페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(33-5)의 합성
질소 보호 하에서, 33-4(600mg, 2.57mmol)를 10mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(312mg, 3.09mmol)을 추가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(290mg, 2.57mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 533mg의 무색 고체 2-클로로-N-(1-(3-에톡시페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(33-5)를 수득하였으며, 수율은 67.1%이다. LCMS: m/z=310.1(M+H)+.
단계 5: 4a-(3-에톡시페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(33-6)의 합성
질소 보호 하에서, 33-5(500mg, 1.62mmol)를 8mL의 초건조 메탄올에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 수소화붕소나트륨(61mg, 1.62mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 스핀 건조하고, 10mL의 초건조 THF를 첨가하여 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 60% 수소화나트륨(78mg, 1.94mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 1N의 HCl을 첨가하고 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 410mg의 백색 고체 4a-(3-에톡시페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(33-6)을 수득하였으며, 수율은 92.1%이다. LCMS: m/z=276.1(M+H)+.
단계 6: 4a-(3-에톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(33)의 합성
질소 보호 하에서, 33-6(374mg, 1.36mmol)을 12mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시킨 후, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 1N의 HCl을 첨가하고 동결 건조하였다. 142mg의 백색 분말 4a-(3-에톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(33)을 수득하였으며, 수율은 35.2%이다. LCMS: m/z=262.2(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.38 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.00 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.10 (ddt, J = 16.4, 12.4, 6.3 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (q, J = 13.7 Hz, 1H).
화합물 34의 합성
4a-(2-클로로-4-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 34)의 합성
단계 1: 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)시클로헥사논(34-2)의 합성
질소 보호 하에서, Pd2(dba)3(201mg, 0.22mmol), XantPhos(260mg, 0.45mmol), 탄산세슘(16.2g, 49.72mmol)을 초건조 디옥산 30mL에 용해시키고, 34-1(5g, 22.60mmol), 시클로헥사논(4.4g, 45.20mmol)을 첨가하였다. 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 규조토로 여과하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 2.13g의 황백색 고체 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)시클로헥사논(34-2)을 수득하였으며, 수율은 30.7%이다. LCMS: m/z=239.1(M+H)+.
단계 2: 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-니트로시클로헥사논(34-3)의 합성
질소 보호 하에서, 질산세륨암모늄(11.2g, 20.40mmol), 아세트산구리(1.2g, 6.80mmol) 및 34-2(1.6g, 6.80mmol)를 1,2-디클로로에탄(20mL)에 용해시켰다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시킨 후, DCM으로 희석하고, 반응액을 규조토로 여과하고, DCM으로 세척하여 농축한 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리정제하여 819mg의 황색 액체 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-니트로시클로헥사논(34-3)을 수득하였으며, 수율은 42.2%이다.
단계 3: 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-아미노시클로헥사논(34-4)의 합성
질소 보호 하에서, 34-3(819mg, 2.90mmol)을 8mL의 메탄올에 용해시키고, 8mL의 빙초산을 첨가하고, 940mg의 아연 분말을 천천히 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 2M의 NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 477mg의 황색 액체 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-아미노시클로헥사논(34-4)을 수득하였으며, 수율은 65.1%이다. LCMS: m/z=254.1 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(34-5)의 합성
질소 보호 하에서, 34-4(470mg, 1.86mmol)를 8mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(226mg, 2.23mmol)을 추가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(210mg, 1.86mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 129mg의 황색 고체 2-클로로-N-(1-(2-클로로-4-메톡시페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(34-5)를 수득하였으며, 수율은 21.0%이다. LCMS: m/z=330.0(M+H)+.
단계 5: 4a-(2-클로로-4-메톡시페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(34-6)의 합성
질소 보호 하에서, 34-5(120mg, 0.36mmol)를 5mL의 초건조 메탄올에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 수소화붕소나트륨(14mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 스핀 건조하고, 5mL의 초건조 THF를 첨가하여 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 60% 수소화나트륨(18mg, 0.43mmol)을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 12시간 동안 교반하였다. 1N의 HCl을 첨가하고 반응을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 48mg의 백색 고체 4a-(2-클로로-4-메톡시페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(34-6)을 수득하였으며, 수율은 45.3%이다. LCMS: m/z=296.1(M+H)+.
단계 6: 4a-(2-클로로-4-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(34)의 합성
질소 보호 하에서, 34-6(48mg, 0.16mmol)을 3mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 1N의 HCl을 첨가하고 동결 건조하였다. 34mg의 백색 분말 4a-(2-클로로-4-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(34)을 수득하였으며, 수율은 66.9%이다. LCMS: m/z=282.1(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.56 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 3.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 2.93 (q, J = 10.9, 10.1 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 0.94 (q, J = 13.7 Hz, 1H).
화합물 35의 합성
(4aR,8aS)-4a-(2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 35)의 합성
단계 1: 2-(시클로헥센-1-일)티오펜(35-2)의 합성
질소 보호 하에서, 탄산칼륨(3.4g, 24.54mmol)을 디메톡시에탄:물(35:5mL) 혼합용액에 용해시키고, 35-1(2g, 12.27mmol), 1-시클로헥세닐보론산(1.6g, 12.27mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(570mg, 0.49mmol), 105℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 물과 EA를 첨가하여 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 1.1g의 무색 액체의 2-(시클로헥센-1-일)티오펜(35-2)을 수득하였으며, 수율은 54.7%이다. LCMS: m/z=165.1(M+H)+.
단계 2: (1S,2R)-1-(2-티에닐)시클로헥산-1,2-디올(35-3)의 합성
플라스크에 물(9.37mL)을 첨가하고, 페리시안화칼륨(6.6g, 20.07mmol), 무수 탄산칼륨(2.8g, 20.07mmol), 메탄술폰아미드(636mg, 6.69mmol) 및 오스뮴산칼륨 이수화물(1.2mg, 0.003mmol), (DHQD)2PHAL(13mg, 0.017mmol), 35-2(1.1g, 6.69mmol) 및 3차-부탄올(6.25mL)을 순차적으로 첨가하고, 2일 동안 격렬하게 교반하였다. EA를 첨가하여 생성물을 용해시키고, 여과하고, 여과액에서 수층을 분리하였다. 유기층에 2M의 NaOH를 첨가하고 격렬하게 진탕하여 메탄술폰아미드를 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 1.05g의 황백색 고체 (1S,2R)-1-(2-티에닐)시클로헥산-1,2-디올(35-3)을 수득하였으며, 수율은 79.1%이다. LCMS: m/z=181.1(M-OH)+.
단계 3: (1R,2S)-2-아미노-2-(2-티에닐)시클로헥산-1-올(35-4)의 합성
질소 보호 하에서, 35-3(1.0g, 10.24mmol)을 8mL 아세토니트릴에 용해시키고, -40℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산(1.5g, 10.24mmol)을 천천히 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한 후 8mL의 물을 첨가하고 10분간 교반하였다. 100℃까지 가열하고, 남은 수용액을 100℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, DCM을 첨가하여 분층하고, 유기층을 버리고, 수상은 얼음욕에서 50% NaOH로 pH를 13으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 220mg의 황백색 고체 (1R,2S)-2-아미노-2-(2-티에닐)시클로헥산-1-올(35-4)을 수득하였으며, 수율은 21.8%이다. LCMS: m/z=181.1+、183.0+.
단계 4: 2-클로로-N-((1S,2R)-2-히드록실-1-(2-티에닐)시클로헥실)아세트아마이드(35-5)의 합성
질소 보호 하에서, 35-4(220mg, 1.12mmol)를 5mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(136mg, 1.34mmol)을 추가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(126mg, 1.12mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 173mg의 담황색 액체 2-클로로-N-((1S,2R)-2-히드록실-1-(2-티에닐)시클로헥실)아세트아마이드(35-5)를 수득하였으며, 수율은 56.7%이다. LCMS: m/z=274.0(M+H)+.
단계 5: (4aS,8aR)-4a-(2-티에닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(35-6)의 합성
질소 보호 하에서, 35-5(173mg, 0.63mmol)를 1mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 0℃로 강온하고, 이소프로필 알코올(1mL) 및 칼륨 3차-부톡시드(233mg, 2.08mmol)를 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 2M의 HCl을 첨가하고 pH를 7로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다. 117mg의 백색 고체 (4aS,8aR)-4a-(2-티에닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(35-6)을 수득하였으며, 수율은 78.5%이다. LCMS: m/z=238.1(M+H)+.
단계 6: (4aR,8aS)-4a-(2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(35)의 합성
질소 보호 하에서, 35-6(117mg, 0.49mmol)을 4mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 1N의 HCl을 첨가하고 동결 건조하였다. 58mg의 백색 분말 (4aR,8aS)-4a-(2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(35)을 수득하였으며, 수율은 46.0%이다. LCMS: m/z=224.1(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.96 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 2.58 - 2.36 (m, 3H), 1.92 - 1.40 (m, 5H), 1.39 - 1.30 (m, 1H).
화합물 36의 합성
4a-(2-클로로-6-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 36)의 합성
단계 1: 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)시클로헥사논(36-2)의 합성
질소 보호 하에, Pd2(dba)3(437mg, 0.478mmol), XantPhos(553mg, 0.955mmol) 및 탄산세슘(34g, 105mmol)을 초건조 1,4-디옥산(50mL)에 용해시키고, 2-클로로-6-플루오로브로모벤젠(10g, 47.75mmol)과 시클로헥사논(9.4g, 95.5mmol)을 첨가하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하고, 냉각 후 EA와 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 4.57g의 황색 유상물 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)시클로헥사논(36-2)을 수득하였으며, 수율은 42%이다.
단계 2: 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(36-3)의 합성
36-2(4.57g, 20.2mmol)를 DCE(40mL)에 용해시키고 아세트산구리(1.83g, 10.1mmol) 및 질산세륨암모늄(27.7g, 50.5mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 반응액을 여과하고, EA로 세척하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 2.3g의 황색 유상물 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-니트로시클로헥사논(36-3)을 수득하였으며, 수율은 42%이다.
단계 3: 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(36-4)의 합성
질소 보호 하에서 36-3(2.3g, 8.5mmol)을 아세트산(20mL)에 용해시키고, 아연 분말(2.7g, 42.3mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 가열하고, 냉각한 후 2M 수산화나트륨 용액을 사용해 pH>10으로 조절하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여, 무색 유상물 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-아미노시클로헥사논(36-4) 471mg을 수득하였으며 수율은 23%이다. LCMS: m/z= 242.1 (M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-(1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(36-5)의 합성
질소 보호 하에서, 36-4(471mg, 1.95mmol)를 초건조 DCM(10mL)에 용해시키고, 초건조 트리에틸아민(0.3mL, 1.95mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로아세틸 클로라이드(155μL, 1.95mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, TCL로 원료 소실을 분석하고, 반응액을 그대로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 2-클로로-N-(1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-옥소시클로헥실)아세트아마이드(36-5) 542mg을 수득하였으며, 수율은 87.4%이다. LCMS: m/z= 318.0 (M+H)+.
단계 5: 4a-(2-클로로-6-플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(36-6)의 합성
36-5(542mg, 1.7mmol)를 25mL의 둥근바닥 플라스크에 취하고, 5mL의 메탄올을 첨가하여 용해한 후, 0℃에서 수소화붕소나트륨(129mg, 3.41mmol)을 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 스핀 건조하고, 5mL의 THF를 첨가하여 용해시킨 후, 얼음욕에서 60% 수소화나트륨(136mg, 3.41mmol)을 첨가하고, 10시간 동안 반응시킨 후, 포화 식염수로 켄칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체 4a-(2-클로로-6-플루오로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(36-6) 326mg을 수득하였고, 수율은 67.6%이다. LCMS: m/z= 284.1 (M+H)+.
단계 6: 4a-(2-클로로-6-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 36)의 합성
질소 보호 하에서, 36-6(326mg, 1.15mmol)을 초건조 THF(10mL)에 용해시키고, 보란 디메틸설파이드의 THF 용액(2.9mL, 5.74mmol, 2.0M)을 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후 소량의 메탄올을 적하하여 켄칭하고, 2M 염산을 첨가하고 실온에서 30분간 교반하고, 2M 수산화나트륨 용액으로 중화한 후 EA를 첨가하여 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 화합물 36 조 생성물을 수득하였다.
HPLC로 화합물 36 조 생성물을 분리 정제하고, 정제된 생성물을 농축한 후, 소량의 염산을 첨가하고, 동결 건조하여, 백색 고체 4a-(2-클로로-6-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염 225mg을 수득하였으며, 수율은 72.6%이다. LCMS: m/z= 270.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 11.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 12.3, 8.4 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 1H), 2.38 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.77 - 1.51 (m, 3H), 0.85 (q, J = 13.1 Hz, 2H).
화합물 37의 합성
(4aS,8aS)-4a-(2-클로로-3-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 37)의 합성
단계 1: 2-클로로-3-(시클로헥센-1-일)티오펜(37-2)의 합성
질소 보호 하에서, 탄산칼륨(4.2g, 30.30mmol)을 디메톡시에탄:물(35:7mL) 혼합용액에 용해시키고, 37-1(2g, 10.10mmol), 1-시클로헥세닐보론산(1.4g, 11.2mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(583mg, 0.50mmol), 105℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 물과 EA를 첨가하여 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 1.78g의 무색 액체 2-클로로-3-(시클로헥센-1-일)티오펜(37-2)을 수득하였으며, 수율은 89.0%이다.
단계 2: (1R,2R)-1-(2-클로로-3-티에닐)시클로헥산-1,2-디올(37-3)의 합성
플라스크에 물(12.5mL)을 첨가하고, 페리시안화칼륨(8.9g, 26.97mmol), 무수 탄산칼륨(3.7g, 26.97mmol), 메탄술폰아미드(855mg, 8.99mmol) 및 오스뮴산칼륨 이수화물(1.7mg, 0.005mmol), (DHQD)2PHAL(18mg, 0.023mmol), 37-2(1.7g, 8.99mmol) 및 3차-부탄올(8.3mL)을 순차적으로 첨가하고, 2일 동안 격렬하게 교반하였다. EA를 첨가하여 생성물을 용해시키고, 여과하고, 여과액에서 수층을 분리하였다. 유기층에 2M의 NaOH를 첨가하고 격렬하게 진탕하여 메탄술폰아미드를 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 910mg의 백색 고체 (1R,2R)-1-(2-클로로-3-티에닐)시클로헥산-1,2-디올(37-3)을 수득하였으며, 수율은 43.5%이다. LCMS: m/z=215.0 (M-OH)+.
단계 3: (1R,2R)-2-아미노-2-(2-클로로-3-티에닐)시클로헥산-1-올(37-4)의 합성
질소 보호 하에서, 37-3(910mg, 3.92mmol)을 6mL 아세토니트릴에 용해시키고, -40℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산(1.2g, 7.84mmol)을 천천히 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한 후 6mL의 물을 첨가하고 10분간 교반하였다. 100℃까지 가열하고, 남은 수용액을 100℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, DCM을 첨가하여 분층하고, 유기층을 버리고, 수상은 얼음욕에서 50% NaOH로 pH를 13으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 649mg의 백색 점액 (1R,2R)-2-아미노-2-(2-클로로-3-티에닐)시클로헥산-1-올(37-4)을 수득하였으며, 수율은 71.4%이다. LCMS: m/z=232.0(M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-((1R,2R)-1-(2-클로로-3-티에닐)-2-히드록시시클로헥실)아세트아마이드(37-5)의 합성
질소 보호 하에서, 37-4(649mg, 2.80mmol)를 12mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(340mg, 3.36mmol)을 추가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(317mg, 2.80mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 534mg의 담황색 액체 2-클로로-N-((1R,2R)-1-(2-클로로-3-티에닐)-2-히드록시시클로헥실)아세트아마이드(37-5)를 수득하였으며, 수율은 61.9%이다. LCMS: m/z=308.0(M+H)+.
단계 5: (4aR,8aR)-4a-(2-클로로-3-티에닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(37-6)의 합성
질소 보호 하에서, 37-5(534mg, 1.73mmol)를 4mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 0℃로 강온하고, 이소프로필 알코올(4mL) 및 칼륨 3차-부톡시드(776mg, 6.92mmol)를 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 2M의 HCl을 첨가하고 pH를 7로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다. 286mg의 백색 고체 (4aR,8aR)-4a-(2-클로로-3-티에닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(37-6)을 수득하였으며, 수율은 61.1%이다. LCMS: m/z=274.0(M+H)+.
단계 6: (4aS,8aS)-4a-(2-클로로-3-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(37)의 합성
질소 보호 하에서, 37-6(286mg, 1.05mmol)을 5mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 1N의 HCl을 첨가하고 동결 건조하였다. 198mg의 백색 분말 (4aS,8aS)-4a-(2-클로로-3-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(37)을 수득하였으며, 수율은 73.3%이다. LCMS: m/z=258.0(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.83 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 (dq, J = 18.6, 9.5 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.43 (td, J = 12.9, 3.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.42 - 1.19 (m, 2H).
화합물 38의 합성
(4aS,8aR)-4a-(2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 38)의 합성
단계 1: (1R,2S)-1-(2-티에닐)시클로헥산-1,2-디올(38-1)의 합성
플라스크에 물(9.37mL)을 첨가하고, 페리시안화칼륨(6.6g, 20.07mmol), 무수 탄산칼륨(2.8g, 20.07mmol), 메탄술폰아미드(636mg, 6.69mmol) 및 오스뮴산칼륨 이수화물(1.2mg, 0.003mmol), (DHQ)2PHAL(13mg, 0.017mmol), 35-2(1.1g, 6.69mmol) 및 3차-부탄올(6.25mL)을 순차적으로 첨가하고, 1일 동안 격렬하게 교반하였다. EA를 첨가하여 생성물을 용해시키고, 여과하고, 여과액에서 수층을 분리하였다. 유기층에 2M의 NaOH를 첨가하고 격렬하게 진탕하여 메탄술폰아미드를 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 1.16g의 백색 고체 (1R,2S)-1-(2-티에닐)시클로헥산-1,2-디올(38-1)을 수득하였으며, 수율은 87.8%이다.LCMS: m/z=181.1(M-OH)+.
단계 2: (1S,2R)-2-아미노-2-(2-티에닐)시클로헥산-1-올(38-2)의 합성
질소 보호 하에서, 38-1(1.2g, 5.85mmol)을 9mL 아세토니트릴에 용해시키고, -40℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산(1.7g, 11.70mmol)을 천천히 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한 후 9mL의 물을 첨가하고 10분간 교반하였다. 100℃까지 가열하고, 남은 수용액을 100℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, DCM을 첨가하여 분층하고, 유기층을 버리고, 수상은 얼음욕에서 50% NaOH로 pH를 13으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 300mg의 담백색 분말(1S, 2R)-2-아미노-2-(2-티에닐)시클로헥산-1-올(38-2)을 수득하였으며, 수율은 26.0%이다. LCMS: m/z=181.1+.
단계 3: 2-클로로-N-((1R,2S)-2-히드록실-1-(2-티에닐)시클로헥실)아세트아마이드(38-3)의 합성
질소 보호 하에서, 38-2(300mg, 1.52mmol)를 5mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(184mg, 1.82mmol)을 추가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(172mg, 1.52mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 101mg의 황색 액체 2-클로로-N-((1R,2S)-2-히드록실-1-(2-티에닐)시클로헥실)아세트아마이드(38-3)를 수득하였으며, 수율은 24.4%이다. LCMS: m/z=274.0(M+H)+.
단계 4: (4aR,8aS)-4a-(2-티에닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(38-4)의 합성
질소 보호 하에서, 38-3(101mg, 0.37mmol)을 1mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 0℃로 강온하고, 이소프로필 알코올(1mL) 및 칼륨 3차-부톡시드(166mg, 1.48mmol)를 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 2M의 HCl을 첨가하고 pH를 7로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다. 46mg의 백색 고체 (4aR,8aS)-4a-(2-티에닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(38-4)을 수득하였으며, 수율은 52.9%이다. LCMS: m/z=238.1(M+H)+.
단계 5: (4aS,8aR)-4a-(2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(38)의 합성
질소 보호 하에서, 38-4(48mg, 0.20mmol)를 1mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 1N의 HCl을 첨가하고 동결 건조하였다. 23mg의 백색 분말 (4aR,8aS)-4a-(2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(38)을 수득하였으며, 수율은 52.9%이다. LCMS: m/z=224.1(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.95 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 31.2, 4.3 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 37.8, 12.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.60 - 2.33 (m, 3H), 1.90 - 1.30 (m, 6H).
화합물 39의 합성
(4aR,8aS)-4a-(3-메틸-2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 39)의 합성
단계 1: 2-(시클로헥센-1-일)-3-메틸티오펜(39-2)의 합성
질소 보호 하에서, 탄산칼륨(3.1g, 22.60mmol)을 디메톡시에탄:물(35:5mL) 혼합용액에 용해시키고, 39-1(2g, 11.30mmol), 1-시클로헥세닐보론산(1.4g, 11.30mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(519mg, 0.45mmol), 105℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 물과 EA를 첨가하여 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 2.2g의 무색 액체 2-(시클로헥센-1-일)-3-메틸티오펜(39-2)을 수득하였으며, 수율은 100%이다.
단계 2: (1S,2R)-1-(3-메틸-2-티에닐)시클로헥산-1,2-디올(39-3)의 합성
플라스크에 물(18.0mL)을 첨가하고, 페리시안화칼륨(12.6g, 38.19mmol), 무수 탄산칼륨(5.3g, 38.19mmol), 메탄술폰아미드(1.2g, 12.73mmol) 및 오스뮴산칼륨 이수화물(23mg, 0.063mmol), (DHQD)2PHAL(247mg, 0.32mmol), 39-2(2.2g, 12.73mmol) 및 3차-부탄올(12.0mL)을 순차적으로 첨가하고, 밤새 격렬하게 교반하였다. EA를 첨가하여 생성물을 용해시키고, 여과하고, 여과액에서 수층을 분리하였다. 유기층에 2M의 NaOH를 첨가하고 격렬하게 진탕하여 메탄술폰아미드를 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 2.6g의 백색 고체 (1S,2R)-1-(3-메틸-2-티에닐)시클로헥산-1,2-디올(39-3)을 수득하였으며, 수율은 95.9%이다. LCMS: m/z=195.1(M-OH)+.
단계 3: (1R,2S)-2-아미노-2-(3-메틸-2-티에닐)시클로헥산-1-올(39-4)의 합성
질소 보호 하에서, 39-3(1.0g, 4.71mmol)을 8mL 아세토니트릴에 용해시키고, -40℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산(1.4g, 9.43mmol)을 천천히 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한 후 8mL의 물을 첨가하고 10분간 교반하였다. 100℃까지 가열하고, 남은 수용액을 100℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, DCM을 첨가하여 분층하고, 유기층을 버리고, 수상은 얼음욕에서 50% NaOH로 pH를 13으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 190mg의 담황색 고체 (1R,2S)-2-아미노-2-(3-메틸-2-티에닐)시클로헥산-1-올(39-4)을 수득하였으며, 수율은 19.1%이다. LCMS: m/z=195.0+.
단계 4: 2-클로로-N-((1S,2R)-2-히드록실-1-(3-메틸-2-티에닐)시클로헥실)아세트아마이드(39-5)의 합성
질소 보호 하에서, 39-4(190mg, 0.90mmol)를 4mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(109mg, 1.08mmol)을 추가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(101mg, 0.90mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 116mg의 담황색 유상 화합물 2-클로로-N-((1S,2R)-2-히드록실-1-(3-메틸-2-티에닐)시클로헥실)아세트아마이드(39-5)를 수득하였으며, 수율은 45.0%이다. LCMS: m/z=310.0(M+Na)+.
단계 5: (4aS,8aR)-4a-(3-메틸-2-티에닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(39-6)의 합성
질소 보호 하에서, 39-5(116mg, 0.40mmol)를 1mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 0℃로 강온하고, 이소프로필 알코올(1mL) 및 칼륨 3차-부톡시드(134mg, 1.20mmol)를 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 2M의 HCl을 첨가하고 pH를 7로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다. 52mg의 담황색 고체 (4aS,8aR)-4a-(3-메틸-2-티에닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(39-6)을 수득하였으며, 수율은 52.0%이다. LCMS: m/z=252.0(M+H)+.
단계 6: (4aR,8aS)-4a-(3-메틸-2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(39)의 합성
질소 보호 하에서, 39-6(52mg, 0.20mmol)을 2mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 1N의 HCl을 첨가하고 동결 건조하였다. 28mg의 백색 분말 (4aR,8aS)-4a-(3-메틸-2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(39)을 수득하였으며, 수율은 59.5%이다. LCMS: m/z=238.1(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.85 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 2H), 3.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.44 (m, 6H), 1.87 - 1.52 (m, 5H), 1.50 - 1.34 (m, 2H).
화합물 40의 합성
(4aR,8aR)-4a-(4-메틸-3-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 40)의 합성
단계 1: 3-(시클로헥센-1-일)-4-메틸티오펜(40-2)의 합성
질소 보호 하에서, 탄산칼륨(3.1g, 22.60mmol)을 디메톡시에탄:물(35:5mL) 혼합용액에 용해시키고, 40-1(2g, 11.30mmol), 1-시클로헥세닐보론산(1.4g, 11.30mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(519mg, 0.45mmol), 105℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 물과 EA를 첨가하여 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 1.9g의 무색 액체 3-(시클로헥센-1-일)-4-메틸티오펜(40-2)을 수득하였으며, 수율은 93.0%이다.
단계 2: (1R,2R)-1-(4-메틸-3-티에닐)시클로헥산-1,2-디올(40-3)의 합성
플라스크에 물(15.0mL)을 첨가하고, 페리시안화칼륨(10.4g, 31.46mmol), 무수 탄산칼륨(4.4g, 31.46mmol), 메탄술폰아미드(997mg, 10.48mmol) 및 오스뮴산칼륨 이수화물(19mg, 0.052mmol), (DHQD)2PHAL(204mg, 0.26mmol), 40-2(1.9g, 10.48mmol) 및 3차-부탄올(10.0mL)을 순차적으로 첨가하고, 밤새 격렬하게 교반하였다. EA를 첨가하여 생성물을 용해시키고, 여과하고, 여과액에서 수층을 분리하였다. 유기층에 2M의 NaOH를 첨가하고 격렬하게 진탕하여 메탄술폰아미드를 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 2.0g의 무색 유상 화합물 (1R,2R)-1-(4-메틸-3-티에닐)시클로헥산-1,2-디올(40-3)을 수득하였으며, 수율은 87.4%이다. LCMS: m/z=195.1(M-OH)+.
단계 3: (1R,2R)-2-아미노-2-(4-메틸-3-티에닐)시클로헥산-1-올(40-4)의 합성
질소 보호 하에서, 40-3(1.0g, 4.71mmol)을 8mL 아세토니트릴에 용해시키고, -40℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산(1.4g, 9.43mmol)을 천천히 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한 후 8mL의 물을 첨가하고 10분간 교반하였다. 100℃까지 가열하고, 남은 수용액을 100℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, DCM을 첨가하여 분층하고, 유기층을 버리고, 수상은 얼음욕에서 50% NaOH로 pH를 13으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 214mg의 무색 점액 (1R,2R)-2-아미노-2-(4-메틸-3-티에닐)시클로헥산-1-올(40-4)을 수득하였으며, 수율은 21.5%이다. LCMS: m/z=195.1+.
단계 4: 2-클로로-N-((1R,2R)-2-히드록실-1-(4-메틸-3-티에닐)시클로헥실)아세트아마이드(40-5)의 합성
질소 보호 하에서, 40-4(214mg, 1.01mmol)를 5mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(122mg, 1.21mmol)을 추가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(114mg, 1.01mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 177mg의 무색 유상 화합물 2-클로로-N-((1R,2R)-2-히드록실-1-(4-메틸-3-티에닐)시클로헥실)아세트아마이드(40-5)를 수득하였으며, 수율은 61.2%이다. LCMS: m/z=288.0(M+H)+.
단계 5: (4aR,8aR)-4a-(4-메틸-3-티에닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(40-6)의 합성
질소 보호 하에서, 40-5(177mg, 0.61mmol)를 2mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 0℃로 강온하고, 이소프로필 알코올(2mL) 및 칼륨 3차-부톡시드(206mg, 1.83mmol)를 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 2M의 HCl을 첨가하고 pH를 7로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다. 81mg의 백색 고체 (4aR,8aR)-4a-(4-메틸-3-티에닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(40-6)을 수득하였으며, 수율은 52.9%이다. LCMS: m/z=252.1(M+H)+.
단계 6: (4aR,8aR)-4a-(4-메틸-3-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(40)의 합성
질소 보호 하에서, 40-6(81mg, 0.32mmol)을 2mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 1N의 HCl을 첨가하고 동결 건조하였다. 46mg의 백색 분말 (4aR,8aR)-4a-(4-메틸-3-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(40)을 수득하였으며, 수율은 61.3%이다. LCMS: m/z=238.1(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.59 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.63 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.93 (td, J = 13.4, 12.8, 9.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.52 (d, J = 30.7 Hz, 6H), 2.00 (s, 1H), 1.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.41 - 1.24 (m, 2H).
화합물 41의 합성
라세미화된 화합물 9에서 키랄 컬럼 또는 SFC 분리를 거쳐, 화합물 41 및 화합물 42를 분리하여 각각 수득할 수 없다. 다음과 같은 키랄 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
(4aR,8aR)-4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 41)의 합성
단계 1: 3'-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1,1'-비페닐(41-2)의 합성
질소 보호 하에서, 탄산칼륨(5.8g, 41.80mmol)을 디메톡시에탄:물(70:10mL) 혼합용액에 용해시키고, 41-1(4g, 20.90mmol), 1-시클로헥세닐보론산(2.6g, 20.90mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(965mg, 0.83mmol)를 첨가하고, 105℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 물과 EA를 첨가하여 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 3.0g의 무색 액체 3'-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1,1'-비페닐(41-2)을 수득하였으며, 수율은 74.7%이다.
단계 2: (1R,2R)-1-(3-클로로페닐)시클로헥산-1,2-디올(41-3)의 합성
플라스크에 물(11.0mL)을 첨가하고, 페리시안화칼륨(7.7g, 23.43mmol), 무수 탄산칼륨(3.2g, 23.43mmol), 메탄술폰아미드(743mg, 7.81mmol) 및 오스뮴산칼륨 이수화물(15mg, 0.039mmol), (DHQD)2PHAL(152mg, 0.20mmol), 41-2(1.5g, 10.48mmol) 및 3차-부탄올(7.3mL)을 순차적으로 첨가하고, 밤새 격렬하게 교반하였다. EA를 첨가하여 생성물을 용해시키고, 여과하고, 여과액에서 수층을 분리하였다. 유기층에 2M의 NaOH를 첨가하고 격렬하게 진탕하여 메탄술폰아미드를 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 756mg의 무색 유상 화합물 (1R,2R)-1-(3-클로로페닐)시클로헥산-1,2-디올(41-3)을 수득하였으며, 수율은 42.7%이다.LCMS: m/z=209.0(M-OH)+.
단계 3: (1R,2R)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)시클로헥산-1-올(41-4)의 합성
질소 보호 하에서, 41-3(3.5g, 15.43mmol)을 26mL 아세토니트릴에 용해시키고, -40℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산(4.6g, 30.86mmol)을 천천히 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한 후 26mL의 물을 첨가하고 10분간 교반하였다. 100℃까지 가열하고, 남은 수용액을 100℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, DCM을 첨가하여 분층하고, 유기층을 버리고, 수상은 얼음욕에서 50% NaOH로 pH를 13으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 434mg의 백색 고체 (1R,2R)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)시클로헥산-1-올(41-4)을 수득하였으며, 수율은 12.5%이다. LCMS: m/z=226.1(M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-((1R,2R)-2-히드록실-1-(3-클로로페닐)시클로헥실)아세트아마이드(41-5)의 합성
질소 보호 하에서, 41-4(434mg, 1.93mmol)를 8mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(390mg, 3.86mmol)을 추가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(239mg, 2.12mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 125mg의 담황색 유상 화합물 2-클로로-N-((1R,2R)-2-히드록실-1-(3-클로로페닐)시클로헥실)아세트아마이드(41-5)를 수득하였으며, 수율은 21.5%이다. LCMS: m/z=302.0(M+H)+.
단계 5: (4aR,8aR)-4a-(3-클로로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(41-6)의 합성
질소 보호 하에서, 41-5(125mg, 0.41mmol)를 2mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 0℃로 강온하고, 이소프로필 알코올(2mL) 및 칼륨 3차-부톡시드(139mg, 1.24mmol)를 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 2M의 HCl을 첨가하고 pH를 7로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다. 93mg의 백색 고체 (4aR,8aR)-4a-(3-클로로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(41-6)을 수득하였으며, 수율은 86.1%이다. LCMS: m/z=266.0(M+H)+.
단계 6: (4aR,8aR)-4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(41)의 합성
질소 보호 하에서, 41-6(93mg, 0.35mmol)을 4mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 1N의 HCl을 첨가하고 동결 건조하였다. 40mg의 백색 분말 (4aR,8aR)-4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(41)을 수득하였으며, 수율은 46.0%이다. LCMS: m/z=252.1(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.81 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.38 (s, 0H), 3.92 (s, 2H), 2.50 (dd, J = 49.6, 12.2 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.79 - 1.58 (m, 1H), 1.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.42 - 1.17 (m, 2H).
화합물 42의 합성
(4aS,8aS)-4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 42)의 합성
단계 1: (1S,2S)-1-(3-클로로페닐)시클로헥산-1,2-디올(42-3)의 합성
플라스크에 물(11.0mL)을 첨가하고, 페리시안화칼륨(7.7g, 23.43mmol), 무수 탄산칼륨(3.2g, 23.43mmol), 메탄술폰아미드(743mg, 7.81mmol) 및 오스뮴산칼륨 이수화물(15mg, 0.039mmol), (DHQ)2PHAL(152mg, 0.20mmol), 42-2(1.5g, 10.48mmol) 및 3차-부탄올(7.3mL)을 순차적으로 첨가하고, 밤새 격렬하게 교반하였다. EA를 첨가하여 생성물을 용해시키고, 여과하고, 여과액에서 수층을 분리하였다. 유기층에 2M의 NaOH를 첨가하고 격렬하게 진탕하여 메탄술폰아미드를 씻어내고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 788mg의 무색 유상 화합물 (1S,2S)-1-(3-클로로페닐)시클로헥산-1,2-디올(42-3)을 수득하였으며, 수율은 44.5%이다. LCMS: m/z=209.0(M-OH)+.
단계 3: (1S,2S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)시클로헥산-1-올(42-4)의 합성
질소 보호 하에서, 42-3(3.5g, 15.43mmol)을 26mL 아세토니트릴에 용해시키고, -40℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산(4.6g, 30.86mmol)을 천천히 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한 후 26mL의 물을 첨가하고 10분간 교반하였다. 100℃까지 가열하고, 남은 수용액을 100℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, DCM을 첨가하여 분층하고, 유기층을 버리고, 수상은 얼음욕에서 50% NaOH로 pH를 13으로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 641mg의 백색 고체 (1S,2S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)시클로헥산-1-올(42-4)을 수득하였으며, 수율은 18.4%이다. LCMS: m/z=226.1(M+H)+.
단계 3: 2-클로로-N-((1S,2S)-2-히드록실-1-(3-클로로페닐)시클로헥실)아세트아마이드(42-5)의 합성
질소 보호 하에서, 42-4(641mg, 2.83mmol)를 12mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(572mg, 5.66mmol)을 추가하고, 0℃로 강온시키고, 클로로아세틸 클로라이드(353mg, 3.12mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리 정제하였다. 116mg의 담황색 유상 화합물 2-클로로-N-((1S,2S)-2-히드록실-1-(3-클로로페닐)시클로헥실)아세트아마이드(42-5)를 수득하였으며, 수율은 13.6%이다. LCMS: m/z=302.0(M+H)+.
단계 4: (4aS,8aS)-4a-(3-클로로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(42-6)의 합성
질소 보호 하에서, 42-5(116mg, 0.38mmol)를 2mL의 초건조 DCM에 용해시키고, 0℃로 강온하고, 이소프로필 알코올(2mL) 및 칼륨 3차-부톡시드(129mg, 1.24mmol)를 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 2M의 HCl을 첨가하고 pH를 7로 조절하고, EA로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키고, 농축시킨 후 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하였다. 90mg의 백색 고체 (4aS,8aS)-4a-(3-클로로페닐)헥사히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(42-6)을 수득하였으며, 수율은 89.1%이다. LCMS: m/z=266.0(M+H)+.
단계 5: (4aS,8aS)-4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(42)의 합성
질소 보호 하에서, 42-6(110mg, 0.42mmol)을 4mL의 초건조 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드를 첨가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하고 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 MeOH로 용해시켜, HPLC로 분리 정제한 후 1N의 HCl을 첨가하고 동결 건조하였다. 30mg의 백색 분말 (4aS,8aS)-4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(42)을 수득하였으며, 수율은 36.6%이다. LCMS: m/z=252.1(M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.83 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 4.39 (s, 0H), 3.94 (s, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.51 (dd, J = 49.1, 11.3 Hz, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.78 - 1.58 (m, 1H), 1.51 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.41 - 1.20 (m, 2H).
화합물 43의 합성
라세미화된 화합물 11에서 키랄 컬럼 또는 SFC 분리를 거쳐, 화합물 43 및 화합물 44를 분리하여 각각 수득할 수 없다. 다음과 같은 키랄 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
(4aR,8aR)-4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 43)의 합성
단계 1: 2'-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1,1'-비페닐(43-2)의 합성
질소 보호 하에서, 탄산칼륨(5.8g, 41.80mmol)을 디메톡시에탄:물(70:10mL) 혼합용액에 용해시키고, 43-1(4g, 20.90mmol), 1-시클로헥세닐보론산(2.6g, 20.90mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(965mg, 0.83mmol)를 첨가하고, 105℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 물과 EA를 첨가하여 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 3.3g의 무색 액체 2'-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1,1'-비페닐(43-2)을 수득하였으며, 수율은 83.1%이다.
단계 2: (1R,6R)-1-(2-클로로페닐)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄(43-3)의 합성
43-2(2g, 10.38mmol), S,S Jacobsen cat(330mg, 0.52mmol) 및 4-페닐피리딘-N-옥사이드(355mg, 2.08mmol)를 14mL DCM에 용해시키고, 0℃로 강온시키고 42mL의 미리 냉각된 bleach buffer(8mL의 11 내지 15% 차아염소산나트륨 용액 및 34mL의 0.05M 인산수소이나트륨)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응이 완료된 후, 두 상을 분리하고, 수상은 DCM으로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 370mg의 담황색 액체 (1R,6R)-1-(2-클로로페닐)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄(43-3)을 수득하였으며, 수율은 17.1%이다. LCMS: m/z=209(M+H)+.
단계 3: (1R,2R)-2-아지도-2-(2-클로로페닐)시클로헥산-1-올(43-4)의 합성
질소 보호 하에서, 아지드화나트륨(347mg, 5.34mmol)을 DCM(10mL)에 용해시키고, 0℃로 강온시키고 디이소부틸알루미늄 클로라이드(3.3mL, 2.67mmol)를 천천히 첨가하고, 실온으로 승온시키고 12시간 동안 교반하였다. 0℃로 강온시키고 43-3(370mg, 1.78mmol)의 DCM(30mL) 용액을 첨가하고, 실온으로 승온시키고 계속해서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액에 2mL 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 여과하고, DCM으로 여과 케이크를 세척하고, 수상은 DCM으로 2회 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 바로 스핀 건조하여 400mg의 담황색 유상 화합물 (1R,2R)-2-아지도-2-(2-클로로페닐)시클로헥산-1-올(43-4)을 수득하였으며, 수율은 89.7%이다.
단계 4: (1R,2R)-2-아미노-2-(2-클로로페닐)시클로헥실-1-올(43-5)의 합성
질소 보호 하에서, 43-4(575mg, 2.29mmol)를 15mL의 THF에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 수소화알루미늄리튬(348mg, 9.16mmol)을 첨가하였다. 60℃까지 올려 12시간 동안 반응시켰다. 실온으로 강온시킨 후, 2mL의 H2O, 6mL의 15% NaOH 용액 및 2mL의 H2O를 순차적으로 적하하여 반응을 켄칭하고, 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하고, 여과액을 분층시키고, 수상은 DCM으로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 43-5를 수득하였다. LCMS: m/z=227(M+H)+.
단계 5: 2-클로로-N-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-2-히드록시시클로헥실)아세트아마이드(43-6)의 합성
질소 보호 하에서, 43-5(225mg, 1.00mmol)를 4mL DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(202mg, 2.00mmol)을 첨가하고, 0℃로 강온시키고 클로로아세틸 클로라이드(124mg, 1.10mmol)를 적하하고, 적하가 완료되면 실온으로 승온시켜 1시간 동안 반응시켰다. DCM과 물을 첨가하여 반응액을 추출하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 2-클로로-N-((1R,2R)-1-(2-클로로페닐)-2-히드록시시클로헥실)아세트아마이드(43-6)를 수득하였다. LCMS: m/z=303(M+H)+.
단계 6: (4aS,8aS)-8a-(2-클로로페닐)옥타히드로퀴놀린-2(1H)-온(43-7)의 합성
질소 보호 하에서, 43-6(179mg, 0.59mmol)을 2mL의 DCM에 용해시키고, 0℃로 강온시키고 이소프로필 알코올(2mL) 및 칼륨 3차-부톡시드(200mg, 1.77mmol)를 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 2M의 HCl을 적하하여 pH=7로 중화시키고, EA로 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 (4aS,8aS)-8a-(2-클로로페닐)옥타히드로퀴놀린-2(1H)-온(43-7)을 수득하였다. LCMS: m/z=266(M+H)+.
단계 7: (4aR,8aR)-4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(43)의 합성
질소 보호 하에서, 43-7(121mg, 0.46mmol)을 2mL의 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드(2.3mL, 4.6mmol)를 적하하고, 70℃에서 12시간 동안 교반시키고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하여 1시간 동안 교반시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 메탄올로 용해시킨 후 HPLC로 분리 정제한 후 1N의 HCl을 첨가하고 동결 건조하여 (4aR,8aR)-4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(43)을 수득하였다. LCMS: m/z = 252 (M+H)+.
화합물 44의 합성
화합물 43의 합성을 참조하여, 동일한 노선을 이용하여, 43-2부터 시작하여 5단계의 반응을 거쳐 화합물 44를 수득하였다.
(4aS,8aS)-4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(화합물 44)의 합성
단계 1: (1S,6S)-1-(2-클로로페닐)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄(44-1)의 합성
43-2(2g, 10.38mmol), R,R Jacobsen cat(330mg, 0.52mmol) 및 4-페닐피리딘-N-옥사이드(355mg, 2.08mmol)를 14mL DCM에 용해시키고, 0℃로 강온시키고 42mL의 미리 냉각된 bleach buffer(8mL의 11 내지 15% 차아염소산나트륨 용액 및 34mL의 0.05M 인산수소이나트륨)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응이 완료된 후, 두 상을 분리하고, 수상은 DCM으로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, 500mg의 담황색 액체 (1S,6S)-1-(2-클로로페닐)-7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄(44-1)을 수득하였으며, 수율은 23.2%이다. LCMS: m/z=209(M+H)+.
단계 2: (1S,2S)-2-아지도-2-(2-클로로페닐)시클로헥산-1-올(44-2)의 합성
질소 보호 하에서, 아지드화나트륨(469mg, 7.21mmol)을 DCM(10mL)에 용해시키고, 0℃로 강온시키고 디이소부틸알루미늄 클로라이드(4.5mL, 3.60mmol)를 천천히 첨가하고, 실온으로 승온시키고 12시간 동안 교반하였다. 0℃로 강온시키고 44-1(500mg, 2.40mmol)의 DCM(30mL) 용액을 첨가하고, 실온으로 승온시키고 계속해서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액에 4mL 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 여과하고, DCM으로 여과 케이크를 세척하고, 수상은 DCM으로 2회 추출하고, 유기상을 합치고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 바로 스핀 건조하여 511mg의 진황색 액체 (1S,2S)-2-아지도-2-(2-클로로페닐)시클로헥산-1-올(44-2)을 수득하였으며, 수율은 84.9%이다.
단계 3: (1S,2S)-2-아미노-2-(2-클로로페닐)시클로헥실-1-올(44-3)의 합성
질소 보호 하에서, 44-2(511mg, 2.03mmol)를 14mL의 THF에 용해시키고, 0℃로 강온시키고, 수소화알루미늄리튬(309mg, 8.14mmol)을 첨가하였다. 60℃까지 올려 밤새 환류시켰다. 실온으로 강온시킨 후, 2mL의 H2O, 6mL의 15% NaOH 용액 및 2mL의 H2O를 순차적으로 적하하여 반응을 켄칭하고, 규조토로 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하고, 여과액은 분층하고, 수성은 DCM으로 추출하고, 유기상을 합치고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 157mg의 담황색 고체 (1S,2S)-2-아미노-2-(2-클로로페닐)시클로헥실-1-올(44-3)을 수득하였으며, 수율은 34.4%이다. LCMS: m/z=227(M+H)+.
단계 4: 2-클로로-N-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-2-히드록시시클로헥실)아세트아마이드(44-4)의 합성
질소 보호 하에서, 44-3(157mg, 0.70mmol)을 4mL DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(142mg, 1.40mmol)을 첨가하고, 0℃로 강온시키고 클로로아세틸 클로라이드(87mg, 0.77mmol)를 적하하고, 적하가 완료되면 실온으로 승온시켜 1시간 동안 반응시켰다. 반응액에 DCM과 물을 첨가하여 추출하고, 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 179mg의 담황색 점액 2-클로로-N-((1S,2S)-1-(2-클로로페닐)-2-히드록시시클로헥실)아세트아마이드(44-4)를 수득하였으며, 수율은 84.8%이다.LCMS: m/z=303(M+H)+.
단계 5: (4aR,8aR)-8a-(2-클로로페닐)옥타히드로퀴놀린-2(1H)-온(44-5)의 합성
질소 보호 하에서, 44-4(179mg, 0.59mmol)를 2mL의 DCM에 용해시키고, 0℃로 강온시키고 이소프로필 알코올(2mL) 및 칼륨 3차-부톡시드(200mg, 1.77mmol)를 첨가하고, 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반하였다. 2M의 HCl을 적하하여 pH=7로 중화시키고, EA로 추출하고, 유기상은 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 급속 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 121mg의 백색 고체 (4aR,8aR)-8a-(2-클로로페닐)옥타히드로퀴놀린-2(1H)-온(44-5)을 수득하였으며, 수율은 91.6%이다. LCMS: m/z=266(M+H)+.
단계 6: (4aS,8aS)-4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(44)의 합성
질소 보호 하에서, 44-5(121mg, 0.46mmol)를 2mL의 THF에 용해시키고, 보란/디메틸설파이드(2.3mL, 4.6mmol)를 적하하고, 70℃에서 12시간 동안 교반시키고, 실온으로 강온시키고, MeOH를 적하하여 켄칭하고, 1N의 HCl을 첨가하여 1시간 동안 교반시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH를 8 내지 9로 조절하고, EA로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시킨 후 감압 스핀 건조시키고, 소량의 메탄올로 용해시킨 후 HPLC로 분리 정제한 후 1N의 HCl을 첨가하고 동결 건조하여 (4aS,8aS)-4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염(44)을 수득하였다. LCMS: m/z = 252 (M+H)+.
생물학적 실험 방법
시험예 1: HEK293 세포에서 NMDA 수용체 매개의 전류 검출
1. HEK293 세포에서 인간 NMDA 수용체 GluN1 및 GluN2A 아단위의 발현
형질감염 하루 전에, HEK293 세포를 10mm 유리 슬라이드가 있는 24웰 플레이트에 접종하고, 유리 슬라이드에 미리 폴리리신으로 코팅하여 세포 부착 능력을 향상시켰다. 10% FBS가 함유된 DMEM 배지를 첨가하고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 18 내지 24시간 내에 세포가 60 내지 70%로 융합되면, 리포솜 형질감염법으로 인간 유래 GluN1과 GluN2A의 TRE-GluN1-GluN2A 및 tTA, pCAG-EGFP가 함유된 플라스미드 cDNA를 HEK293에 형질감염하였다(TRE-GluN1-GluN2A:tTA:pCAG-EGFP는 0.2μg:0.2μg:0.02μg). 형질감염 전에 새로운 DMEM 배지를 교체하고, 배지에 1μg/mL Dox(독시사이클린, doxycycline)를 첨가하여 안정적 발현을 유도하고, 100μM D-APV 및 10mM MgCl2를 첨가하여 NMDAR 과발현으로 인한 세포 흥분성 독성을 방지하였다. 형질감염 약 24시간 후 녹색 형광을 갖는 세포를 선택하여 전기생리학적 기록을 수행하였다.
2. HEK293 세포의 전세포 패치 클램프 기록
HEK293 세포가 접종된 유리 슬라이드를 기록 챔버에 놓고, 4mL/min의 속도로 세포외액(NaCl 140mM, KCl 2.8mM, HEPES 10mM, CaCl2 1mM, 글리신 0.1mM, pH 7.2)을 관류하였다. ALA-VC3 8채널 압력 관류 시스템의 채널에는 세척용 세포외액, 글루탐산(100μM)이 함유된 세포외액, 및 글루탐산과 시험할 화합물이 함유된 세포외액이 채워져 있으며, 적하 속도는 초당 1방울이고, 1방울당 10μL이다. 형광현미경 하에서 녹색 형광 강도가 적당하고 벽 접착력이 비교적 우수한 HEK293 세포를 선택하여 기록하였으며, 관류 시스템의 투약 마이크로유리관을 기록할 세포로부터 약 10개 세포 떨어진 지점에 위치시키고, 약물을 공기압 하(0.02MPa)에서 세포 표면에 분사하였다. 유리 전극은 저항이 4 내지 6MΩ인 미세전극 풀러를 사용하여 당기고, 전극 내부액(CsCl 125mM, HEPES 10mM, EGTA 11mM)을 채웠다. 미세전극 조작기로 유리 전극을 세포에 천천히 밀어넣고, 전극을 세포막에 부착한 후 음압을 가하여, 전극 끝과 세포막 사이에 1GΩ 이상의 고저항 씰을 형성한 다음, 음압을 가하여 세포막을 파열시켜 전세포 기록 모드를 형성하였다. 전세포 기록 모드를 형성한 후 세포막 전위를 -70mV로 고정하고, 관류 시스템을 통해 순차적으로 세포막 표면에 100μM 글루탐산이 함유된 세포외액, 100μM 글루탐산과 시험할 화합물이 함유된 세포외액, 및 세포외액을 분사하였으며, 분사 시간은 순차적으로 10초, 20초, 10초이고, NMDA 수용체 매개의 전류를 기록하고 GluN2A 함유 NMDAR에 대한 테스트 화합물의 억제 작용을 평가하였다. 실험 과정은 pCLAMP 10.6에서 제어하며, Digidata 1440A 디지털-아날로그 변환기를 이용하여 자극 신호의 생성, 피드백 신호 수집을 완료하였다.
일부 화합물의 검출 결과는 도 1 및 2에 도시된 바와 같다. 도면에서 종좌표는 표준화된 전류비로, 케타민(ketamine)과 화합물이 10μM 농도에서 투여된 후 NMDAR에 의해 매개된 전류와 투여 전 NMDAR에 의해 매개된 전류의 비율을 나타낸다. NMDAR에 의해 매개된 전류에 대한 화합물의 억제 작용이 강할수록, 이 비율이 작아진다. 케타민은 양성 대조군으로 사용되었다. 결과에 따르면, 화합물 1과 16은 케타민과 유사한 억제 효과를 가지며, 화합물 4, 7, 9 내지 11, 17 및 26 내지 28은 비교적 강한 억제 작용을 가지며, 화합물 2, 3, 5, 8, 12, 14, 18, 20 내지 22, 24는 NMDAR에 의해 매개된 전류에 대해 모두 상이한 정도의 억제 작용을 나타냈다.
NMDAR에 의해 매개된 전류에 대한 본원에 따른 화합물의 억제율 = (투여 후 NMDAR에 의해 매개된 전류)/투여 전 NMDAR에 의해 매개된 전류*100%이다. 결과에 따르면, 화합물 1, 10, 16, 26, 32, 35, 37, 41 및 42는 케타민에 근접한 억제 효과를 갖는다.
NMDAR에 의해 매개된 전류에 대한 각각의 화합물의 억제 백분율 결과는 표 1과 같다.
시험예 2: 고용량 독성 시험
1. 실험은 안정적인 환경에서 수행하였으며, 실험 전 동물은 체중을 측정하고 실험실에서 적어도 30분 동안 적응시켰다.
2. 0.9% 생리식염수로 시험할 화합물을 용해시켰으며, 농도는 10mg/ml이다. 마우스의 체중에 따라 대응하는 부피의 화합물을 각각 복강내 주사(i.p.)하여, 그 용량이 표적 투여 용량이 되도록 하였다.
3. 투여 후 마우스를 투명한 관찰 상자에 각각 넣고, 마우스의 행동 변화를 녹화하고 관찰하였으며, 관찰기간은 약 1시간이었다(주의사항: 관찰기간 내에, 마우스가 가만히 누워 움직이지 않으면, 손으로 마우스를 뒤집어, 마우스의 정향 반사(righting reflex, RR)가 사라졌는지 검사하며, 사라졌으면 마취된 상태이고, 마우스 마취 시간을 기록함).
4. 1시간 관찰 종료 후, 마우스를 케이지로 돌려보내고, 75% 알코올로 관찰 상자를 닦아, 이전 회차 동물이 남긴 정보(예를 들어 동물의 대변, 소변 등 냄새)가 다음 회차 시험 결과에 영향을 미치지 않도록 하였다. 다음 회차 동물로 바꾸고, 실험을 계속하였다.
고용량(150mg/kg 체중) 독성 시험 결과를 표 2에 정리하였으며, 케타민 투여 후 마우스가 사망하였고, 화합물 9 투여 후 마우스 마취 상태가 30분 동안 지속된 후 정상을 회복하였으며, 화합물 11 투여 후 마우스 활동 감소가 30분 동안 지속된 후 정상을 회복하였다. 결과에 따르면 본 발명의 화합물은 케타민보다 우수한 안전성을 갖는다.
중간 용량(100mg/kg 체중) 시험 결과를 표 3에 정리하였다. 화합물 9는 마우스에게 간헐적으로 비틀거리는 걸음, 움직이지 않고 누워 있음, 꼬리 경직(약 10초 발작) 등과 같은 행동을 유발하였고, 설치류 동물 발작 유사 행동 척도에 따른 점수에 따르면, 화합물 9는 마우스 발작 유사 행동 최고 점수가 3이었고; 그 키랄 이성질체 화합물 41과 42 투여 후에는 뚜렷한 이상이 발견되지 않았으며, 마우스는 걸을 때 약간의 비틀거림만 나타났고, 설치류 동물 발작 유사 행동 척도 점수에 따르면, 화합물 41과 42는 마우스 발작 유사 행동 최고 점수가 1점이었다. 화합물 11은 마우스의 활동 감소를 유발하였고, 화합물 11은 마우스 발작 유사 행동 최고 점수가 1점이었으며; 그 키랄 이성질체 화합물 43과 44 투여 후에는 뚜렷한 이상이 발견되지 않았다. 결과는 본 발명에 따른 화합물의 키랄 이성질체가 라세미체보다 더 나은 안전성을 가짐을 보여준다. 발작 상태는 설치류 동물 발작 상태 척도에 따라 점수가 매겨졌다.

Claims (22)

  1. 하기 식 I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물:

    (I)
    상기 식에서,
    고리 A는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 4-10원 헤테로 고리이고;
    고리 B는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화된 3-10원 탄소 고리이고;
    R2는 치환 또는 비치환된 3-8원 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 6-14원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 4-10원 헤테로 고리기인, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물이다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개 헤테로 원자를 함유하고; 바람직하게는, 고리 A의 고리 원자 수는 5 내지 8개이고; 바람직하게는, 고리 A는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되고; 및/또는
    고리 B는 5-8원 포화 탄소 고리이고; 바람직하게는, 고리 B는 6원 포화 탄소 고리이고; 바람직하게는, 고리 B는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되고; 및/또는
    R2는 3-8원 시클로알킬기, 6-14원 아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기이고, 바람직하게는, 페닐기, 나프틸기, 티에닐기 또는 푸릴기이고; 바람직하게는, R2는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물.
  3. 제2항에 있어서,
    고리 A는 1개의 N 원자와 1개의 O 원자를 함유하고, 고리 A의 고리 원자 수는 5 내지 8개이고, 고리 A는 선택적으로 1 내지 3개의 C1-C4 알킬기에 의해 치환되고;
    고리 B는 5-8원 포화 탄소 고리이고, 고리 B는 선택적으로 1 내지 3개의 C1-C4 알킬기에 의해 치환되고;
    R2는 6-14원 아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기이고, 바람직하게는 페닐기 또는 티에닐기이고, R2는 선택적으로 C1-C4 알콕시기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 할로겐화 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 식 I 화합물은 하기 식 II로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물:

    (II)
    상기 식에서,
    X1은 NH 또는 O이고;
    X2는 NH 또는 O이고;
    각각의 R1은 독립적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되고;
    R2는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    각각의 R4는 독립적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되고;
    n 및 m은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 및 C2-C4 알키닐기로부터 선택되고; 바람직하게는 R1은 C1-C4 알킬기이고; 및/또는
    o는 0, 1 또는 2이고; 및/또는
    R2는 3-8원 시클로알킬기, 6-14원 아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기이고, 바람직하게는, 페닐기, 나프틸기, 티에닐기 또는 푸릴기이고; 바람직하게는, R2는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되고; 바람직하게는, R2는 선택적으로 C1-C4 알콕시기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 할로겐화 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고; 및/또는
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기이고; 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C4 알킬기이고; 및/또는
    p는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 식 II 화합물은 하기 식 III로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물:

    (III)
    상기 식에서,
    X1은 NH 또는 O이고;
    X2는 NH 또는 O이고;
    각각의 R1은 독립적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되고;
    R2는 제4항에 정의된 바와 같고;
    각각의 R4는 제4항에 정의된 바와 같고;
    o 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  7. 제6항에 있어서,
    각각의 R1은 독립적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 및 C2-C4 알키닐기로부터 선택되고; 바람직하게는 R1은 C1-C4 알킬기이고; 및/또는
    o는 0, 1 또는 2이고; 및/또는
    R2는 3-8원 시클로알킬기, 6-14원 아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기이고, 바람직하게는, 페닐기, 나프틸기, 티에닐기 또는 푸릴기이고; 바람직하게는, R2는 선택적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되고; 바람직하게는, R2는 선택적으로 C1-C4 알콕시기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 할로겐화 C1-C4 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고; 및/또는
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기이고; 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C4 알킬기이고; 및/또는
    p는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 페닐기 또는 티에닐기인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 페닐기인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 선택적으로 할로겐에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2는 선택적으로 1, 2 또는 3개 C1에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물.
  12. 제6항에 있어서,
    상기 식 III 화합물은 하기 식 IIIa 또는 IIIIb로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물:

    IIIa IIIb
    상기 R1, R2, R4, o 및 p는 실시예 6 또는 7에서 정의된 바와 같다.
  13. 제8항에 있어서,
    o가 0이고, 즉 R1이 존재하지 않거나, o가 1이고, R1이 6-메틸기와 같은 메틸기이고; R2는 선택적으로 오르토 치환된 F, 메타 치환된 F, 파라 치환된 F, 오르토 치환된 Cl, 메타 치환된 Cl, 오르토 치환된 C1-C3 알콕시기, 메타 치환된 C1-C3 알콕시기, 파라 치환된 C1-C3 알콕시기, 오르토 치환된 C1-C4 알킬기, 메타 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 할로겐화 C1-C3 알킬기 및 메타 치환된 할로겐화 C1-C3 알콕시기로부터 선택된 1개 또는 2개에 의해 치환된 6-14원 아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기이고, 바람직하게는, 6-14원 아릴기는 페닐기 또는 나프틸기이고, 5-10원 헤테로아릴기는 티에닐기 또는 푸릴기이고; p는 0이고, 즉 R4가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    R2는 선택적으로 오르토 치환된 C1 및/또는 메타 치환된 C1에 의해 치환된 페닐기 또는 티에닐기인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물.
  15. 제6항에 있어서,
    상기 식 III 화합물은 하기 식 IV, IVa 또는 IVb로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물:

    (IV)

    상기 식에서,
    R1은 제6항에 정의된 바와 같고;
    각각의 R3는 독립적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택되고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기, C2-C4 알키닐기, -NRaRb, 카르복실기, 시아노기, 6-14원 아릴기, 5-10원 헤테로아릴기, 4-10원 헤테로 고리기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기로부터 선택되고;
    o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
  16. 제15항에 있어서,
    각각의 R1은 독립적으로 히드록실기, 할로겐, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 및 C2-C4 알키닐기로부터 선택되고; 바람직하게는 R1은 C1-C4 알킬기이고; 및/또는
    o는 0, 1 또는 2이고; 및/또는
    각각의 R3는 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환된 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 및 C2-C4 알키닐기로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, 각각의 R3은 독립적으로 C1-C4 알콕시기, 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기 및 할로겐화 C1-C4 알콕시기로부터 선택되고; 및/또는
    q는 0, 1 또는 2이고; 및/또는
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, C1-C4 알킬기, 할로겐화 C1-C4 알킬기, 히드록실기 치환 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐화 C1-C4 알콕시기, C2-C4 알케닐기 또는 C2-C4 알키닐기이고; 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C4 알킬기이고; 및/또는
    p는 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물.
  17. 제15항에 있어서,
    o가 0이고, 즉 R1이 존재하지 않거나, o가 1이고, R1이 6-메틸기와 같은 메틸기이고; q가 0이고, 즉 R3가 존재하지 않거나, q가 1 또는 2이고, 각각의 R3는 독립적으로 할로겐(예를 들어 F, Cl), C1-C4 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로겐화 C1-C3 알킬기 및 할로겐화 C1-C3 알콕시기로부터 선택되고, 바람직하게는 오르토 치환된 F, 메타 치환된 F, 파라 치환된 F, 오르토 치환된 Cl, 메타 치환된 Cl, 오르토 치환된 C1-C3 알콕시기, 메타 치환된 C1-C3 알콕시기, 파라 치환된 C1-C3 알콕시기, 오르토 치환된 C1-C4 알킬기, 메타 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 C1-C4 알킬기, 파라 치환된 할로겐화 C1-C3 알킬기 및 메타 치환된 할로겐화 C1-C3 알콕시기 중 1개 또는 2개로부터 선택되고; p가 0이고, 즉 R4가 존재하지 않는 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물.
  18. 제1항에 있어서,
    4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(2-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(4-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(2,3-디플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(2-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    6-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    6-에틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(3-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(2-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(4-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(4-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    8-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    5-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    7-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    3,3-디메틸-5a-페닐데카히드로벤조[b][1,4]올란자핀;
    4a-(3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(2,6-디메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(4-(3차-부틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(2,3-디클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(2-이소프로필페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(2,5-디메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(2-클로로-3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(3,4-디플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    6,6-디메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(2-클로로-5-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(3-에톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(2-클로로-4-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    (4aR,8aS)-4a-(2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    4a-(2-클로로-6-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    (4aS,8aS)-4a-(2-클로로-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    (4aS,8aR)-4a-(2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    (4aR,8aS)-4a-(3-메틸-2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    (4aR,8aR)-4a-(4-메틸-3-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    (4aR,8aR)-4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    (4aS,8aS)-4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    (4aR,8aR)-4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진; 및
    (4aS,8aS)-4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 포함하고,
    바람직하게는, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은,
    4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(2-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(4-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
    4a-(2,3-디플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
    4a-(2-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
    6-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
    6-에틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
    4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
    4a-(3-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
    4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
    4a-(2-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
    4a-(4-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
    4a-(4-메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
    4a-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    8-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
    5-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
    7-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 포름산염;
    4-메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    3,3-디메틸-5a-페닐데카히드로벤조[b][1,4]올란자핀 염산염;
    4a-(3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(2,6-디메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(4-(3차-부틸)페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(2,3-디클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(2-이소프로필페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(2,5-디메틸페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(2-클로로-3-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(3,4-디플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    6,6-디메틸-4a-페닐옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(2-클로로-5-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(3-에톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(2-클로로-4-메톡시페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    (4aR,8aS)-4a-(2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    4a-(2-클로로-6-플루오로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    (4aS,8aS)-4a-(2-클로로-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    (4aS,8aR)-4a-(2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    (4aR,8aS)-4a-(3-메틸-2-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    (4aR,8aR)-4a-(4-메틸-3-티에닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    (4aR,8aR)-4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    (4aS,8aS)-4a-(3-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염;
    (4aR,8aR)-4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염; 및
    (4aS,8aS)-4a-(2-클로로페닐)옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 염산염을 포함하는, 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 마취제 또는 진통제인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 동위원소 치환체, 다형체, 프로드러그 또는 대사산물의 NMDA 수용체 매개 질환의 치료 또는 예방, 또는 마취제 또는 진통제 제조에서의, 용도.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 NMDA 수용체 매개 질환은 뇌허혈, 외상성 뇌손상, 경색, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 우울증, 불안증, 조울증, 정신분열증, 자폐증, 뇌전증, 항-NMDA 수용체 뇌염, 신경병성 통증, 및 NMDA 수용체 활성화로 인한 기타 신경학적 사건 또는 신경변성으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 NMDA 수용체 매개 질환은 우울증, 정신분열증 또는 뇌전증인 것을 특징으로 하는, 용도.
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