JP3001998B2 - 膵イメージング用γ線放出ＣＣＫ−Ａ拮抗薬 - Google Patents

膵イメージング用γ線放出ＣＣＫ−Ａ拮抗薬

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】非侵襲性の核イメージング手法は実験動
物、正常なヒト及び患者を含む種々の被検生体の生理及
び生化学について基礎的な診断情報を得るために用いる
ことができる。これらの手法は、このような生体に投与
した放射性トレーサーから放出される放射線を検出する
ことができる精巧なイメージング装置に依存している。
得られた情報は、時間の関数として放射性トレーサーの
分布を示す平面画像と断層撮影画像を得るために再構成
することができる。適当に計画された放射性トレーサー
を用いると構造（低解像）、機能及び最も重要な生体の
生理及び生化学についての情報を含む画像をもたらすこ
とができる。この情報の大部分は他の手段では得ること
ができない。これらの研究に使用される放射性トレーサ
ーは、生体の生理又は生化学に関する個々の情報又は種
々の疾病又は薬剤が生体の生理又は生化学についてもっ
ている影響を分析することができる体内挙動を明らかに
するように計画される。現在放射性トレーサーは心機
能、心筋血流、肺潅流、肝機能、脳血流、限局性脳グル
コース及び酸素代謝のようなものに関する有用な情報を
得るために利用している。主な努力は過去３０年間にわ
たって膵臓をイメージする放射性トレーサーを開発する
ためになされたが、ほとんど成功していない（トシル
（Tothill)、Ｐ.，ヘディング（Heading)、Ｒ.Ｃ.，シェ
アマン(Shearman)、Ｄ．Ｊ．Ｃ．ラジオファーマソイチ
カルス アンド ラベルド コンパウンズ、シンポジウ
ム議事録コペンハーゲン１９７３年３月第１巻２６〜３
０頁参照）。
【０００２】陽電子あるいはγ線放射核種で標識した化
合物を含む膵イメージング用に種々の放射性トレーサー
が提案されている。イメージングに最も一般に用いられ
る陽電子放出放射性トレーサーは11Ｃ，18Ｆ，15Ｏ及び
13Ｎであり、これらは全て加速器生成されるものであ
り、半減期は各々２０，１１０，１０及び２分である。
これらの放射性核種の半減期がこのように短いため、こ
れらの製造の場所に加速器を持つ研究所で使用すること
が唯一可能であり、米国で約２５、世界で約５０の中央
医療施設のみに使用が限られる。米国及び世界のほとん
どの病院の実質的ないずれの病院でも使用することがで
きる数種のγ線放出放射性核種は利用が可能である。こ
れらのうちで最も広範囲に用いられるものは99mＴｃ，
201Ｔｌ及び123Ｉである。201Ｔｌは心筋血流を測定す
るために用いられる一価のカチオンである。99mＴｃ及
び123Ｉは共に種々の放射性トレーサーに取り込むこと
ができ、ほとんどの近代的病院に於て広く用いられる。
99mＴｃはジェネレータ生成され半減期は６時間であ
り、この放射性核種を現在の平面カメラと単一光子放出
コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）カメラによって
使用するのにほぼ理想的である１４０keVγ線光子を放
出する。99mＴｃは配位結合する配位子（例えば遊離の
チオール、アミン、カルボキシル官能基）を含む分子と
の種々の複合体を生成する遷移金属である。99mＴｃ標
識化合物は機能の研究（例えば心臓、腎臓、肝臓）及び
灌流の研究（例えば心筋、脳、肺）のような多くの診断
用イメージング適用に開発された。これらのトレーサー
の計画は複雑であり、本発明には適切でない。
【０００３】123Ｉもまた平面カメラ及びＳＰＥＣＴカ
メラに使用するのにほぼ理想的である。これは加速器生
成され、半減期が１３時間であり、平面及びＳＰＥＣＴ
両カメラによって十分検出される１５９keVγ線光子を
放出する。123Ｉがイメージング適用に放射性トレーサ
ーとしてもつ最も重要な利点は、多くの場合生体内で安
定であり、低分子の物理化学的性質についての影響が十
分理解されている炭素との共有結合を生成する能力であ
る。
【０００４】過去数年間、核医学研究の最も活発な領域
は、受容体イメージング放射性トレーサーの開発であっ
た。これらのトレーサーは選択的ホルモン及び神経性受
容体に高親和性及び特異性で結合する。成功した具体例
には次の受容体、エストロゲン、ムスカリン、ドーパミ
ンＤ１及びＤ２及びオピエートをイメージする放射性ト
レーサーがある。これらのトレーサーは受容体分布及び
濃度並びに限局性血流についての情報を得るのに有用で
ある。この研究のほとんどは陽電子放出放射性トレーサ
ーに集中していた。しかしながら、123Ｉは受容体イメ
ージングに有用ないくつかの放射性トレーサーを得るた
めに低分子を標識することに使用していた。成功した具
体例としては、ムスカリン性受容体に対して３−ヨード
キヌクリジニルベンジレート及びヨード−デキセチミ
ド、エストロゲン受容体に対してヨード−エストラジオ
ールおよびドーパミン−Ｄ２受容体に対して（Ｓ）−３
−［125Ｉ］−ヨード−Ｎ−［（１−エチル−２−ピロ
リジニル）］メチル−２−ヒドロキシ−６−メトキシベ
ンズアミドがある。
【０００５】膵イメージング 膵臓がんは治療し得る段階で診断することが難しい。膵
臓の場所が検査を困難にしている。これは同じように密
集した他の臓器、主に肝臓によって不明瞭となり、非常
に石灰化した場合にのみ放射線撮影で可視することがで
きる。膵イメージングに適した放射性トレーサーの開発
は多くの核医学研究者らの回避目標であった。膵臓をイ
メージする放射性トレーサーを開発する試みはほとんど
不成功であった。現在膵イメージングに市販されている
唯一のトレーサーは75Ｓｅ−セレノメチオニンである
が、主としてイメージング適用の75Ｓｅの物理的特徴が
不十分なために使用が限定される。このトレーサーの５
〜７％しか膵臓に局在せず、隣接の臓器、主に肝臓に多
く吸収される。この高エネルギー放出体の半減期の長さ
（１２０日）と遅い生物学的クリアランスは投与される
用量を限定する。更にその上、画像解像度は複合γスペ
クトル75Ｓｅ［１２１（１７％）,１３６（５７％），
２６５（６０％），２８０（２５％），４０１（１２
％）keV］によって複雑にしている。良好な膵イメージ
ング放射性トレーサーのためには明瞭にすることが必要
である。
【０００６】陽電子及びγ線放出放射性核種で標識した
化合物を含む潜在的膵イメージング剤として種々の放射
性トレーサーが評価されている。この問題についての文
献としてリッシュ（Risch）、Ｖ．第４章ザ ケミスト
リー オブ ラジオファーマソイチカルズ、Ｎ．Ｄ．ハ
インデル（Heindel）、Ｈ．Ｏ．バーンズ（Burns）、
Ｔ．ホンダ（Honda）、Ｌ．Ｗ．ブラディ（Brady）、編
集マッソン（Masson）、ニューヨーク５３〜７３頁１９
７８年、ファンクチェン（Fankuchen）、Ｅ．Ｉ．サー
グ．クリ．ノース アメ（Surg. Clin. NorthAm.)、第
６１巻１７〜４５頁１９８１年及びグロス（Gross）、
Ｍ．Ｄ.，シャピロ（Shapiro）、Ｂ．スラル（Thral
l）、Ｊ．Ｈ.，フライタス（Freitas）、J．Ｅ．バイエ
ルウオルテス（Beierwaltes）、Ｗ．Ｈ．エンドクリン
レビュース、第５巻２２１〜２８１頁１９８４年参照。
多くの化合物は膵イメージングに評価しているが、いず
れも75 Ｓｅ−セレノメチオニンを著しく改良していな
い。しかしながら最近［131Ｉ］Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメ
チル−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ヨー
ドベンジル）−１，３−プロパンジアミン、［131Ｉ］
ＨＩＰＯＭに対して有望な結果が報告されている（ヤマ
モト（Yamamoto）、Ｋ．ソム（Som）、Ｐ．スリバステ
バ（Srivasteva）、Ｓ．Ｃ．マインケン（Meinken）、
Ｇ．Ｅ.,ブリル（Brill)、A. B.,J. Nucl. Med．第２６
巻７６５〜７６９頁１９８５年）。マウスに於けるこの
トレーサーの研究はＨＩＰＤＭが膵臓に局在することを
示し、このトレーサーが膵イメージングに有用であるこ
とを示唆している。
【０００７】ＣＣＫは消化管ペプチドホルモンであり、
膵臓に直接作用して特異的ＣＣＫ受容体に結合し、膵臓
の消化酵素の放出を刺激する。Ｎ−（２，３−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボキシアミド。
【化６】 は、強力な非ペプチド系ＣＣＫ−Ａ拮抗薬であり、ＣＣ
Ｋ−Ａ受容体に高親和性（Ｋｉ＝０．１ｎＭ）で結合す
る。ＣＣＫ−Ａは亜型のＣＣＫ受容体であり、主として
膵臓と胆嚢筋に見られるが、ＣＮＳにわずかに、主とし
て人の孤立束系及び膠様質にも見られる。本明細書で用
いられる“作動薬”とは個々の薬剤活性を開始又は促進
する能力を表わす。“拮抗薬”とは個々の薬剤活性を遮
断する能力を表わす。
【０００８】Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシ
アミドはトリチウム及び11Ｃで標識されている。トリチ
ウムは低エネルギーβ線放出体であるため非侵襲性イメ
ージングに有用ではない。11Ｃは非侵襲性イメージング
に適しているが、半減期が短いため広く利用することが
できない。マウスに於ける3Ｈ及び11Ｃ両標識Ｎ−
（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドによる生体
分布は、高特異活性で化合物が膵臓に局在（静脈注射後
４時間で７６％投与量／ｇ）し、この局在性は高投与量
の無標識化合物で遮断可能であることを示している。従
って、これらの研究は膵臓の局在性がＮ−（２，３−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキシアミドのＣＣＫ−Ａ受容体への
選択結合に基づくことを示している。これらの結果は高
親和性でＣＣＫ−Ａ受容体に結合するＮ−（２，３−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボキシアミドの適当な放射性標識類縁
体が膵イメージングに有用であり、適当な放射性標識に
より膵臓がんの放射線療法の治療にも有用であることを
意味している。イメージングに最も適した放射性核種は
123Ｉであるが、122Ｉ，125Ｉ，131Ｉ，77Ｂｒ，82Ｂ
ｒ，211Ａｔ及び75Ｂｒを含む他の放射性ハロゲンも診
断用イメージング及び治療適用に有用である。
【０００９】本発明は式Ｉ
【化６】 （式中Ａは
【化７】 である。Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル，
（ＣＨ2）nＣＯＯＲ8，（ＣＨ2）nＯＨ，（ＣＨ2）nＣ
Ｎ、（ＣＨ2）nＮＲ9Ｒ10，
【化８】 である。Ｒ2はＨ，−ＯＨ，−ＮＯ2，Ｆ，Ｃｌ，ＳＯ3
Ｈ、低級アルキル，低級アルコキシ、（ＣＨ2）pＣＯＯ
Ｒ8又は（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10である。Ｒ3はＨ，−Ｏ
Ｈ，−ＮＯ2，ＣＦ3，Ｆ，Ｃｌ、低級アルキル、低級ア
ルコキシである。Ｒ4はＨ，−ＯＨ，−ＮＯ2，ＣＦ3，
ＣＮ，Ｆ，Ｃｌ，低級アルキル、低級アルコキシ、（Ｃ
Ｈ2）pＣＯＯＲ8又は（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10である。Ｒ5,
Ｒ6及びＲ7はＨ又は122Ｉ,123Ｉ，125Ｉ，131Ｉ，75Ｂ
ｒ，77Ｂｒ，82Ｂｒ，211Ａｔからなる群から選択され
る放射性核種である。但しＲ5，Ｒ6及びＲ7の少なくと
も１個は水素ではない。Ｒ8はＨ又は低級アルキルであ
る。Ｒ9及びＲ10は独立してＨ又は低級アルキルであ
る。ｎは１〜４である。ｍは１〜２である。ｐは０〜４
である。）で表わされる放射性標識化合物又はその医薬
的に使用し得る塩である。また、本発明は、有効量の請
求項１記載の化合物からなることを特徴とする哺乳類の
コレシストキニン−Ａ受容体を有する組織の診断用試
薬、ヒトのコレシストキニン−Ａ受容体を有する組織の
診断用試薬、ヒトの膵臓及び胆嚢の診断用試薬、ヒトの
胃腸管障害の評価のための診断用試薬、又は哺乳類組織
のコレシストキニン−Ａ受容体の検出及び定量のための
診断用試薬に関する。
【００１０】本明細書で用いられる各表示、例えばｍ，
ｎ，ｐ，低級アルキル等の定義はそれがいずれかの構造
に１回以上出てくるとき同一構造の他の個所の定義と独
立していることを意味する。本発明の化合物に於て不斉
中心をもつ化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び
個々のジアステレオマーとして存在し、一般に異性体は
全て本発明に含まれる。特に、ＣＣＫ−Ａ拮抗に好まし
い立体化学はＤ−トリプトファンに関係があり、式Ｉの
Ｃ−２及びＮ−４はカルボニル炭素に対応し、Ｄ−トリ
プトファンと−ＮＨＣＯＡのα−アミノ窒素はインドリ
ルメチル側鎖の位置を占める。本明細書で用いられる低
級アルキルは１〜７個の炭素の直鎖又は分枝鎖アルキル
であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル及びヘプチルを含み、低級アルコキ
シのアルキル部分は前で定義した低級アルキルである。
【００１１】 また更に次の略語が本明細書で用いられている。 略 語 活性化基 NHS N-ヒドロキシスクシンイミド 試 薬 TFA トリフルオロ酢酸 Et3N トリエチルアミン CAT (N-クロロ-p-トルエンスルホンアミド)ナトリウム DTT ジチオトレイトール 溶 剤 HOAc(AcOH) 酢 酸 CH2Cl2 ジクロロメタン DMF シメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド EtOAc 酢酸エチル EtOH エタノール Et2O エーテル MeOH メタノール THF テトラヒドロフラン 緩衝剤 BSA ウシ血清アルブミン PBS リン酸緩衝食塩水 トリス トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
【００１２】式Ｉの化合物の医薬的に使用し得る塩は、
例えば無毒性の無機又は有機酸又は塩基から生成される
式Ｉの化合物の通常の無毒性塩又は第四級アンモニウム
塩を含む。具体例としてこのような通常の無毒性塩には
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン
酸、リン酸、硝酸等から誘導された塩及び酢酸、プロピ
オン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パ
モイック酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェ
ニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スル
ファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン
酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される
塩がある。塩基性塩にはアンモニウム塩、ナトリウム及
びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及び
マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロ
ヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような
有機塩基との塩及びアルギニン、リシンのようなアミノ
酸との塩等がある。
【００１３】本発明の医薬的に使用し得る塩は塩基性又
は酸性部分を含む式Ｉの化合物から化学的常法によって
合成することができる。一般に塩は遊離塩基又は酸を化
学量論量又は過剰量の所望の塩生成無機又は有機酸又は
塩基と適当な溶媒又は種々の併用溶媒中で反応させて製
造される。式Ｉの酸の医薬的に使用し得る塩もまた式Ｉ
の酸をアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば
ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又はマグ
ネシウムのような塩基又はアミン、例えばジベンジルエ
チレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロ
リジン、ベンジルアミン等のような有機塩基又は水酸化
テトラメチルアンモニウム等のような第四級アンモニウ
ム水酸化物の適当量で処理するといった常法で容易に製
造される。
【００１４】本発明の化合物は、膵臓及び胆嚢に高濃度
で見られるＣＣＫ−Ａ受容体に高親和性及び選択性で結
合する。このＣＣＫ−Ａ受容体への結合の結果として、
これらのトレーサーは静脈注射後膵臓に選択的に局在す
る。この適用にこれらの放射性トレーサーは受容体に対
して高親和性（Ｋｉ＜１０ｎＭ）をもたねばならず、適
当な放射性核種で標識されねばならない。放射性標識Ｃ
ＣＫ−Ａ拮抗薬は受容体検定、オートラジオグラフィ
ー、診断用イメージング剤及び放射線治療薬に有用であ
る。適当な放射性核種としては122Ｉ，123Ｉ，125Ｉ，
131Ｉ，75Ｂｒ，77 Ｂｒ，82Ｂｒ及び211Ａｔがある。各
放射性核種に特定の適用を表１に示す。
【表１】 イメージング及び治療適用に有用な放射性ハロゲン 核 種 半減期 適 用 122Ｉ 3.6 分 イメージング 123Ｉ 13.3 時間 イメージング 125Ｉ 60.0 日 オートラジオグラフィー 放射線免疫検定治療 131Ｉ 8.0 日 治療イメージング 75Ｂｒ 1.6 時間 イメージング 77Ｂｒ 56.0 時間 イメージング 82Ｂｒ 35.5 時間 研究応用 211Ａｔ 7.2 時間 治療
【００１５】本発明の化合物を診断用イメージング剤と
して用いるためには、放射性核種が123Ｉ，131Ｉ，75Ｂ
ｒ又は77Ｂｒであることが好ましい。本発明の化合物を
基礎研究の手段（放射線免疫検定及びオートラジオグラ
フィー）として用いるためには、放射性核種は125Ｉ又
は82Ｂｒであることが好ましい。本発明の化合物を放射
線治療薬として用いるためには、放射性核種は125Ｉ，
131Ｉ又は211Ａｔであることが好ましい。
【００１６】放射性ハロゲン化ＣＣＫ−Ａ拮抗薬の適用 適当な放射性ハロゲンで標識された放射性標識ＣＣＫ−
Ａ拮抗薬は、診断用イメージング、基礎研究及び放射線
治療適用に潜在的に医薬品として有用である。可能な診
断用イメージング適用の個々の具体例としては次を含
む。 １．膵臓の原発性及び転移腫瘍の位置 外分泌腫瘍 腺がん 嚢腫がん 内分泌腫瘍−島細胞腫 ガストリン産生腫瘍（膵臓内及び外部位） ＶＩＰ産生腫瘍 カルチノイド腫瘍（膵臓内及び外部位） 多発性内分泌新形成（膵臓成分） グルカゴン産生性腫瘍 ２．胆嚢のがん腫の診断と病期分類 ３．肝管外のがん腫の診断と病期分類 ４．膵炎と新形成の識別 ５．膵臓壊死の診断 ６．膵臓膿瘍の診断 ７．膵臓偽嚢胞の診断 ８．吸収不良症候群の評価 ９．膵臓嚢胞性線維症の評価 10. 肝外管閉鎖症の診断 11. 胃腸管障害例えば胃空、刺激腸症候群、胃食道逆流
障害の評価 12. モルヒネ相乗作用
【００１７】基礎研究に可能な医薬品としての適用の個
々の具体例は次を含む。 １．コレシストキニン−Ａ拮抗薬の放射線免疫検定 ２．組織試料に於てコレシストキニン−Ａ受容体の濃度
を定量する放射線免疫検定 ３．哺乳類又はその臓器又は組織に於けるコレシストキ
ニン−Ａ受容体の分布を測定するオートラジオグラフィ
ー 可能な放射線治療適用の個々の具体例は次を含む。 １．外分泌腫瘍を含む膵臓の原発性及び転移腫瘍の治療 ２．胆嚢がんの治療 ３．肝外管がんの治療
【００１８】この式Ｉの化合物は、単独であるいは好適
には医薬的に使用し得る担体又は希釈剤、任意によりミ
ョウバンのような既知の補助剤と併用して医薬標準実施
に従い医薬組成物としてヒトに投与することができる。
これらの化合物は経口的又は静脈内及び腹腔内投与を含
む非経口的に投与することができる。本発明によるＣＣ
Ｋ−Ａの放射性ハロゲン化拮抗薬の経口用としてこれら
の選択された化合物は、例えば錠剤又はカプセル剤の形
で又は水性溶液又は懸濁液として投与することができ
る。経口用の錠剤の場合には、一般に用いられる担体は
ラクトース及びコーンスターチを含み、ステアリン酸マ
グネシウムのような滑沢剤が一般に加えられる。カプセ
ルでの経口投与として有用な希釈剤としてはラクトース
及び乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液剤が経口用
に必要とされる場合には、有効成分を乳化剤及び沈殿防
止剤と混合する。所望される場合、ある種の甘味剤及び
／又は香味剤を加えることができる。腹腔内及び静脈内
用には有効成分の滅菌液剤又は微細乳剤が通常調製さ
れ、液剤のｐＨは適当に調整、緩衝されるべきである。
静脈用として溶質の全濃度は製剤を等張にするために調
節するべきである。
【００１９】式Ｉによる化合物をヒトに使用する場合、
診断用イメージングに必要とされる量は通常処方する医
師によって一般に年令、体重及び個々の患者の応答並び
に使用される放射性ハロゲンにより異なる量で決定され
る。しかしながら、ほとんどの場合、有効な量は約１〜
５ｍＣｉの範囲にあるが、ある場合にはこれらの範囲外
の量を用いることを必要としてもよい。
【００２０】式Ｉの化合物は次の図式に従って製造さ
れ、Ｘ，Ｙ及びＺは独立して水素、ヨード又はブロモで
あるが、但しＸ，Ｙ又はＺの少なくとも１つは水素では
なく、Ｒ1〜Ｒ7は上で定義した通りである。 反応図式１
【化１０】
【００２１】 反応図式２
【化１１】
【００２２】 反応図式３
【化１２】
【００２３】 反応図式４
【化１３】
【００２４】 反応図式５
【化１４】
【００２５】 反応図式６
【化１５】
【００２６】アミド誘導体（III）を図式１に記載され
る通り製造する（米国特許第４，８２０，８３４号に開
示される方法による、この引例を引用する）。アリール
環の種々の置換基を含む３（Ｓ）−アミノ−１，３−ジ
ヒドロ−１−置換−５−アリール−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（米国特許第４，８２０，８３
４号、同第４，６２８，０８４号に記載される通り製
造、これらの引例を引用する）をアリール環に種々の置
換基を含むアリールアシルハロゲン化物又は無水物とア
ミン塩基、好適にはトリエチルアミンの存在下、塩化メ
チレン中で反応させてＸ，Ｙ及びＺが独立して水素、ヨ
ード又はブロモであるが、但しＸ，Ｙ又はＺの少なくと
も１つが水素ではないアミド誘導体（III）を得る。同
様に図式２に示される通り３（Ｓ）−アミノ−１，３−
ジヒドロ−１−置換−５−アリール−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オンをインドールアシルハロゲン
化物とアミン塩基、好適にはトリエチルアミンの存在
下、塩化メチレン中で反応させてＸ，Ｙ及びＺが独立し
て水素、ヨード又はブロモであるが、但しＸ，Ｙ又はＺ
の少なくとも１つが水素ではないアミド誘導体（IV）を
得ることができる。
【００２７】尿素誘導体（Ｖ）は図式３に記載される通
り製造する（米国特許第４，８２０，８３４号に開示さ
れる方法による）。アリール環に種々の置換基を含む３
（Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−置換−５−ア
リール−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを
アリール環に種々の置換基を含むアリールイソシアネー
トと反応させてＸ，Ｙ及びＺが独立して水素、ヨード又
はブロモであるが、Ｘ，Ｙ又はＺの少なくとも１つが水
素ではない尿素誘導体（Ｖ）を得る。
【００２８】３種の経路は123Ｉ及び125Ｉ標識３（ｓ）
−１，３−ジヒドロ−３−アロイルアミノ−１−置換−
５−アリール−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（Ｉａ）及び（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１
−置換−２−オキソ−５−アリール−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（アリール）尿素
（Ｉｂ）の合成に対して開発されている。第１経路（ア
ミド及び尿素に対して各々図式４及び図式５に示され
る）は127Ｉを123Ｉ（又は125Ｉ）に交換による置換を
含む。Ｘａ，Ｙａ及びＺａが独立して水素又はヨードで
あるが、少なくとも１つが水素ではないアミド（III）
又は尿素（IV）を１５０〜２００℃、好適には１８０〜
１９０℃に於てＮａ123Ｉ（又はＮａ125Ｉ）の水酸化ナ
トリウムと硫酸第二銅及び硫酸アンモニウムの存在下、
空気流下で０．５〜１０時間、好適には約２時間加熱し
て123Ｉ（又は125Ｉ）をもつ所望のアミド（Ｉａ）又は
尿素（Ｉｂ）を低特異活性（３０〜４００Ｃｉ／ミリモ
ル）で得る。
【００２９】80Ｂｒを123Ｉ（又は125Ｉ）に交換するこ
とを含む第２経路もまた図式４及び図式５に記載され
る。Ｘａ，Ｙａ及びＺａが独立して水素又はブロモであ
るが、但しＸａ，Ｙａ及びＺａの少なくとも１つが水素
ではないアミド（III）又は尿素（Ｖ）を１５０〜２０
０℃、好適には１８０〜１９０℃に於てＮａ123Ｉ（又
はＮａ125Ｉ）の水酸化ナトリウム溶液と硫酸第二銅及
び硫酸アンモニウムの存在下、空気流下で０．５〜１０
時間、好適には約２時間加熱して123Ｉ（又は125 Ｉ）を
もつ所望のアミド（Ｉａ）又は尿素（Ｉｂ）を高特異活
性（約２，０００Ｃｉ／ミリモル）で得る。
【００３０】第３経路（図式６ａ及び６ｂに記載）は、
適当なトリ−アルキルスズ誘導体をＮａ123Ｉ（又はＮ
ａ125Ｉ）で放射性ヨード脱スタンニル化することを含
む。Ｘｂがトリ−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルスズであり、Ｙｂ
及びＺｂが水素であるアミド（III）（又は尿素）（３
（Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−置換−５−ア
リール−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを
（トリ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルスズ）ベンゾエートのＮＨ
Ｓエステルと反応させて製造）をＮａ123Ｉ（又はＮａ
125Ｉ）の水酸化ナトリウム溶液とＴＦＡとクロルアミ
ン−Ｔ（図式６ａ）あるいはヨードビーズ（商標）（図
式６ｂ）の存在下１００〜１５０℃、好適には約１３０
℃に於て１５分〜５時間、好適には１時間反応させて
123Ｉ（又は1 25Ｉ）をもつ所望のアミド（Ｉａ）（又は
尿素）を高特異活性（２，０００Ｃｉ／ミリモル）で得
る。他の放射性ハロゲン（例えばＮａ122Ｉ，Ｎａ
131Ｉ，Ｎａ75Ｂｒ，Ｎａ77Ｂｒ，Ｎａ82Ｂｒ又はＮａ
211Ａｔ）の塩を利用して式Ｉの適当に標識された化合
物を製造することができることは注目される。
【００３１】次の実施例は本発明を具体的に説明するた
めに示され本発明の範囲又は精神を限定するものとして
解釈するべきではない。
【実施例１】３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−
ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（１.０ｇ，３．７７ミリモル）(エバン
ス（Evans）等による１９８９年４月１１日に登録され
た米国特許第４，８２０，８３４号に記載される通り得
た）をＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）に溶解し、塩化４−ヨード
ベンゾイル（１．０２ｇ，３．８３ミリモル）次にトリ
エチルアミン（０．３８ｇ，３．７７ミリモル）で処理
した。この混合液を室温で３０分間攪拌し真空中で濃縮
した。残留物をシリカゲル（５％Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2）によりクロマトグラフィー処理し、合わせた生成
物画分を真空中で蒸発乾固した。Ｅｔ2Ｏ（１５ml）を
加え、真空中で３回蒸発させた。残留物を石油エーテル
で摩砕し、真空中で蒸発乾固して標記化合物を得た
（ｍ.ｐ.６５〜１５０℃）。 ＴＬＣ：シリカゲル（５％Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2）．Ｒf
＝０．４３ ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９％以上 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４９５（Ｍ+） 分析 Ｃ23Ｈ18ＩＮ3Ｏ2・０．１Ｃ6Ｈ14に対する 計算値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，３．８８；Ｎ，８．３４ 実測値：Ｃ，５６．０２；Ｈ，３．６９；Ｎ，８．１５
【００３２】
【実施例２】３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−
ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンから交換
（127Ｉを123Ｉに）による［123Ｉ］３（Ｓ）−１，３
−ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン
テフロン製ねじ蓋の付いた２mlバイアルに３（Ｓ）−
１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミ
ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン０．０２mg、硫酸第二銅０．３
〜０．５mg及び硫酸アンモニウム９．０〜１１．０mgを
秤量した。０．１Ｎ水酸化ナトリウム中Ｎａ123Ｉ（１
〜２０ｍＣｉ）を市販のバイアルから反応バイアルに微
量注射器により定量的に移した。市販のバイアルをアセ
トニトリル５０μｌで洗浄し、この洗浄液を反応バイア
ルに加えて反応物のスラリーを生成した。密封したバイ
アルを窒素気流入口と木炭トラップ出口に取り付け、砂
浴中窒素下で加熱乾固した（１５分間１５０℃）。次に
窒素入口を空気入口に置き換え反応液を緩かな流れで１
８０〜１９０℃砂浴中で２時間加熱した。バイアルを冷
却しエタノール５０μｌずつで４回洗浄した。各洗浄液
を０．２２μｍアクロディスクフィルターにより５ドラ
ムバイアルに濾過した。この濾液を回転蒸発器により残
留物に減量した。次に残留物を実施例７に記載される通
り微細エマルジョンに処方した。蒸発の前に濾液をＨＰ
ＬＣ分析すると９５〜９９％の放射能が［123Ｉ］３
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイ
ルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オンを生成したことを示した
［各々５０％のエタノールと水（０．１％Ｈ3ＰＯ4）を
用いて流速１ml／分でイソクラチック勾配下１１．７〜
１１．９分で溶離した］。放射化学的収率は３５〜７５
％であった。
【００３３】
【実施例３】３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−
ブロモベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの放射性
ヨード脱ブロム化による［123Ｉ］３（Ｓ）−１，３−
ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−
メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 工程Ａ ３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ブロ
モベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造
実施例１の方法を用いて３（Ｓ）−（−）−３−アミノ
−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンと塩化４−ブロ
モベンゾイルから標記化合物を製造した。
【００３４】工程Ｂ ３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３
−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−
フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
の放射性ヨード脱ブロム化
テフロン製ねじ蓋の付いた２mlバイアルに３（Ｓ）−
１，３−ジヒドロ−３−（４−ブロモベンゾイルアミ
ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン０．１０mg、硫酸第二銅０．３
mgと硫酸アンモニウム９．０mgを秤量した。０.１Ｎ水
酸化ナトリウム中Ｎａ123Ｉ（１〜２０ｍＣｉ）を市販
のバイアルから反応バイアルに微量注射器により定量的
に移した。市販のバイアルをアセトニトリル５０μｌで
洗浄し、この洗浄液を反応バイアルに加えて反応物のス
ラリーを生成した。密封したバイアルを窒素気流入口と
木炭トラップ出口に取り付けた。内容物を砂浴中窒素下
で加熱乾固した（１５分間１５０℃）。次に窒素入口を
空気入口に置き換え反応物を１８０〜１９０℃砂浴中緩
やかな空気流下で２時間加熱した。冷却後反応バイアル
をエタノール１００μｌで洗浄した。ＨＰＬＣイソクラ
チック溶離系は１．０ml／分の流れで水（０．１％Ｈ3
ＰＯ4）中３７％エタノールからなる。生成物は７１〜
８６分溶離し、ブロモ出発物質は５５〜６６分溶離し
た。ＨＰＬＣ結果は放射化学的純度９８．７％を示し
た。放射化学的収率は３９．５％であった。生成物のＨ
ＰＬＣ画分をウォーターズＣ−１８ Ｓｅｐ−Ｐａｋカ
ートリッジを用いて濃縮した。このカートリッジをエタ
ノール１０mlで調製し次に水による洗浄液１０mlで調製
した。ＨＰＬＣ生成物画分を２０mlの水で洗浄したカー
トリッジにつけた。次にこのカートリッジを逆にし、エ
タノール０．５ml数部で洗浄した。大部分の放射性生成
物を第２、第３画分で集めた。
【００３５】
【実施例４】３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−［４−
（トリ−ｎ−ブチルスズ）−ベンゾイルアミノ］−１−
メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンの放射性ヨード脱スタンニル化による［
123Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨー
ドベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 工程Ａ ３（Ｓ）−（−）−アミノ−１，３−ジヒドロ
−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンの遊離塩基の生成 ３（Ｓ）−（−）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メ
チル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オンカンファスルホネート塩に１０％ＮａＨＣＯ
3（ｗ／ｖ）５mlと酢酸エチル１０mlを加えた。相を十
分混合し分離した。水相を酢酸エチル１０mlずつで２回
再抽出した。遊離アミンを含む有機層を合わせＨ2Ｏ３m
lと食塩水３mlで洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し真空中で濃縮乾固した。このアミンを乾燥後直接
使用した。
【００３６】工程Ｂ ３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３
−［４−（トリ−ｎ−ブチルスズ）−ベンゾイルアミ
ノ］−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの製造
テフロン製ねじ蓋と磁気攪拌棒の付いた４mlのホィート
ンバイアルにＮ−ヒドロキシスクシンイミジル−４−
（トリ−ｎ−ブチルスズ）ベンゾエート（ＮＨＳエステ
ル）（ザルツキー（Ｚalutsky)，Ｍ.Ｒ.及びナルラ（Ｎ
arula），Ａ．Ｓ．Ａppl. Ｒadiat. Ｉsot. 第３８（１
２）巻１０５１〜１０５５頁、１９８７年）１０１.６４
mg（０．２０ミリモル）を加えた。３（Ｓ）−（−）−
アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．２
５ミリモル）をＤＭＦ３mlで稀釈した。この溶液をホィ
ートンバイアル中でＮＨＳエステルに加えた。乾燥トリ
エチルアミンを滴下してこの溶液をｐＨ８に調整した。
この密封した反応液を室温で４８時間攪拌し、更にトリ
エチルアミンを加えて（添加合計約０．１０ml）ｐＨ８
〜９に維持した。この反応液を分析用ＴＬＣ（シリカゲ
ルによる５０％酢酸エチル／ヘキサン、生成物Ｒf＝
０．５０）で監視した。ＮＭＲ分析は構造と一致した。
【００３７】工程Ｃ ３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３
−［４−（トリ−ｎ−ブチルスズ）−ベンゾイルアミ
ノ］−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの放射性ヨード脱スタンニル化 クロラミン−Ｔ酸化剤法 テフロン製ねじ蓋の付いた
０．３mlの三角バイアルに３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ
−３−［４−（トリ−ｎ−ブチルスズ）ベンゾイルアミ
ノ］−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン９．３０mg（１４μモル）、ク
ロラミン−Ｔ（ＣＡＴ）１０．３mg（４５μモル）、
０．１Ｎ水酸化ナトリウム中Ｎａ123Ｉ１．７ｍＣｉ、
攪拌棒及びＴＦＡ１００μｌを加えた。バイアルを密封
し、１３０℃（砂浴）で１時間攪拌しながら加熱した。
冷却した後分析をＨＰＬＣ［水（０．１％Ｈ3ＰＯ4）中
４３％エタノール１ml/分］で行なった。生成物の放射
能率（２５〜２６．５分で溶離）は１６％であり放射能
の４０％は未反応Ｎａ123Ｉとして残った。
【００３８】ヨードビーズ（商標）酸化剤法 テフロ
ン製ねじ蓋の付いた０．３ml三角バイアルに３（Ｓ）−
１，３−ジヒドロ−３−［４−（トリ−ｎ−ブチルス
ズ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン３２．０mg
、ヨードビーズ（商標）（ピアスから購入）、０.１Ｎ
水酸化ナトリウム中Ｎａ123Ｉ２．４４ｍＣｉ、攪拌棒
及びＴＦＡ１００μｌを加えた。密封した反応液を攪拌
し１３０℃（砂浴）で１時間加熱した。冷却した後ＨＰ
ＬＣ分析を行った。全放射能１５％を示す放射能ピーク
は２６．５分で溶離した。反応混合液のＨＰＬＣ注入液
の冷却３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨード
ベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンによるスパイキ
ングはピークが所望の生成物であることを確認した。放
射能４９％を示す副生成物は６．５〜７分で溶離した。
反応混合液の注入液の冷却４−ヨード安息香酸によるス
パイキングは出発物質の環外アミド結合が強酸性ＴＦＡ
媒質中でスズ基の放射性ヨード脱スタンニル化の前か後
に加水分解されていることを示した（［123Ｉ］４−ヨ
ード安息香酸を生成し６．７〜７分で溶離した）。
【００３９】
【実施例５】［123Ｉ］３（Ｓ）−１,３−ジヒドロ−３
−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−
フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 工程Ａ ３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（３−ヨー
ドベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造
実施例１の方法を用いて３（Ｓ）−（−）−３−アミノ
−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンとＮ−ヒドロキ
シスクシンイミジル−３−ヨードベンゾエートから標記
化合物を製造する。工程Ｂ 交換（127Ｉを123Ｉに）による［123Ｉ］３
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（３−ヨードベンゾイ
ルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例２の方法を用いて３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−
３−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンから標記化合物を製造する。
【００４０】
【実施例６】［123Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−
３−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５
−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン
工程Ａ ３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（３−ヨー
ドベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−（２−フルオ
ロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オンの製造 実施例１の方法を用いて３（Ｓ）−アミノ−１，３−ジ
ヒドロ−１−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンと塩化３−
ヨードベンゾイルから製造する。工程Ｂ 交換（127Ｉを123Ｉに）による［123Ｉ］３
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（３−ヨードベンゾイ
ルアミノ）−１−メチル−５−（２−フルオロフェニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例２の方法を利用して３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ
−３−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−
５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンから標記化合物を製造する。
【００４１】
【実施例７】［123Ｉ］（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−
ヨードフェニル）尿素 工程Ａ （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）
尿素の製造 標記化合物を米国特許第４，８２０，８３４号に記載さ
れる通り製造した。工程Ｂ （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）
尿素の放射性ヨード脱ブロム化による［123Ｉ］Ｒ−Ｎ
（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ’−（３−ヨードフェニル）尿素
実施例３Ｂの方法を用いて（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒ
ドロ）−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ
−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３
−ブロモフェニル）尿素から標記化合物を製造する。
【００４２】
【実施例８】［123Ｉ］３（Ｓ）−１,３−ジヒドロ−３
−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−
フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
のIV微細エマルジョンへの混合 IV微細エマルジョン処方は２０％（ｗ／ｗ）の油と化合
物と８０％の水相からなる。５ドラムバイアル中で実施
例２の標記化合物を５０／５０（ｗ／ｗ）の大豆油／サ
フラワー油混合液である油相に溶解した。水相はＬ−α
−ホスファチジルコリン（純度９９％）、グリセリン
（ＵＳＰ）及び水（滅菌濾過、２回蒸留）を含む。放射
性トレーサーを油相と混合した後、水相を加え、２相を
水性分散液が生成されるまで十分に混合した。次にこの
物質をミクロフルイジザー（モデルｎｏ．１１０−Ｓ．
ミクロフルイディクス社）で微細エマルジョンに処理し
た。最終組成物：油及び放射性トレーサー（２０．０
％）、Ｌ−α−ホスファチジルコリン（１．２５％）、
グリセリン（２．０％）及び水（７６．７５％）を得る
ように各成分の量を選択した。
【００４３】
【実施例９】生化学及び生物学的研究 試験管内結合検定 ［3Ｈ］（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キシアミド（８６．８Ｃｉ／ミリモル、ニューイングラ
ンドヌクレアから入手）あるいは［123Ｉ］３（Ｓ）−
１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミ
ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンを用いる飽和研究をチャング
（Ｃhang）等、モル．ファルマコル（Ｍol.Ｐharmaco
l）第３０巻２１２〜２１７頁、１９８６年の方法を利
用して実施した。ラットあるいはウサギを安楽死させた
後直ちに膵臓を取り除き、氷冷緩衝液（５０ｍＭトリス
・ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ＤＴＴ、
２mg／mlＢＳＡ及び０.１４mg/mlバシトラシン）に入れ
た。この組織（０．５ｇ膵臓）を氷冷トリス緩衝液２０
０mlで均一化した。アリコート（０．１ml）をトリス緩
衝液中種々の濃度の放射性配位子に加え、室温で６０分
間温置し、ＧＣ−フィルターで濾過した。氷冷トリス緩
衝液（5mlずつで２回）で洗浄した後、フィルターを風
乾し、ベックマンＬＳＣ−５０００の液体シンチレーシ
ョン反応混液（ＰＣＳ．アマーシャム）１０mlで計数し
た。データをモル濃度に換算しＳＣＡＦＩＴにより分析
し、データをスキャッチャードの方法で表わす。放射性
ヨウ素化生成物の比放射能はトリチウムを入れた配位子
で得たものと同じ受容体濃度を得たものとして決定し
た。
【００４４】生体内分布剖検 ラットまたはウサギに於て［3Ｈ］（Ｒ）−Ｎ−（２，
３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ
−インドール−２−カルボキサミドあるいは［123Ｉ］
３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾ
イルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン［２０％ＥｔＯＨと１
％ＢＳＡを含む５０ｍＭＰＢＳ（ｐＨ７.４）中］１０
μＣｉを尾静脈により静脈内投与した。動物を種々の時
間（１５分から２時間まで）に安楽死させ関係の臓器を
検定のために取り除いた。生検試料を123Ｉ標識放射性
配位子に対してオートガンマカウンター（５０％計数効
率）で計数した。トリチウムを入れた放射性配位子に対
してラットとウサギでは臓器の１０〜５０mg試料をラッ
トではＣＮＳの数領域（皮質、脚間核及び黒質）をプロ
トゾール（商標）（ニューイングランドヌクレア）に可
溶化した。液体シンチレーション反応混液を加え、試料
を１６時間暗順応させ、次に自動クエンチ補正のついた
液体シンチレーションカウンタで計数した。結果は少な
くとも５匹の動物の平均であり、％−線量／ｇ（湿潤
量）として表わした。受容体仲介結合は放射性配位子の
比放射能を（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カル
ボキサミド０.４mg/kgを加えることにより稀釈して定量
した。更に［123Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３
−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−
フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
による研究として（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１
−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２
−カルボキシアミド（１mg/kg）を放射性配位子注入の
１５分後に腹腔内に前注入した。
【００４５】イメージングケトアミン／アセプロマジン
麻酔したラットを前方あるいは後方の動態（１２８×１
２８×１６）画像に置いた。低エネルギー多目的コリメ
ータの付いた123Ｉがピークの大視野ガンマカメラを使
用した。［123Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−
（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フ
ェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
０．２ｍＣｉを静脈投与した後直ちに３１分画像を得
た。肝のみの可視化を可能にするために非遮断ラットに
99mＴｃ−アルブミンコロイド０．１２５ｍＣｉを注射
した。静止１分画像（１２８×１２８×１６）を得、次
に動物を動かさずに［123Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒ
ドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オンを注射しイメージングを記載した通り進めた。
ケトアミン／キシラジン麻酔したウサギ及びアフリカグ
リーンザルを前向きに置きウサギに［123Ｉ］（Ｓ）−
１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミ
ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン０．５ｍＣｉ、サルに１．３ｍ
Ｃｉを静脈注射した後ラットのようにイメージングし
た。全ての遮断研究には（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボキシアミド１mg/kgの同時注射を用い
た。経時的分布を決定し膵臓の可視能を最大にするため
にコンピュータ解析を用いた。使用し得る場合膵臓の可
視化を更に最大にするために99mＴｃ−アルブミンコロ
イド肝画像を［123Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−
３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン画像から差し引いた。減少したデータを時間の関数と
して関心領域（ＲＯＩ）の計数率として表わした。
【００４６】試験管内結果 ［123Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨ
ードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンはラット膵
臓からのＣＣＫ−Ａ受容体に対して［3Ｈ］（Ｒ）−Ｎ
−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドより３
倍低い親和性を示す。膵臓のＣＣＫ−Ａ受容体の濃度は
ラット及びウサギで定量した。ラットの平均濃度（Ｒｏ
＝１５０±３２ピコモル／ｇ組織）はウサギの膵臓で定
量したもの（Ｒｏ＝１２．３ピコモル／ｇ組織、２測定
の平均）より１２倍高い。ウサギの膵臓からのＣＣＫ−
Ａ受容体に対する［3Ｈ］Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１
−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２
−カルボキシアミドの親和性はラット膵臓のＣＣＫ−Ａ
受容体を用いて定量したものと一致する。
【００４７】生体内結果 ラットの膵臓に於ける［123Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジ
ヒドロ−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オンの経時的局在化を表２に示す。（Ｒ）−Ｎ−
（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドの同時注入
は局在化が６０〜７０％低下する（表３）。
【００４８】
【表２】静脈注射後のラット膵臓に於ける［123Ｉ］３
（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイ
ルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４
−ベンゾジアゼピン−２−オンの分布（９５％信頼間隔
に於ける誤差範囲） 時間（分） ％線量／ｇ １５ ２．０７ ± ０．４６ ３０ １．９０ ± ０．７１ ６０ １．１４ ± ０．１３
【表３】（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キシアミド０.４mg/kgを同時静脈注射後のラット膵臓に
於ける［123I］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４
−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの分布
（９５％信頼間隔に於ける誤差範囲） 時間（分） ％線量／ｇ １５ ０．５７４ ± ０．０６５ ３０ ０．７２７ ± ０．１８ ６０ ０．４７２ ± ０．０８５
【００４９】注入３０分後に於ける種々の関心領域の［
123Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨー
ドベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの分布を表４
及び表５に示す。
【表４】１０μＣｉ静脈注射３０分後に於けるラットの
［123Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨ
ードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オンの生体分布
（９５％信頼間隔に於ける誤差範囲）
器 官 ％線量／ｇ 血 液 ０．３０７ ± ０．０５１ 筋 肉 ０．３１９ ± ０．０８６ 膵 臓 ２．５４ ± ０．９３ 肝 臓 １．９６ ± ０．５６ 膵臓活約筋 １．２５ ± ０．３３ 横行結腸 ０．５０ ± ０．１８ 下行結腸 ０．４１８ ± ０．０７３ Ｓ字結腸 ０．５００ ± ０．１３
【表５】（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キシアミド０.４mg/kgと１０μＣｉの同時静脈注射３０
分後に於けるラットの［123Ｉ］３（Ｓ）−１,３−ジヒ
ドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オンの生体分布（９５％信頼間隔に於ける誤差範
囲） 器 官 ％線量／ｇ 血 液 ０．２３６ ± ０．０３ 筋 肉 ０．２７１ ± ０．０４ 膵 臓 ０．９００ ± ０．２２ 肝 臓 １．６９ ± ０．３９ 膵臓活約筋 ０．７０５ ± ０．１９ 横行結腸 ０．３８４ ± ０．０６ 下行結腸 ０．４３４ ± ０．１２ Ｓ字結腸 ０．６００ ± ０．４７
【００５０】膵臓のほかに幽門括約筋領域に特定の局在
化が得られる。十二指腸と結腸に一貫して高い局在化が
得られるが、局在化の著しい遮断は示さなかった。血液
と肝臓に対する膵臓の放射能比は膵臓の生体内画像が十
分得られる局在化を意味している。［3Ｈ］（Ｒ）−Ｎ
−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドにより
２．１％線量／ｇが膵臓に局在し９０％が受容体仲介で
あった（担体（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボキシアミド１mg/kgを同時注入した場合０.２５％線
量／ｇ）。ラットに於て［123Ｉ］３（Ｓ）−１，３−
ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−
メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンの分布画像を静脈注射３０分後に得た。生
検試料の放射能もまたオーートガンマカウンターと線量
キャブリレータで定量した。これらの結果は［123Ｉ］
３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾ
イルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オンが受容体仲介機構によ
って膵臓に局在することを示した。結果は表４及び５に
示したものと一致した。
【００５１】前述の明細書は本発明の原理を教示し、実
施例は具体的に説明するものであるが、本発明の実施は
特許請求の範囲とそれに相当する範囲であれば本明細書
で記載した操作及びプロトコールのその時々の変更、応
用、修正、欠除又は追加の全てを含むことは理解される
であろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ナンシー ジェー．ブレンナー アメリカ合衆国，18062 ペンシルヴァ ニア，マクンギー，スプリング ハーヴ エン 2852 (72)発明者 レイモンド イー．ギブソン アメリカ合衆国，18966 ペンシルヴァ ニア，ホランド，ストーニィ フォード ロード 115 (72)発明者 ハワード エフ．ソロモン アメリカ合衆国，18938 ペンシルヴァ ニア，ニューホープ，ブルック ドライ ヴ 1948 (56)参考文献 特開 平６−80650（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−106875（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−63666（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ. 31（Ｎｏ．12）ｐ2235−2246（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 243/24 A61K 51/00 C07D 403/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中Ａは 【化２】 である。 Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ6直鎖又は分枝鎖アルキル、（ＣＨ2）n
    ＣＯＯＲ8，（ＣＨ2）nＯＨ，（ＣＨ2）nＣＮ，（Ｃ
    Ｈ2）nＮＲ9Ｒ10， 【化３】 【化４】 である。 Ｒ2はＨ，−ＯＨ，−ＮＯ2，Ｆ，Ｃｌ，ＳＯ3Ｈ、低級
    アルキル、低級アルコキシ、（ＣＨ2）pＣＯＯＲ8又は
    （ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10である。 Ｒ3はＨ，−ＯＨ，−ＮＯ2，ＣＦ3，Ｆ，Ｃｌ、低級ア
    ルキル又は低級アルコキシである。 Ｒ4はＨ，−ＯＨ，−ＮＯ2，ＣＦ3，ＣＮ，Ｆ，Ｃｌ、
    低級アルキル、低級アルコキシ、（ＣＨ2）pＣＯＯＲ8
    又は（ＣＨ2）pＮＲ9Ｒ10である。 Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は独立してＨ又は122Ｉ,123Ｉ,125Ｉ，
    131Ｉ，75Ｂｒ，77Ｂｒ，82Ｂｒ，211Ａｔからなる群か
    ら選択される放射性核種である。但しＲ5，Ｒ6及びＲ7
    の少なくとも１個はＨではない。 Ｒ8はＨ又は低級アルキルである。 Ｒ9及びＲ10は独立してＨ又は低級アルキルである。 ｎは１〜４である。ｍは１〜２である。ｐは０〜４であ
    る。）で表わされる化合物又はその医薬的に使用し得る
    塩。
  2. 【請求項２】 Ａが 【化５】 であり、 Ｒ1がＣＨ3であり、 Ｒ5が123Ｉ，125Ｉ又は131Ｉであり、 Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ6及びＲ7がＨである 請求項１記載の化合物又はその医薬的に使用し得る塩。
  3. 【請求項３】 ［123Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ
    −３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−
    ５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
    オン、 ［123Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨ
    ードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−（２−フル
    オロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
    −オン及び ［123Ｉ］（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチ
    ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
    ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−ヨードフェニ
    ル）尿素から選択される請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 有効量の請求項１記載の化合物からなる
    ことを特徴とする哺乳類のコレシストキニン−Ａ受容体
    を有する組織の診断用試薬。
  5. 【請求項５】 有効量の請求項１記載の化合物からなる
    ことを特徴とするヒトのコレシストキニン−Ａ受容体を
    有する組織の診断用試薬。
  6. 【請求項６】 有効量の請求項１記載の化合物からなる
    ことを特徴とするヒトの膵臓及び胆嚢の診断用試薬。
  7. 【請求項７】 有効量の請求項１記載の化合物からなる
    ことを特徴とするヒトの胃腸管障害の評価のための診断
    用試薬。
  8. 【請求項８】 有効量の請求項１記載の化合物からなる
    ことを特徴とする哺乳類組織のコレシストキニン−Ａ受
    容体の検出及び定量のための診断用試薬。
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