TW201408628A - 組蛋白去乙醯酶抑制劑及組成物，暨其使用之方法 - Google Patents

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phenyl
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Christopher A Luckhurst
Roland W Buerli
Andrew J Stott
Perla Breccia
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Abstract

本發明提供一種特定式I組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、其組成物及其使用方法。□

Description

組蛋白去乙醯酶抑制劑及組成物，暨其使用之方法
本申請主張2013年7月16日所提交美國臨時申請案61/672,232的優先權，出於所有目的將其引入到本申請中作為參考。
本案係提供特定之組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、其組成物和其使用之方法。
組蛋白去乙醯酶(HDAC)是含有鋅的酶，其催化乙醯基從團簇在核小體組蛋白的胺基末端附近的離胺酸殘基的ε-胺基末端中除去。已知有11種金屬依賴性人類組蛋白去乙醯酶，根據其輔助區域的結構將其分成四類。第I類包括HDAC1、HDAC2、HDAC3及HDAC8並與酵母RPD3具有同源性。HDAC4、HDAC5、HDAC7及HDAC9屬於第IIa類並與酵母HDAC1具有同源性。HDAC6及HDAC10含有兩個催化位點且被歸類為第IIb類，而HDAC11在其催化中心中具有保守性殘基且有時候被置於第IV類中，所述保守性殘基為第I類及第II類去乙醯酶所共有。
本發明提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1和R2獨立選自選擇性經取代的芳基和選擇性經取代的雜芳基；R3選自-C(O)NH(OH)和-N(OH)C(O)R4；R3a為鹵素；和R4選自氫和低級烷基。
本案還提供一種醫藥組成物，其包含本文所述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，和至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本案還提供一種在需要所述治療的個體中治療由至少一種組蛋白去乙醯酶媒介的病症或障礙的方法，所述方法包括向所述個體給予治療有效量的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
除非在上下文中另有說明，本說明書使用的以下詞語、短語及符號通常旨在具有下述意義。
不是在兩個字母或符號之間的破折號(「-」)用於表示取代基的連接點。例如，-CONH2係經碳原子連接。
「選擇性」或「選擇性地」是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，且所述描述包括所述事件或情況發生的狀態及所述事件或情況不發生的狀態。例如，「選擇性經取代的烷基」包括以下定義的「烷基」和「經取代的烷基」兩者。就含有一個或多個取代基的任意基團而言，本領域技術人員應該理解的是，所述基團沒有預期引入在立體上不切實際的、在合成上不可行的和/或內在不穩定的 任意取代或取代模式。
「烷基」包括具有所示碳原子數的直鏈和支鏈，通常為1-20個碳原子，例如1-8個碳原子，諸如1-6個碳原子。例如，C1-C6烷基包括具有1-6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。伸烷基是另一烷基亞組，其是指與烷基相同的殘基，但是具有兩個連接點。伸烷基通常將具有2-20個碳原子，例如2-8個碳原子，諸如2-6個碳原子。例如，C0伸烷基是指共價鍵，C1伸烷基為伸甲基。當提到具有具體碳數的烷基殘基時，旨在包括具有該碳數的所有幾何異構體；因此，例如「丁基」旨在包括正丁基、第二丁基、異丁基和第三丁基；「丙基」包括正丙基和異丙基。「低級烷基」是指具有1-4個碳的烷基。
「環烷基」表示具有所示碳原子數的非芳族的完全飽和的碳環，例如3-10個或3-8個或3-6個環碳原子。環烷基可為單環或多環(例如二環、三環)。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基和環己基及橋接環基團和籠形環基團(例如降烷、二環[2.2.2]辛烷)。另外，多環環烷基中的一個環可為芳族，條件是所述多環環烷基經由非芳族碳與母體結構連接。例如，1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中所述部分經由非芳族碳原子與母體結構連接)為環烷基，而1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中所述部分經由芳族碳原子與母體結構連接)不被認為是環烷基。
「烷氧基」是指經氧橋連接的具有所示碳原子數的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧 基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常將具有經氧橋連接的1-6個碳原子。「低級烷氧基」是指具有1-4個碳的烷氧基。
「芳基」是指具有所示碳原子數例如6-12個或6-10個碳原子的芳族碳環。芳基可為單環或多環(例如二環、三環)。在一些情況下，多環芳基中的兩個環為芳族(例如萘基)。在其他情況下，多環芳基可包括與芳族環稠合的非芳族環(例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)，條件是所述多環芳基經芳族環中的原子與母體結構連接。因此，1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中所述部分經由芳族碳原子與母體結構連接)被認為是芳基，而1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中所述部分經由非芳族碳原子與母體結構連接)不被認為是芳基。類似地，1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中所述部分經由芳族碳原子與母體結構連接)被認為是芳基，而1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中所述部分經由非芳族氮原子與母體結構連接)不被認為是芳基。然而，本文定義的術語「芳基」，其不論連接點不包括「雜芳基」或不與「雜芳基」重疊(例如喹啉-5-基和喹啉-2-基二者都是雜芳基)。在一些情況下，芳基為苯基或萘基。在一些情況下，芳基為苯基。
由經取代的苯衍生物形成並在環原子處具有自由價的二價基團係命名為經取代的伸苯基。由具有自由價的碳原子經除去一個氫原子而衍生自其名稱以「-基」結尾的單價多環烴基的二價基團經由向相應單價基團的名稱中加入「伸(-idene)」來命名，例如具有兩個連接點的萘基被稱為伸萘基。
術語「鹵代」包括氟代、氯代、溴代和碘代，且術語「鹵素」包括氟、氯、溴和碘。
「雜芳基」是指含有所示原子數的芳族環(例如5-12員 或5-10員雜芳基)，其含有一個或多個選自N、O和S的雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)且其餘環原子為碳。雜芳基不含有相鄰的S和O原子。在一些具體例中，雜芳基中S和O原子的總數不多於2個。在一些具體例中，雜芳基中S和O原子的總數不多於1個。除非另有說明，在化合價允許的情況下，雜芳基可經碳或氮原子與母體結構連接。例如，「吡啶基」包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，及「吡咯基」包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。當氮存在於雜芳基環中時，在相鄰原子和基團的性質允許的情況下，所述氮可以氧化態(即N+-O-)存在。另外，當硫存在於雜芳基環中時，在相鄰原子和基團的性質允許的情況下，所述硫可以氧化態(即S+-O-或SO2)存在。雜芳基可為單環或多環(例如二環、三環)。
在一些情況下，雜芳基為單環。實例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋喃、異唑、唑、二唑(例如1,2,3-二唑、1,2,4-二唑、1,3,4-二唑)、噻吩、異噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、嗒、嘧啶、吡、三(例如1,2,4-三、1,3,5-三)和四。
在一些情況下，多環雜芳基中的兩個環為芳族。實例包括吲哚、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并唑、苯并異唑、苯并二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c] 吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、唑并[5,4-b]吡啶、異唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]二唑并[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、唑并[4,5-b]吡啶、異唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、唑并[5,4-c]吡啶、異唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、唑并[4,5-c]吡啶、異唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、異噻唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、異噻唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡啶、異噻唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、異噻唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、異喹啉、啉、喹唑啉、喹啉、酞、啶(例如1,8-啶、1,7-啶、1,6-啶、1,5-啶、2,7-啶、2,6-啶)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-吡唑并[3,4-d]噻唑、1H-吡唑并[4,3-d]噻唑和咪唑并[2,1-b]噻唑。
在其他情況下，多環雜芳基可包括與雜芳基環稠合的非芳族環(例如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)，條件是所述多環雜芳基經由芳族環中的原子與母體結構連接。例如，4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分經由芳族碳原子與母體結構連接)被認為是雜芳基，而4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分經由非芳族碳原子與母體結構連接)不被認為是雜芳基。
「雜環烷基」是指具有所示原子數的非芳族的完全飽和的環(例如3-10員或3-7員雜環烷基)，其包含一個或多個選自N、O和S 的雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)且其餘環原子為碳。雜環烷基可為單環或多環(例如二環、三環)。
單環雜環烷基的實例包括環氧乙烷基、氮丙啶基、四氫吖唉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌基、嗎啉基和硫嗎啉基。
當氮存在於雜環烷基環中時，在相鄰原子和基團允許的情況下，所述氮可以氧化態(即N+-O-)存在。實例包括哌啶基N-氧化物和嗎啉基N-氧化物。另外，當硫存在於雜環烷基環中時，在相鄰原子和基團允許的情況下，所述硫可以氧化態(即S+-O-或-SO2-)存在。實例包括硫嗎啉S-氧化物和硫嗎啉S,S-二氧化物。
另外，多環雜環烷基中的一個環可為芳族(例如芳基或雜芳基)，條件是所述多環雜環烷基經由非芳族碳或氮原子與母體結構連接。例如，1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中所述部分經由非芳族氮原子與母體結構連接)被認為是雜環烷基，而1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中所述部分經由芳族碳原子與母體結構連接)不被認為是雜環烷基。
「雜環烯基」是指具有所示原子數的非芳族環(例如3-10員或3-7員雜環烯基)，其含有一個或多個選自N、O和S的雜原子(例如1、2、3或4個雜原子)且其餘環原子為碳且具有至少一個經由相應雜環烷基中的相鄰碳原子、相鄰氮原子或相鄰碳和氮原子除去一分子氫而得到的雙鍵。雜環烯基可為單環或多環(例如二環、三環)。當氮存在於雜環烯基環中時，在相鄰原子和基團允許的情況下，所述氮可以氧化態(即N+-O-)存在。另外，當硫存在於雜環烯基環中時，在相鄰原子和基團允許的情況下，所述硫可以氧化態(即S+-O-或-SO2-)存在。雜環烯基的實例包括二氫呋喃基(例如2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃 基)、二氫噻吩基(例如2,3-二氫噻吩基、2,5-二氫噻吩基)、二氫吡咯基(例如2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-吡咯基)、二氫咪唑基(例如2,3-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基)、哌喃基、二氫哌喃基(例如3,4-二氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基)、四氫吡啶基(例如1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基)和二氫吡啶(例如1,2-二氫吡啶、1,4-二氫吡啶)。另外，多環雜環烯基中的一個環可為芳族(例如芳基或雜芳基)，條件是所述多環雜環烯基經由非芳族碳或氮原子與母體結構連接。例如，1,2-二氫喹啉-1-基(其中所述部分經由非芳族氮原子與母體結構連接)被認為是雜環烯基，而1,2-二氫喹啉-8-基(其中所述部分經由芳族碳原子與母體結構連接)不被認為是雜環烯基。
本文中使用的術語「經取代」是指所述原子或基團上的任意一個或多個氫以選自指定組的基團代替，條件是不超過所述原子的正常化合價。當取代基為側氧(即=O)時，原子上的2個氫被代替。僅當取代基和/或變數的組合得到穩定的化合物或有用的合成中間體時，這樣的組合才是允許的。穩定的化合物或穩定的結構預示化合物足夠穩定以經歷從反應混合物中分離和隨後配製成具有至少一種實際用途的藥劑。除非另有說明，將取代基命名到核心結構中。例如，應該理解的是，當將(環烷基)烷基列為可能的取代基時，該取代基與核心結構的連接點在烷基部分中。
除非另有明確定義，術語「經取代」的烷基(包括但不限於低級烷基)、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基分別是指其中一個或多個(例如最多5個且例如最多3個)氫原子被獨立選自以下的取代基代替： -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如伸甲基二氧基)、-SRb、胍基、 一個或多個胍上的氫經低級烷基代替的胍基、-NRbRc、鹵素、氰基、側氧(作為雜環烷基的取代基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，其中Ra選自選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜環烷基和選擇性經取代的雜芳基；Rb選自H、選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的芳基和選擇性經取代的雜芳基；和Rc選自氫和選擇性經取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc與其所連接的氮形成選擇性經取代的雜環烷基；和其中每個選擇性經取代的基團為未經取代或獨立地經一個或多個，例如一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基所取代：C1-C4烷基、C3-C6環烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-OC3-C6環烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-C1-C4烷基-O-C3-C6環烷基、-OC1-C4鹵代烷基、-OC3-C6鹵代環烷基、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-C3-C6環烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-N(C3-C6環烷基)(C1-C4烷基)、-N(C3-C6環烷基)(C3-C6環烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C3-C6環烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、側氧(作為雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-C(O)OC3-C6環烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CON(C3-C6環烷基)(C1-C4烷基)、-CON(C3-C6環烷基)(C3-C6環烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH(C3-C6環烷基)、 -CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C3-C6環烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C3-C6環烷基)、-N(C3-C6環烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C3-C6環烷基)C(O)(C3-C6環烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C3-C6環烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-C(O)C3-C6鹵代環烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-OC(O)C3-C6環烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(C3-C6環烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2(C3-C6鹵代環烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(C3-C6環烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)2、-SO2N(C3-C6環烷基)2、-SO2N(C3-C6環烷基)(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C3-C6環烷基)、-NHSO2(苯基)、-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)和-NHSO2(C3-C6鹵代環烷基)。
術語「經取代的烷氧基」是指其中烷基部分被取代的烷氧基(即-O-(經取代的烷基))，其中「經取代的烷基」係如本文中所述。
術語「經取代的胺基」是指-NHRd或-NRdRd基團，其中每個Rd獨立地選自羥基、選擇性經取代的烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的醯基、胺基羰基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基、選擇性經取代的雜環烷基、選擇性經取代的烷氧基羰基、亞磺醯基和磺醯基，所述基團各自如本文中所述且條件是僅一個Rd可為羥基。術語「經取代的胺基」還指各自如上所述的基團-NHRd和-NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可藉由將相應的胺基以例如過氧化氫或間氯過氧苯甲酸處理而製備。本領域技術人員熟知進行N-氧化的反應條件。
「氨基羰基」包括具有式-(C=O)(選擇性經取代的胺基)的基團，其中經取代的胺基係如上文所述。
「醯基」是指基團(烷基)-C(O)-、(環烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-和(雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團經由羰基官能團與母體結構連接，且其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基如本文中所述。醯基具有所示碳原子數，其中羰基的碳包括在所計數的碳原子中。例如，C2醯基為具有式CH3(C=O)-的乙醯基。
「烷氧基羰基」是指經由羰基碳連接的具有式(烷氧基)(C=O)-的酯基，其中烷氧基具有所示碳原子數。因此，C1-C6烷氧基羰基為經由其氧與羰基連接基連接的具有1至6個碳原子的烷氧基。
「胺基」是指-NH2基團。
術語「亞磺醯基」包括-S(O)-H、-S(O)-(選擇性經取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(選擇性經取代的芳基)、-S(O)-(選擇性經取代的雜芳基)、-S(O)-(選擇性經取代的雜環烷基)和-S(O)-(選擇性經取代的胺基)基團。
術語「磺醯基」包括-S(O2)-H、-S(O)2-(選擇性經取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)2-(選擇性經取代的芳基)、-S(O)2-(選擇性經取代的雜芳基)、-S(O)2-(選擇性經取代的雜環烷基)、-S(O)2-(選擇性經取代的烷氧基)、-S(O)2-(選擇性經取代的芳基氧基)、-S(O)2-(選擇性經取代的雜芳基氧基)、-S(O)2-(選擇性經取代的雜環基氧基)和-S(O)2-(選擇性經取代的胺基)基團。
術語「經取代的醯基」是指(經取代的烷基)-C(O)-、(經取代的環烷基)-C(O)-、(經取代的芳基)-C(O)-、(經取代的雜芳基)-C(O)-和(經取代的雜環烷基)-C(O)-基團，其中所述基團經由羰基官能團與母體結構連接，且其中經取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基如本文中所述。
術語「經取代的烷氧基」是指其中烷基部分被取代的烷氧基(即-O-(經取代的烷基))，其中「經取代的烷基」如本文中所述。
術語「經取代的烷氧基羰基」是指(經取代的烷基)-O-C(O)-基團，其中所述基團經由羰基官能團與母體結構連接，且其中取代的烷基如本文中所述。
本文中所述化合物包括但不限於其之光學異構體、外消旋體和其他混合物。在這些情況下，單一的對映異構體或非對映異構體，即光學活性形式可藉由不對稱合成或藉由對外消旋體進行離析而得。外消旋體可例如藉由習知方法(例如在離析劑存在下進行結晶)或色譜法(例如使用掌性高壓液相色譜(HPLC)柱)來離析。另外，上述化合物包括具有碳-碳雙鍵的化合物的Z-形式和E-形式(或順式和反式形式)。當本文所述化合物以多種互變異構形式存在時，術語「化合物」旨在包括所述化合物的所有互變異構形式。上述化合物還包括晶體形式，包括多晶型物和晶籠化合物。類似地，術語「鹽」旨在包括所述化合物的所有互變異構形式和晶體形式。
「醫藥學尚可接受之鹽」包括但不限於與無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；及與有機酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、烷酸鹽例如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)鹽等。類似地，醫藥學上可接受之陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
另外，若以酸加成鹽形式得到本文所述化合物，則游離鹼可藉由對所述酸加成鹽的溶液進行鹼化來得到。相反地，若產物為 游離鹼，則加成鹽，特別是醫藥學上可接受之加成鹽，可藉由鹼化合物製備酸加成鹽的習知步驟將所述游離鹼溶解在適當的有機溶劑中並以酸處理該溶液。本領域技術人員將可識別各種用於製備無毒醫藥學上可接受之加成鹽的合成方法學。
本文中描述的「前藥」包括當投藥予患者時能夠轉化成式I化合物的任意化合物(例如對前藥之代謝程序)。前藥的實例包括式I化合物中的官能團例如羧基的衍生物。羧基的例示性前藥包括但不限於羧酸酯，例如烷基酯、羥基烷基酯、芳基烷基酯和芳基氧基烷基酯。其他例示性前藥包括低級烷基酯，例如乙基酯、醯基氧基烷基酯，諸如特戊醯基氧基甲基酯(POM)、糖苷和抗壞血酸衍生物。術語「化合物」旨在包括前藥。
其它例示性前藥包括羧酸的醯胺。例示性醯胺前藥包括例如由胺和羧酸形成的代謝上不穩定的醯胺。例示性胺包括NH2、一級和二級胺，例如NHRx和NRxRy，其中Rx為氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基(其為未經取代或經(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯之殘基取代)、雜芳基-(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-(其中芳基為未經取代或經(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯之殘基取代)或雜芳基-(C1-C4)-烷基-且其中Ry具有就Rx所描述的含義但不包括氫，或其中Rx和Ry與其所連接的氮一起形成選擇性經取代的4至7員雜環烷基環，所述4至7員雜環烷基環選擇性包含一個或兩個選自氮、氧和硫的額外雜原子。關於前藥的討論參見T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series、Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987和Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
「溶劑化物」係由溶劑與化合物的交互作用形成。術語「化合物」旨在包括化合物的溶劑化物。類似地，「鹽」包括鹽的溶劑化物。適當的溶劑化物為醫藥學上可接受之溶劑化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
「螯合物」係由化合物在兩個(或更多個)點與金屬離子配位元形成。術語「化合物」旨在包括化合物的螯合物。類似地，「鹽」包括鹽的螯合物。
「非共價錯合物」係由化合物與另一種分子的交互作用形成，其中在所述化合物和所述分子之間不形成共價鍵。例如，錯合可由凡得瓦交互作用、氫鍵和靜電交互作用(亦稱為離子鍵合)而發生。這樣的非共價錯合物包括在術語「化合物」的範圍內。
術語「氫鍵」是指電負性原子(亦稱為氫鍵受體)和與另一個相對電負性原子(亦稱為氫鍵供體)連接的氫原子之間的締合形式。適當的氫鍵供體和氫鍵受體是藥用化學領域所公知。
「氫鍵受體」是指包含氧或氮的基團，所述氧或氮為例如sp2-雜化的氧或氮、醚氧或亞碸或N-氧化物的氧。
術語「氫鍵供體」是指帶有氫基團的氧、氮或雜芳族碳，含有環氮或含有環氮的雜芳基。
本文中使用的術語「基團」、「基」或「片段」為同義，並旨在表示分子中可與分子中的鍵或其他片段連接的官能團或片段。
術語「活性劑」用於表示具有生物學活性的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，「活性劑」為具有醫藥用途的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。例如，活性劑可為抗神經變性治療 劑。
術語「治療有效量」是指當投藥於人類或非人類患者以提供治療益處，例如緩解症狀、減緩疾病進展或預防疾病的有效量，例如治療有效量可為足以減少對抑制HDAC活性有反應的疾病症狀之量。
本文中使用的術語「組蛋白去乙醯酶」和「HDAC」旨在表示以下酶的家族中的任意一者，所述酶從蛋白質(例如組蛋白或微管蛋白)的離胺酸基的ε-胺基中除去Nε-乙醯基。除非上下文另有說明，術語「組蛋白」旨在表示任意組蛋白蛋白質，包括來自任意物種的H1、H2A、H2B、H3、H4和H5。在一些具體例中，所述組蛋白去乙醯酶為人類HDAC，包括但不限於HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-9和HDAC-10。在一些具體例中，至少一種組蛋白去乙醯酶選自HDAC-4、HDAC-5、HDAC-7和HDAC-9。在一些具體例中，所述組蛋白去乙醯酶為IIa類HDAC。在一些具體例中，所述組蛋白去乙醯酶為HDAC-4。在一些具體例中，所述組蛋白去乙醯酶為HDAC-5。在一些具體例中，所述組蛋白去乙醯酶得自原蟲或真菌來源。
術語「組蛋白去乙醯酶抑制劑」和「組蛋白去乙醯酶的抑制劑」旨在表示本文所述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽能夠與組蛋白去乙醯酶交互作用並抑制其酶活性。
本文中使用的術語「由HDAC媒介的病症或障礙」或「由組蛋白去乙醯酶媒介的病症或障礙」是指以下病症或障礙，其中HDAC和/或HDAC的作用例如對於該病症的發作、進展、表現等是重要或必需的，或是指已知可藉由HDAC抑制劑(例如曲古抑菌素A(trichostatin A))來治療的病症。
術語「作用」係描述細胞表型或細胞增殖的變化或無變化。「作用」也可描述HDAC催化活性的變化或無變化。「作用」也可描述HDAC和天然結合配偶體之間交互作用的變化或無變化。
術語「抑制組蛋白去乙醯酶的酶活性」旨在表示降低組蛋白去乙醯酶從蛋白質(例如但不限於組蛋白或微管蛋白)中除去乙醯基的能力。抑制劑使組蛋白去乙醯酶的活性降至未受抑制的所述酶的活性的50%的濃度定為IC50值。在一些具體例中，此組蛋白去乙醯酶活性的降低為至少50%，例如至少約75%，例如至少約90%。在一些具體例中，組蛋白去乙醯酶活性降低至少95%，例如降低至少99%。在一些具體例中，本文中所述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有小於100nM的IC50值。在一些具體例中，本文中所述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有100nM至1μM的IC50值。在一些具體例中，本文中所述的化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有1至25μM的IC50值。
在一些具體例中，所述抑制為特異性的，即所述組蛋白去乙醯酶抑制劑當濃度低於產生另一種不相關的生物作用所需要的抑制劑濃度時，使組蛋白去乙醯酶從蛋白質中除去乙醯基的能力得以降低。在一些具體例中，與產生不相關的生物作用所需要的濃度相比，組蛋白去乙醯酶抑制活性所需要的抑制劑濃度低至少2倍，例如低至少5倍，例如低至少10倍，例如低至少20倍。
「治療」是指在患者疾病狀態的任意治療，包括：a)預防所述疾病，亦即，使所述疾病的臨床症狀不再發展；b)抑制所述疾病；c)減緩或阻止臨床症狀的發展；和/或 d)緩解所述疾病，亦即，使臨床症狀消退。
「個體」或「患者」是指動物，例如哺乳動物，其已為 或將為治療、觀察或實驗目標。本文中所述的方法可用於人類療法和獸醫應用。在一些具體例中，所述個體為哺乳動物；且在一些具體例中，所述個體為人類。
提供一種式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1和R2獨立選自選擇性經取代的芳基和選擇性經取代的雜芳基；R3選自-C(O)NH(OH)和-N(OH)C(O)R4；R3a為鹵素；和R4選自氫和低級烷基。
在一些具體例中，R1選自芳基和雜芳基，所述基團各自選擇性經1、2或3個獨立選自以下的基團取代：鹵素，環丙基，三氟甲基，低級烷基，其選擇性經1、2或3個獨立選自鹵素、低級烷氧基和羥基的基團取代，苯基，其選擇性經1或2個獨立選自環丙基、鹵素、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和低級烷基的基團取代， 雜芳基，其選擇性經1或2個獨立選自環丙基、鹵素、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和低級烷基的基團取代，和-L-(CR5R6)n-N(R7)R8，其中L選自-C(O)NR9-和-NR10-，n為1或2，每次出現的R5和R6獨立選自氫和低級烷基，R7為氫或低級烷基，和R8為氫或低級烷基或R7和R8與其所連接的氮一起形成選擇性經取代的4至8員雜環烷基環，和R10選自氫和低級烷基。
在一些具體例中，R1選自芳基和雜芳基，所述基團各自選擇性經1、2或3個獨立選自以下的基團取代：苯基，其選擇性經1或2個獨立選自環丙基、鹵素、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和低級烷基的基團取代，和雜芳基，其選擇性經1或2個獨立選自環丙基、鹵素、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和低級烷基的基團取代。
在一些具體例中，R1選自1,2,3,4-四氫喹啉-6-基、1H-吡唑-4-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基、苯并[d]唑-6-基、苯并[d]噻唑-6-基、唍-6-基、苯基、嗒-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和噻唑-5-基，所述基團各自選擇性經1、2或3個獨立選自以下的基團取代：鹵素，環丙基，低級烷基，其選擇性經1、2或3個獨立選自鹵素、低級烷氧基和羥基的基團取代，苯基，其選擇性經鹵素取代，唑-5-基，其選擇性經環丙基取代，嘧啶-4-基，其選擇性經1或2個獨立選自鹵素、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基和低級烷基的基團取代， 嘧啶-2-基，其選擇性經1或2個獨立選自鹵素、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基和低級烷基的基團取代，嘧啶-5-基，其選擇係經1或2個獨立選自鹵素、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基和低級烷基的基團取代，吡-2-基，其選擇性經1或2個獨立選自鹵素、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基或低級烷基的基團取代，吡啶-2-基，其選擇性經1或2個獨立選自鹵素、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基或低級烷基的基團取代，和-L-(CR5R6)n-N(R7)R8，其中L選自-C(O)NR9-和-NR10-，n為1或2，每次出現的R5和R6獨立選自氫和低級烷基，R7為氫或低級烷基，和R8為氫或低級烷基或R7和R8與其所連接的氮一起形成選擇性經取代的4至8員雜環烷基環，和R10選自氫和低級烷基。
在一些具體例中，R1選自1,2,3,4-四氫喹啉-6-基、1H-吡唑-4-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基、苯并[d]唑-6-基、苯并[d]噻唑-6-基、唍-6-基、苯基、嗒-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和噻唑-5-基，所述基團各自選擇性經1、2或3個獨立選自以下的基團取代：2-(三氟甲基)嘧啶-4-基，2-環丙基唑-5-基，2-羥基丙-2-基，4-(三氟甲基)嘧啶-2-基，4-氟苯基，5-(三氟甲基)吡啶-2-基，5-氟嘧啶-2-基，5-氯嘧啶-2-基， 5-甲基嘧啶-2-基，5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基，5-(二氟甲基)嘧啶-2-基，2-甲基嘧啶-5-基，5-氟吡啶-2-基，5-(三氟甲基)吡-2-基，溴，氯，環丙基，氟，和唑-5-基。
在一些具體例中，R1選自芳基和雜芳基，所述基團各自選擇性經1、2或3個獨立選自以下的基團取代：鹵素、環丙基、三氟甲基、選擇性經1或2個獨立選自鹵素、低級烷氧基和羥基的基團取代的低級烷基、選擇性經1或2個獨立選自環丙基、鹵素、三氟甲基和低級烷基的基團取代的苯基和選擇性經1或2個獨立選自環丙基、鹵素、三氟甲基和低級烷基的基團取代的雜芳基。
在一些具體例中，R1選自1,2,3,4-四氫喹啉-6-基、1H-吡唑-4-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基、苯并[d]唑-6-基、苯并[d]噻唑-6-基、唍-6-基、苯基、嗒-4-基、吡啶-4-基和噻唑-5-基，所述基團各自選擇性經1、2或3個獨立選自以下的基團取代：鹵素、環丙基、選擇性經羥基取代的低級烷基、選擇性經鹵素取代的苯基、選擇性經環丙基取代的唑-5-基、選擇性經1或2個獨立選自鹵素、三氟甲基或低級烷基的基團取代的嘧啶-4-基、選擇性經1或2個獨立選自鹵 素、三氟甲基和低級烷基的基團取代的嘧啶-2-基，和選擇性經1或2個獨立選自鹵素、三氟甲基和低級烷基的基團取代的吡啶-2-基。
在一些具體例中，R1選自1,2,3,4-四氫喹啉-6-基、1H-吡唑-4-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基、苯并[d]唑-6-基、苯并[d]噻唑-6-基、唍-6-基、苯基、嗒-4-基、吡啶-4-基和噻唑-5-基，所述基團各自選擇性經1、2或3個獨立選自2-(三氟甲基)嘧啶-4-基、2-環丙基唑-5-基、2-羥基丙-2-基、4-(三氟甲基)嘧啶-2-基、4-氟苯基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-甲基嘧啶-2-基、溴、氯、環丙基、氟和唑-5-基的基團取代。
在一些具體例中，R1選自(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基、2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻唑-5-基、2-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]唑-6-基、2-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-基、2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基、2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-基、2-(4-氟苯基)噻唑-5-基、2-(5-氟嘧啶-2-基)噻唑-5-基、2-環丙基-5-氟吡啶-4-基、2-環丙基苯并[d]唑-6-基、2-環丙基吡啶-4-基、2-環丙基噻唑-5-基、3-(2-環丙基唑-5-基)苯基、3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基、4-(2-環丙基唑-5-基)苯基、4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基、4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基、4-(唑-5-基)苯基、4-溴苯基、6-環丙基嗒-4-基、8-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基、8-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基和8-氯-4,4-二氟唍-6-基。
在一些具體例中，R2選自芳基和雜芳基，所述基團各自選擇性經一個或兩個獨立選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基的基團取代。
在一些具體例中，R2選自芳基，其選擇性經一個或兩個 獨立選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基的基團取代。
在一些具體例中，R2選自苯基、2-甲基苯基和3-氟-2-甲基苯基。
在一些具體例中，R2為苯基。
在一些具體例中，R2選自雜芳基，其選擇性經一個或兩個獨立選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基的基團取代。
在一些具體例中，R2選自吡啶-3-基和6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基，所述基團各自選擇性經一個或兩個獨立選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基的基團取代。
在一些具體例中，R2選自2-甲基吡啶-3-基和1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基。
在一些具體例中，R3a為氟或氯。在一些具體例中，R3a為氟。
在一些具體例中，R3為-C(O)NH(OH)。在一些具體例中，R3為-N(OH)C(O)R4，其中R4為氫。在一些具體例中，R3為-N(OH)C(O)R4，其中R4為甲基。
還提供一種式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3和R3a如本文中所定義。
還提供一種式III化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3和R3a如本文中所定義。
還提供選自下列化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
獲得本文中所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法對於此領域中具有通常技術者將是顯而易見的，其中適當的操作參見例如以下實施例和本文中引用的參考文獻。
還提供一種抑制至少一種組蛋白去乙醯酶的方法。在一些具體例中，所述至少一種組蛋白去乙醯酶為IIa類HDAC。在一些具體例中，所述至少一種組蛋白去乙醯酶選自HDAC-4、HDAC-5、HDAC-7和HDAC-9。在一些具體例中，所述抑制是在細胞中。在一些具體例中，本文所述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽就抑制至少一種II類組蛋白去乙醯酶而言為選擇性的。在一些具體例中，本文所述的 化合物或其醫藥學上可接受之鹽為HDAC-4和/或HDAC-5的選擇性抑制劑。
還提供一種在需要所述治療的個體中治療由HDAC媒介的病症或障礙的方法，所述方法包括向所述個體投予治療上有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括神經變性病理。因此，本申請還提供在需要所述治療的個體中治療由HDAC媒介的神經變性病理的方法，所述方法包括向所述個體投予治療上有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，所述神經變性病理選自阿茲海默症、帕金森症、神經元核內包涵體病(NIID)、齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮(DRPLA)、弗裡德賴希共濟失調(Friedreich’s ataxia)、大拇指症候群(Rubenstein-Taubi syndrome)和聚麩醯胺病例如亨丁頓症(Huntington’s disease)、脊髓小腦共濟失調1(SCA 1)、脊髓小腦共濟失調7(SCA 7)、癲癇發作、紋狀體黑質變性、漸進核上性麻痹、變形性肌張力不全、痙攣性斜頸、運動障礙、家族性震顫、妥瑞氏症(Gilles de la Tourette syndrome)、彌散性盧伊體病、漸進核上性麻痹、匹克病(Pick’s disease)、原發性側索硬化、漸進神經性肌萎縮、脊髓性肌萎縮、肥大性間質性多神經病、視網膜色素變性、遺傳性視神經萎縮、遺傳性痙攣性截癱、夏-德氏症候群(Shy-Drager syndrome)、甘迺迪病(Kennedy’s disease)、與蛋白質聚集相關的神經變性、馬-約病(Machado-Joseph’s disease)、海綿狀腦病、與普里昂蛋白相關的疾病、多發性硬化症(MS)、漸進核上性麻痹(Steel-Richardson-Olszewski disease)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、漸進家族 性肌陣攣性癲癇、小腦變性、運動神經元病、沃尼克-霍夫曼症(Werdnig-Hoffman disease)、沃-庫-韋氏症(Wohlfart-Kugelberg-Welander disease)、恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease)、代哲因-索他氏病(Dejerine-Sottas disease)、利伯氏病(Leber’s disease)、漸進全身性硬化症、皮肌炎和混合型結締組織病。
在一些具體例中，所述神經變性病理為眼部急性或慢性變性疾病。眼部急性或慢性變性疾病包括青光眼、乾性年齡相關黃斑變性、視網膜色素變性和其他形式的遺傳性變性視網膜病、視網膜剝離、黃斑皺褶、影響外部視網膜的缺血、與糖尿病性視網膜病和視網膜缺血相關的細胞損傷、與鐳射療法相關的損傷、眼部新生血管、糖尿病性視網膜病、虹膜紅變、葡萄膜炎、富克斯異色性虹膜睫狀體炎(Fuch’s heterochromatic iridocyclitis)、新生血管性青光眼、角膜新血管形成、視網膜缺血、脈絡膜血管功能不全、脈絡膜性血栓症、頸動脈缺血、挫傷性眼外傷、早產兒視網膜病、視網膜靜脈閉塞、增殖性玻璃體視網膜病、角膜血管發生、視網膜微血管病和視網膜水腫。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括纖維化疾病，例如肝纖維化、囊性纖維化、肝硬化和纖維化皮膚病，例如肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩和杜普伊特倫攣縮(Dupuytren’s contracture)。因此，還提供在需要所述治療的個體中治療由HDAC媒介的纖維化疾病的方法，所述方法包括向所述個體投予治療上有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括心理障礙，例如抑鬱症、雙極性精神障礙和失智。在一些具體例中，由HDAC 媒介的病症或障礙包括抑鬱症。因此，還提供在需要所述治療的個體中治療由HDAC媒介的心理障礙例如抑鬱症的方法，所述方法包括向所述個體投予治療上有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，所述抑鬱症選自重度抑鬱性障礙和雙極性精神障礙。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括焦慮症。因此，還提供在需要所述治療的個體中治療由HDAC媒介的焦慮症的方法，所述方法包括向所述個體投予治療上有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括精神分裂症。因此，還提供在需要所述治療的個體中治療由HDAC媒介的精神分裂症的方法，所述方法包括向所述個體投予治療上有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括運動神經元病、肌肉萎縮/肌肉消耗症或肌萎縮性側索硬化(ALS)。因此，還提供在需要所述治療的個體中治療由HDAC媒介的運動神經元病、肌肉萎縮/肌肉消耗症或肌萎縮性側索硬化(ALS)的方法，所述方法包括向所述個體投予治療上有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括心血管病症。因此，還提供在需要所述治療的個體中治療由HDAC媒介的心血管病症的方法，所述方法包括向所述個體投予治療上有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，所述心血管病症選自心肌病、心臟肥大、心肌缺血、心力衰竭、心臟再 狹窄和動脈硬化。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括癌症。因此，還提供在需要所述治療的個體中治療由HDAC媒介的癌症的方法，所述方法包括向所述個體投予治療上有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，所述癌症選自淋巴瘤、胰腺癌、結腸直腸癌、肝細胞癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、抗激素性前列腺癌和白血病、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭頸癌、腎癌、胃癌、腦癌、B細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤和皮膚T細胞淋巴瘤。在一些進一步的具體例中，所述癌症選自以下癌症類型。心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支氣管癌(鱗狀上皮細胞癌、未分化的小細胞癌、未分化的大細胞癌、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；胃腸：食道(鱗狀上皮細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、舒血管腸肽瘤(vipoma))、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤(Karposi’s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：腎臟(腺癌、威爾姆斯瘤(Wilm’s tumor)[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀上皮細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌瘤、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝臟：肝癌、膽管癌、肝毒細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、 血管瘤；骨：骨原肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤(Ewing’s sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、成軟骨細胞瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細胞瘤；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤[松果體瘤]、多型性膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、前腫瘤子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類的癌瘤]、粒層-泡膜細胞瘤、賽特利-來狄西細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀上皮細胞癌、上皮內癌瘤、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌))；血液學：血液(髓細胞性白血病[急性和慢性]、急性淋巴胚細胞性白血病、慢性淋巴胚細胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群)、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚：惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、卡波西肉瘤、增生不良性痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；和腎上腺：神經胚細胞瘤；和在對腫瘤進行照射以治療癌症前、在對腫瘤進行照射以治療癌症期間或在對腫瘤進行照射以治療癌症後投予本發明化合物使腫瘤對放射療法敏化。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括可藉 由免疫調節來治療的病症或障礙。因此，還提供在需要所述治療的個體治療由HDAC媒介之可藉由免疫調節來治療的病症或障礙的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，可藉由免疫調節來治療的病症或障礙選自哮喘、腸激躁症候群、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、腸運動障礙、高血壓、類風濕性關節炎、骨關節炎、青少年慢性關節炎、移植物抗宿主病、牛皮癬、脊椎關節病、發炎性腸病、酒精性肝炎、休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)、僵直性脊椎炎、膜性腎小球病、椎間盤性疼痛、全身性紅斑狼瘡、過敏性腸病、腹腔疾病、支氣管炎、囊性纖維化、類風濕性脊椎炎、骨關節炎、葡萄膜炎、虹膜炎和結膜炎、缺血性腸病、牛皮癬、濕疹、皮炎、膿毒性關節炎、痛風、假痛風、青少年關節炎、史迪爾氏症(Still’s disease)、紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、牛皮癬關節炎、肌痛、反應性關節炎(萊特氏症候群(Reiter’s syndrome))、血色素沉著病、韋格肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)、家族性地中海熱(FMF)、HBDS(高免疫球蛋白血症D和週期性發熱症候群)、TRAPS(與TNF-α受體相關的週期性發熱症候群)、慢性阻塞性肺病、在新生兒期發病的多系統發炎性疾病(NOMID)、與冷吡啉(cryopyrin)相關的週期性症候群(CAPS)和家族性寒冷性自體發炎性症候群(FCAS)。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括過敏性疾病。因此，還提供在需要所述治療的受試者中治療由HDAC媒介的過敏性疾病的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。過敏性疾病包括但不限於呼吸系統過敏性疾病，例如過敏性鼻炎、高敏性肺病、高敏性肺 炎、嗜酸性粒細胞性肺炎、呂弗勒症候群(Loeffler’s syndrome)、慢性嗜酸性粒細胞性肺炎、遲發型高敏反應、間質性肺病(ILD)、特發性肺纖維化、多肌炎、皮肌炎、全身性過敏反應、藥物過敏(例如對青黴素或頭孢菌素過敏)和昆蟲叮咬性過敏。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括感染性疾病例如真菌感染、細菌感染、病毒感染和原蟲感染，例如瘧疾、梨型鞭毛蟲病、利什曼體病、南美錐蟲病(Chaga’s disease)、痢疾、弓形體病和球蟲病。在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括瘧疾。因此，還提供在需要所述治療的個體治療由HDAC媒介的感染性疾病例如瘧疾的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括自閉症或雷特氏症候群(Rett syndrome)。因此，還提供在需要所述治療的個體治療由HDAC媒介的自閉症或雷特症候群的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括血液學障礙，例如地中海貧血、貧血和鐮狀細胞貧血。因此，還提供在需要所述治療的個體治療由HDAC媒介的血液學障礙的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括代謝疾病，例如糖尿病前期或糖尿病(I型或II型)。因此，還提供在需要所述治療的個體治療由HDAC媒介的代謝疾病例如糖尿病前期或糖尿病 (I型或II型)的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括也可基於先驅細胞/幹細胞的療法來治療的障礙，例如：與糖尿病相關的障礙(器官衰竭、肝硬化和肝炎)；與腦中先驅細胞失調相關的中樞神經系統(CNS)障礙(例如創傷後壓力障礙(PTSD))；腫瘤(例如視網膜母細胞瘤)；影響少突膠質細胞先驅細胞的障礙(例如星形細胞瘤和室管膜細胞瘤)；多發性硬化症；脫髓鞘障礙，例如腦白質營養不良；與白質丟失相關的神經病；和小腦障礙，例如共濟失調；和嗅覺先驅細胞障礙(例如嗅覺缺失症)。因此，還提供在需要所述治療的個體治療由HDAC媒介的障礙的方法，所述方法包括在用基於先驅細胞/幹細胞的療法進行治療前、在用基於先驅細胞/幹細胞的療法進行治療期間或在用基於先驅細胞/幹細胞的療法進行治療後向所述個體投予治療有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括與上皮細胞和間質細胞增殖相關的障礙(例如腫瘤、傷口癒合和外科手術)。因此，還提供在需要所述治療的個體治療由HDAC媒介的與上皮細胞和間質細胞增殖相關的障礙的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括與骨先驅細胞(例如成骨細胞和破骨細胞)增殖相關的障礙、與毛髮先驅細胞和表皮先驅細胞相關的障礙(例如脫髮、皮膚腫瘤、皮膚再生、燒傷和整形手術)；和與停經期間骨質流失相關的障礙。因此，還提供在需要所述治療的個體治療由HDAC媒介的與骨先驅細胞增殖相關的 障礙、與毛髮先驅細胞和表皮先驅細胞相關的障礙或與骨質流失相關的障礙的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙為病毒性障礙，對於所述病毒性障礙，在向個體投予治療有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽後，血液細胞在HDAC抑制後對其他治療變得敏感。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙為免疫障礙，在向個體投予治療有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽後，所述免疫障礙可用TNFα或其他免疫調節劑共同治療。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括移植物排斥或移植排斥。因此，還提供在需要所述治療的個體治療由HDAC媒介的與移植物排斥或移植排斥相關的障礙的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，由HDAC媒介的病症或障礙包括與氧化氮(NO)調節相關的血壓障礙(例如高血壓、勃起機能障礙、哮喘；和眼部障礙，例如青光眼)。因此，還提供在需要所述治療的個體治療由HDAC媒介的與氧化氮(NO)調節相關的血壓障礙的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，所述病症或障礙為心臟肥大障礙。因此，還提供在需要所述治療的個體治療由HDAC媒介的心臟肥大障礙的方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的本文所述至 少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
還提供一種治療方法，其中將本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為唯一活性劑投予受試者，還提供一種治療方法，其中將本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種或多種其他活性劑組合給予個體。
通常，本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽將以治療有效量以具有類似用途的藥劑而言所接受的任意投藥模式來投藥。所述化合物即活性成分的實際量將取決於多種因素，例如待治療的疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康、所使用的化合物的效力、投藥途徑和形式及本領域技術人員公知的其他因素。藥物可每天投藥至少一次，例如每天投藥一次或兩次。
在一些具體例中，本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽以醫藥組成物形式來投藥。因此，提供一種醫藥組成物，其包含本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自載體、佐劑和賦形劑的醫藥學上可接受之媒介物。
醫藥學上可接受之媒介物必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性以使其適於投予所治療的動物。媒介物可為惰性的或其可具有醫藥學益處。為了在每個單位劑量中投予所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，與所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽一起使用的媒介物的量係足以提供實施用量的物質。
例示性的醫藥學上可接受之載體或其組分為糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸 鈣；合成油；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；磷酸鹽緩衝溶液；乳化劑，例如吐溫；潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉；著色劑；矯味劑；壓錠劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩衝溶液。
選擇性的活性劑可包含在醫藥組成物中，所述選擇性的活性劑實質上不干擾本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的活性。
將有效濃度的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽與適當的醫藥學上可接受之媒介物混合。當所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽表現出不足的溶解度時，可使用使化合物增溶的方法。上述方法為本領域技術人員已知且包括但不限於使用共溶劑例如二甲基亞碸(DMSO)、使用表面活性劑例如吐溫或溶解在碳酸氫鈉水溶液中。
當混合或添加本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽時，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液等。所得混合物的形式取決於多種因素，包括所預期的投藥模式和所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽在所選媒介物中的溶解度。足以緩解所治療的疾病的症狀的有效濃度可憑經驗來確定。
本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以口服、局部、胃腸外、靜脈內、肌內注射、吸入或噴霧、舌下、經皮、含服、直腸、眼用溶液劑或其他方式之劑量單位配方來投藥。
可將醫藥組成物調配成用於口服，例如錠劑、喉錠、含片、水性或油性懸浮劑、可分散的粉末劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑 或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。旨在用於口服的醫藥組成物可根據本領域已知的用於製備醫藥組成物的任意方法來製備，且上述組成物可含有一種或多種試劑例如甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑以提供醫藥學上美觀和適口的製劑。在一些具體例中，口服醫藥組成物含有0.1%至99%的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些具體例中，口服醫藥組成物含有至少5%(重量%)的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。一些具體例含有25%至50%或5%至75%的本文所述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
口服投藥的醫藥組成物還包括液體溶液劑、乳劑、懸浮劑、粉末劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑等。適於製備上述組成物的醫藥學上可接受之載體為本領域所公知。口服醫藥組成物可含有防腐劑、矯味劑、甜味劑(例如蔗糖或糖精)、掩味劑和著色劑。
用於糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮劑的常見載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖調配。上述醫藥組成物還可含有緩和劑。
例如，可將本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽引入到口服液體製劑，例如水性或油性懸浮劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑中。另外，含有上述至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物可以乾燥產品形式來提供，其在使用前用水或其他適當的媒介物複溶。上述液體製劑可含有習知添加劑，例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂)、乳化劑(例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠)、非水性媒介物(其可包括食用油(例 如杏仁油、分級椰子油、矽酯、丙二醇和乙醇))、和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯和山梨酸)。
對於懸浮劑，常見的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、西黃蓍膠和海藻酸鈉；常見的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；且常見的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。
水性懸浮劑含有(一種或多種)活性物質及適於製備水性懸浮劑的賦形劑之混合物。上述賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑；可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或氧化烯與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七乙烯氧基鯨蠟醇、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇代替物、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨醇代替物。水性懸浮劑還可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。
油性懸浮劑可如下製備：將活性成分懸浮在植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或懸浮在礦物油，例如液體石蠟中。油性懸浮劑可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑，例如上述那些甜味劑和矯味劑以提供適口的口服製劑。這些醫藥組成物可加入抗氧化劑例如抗壞血酸來防腐。
醫藥組成物還可呈水包油型乳劑形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油、或礦物油，例如液體石蠟、或這些油的混合物。適當的乳化劑可為天然存在的膠類，例如阿拉伯膠或西黃蓍膠、 天然存在的磷脂，例如大豆磷脂或卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇或己糖醇酐的酯或部分酯，例如脫水山梨醇單油酸酯和所述部分酯與氧化乙烯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。
適於加入水來製備水性懸浮劑的可分散的粉末劑和顆粒劑為活性成分與分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑的混合物。分散劑或潤濕劑和助懸劑的適當實例如上所述。
片劑通常包含習知醫藥學尚可接受之佐劑，例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；黏合劑，例如澱粉、明膠和蔗糖；崩解劑，例如澱粉、海藻酸和交聯羧甲纖維素；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。助流劑例如二氧化矽可用於改善粉末混合物的流動性。為了美觀，可加入著色劑例如FD&C染料。甜味劑和矯味劑例如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料可為用於咀嚼片的有用佐劑。膠囊劑(包括定時釋放和持續釋放製劑)通常包含一種或多種上述固體稀釋劑。對載體組分的選擇通常取決於次級考慮因素例如味道、成本和儲存穩定性。
上述醫藥組成物還可以習知方法通常用pH或時間依賴性包衣來包覆，從而使所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽在胃腸道中在所期望的局部投藥部位附近釋放，或使所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽在不同的時間釋放以延長所期望的作用。上述劑型通常包含但不限於一種或多種乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂包衣、蠟和蟲膠。
口服醫藥組成物還可以硬明膠膠囊劑(其中將活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合)或軟明膠膠囊 劑(其中將活性成分與水或油性介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合)形式來提供。
醫藥組成物可呈無菌注射用水性或油性懸浮劑形式。該懸浮劑可根據已知技術使用上述適當的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配製。無菌注射劑還可為在胃腸外可接受的無毒媒介物中的無菌注射用溶液劑或懸浮劑，例如在1,3-丁二醇中的溶液劑。可使用且可接受的媒介物包括水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於該目的，可使用任意溫和的不揮發性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用於製備注射劑。
本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在無菌介質中胃腸外投藥。胃腸外投藥包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、鞘內注射或輸注技術。可將本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽懸浮或溶解在媒介物中，這取決於所使用的媒介物和濃度。有利地，可將佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑溶解在媒介物中。在用於胃腸外投藥的多種醫藥組成物中，載體為組成物總重量的至少90%。在一些具體例中，用於胃腸外投藥的載體選自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽還可由用於藥物直腸投藥的栓劑形式投藥。這些醫藥組成物可如下製備：將藥物與適當的非刺激性賦形劑混合，所述賦形劑在常溫為固體，但在直腸溫度為液體，因此將在直腸中融化以釋放藥物。上述物質包括可可脂和聚乙二醇。
可將本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配 成用於局部施用，例如局部施用於皮膚和黏膜，例如局部施用在眼中，呈凝膠劑、乳膏劑和洗劑形式及用於施用於眼。局部用醫藥組成物可呈任意形式，包括例如溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、乳劑、清潔劑、增濕劑、噴霧劑、皮膚貼劑等。
可將上述溶液劑與適當的鹽一起調配成濃度為0.01%-10%的等滲溶液(pH 5-7)。還可將本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽調配成經皮貼劑以供經皮投藥。
可將包含本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的局部用醫藥組成物與本領域公知的多種載體物質混合，所述載體物質為例如水、醇、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯等。
適於用在局部用載體中的其他物質包括例如潤滑藥、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末。這些類型的物質可單獨使用或以一種或多種物質的混合物形式來使用，所述物質的實例各自如下所述。
代表性的潤滑藥包括硬脂醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲基聚矽氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙醯化羊毛脂醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，例如丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，例如乙醇、二 氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙醚、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺和四氫呋喃；保濕劑，例如甘油、山梨醇、吡咯烷-2-酮-5-甲酸鈉、可溶性膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；和粉末，例如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、澱粉、膠類、膠體二氧化矽、聚丙烯酸鈉、蒙脫石四烷基銨、蒙脫石三烷基芳基銨、經化學改性的矽酸鎂鋁、經有機改性的蒙脫石黏土、水合矽酸鋁、煙霧矽膠、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。
本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽還可由脂質體投藥系統形式來局部投藥，所述脂質體投藥系統為例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質體可由多種磷脂，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼所形成。
可用於實現全身性遞送所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的其他醫藥組成物包括舌下、含服和經鼻劑型。上述醫藥組成物通常包含一種或多種可溶性填充劑物質(例如蔗糖、山梨醇和甘露醇)和黏合劑(例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素)。還可包含上述助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和矯味劑。
用於吸入的醫藥組成物通常可由溶液劑、懸浮劑或乳劑形式來提供，其可由乾粉或氣霧劑形式投藥，其中使用習知推進劑(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)。
醫藥組成物還可選擇性含有活性增強劑。活性增強劑可選自很多種分子，所述分子以不同方式發揮作用以提高本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療效果或獨立於本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療效果。具體類型的活性增強劑包括經 皮促進劑和吸收促進劑。
醫藥組成物還可含有其他活性劑，其可選自很多種分子，所述分子以不同方式發揮作用以提高本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的治療效果。這些選擇性的其他活性劑當存在時通常以範圍為0.01%至15%的含量用在醫藥組成物中。一些具體例以組成物的重量計含有0.1%至10%的其他活性劑。其他具體例以組成物的重量計含有0.5%至5%的其他活性劑。
還提供一種經包裝的醫藥組成物。上述經包裝的組成物含有包含本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物，和使用所述組成物對個體(通常為人類患者)進行治療的說明書。在一些具體例中，所述說明書指出使用所述醫藥組成物治療患有由HDAC媒介的病症或障礙的個體。經包裝的醫藥組成物可例如以經包裝的醫藥組成物中的標籤形式向患者或護理人員提供處方資訊。處方資訊可包括例如與所述醫藥組成物相關的效力、劑量、投藥、禁忌症和不良反應資訊。
在所有上述內容中，所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽可單獨投藥，或以與其他活性劑的混合物形式投藥，或與其他活性劑組合投藥。
本文描述的方法包括治療亨丁頓症的方法，包括治療與亨丁頓症相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽和一種或多種用於治療亨丁頓症的其他藥劑，例如但不限於阿米替林(Amitriptyline)、伊米帕明(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、 舍曲林(Setraline)、丁苯那嗪(Tetrabenazine)、氟派醇(Haloperidol)、氯丙嗪(Chlropromazine)、硫利達嗪(Thioridazine)、舒必利(Sulpride)、喹硫平(Quetiapine)、氯氮平(Clozapine)和利培酮(Risperidone)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。因此，還提供一種醫藥組成物，其包含本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，和一種或多種用於治療亨丁頓症的其他醫藥劑，例如但不限於阿米替林、伊米帕明、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟派醇、氯丙嗪、硫利達嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。類似地，還提供一種經包裝的醫藥組成物，其含有包含本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物，和包含一種或多種用於治療亨丁頓症的其他藥劑的另一種組成物，例如但不限於阿米替林、伊米帕明、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟派醇、氯丙嗪、硫利達嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。
還提供一種針對阿茲海默症(包括治療與阿茲海默症相關的記憶和/或認知缺損)的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽和一種或多種用於治療阿茲海默症的其他藥劑，例如但不限於加蘭他敏(Reminyl)、他克林(Cognex)、多奈派齊(Aricept)、憶思能(Exelon)、美金剛(Akatinol)、新托平(Neotropin)、司來吉蘭(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)和氯碘喹啉(Clioquinol)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。還提供一種醫藥組成物，其包含本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽和一種或多種用於治療阿茲海默症的其他藥劑，例如但不限於加蘭他敏、 他克林、多奈派齊、憶思能、美金剛、新托平、司來吉蘭、雌激素和氯碘喹啉。類似地，還提供一種經包裝的醫藥組成物，其含有包含本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物，和包含一種或多種用於治療阿茲海默症的其他藥劑的另一種組成物，例如但不限於加蘭他敏、他克林、多奈派齊、憶思能、美金剛、新托平、司來吉蘭、雌激素和氯碘喹啉。
還提供一種治療癌症的方法，其包括向個體同時或先後投予本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，和一種或多種用於治療癌症的其他藥劑，例如但不限於以下種類的抗腫瘤藥劑：(i)與上述相同或不同機制作用的其他細胞週期抑制劑，例如週期素依賴性蛋白激酶(CDK)抑制劑，特別是CDK2抑制劑；(ii)細胞生長抑制劑，例如抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、碘多昔芬(iodoxyfene))、助孕素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrazole)、氟氯唑(vorazole)、依西美坦(exemestane))、抗助孕素、抗雄激素(例如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、醋酸環丙孕酮)、LHRH促效劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、亮丙瑞林(luprolide))、睾酮5α-二氫還原酶抑制劑(例如非那雄胺(finasteride))、抗侵入劑(例如金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他(marimastat)和尿激酶纖維蛋白溶解酶原活化劑受體功能抑制劑)和生長因子功能抑制劑(所述生長因子包括例如血管內皮生長因子、上皮生長因子、血小板源性生長因數和肝細胞生長因子，且所述抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪胺酸激酶抑制劑和絲胺 酸/蘇胺酸激酶抑制劑)；(iii)用在醫學腫瘤學中的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如抗代謝藥(例如抗葉酸劑如滅殺除癌(methotrexate)、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；抗腫瘤性抗生素(例如蒽環類抗生素如多柔比星(doxorubicin)、柔紅黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)和伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素C、放線菌素D(dactinomycin)、光輝黴素(mithramycin))；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如氮芥、美法侖(melphalan)、氯芥苯丁酸、白消安(busulphan)、環磷醯胺、依弗醯胺(ifosfamide)、亞硝基脲、塞替派(thiotepa))；抗有絲分裂藥(例如長春花生物鹼類如長春新鹼(vincrisitine)和紫杉烷類如紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇(taxotere))；拓撲異構酶抑制劑(例如鬼臼乙叉甙類(epipodophyllotoxins)如依託泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan))；(iv)與上述不同的機制作用的抗血管生成劑(例如受體酪胺酸激酶如Tie-2、整合素αvβ3功能抑制劑、血管抑制素、雷佐生(razoxin)、沙利度胺(thalidomide))且包括血管標靶藥物；和(v)分化劑(例如視網酸和維生素D)。
在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。因此，還提供一種醫藥組成物，其包含本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，和一種或多種本文描述的抗腫瘤藥劑。類似地，還提供一種經包裝的醫藥組成物，其含有包含本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組成物，和包含一種或多種本文描述的抗腫瘤藥劑的另一種組成物。當與 一種或多種其他藥劑聯用時，可在投予所述一種或多種其他藥劑前、與所述一種或多種其他藥劑同時、或在投予所述一種或多種其他藥劑後，投予本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些具體例中，本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與外科手術或放射療法組合，選擇性與一種或多種用於治療癌症的其他藥劑組合。
本文所述化合物的劑量取決於多種因素，包括待治療的具體症狀、所述症狀的嚴重程度、投藥途徑、劑量間隔頻率、所使用的具體化合物、所述化合物的效力、毒理學分佈和藥物動力學資料及任何有害副作用之存在等。
本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽通常以就HDAC抑制劑而言常用的劑量水準和方式來投藥。例如，所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽可按一次或多次劑量口服投藥，其中劑量水準通常為0.001-100mg/kg/日，例如0.01-100mg/kg/日，例如0.1-70mg/kg/日，例如0.5-10mg/kg/日。單位劑量形式通常可含有0.01-1000mg本申請描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如0.1-50mg本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。所述化合物可按一次或多次劑量以靜脈內投藥，其中劑量水準為例如0.001-50mg/kg/日，例如0.001-10mg/kg/日，例如0.01-1mg/kg/日。單位劑量形式可含有例如0.1-10mg本文描述的至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之標記形式可用作診斷劑，以鑑別和/或得到具有本文所述調節HDAC活性功能的化合物。本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽還可用於生物學 測定之驗證、最佳化和標準化。
本文使用的「標記」是指化合物用能夠提供可檢測的信號的標記物進行直接或間接標記，所述標記物為例如放射性同位素、螢光標籤、酶、抗體、粒子如磁性粒子、化學發光標籤或特異性結合分子等。特異性結合分子包括配對體，例如生物素和鏈黴抗生物素、地高辛(digoxin)和抗地高辛等。對於特異性結合成員，互補成員通常可按照已知方法用上述用於檢測的分子進行標記。標記物可直接或間接提供可檢測的信號。
在實施本申請所述方法的過程中，應該理解的是，當提到具體的緩衝劑、介質、試劑、細胞、培養條件等時，不是旨在進行限制，而是使其能夠被閱讀以包括所有相關物質，本領域技術人員可認識到的是，這些相關物質在進行上述討論的具體背景下是重要的或是有價值的。例如，一種緩衝劑系統或培養基通常可用另一種緩衝劑系統或培養基代替並仍實現類似(若不相同的)結果。本領域技術人員將具有就上述系統和方法學而言足夠的知識以在不進行過度實驗的情況下就能夠進行上述代替，在使用本申請描述的方法和操作中，這樣的代替將最佳地用於其目的。
[實施例]
以下非限制性實施例來進一步說明本文描述的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、組成物和方法。
以下使用的縮寫具有以下含義。若縮寫未定義，則其具 有其公認的含義。
縮寫
BOP：苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽
DABCO：1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
ES+：電噴霧正離子化
ES-：電噴霧負離子化
Et3N：三乙胺
Et2O：乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
h：小時
HPLC：高效液相色譜法
i-hex：異己烷
IPA：異丙醇
LCMS：液相色譜-質譜
LDA：二異丙基胺基鋰
LiHMDS：雙(三甲矽)醯胺化鋰
M：質量
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
NFSI：N-氟苯亞磺醯胺
Pd(dppf)Cl2：[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)鈀(0)
P(o-tol)3：三(鄰甲苯基)膦
RT：保留時間
r.t.：室溫
THF：四氫呋喃
分析條件
借助Cambridgesoft Chemistry Cartridge(v.9.0.0.182)軟體對化合物進行命名。
涉及空氣或濕氣敏感性試劑的所有反應在氮氣環境下使用乾燥溶劑和玻璃器皿來進行。
環丙基核的外消旋混合物用星號表示，例如(1R*,2R*,3R*)。掌性純化合物不用星號表示，例如(1R,2R,3R)。
合成部分
一般方法
方法A(環丙烷化反應)
將鋶鹽(8.92mmol)、烯酸酯(5.96mmol)和12-冠-4 (8.92mmol)於DCM(20mL)中的混合物冷卻至-20℃。然後滴加LiHMDS(8.92mL)。加完後，將混合物溫熱至室溫，攪拌2小時並用H2O(30mL)淬冷。分離兩相混合物且有機層用鹽水(2×30mL)洗滌，分離，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。
方法B(形成羥肟酸)
向攪拌的酯(0.30mmol)於THF/MeOH(1：1,3mL)中的溶液中加入羥胺(0.2mL,50%水溶液，3.00mmol)和氫氧化鉀(33mg,0.60mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時，用1M HCl(水溶液)中和並用DCM萃取。合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，使其通過分相器並濃縮。
方法C(赫克反應(Heck reaction))
攪拌的芳基溴化物(10.0mmol)、丙烯酸乙酯(15.0mmol)、乙酸鈀(1.00mmol)、P(o-tol)3(2.00mmol)和Et3N(20.0mmol)於DMF(50mL)中的混合物用氮氣脫氣15分鐘並加熱至80℃且保持3-18小時。將反應混合物冷卻，用水(100mL)稀釋並萃取到DCM(3×50mL)中。合併的有機物用水(5×100mL)和鹽水(100mL)洗滌。使有機層通過分相器並濃縮。
方法D(威悌反應(Wittig reaction))
在0℃向攪拌的膦醯基乙酸三乙酯(24.4mmol)於THF(30mL)中的溶液中逐份加入氫化鈉(24.4mmol)。將混合物攪拌1小時，然後加入醛(12.2mmol)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌17小時，然後用水(50mL)淬冷並萃取到EtOAc(2×50mL)中。合併有機層並用水(2×50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。
方法E(赫克反應-2)
攪拌的芳基溴化物(10.0mmol)、丙烯酸乙酯(15.0mmol)、乙酸鈀(1.00mmol)、P(o-tol)3(2.00mmol)和Et3N(20.0mmol)於MeCN(50mL)中的混合物用氮氣脫氣15分鐘並加熱至80℃且保持3-18小時。將反應混合物冷卻並真空除去MeCN。將殘餘物在DCM和H2O之間分配，使有機層通過分相器並濃縮。
〔實施例1〕
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-溴苯基)-3-苯基環丙烷甲酸甲酯
在室溫向攪拌的溴化苄基(27mL,227mmol)於丙酮中的溶液中加入四氫噻吩(10.0mL,114mmol)。將溶液攪拌16小時，過濾所得析出物，用丙酮(3×50mL)洗滌並風乾，得到溴化1-苄基四氫噻吩鎓，其為白色固體(51.9g,88%)。
將溴化1-苄基四氫噻吩鎓(3.39g,13.1mmol)和(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸甲酯(2.10g,8.71mmol)於DCM(50mL)中的混合物冷卻至-78℃並用LiHMDS(13.1mL，濃度為1M的THF溶液)緩慢處理(經注射泵，1mL/h)。加完後，將混合物溫熱至室溫，攪拌16小時並用H2O(50mL)淬冷。分離兩相混合物，有機層用鹽水(2×50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至5%EtOAc/i-hex)來純化，得到標題化合物，其為無色油狀物(600mg,20%)。LCMS(ES+)332,334(M+H)+。
(1S*,2S*,3S*)-2-(4-溴苯基)-1-氟-3-苯基環丙烷甲酸甲酯
將(1R*,2R*,3R*)-2-(4-溴苯基)-3-苯基環丙烷甲酸甲酯(662mg,2mmol)和LiCl(500mg,12mmol)於無水THF(50mL)中的 溶液在-78℃攪拌20分鐘，向其中加入LDA(2N,3.3mL,6.6mmol)且將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘。然後緩慢加入NFSI(2.08g,6.6mmol)於無水THF(20mL)中的溶液且將反應混合物攪拌2小時。反應用飽和NH4Cl(20mL)淬冷並用DCM(50mL)萃取。使有機相通過分相器並濃縮，得到粗化合物，以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至40%EtOAc/i-hex)來純化。分離出目標化合物(230mg)，其為期望之非對映異構體的富集混合物(3：1)。LCMS(ES+)350(M+H)+。
(1S*,2S*,3S*)-(溴苯基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺
按照方法B由(1S*,2S*,3S*)-2-(4-溴苯基)-1-氟-3-苯基環丙烷甲酸甲酯(100mg,0.29mmol)來製備。以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為DCM至5%MeOH/DCM)來純化，得到外消旋化合物(22mg,22%)。LCMS(ES-)348,350(M-H)-,RT 3.88min(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：11.17(1H,s),8.98(1H,s),7.63-7.60(2H,m),7.47-7.40(2H,m),7.38-7.25(5H,m),3.58(2H,dd,J=19.1,9.3Hz),3.54(1H,s)。
〔實施例2〕
(1S*,2S*,3S*)-1-氟-2-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲酸
將(1S*,2S*,3S*)-2-(4-溴苯基)-1-氟-3-苯基環丙烷甲酸甲酯(226mg,0.65mmol)、聯硼酸二頻哪醇酯(165mg,0.65mmol)、Pd(dppf)2Cl2(48mg,0.06mmol)和KOAc(279mg,2.8mmol)於二烷(7mL)中的溶液在90℃攪拌17小時。加入水，混合物用DCM萃取並 使其通過分相器。濃縮有機相且粗產物用於下一步。
將(1S*,2S*,3S*)-1-氟-2-苯基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)環丙烷甲酸甲酯(0.65mmol)、Pd(PPh3)4(78mg,0.067mmol)、5-甲基嘧啶溴化物(137mg,0.79mmol)和2N Na2CO3(2.15mL)於二烷(5mL)中的溶液在90℃攪拌17小時。反應混合物用水稀釋並萃取到DCM中。使有機相通過分相器並濃縮。以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至40%EtOAc/i-hex)來純化，得到酸化合物(145mg,63%)。LCMS(ES+)349(M+H)+。
(1S,2S,3S)-1-氟-N-羥基-2-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲醯胺
將(1S*,2S*,3S*)-1-氟-2-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲酸(144mg,0.41mmol)、BOP(185mg,0.41mmol)、NH2OH．HCl(42mg,0.62mmol)和Et3N(175μL,1.24mmol)於吡啶(2.5mL)中的溶液在室溫攪拌2小時。蒸發溶劑並加入水。將混合物萃取到DCM中，使其通過分相器並濃縮。進行製備性非掌性和掌性純化，得到標題化合物(8.2mg)(Chiralpak IC 30/70[EtOH/MeOH(0.1%甲酸)]/庚烷，1.0mL/min,RT 16.3min)。LCMS(ES+)364(M+H)+,RT 3.69min(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：11.12(1H,s),8.93(1H,s),8.74(2H,s),8.35(2H,d,J=8.2Hz),7.54(2H,d,J=8.2Hz),7.38-7.26(4H,m),7.26-7.18(1H,m),3.62-3.52(2H,m),2.31(3H,s)。
(1R,2R,3R)-1-氟-N-羥基-2-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲醯胺(Chiralpak IC 30/70[EtOH/MeOH(0.1%甲酸)]/庚烷，1.0mL/min,RT 13.6min)。
〔實施例3〕
(1S*,2S*,3S*)-2-(4-溴苯基)-1-氯-3-苯基環丙烷甲酸甲酯
將(1R*,2R*,3R*)-2-(4-溴苯基)-3-苯基環丙烷甲酸甲酯(1.72g,4mmol)於無水THF(70mL)中的溶液在-78℃攪拌20分鐘，向其中加入LDA(2N,7.5.mL,15mmol)且將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘。然後緩慢加入CCl4(1.2mL,12mmol)且將反應混合物攪拌2小時。反應用飽和NH4Cl(40mL)淬冷並用DCM(100mL)萃取。使有機相通過分相器並濃縮，得到粗化合物，以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至40%EtOAc/i-hex)來純化。分離出目標化合物(711mg,49%)，其為期望非對映異構體的富集混合物(5：1)。LCMS(ES+)367(M+H)+。
(1S*,2S*,3S*)-1-氯-2-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲酸甲酯
將(1S*,2S*,3S*)-2-(4-溴苯基)-1-氯-3-苯基環丙烷甲酸甲酯(710mg,1.9mmol)、聯硼酸二頻哪醇酯(476mg,1.9mmol)、Pd(dppf)2Cl2(140mg,0.2mmol)和KOAc(816mg,8.3mmol)於二烷(15mL)中的溶液在80℃攪拌17小時。加入水且混合物用DCM萃取，使其通過分相器。濃縮有機相且粗產物用於下一步。
將(1S*,2S*,3S*)-1-氯-2-苯基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)環丙烷甲酸甲酯(1.8mmol)、Pd(dppf)2Cl2(73mg,0.1mmol)、5-甲基嘧啶溴化物(280mg,1.8mmol)和CsF(820mg,6.6mmol)於二烷(10mL)中的溶液在90℃攪拌17小時。反應混合 物用水稀釋並萃取到DCM中。使有機相通過分相器並濃縮。以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至40%EtOAc/i-hex)來純化，然後在EtOAc-i-hex(3：1)中結晶，得到目標化合物(285mg,10%)。LCMS(ES+)379(M+H)+。
(1S,2S,3S)-1-氯-N-羥基-2-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲醯胺
按照方法B由(1S*,2S*,3S*)-1-氯-2-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲酸甲酯(280mg,0.74mmol)來製備。以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為DCM至5%MeOH/DCM)來純化，得到外消旋化合物(45mg,16%)。進行製備性掌性純化，得到標題化合物(Chiralpak IC 30/70[IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)]/庚烷，1.0mL/min,RT 12.1min)。LCMS(ES+)379(M+H)+,RT 3.68min(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：11.00(1H,s),8.89(1H,s),8.68(2H,s),8.29(2H,d,J=8.2Hz),7.49(2H,d,J=8.2Hz),7.30-7.16(5H,m),3.70(1H,d,J=8.9Hz),3.39(1H,d,J=8.9Hz),2.25(3H,s)。
(1R,2R,3R)-1-氯-N-羥基-2-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲醯胺(Chiralpak IC 30/70[IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)]/庚烷，1.0mL/min,RT 9.5min)。
〔實施例4〕
(1R*,2R*,3R*)-2-(8-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)-3-苯基環丙烷甲酸乙酯
按照方法D由8-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-甲醛(700mg,3.53mmol)來製備(E)-3-(8-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)丙烯酸乙酯。所得黃色油狀物不經進一步純化即使用。LCMS(ES+)269,271(M+H)+。
按照方法A由(E)-3-(8-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)丙烯酸乙酯(946mg,3.52mmol)和溴化1-苄基四氫噻吩鎓(1.37mg,5.28mmol)來製備。以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至10%EtOAc/i-hex)來純化，得到標題化合物，其為無色油狀物(484mg,38%,4：1反式：順式)。LCMS(ES+)359,361(M+H)+。
(1R*,2S*,3S*)-2-(8-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)-1-氟-3-苯基環丙烷甲酸乙酯
在-78℃向(1R*,2R*,3R*)-2-(8-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)-3-苯基環丙烷甲酸乙酯(360mg,1.0mmol)和LiCl(252mg,6.0mmol)的溶液中加入LDA(2N,1.66mL,3.3mmol)。攪拌45分鐘後，加入NFSI(1.04g,3.3mmol)/無水THF(35mL)且將反應混合物攪拌1小時。反應用飽和NH4Cl(50mL)淬冷並用DCM(150mL)萃取。使有機相通過分相器並濃縮，得到粗化合物，以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至40%EtOAc/i-hex)來純化。分離出目標化合物(280mg,75%)，其為非對映異構體的混合物。LCMS(ES+)377(M+H)+。
(1R*,2S*,3S*)-2-(8-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺
按照方法B由(1R*,2S*,3S*)-2-(8-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)-1-氟-3-苯基環丙烷甲酸乙酯(280mg,0.75mmol)來製備。以製備性非掌性HPLC來純化，得到標題化合物(108mg,40%)。 LCMS(ES+)365(M+H)+,RT 3.77min(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：11.15(1H,s),9.02(1H,s),7.44-7.31(5H,m),7.01(1H,d,J=2.0Hz),6.88(1H,d,J=2.0Hz),4.39-4.30(4H,m),3.53-3.42(2H,m)。
〔實施例5〕
(1S*,2S*,3S*)-2-(4-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)-1-氟-3-苯基環丙烷甲酸甲酯
將(1S*,2S*,3S*)-2-(4-溴苯基)-1-氟-3-苯基環丙烷甲酸甲酯(337mg,0.96mmol)、聯硼酸二頻哪醇酯(295mg,1.2mmol)、Pd(dppf)2Cl2(78mg,0.09mmol)和KOAc(114mg,1.2mmol)於二烷(10mL)中的溶液在90℃攪拌17小時。加入水，混合物用DCM萃取並使其通過分相器。濃縮有機相且粗產物用於下一步。
將(1S*,2S*,3S*)-1-氟-2-苯基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)環丙烷甲酸甲酯(0.8mmol)、Pd(dppf)2Cl2(33mg,0.04mmol)、2-氯-5-(二氟甲氧基)嘧啶(222mg,1.2mmol)和Cs2CO3(390mg,1.2mmol)於二烷(5mL)和水(1mL)中的溶液在90℃攪拌17小時。反應混合物用水稀釋並萃取到DCM中。使有機相通過分相器並濃縮。以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至40%EtOAc/i-hex)來純化，得到標題化合物(161mg,49%)。LCMS(ES+)415(M+H)+。
(1S,2S,3S)-2-(4-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺
按照方法B由(1S*,2S*,3S*)-2-(4-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)-1-氟-3-苯基環丙烷甲酸甲酯(156mg,0.38mmol)來製備。先後通過非掌性HPLC色譜法和掌性HPLC分離法來純化，得到標題化合物(16.3mg)(Chiralpak IA 50/50[IPA/MeOH(0.1%甲酸)]/庚烷，1.0mL/min,RT 13.5min)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：1H NMR(400MHz,DMSO)11.10(1H,s),8.90(1H,s),8.81(2H,s),8.28(2H,d,J=8.6Hz),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,t,J=73.0Hz),7.30-7.21(4H,m),7.19-7.14(1H,m),3.55(1H,dd,J=9.6,21.4Hz),3.51(1H,s)。LCMS(ES+)416(M+H)+,RT 3.82min(分析方法1)。
(1R,2R,3R)-2-(4-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺(Chiralpak IA 50/50[IPA/MeOH(0.1%甲酸)]/庚烷，1.0mL/min,RT 7.8min)。LCMS(ES+)416(M+H)+,RT 3.83min(分析方法1)。
〔實施例6〕
(E)-3-(2-環丙基吡啶-4-基)丙烯酸乙酯
向4-溴-2-環丙基吡啶(1.7g,8.6mmol)、丙烯酸乙酯(1.2mL,11.2mmol)和DABCO(1.92g,17.2mmol)於DMF(25mL)中的溶液中加入碳酸鉀(2.37g,17.2mmol)和乙酸鈀(192mg,0.86mmol)且將混合物在氮氣下在125℃攪拌17小時。反應混合物用水稀釋並萃取到EtOAc中。有機相用鹽水洗滌，用Mg2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到 黃色油狀物。以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為5%EtOAc/i-hex至15%EtOAc/i-hex)來純化，得到標題化合物，其為黃色油狀物(1.35g,72%)。LCMS(ES+)218(M+H)+。
(1R*,2R*,3R*)-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-3-苯基環丙烷甲酸乙酯
按照方法A由(E)-3-(2-環丙基吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(1.3g,6mmol)和三氟甲磺酸1-苄基四氫噻吩鎓(2.5g,7.8mmol)來製備。以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為30%EtOAc/i-hex至50%EtOAc/i-hex)來純化，得到標題化合物，其為無色油狀物(1.45mg,79%,2：1反式：順式)。LCMS(ES+)308(M+H)+。
(1R*,2S*,3S*)-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-1-氟-3-苯基環丙烷甲酸乙酯
將(1R*,2R*,3R*)-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-3-苯基環丙烷甲酸乙酯(750mg,2.4mmol)和LiCl(1g,12.4mmol)於無水THF(60mL)中的溶液在-78℃攪拌20分鐘，向其中加入LDA(2N,4.1mL,8.2mmol)且將反應混合物在-78℃攪拌45分鐘。然後緩慢加入NFSI(2.6g,8.2mmol)於無水THF(10mL)中的溶液且將反應混合物攪拌45分鐘。反應用飽和NH4Cl(20mL)淬冷並用DCM(50mL)萃取。使有機相通過分相器並濃縮。以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex 10%至20%EtOAc/i-hex)和非掌性製備性HPLC純化法來純化，得到標題化合物(130mg)，其為非對映異構體的混合物(4：1,(1R*,2S*,3S*)：(1S*,2S*,3S*))。LCMS(ES+)326(M+H)+。
(1R,2S,3S)-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺
按照方法B由(1R*,2S*,3S*)-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-1-氟-3-苯基環丙烷甲酸乙酯(130mg,0.4mmol)來製備。以製備性非掌性HPLC來純化，得到標題化合物(10mg)。LCMS(ES+)313(M+H)+,RT 2.32min(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO)11.19(1H,s),9.02(1H,s),8.29(1H,d,J=5.0Hz),7.44-7.35(4H,m),7.34-7.30(1H,m),7.26(1H,s),7.08(1H,dd,J=1.4,5.1Hz),3.62-3.48(2H,m),2.10-2.03(1H,m),0.95-0.90(4H,m)。
〔實施例7〕
(E)-3-(4-(2-環丙基唑-5-基)苯基)丙烯酸乙酯
按照方法E由5-(4-溴苯基)-2-環丙基唑(5.29g,19.7mmol)來製備。粗產物以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至70%EtOAc/i-hex)來純化，得到目標化合物，其為油狀物(5.13g)。LCMS(ES+)284(M+H)+。
(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-環丙基唑-5-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲酸乙酯
按照方法A使用(E)-3-(4-(2-環丙基唑-5-基)苯基)丙烯酸乙酯(1.5g,5.29mmol)來製備。以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至40%EtOAc/i-hex)來純化，得到標題化合物(1.93g,43%，反式：順式85：15)。LCMS(ES+)374(M+H)+。
(1S*,2S*,3S*)-2-(4-(2-環丙基唑-5-基)苯基)-1-氟-3-苯基環丙烷甲酸乙酯
將(1R*,2R*,3R*)-2-(4-(2-環丙基唑-5-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲酸乙酯(1.93mg,15.5mmol)於無水THF(70mL)中的溶液 在-78℃攪拌20分鐘，向其中加入LDA(2N,7.75mL,15.5mmol)且將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘。然後緩慢加入NFSI(4.89g,15.5mmol)於無水THF(25mL)中的溶液且將反應混合物攪拌20分鐘。反應用飽和NH4Cl(200mL)淬冷並用DCM(100mL)萃取。使有機相通過分相器並濃縮。以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至30%EtOAc/i-hex)來純化。分離出目標化合物(780mg)，其為非對映異構體的混合物(1：1,(1S*,2S*,3S*)：(1R*,2S*,3S*))。LCMS(ES+)392(M+H)+。
(1S*,2S*,3S*)-2-(4-(2-環丙基唑-5-基)苯基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺和(1R*,2S*,3S*)-2-(4-(2-環丙基唑-5-基)苯基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺
按照方法B使用(1S*,2S*,3S*)-2-(4-(2-環丙基唑-5-基)苯基)-1-氟-3-苯基環丙烷甲酸乙酯(108mg,0.27mmol)來製備。以非掌性HPLC色譜法來純化，得到兩種非對映異構體。(1S*,2S*,3S*)-2-(4-(2-環丙基唑-5-基)苯基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺：LCMS(ES+)379(M+H)+,RT=3.67min；1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：11.15(1H,s),8.91(1H,s),7.71-7.61(2H,m),7.49(3H,d,J=9.07Hz),7.41-7.18(5H,m),3.59-3.46(2H,m),2.21-2.13(1H,m),1.11-0.98(4H,m)。(1R*,2S*,3S*)-2-(4-(2-環丙基唑-5-基)苯基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺：LCMS(ES+)379(M+H)+,RT=3.75min；1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：11.14(1H,s),8.97(1H,s),7.58(2H,d,J=8.1Hz),7.48-7.33(7H,m),7.34-7.27(1H,m),3.61-3.51(2H,m),2.20-2.12(1H,m),1.11-0.98(4H,m)。
〔實施例8〕
(E)-3-(2-溴噻唑-5-基)丙烯酸乙酯
按照方法D由2-溴噻唑-5-甲醛(10g,52.1mmol)來製備。以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至20%EtOAc/i-hex)來純化，得到標題化合物，其為無色油狀物(12.3g,90%)。LCMS(ES+)262,264(M+H)+。
(1R*,2R*,3S*)-2-(2-溴噻唑-5-基)-3-苯基環丙烷甲酸乙酯
按照方法A由(E)-3-(2-溴噻唑-5-基)丙烯酸乙酯(540mg,2.06mmol)和三氟甲磺酸1-四氫-1H-噻吩鎓(1.01g,3.09mmol)來製備。以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至10%EtOAc/i-hex)來純化，得到標題化合物(600mg,83%,1：1反式：順式)。LCMS(ES+)352,354(M+H)+。
(1R*,2R*,3S*)-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-3-苯基環丙烷甲酸乙酯
將(1R*,2R*,3S*)-2-(2-溴噻唑-5-基)-3-苯基環丙烷甲酸乙酯(1.0g,2.8mmol)、對氟苯基硼酸(441mg,3.15mmol)、Pd(PPh3)4(181mg,0.15mmol)和2N Na2CO3(4mL)於二烷(20mL)中的懸浮液在90℃攪拌過夜。加入水且將反應混合物在DCM中萃取，使有機相通過柱分相器，濃縮並以矽膠柱色譜法來純化，得到目標化合物(815mg,順式：反式1：1)。LCMS(ES+)368(M+H)+。
(1S*,2R*,3S*)-1-氟-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-3-苯基環丙烷甲酸乙酯
將(1R*,2R*,3S*)-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-3-苯基環丙 烷甲酸乙酯(813mg,2.0mmol)和12-冠-4(1.3mL,6.6mmol)於無水THF(30mL)中的溶液在-78℃攪拌20分鐘，向其中加入LDA(2N,3.3mL,6.6mmol)且將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘。然後緩慢加入NFSI(2.08g,6.6mmol)於無水THF(20mL)中的溶液且將反應混合物攪拌2小時。反應用飽和NH4Cl(20mL)淬冷並用DCM(50mL)萃取。使有機相通過分相器並濃縮，得到粗產物，以快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至40%EtOAc/i-hex)來純化。分離出目標化合物，其為非對映異構體的混合物(513mg,1：1,(1S*,2R*,3S*)：(1R*,2R*,3S*))。LCMS(ES+)386(M+H)+。
(1S,2R,3S)-1-氟-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺
按照方法B使用(1S*,2R*,3S*)-1-氟-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-3-苯基環丙烷甲酸乙酯(510mg,1.3mmol)來製備。先後以非掌性HPLC色譜法和掌性HPLC分離法來純化，得到標題化合物(Chiralpak IC 20/80 IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷，1.0mL/min,RT=13.8min)。LCMS(ES+)373(M+H)+,RT=3.83min(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：11.31(1H,s),9.04(1H,s),8.06-7.99(3H,m),7.43-7.26(7H,m),3.78(1H,dd,J=9.2,3.9Hz),3.48(1H,dd,J=23.3,9.2Hz)。
〔實施例9〕
(1S*,2S*,3S*)-1-氟-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲酸甲酯
將(1S*,2S*,3S*)-2-(4-溴苯基)-1-氟-3-苯基環丙烷甲酸甲酯(3.88g,12.2mmol)、聯硼酸二頻哪醇酯(3.40g,13.4mmol)、Pd(dppf)2Cl2(995mg,1.22mmol)和KOAc(5.97g,61.0mmol)於二烷(100mL)中的溶液在90℃攪拌17小時。加入水，混合物用DCM萃取並使其通過分相器。濃縮有機相且粗產物用於下一步。
將(1S*,2S*,3S*)-1-氟-2-苯基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)環丙烷甲酸甲酯(4.83g,12.2mmol)、Pd(dppf)2Cl2(995mg,1.22mmol)、2-氯-5-氟嘧啶(1.76g,14.6mmol)和CsF(6.12g,40.3mmol)於二烷(100mL)中的溶液在100℃攪拌17小時。反應混合物用水稀釋並萃取到DCM中。使有機相通過分相器並濃縮。通過快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至30%EtOAc/i-hex)來純化，得到目標化合物(3.78g,85%)。LCMS(ES+)367(M+H)+。
(1S,2S,3S)-1-氟-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺
按照方法B由(1S*,2S*,3S*)-1-氟-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲酸甲酯(130mg,0.36mmol)來製備。先後進行快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為DCM至5%MeOH/DCM)和掌性HPLC純化法後，得到目標化合物(37.3mg)(Chiralpak IC EtOH(0.1%甲酸)/庚烷，1.0mL/min,RT 7.0min)。LCMS(ES+)368(M+H)+,RT 3.73min(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：11.07(1H,s),8.91(2H,s),8.87(1H,s),8.26(2H,d,J=8.2Hz),7.51(2H,d,J=8.19Hz),7.31-7.20(4H,m),7.16(1H,t,J=7.0Hz),3.58-3.48(2H,m)。
(1R,2R,3R)-1-氟-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺
(Chiralpak IC EtOH(0.1%甲酸)/庚烷，1.0mL/min,RT 5.5min)。LCMS(ES+)368(M+H)+,RT 3.73min(分析方法1)。
〔實施例10〕
(1S*,2S*,3S*)-1-氟-2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)環丙烷甲酸甲酯
向攪拌的(1S*,2S*,3S*)-2-(4-溴苯基)-1-氟-3-苯基環丙烷甲酸甲酯(470mg,1.47mmol)於二烷(10mL)中的溶液中加入聯硼酸二頻哪醇酯(412mg,1.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(120mg,0.15mmol)和乙酸鉀(720mg,7.35mmol)。混合物用氮氣脫氣並加熱至100℃且保持2小時。反應混合物用H2O(20mL)稀釋並萃取到DCM(2×20mL)中。濃縮有機相且粗產物用於下一步。
將(1S*,2S*,3S*)-1-氟-2-苯基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)環丙烷甲酸甲酯(538mg,1.47mmol)、Pd(dppf)2Cl2(169mg,0.15mmol)、2-溴-4-(三氟甲基)嘧啶(367mg,1.62mmol)和2M Na2CO3(水溶液)(2.2mL,4.41mmol)於二烷(15mL)中的溶液在100℃攪拌17小時。反應混合物用水稀釋並萃取到DCM中。使有機相通過分相器並濃縮。通過快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為i-hex至30%EtOAc/i-hex)來純化，得到目標化合物(230mg,41%)。LCMS(ES+)417(M+H)+。
(1S,2S,3S)-1-氟-N-羥基-2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)環丙 烷甲醯胺
按照方法B由(1S*,2S*,3S*)-1-氟-2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)環丙烷甲酸甲酯(230mg,0.55mmol)來製備。先後進行快速矽膠柱色譜法(洗提梯度為DCM至3%MeOH/DCM)和掌性HPLC純化法後，得到目標化合物(46mg)。(Chiralpak IC IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷，1.0mL/min,RT 15.3min)。LCMS(ES+)418(M+H)+,RT 4.14min(分析方法1)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：11.21(1H,s),9.33(1H,d,J=5.0Hz),9.01(1H,s),8.47(2H,d,J=8.2Hz),8.00(1H,d,J=5.0Hz),7.70(2H,d,J=8.2Hz),7.45-7.35(4H,m),7.33-7.27(1H,m),3.69-3.62(2H,m)。
(1R,2R,3R)-1-氟-N-羥基-2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)環丙烷甲醯胺
(Chiralpak IC IPA/MeOH(50/50/0.1%甲酸)/庚烷，1.0mL/min,RT 11.4min)。LCMS(ES+)418(M+H)+,RT 4.14min(分析方法1)。
〔實施例11〕 分析IIa類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑對HDAC4的抑制
使用IIa類選擇性基質即Boc-Lys(Tfa)-AMC對組蛋白去乙醯酶4(HDAC4)的催化區域酶活性進行測量來量化IIa類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑的效力。所述基質被HDAC4去乙醯化為Boc-Lys-AMC。經胰蛋白酶裂解使螢光團AMC從去乙醯化的基質中釋放。樣品的螢光與樣品中組蛋白去乙醯酶的活性直接相關。
連續稀釋HDAC抑制劑化合物：HDAC抑制劑和參照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-二唑-5-基)噻 吩-2-基)-2,2,2-三氟乙酮)的連續稀釋液首先係將冷凍乾燥的化合物在100%二甲基亞碸(DMSO)中重新懸浮至最終濃度為10mM來製備。製備原液即10mM化合物在DMSO中的60μl等分液並儲存在-20℃。根據表1，使用125μl 16通道Matrix多通道移液管(Matrix Technologies Ltd)由待測試的每種化合物的一份原液等分液和參照化合物的一份原液等分液來製備16點連續稀釋液。
使用Bravo(384孔頭，Agilent)或12.5μl 16通道Matrix多通道移液管(Matrix Technologies Ltd.)，將2μl(200×)每種稀釋液和每種對照品(完全活性為單獨的100%DMSO或完全抑制為1mM)按壓到V形底聚丙烯384孔化合物板中。藉由添加38μl測定緩衝液+DMSO(10.5%DMSO、45mM Tris-HCl、123mM NaCl、2.4mM KCl和0.9mM MgCl2(pH 8.0)並平衡至室溫)將具有200×化合物溶液的每個孔以1：20稀釋。
製備HDAC4催化區域酶(0.86μg/ml)：HDAC4催化區域酶是人類催化區域HDAC4蛋白(胺基酸648-1057，但其中用由4個胺基酸構成的GSGS連接物代替胺基酸730-744)，其由VCID 3428製備並由Emerald Biostructures提供且濃度為1.2mg/ml。酶的工作溶液由HDAC4催化區域的1.2mg/ml原液等分液(在冰上解凍)來製備，在即將於測定中加入所述酶之前以測定緩衝液(50mM Tris-HCl、137mM NaCl、2.7mM KCl和1mM MgCl2(pH 8)並平衡至室溫)將所述原液等分液稀釋至0.86μg/ml。
製備5×(50μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質：在即將於測定中加入之前製備5×(50μM)基質。1mM基質原液如下製備：將100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC在DMSO中的溶液滴加到測定緩衝液(平衡至室溫)中同時低速振盪以防止析出，以1：100對100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC在DMSO中的溶液進行稀釋。5×基質如下製備：將1mM基質溶液滴加到測定緩衝液(平衡至室溫)中同時低速振盪以防止析出，以1：20對1mM基質溶液進行稀釋。
製備3×(30μM)顯色劑/終止溶液：3×(30μM)顯色劑/終止溶液係在即將加入板中之前在25mg/ml胰蛋白酶(PAA Laboratories Ltd.)(平衡至室溫)中以1：333對10mM參照化合物的原液溶液進行稀釋而製備。
測定：使用Bravo或Janus(384孔MDT頭，Perkin Elmer)將上述每種以1：20稀釋的5μl化合物溶液轉移到透明底黑色384孔測定板中。使用16通道Matrix多通道移液管將HDAC4催化區域酶的35μl工作溶液(0.86μg/ml於測定緩衝液中)轉移到測定板中。然後測定如下開始：使用Bravo、Janus或16通道Matrix多通道移液管將10μl 5×(50μM) 基質加到測定板中。然後將測定板在定軌震搖器上以900rpm(每分鐘轉數)震搖兩分鐘。然後將板在37℃培養15分鐘。反應以使用Bravo、Janus或16通道Matrix多通道移液管向測定板中添加25μl 3×(30μM)顯色劑/終止溶液而終止。然後將測定板在定軌震搖器上以1200rpm震搖5分鐘。接著將測定板在組織培養箱中在37℃培養1小時。最後以頂端讀數模式使用PerkinElmer EnVision對螢光進行測量(激發波長為355nm且發射波長為460nm)。
〔實施例12：分析IIa類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑對HDAC5的抑制〕
使用IIa類選擇性基質，即Boc-Lys(Tfa)-AMC，測量組蛋白去乙醯酶5(HDAC5)的酶活性，以量化IIa類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑的效力。所述基質被HDAC5去乙醯化為Boc-Lys-AMC。藉由胰蛋白裂解使螢光團AMC從去乙醯化的基質中釋放。樣品的螢光與樣品中組蛋白去乙醯酶的活性直接相關。
連續稀釋HDAC抑制劑化合物：HDAC抑制劑和參照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-二唑-5-基)噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙酮)的連續稀釋液首先係將冷凍乾燥的化合物在100%DMSO中重新懸浮至最終濃度為10mM而製備。製備原液即10mM化合物在DMSO中的60μl等分液並儲存在-20℃。根據表1，使用125μl 16通道Matrix多通道移液管由待測試的每種化合物的一份原液等分液和參照化合物的一份原液等分液來製備16點連續稀釋液。
使用Bravo、Janus或12.5μl 16通道Matrix多通道移液管將2μl(200×)每種稀釋液和每種對照品(完全活性為單獨的100%DMSO或完全抑制為1mM)按壓到V形底聚丙烯384孔化合物板中。添加38μl 測定緩衝液+DMSO(10.5%DMSO、45mM Tris-HCl、123mM NaCl、2.4mM KCl和0.9mM MgCl2(pH 8.0)並平衡至37℃)將具有所按壓的2μl 200×化合物溶液的每個孔以1：20稀釋。
製備HDAC5催化區域酶(0.57μg/ml)：HDAC5催化區域酶為人類HDAC5催化區域(GenBank登記號為NM_001015053)，即具有C末端His標記的胺基酸657-1123且可得自BPS BioScience。所述蛋白質為51kDa且在桿狀病毒表現系統中表現。酶的工作溶液由HDAC5催化區域的1.65mg/ml原液等分液(在冰上解凍)而製備，在即將於測定中加入所述酶之前用測定緩衝液(50mM Tris-HCl、137mM NaCl、2.7mM KCl和1mM MgCl2(pH 8)並平衡至37℃)將所述原液等分液稀釋至0.57μg/ml。
製備5×(40μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質：在即將於測定中加入之前製備5×(40μM)基質。5×基質係藉由以1：2500之100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC稀釋在DMSO中的溶液滴加到測定緩衝液(平衡至37℃)中同時低速振盪以防止析出而製備。
製備3×(30μM)顯色劑/終止溶液：3×(30μM)顯色劑/終止溶液在即將於板中加入之前，在25mg/ml胰蛋白酶(平衡至37℃)中以1：333對10mM參照化合物的原液溶液進行稀釋而製備。
測定：使用Bravo或Janus將上述每種以1：20稀釋的5μl化合物和對照品溶液轉移到透明底黑色384孔測定板中。使用16通道Matrix多通道移液管將HDAC5催化區域酶的35μl工作溶液(0.57μg/ml於測定緩衝液中)轉移到測定板中。然後使用Bravo、Janus或16通道Matrix多通道移液管將10μl 5×(40μM)基質加到測定板中開始測定。然後將測定板在定軌震搖器上以900rpm震搖一分鐘。接著將板在37℃ 培養15分鐘。反應使用Bravo、Janus或16通道Matrix多通道移液管向測定板中添加25μl 3×(30μM)顯色劑/終止溶液而終止。然後將測定板在定軌震搖器上以900rpm震搖2分鐘。接著將測定板在組織培養箱中在37℃培養1小時，然後在定軌震搖器上以最大rpm震搖1分鐘，再用EnVision讀數。最後以頂端讀數模式使用PerkinElmer EnVision對螢光進行測量(激發波長為355nm且發射波長為460nm)。
〔實施例13：分析IIa類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑對HDAC7的抑制〕
使用IIa類選擇性基質，即Boc-Lys(Tfa)-AMC，測量組蛋白去乙醯酶7(HDAC7)的酶活性，以量化IIa類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑的效力。所述基質被HDAC7去乙醯化為Boc-Lys-AMC。藉由胰蛋白酶的裂解使螢光團AMC從去乙醯化的基質中釋放。樣品的螢光與樣品中組蛋白去乙醯酶的活性直接相關。
連續稀釋HDAC抑制劑化合物：HDAC抑制劑和參照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-二唑-5-基)噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙酮)的連續稀釋液首先係將冷凍乾燥的化合物在100%DMSO中重新懸浮至最終濃度為10mM而製備。製備原液即10mM化合物在DMSO中的60μl等分液並儲存在-20℃。根據表1，使用125μl 16通道Matrix多通道移液管由待測試的每種化合物的一份原液等分液和參照化合物的一份原液等分液來製備16點連續稀釋液。
使用Bravo、Janus或12.5μl 16通道Matrix多通道移液管將2μl(200×)每種稀釋液和每種對照品(完全活性為單獨的100%DMSO或完全抑制為1mM)按壓到V形底聚丙烯384孔化合物板中。添加38μl測定緩衝液+DMSO(10.5%DMSO、45mM Tris-HCl、123mM NaCl、 2.4mM KCl和0.9mM MgCl2(pH 8.0)並平衡至37℃)將具有200×化合物溶液的每個孔以1：20稀釋。
製備HDAC7酶(71ng/ml)：HDAC7酶為人類HDAC7(GenBank登記號為AY302468)，具有N末端谷胱甘肽S-轉移酶(GST)標記的胺基酸518-末端，且可得自BPS BioScience。所述蛋白質為78kDa且在桿狀病毒表現系統中表現。酶的工作溶液由HDAC7的0.5mg/ml原液等分液(在冰上解凍)而製備，在即將於測定中加入所述酶之前用測定緩衝液(50mM Tris-HCl、137mM NaCl、2.7mM KCl和1mM MgCl2(pH 8)並平衡至37℃)將所述原液等分液稀釋至71ng/ml。
製備5×(50μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質：在即將於測定中加入之前製備5×(50μM)基質。5×基質係藉由以1：2000之100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC稀釋在DMSO中的溶液滴加到測定緩衝液(平衡至37℃)中同時低速振盪以防止析出而製備。
製備3×(30μM)顯色劑/終止溶液：3×(30μM)顯色劑/終止溶液在即將於板中加入之前在25mg/ml胰蛋白酶(平衡至37℃)中以1：333對10mM參照化合物的原液溶液進行稀釋而製備。
測定：使用Bravo或Janus將上述每種以1：20稀釋的5μl化合物溶液轉移到透明底黑色384孔測定板中。使用16通道Matrix多通道移液管將HDAC7酶的35μl工作溶液(71ng/ml於測定緩衝液中)轉移到測定板中。然後使用Bravo、Janus或16通道Matrix多通道移液管將10μl 5×(50μM)基質加到測定板中開始測定。然後將測定板在定軌震搖器上以900rpm震搖一分鐘。接著將板在37℃培養15分鐘。反應再藉由使用Bravo、Janus或16通道Matrix多通道移液管向測定板中添加25μl 3×(30μM)顯色劑/終止溶液而終止。然後將測定板在定軌震搖器上以 900rpm震搖2分鐘。接著將測定板在組織培養箱中在37℃培養1小時，然後在定軌震搖器上以最大rpm震搖1分鐘。最後以頂端讀數模式使用PerkinElmer EnVision對螢光進行測量(激發波長為355nm且發射波長為460nm)。
〔實施例14：分析IIa類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑對HDAC9的抑制〕
使用IIa類選擇性基質，即Boc-Lys(Tfa)-AMC，測量組蛋白去乙醯酶9(HDAC9)的酶活性，以量化IIa類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑的效力。所述基質被HDAC9去乙醯化為Boc-Lys-AMC。藉由胰蛋白酶裂解使螢光團AMC從去乙醯化的基質中釋放。樣品的螢光與樣品中組蛋白去乙醯酶的活性直接相關。
連續稀釋HDAC抑制劑化合物：HDAC抑制劑和參照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-二唑-5-基)噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙酮)的連續稀釋液首先係將冷凍乾燥的化合物在100%DMSO中重新懸浮至最終濃度為10mM而製備。製備原液即10mM化合物在DMSO中的60μl等分液並儲存在-20℃。根據表1，使用125μl 16通道Matrix多通道移液管由待測試的每種化合物的一份原液等分液和參照化合物的一份原液等分液來製備16點連續稀釋液。
使用Bravo、Janus或12.5μl 16通道Matrix多通道移液管將2μl(200×)每種稀釋液和每種對照品(完全活性為單獨的100%DMSO或完全抑制為1mM)按壓到V形底聚丙烯384孔化合物板中。添加38μl測定緩衝液+DMSO(10.5%DMSO、45mM Tris-HCl、123mM NaCl、2.4mM KCl和0.9mM MgCl2(pH 8.0)並平衡至37℃)將具有所按壓的200×化合物溶液的每個孔以1：20稀釋。
製備HDAC9酶(0.57μg/ml)：HDAC9酶為人類HDAC9(GenBank登記號為NM_178423)，具有C末端His標記的胺基酸604-1066，且可得自BPS BioScience。所述蛋白質為50.7kDa且在桿狀病毒表現系統中表現。酶的工作溶液由HDAC9的0.5mg/ml原液等分液(在冰上解凍)而製備，在即將於測定中加入所述酶之前用測定緩衝液(50mM Tris-HCl、137mM NaCl、2.7mM KCl和1mM MgCl2(pH 8)並平衡至37℃)將所述原液等分液稀釋至0.57μg/ml。
製備5×(125μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質：在即將於測定中加入之前製備5×(125μM)基質。5×基質係藉由以1：800之100mMBoc-Lys(Tfa)-AMC稀釋在DMSO中的溶液滴加到測定緩衝液(平衡至37℃)中同時低速振盪以防止析出而製備。
製備3×(30μM)顯色劑/終止溶液：3×(30μM)顯色劑/終止溶液在即將於板中加入之前在25mg/ml胰蛋白酶(平衡至37℃)中以1：333對10mM參照化合物的原液溶液進行稀釋而製備。
測定：使用Bravo或Janus將上述每種以1：20稀釋的5μl化合物溶液轉移到透明底黑色384孔測定板中。使用16通道Matrix多通道移液管將HDAC9酶的35μl工作溶液(0.57μg/ml於測定緩衝液中)轉移到測定板中。然後使用Bravo、Janus或16通道Matrix多通道移液管將10μl 5×(125μM)基質加到測定板中開始測定。然後將測定板在定軌震搖器上以900rpm震搖一分鐘。然後將板在37℃培養15分鐘。反應使用Bravo、Janus或16通道Matrix多通道移液管向測定板中添加25μl 3×顯色劑/終止溶液而終止。然後將測定板在定軌震搖器上以900rpm震搖2分鐘。接著將測定板在組織培養箱中在37℃培養1小時，然後在定軌震搖器上以最大rpm震搖1分鐘，再用EnVision讀數。最後以頂端讀數模式使用 PerkinElmer EnVision對螢光進行測量(激發波長為355nm且發射波長為460nm)。
〔實施例15：分析IIa類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑對細胞HDAC活性的抑制〕
使用IIa類選擇性基質，即Boc-Lys(Tfa)-AMC，測量細胞組蛋白去乙醯酶的酶活性，以量化IIa類組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑的效力。所述基質在滲入到Jurkat E6-1細胞中後被去乙醯化為Boc-Lys-AMC。使細胞溶解且經胰蛋白酶裂解後，螢光團AMC僅從去乙醯化的基質中釋放。樣品的螢光與樣品中組蛋白去乙醯酶的活性直接相關。
Jurkat E6.1細胞的培養和平板培養：按照標準細胞培養方案在Jurkat E6.1生長介質(不含有酚磺酞的RPMI、10%FBS、10mM HEPES和1mM丙酮酸鈉)中培養Jurkat E6.1細胞。使用Coulter計數器對Jurkat E6.1細胞進行計數並以75,000個細胞/35μl的濃度重新懸浮在Jurkat E6.1生長介質中。將35μl或75,000個細胞接種到Greiner微滴定測定板中。然後將板在37℃和5%CO2的條件下培養同時準備其他測定組分。
連續稀釋HDAC抑制劑化合物：HDAC抑制劑和參照化合物(1-(5-(3-((4-(1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)甲基)-1,2,4-二唑-5-基)噻吩-2-基)-2,2,2-三氟乙酮)的連續稀釋液首先係將冷凍乾燥的化合物在100%DMSO中重新懸浮至最終濃度為10mM而製備。製備原液即10mM化合物在DMSO中的70μl等分液並儲存在-20℃。根據表1，使用125μl 16通道Matrix多通道移液管由待測試的每種化合物的一份原液等分液和參照化合物的一份原液等分液來製備16點連續稀釋液。
使用Bravo、Janus或12.5μl 16通道Matrix多通道移液管將2μl(200×)每種稀釋液和每種對照品(完全活性為單獨的100%DMSO或完全抑制為1mM)按壓到V形底聚丙烯384孔化合物板中。添加38μl Jurkat測定緩衝液+DMSO(9.5%DMSO、不含有酚磺酞的RPMI、0.09%FBS、9mM Hepes和0.9mM丙酮酸鈉，平衡至室溫)將具有200×化合物溶液的每個孔以1：20稀釋。
製備5×(500μM)Boc-Lys(Tfa)-AMC基質：在即將於測定中加入之前製備5×(500μM)基質。5×基質係藉由以1：200之100mM Boc-Lys(Tfa)-AMC稀釋在DMSO中的溶液滴加到Jurkat測定介質(不含有酚磺酞的RPMI、0.1%FBS、10mM Hepes和1mM丙酮酸鈉，平衡至37℃)中同時低速振盪以防止析出而製備。
製備3×溶胞緩衝液：10ml 3×溶胞緩衝液用8.8ml 3×原液溶胞緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 8.0)、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2和1%Nonidet P40代替物，平衡至室溫)和1.2ml 3mg/ml胰蛋白酶(平衡至室溫)製備。
測定：使用Bravo將上述每種以1：20稀釋的5μl化合物溶液轉移到含有75,000個細胞/孔的Greiner微滴定測定板中。然後將細胞在37℃和5%CO2的條件下培養2小時。然後使用Bravo或16通道Matrix多通道移液管將10μl 5×(500μM)基質加到測定板中開始測定。然後將細胞在37℃和5%CO2的條件下培養3小時。接著使用125μl 16通道移液管或Bravo向每個孔中加入25μl 3×溶胞緩衝液。然後將測定板在37℃和5%CO2的條件下培養過夜(15-16小時)。第二天將板在定軌震搖器上以900rpm震搖1分鐘。最後使用PerkinElmer EnVision對頂部讀數的螢光進行測量(激發波長為355nm且發射波長為460nm)。
〔實施例16〕
使用與上述類似的合成方法和上述測定方案對以下化合物進行合成和測試。
儘管已顯示和描述了一些具體例，但可對這些具體例進行各種修改和代替而不背離本發明主旨和範圍。例如，出於構建申請專利範圍的目的，本案申請專利範圍不應該被理解為比其字面語言窄，故說明書中的例示性具體例不應該被理解為於申請專利範圍中。因此，應理解藉由說明性地描述本發明並非限制申請專利之範圍。

Claims (25)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1和R2獨立選自選擇性經取代的芳基和選擇性經取代的雜芳基；R3選自-C(O)NH(OH)和-N(OH)C(O)R4；R3a為鹵素；和R4選自氫和低級烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，所述式I化合物係選自式II化合物：
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，所述式I化合物係選自式III化合物：
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接 受之鹽，其中，R3a為氟或氯。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3a為氟。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3為-C(O)NH(OH)。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3為-N(OH)C(O)R4，其中R4為氫。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R3為-N(OH)C(O)R4，其中R4為甲基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2選自芳基和雜芳基，其各自選擇性經一個或兩個獨立選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基的基團取代。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2選自芳基，其選擇性經一個或兩個獨立選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基的基團取代。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2選自苯基、2-甲基苯基和3-氟-2-甲基苯基。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2為苯基。
  13. 如申請專利範圍第9項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2選自雜芳基，其選擇性經一個或兩個獨立選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基的基團取代。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2選自吡啶-3-基和6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基，其各自選擇性 經一個或兩個獨立選自低級烷基、鹵素、羥基和低級烷氧基的基團取代。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R2選自2-甲基吡啶-3-基及1-甲基-6-側氧-1,6-二氫吡啶-2-基。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R1選自芳基和雜芳基，其各自選擇性經1、2或3個獨立選自以下的基團取代：鹵素，環丙基，三氟甲基，低級烷基，其選擇性經1、2或3個獨立選自鹵素、低級烷氧基和羥基的基團取代，苯基，其選擇性經1或2個獨立選自環丙基、鹵素、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和低級烷基的基團取代，雜芳基，其選擇性經1或2個獨立選自環丙基、鹵素、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和低級烷基的基團取代，和-L-(CR5R6)n-N(R7)R8，其中L選自-C(O)NR9-和-NR10-，n為1或2，每次出現的R5和R6獨立選自氫和低級烷基，R7為氫或低級烷基，和R8為氫或低級烷基，或R7和R8與其所連接的氮一起形成選擇性經取代的4至8員雜環烷基環，和R10選自氫和低級烷基。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R1選自1,2,3,4-四氫喹啉-6-基、1H-吡唑-4-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基、苯并[d]唑-6-基、苯并[d]噻唑-6-基、唍-6-基、苯基、嗒-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和噻唑-5-基，所述基 團各自選擇性經1、2或3個獨立選自以下的基團取代：鹵素，環丙基，低級烷基，其選擇性經1、2或3個獨立選自鹵素、低級烷氧基和羥基的基團取代，苯基，其選擇性經鹵素取代，唑-5-基，其選擇性經環丙基取代，嘧啶-4-基，其選擇性經1或2個獨立選自鹵素、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基和低級烷基的基團取代，嘧啶-2-基，其選擇性經1或2個獨立選自鹵素、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基和低級烷基的基團取代，吡-2-基，其選擇性經1或2個獨立選自鹵素、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基或低級烷基的基團取代，吡啶-2-基，其選擇性經1或2個獨立選自鹵素、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基或低級烷基的基團取代，和-L-(CR5R6)n-N(R7)R8，其中，L選自-C(O)NR9-和-NR10-，n為1或2，每次出現的R5和R6獨立選自氫和低級烷基，R7為氫或低級烷基，和R8為氫或低級烷基，或R7和R8與其所連接的氮一起形成選擇性經取代的4至8員雜環烷基環，和R10選自氫和低級烷基。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R1選自1,2,3,4-四氫喹啉-6-基、1H-吡唑-4-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基、苯并[d]唑-6-基、苯并[d]噻唑-6-基、唍-6-基、苯基、嗒-4-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基和噻唑-5-基，所述基團各自選擇性經1、2或3個獨立選自以下的基團取代： 2-(三氟甲基)嘧啶-4-基，2-環丙基唑-5-基，2-羥基丙-2-基，4-(三氟甲基)嘧啶-2-基，4-氟苯基，5-(三氟甲基)吡啶-2-基，5-氟嘧啶-2-基，5-氯嘧啶-2-基，5-甲基嘧啶-2-基，5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基，5-(二氟甲基)嘧啶-2-基，2-甲基嘧啶-5-基，5-氟吡啶-2-基，5-(三氟甲基)吡-2-基，溴，氯，環丙基，氟，和唑-5-基。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，R1選自(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基、2-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻唑-5-基、2-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]唑-6-基、2-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-基、2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基、2-(2-羥基丙-2-基)噻唑-5-基、2-(4-氟苯基)噻唑-5-基、2-(5-氟嘧啶-2-基) 噻唑-5-基、2-環丙基-5-氟吡啶-4-基、2-環丙基苯并[d]唑-6-基、2-環丙基吡啶-4-基、2-環丙基噻唑-5-基、3-(2-環丙基唑-5-基)苯基、3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基、4-(2-環丙基唑-5-基)苯基、4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基、4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基、4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基、4-(唑-5-基)苯基、4-溴苯基、6-環丙基嗒-4-基、8-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基、8-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基和8-氯-4,4-二氟唍-6-基。
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中，所述式I化合物選自：(1S,2S,3S)-1-氟-N-羥基-2-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(3-(2-環丙基唑-5-基)苯基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-1-氟-2-(3-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-1-氯-N-羥基-2-(4-(唑-5-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(4-(2-環丙基唑-5-基)苯基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-1-氟-N-羥基-2-(4-(唑-5-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-1-氟-N-羥基-2-苯基-3-(4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(4-溴苯基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺， (1S,2S,3S)-1-氯-N-羥基-2-(4-(5-甲基嘧啶-2-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-1-氟-2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(4-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)苯基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-1-氟-N-羥基-2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)苯基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-1-氟-N-羥基-2-(4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基)-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-1-氟-N-羥基-2-苯基-3-(4-(5-(三氟甲基)吡-2-基)苯基)環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(6-((2-(二乙基胺基)乙基)胺基)吡啶-3-基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，N-((S)-1-(二丙基胺基)丙-2-基)-4-((1S,2S,3S)-2-氟-2-(羥基胺基甲醯基)-3-苯基環丙基)苯甲醯胺，4-((1S,2S,3S)-2-氟-2-(羥基胺基甲醯基)-3-苯基環丙基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲醯胺，(1R,2S,3S)-1-氟-N-羥基-2-(2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基)-3-鄰甲苯基環丙烷甲醯胺， (1S,2S,3S)-1-氟-N-羥基-2-(2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-4-基)-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1R,2S,3S)-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(2-環丙基-5-氟吡啶-4-基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(2-環丙基吡啶-4-基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(6-環丙基嗒-4-基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(6-環丙基嗒-4-基)-1-氟-N-羥基-3-鄰甲苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(6-環丙基嗒-4-基)-1-氟-3-(3-氟-2-甲基苯基)-N-羥基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(8-氯-4,4-二氟唍-6-基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1R,2S,3S)-2-(8-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(8-氯-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(8-氯-2,3-二氫苯并[b][1,4]戴奧辛-6-基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-2-(2-環丙基苯并[d]唑-6-基)-1-氟-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺， (1S,2S,3S)-1-氟-N-羥基-2-(2-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]唑-6-基)-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-1-氟-N-羥基-2-(2-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3S)-1-氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)-N-羥基-3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)環丙烷甲醯胺，(1S,2R,3S)-2-(2-環丙基噻唑-5-基)-1-氟-3-(3-氟-2-甲基苯基)-N-羥基環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3R)-1-氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)-3-(2-(5-氟嘧啶-2-基)噻唑-5-基)-N-羥基環丙烷甲醯胺，(1S,2R,3S)-1-氟-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-N-羥基-3-(2-甲基吡啶-3-基)環丙烷甲醯胺，(1S,2S,3R)-1-氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)-3-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-N-羥基環丙烷甲醯胺，(1S,2R,3S)-1-氟-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-5-基)-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，(1S,2R,3S)-1-氟-2-(2-(5-氟吡啶-2-基)噻唑-5-基)-N-羥基-3-苯基環丙烷甲醯胺，和(1S,2R,3S)-1-氟-2-(2-(5-氟吡啶-2-基)噻唑-5-基)-N-羥基-3-鄰甲苯基環丙烷甲醯胺。
  21. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，和至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  22. 一種治療需要所述治療個體之由至少一種組蛋白去乙醯酶媒介病症 或障礙之方法，所述方法包括向所述個體投予治療有效量的申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中，所述至少一種組蛋白去乙醯酶為HDAC-4。
  24. 如申請專利範圍第22項之方法，其中，所述病症或障礙涉及神經變性病理。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中，所述病症或障礙為亨丁頓症。
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