KR20210083842A - 옥사디아졸 유도체를 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
옥사디아졸 유도체를 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 옥사디아졸 유도체를 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 조성물은 세포독성 없이 지방전구세포에서 PPAR-γ 유전자 및 FAS 유전자의 발현을 억제하여 지방세포 생성 및 축적을 억제할 수 있어 안전하고 효과적으로 비만을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 옥사디아졸 유도체를 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 옥사디아졸 유도체를 포함함으로써 세포독성 없이 지방전구세포에서 PPAR-γ 유전자 및 FAS 유전자의 발현을 억제하여 지방세포 생성 및 축적을 억제할 수 있어 안전하고 효과적으로 비만을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
비만은 당뇨, 심혈관계 질환, 암 등 다양한 대사성 질환의 높은 위험 요인이다. 세계 건강보건 기구 (WHO) 발표에 따르면 2018년 세계 인구의 30%가 비만일 정도로 인류 전체의 건강을 위협하는 것으로 나타났다.
이에 따라 다양한 비만 치료제들이 개발되어 왔으며, 현재까지 오리스타트(orlistat), 로카세린(lorcaserin), 펜터민(phentermine)과 토피라메이트(topiramate)의 복합제, 부프로피온(bupropion)과 날트렉손(naltrexone)의 복합제 및 리라글루티드(liraglutide)의 5개의 약물이 FDA에 승인을 받았다. 그러나 이 중 장기적인 투여가 승인된 약물은 오리스타트와 로카세린뿐이며, 나머지 약물의 경우 심각한 심혈관계 및 신경계 부작용을 나타낸다고 알려져 있다.
이에 다양한 천연물 유래 항비만용 조성물들이 제시된 바 있다[대한민국 등록특허 제10-1778227호 및 대한민국 등록특허 제10-2034183호 참조].
그러나, 여전히 안전하고 효과적으로 비만을 예방 또는 치료할 수 있는 물질의 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 한 목적은 안전하고 효과적으로 비만을 예방 또는 치료할 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 안전하고 효과적으로 비만을 예방 또는 개선할 수 있는 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 식에서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기 또는 C2-C6의 알케닐렌기이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬렌기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 2가 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C2-C6의 알케닐렌기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 2가 불포화 탄화수소를 의미하며, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 1가 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알콕시기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알콕시기를 의미하며, 메톡시, 에톡시, n-프로판옥시 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시형태에서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-C6의 알킬렌기 또는 C2-C6의 알케닐렌기일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기일 수 있다.
본 명세서에서 약제학적으로 허용되는 염은 무독성 무기산염 및 유기산염 모두를 포함하며, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세테이트산염, 아디페이트산염, 아스파테이트산염, 벤조에이트산염, 벤젠설포네이트산염, 시트레이트산염, 캄포레이트산염, 캄포설포네이트산염, 디포스페이트산염, 에탄설포네이트산염, 푸마레이트산염, 글루타메이트산염, 말레이트산염, 락테이트산염, 메탄설포네이트산염, 숙시네이트산염, 타르트레이트산염, 피크레이트산염, 토실레이트산염 등을 포함하며, 특히 염산염일 수 있다.
상기 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 상업적으로 입수하거나 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
예를 들어, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 제조방법을 하기 반응식 1에 나타내었다. 하기 반응식에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 EDCI(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)와 같은 커플링제의 존재 하에 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 IV의 화합물을 트리클로로포스페이트(POCl3)와 같은 탈수고리화제(cyclodehydrating agent)를 사용하여 탈수고리화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 세포 독성 없이 지방전구세포인 3T3-L1 세포로부터의 지방세포 유도를 억제하는 활성을 나타낸다(실시예 1 참조).
상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 지방전구세포에서 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)-γ 유전자 및 FAS(fatty acid synthase) 유전자의 발현을 억제하는 것으로 나타났다(실시예 2 참조).
아울러, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 고지방식이를 공급한 동물 모델에서 체중 감소 효과를 나타내며 간세포에서의 지방 축적을 감소시켜 지방간을 억제하는 효능을 나타낸다(실시예 3 참조).
따라서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 비만의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 이외에, 또 다른 비만 치료제를 함께 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 경피흡수, 직장투여) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내 주사 또는 복강내 주사일 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 바람직하기로, 상기 약제학적 조성물은 정제 형태일 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.001 내지 95 중량%로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구 투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.01 내지 50 mg이 투여되고, 비경구투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.01 내지 10 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 비만의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 식에서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기 또는 C2-C6의 알케닐렌기이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다.
본 발명에 따른 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액제, 에멀젼, 시럽제 등의 경구형 제제 형태이거나, 캔디, 과자, 껌, 아이스크림, 면류, 빵, 음료 등 일반적인 식품에 첨가될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 형태에 따라 통상적인 방법으로 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 감미제, 방향제, 보존제, 계면활성제, 윤활제, 부형제 등을 적절히 사용하여 제조될 수 있다.
상기 건강기능식품의 제조에 있어서 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 함량은 건강기능식품의 형태에 따라 다르지만, 약 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%이다.
본 발명에 따른 옥사디아졸 유도체는 세포 독성 없이 지방전구세포로부터의 지방세포 유도를 억제하는 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 옥사디아졸 유도체는 지방전구세포에서 PPAR-γ 유전자 및 FAS 유전자의 발현을 억제하고, 고지방식이를 공급한 동물 모델에서 체중 감소 효과를 나타내며 지방간을 억제하는 효능을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 옥사디아졸 유도체는 안전하고 효과적으로 비만을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물 또는 건강기능식품에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 옥사디아졸 유도체가 3T3-L1 세포의 세포 생존율 및 지방세포 생성 억제율에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 옥사디아졸 유도체 I-1이 3T3-L1 세포로부터의 지방세포 분화에 미치는 영향을 오일 레드 O 염색(oil red O staining)을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 옥사디아졸 유도체 I-1이 3T3-L1 세포 유래 지방세포 내에서 PPAR-γ 및 FAS의 발현에 미치는 영향을 웨스턴 블럿 분석을 통해 분석한 결과를 나타낸다.
도 4는 고지방식이(HFD)를 공급한 C57BL/6N 마우스에서 체중 증가에 대한 옥사디아졸 유도체 I-1의 영향을 나타낸 그래프이다.
도 5는 고지방식이로 인한 지방간 형성에 대한 옥사디아졸 유도체 I-1의 영향을 평가하기 위해 각 군의 간 조직을 조사한 결과를 나타낸다. 이때 (A)는 정상식이, 또는 고지방식이와 함께 비히클, 옥사디아졸 유도체 I-1 또는 레스베라트롤을 공급한 각각의 군의 간의 전체 형태를 보여준다. (B)는 체중 당 간 무게를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색 및 오일 레드 O 염색에 의한 간 조직의 조직학적 분석 결과를 나타낸다.
도 2는 옥사디아졸 유도체 I-1이 3T3-L1 세포로부터의 지방세포 분화에 미치는 영향을 오일 레드 O 염색(oil red O staining)을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 옥사디아졸 유도체 I-1이 3T3-L1 세포 유래 지방세포 내에서 PPAR-γ 및 FAS의 발현에 미치는 영향을 웨스턴 블럿 분석을 통해 분석한 결과를 나타낸다.
도 4는 고지방식이(HFD)를 공급한 C57BL/6N 마우스에서 체중 증가에 대한 옥사디아졸 유도체 I-1의 영향을 나타낸 그래프이다.
도 5는 고지방식이로 인한 지방간 형성에 대한 옥사디아졸 유도체 I-1의 영향을 평가하기 위해 각 군의 간 조직을 조사한 결과를 나타낸다. 이때 (A)는 정상식이, 또는 고지방식이와 함께 비히클, 옥사디아졸 유도체 I-1 또는 레스베라트롤을 공급한 각각의 군의 간의 전체 형태를 보여준다. (B)는 체중 당 간 무게를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색 및 오일 레드 O 염색에 의한 간 조직의 조직학적 분석 결과를 나타낸다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
합성예 1: (E)-N'-(2-(4-메톡시페닐)아세틸)-3-(p-톨일)아크릴로하이드라자이드 (IV-1)의 합성
DMF (230 mL) 중의 화학식 III-1의 화합물 (4.0 g, 22.9 mmol) 용액에 화학식 II-1의 화합물 (3.8 g, 22.9 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (5.3 g, 27.4 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 상온에서 19시간 동안 교반하고, 진공 농축하였다. 얻어진 조생성물을 CH2Cl2 (50 mL)로 3회 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물(6.5 g, 20.1 mmol, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (br s, 1H), 10.28 (br s, 1H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
합성예 2: (E)-2-(4-메톡시벤질)-5-(4-메틸스티릴)-1,3,4-옥사디아졸 (I-1)의 합성
합성예 1에서 수득한 화학식 IV-1의 화합물(4.0 g, 12.3 mmol)를 POCl3 (62 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액을 80℃로 가열하고 21시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물에 0℃에서 2N NaOH 용액을 첨가하여 퀀칭시켰다. 잔류물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(Rf = 0.30, 헥산/EtOAc, 4:1)로 정제하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (3.5 g, 11.4 mmol, 93%).
m.p. 105-107℃; 1H NMR (CD2Cl2, 500 MHz) δ 7.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J =16.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (CD2Cl2, 125 MHz) δ 165.4, 165.2, 159.4, 140.7, 138.7, 132.4, 130.3 (2C), 130.0 (2C), 127.7 (2C), 126.5, 114.5 (2C), 109.4, 55.6, 31.3, 21.5; IR (CH2Cl2) υmax = 2931, 1611, 1534, 1514, 1250, 1179, 1033, 969, 806 cm-1; HRMS (FAB) 계산치 C19H19N2O2 307.1447 ([M+H]+), 실측치 307.1450.
실시예 1: 세포독성 및 지질 축적 억제율 평가
3T3-L1 지방전구세포를 10% FBS 함유 DMEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 조건 하에 배양하였다. 3T3-L1 세포가 48-웰 플레이트 상에서 충분히 성장하면 48시간 동안 10 μg/mL 인슐린, 0.5 μM 덱사메타손 및 0.5 mM IBMX를 포함하는 호르몬 혼합물로 처리한 다음, 배지를 인슐린 함유 DMEM 배지로 변경하였다. 이후, 세포를 8일 동안 시료로 처리하고, 지방세포로의 분화를 관찰하였다.
세포 독성은 MTT 분석으로 평가하였다. 상기 지방세포로의 분화가 완료된 후, 0.5 mg/ml의 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 시약을 첨가하고 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션시켰다. MTT 용액을 제거한 다음, 200 μL DMSO를 첨가하고 540 nm에서 흡광도를 측정하여 세포 생존율을 분석하였다. 이때 세포 생존율은 시료를 5 μΜ 농도로 처리하여 평가하였다.
지질 축적 억제율은 오일 레드 O 염색법으로 평가하였다. 상기 지방세포로의 분화가 완료된 후, 세포를 PBS로 2회 헹군 다음 3.7% 포름알데하이드로 고정시켰다. 세포에 오일 레드 O 염료를 처리하고 1시간 동안 인큐베이션시킨 후, 현미경 이미지를 찍어 분화된 세포 내 적색 지질 방울(lipid droplet) 염색을 시각화하였다. 이소프로판올을 첨가하고 510 nm에서 흡광도를 측정하여 정량화하였다. 이때 지질 축적 억제율은 시료를 2, 5 및 10 μΜ 농도로 처리하여 평가하였다.
그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1은 본 발명의 옥사디아졸 유도체를 5 μΜ 농도로 처리 시 3T3-L1 세포의 세포 생존율 및 지방세포 생성 억제율에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다(***p<0.005).
도 1을 통해, 본 발명의 옥사디아졸 유도체가 세포 독성 없이 3T3-L1 세포로부터의 지방세포 유도를 억제함을 알 수 있다.
도 2는 옥사디아졸 유도체 I-1이 3T3-L1 세포로부터의 지방세포 분화에 미치는 영향을 오일 레드 O 염색(oil red O staining)을 통해 확인한 결과를 나타낸다.
도 2를 통해, 본 발명의 옥사디아졸 유도체가 3T3-L1 세포로부터의 지방세포 유도를 용량 의존적으로 억제하는 것을 확인할 수 있다.
실시예 2: 메커니즘 분석
본 발명의 옥사디아졸 유도체가 지방생성을 억제하는 메커니즘을 확인하기 위해, 지질생성 및 대사에 관련된 지방세포 분화 및 지방생성 유전자와 관련된 핵심 전사 인자의 발현 수준을 분석하였다.
3T3-L1 지방전구세포는 10% FBS 함유 DMEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 조건 하에 배양하였다. 3T3-L1 세포가 48-웰 플레이트 상에서 충분히 성장하면 48시간 동안 10 μg/mL 인슐린, 0.5 μM 덱사메타손 및 0.5 mM IBMX를 포함하는 호르몬 혼합물로 처리한 다음, 배지를 인슐린 함유 DMEM 배지로 변경하였다. 이후, 세포를 8일 동안 시료로 처리하고, 지방세포로의 분화를 관찰하였다.
핵심 전사 인자의 발현 수준은 웨스턴 블럿 분석을 통해 수행하였다.
분화된 3T3-L1 세포를 용해시킨 후, 14,000 rpm에서 5분 동안 원심분리시켰다. 상등액을 수집하고, 단백질을 Bradford (Bio-Rad, USA) 시약을 사용하여 정량화하였다. SDS-PAGE를 사용하여 30 μg 단백질을 전기영동시키고, 니트로셀룰로오스 멤브레인에 옮긴 다음, FAS 및 PPAR- γ 항체를 사용하여 블럿팅을 수행하였다. 그 다음, 이들을 HRP 컨쥬게이티드 2차 항체와 반응시키고 ECL을 이용하여 검출하였다.
도 3은 옥사디아졸 유도체 I-1이 3T3-L1 세포 유래 지방세포 내에서 PPAR-γ 및 FAS의 발현에 미치는 영향을 웨스턴 블럿 분석을 통해 분석한 결과를 나타낸다.
도 3을 통해, 본 발명의 옥사디아졸 유도체가 3T3-L1 세포에서 용량 의존적으로, 지방생성, 지질 대사 및 비만을 조절하는 것으로 알려진 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)-γ의 발현을 유의적으로 억제하는 것을 확인할 수 있다.
FAS(Fatty acid synthase)는 지질생성에 있어 또 다른 주요 효소이다. 따라서, FAS의 발현 및/또는 활성 증가는 비만을 포함하는 다양한 질환의 발생과 관련이 있다.
도 3을 통해, 본 발명의 옥사디아졸 유도체가 용량 의존적으로 FAS의 발현을 감소시키는 것을 확인할 수 있다. 이러한 결과로부터 본 발명의 옥사디아졸 유도체가 가장 중요한 지방생성 전사인자와 이의 표적 유전자의 발현을 억제함으로써 지방생성 억제 효과를 발휘한다는 점을 알 수 있다.
실시예 3: 생체 내 항비만 활성 분석
본 발명의 옥사디아졸 유도체의 생체 내 항비만 효과를 조사하기 위해, 후술하는 방법으로 실험을 수행하였다.
마우스 실험은 서울대학교 동물실험윤리위원회 (Institutional animal care and use committee)의 승인된 프로토콜에 따라 수행하였다. 체중이 대략 20 g인 5주령 C57BL/6N 마우스를 센트랄 랩 애니멀 아이엔씨(Central Lab Animals Inc)로부터 입수하여 1주일 동안 적응시켰다. 모든 마우스를 정상식이 대조군(10 kcal% 지방), 고지방식이 (60 kcal% 지방) 대조군, 고지방식이에 옥사디아졸 유도체 I-1 또는 레스베라트롤을 추가로 공급한 군(군 당 7마리)으로 무작위로 나누었다.
C57BL/6N 마우스에 정상식이(CD) 또는 고지방식이(HFD)를 12주 동안 공급하여 사육한 다음, 비히클, 옥사디아졸 유도체 I-1 및 레스베라트롤(resveratrol)을 각각 경구(PO)로 8일 동안 매일 투여하였다. 옥사디아졸 유도체 I-1을 추가로 공급한 군은 20 및 35 mg/kg의 용량으로 옥사디아졸 유도체 I-1을 공급하였으며, 정상식이 대조군 및 고지방식이 대조군은 비히클로서 증류수를 공급하였다. 레스베라트롤은 항비만 효과를 가지는 것으로 잘 알려진 물질로서, 양성 대조군으로 사용하였다. 고지방식이(HFD) 군과, 고지방식이에 옥사디아졸 유도체 I-1 또는 레스베라트롤을 추가로 공급한 군 간에 사료섭취량(food intake)의 차이는 없었다. 체중 및 일일 사료섭취량를 처리 기간 동안 매일 측정하였다.
각각의 마우스로부터 간 조직을 제거하고 무게를 재었다. 조직학적 분석을 위하여, 간 조직을 10% 포르말린 용액으로 고정시키고 파라핀으로 포매시켰다. 10 mm 두께의 절편으로 절단하고, 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin)으로 염색한 후, 광학 현미경 하에 관찰하고 사진을 찍었다. 오일 레드 O 염색의 경우, 마우스 간을 최적 절단 온도 컴파운드(optimal cutting temperature compound) 중에서 동결시키고, 슬라이드 상에 올려 놓은 후, 절편화하기 전에 상온에서 1 내지 2시간 동안 건조시켰다. 절편을 4% 파라포름알데하이드로 10분 동안 고정시키고 프로필렌 글리콜 중의 0.5% 오일 레드 O 용액으로 30분 동안 염색하였다. 슬라이드를 증류수로 헹구고 헤마톡실린 카운터 염색 처리하였다.
도 4는 고지방식이(HFD)를 공급한 C57BL/6N 마우스에서 체중 증가에 대한 옥사디아졸 유도체 I-1의 영향을 나타낸 그래프이다. 데이터는 평균 ± 표준편차(n=5~7)로 나타내었다(*p<0.05).
도 4를 통해, 옥사디아졸 유도체 I-1을 공급한 마우스가 고지방식이(HFD) 군 대비 유의적으로 체중 감소를 보임을 확인할 수 있다. 체중 감소는 레스베라트롤을 공급한 마우스와 유사한 것을 알 수 있다.
도 5는 고지방식이로 인한 지방간 형성에 대한 옥사디아졸 유도체 I-1의 영향을 평가하기 위해 각 군의 간 조직을 조사한 결과를 나타낸다. 이때 (A)는 정상식이, 또는 고지방식이와 함께 비히클, 옥사디아졸 유도체 I-1 또는 레스베라트롤을 공급한 각각의 군의 간의 전체 형태를 보여준다. (B)는 체중 당 간 무게를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다. 데이터는 평균 ± 표준편차(n=5~7)로 나타내었다(*p<0.05).
고지방식이를 공급한 마우스에서 간의 전체 형태(morphology)가 비대해지고, 노르스름한 색이 관찰되었다. 이는 정상식이 대조군 마우스의 간 대비 지질의 축적을 나타낸다. 그러나, 이러한 형태 변화는 옥사디아졸 유도체 I-1 또는 레스베라트롤의 처리에 의해 바뀌었다(도 5A). 일관되게, 체중 당 간 무게는 고지방식이를 공급한 마우스에서 증가하였으나, 옥사디아졸 유도체 I-1 또는 레스베라트롤의 처리에 의해 정상 수준으로 유의적으로 감소하였다(도 5B).
도 6은 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색 및 오일 레드 O 염색에 의한 간 조직의 조직학적 분석 결과를 나타낸다.
도 6을 통해, 정상식이 대조군 마우스 대비 고지방식이를 공급한 마우스에서 간세포의 세포질에 미세수포 타입(microvesicular-type) 지방이 고도로 축적된 것을 알 수 있다. 정상식이를 공급한 야윈 마우스는 지방 침착의 조직학적 징후가 거의 보이지 않았다. 또한, 옥사디아졸 유도체 I-1 또는 레스베라트롤을 함께 투여한 마우스에서는 고지방식이만을 공급한 마우스 대비 간세포에서 지방의 축적이 유의적으로 감소함을 확인할 수 있다.
상기 결과로부터 옥사디아졸 유도체 I-1가 고지방식이 마우스에서 항비만 활성을 나타냄을 알 수 있으며, 이는 3T3-L1 지방세포 분화에 대한 항지방세포생성 효과와 일치하였다.
Claims (10)
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
[화학식 I]
상기 식에서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기 또는 C2-C6의 알케닐렌기이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다. - 제1항에 있어서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-C6의 알킬렌기 또는 C2-C6의 알케닐렌기인 비만의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기인 비만의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 지방전구세포에서 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)-γ 유전자의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 비만의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 지방전구세포에서 FAS(fatty acid synthase) 유전자의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 비만의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 비만의 예방 또는 개선용 건강기능식품:
[화학식 I]
상기 식에서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-C6의 알킬렌기 또는 C2-C6의 알케닐렌기이고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기이다. - 제6항에 있어서, L1 및 L2는 각각 독립적으로 C1-C6의 알킬렌기 또는 C2-C6의 알케닐렌기인 비만의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제6항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C6의 알킬기 또는 C1-C6의 알콕시기인 비만의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제6항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 지방전구세포에서 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)-γ 유전자의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 비만의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제6항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 지방전구세포에서 FAS(fatty acid synthase) 유전자의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 비만의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102595949B1 (ko) | 2022-12-13 | 2023-10-30 | 성균관대학교산학협력단 | Ym976를 포함하는 지방세포 분화 억제용 조성물 및 비만의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101778227B1 (ko) | 2016-08-16 | 2017-09-14 | 강원대학교산학협력단 | 뽕나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 항비만용 조성물 |
| KR102034183B1 (ko) | 2017-12-14 | 2019-10-18 | 안동대학교 산학협력단 | 초고압 균질 공정을 통해 얻은 고춧잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 항비만용 조성물 |
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2019
- 2019-12-27 KR KR1020190176523A patent/KR20210083842A/ko unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101778227B1 (ko) | 2016-08-16 | 2017-09-14 | 강원대학교산학협력단 | 뽕나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 항비만용 조성물 |
| KR102034183B1 (ko) | 2017-12-14 | 2019-10-18 | 안동대학교 산학협력단 | 초고압 균질 공정을 통해 얻은 고춧잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 항비만용 조성물 |
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|---|---|---|---|---|
| KR102595949B1 (ko) | 2022-12-13 | 2023-10-30 | 성균관대학교산학협력단 | Ym976를 포함하는 지방세포 분화 억제용 조성물 및 비만의 예방 또는 치료용 조성물 |
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