CN102239130A - 放射性同位素标记的赖氨酸和鸟氨酸衍生物、它们的用途和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适于用无螯合剂的放射性同位素放射性标记的化合物以及放射性标记的通式I的化合物。所述化合物为鸟氨酸或赖氨酸衍生物。

Description

放射性同位素标记的赖氨酸和鸟氨酸衍生物、它们的用途和制备方法
发明描述
本发明涉及适于用无螯合剂的(chelator free)放射性同位素放射性标记的化合物以及放射性标记的通式I的化合物。
Figure BPA00001385421500011
所述化合物为鸟氨酸或赖氨酸衍生物。本发明还涉及所述化合物在成像疾病中的用途，制备这样的化合物的方法，包含这样的化合物的组合物，包含这样的化合物或组合物的试剂盒。
背景技术
恶性肿瘤的早期诊断在肿瘤患者的存活预后中具有非常重要的作用。在该诊断中，非侵入性诊断成像方法是重要的工具。特别地，近年来，PET技术(正电子成像术)经证明特别有用。PET技术的灵敏度和特异性明显地取决于使用的信号传导物质(示踪剂)及其在体内的分布。在寻找适当的示踪剂过程中，尝试利用区分肿瘤组织与健康周围组织的肿瘤的某些性质。PET扫描中使用的放射性核素通常是具有短半衰期的正电子发射同位素，例如碳-11(～20min)、氮-13(～10min)、氧-15(～2min)、氟-18(～110min)、碘-131(～8天)和碘-124(～4.2天)。这些放射性核素并入诸如葡萄糖(或葡萄糖类似物)、水或氨的身体常用的化合物中，或者并入结合受体或其他药物作用部位的分子中。这样的标记的化合物称为放射性示踪剂。用于PET的优选商业上使用的同位素为18F。由于其低于2小时的短半衰期，18F使得特别需要制备适当的放射性示踪剂。对于该同位素，不可以通过艰巨的长合成路线和纯化，因为在示踪剂能够用于成像或诊断之前，同位素相当大部分的放射性已经衰变。因此，在18F示踪剂的合成中，通常不可以使用已有的合成路线来用于非放射性氟化。此外，18F的高比活度(约80GBq/nmol)使得非常少量的[18F]氟化物物质用于示踪剂的合成，这又需要极大量的前体并使得基于非放射性氟化反应的放射性合成策略的成功难以预期。
在肿瘤的诊断和进一步的临床监测中，FDG([18F]2-氟脱氧葡萄糖)-PET是广泛认可并广泛使用的工具。恶性肿瘤与宿主机体竞争用于营养供给的葡萄糖供给(Warburg O. den Stoffwechsel der Carcinomzelle[Concerningthe Metabolism of the Carcinoma Cell].Biochem.Zeitschrift 1924；152：309-339；Kellof G.Progress and Promise of FDG-PET imaging for CancerPatient Management and Oncologic Drug Development.Clin Cancer Res.2005；11(8)：2785-2807)。在这一点上，与正常组织的周围细胞相比，肿瘤细胞通常具有升高的葡萄糖代谢。在氟脱氧葡萄糖(FDG)即葡萄糖衍生物的使用中利用该肿瘤特异性机理，将其大量输送至细胞中，但其代谢在该细胞中受阻而磷酸化为6-磷酸FDG(“Warburg效应”)。因此18F-标记的FDG为通过PET技术在患者的肿瘤检测中有用的示踪剂。在寻找新PET示踪剂时，目前还将氨基酸广泛地用于18F PET成像(例如(review)：Eur J Nucl Med MolImaging.2002May；29(5)：681-90)。在这一点上，某些18F-标记的氨基酸适于测量蛋白合成速率，但大部分其他衍生物适于测量肿瘤中的直接细胞吸收。已知的18F-标记的氨基酸源自例如酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬酰胺和非天然氨基酸(例如J.Nucl Med 1991；32：1338-1346，J Nucl Med 1996；37：320-325，J Nucl Med 2001；42：752-754和J Nucl Med 1999；40：331-338)。
目前用于肿瘤诊断的PET示踪剂存在某些无可争议的缺陷。由此，即使FDG优选积累在那些具有升高的葡萄糖代谢的细胞中，但是在涉及其他病理和生理状态的细胞和组织中也存在增加的葡萄糖代谢，例如感染的病灶或伤口愈合中(在J.Nucl.Med.Technol.(2005)，33，145-155中概述)。通常仍然难以决定通过FDG-PET检测的创伤是否实际上为瘤起源或归因于组织的其他生理或病理状态。总而言之，FDG-PET在肿瘤学中的诊断活性具有84％的灵敏度和88％的特异性(Gambhir et al.“A tabulated summary of theFDG PET literature”J.Nucl.Med.2001，42，1-93S)。脑中的肿瘤非常难以证明，例如，归因于健康脑组织中FDG的高度积累。
至今为止已知的18F-标记的氨基酸衍生物在某些情况下适于在脑中检测肿瘤((review)：Eur J Nucl Med Mol Imaging.2002May；29(5)：681-90)，然而，在其他肿瘤中，它们不能与“金标准”[18F]2-FDG的成像性质竞争。
因此，亟需表现出更有效的疾病靶向能力的放射性示踪剂。所述放射性示踪剂应当能够产生患者的可靠且彻底的PET图像。
迄今为止，肿瘤性组织中F-18-标记的氨基酸的代谢积累和保留通常低于FDG。此外，异构纯的F-18-标记的非芳香氨基酸的可达到性在化学上也是高度需要的。
鸟氨酸为在尿素循环中起作用的氨基酸。鸟氨酸是精氨酸酶作用于L-精氨酸产生尿素的产物之一。因此，鸟氨酸是尿素循环的中心部分，其允许清除过量的氮。鸟氨酸不是由DNA编码的氨基酸，在某种意义上，其没有包括在蛋白合成中。然而，在哺乳动物的非肝脏组织中，尿素循环的主要用途是精氨酸的生物合成，因此作为代谢过程中间体的鸟氨酸非常重要。
氟化的鸟氨酸衍生物早已为人所知并且在参考文献中描述，例如4-氟-鸟氨酸(Journal of Fluorine Chemistry，volume 7，issue 4，April(1976)，p.397-407)：
Jandre de Villiers提及了L-3-氟-鸟氨酸衍生物(2)，然而其合成失败。(“Master Thesis“，University of Stellenbosch，2007，p.26)。
Figure BPA00001385421500032
在参考文献和专利中已经描述了氟化的鸟氨酸衍生物L-5-(氟甲基)-鸟氨酸(3)(例如，Tetrahedron：Asymmetry(1997)，8(2)，327-335，WO9524181A1，EP326766)。
Figure BPA00001385421500041
已经观察到鸟氨酸脱羧酶(ODC)的水平与各个肿瘤阶段密切相关。酶ODC是多胺生物合成途径中的第一种酶和限速酶。OCD负责将鸟氨酸细胞内转化为多胺。在各种肿瘤组织中观察到ODC较高的蛋白量和增加的酶活性。
较高的ODC水平和升高的酶活性导致肿瘤组织中较高的多胺水平。多胺水平自身已经证实也与肿瘤阶段相关，即对于肿瘤比非肿瘤组织，观察到更高的多胺含量，并且较高的肿瘤阶段进一步显示出增加的多胺含量。
赖氨酸不是在动物中合成的氨基酸，但是在哺乳动物中经由起始的氨基转移通过α-酮戊二酸提供乙酰辅酶CoA。涉及赖氨酸代谢的起始步骤的酶是赖氨酸-2-氧化戊二酸还原酶和酵母氨酸脱氢酶(Fellows et al.BiochemJ.1973 October；136(2)：329-334)。
乙酰辅酶CoA也是神经递质乙酰胆碱的生物合成中重要的组分。与乙酰辅酶CoA结合的胆碱通过胆碱乙酰转移酶催化以产生乙酰胆碱和辅酶副产物。
氟化的赖氨酸衍生物也是已知的：例如，(5S)-5-氟-L-赖氨酸(例如，Journal of Medicinal Chemistry；47；4；(2004)；900-906)或例如，α-N-Boc-4R-氟-L-赖氨酸(例如，Organic and Biomolecular Chemistry；1；20；(2003)；3527-3534)。
多胺是调节细胞增殖、存活和凋亡的重要分子(review：J.Biochem.139，27-33，(2006))。腐胺(putricine)(1，4-丁二胺)是诸如精胺和亚精胺的天然多胺生物合成的生物合成前体。肿瘤中多胺代谢的成像是宏伟的目标。Welch etal.(Int.Jour.Radiat.Appl.Instrum.1986，Vol 37，No.7，607-612)开发了[18F]氟-腐胺的合成。不幸地，[18F]氟-腐胺表现出不适于肿瘤的成像或肿瘤多胺代谢的成像，这是由于游离[18F]氟化物较高的体内释放。
本发明的目的是寻找基于氨基酸的新化合物，其适于用无螯合剂的放射性同位素进行放射性标记以用于诸如过度增殖性疾病的疾病的成像。优选的氨基酸为鸟氨酸和赖氨酸。
根据肿瘤解剖的程度，将诊断为患有癌症的患者分期或分类。将分期用于选择治疗以预测预后并促进与其他临床医师和科学家交流。具有实体瘤的患者的分期由以下确定：(1)原发肿瘤(T)的解剖延伸，(2)局部淋巴结(N)转移的存在和定位，和(3)转移至远端器官(M)的存在和定位(Zuluaga etal.，1998)。PET日益用于癌症分期、应答评价和放射治疗规划的肿瘤学。获得的PET图像提供用于放疗规划的基本部分。目前检测和诊断局部和远端转移的方法缺乏足够的灵敏度和特异性以优化治疗。具有未被检测的微转移的许多患者的确处于治疗状态，然而给予落入“高风险”组的其他患者侵入性全身治疗而甚至没有确认它们的肿瘤是否已经扩散。
亟需开发非侵入成像模式以提供直到分子水平的准确且灵敏的信息以用于过度增殖性疾病治疗的检测、分期和监测。
全身放射性核素治疗是一种放疗形式，其包括将放射源给予患者。通过全身放射性核素治疗，疾病的生理学提供了对治疗的主要贡献，并最终导致放射性核素递送至肿瘤中。通过患者自身的生理学过程，利用递送至肿瘤的放射性活性材料，可以通过最少量的患者操作将大剂量放射递送至某些肿瘤中。由放射性核素和靶向剂组成的放射性示踪剂应当特异地并有效地载入(vehiculate)靶点以避免非特异性结合而导致PET成像期间的背景信号。亟需开发特异性结合过度增殖性疾病中涉及的靶点或在该靶点处积累的放射性示踪剂。
令人惊讶地发现本发明的化合物适于成像。优选地，本发明的化合物适于PET、SPECT或Micro-PET成像，或者PET、SPECT或Micro-PET成像与诸如计算机断层成像(CT)和磁共振(MR)光谱学的其他成像常规方法的组合。
令人惊讶地发现本发明的化合物适于已知为放疗或竞争性治疗的过度增殖性疾病的治疗。通过使用无螯合剂的放射性标记的本发明的化合物的放射性质来进行放疗。
令人惊讶地发现本发明的化合物适于过度增殖性疾病进展的分期、监测或监测对针对过度增殖性疾病治疗的应答。
发明概述
通过无螯合剂的放射性核素-标记的包括非对映异构体和对映异构体在内的本发明的通式I的赖氨酸或鸟氨酸衍生物来实现本发明的目的：
■本发明提供了式I的新化合物。如果这些式I的化合物不包含优选18F的无螯合剂的放射性核素或19F，但包含适当的离去基团，则它们是用于合成无螯合剂的放射性核素优选18F-标记的或19F-标记的式I的化合物的前体化合物。19F-标记的式I的化合物是合成无螯合剂的放射性核素-标记的式I的化合物的标准参考化合物(作为鉴定工具并用于质量检查)。以下含有适当离去基团且不含有无螯合剂的放射性核素或19F的式I的化合物也称为“式I的前体化合物”。此外，那些含有无螯合剂的放射性核素且不含有适当的离去基团或适于转化为适当离去基团的部分的式I的化合物也称为“无螯合剂的放射性核素-标记的式I的化合物”。此外，那些含有适于转化为作为式I前体化合物的部分的适当离去基团的式I的化合物也称为“式I的起始原料”。
优选地，无螯合剂的放射性核素为18F。
■本发明还提供了一种用于成像疾病和/或诊断疾病的方法，所述方法包括将可检测量的无螯合剂的放射性核素优选18F-标记的式I的化合物引入患者中。
■本发明还提供了用作药物的无螯合剂的放射性核素优选18F-标记的或19F-标记的式I的化合物。
■本发明还提供了药物组合物，其包含优选无螯合剂的放射性核素-标记的式I的化合物以及药学可接受的载体或稀释剂。
■本发明的另一方面涉及式I的化合物在制备药物中的用途，优选18F-或19-F-标记的式I的化合物的用途。
■本发明还提供了一种由式I的前体化合物获得无螯合剂的放射性核素-标记的式I的化合物的方法。
■本发明还提供了一种由式I的前体化合物获得19F-标记的式I的化合物的方法。
■本发明还提供了一种用于制备放射性药物制剂的试剂盒，所述试剂盒包含密封小瓶，所述密封小瓶包含
a)式I的化合物，或
b)式V的化合物和式VI的化合物
或其混合物。
■本发明还提供了一种由式I的起始化合物(其中，转化为式I的前体化合物的离去基团的化学官能团还连接至sp2-杂化的碳原子)获得“式I的前体化合物”(其中，式I的前体化合物的离去基团连接至sp2-杂化的碳原子)的方法。
■本发明还提供了一种由式I的起始化合物(其中，转化为式I的前体化合物的离去基团的化学官能团还连接至sp3-杂化的碳原子)获得“式I的前体化合物”(其中，式I的前体化合物的离去基团连接至sp3-杂化的碳原子)的方法。
■本发明还提供了一种用于成像疾病的试剂盒。更特别地，本发明的化合物用于包括但不限于肿瘤的过度增殖性疾病的成像，因此，本发明还涉及成像化合物在诊断这些疾病以及分期和治疗监测中的用途。
■本发明还提供了适于SPECT成像(I-123；“碘SPECT化合物”)或PET成像(I-124；“碘PET化合物”)或放疗(I-125和I-131；“碘治疗性化合物”)或标准参考化合物(I-127；“碘参考标准化合物”)的放射性碘同位素标记的式I的化合物。
发明详述
在第一方面，本发明涉及式I的化合物，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物；
及其任何药学可接受的盐、酯、酰胺、复合物或前药
Figure BPA00001385421500071
其中
R1、R2和R3独立且分别地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)R7-C1-C10烷氧基，
c)R7-C1-C10烷基，
d)R7-C2-C10烯基，
e)R7-C2-C10炔基，
f)(R7-芳基)-C0-C10烷基，
g)(R7-杂芳基)-C0-C10烷基，
h)((R7-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)，
i)R7，
j)羟基，
k)C6-C10芳烷基，
l)C1-C10烷基，和
m)C1-C10烷氧基；
R4选自包括以下基团的组
a)NH2，和
b)R14；
R5选自包括以下基团的组
a)氢，
b)Z，和
c)R13；
R6选自包括以下基团的组
a)NH2，和
b)R14；
R7选自包括以下基团的组
a)[19F]氟，
b)无螯合剂的放射性核素，
c)R15，和
d)R10；
R10选自包括R20和R30的组；
R15为离去基团；
R14选自包括以下基团的组
a)N(H)(R9)，
b)N(R9)2，
c)N＝C(R11)(R12)，
d)1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(苯二甲酰亚氨基)，和
e)叠氮基；
R13为羧酸保护基；
R20选自包括以下基团的组
a)碘，
b)-Sn((C1-C6)烷基)3，
c)其中B表示硼的-B(OR60)(OR61)，和
d)-NMe2；
R30为羟基；
Z为金属离子等价物；
R9为氨基-保护基；
R11和R12独立且分别地选自包括以下基团的组
a)C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的芳烷基，和
d)取代或未取代的杂芳基；
R60和R61独立且分别地选自包括氢、(C1-C6)烷基和环烷基的组，同时R60和R61能够通过单键或“亚甲基桥”互相连接；
k为1-4的整数。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，条件是式I的化合物含有至少一个R7。优选地，式I的化合物含有2-3个R7。更优选地，式I的化合物恰好含有一个R7。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1、R2和R3分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)R7-C1-C6烷氧基，
c)R7-C1-C6烷基，
d)R7-C2-C6烯基，
e)R7-C2-C6炔基，
f)(R7-芳基)-C1-C6烷基，
g)(R7-杂芳基)-C1-C6烷基，
h)R7，
i)羟基，和
j)C1-C5烷基。
优选地，R1、R2和R3分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)R7-C1-C6烷氧基，
c)R7-C1-C6烷基，
d)R7-C2-C6烯基，
e)(R7-苯基)-C1-C4烷基，
f)(R7-吡啶基)-C1-C4烷基，
g)R7，和
h)C1-C5烷基。
更优选地，R1、R2和R3分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)R7-C1-C6烷基，
c)R7，和
d)C1-C5烷基。
甚至更优选地，R1、R2和R3分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)R7-C1-C5烷基，
c)R7，和
d)C1-C5烷基。
甚至更优选地，R1、R2和R3分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)R7-C1-C5烷基，和
c)R7。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1、R2和R3分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)R7-C1-C10烷基，
c)C1-C10烷基，
d)羟基，
e)C1-C10芳烷基，和
f)C1-C10烷氧基；
条件是式I的化合物恰好包含一个R7。
在优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1、R2和R3分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)R7-C2-C10烷基，
c)C1-C10烷基，
d)羟基，
e)C1-C10芳烷基，和
f)C1-C10烷氧基。
在更优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1、R2和R3分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)R7-C3-C10烷基，
c)C1-C10烷基，
d)羟基，
e)C1-C10芳烷基，和
f)C1-C10烷氧基。
在甚至更优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1、R2和R3分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)R7-C4-C10烷基，
c)C1-C10烷基，
d)羟基，
e)C1-C10芳烷基，和
f)C1-C10烷氧基。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
R7选自包括以下基团的组
a)无螯合剂的放射性核素，
b)R15，和
c)R10。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
R7选自包括以下基团的组
a)19F，
b)无螯合剂的放射性核素，和
c)R15。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
R7选自包括以下基团的组
a)无螯合剂的放射性核素，
b)R15，和
c)R10。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
R7选自包括以下基团的组
a)无螯合剂的放射性核素，和
b)R15。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
R7为无螯合剂的放射性核素。
优选地，R7为R10或R15。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
R7为[19F]氟。
当R7为[19F]氟时，本发明的化合物能够用作体外和体内测定的参考化合物并用作药物(治疗剂)。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
R7为无螯合剂的放射性核素，或包含无螯合剂的放射性核素。
优选地，无螯合剂的放射性核素为溴-77[77Br]、溴-76[76Br]、氧-15[15O]、氮-13[13N]、碳-11[11C]、碘-123[123]碘、碘-124[124碘]、碘-125[125碘]、碘-127[127碘]、碘131[131碘]或氟-18[18F]。
更优选地，无螯合剂的放射性核素为碘-123[123]碘、碘-124[124碘]、碘-125[125碘]、碘-127[127碘]或碘131[131碘]。甚至更优选地，无螯合剂的放射性核素为治疗用途的碘-125[125碘]或碘131[131碘]。更优选地，当无螯合剂的放射性核素为碳-11[11C]时，R7为11CH3、-O(11CH3)、-N(11CH3)(C1-C5)烷基。
本发明提供了适于SPECT成像(I-123；“碘SPECT化合物”)或PET成像(I-124；“碘PET化合物”)或放疗(I-125和I-131；“碘治疗性化合物”)或标准参考化合物(I-127；“碘参考标准化合物”)的用放射性碘同位素标记的式I的化合物。
在一实施方案中，当R7选自11CH3、-O(11CH3)、-N(11CH3)(C1-C5)烷基时，R7优选地与式I的sp2-杂化的碳原子连接。
在一实施方案中，当R7为[18F]氟时，R4和R6为NH2。
更优选地，无螯合剂的放射性核素为[18F]氟。
当R7为[18F]氟时，本发明的化合物能够用于PET或Micro-PET成像。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
R7为R10。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
R7为R15。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
R7为
a)[19F]氟，
b)[18F]氟，
c)R15，
d)R10，
e)[123]碘，
f)[124]碘，
g)[125]碘，
h)[127]碘，和
i)[131]碘。
优选地，R7选自包括以下基团的组
a)[19F]氟，
b)[18F]氟，
c)R15，和
d)R10。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中当R7为无螯合剂的碘时，R1、R2和R3独立且分别地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)(R7-芳基)-C0-C10烷基，
c)羟基，
d)C6-C10芳烷基，
e)C1-C10烷基，和
f)C1-C10烷氧基。
优选地，R1、R2和R3独立且分别地选自包括以下基团的组
a)氢，和
b)(R7-苯基)-C1-C4烷基。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R4为NH2。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R4为R14。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5为氢。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5为R13。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5为Z。
优选地，Z选自包括Na+、K+、Ca2+和Mg2+的组。
更优选地，Z为Na+。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6为NH2。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6为R14。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R9(氨基-保护基)选自包括以下基团的组
a)叔丁氧基羰基，
b)烯丙氧基羰基，
c)苄氧基羰基，
d)乙氧基羰基，
e)甲氧基羰基，
f)丙氧基羰基，
g)2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)1，1-二甲基丙炔基，
i)1-甲基-1-苯基-乙氧基羰基，
j)1-甲基-1-(4-联苯基)-乙氧基羰基，
k)环丁基羰基，
l)1-甲基环丁基羰基，
m)乙烯基羰基，
n)烯丙基羰基，
o)金刚烷基羰基，
p)二苯基甲基羰基，
q)肉桂基羰基，
r)甲酰基，
s)苯甲酰基，
t)三苯甲基，
u)-C(H)(CH3)C(H)＝C(H)-C(O)OR5，
v)对-甲氧基苯基-二苯基甲基，和
w)[二-(对-甲氧基苯基)]-苯基甲基。
优选地，R9选自包括以下基团的组
a)叔丁氧基羰基，
b)甲酰基，
c)三苯甲基，
d)对-甲氧基苯基-二苯基甲基，和
e)[二-(对-甲氧基苯基)]-苯基甲基。
更优选地，R9选自包括以下基团的组
a)叔丁氧基羰基，
b)甲酰基，和
c)三苯甲基。
在一实施方案中，R9为叔丁氧基羰基；
在另一实施方案中，R9为甲酰基；
在另一实施方案中，R9为三苯甲基。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R13(羧酸保护基)选自包括以下基团的组
a)C1-C5烷基，
b)C2-C5烯基，
c)(C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-)C1-C4烷基，
d)C2-C5炔基，
e)对-甲氧基苄基，和
f)三苯基甲基；
其中n为0、1、2或3的整数。
优选地，R13选自包括以下基团的组
a)甲基，
b)乙基，
c)叔丁基，
d)对-甲氧基苄基，和
e)三苯基甲基。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R15(离去基团)为R33或R34。
优选地，R15为R33，如果R15与sp2-杂化的C-原子连接，则优选该实施方案。
优选地，R15为R34，如果R15与sp3-杂化的C-原子连接，则优选该实施方案。
R33选自包括-I+(R25)(X-)、-I+(R26)(X-)、硝基、-N+(Me)3(X-)、氯和溴的组。
优选地，R33选自包括-I+(R25)(X-)、-I+(R26)(X-)、硝基、-N+(Me)3(X-)和溴的组。
更优选地，R33选自包括-I+(R25)(X-)、-I+(R26)(X-)、硝基和-N+(Me)3(X-)的组。
甚至更优选地，R33选自包括-I+(R25)(X-)和-I+(R26)(X-)的组。
甚至更优选地，R33为硝基。
甚至更优选地，R33为N+(Me)3(X-)。
R34为本领域技术人员已知的或显而易见的离去基团，并且其来源于但不限于在Synthesis(1982)，p.85-125，table 2(p.86；(表2的最后一条需要更正为：“n-C4F9S(O)2-O-nonaflat”以代替“n-C4H9S(O)2-O-nonaflat”)，Carey andSundberg，Organische Synthese，(1995)，page 279-281，table 5.8；或Netscher，Recent Res.Dev.Org.Chem.，2003，7，71-83，scheme 1，2，10and 15中描述的或命名的那些。
R34选自包括以下基团的组：氯、溴和碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基、(4-溴-苯基)磺酰氧基、(4-硝基-苯基)磺酰氧基、(2-硝基-苯基)磺酰氧基、(4-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三甲基-苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基-苯基)磺酰氧基。
优选地，R34选自包括以下基团的组：碘、溴、氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、(4-硝基-苯基)磺酰氧基和(2-硝基-苯基)磺酰氧基。
更优选地，R34选自包括以下基团的组：甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和(4-硝基-苯基)磺酰氧基。
R25为取代或未取代的芳基。
优选地，R25选自包括以下基团的组：苯基、(4-甲基)-苯基、(4-甲氧基)-苯基、(3-甲基)-苯基、(3-甲氧基)-苯基、(4-(二甲基氨基甲酰基)(甲基)氨基)苯基和萘基。
更优选地，R25选自包括以下基团的组：苯基、(4-甲基)-苯基和(4-甲氧基)-苯基。
甚至更优选地，R25选自包括苯基和(4-甲氧基)-苯基的组。
更优选地，R25为(4-(二甲基氨基甲酰基)(甲基)氨基)苯基。
R26为取代或未取代的杂芳基。
优选地，R26选自包括2-呋喃基和2-噻吩基的组。
更优选地，R26为2-噻吩基。
X-选自包括以下基团的组
a)无机酸的阴离子，和
b)有机酸的阴离子。
优选地，X-选自包括以下基团的组
a)CH3S(O)2O-，
b)((4-甲基)苯基)S(O)2O-，
c)CF3S(O)2O-，
d)C4F9S(O)2O-，
e)CF3C(O)O-，
f)H3CC(O)O-，
g)碘阴离子，
h)溴阴离子，
i)氯阴离子，
j)高氯酸根阴离子(ClO4 -)，和
k)磷酸根阴离子。
更优选地，X-选自包括以下基团的组
a)CF3S(O)2O-，
b)C4F9S(O)2O-，
c)碘阴离子，
d)溴阴离子，和
e)CF3C(O)O-。
甚至更优选地，X-选自包括以下基团的组
a)CF3S(O)2O-，
b)溴阴离子，和
c)CF3C(O)O-。
在一实施方案中，R10优选为R20，如果R15与sp2-杂化的C-原子连接。
在另一实施方案中，R10优选为R30，如果R15与sp3-杂化的C-原子连接。
在一实施方案中，R20选自包括-Sn((C1-C6)烷基)3和-B(OR60)(OR61)的组。
在另一实施方案中，R20为-NMe2。
在另一实施方案中，R20为碘。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中k为1-3的整数。
优选地，k为1或2的整数。
更优选地，k为整数1。
更优选地，k为整数2。
在一实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中n为0-3的整数。
优选地，n为1或2的整数。
更优选地，n为整数1。
更优选地，n为整数2。
R60和R61独立且分别地选自包括氢、(C1-C6)烷基和环烷基的组，同时R60和R61能够通过键或通过亚甲基“桥”互相连接。
并不意图要求保护在WO2009/027727A2中公开并如以下报道的化合物。
Figure BPA00001385421500191
甲基N2，N5-双(叔丁氧基羰基)-4-{3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼-2-基)苯基]丙基}-L-鸟氨酸酯
本发明的化合物选自但不限于：
(4R)-N5-[(苄氧基)羰基]-N2-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-L-鸟氨酸酯(26)
Figure BPA00001385421500192
(3R)-3-氟-1-鸟氨酸(31)
Figure BPA00001385421500211
甲基-(5S)-N-(叔丁氧基羰基)-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-羟基-L-正亮氨酸酯(34)
甲基-(5R)-5-叠氮基-N-(叔丁氧基羰基)-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-L-正亮氨酸酯(35)
Figure BPA00001385421500213
甲基-(5R)-5-叠氮基-N-(叔丁氧基羰基)-6-羟基-L-正亮氨酸酯(36)
Figure BPA00001385421500214
(4R)-N5-[(苄氧基)羰基]-N2-(叔丁氧基羰基)-4-[(甲磺酰基)氧基]-L-鸟氨酸酯(27)：
Figure BPA00001385421500201
(4R)-N5-[(苄氧基)羰基]-N2-(叔丁氧基羰基)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-L-鸟氨酸酯(28)：
Figure BPA00001385421500202
(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸(29)
Figure BPA00001385421500203
(3R)-N2，N5-双(叔丁氧基羰基)-3-氟-L-鸟氨酸酯(30)：
Figure BPA00001385421500204
(5R)-[18F]-氟甲基-L-鸟氨酸(38)
Figure BPA00001385421500221
(2S)-5-氨基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氟戊酸(43)
Figure BPA00001385421500222
苄基(2S)-5-叠氮基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氟戊酸酯(42)
Figure BPA00001385421500223
4-(18F)氟-L-鸟氨酸
Figure BPA00001385421500231
3-(18F)氟-L-鸟氨酸
Figure BPA00001385421500232
5-氨基-6-(18F)氟-L-正亮氨酸。
其中R7为[19F]氟的式I的化合物相当于标准参考化合物。所述化合物优选适于体外测定，作为商业试剂盒中的标准参考，作为鉴定工具和质量检查。
已经发现其中R7为[18F]氟、[123I]碘、[124I]碘或[131I]碘、优选R7为[18F]氟的式I的化合物，在体内释放它们的放射性同位素至较低程度(与例如[18F]氟-腐胺相比)，从而使得肿瘤成像或肿瘤中多胺代谢的成像成为可能。
在第二方面，本发明涉及药物组合物，其包含式I的化合物或其药学可接受的无机或有机酸的盐，其水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药；以及药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。
在一实施方案中，药物组合物包含式I的化合物，所述式I的化合物为其药学可接受的盐、水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药。
在一实施方案中，药物组合物为包含式I的化合物的药物组合物，其中R7为19F或[18F]或其混合物。
在一实施方案中，药物组合物为包含式I的标准参考化合物的药物组合物，其中R7为19F。
在一实施方案中，药物组合物为放射性药物组合物，其中R7为以上定义的无螯合剂的放射性核素。优选地，无螯合剂的放射性核素为[18F]、[125I]、[131I]、[123I]或[124I]。更优选地，R7为[18F]。
本发明的式I、Ib或Ic的化合物，优选本发明提供的无螯合剂的放射性核素标记的式I、Ib或Ic的化合物可以以任何适当的药学可接受的载体形式静脉内给予，所述载体例如常规介质，如水性盐水介质，或血浆介质。这样的介质还可以包含常规的药物材料，例如调节渗透压的药学可接受的盐、缓冲液、防腐剂等。其中优选的介质为生理盐水溶液和血浆。
本领域技术人员已知适当的药学可接受的载体。在这点上，能够参考例如Remington′s Practice of Pharmacy，13th ed.和J.of.PharmaceuticalScience & Technology，Vol.52，No.5，Sept-Oct.，p.238-311，其以引用的方式并入本文。
本发明的优选18F-标记的式I、Ib或Ic的化合物和药学可接受的载体在例如水性介质中的浓度随使用的特定领域而变化。当生物学靶标(例如肿瘤)实现满意的显像时，在药学可接受的载体中存在足够的量。
根据本发明，以单一单位的可注射剂量给予作为中性组合物或作为具有药学可接受的相反离子的盐的放射性标记的式I、Ib或Ic的化合物。根据本发明，在放射性标记后，能够利用诸如无菌盐水溶液或血浆的本领域技术人员已知的任何常规载体来制备可注射溶液以成像各种器官、肿瘤等。通常，诊断剂所给予的单位剂量的放射性为约0.1mCi至约100mCi，优选1mCi至20mCi。对于放疗剂，治疗单位剂量的放射性为约10mCi至700mCi，优选50mCi至400mCi。以单位剂量注射的溶液为约0.01ml至约30ml。为了静脉内给药后的成像目的，体内器官或疾病部位的成像能够在大约几分钟内发生。然而，如果期望，成像能够在注射至患者中后几小时或甚至更长的时间内发生。在大多数情况下，在约0.1小时内，足量的给予剂量会在待成像的区域积累以允许进行PET或单光子发射计算机化断层(SPECT)成像。根据本发明，能够使用用于成像目的的任何PET或SPECT成像的常规方法，或者任何PET或SPECT成像的常规方法与诸如计算机断层成像(CT)和磁共振(MR)光谱学的其他成像常规方法的组合。
在第三方面，本发明涉及用作参考化合物、药物(治疗剂)或放射性药物的式I的化合物。
换言之，本发明涉及式I的化合物作为参考化合物、药物或放射性药物的用途。
优选地，本发明涉及用作参考化合物、药物或放射性药物的式I的[19F]化合物(其中R7为如上定义的[19F])。
更优选地，本发明涉及用作参考化合物的式I的[19F]化合物(其中R7为如上定义的[19F])。
优选地，本发明涉及用作药物或放射性药物的无螯合剂的放射性标记的式I的化合物(其中R7为如上定义的无螯合剂的放射性核素)。更优选地，R7定义如上，其中所有的优选实施方案包括在本文中。
更优选地，R7为[18F]。
本发明还涉及无螯合剂的放射性标记的式I的化合物(其中R7为如上定义的无螯合剂的放射性核素)和式I的[19F]化合物(其中R7为如上定义的[19F])在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物或放射性药物中的用途。
过度增殖性疾病包括与任何类型的异常细胞生长或异常生长调节相关的，特别是肿瘤中的所有疾病和疾病状态。
优选地，过度增殖性疾病应当是指产生肿瘤或转移的癌症。更优选地，肿瘤为胃肠道或结直肠道的恶性肿瘤；肝癌；胰腺癌；肾癌；膀胱癌；甲状腺癌；前列腺癌；子宫内膜癌；卵巢癌；睾丸癌；黑素瘤；小细胞和非小细胞支气管癌；发育异常的口腔粘膜癌；侵入性口腔癌；乳腺癌，包括激素依赖性和非激素依赖性乳腺癌；鳞状上皮癌；神经性癌症，包括神经母细胞瘤、神经胶质瘤、星细胞瘤、骨肉瘤、脑膜瘤；软组织肉瘤；血管瘤和内分泌肿瘤，包括垂体腺瘤、色素细胞瘤、副神经节瘤；血液肿瘤，包括淋巴瘤和白血病；或者上述肿瘤之一的转移。
甚至更优选地，肿瘤为胃肠道或结直肠道的恶性肿瘤；肝癌；胰腺癌；肾癌；膀胱癌；前列腺癌；卵巢癌；小细胞和非小细胞支气管癌；乳腺癌，包括激素依赖性和非激素依赖性乳腺癌；鳞状上皮癌；神经性癌症，包括神经母细胞瘤、神经胶质瘤、星细胞瘤、骨肉瘤、脑膜瘤；软组织肉瘤；血管瘤和内分泌肿瘤，包括垂体腺瘤、色素细胞瘤、副神经节瘤；血液肿瘤，包括淋巴瘤；或者上述肿瘤之一的转移。
甚至更优选地，肿瘤为胃肠道或结直肠道的恶性肿瘤；肝癌；胰腺癌；前列腺癌；小细胞和非小细胞支气管癌；乳腺癌，包括激素依赖性和非激素依赖性乳腺癌；鳞状上皮癌；神经性癌症，包括神经母细胞瘤、神经胶质瘤；血液肿瘤，包括淋巴瘤；或上述肿瘤之一的转移。
令人惊讶地发现本发明的化合物适于放疗或竞争性治疗。通过使用无螯合剂的放射性标记的本发明的化合物来进行放疗。
本发明还涉及治疗如上定义的过度增殖性疾病的方法，所述方法包括以下步骤：给予患者治疗有效量的无螯合剂的放射性标记的式I的化合物(其中R7为如上定义的无螯合剂的放射性核素)或式I的[19F]化合物(其中R7为如上定义的[19F])，并检测信号。
以上公开的优选实施方案包括在本文中。
在第四方面，本发明涉及用作显像剂的式I的化合物。
优选地，本发明涉及用作显像剂的无螯合剂的放射性标记的式I的化合物(其中R7为如上定义的无螯合剂的放射性核素)。更优选地，R7定义如上，其中所有优选实施方案包括在本文中。
更优选地，R7为[18F]。
换言之，本发明涉及式I的化合物作为显像剂的用途。
优选地，本发明涉及无螯合剂的放射性标记的式I的化合物(其中R7为如上定义的无螯合剂的放射性核素)作为显像剂的用途。
更优选地，R7定义如上，其中所有优选实施方案包括在本文中。
更优选地，R7为[18F]。
优选地，将显像剂用于PET、SPECT或Micro-PET成像，或者PET、SPECT或Micro-PET成像与诸如计算机断层成像(CT)和磁共振(MR)光谱学的其他成像常规方法的组合。更优选地，将显像剂用于PET成像。
优选地，显像剂适于成像过度增殖性疾病。
过度增殖性疾病包括与任何类型的异常细胞生长或异常生长调节相关的，特别是肿瘤中的所有疾病和疾病状态。
优选地，过度增殖性疾病应当是指产生肿瘤或转移的癌症。更优选地，肿瘤为胃肠道或结直肠道的恶性肿瘤；肝癌；胰腺癌；肾癌；膀胱癌；甲状腺癌；前列腺癌；子宫内膜癌；卵巢癌；睾丸癌；黑素瘤；小细胞和非小细胞支气管癌；发育异常的口腔粘膜癌；侵入性口腔癌；乳腺癌，包括激素依赖性和非激素依赖性乳腺癌；鳞状上皮癌；神经性癌症，包括神经母细胞瘤、神经胶质瘤、星细胞瘤、骨肉瘤、脑膜瘤；软组织肉瘤；血管瘤和内分泌肿瘤，包括垂体腺瘤、色素细胞瘤、副神经节瘤；血液肿瘤，包括淋巴瘤和白血病；或者上述肿瘤之一的转移。
甚至更优选地，肿瘤为胃肠道或结直肠道的恶性肿瘤；肝癌；胰腺癌；肾癌；膀胱癌；前列腺癌；卵巢癌；小细胞和非小细胞支气管癌；乳腺癌，包括激素依赖性和非激素依赖性乳腺癌；鳞状上皮癌；神经性癌症，包括神经母细胞瘤、神经胶质瘤、星细胞瘤、骨肉瘤、脑膜瘤；软组织肉瘤；血管瘤和内分泌肿瘤，包括垂体腺瘤、色素细胞瘤、副神经节瘤；血液肿瘤，包括淋巴瘤；或者上述肿瘤之一的转移。
甚至更优选地，肿瘤为胃肠道或结直肠道的恶性肿瘤；肝癌；胰腺癌；前列腺癌；小细胞和非小细胞支气管癌；乳腺癌，包括激素依赖性和非激素依赖性乳腺癌；鳞状上皮癌；神经性癌症，包括神经母细胞瘤、神经胶质瘤；血液肿瘤，包括淋巴瘤；或上述肿瘤之一的转移。
本发明还涉及成像如上定义的过度增殖性疾病的方法，所述方法包括以下步骤：向患者中引入可检测量的无螯合剂的放射性标记的式I的化合物(其中R7为如上定义的无螯合剂的放射性核素)。然后，测量放射性或检测信号，并能够进行诊断。
以上公开的优选实施方案包括在本文中。
在第五方面，本发明涉及获得式I的化合物，或式落入通式I即Ib和Ic、并且其中R7为无螯合剂的放射性核素或[19F]的化合物方法。
令人惊讶地，已确定四种方法来获得式I的化合物。
在第一种方法中，本发明涉及一种通过将其中R7为离去基团的式I的化合物与适当的标记试剂反应而获得其中R7为无螯合剂的放射性核素或[19F]的式I的化合物的方法。
任选地，将获得的其中R7为无螯合剂的放射性核素或[19F]的式I的化合物在胺-和/或羧酸-保护基处脱保护。通过除去保护基R5和R9来进行脱保护。
换言之，用于获得其中R7为无螯合剂的放射性核素或[19F]的式I的化合物的方法包括以下步骤：
-将其中R7为离去基团的式I的化合物与适当的标记试剂反应，以及
-任选地，将胺-和/或羧酸-保护基脱保护。
适当的标记试剂定义为包含无螯合剂的放射性核素或[19F]衍生物的化学个体，其中所述化学个体允许标记反应。
优选地，在定义为如上所定义的R4、R5和R6的OH和NH2官能部分处保护式I的化合物。
优选地，离去基团定义为R7，其为如上定义的R15。
优选地，当R7为如上定义的R15时，R4和R6为如上定义的R14，并且R5为如上定义的R13。
在一实施方案中，本发明涉及一种通过将其中R7为离去基团的式I的化合物与适当的放射性标记试剂反应从而获得其中R7为无螯合剂的放射性核素的式I的化合物的方法。
任选地，将获得的其中R7为无螯合剂的放射性核素的式I的化合物在胺-和/或羧酸-保护基处脱保护。通过除去保护基R5和R9来进行脱保护。
换言之，用于获得其中R7为无螯合剂的放射性核素的式I的化合物的方法包括以下步骤：
-将其中R7为离去基团的式I的化合物与适当的放射性标记试剂反应，以及
-任选地，将胺-和/或羧酸-保护基脱保护。
优选地，离去基团定义为R7，其为如上定义的R15。
优选地，当R7为如上定义的R15时，R4和R6为如上定义的R14，并且R5为如上定义的R13。
本文所用的术语“适当的放射性标记试剂”是指引起反应的条件为本领域技术人员已知或显而易见的试剂，所述反应条件选自但不限于：酸性裂解、碱性裂解、氢化裂解、氧化裂解、光裂解，优选酸性裂解条件，其选自但不限于分别在Greene and Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，third edition，page 494-653和249-290中所述的那些。
无螯合剂的放射性核素的R7如以上所有已经公开的实施方案中所定义。优选地，R7为[18F]。
R15(离去基团)如以上所有已经公开的实施方案中所定义。
在一实施方案中，本发明涉及一种通过将其中R7为离去基团的式I的化合物与适当的氟-放射性标记试剂反应从而获得其中R7为[18F]的式I的化合物的方法。
任选地，将其中R7为[18F]的式I的化合物在胺-和/或羧酸-保护基处脱保护。通过除去保护基R5和R9来进行脱保护。
换言之，用于获得其中R7为[18F]的式I的化合物的方法包括以下步骤：
-将其中R7为离去基团的式I的化合物与适当的氟-放射性标记试剂反应，以及
-任选地，将胺-和/或羧酸-保护基脱保护。
优选地，氟-放射性标记试剂为包含F-阴离子的化合物(F表示18F)。更优选地，F-氟-放射性标记试剂选自包括以下化合物的组：4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂二环[8.8.8]-二十六烷KF，即冠醚盐Kryptofix KF；KF；HF；KHF2；CsF；NaF和F的四烷基铵盐，例如四丁基铵氟化物，并且其中F＝18F。
优选地，离去基团定义为R7，其为如上定义的R15。
R15(离去基团)如以上所有已经公开的实施方案中所定义。
当包含离去基团的式I的化合物另外定义为R7为R15时，则R4和R6为优选如上定义的R14，并且R5为R13。
当包含离去基团的式I的化合物另外定义如下时：
R7为R15、
R4为R14、
R6为R14并且
R5为R13；
则获得的氟-放射性标记的式I的化合物优选为其中R4和R6及R5为氢的化合物。
本文使用的术语“放射性标记”分子通常是指将诸如18F-原子的放射性核素引入该分子中。
在一实施方案中，本发明涉及一种通过将其中R7为离去基团的式I的化合物与适当的氟-标记试剂反应从而获得其中R7为[19F]的式I的化合物的方法。
任选地，将其中R7为[18F]的式I的化合物在胺-和/或羧酸-保护基处脱保护。通过除去保护基R5和R9来进行脱保护。
换言之，用于获得其中R7为[19F]的式I的化合物的方法包括以下步骤：
-将其中R7为离去基团的式I的化合物与适当的氟-标记试剂反应，以及
-任选地，将胺-和/或羧酸-保护基脱保护。
优选地，氟-标记试剂为包含F-阴离子的化合物(F表示[19F])。更优选地，F-氟-放射性标记试剂选自包括以下化合物的组：4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂二环[8.8.8]-二十六烷KF，即冠醚盐Kryptofix KF；KF；HF；KHF2；CsF；NaF和F的四烷基铵盐，例如四丁基铵氟化物，并且其中F＝[19F]。
优选地，离去基团定义为R7，其为为如上定义的R15。
R15(离去基团)如以上所有已经公开的实施方案中所定义。
当包含离去基团的式I的化合物另外定义为R7为R15时，则R4和R6为优选如上定义的R14，并且R5为R13。
当包含离去基团的式I的化合物另外定义如下时：
R7为R15、
R4为R14、
R6为R14并且
R5为R13，
则获得的氟-标记的式I的化合物优选为其中R4和R6及R5为氢的化合物。
本文包括以上公开的优选实施方案。
在第二种方法中，本发明涉及一种用于获得式Ib的化合物的方法
Figure BPA00001385421500301
所述方法通过以下步骤实现：
将式V的化合物
Figure BPA00001385421500311
与包含R86的标记试剂反应以获得式IV的化合物；
Figure BPA00001385421500312
用式VI的化合物取代所述式IV的化合物；
Figure BPA00001385421500313
以及
-任选地，将胺-和/或羧酸-保护基脱保护；
其中式Ib定义如下
R101、R102和R103分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)((R86-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)，
c)羟基，
d)C6-C10芳烷基，
e)C1-C10烷基，和
f)C1-C10烷氧基，
条件是式Ib的化合物包含至少一个R86，
R86为无螯合剂的放射性核素或[19F]，并且
R4、R5、R6和k定义如上；
其中式V定义如下
a为0-5的整数，并且
B为离去基团；
其中式IV定义如下
a为0-5的整数，
B为离去基团，并且
R86为无螯合剂的放射性核素或[19F]；
其中式VI定义如下
R201、R202和R203分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)((R8-芳基)(C0-C10)烷基，
c)羟基，
d)C6-C10芳烷基，
e)C1-C10烷基，和
f)C1-C10烷氧基，
R8为羟基，
条件是式VI的化合物包含至少一个R8，
R4、R5、R6和k定义如上。
换言之，用于获得式Ib的化合物的方法包括以下步骤：
-将式V的化合物与包含R86的标记试剂反应以获得式IV的化合物，
-用式VI的化合物取代式IV的化合物，以及
-任选地将胺-和/或羧酸-保护基脱保护。
式Ib优选的实施方案：
优选地，R101、R102和R103分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)((R86-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)，
c)羟基，
条件是式Ib的化合物包含至少一个R86，
更优选地，R101、R102和R103之一为((R86-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)。
优选地，R86为无螯合剂的放射性核素，其选自溴-77[77Br]、溴-76[76Br]、氧-15[15O]、氮-13[13N]、碳-11[11C]、碘-123[123]碘、碘-124[124碘]、碘-125[125碘]、碘-127[127碘]、碘131[131碘]和氟-18[18F]。
更优选地，无螯合剂的放射性核素为碘-123[123]碘、碘-124[124碘]、碘-125[125碘]、碘-127[127碘]或碘131[131碘]。
更优选地，无螯合剂的放射性核素为[18F]氟。
优选地，R86为[19F]。
优选地，式Ib的化合物包含1或2个R86。更优选地，式Ib的化合物恰好包含一个R86。
对于R4、R5、R6、k和无螯合剂的放射性核素，以上公开的优选的实施方案包括在本文中。
式V优选的实施方案：
优选地，a为0-2的整数。更优选地，a为0-1的整数。
优选地，B为离去基团，其分别且独立地选自包括以下基团的组：卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基、(4-溴-苯基)磺酰氧基、(4-硝基-苯基)磺酰氧基、(2-硝基-苯基)磺酰氧基、(4-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三甲基-苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基-苯基)磺酰氧基。
更优选地，B选自包括以下基团的组：碘、溴、氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和九氟丁基磺酰氧基。
优选地，卤素为氯、溴或碘。
式IV优选的实施方案：
a和B如式V中所定义。
R86如式Ib中所定义。
式VI优选的实施方案：
优选地，R201、R202和R203分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢、
b)((R8-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)
c)羟基，
条件是式Ib的化合物包含至少一个R8，
更优选地，R201、R202和R203之一为((R8-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)。
R8为羟基。
优选地，式Ib的化合物包含1或2个R8。更优选地，式Ib的化合物恰好包含一个R8。
对于R4、R5、R6和k，以上公开的优选的实施方案包括在本文中。
适当的标记试剂定义为包含无螯合剂的放射性核素或[19F]衍生物的化学个体，其中所述化学个体允许标记反应。
在其他实施方案中，本发明涉及一种用于获得式Ib的化合物的方法
Figure BPA00001385421500341
其中R86为无螯合剂的放射性核素，
所述方法通过以下步骤实现：
将式V的化合物
Figure BPA00001385421500342
与包含R86的适当的放射性标记试剂反应以获得式IV的化合物；
Figure BPA00001385421500351
用式VI的化合物取代所述式IV的化合物；
Figure BPA00001385421500352
以及
任选地，将胺-和/或羧酸-保护基脱保护；
其中式Ib定义如下
R101、R102和R103分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)((R86-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)，
c)羟基，
d)C6-C10芳烷基，
e)C1-C10烷基，和
f)C1-C10烷氧基，
条件是式Ib的化合物包含至少一个R86；
R86为无螯合剂的放射性核素，并且
R4、R5、R6和k定义如上；
其中式V定义如下
a为0-5的整数，并且
B为离去基团；
其中式IV定义如下
a为0-5的整数，
B为离去基团，并且
R86为无螯合剂的放射性核素；
其中式VI定义如下
R201、R202和R203分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)((R8-芳基)(C0-C10)烷基，
c)羟基，
d)C6-C10芳烷基，
e)C1-C10烷基，和
f)C1-C10烷氧基；
R8为羟基，
条件是式VI的化合物包含至少一个R8；
R4、R5、R6和k定义如上。
换言之，用于获得其中R86为无螯合剂的放射性核素的式Ib的化合物的方法包括以下步骤：
-将式V的化合物与包含R86的其中R86为无螯合剂的放射性核素的适当的放射性标记试剂反应以获得式IV的化合物，
-用式VI的化合物取代式IV的化合物，以及
-任选地将胺-和/或羧酸-保护基脱保护。
式Ib优选的实施方案：
优选地，R101、R102和R103分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)((R86-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)，
c)羟基，
条件是式Ib的化合物包含至少一个R86；
更优选地，R101、R102和R103之一为((R86-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)。
优选地，R86为无螯合剂的放射性核素，其选自溴-77[77Br]、溴-76[76Br]、氧-15[15O]、氮-13[13N]、碳-11[11C]、碘-123[123]碘、碘-124[124碘]、碘-125[125碘]、碘-127[127碘]、碘131[131碘]和氟-18[18F]。
更优选地，无螯合剂的放射性核素为碘-123[123]碘、碘-124[124碘]、碘-125[125碘]、碘-127[127碘]或碘131[131碘]。
更优选地，无螯合剂的放射性核素为[18F]氟。
优选地，式Ib的化合物包含1或2个R86。更优选地，式Ib的化合物恰好包含一个R86。
对于R4、R5、R6、k和无螯合剂的放射性核素，以上公开的优选的实施方案包括在本文中。
式V优选的实施方案：
优选地，a为0-2的整数。更优选地，a为0-1的整数。
优选地，离去基团B为本领域技术人员所已知或显而易见，并且其来源于但不限于在Synthesis(1982)，p.85-125，table 2(p.86；(表2的最后一条需要更正为：“n-C4F9S(O)2-O-nonaflat”以代替“n-C4H9S(O)2-O-nonaflat”)，Carey and Sundberg，Organische Synthese，(1995)，page 279-281，table 5.8；或Netscher，Recent Res.Dev.Org.Chem.，2003，7，71-83，scheme 1，2，10and 15中描述的或命名的那些。
更优选地，B为离去基团，其分别且独立地选自包括以下基团的组：卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基、(4-溴-苯基)磺酰氧基、(4-硝基-苯基)磺酰氧基、(2-硝基-苯基)磺酰氧基、(4-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2，4，6-三甲基-苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基-苯基)磺酰氧基。
甚至更优选地，B选自包括以下基团的组：碘、溴、氯、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基和九氟丁基磺酰氧基。
优选地，卤素为氯、溴或碘。
式IV优选的实施方案：
a和B如式V中所定义。
R86如式Ib中所定义。
式VI优选的实施方案：
优选地，R201、R202和R203分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)((R8-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)，
c)羟基，
条件是式Ib的化合物包含至少一个R8，
更优选地，R201、R202和R203之一为((R8-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)。
R8为羟基。
优选地，式Ib的化合物包含1或2个R8。更优选地，式Ib的化合物恰好包含一个R8。
对于R4、R5、R6和k，以上公开的优选的实施方案包括在本文中。
适当的放射性标记试剂定义为包含无螯合剂的放射性核素衍生物的化学个体，其中所述化学个体允许放射性标记反应。
在其他实施方案中，本发明涉及一种用于获得其中R86为[19F]的式Ib的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
-将式V的化合物与包含R86的其中R86为[19F]的适当的标记试剂反应以获得式IV的化合物，
-用式VI的化合物取代式IV的化合物，以及
-任选地，将胺-和/或羧酸-保护基脱保护。
合适的氟-标记试剂为包含F-阴离子的化合物(F表示[19F])。更优选地，F-氟-放射性标记试剂选自包含以下化合物的组：4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂二环[8.8.8]-二十六烷KF，即冠醚盐Kryptofix KF；KF；HF；KHF2；CsF；NaF和F的四烷基铵盐，例如四丁基铵氟化物，并且其中F＝[19F]。
以上公开的优选的实施方案包括在本文中。
本文采用的术语“标记试剂”是指引起反应的条件为本领域技术人员已知或显而易见的试剂，所述反应条件选自但不限于：酸性裂解、碱性裂解、氢化裂解、氧化裂解、光裂解，优选酸性裂解条件，其选自但不限于分别在Greene and Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，third edition，page494-653和249-290中所述的那些。
优选地，放射性标记试剂为由F-阴离子组成或包含F-阴离子的化合物。更优选地，F-氟-放射性标记试剂选自包含以下化合物的组：4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂二环[8.8.8]-二十六烷KF，即冠醚盐Kryptofix KF；KF；HF；KHF2；CsF；NaF和F的四烷基铵盐，例如四丁基铵氟化物，并且其中F＝[19F]。
在第六方面，本发明涉及如下定义的式Ib和VI的化合物
式Ib
Figure BPA00001385421500391
其中
R101、R102和R103分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)((R86-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)，
c)羟基，
d)C6-C10芳烷基，
e)C1-C10烷基，和
f)C1-C10烷氧基，
条件是式Ib的化合物包含至少一个R86，
R86为无螯合剂的放射性核素或[19F]，并且
R4、R5、R6和k定义如上。
式Ib优选的实施方案：
优选地，R101、R102和R103分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)((R86-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)，
c)羟基，
条件是式Ib的化合物包含至少一个R86，
更优选地，R101、R102和R103之一为((R86-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)。
优选地，R86为无螯合剂的放射性核素，其选自溴-77[77Br]、溴-76[76Br]、氧-15[15O]、氮-13[13N]、碳-11[11C]、碘-123[123]碘、碘-124[124碘]、碘-125[125碘]、碘-127[127碘]、碘131[131碘]和氟-18[18F]。
更优选地，无螯合剂的放射性核素为碘-123[123]碘、碘-124[124碘]、碘-125[125碘]、碘-127[127碘]或碘131[131碘]。
更优选地，无螯合剂的放射性核素为[18F]氟。
优选地，R86为[19F]。
优选地，式Ib的化合物包含1或2个R86。更优选地，式Ib的化合物恰好包含一个R86。
对于R4、R5、R6和k，以上公开的优选的实施方案包括在本文中。
式VI
Figure BPA00001385421500401
其中
R201、R202和R203分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)((R8-芳基)(C0-C10)烷基，
c)羟基，
d)C6-C10芳烷基，
e)C1-C10烷基，和
f)C1-C10烷氧基；
R8为羟基，
条件是式VI的化合物包含至少一个R8，
R4、R5、R6和k定义如上。
以上公开的优选的实施方案包括在本文中。
在第七方面，本发明涉及药物组合物，其包含式Ib或VI的化合物或其混合物，或其药学可接受的无机或有机酸的盐，其水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药；以及药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。
在一实施方案中，药物组合物包含式Ib、VI或Ic的化合物，所述式Ib、VI或Ic的化合物为其药学可接受的盐、水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药。
在第八方面，本发明涉及用作参考化合物、药物或放射性药物的式Ib或VI的化合物。
换言之，本发明涉及式Ib或VI的化合物作为参考化合物、药物或放射性药物的用途。
本发明还涉及无螯合剂的放射性标记的式Ib或VI的化合物(其中R86为如上定义的无螯合剂的放射性核素或[19F]；R8为羟基；R40为如上定义的无螯合剂的放射性核素或[19F])在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物或放射性药物中的用途。
以上公开的涉及式I化合物用途的优选实施方案包括在本文中。
在第九方面，本发明涉及用作显像剂的式Ib的化合物。
换言之，本发明涉及式Ib的化合物作为显像剂的用途。
本发明还涉及无螯合剂的放射性标记的式I的化合物(其中R7为如上定义的无螯合剂的放射性核素)在制备用于成像过度增殖性疾病的显像剂中的用途。
涉及式I的化合物的用途的以上公开的优选实施方案包括在本文中。
在第十方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包含密封小瓶，所述密封小瓶包含预定量的化合物
a)式I的化合物或
b)如上定义的式V的化合物和式VI的化合物或其混合物。
优选地，式I的化合物为其中R7为R15或R10的化合物。所述化合物命名为用于标记反应的前体。
优选地，式I的化合物为其中R7为无螯合剂的放射性核素的化合物。所述化合物命名为放射性药物，其准备用于治疗或成像，或者在使用前应当进行脱保护和/或纯化步骤。
优选地，式I的化合物为其中R7为[19F]的化合物。所述化合物命名为参考化合物。
以上公开的涉及式I、V和VI的化合物的优选实施方案包括在本文中。
在第十一方面，本发明涉及一种用于获得化合物的方法，所述化合物具有
1)式I，其中R1-R6定义如上，如上所定义的，R7为R15，R4为R14并且R5为R13。
在一实施方案中，本发明涉及一种用于获得如上定义的式I的前体化合物的方法，其中如上所定义的，R7为R15，R15为R34，R4为R14并且R5为R13
所述方法包括以下步骤：
-将式I的起始化合物
其中R7为如上定义的R10，R10为如上定义的R30，R5为如上定义的R13，并且R4为如上定义的R14；
与“亲电子试剂”反应。
在一实施方案中，本发明涉及一种用于获得如上定义的式I的前体化合物的方法，其中如上所定义的，R7为R15，R15为R34，R4为R14，并且R5为R13
所述方法包括以下步骤：
-将式I的起始化合物
其中R7为如上定义的R10，R10为如上定义的R30；R5为如上定义的R13；并且R4为如上定义的R14；
与“亲电子试剂”反应，条件是包括在式I的化合物中的R7、R15、R34、R10和R30与sp3杂化的碳原子连接。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用于获得如上定义的式I的前体化合物的方法，其中如上所定义的，R7为R15，R4为R14并且R5为R13，R15为如上定义的R33，所述方法包括以下步骤：
-将式I的起始化合物
其中R7为R10，R10为如上定义的R20，R4为R14并且R5为如上定义的R13
与“活化试剂”反应。
在优选的实施方案中，本发明涉及一种用于获得如上定义的式I的前体化合物的方法，其中R7为R15，R4为R14并且R5为如上定义的R13，R15为如上定义的R33，所述方法包括以下步骤：
-将式I的起始化合物
其中R7为R10，R10为如上定义的R20，R4为R14并且R5为如上定义的R13
与活化试剂反应；条件是包括在式I的化合物中的R7、R15、R33、R10和R20与sp2杂化的碳原子连接。
在第十二方面，本发明涉及一种用于分期、监测过度增殖性疾病进展，或监测对针对过度增殖性疾病的治疗的应答的方法。
令人惊讶地发现，与正常的组织相比，在肿瘤细胞中，靶向多胺生物合成途径的其中R7为无螯合剂的放射性核素的本发明式I的化合物吸收的程度更高。由此，各个肿瘤阶段通过放射性示踪剂的吸收水平来反映。
在一实施方案中，分期的方法包括：(i)给予哺乳动物治疗有效量的包含其中R7为无螯合剂的放射性核素的式I的化合物的化合物；(ii)获得所述哺乳动物的一个或多个器官或组织或者器官和组织的图像；(iii)从所述图像定量所涉及的多胺生物合成途径，所述多胺生物合成途径存在于所述哺乳动物的一个或多个器官或组织或者器官和组织中；以及(iv)利用确定的量和对照量来实现病理学疾病状态的分期。
在一实施方案中，监测过度增殖性疾病进展的方法包括：(i)给予哺乳动物治疗有效量的包含其中R7为无螯合剂的放射性核素的式I的化合物的化合物；(ii)获得所述哺乳动物的一个或多个器官或组织或者器官和组织的图像；(iii)从所述图像定量所涉及的多胺生物合成途径，所述多胺生物合成途径存在于所述哺乳动物的一个或多个器官或组织或者器官和组织中；以及(iv)利用确定的量来监测过度增殖性疾病进展。
在一实施方案中，监测哺乳动物对针对与所述哺乳动物的一个或多个器官或组织或者器官和组织有关的过度增殖性疾病的治疗的应答的方法包括：(i)给予哺乳动物治疗有效量的包含其中R7为无螯合剂的放射性核素的式I的化合物的化合物，(ii)获得所述哺乳动物的一个或多个器官或组织或者器官和组织的图像；(iii)从所述图像定量所涉及的多胺生物合成途径，所述多胺生物合成途径存在于所述哺乳动物的一个或多个器官或组织或者器官和组织中；以及(iv)如果有的话，利用确定的量和对照量来测量哺乳动物对治疗的应答。
优选地，所述方法用于早期监测哺乳动物对治疗的应答。
以上公开的优选实施方案包括在本文中。
本发明的该方面也适用于式Ib的化合物。
优选地，本发明的化合物为本文公开的L-鸟氨酸衍生物(2S)。
定义
以下为可以帮助理解本发明说明书的某些定义。这些意图作为一般定义而不应当以任何方式限制本发明的范围至单独的那些术语，但旨在更好地理解以下说明书。
除非上下文需要或特别标明相反，则本文引用的作为单数整数、步骤或元素的整数、步骤或元素明确地包括引用的整数、步骤或元素的单数形式和复数形式。贯穿于整个说明书，除非上下文需要，则单词“包含(comprise)”或变体例如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”应当理解为包含指定的步骤或元素或整数，或者步骤或元素或整数的组，但不排除任何其他步骤或元素或整数，或者元素或整数的组。因此，在说明书的上下文中，术语“包含(comprising)”表示“主要包括，但不是唯一包括”。本领域技术人员应当理解本文描述的本发明允许受到除了特别描述的那些以外的变化和修饰的影响。应当理解本发明包括所有这样的变化和修饰。本发明还包括在本说明书中单独地或共同地提及的或所指的所有步骤、性质、组合物和化合物，以及任何和所有组合或任何两种或两种以上的所述步骤或性质。
如果本发明的化合物中存在手性中心或其他形式的异构中心，则本发明意图涵盖所有形式的此类立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。含有手性中心的化合物可以用作外消旋混合物，或对映异构富集的混合物，或非对映异构混合物，或非对映异构富集的混合物，或者这些异构混合物可以利用公知技术来分离，并且可单独地使用单独的立体异构体。在化合物具有碳-碳双键的情况下，(Z)-异构体和(E)-异构体及其混合物在本发明的范围内。在化合物可以以诸如酮-烯醇互变异构体的互变异构形式存在的情况下，本发明包括每种互变异构形式，而无论其以平衡存在或主要以一种形式存在。
在本发明的上下文中，优选的适当的盐为本发明化合物的药学可接受的盐。本发明还包括其部分不适于药物应用的盐，但例如能够将其用于分离或纯化本发明的化合物。
本发明化合物的药学可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的药学可接受的盐还包括常规碱的盐，例如，作为示例和优选，碱金属盐(例如，钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐和镁盐)和来自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，例如，作为示例和优选，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N甲基哌啶。
本文所用的术语“治疗有效量”包括在其含义内的足量但非毒性量的本发明的化合物或组合物以提供期望的治疗或成像效果。需要的精确量随个体而改变，取决于以下的因素，例如待治疗的物种、年龄和个体一般疾病状态、待治疗的疾病状态的严重性、给予的特定的化合物、给药方式等。因此，不可能限定具体的“治疗有效量”，然而对于任何给定的情况，本领域技术人员仅使用常规试验和实验可以确定适当的“治疗有效量”。
本文使用的术语“治疗”是指治疗疾病状态或症状，预防疾病的建立，或者预防、阻碍、延迟或反转疾病进展或无论任何方式的其他不期望的症状的任何和所有应用。
本文使用的术语“放射性核素”是指具有不稳定的核的原子，所述不稳定的核的特征在于过量的能量，可得的能量可以赋予核内新产生的放射性颗粒，或者给予原子的电子(见内部变换)。在该过程中的放射性核素经历了放射性衰变，并放出γ射线和/或亚原子颗粒。这些颗粒构成电离辐射。放射性核素可以天然存在，但也能够人工地产生。
本文使用的术语“无螯合剂的放射性核素”是指直接共价结合靶向分子的原子的放射性核素，其中没有利用螯合结构在放射性核素与靶向分子之间通过共价或非共价缔合来提供空间接近性。螯合剂为诸如DOTA、DTPA和EDTA的螯合结构。
无螯合剂的放射性核素用于PET、SPECT或Micro-PET，或者PET、SPECT或Micro-PET与诸如计算机断层成像(CT)和磁共振(MR)光谱学成像的其他成像常规方法的组合。
优选地，无螯合剂的放射性核素由溴、氧、氮、碳、碘或氟的适当的PET或SPECT同位素组成，或包含溴、氧、氮、碳、碘或氟的适当的PET或SPECT同位素。更优选地，适当的PET或SPECT同位素为溴-77[77Br]、溴-76[76Br]、氧-15[15O]、氮-13[13N]、碳-11[11C]、碘-123[123]碘、碘-124[124碘]、碘-125[125碘]、碘-127[127碘]、碘131[131碘]或氟-18[18F]。更优选地，无螯合剂的放射性核素为氟-18[18F]。
包含碳-11[11C]的无螯合剂的放射性核素优选但不限于11CH3、-O(11CH3)或-N(11CH3)(C1-C5)烷基。
本文使用的术语“靶向分子”是指本发明中公开的鸟氨酸或赖氨酸衍生物。
本文使用的自身或作为其他基团一部分的术语“胺-保护基”为本领域技术人员所已知或显而易见，其选自但不限于保护基的类，即氨基甲酸酯、酰胺、二酰亚胺、N-烷基胺、N-芳基胺、亚胺、烯胺、硼烷、N-P保护基、N-亚磺酰基、N-磺酰基和N-甲硅烷基，并且其选自但不限于在教科书Greene and Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，third edition，page494-653中所述的那些，其以引用的方式并入本文中。
本文使用自身或作为其他基团一部分的术语“羧酸保护基”为本领域技术人员所已知或显而易见，其选自但不限于在教科书Greene and Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，third edition，page 494-653中所述的保护基类，其以引用的方式并入本文中，即甲基、乙基、叔丁基、对-甲氧基苄基和三苯基甲基。
如在本发明说明书和权利要求中使用的，术语“无机酸”和“有机酸”是指无机酸，其包括但分别不限于：酸，例如碳酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、高氯酸、高氯酸或硫酸或其酸式盐，例如硫酸氢钾；或者适当的有机酸，其包括但不限于：酸，例如脂肪酸、脂环酸、芳香酸、芳香脂肪酸(araliphatic)、杂环酸、羧酸和磺酸，其实例为甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、富马酸、丙酮酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic)、富马酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸(phantothenic)、甲苯磺酸、三氟甲磺酸和磺胺酸。
本文使用的自身或作为其他基团一部分的术语“离去基团”为本领域技术人员所已知或显而易见，并且是指通过诸如氟原子的亲核试剂可与化学物质脱离的原子或原子团。通常地，将离去基团代替为携带其键合电子的稳定种类。
离去基团为本领域技术人员已知的或显而易见的，并且其来源于但不限于：在Synthesis(1982)，p.85-125，table 2(p.86；(表2的最后一条需要更正为：“n-C4F9S(O)2-O-nonaflat”以代替“n-C4H9S(O)2-O-nonaflat”)，Carey andSundberg，Organische Synthese，(1995)，page 279-281，table 5.8；Netscher，Recent Res.Dev.Org.Chem.，2003，7，71-83，scheme 1，2，10and 15；Fluorine-18 Labeling Methods：Features and Possibilities of Basic Reactions，(2006)，in：Schubiger P.A.，Friebe M.，Lehmann L.，(eds)，PET-Chemistry-TheDriving Force in Molecular Imaging.Springer，Berlin Heidelberg，pp.15-50，explicitly：scheme 4pp.25，scheme 5pp 28，table 4pp 30，Fig 7pp 33)中描述的或命名的那些。
应当理解，无论在本说明书任何部分，使用术语“芳基”、“杂芳基”或称为芳香体系的任何其他术语，其还包括这样的芳香体系由一个或多个适当的取代基取代的可能性，所述取代基例如OH、卤素、(C1-C6)烷基、CF3、CN、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(二甲基氨基甲酰基)(甲基)氨基、NH2、NO2、SO3H、-SO2NH2、-N(H)C(O)(C1-C5)烷基、-C(O)N(H)(C1-C5)烷基。
本文使用的自身或作为其他基团一部分的术语“芳基”是指在环部分中含有6-12个碳的单环或二环芳香基团，优选在环部分中为6-10个碳，例如苯基、萘基或四氢萘基，其自身能够由1、2或3个取代基取代，所述取代基独立且分别地选自包括以下基团的组：卤素、硝基、(C1-C6)羰基、氰基、腈(nitrile)、羟基、全氟-(C1-C16)烷基，特别是三氟甲基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(二甲基氨基甲酰基)(甲基)氨基和(C1-C6)烷基硫烷基。如上所示，这样的“芳基”可以任选地由一个或多个取代基取代。本领域技术人员显而易见上述取代基还能够在一个和相同取代基中组合(例如，卤素-烷基、全氟烷基-烷氧基等)，优选地，芳基为苯基、萘基。
本文使用的术语“杂芳基”是指这样的基团，其具有5-14个环原子；在环状排列中共享6、10或14个π(pi)电子；并且含有碳原子(其能够由以下基团取代：卤素、硝基、((C1-C6)烷基)羰基、氰基、羟基、三氟甲基、(C1-C6)磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基或((C1-C6)烷基)硫烷基和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子(其中杂芳基的实例为：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻嗯基(thianthrenyl)、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并吡喃基(chromenyl)、呫吨基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚嗪基(indolizinyl)、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基(quinolizinyl)、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)、喹唑啉基、噌嗪基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基(phenanthridinyl)、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基)。优选地，杂芳基为吡啶基、2-呋喃基和2-噻吩基。
如上所示，这样的“杂芳基”可以另外地由一个或多个取代基取代。
本文使用的术语“芳烷基”是指其中芳基取代烷基H原子的基团。其来源于芳基化的烷基。
如在本发明的说明书和权利要求中所使用的自身或作为其他基团一部分的术语“烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。烷基还能够被取代，例如由卤素原子、羟基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基(其又能够被取代，例如由1-3个卤素原子取代)。更优选地，烷基为(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基、(C2-C5)烷基或(C1-C4)烷基。
如在本发明的说明书和权利要求中所使用的，术语“烯基”和“炔基”如烷基类似地定义，但分别包含至少一个碳-碳双键或三键。
如在以下的本发明的说明书和权利要求中所使用的，术语“烷氧基(alkoxy)(或烷氧基(alkyloxy))”分别指由氧原子连接的烷基，并且所述烷基部分如上所定义。。
如在以下的本发明的说明书和权利要求中所使用的，如上定义并且连接至取代基“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”等的取代基R7能够连接至相应取代基“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”等的任何碳上。因此，例如，基于位置异构现象，术语“R7-(C1-C5)烷氧基”确实包括不同的可能性，例如R7-(C5)戊氧基可以表示：例如R7-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、CH3-C(R7)H-CH2-CH2-CH2-O-或CH(-CH2-R7)(-CH3)-CH2-CH2-O-等。
无论何时使用术语“取代的”，其表示使用“取代的”这一表述所指的原子上的一个或多个氢由指定基团的选择代替，条件是不超过指定原子的正常价，并且该取代获得化学上稳定的化合物，即足够稳健以从反应混合物中分离至可用的纯度并配制入药物组合物中的化合物。取代基可以选自卤素原子(氟、氯、溴、碘)、羟基、-SO3H、硝基、(C1-C6)烷基羰基、氰基、腈、三氟甲基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基硫烷基。
术语“卤”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。如果本发明的化合物中存在手性中心或其他形式的异构中心，则本发明意图涵盖所有形式的此类立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。含有手性中心的化合物可以用作外消旋混合物或对映异构富集的混合物，或者外消旋混合物可以利用公知技术来分离，并且可单独地使用单独的对映异构体。在化合物具有不饱和碳-碳双键的情况下，(Z)-异构体和(E)-异构体在本发明的范围内。在化合物可以以诸如酮-烯醇互变异构体的互变异构形式存在的情况下，本发明包括每种互变异构形式，而无论其以平衡存在或主要以一种形式存在。
当提及本发明式的化合物本身及其任何药物组合物时，除非另有说明，本发明包括本发明化合物的全部水合物、盐、溶剂合物、复合物和前药。前药是任何共价键合的化合物，其释放式I的活性母体药物。
如在以下的本发明的说明书和权利要求中所使用的，术语“活化试剂”是指“芳香高价碘-化合物”或“氧化剂”或“甲基化试剂”。
如在以下的本发明的说明书和权利要求中所使用的，术语“甲基化试剂”是指这样的化学品，其包括但不限于：甲基碘和三氟甲磺酸甲酯(methyltriflate)，其适于转化芳香-NMe2基团为芳香-N+Me3基团(例如，Chemistry-AEuropean Journal；13；8；(2007)；2189-2200；Journal of FluorineChemistry；128；7；(2007)；806-812)。
如在以下的本发明的说明书和权利要求中所使用的，术语“亲电子试剂”是指这样的化学品，其包括但不限于四溴化碳(CBr4)、三苯基膦/溴(PPh3/Br2)、四氯化碳(CCl4)、亚硫酰氯(SOCl2)、甲磺酰氯、甲磺酰酐、甲苯磺酰氯、甲苯磺酰酐、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酰酐、九氟丁基磺酰氯、九氟丁基磺酰酐、(4-溴-苯基)磺酰氯、(4-溴-苯基)磺酰酐、(4-硝基-苯基)磺酰氯、(4-硝基-苯基)磺酰氯、(2-硝基-苯基)磺酰氯、(2-硝基-苯基)磺酰酐、(4-异丙基-苯基)磺酰氯、(4-异丙基-苯基)磺酰酐、(2，4，6-三-异丙基-苯基)磺酰氯、(2，4，6-三-异丙基-苯基)磺酰酐、(2，4，6-三甲基-苯基)磺酰氯、(2，4，6-三甲基-苯基)磺酰酐、(4-叔丁基-苯基)磺酰氯、(4-叔丁基-苯基)磺酰酐、(4-甲氧基-苯基)磺酰氯、(4-甲氧基-苯基)磺酰酐，其适于转化离去基团中的羟基，从而得到磺酸酯或卤化物。
如在以下的本发明的说明书和权利要求中所使用的，术语“氧化剂”是指这样的化学品，其包括但不限于：间氯过苯甲酸、高锰酸钾(KMnO4)、水合氧化钌IV(RuO2×H2O)与高碘酸钠(NaIO4)和高碘酸钠/三氯化钌(NaIO4/RuCl3)，其适于转化环氨磺酰酯(cyclic sulfamidite)为环氨磺酸酯(cyclic sulfamidate)(例如，Tetrahedron 59，(2003)，2581-2616，page 2585，其通过引用并入本文)。
如在以下的本发明的说明书和权利要求中所使用的，术语“过度增殖性疾病”是指落入癌症(医用术语：恶性瘤)一般用语的疾病，其特征在于不受控制的生长(分裂超过正常的限度)、侵入(临近组织的侵入和破坏)，以及有时是转移(通过淋巴或血液遍及身体的其他部位)。癌症的这三种恶性性质将它们与良性肿瘤相区分，所述良性肿瘤自身受限而不会侵入或转移。大多数癌症形成实体瘤，但某些如白血病不会。
如在以下的本发明的说明书和权利要求中所使用的，术语“参考化合物”是指与放射性示踪剂不同的化合物，这是由于参考化合物不是被放射性标记，而作为鉴定工具并用于质量检查。
如在以下的本发明的说明书和权利要求中所使用的，术语“Micro PET”是指设计为小实验室动物的高分辨率成像的PET成像技术。
如在以下的本发明的说明书和权利要求中所使用的，术语“前药”表示释放式I的活性母体药物的任何共价键合的化合物，优选为18F标记的式I的化合物。
在本文中使用的术语“前药”表示诸如酯、酰胺和磷酸酯的药学可接受的衍生物，从而使得所述衍生物的体内生物转化产物是如式(I)化合物所定义的活性药物。描述前药的文献Goodman and Gilman(The Pharmaco-logical Basis of Therapeutics，8ed，McGraw-HiM，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p 13-15)并入本文。通过以这样的方式修饰存在于化合物中的官能团来制备本发明的化合物的前药：修饰是以常规操作或在体内对母体化合物的裂解。本发明化合物的前药包括那些化合物，其中例如使不对称碳原子上的羟基或氨基与任何基团键合，其在将所述前药给予患者时裂解以分别形成游离羟基或游离氨基。
前药的典型实例描述于例如WO 99/33795、WO 99/33815、WO 99/33793和WO 99/33792，这些国际申请全部通过引用并入本文。
前药的特点在于优异的水溶性、提高的生物利用度并且在体内易于代谢为活性抑制剂。
缩写和简称
在ACS Style Guide(third edition)或the Guidelines for Authors for theJournal of Organic Chemistry中出现了本领域的有机化学家使用的缩写综合列表。缩写包含在所述列表中，并且本领域的有机化学家利用的所有的缩写以引用的方式并入本文中。为了本发明的目的，根据元素周期表、CASversion、Handbook of Chemistry and Physics，67th Ed.，1986-87鉴定化学元素。
更具体地，当在本公开中使用以下缩写时，它们具有以下的含义：
Figure BPA00001385421500521
实验数据
[18F]-4-氟-L-鸟氨酸(29)的合成：
Figure BPA00001385421500522
根据Org.Lett.2001，3，3153中所述的方法来合成(4)。然后将游离胺官能度保护为能够在氢化步骤中裂解的苄氧基氨基甲酸酯(CbzHN)基团。除了Cbz基团，还能够采用其他氧化还原不稳定的胺保护基，如苄基或甲氧基苄基；以及酸不稳定保护基，如三嗪酮(triazinone)；或者类二酰亚胺部分，如邻苯二甲酰基(phthloyl group)(P.J.
Figure BPA00001385421500523
Protecting Groups，3rd ed，Georg Thieme Verlag 2005，p.487-591)。通过分别与如甲磺酰氯或对甲苯磺酸酐的亲电子试剂反应将游离醇(26)转化为能够与亲核氟离子反应的磺酸酯，从而提供相应的前体(27)和(28)。本领域技术人员熟悉的其他离去基团，如间硝基苯磺酸酯(nosylate)、对溴苯磺酸酯(brosylate)、全氟丁基磺酸酯(nonaflate)、三氟甲磺酸酯(triflate)、碘化物、溴化物或氯化物也能够用于转化为前体(J.March，Advanced Organic Chemistry，4th ed.1992，John Wiley &Sons，pp 352ff)。
叔丁基(4R)-N5-[(苄氧基)羰基]-N2-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-L-鸟氨酸酯(26)的合成：
Figure BPA00001385421500531
在0℃下，向焦碳酸二苄酯(dibenzyldicarbonate)(600mg，2.09mmol)在四氢呋喃(12.5mL)中的溶液中添加(4)(455mg，1.50mmol)在四氢呋喃/二氯甲烷(1∶1，5mL)中的溶液。在该温度下搅拌1h后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)来终止反应。将层分离，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水相，将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(二氧化硅、己烷/乙酸乙酯)将粗产物纯化。收率：548mg，83％。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝1.45(s，9H)，1.47(s，9H)，1.68-1.84(m，1H)，1.90-2.02(m，1H)，3.13(ddd，1H)，3.28-3.51(m，2H)，3.91(br.s.，1H)，4.22(dd，1H)，5.11(s，2H)，5.23(br.s.，1H)，5.39(br.s.，1H)，7.29-7.40(m，5H).
MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+
叔丁基(4R)-N5-[(苄氧基)羰基]-N2-(叔丁氧基羰基)-4-[(甲磺酰基)氧基]-L-鸟氨酸酯(27)的合成：
Figure BPA00001385421500532
在0℃下，向(26)(547mg，1.25mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加三乙胺(0.87mL，6.24mmol)和甲磺酰氯(0.24mL，3.12mmol)。在该温度下搅拌3h后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用饱和氯化铵水溶液洗涤。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机相用硫酸镁干燥。除去溶剂后，通过柱色谱法(二氧化硅、己烷/乙酸乙酯)将粗产物纯化。收率：546mg，85％。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝1.45(s，9H)，1.48(s，9H)，2.09-2.23(m，2H)，3.05(s，3H)，3.47-3.67(m，2H)，4.27(br.s.，1H)，4.89(br.s.，1H)，5.12(s，2H)，5.25(br.s.，2H)，7.29-7.42(m，5H).
MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+
叔丁基(4R)-N5-[(苄氧基)羰基]-N2-(叔丁氧基羰基)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-L-鸟氨酸酯(28)的合成：
Figure BPA00001385421500541
在0℃下，向(26)(50.0mg，0.11mmol)在二氯甲烷/吡啶(4∶1，5mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸酐(55.8mg，0.17mmol)。在0℃下搅拌2h并在室温下搅拌1h后，再添加一定量的对甲苯磺酸酐(55.8mg，0.17mmol)。在室温下搅拌14h后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用2N盐酸、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，通过柱色谱法(二氧化硅、己烷/乙酸乙酯)将粗产物纯化。收率：58.2mg，68％。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝1.43(s，9H)，1.45(s，9H)，1.92-2.05(m，1H)，2.17(d，1H)，2.43(s，3H)，3.46-3.60(m，2H)，4.08-4.24(m，1H)，4.73(br.s.，1H)，5.01-5.15(m，4H)，7.29-7.39(m，7H)，7.80(d，2H).
MS(ESIpos)：m/z＝593[M+H]+
(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸(29)的合成
Figure BPA00001385421500551
通过18O(p，n)18F反应制备水性[18F]-氟化物。使用制备的QMA阴离子交换柱(30mg，CO3_form)，将[18F]氟化物(1.64-2.70GBq)与靶标水分离，并通过使用1mL甲醇中的0.2M四丁基甲磺酸铵(TBAOM)洗脱至锥形玻璃小瓶中。在130℃下，将溶液在开口玻璃小瓶中于氮气流下干燥。为了除去残留的水，添加1.0mL的乙腈，并将溶液再次干燥。将最后的步骤重复两次，并将剩余的固体残余物重溶于还包含5.0mg的前体叔丁基(4R)-N-[(苄氧基)羰基]-N-(叔丁氧基羰基)-4-[(甲磺酰基)氧基]-L-鸟氨酸酯(27)的300μL乙腈中。将玻璃小瓶盖上，并在90℃下加热15min。冷却后将反应混合物用4mL乙腈/水(1/2v/v)稀释，随后使用遥控操作HPLC加样系统转移至HPLC单元中，并使用Agilent Zorbax Bonus-RP C18，5μm；250_9.4mm柱进行半制备HPLC纯化。洗脱液为含0.1％三氟乙酸的乙腈/水，流速为4mL/min。在20min内使用40-80％乙腈的线性梯度以用于纯化。
将HPLC部分用4mL水稀释，并注入预处理的C18光强卡套(lightcartridge)中。将卡套用5mL水洗涤，并用2mL的乙醇洗脱至第二锥形玻璃小瓶中。将3mg的钯炭(Pd/C)(10％)和4mg的固体甲酸铵添加至玻璃小瓶中，并在将其盖上后于90℃下加热25min。使冷却的反应混合物通过4mm HPLC注射器滤器至第三锥形玻璃小瓶中以除去Pd/C。随后将100μL的4N盐酸添加至滤液中，并在盖上的玻璃小瓶中于90℃下将溶液再次加热15min。将冷却的反应混合物最后用4N氢氧化钠(pH 6-8)中和，并在约153min的合成时间后，无菌过滤以获得12-31MBq的最终示踪剂，放射化学收率为2±1％，放射化学纯度为90-99％。
(3R)-3-氟-L鸟氨酸(31)的合成
Figure BPA00001385421500561
通过与吗啉代-三氟化硫的反应，将受保护的3-羟基鸟氨酸(11)转化为相应的3-氟-衍生物(30)(H.Vorbrüggen，Synthesis 2008，8，1165-1174)。在酸性条件下用盐酸进行受保护的3-氟鸟氨酸的脱保护。能够采用本领域技术人员已知的诸如硫酸或三氟乙酸的其他有机或无机酸以及诸如氢氧化钠水溶液的碱性条件来除去保护基。
甲基(3R)-N2，N5-双(叔丁氧基羰基)-3-氟-L-鸟氨酸酯(30)的合成：
Figure BPA00001385421500562
在0℃下，向醇(11)(100mg，0.28mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加4-(三氟-λ4-硫烷基)吗啉(69μL，0.55mmol)，并在该温度下将混合物搅拌2h。然后将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂后，将残余物通过制备HPLC(XBridge C18 5μ100×30mm，乙腈/1％甲酸水溶液梯度，50mL/min)纯化以提供标题化合物。收率：2.4mg，3％。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝1.45(s，9H)，1.47(s，9H)，1.71-2.06(m，2H)，3.21-3.38(m，2H)，3.81(s，3H)，4.53(dd，1H)，4.72(br.s.，1H)，5.12(dd，1H)，5.22(d，1H).
MS(ESIpos)：m/z＝365[M+H]+
(3R)-3-氟-L-鸟氨酸-二盐酸盐(31)的合成：
Figure BPA00001385421500571
在80℃下，将(30)(2.0mg，2.7μmol)在6N盐酸中的溶液搅拌3.5h。然后，将混合物减压浓缩，用水稀释，冻干以提供灰白色固体的标题化合物。收率：1.0mg，82％。
MS(ESIpos)：m/z＝151[M-2HCl+H]+
(5R)-[18F]-氟甲基-L-鸟氨酸(38)的合成
根据Org.Biomol.Chem.2003，973中所述的方法来合成(32)。随后将高烯丙基甘氨酸(32)的双键用市售的AD-mix-α不对称二羟基化。除了本领域技术人员已知的其他二羟基化方法，也能够采用例如OsO4联合诸如叔丁基过氧化氢(J.Am.Chem.Soc.1976，98，1986)、N-甲基吗啉代N-氧化物(Tetrahedron Lett.1976，1973)及其他辅助氧化剂。此外，Jacobsen(CatalyticAsymmetric Synthesis，Ojima，I.Ed.，VCH Publishers，1993，pp 159-202)或Sharpless(Comp.Org.Syn.1991，7，389)的串联环氧化-水解方法也能够获得期望的构成方式。随后将伯醇化学选择性保护为叔丁基-二甲基甲硅烷基醚，并在Mitsunobu条件下，用叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和PPh3将仲醇转化为相应的叠氮化物(Chem.Eur.J.2007，13，10225)。此外，通过诸如新戊酸酯(Tetrahedron 2009，2226)、三苯甲基(Tetrahedron Asymmetry 2009，78)及其他的其他大保护基(Protecting Groups，Kocienski P.J.，Thieme，2005，pp 187-364)可以实现两个羟基的分化。将伯醇(36)脱保护后，将羟基转化为允许用氟-18随后标记化合物的甲磺酸酯。本领域技术人员已知的如其他磺酸酯和卤化物的其他离去基团(J.Lab.Cmpd.Rad.2005，771)也能够充当亲核氟化反应中的亲电体。
甲基-(5S)-N-(叔丁氧基羰基)-5，6-二羟基-L-正亮氨酸酯(33)的合成
在0℃下，将AD-Mix α(9.00g，1.54g/mmol)添加至烯烃(32)(1.42g，5.85mmol)在叔丁醇/水(1∶1，40mL)中的溶液中。将悬浮液搅拌过夜。添加硫代硫酸钠的饱和水溶液和乙酸乙酯，并在25℃下将反应混合物搅拌1h。将层分离，并用乙酸乙酯(3×)萃取水层。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发后，将获得的粗产物(758mg)用于下一步骤而无需进一步纯化。通过分析手性HPLC(Chiralpak AD-H 5μm 150×4.6mm，己烷/乙醇80∶20，1.0mL/min，25℃，检测：Corona CAD)检查78％d.e.的非对映异构过量(×10)。
MS(ESIpos)：m/z＝278[M+H]+
甲基-(5S)-N-(叔丁氧基羰基)-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-羟基-L-正亮氨酸酯(34)的合成
Figure BPA00001385421500591
将非对映异构的二醇(33)(758mg，2.73mmol)的混合物溶于二氯甲烷(40mL)中，添加叔丁基二甲基氯硅烷(412mg，2.73mmol)和咪唑(279mg，4.10mmol)，并在25℃下搅拌混合物过夜。添加二氯甲烷和水后，将层分离，并用二氯甲烷(3×)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并蒸干。通过快速色谱正己烷/乙酸乙酯(2∶1)将残余物纯化以提供无色油状的期望化合物(518mg，1.32mmol，48％)。
13C NMR(75MHz，氯仿-d)δ＝-5.37(CH3)，18.26(C)，25.86(CH3)(3x)，28.30(CH3)(3x)，28.40(CH2)，28.91(CH2)，52.28(CH3)，53.21(CH)，67.02(CH2)，71.05(CH)，79.83(C)，155.41(C)，173.25(C)ppm.
MS(ESIpos)：m/z＝392[M+H]+
甲基-(5R)-5-叠氮基-N-(叔丁氧基羰基)-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-L-正亮氨酸酯(35)的合成
Figure BPA00001385421500592
在氩气中，于室温下，将三苯基膦(700mg，2.64mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(417μL，2.65mmol)和叠氮磷酸二苯酯(342μL，1.59mmol)连续添加至醇(34)(518mg，1.32mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌的溶液中。在相同温度下，将反应混合物搅拌3h。在真空下除去溶剂后，将残余物用己烷/乙酸乙酯(8∶1)作为洗脱液通过柱色谱法来纯化以提供无色油状的期望化合物(439mg，1.05mmol，80％)。
13C NMR(75MHz，氯仿-d)δ＝-5.57(CH3)(2x)，18.19(C)，25.76(CH3)(3x)，26.32(CH2)，28.28(CH3)(3x)，29.52(CH2)，52.39(CH3)，53.18(CH)，63.17(CH)，66.17(CH2)，80.04(C)，155.26(C)，172.90(C)ppm.
MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+
甲基-(5R)-5-叠氮基-N-(叔丁氧基羰基)-6-羟基-L-正亮氨酸酯(36)的合成
在0℃下，将TBDMS-保护的叠氮化物(35)(439mg，1.05mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中。随后将1M的四丁基氟化铵(TBAF，1.27mL，1.27mmol)在四氢呋喃中的溶液添加至该溶液中。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物浓缩，并在硅胶(己烷/乙酸乙酯1∶1)上将残余物进行色谱以提供无色油状的期望化合物(292mg，0.97mmol，92％)。
13C NMR(75MHz，氯仿-d)δ＝26.43(CH2)，28.28(CH3)(3x)，29.32(CH2)，52.48(CH3)，53.18(CH)，63.62(CH)，65.20(CH2)，80.18(C)，155.34(C)，172.78(C)ppm.
MS(ESIpos)：m/z＝303[M+H]+
甲基-(5R)-5-叠氮基-N-(叔丁氧基羰基)-6-[(甲磺酰基)氧基]-L-正亮氨酸酯(37)的合成
将叠氮醇(36)(80mg，0.27mmol)和三乙胺(55μL，0.40mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，并冷却至0℃。缓慢地添加甲磺酰氯的溶液(20μL，0.27mmol)。使反应逐渐升高至室温，再搅拌5h。将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷洗涤四次以提供粗产物，将其通过柱色谱法(SiO2：己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化以提供无色油状的期望化合物(110mg，0.29mmol，99％)。
13C NMR(151MHz，氯仿-d)δ＝26.40(CH2)，28.26(CH3)(3x)，29.18(CH2)，37.70(CH3)，52.61(CH3)，52.86(CH)，60.17(CH)，70.21(CH2)，80.26(C)，155.31(C)，172.54(C)ppm.
MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
(5R)-[18F]-氟甲基-L-鸟氨酸(38)的合成
Figure BPA00001385421500612
通过18O(p，n)18F反应制备水性[18F]-氟化物。使用制备的QMA阴离子交换柱(30mg，CO3_form)将[18F]氟化物(1.51-3.69GBq)与靶标水分离，并通过使用2mL新鲜制备的四丁基碳酸氢铵(TBAHCO3)溶液洗脱至锥形玻璃小瓶中，四丁基碳酸氢铵通过将二氧化碳通气40％四丁基氢氧化铵(5μL)在乙腈/水(9/1v/v)(2mL)中的溶液30min来制备。在130℃下，将溶液在开口玻璃小瓶中于氮气流下干燥。为了除去残留的水，添加1.0mL乙腈，并将溶液再次干燥。将最后的步骤重复两次，并将剩余的固体残余物重溶于还包含3.0mg的前体甲基-(5R)-5-叠氮基-N-(叔丁氧基羰基)-6-[(甲磺酰基)氧基]-L-正亮氨酸酯(37)的150μL2-甲基-2-丁醇中。将玻璃小瓶盖上并在120℃下加热30min。冷却后将反应混合物用10ml乙腈/水(9.5/0.5v/v)稀释，提供至预处理的C18Plus卡套中并用30ml水洗涤。用1.2mL乙腈将活性成分从卡套洗脱至第二锥形玻璃小瓶中，并添加500μL的2N氢氧化钠。在80℃下，将玻璃小瓶加热10min而不盖小瓶。冷却后将反应混合物用9mL水稀释，提供至预处理的C18Plus卡套中，并用5mL水洗涤两次。用1.5mL乙腈将活性成分从卡套洗脱至第三锥形玻璃小瓶中，并在温和的氮气流中，在开口的小瓶中于130℃下蒸发。为了除去残留的水，添加1.0ml乙腈，并将溶液再次干燥。将最后的步骤重复一次，并将固体残余物重溶于500μL乙醇中。添加3mg的钯炭(Pd/C)(10％)和4mg固体甲酸铵后，将盖上的玻璃小瓶于70℃下加热30min。使冷却的反应混合物通过4mm HPLC注射器滤器至第四锥形玻璃小瓶中以除去Pd/C。随后将500μL的4N盐酸添加至滤液中，并在盖上的玻璃小瓶中于80℃下将溶液再次加热5min。将冷却的反应混合物最后用4N氢氧化钠(pH 6-8)中和，并在约210min的合成时间后，无菌过滤以获得73-97MBq的最终示踪剂，放射化学收率为14±7％，放射化学纯度为92-97％。
4-氟-L-鸟氨酸(2)的合成
Figure BPA00001385421500631
通过将受保护的(S)-烯丙基甘氨酸(40)碘氟化来完成4-氟-L-鸟氨酸(2)的合成(例如M.Kuroboshi et al.，Tetrahedron Lett.1991，32(9)，1215)。还能够在该步骤中使用导致如溴氟化的次级氟官能度的其他卤氟化反应(例如J.B.Hester et al.，J.Med.Chem.2001，44(7)，1099)。通过作为氮亲核体的叠氮化物来取代末端碘基团。此外，能够在该转化中使用诸如苯邻二甲酰亚胺或苄胺的其他氮亲核体。将叠氮基还原并将α-胺官能度和羧基脱保护以提供4-氟-L-鸟氨酸(2)。
苄基(2S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)戊-4-烯酸酯(40)的合成
Figure BPA00001385421500641
将(S)-烯丙基甘氨酸(100mg，0.87mmol)、N-乙酯基苯邻二甲酰亚胺(200mg，0.91mmol)和三乙胺(0.17mL，1.22mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液回流搅拌14。用硫酸钠干燥后，将溶剂在减压下除去。
将残余物溶于丙酮(3mL)，并添加碳酸钾(532mg，3.85mmol)和苄基溴(0.17mL，1.41mmol)。在微波辐射下，将混合物加热至60℃保持2h，冷却，并在才利特(Celite)上过滤。在减压下除去溶剂并将粗产物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化以提供标题化合物。收率：151mg，70％。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝2.96-3.11(m，2H)，4.96-5.25(m，5H)，5.64-5.78(m，1H)，7.24-7.37(m，5H)，7.70-7.88(m，4H).
MS(ESIpos)：m/z＝336[M+H]+.
苄基(2S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氟-5-碘-戊酸酯(41)的合成
Figure BPA00001385421500642
在室温下，在2h内，向(40)(500mg，1.49mmol)和四-N-丁基二氢三氟化铵(tetra-N-butylammonium dihydrogentrifluorid)(2.33mL，7.46mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中分批添加N-碘琥珀酰亚胺(671mg，2.98mmol)，并在该温度下，将反应混合物再搅拌20h。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，将粗产物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化以提供标题化合物。收率：126mg，18％。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝2.45-3.08(m，2H)，3.31(dd，2H)，4.31-4.73(m，1H)，5.07-5.30(m，3H)，7.20-7.39(m，5H)，7.72-7.91(m，4H).
19F-NMR(376MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝-173.46(m).
MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+.
苄基(2S)-5-叠氮基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氟-戊酸酯(42)的合成
Figure BPA00001385421500651
在微波辐射下，将(41)(110mg，0.23mmol)和叠氮化钠(74.3mg，1.14mmol)在无水二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加热至80℃，保持3h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化以提供标题化合物。收率：73mg，81％。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝2.39-2.75(m，2H)，3.34-3.50(m，2H)，4.40-4.72(m，1H)，5.03-5.25(m，3H)，7.18-7.41(m，5H)，7.69-7.95(m，4H).
MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H]+.
(2S)-5-氨基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氟-戊酸(43)的合成
在室温下，于氢气气氛中，将(42)(110mg，0.278mmol)和钯(33mg，在炭上10％，31μmol)在甲醇(5mL)中的混合物搅拌3h。随后将混合物通过才利特过滤，将滤饼用另外的甲醇洗涤，并将滤液在减压下浓缩。收率：35.0mg，45％。
1H-NMR(400MHz，氧化氘)：δ[ppm]＝2.25-2.62(m，2H)，3.13-3.41(m，2H)，4.78-4.87(m，1H)，4.91-5.14(m，1H)，7.76-7.89(m，4H).
19F-NMR(376MHz，氧化氘)：δ[ppm]＝-191.17(m，0.5F)，-191.71(m，0.5F).
MS(ESIpos)：m/z＝281[M+H]+.
生物数据
实施例(38)(5R)-[18F]-氟甲基-L-鸟氨酸
为了确定(5R)-[18F]-氟甲基-L-鸟氨酸(38)的特异性，在A549(人NSCLC)以及H460(人NSCLC)肿瘤细胞中，将过量的L-鸟氨酸(1mM)用于竞争(competition)，在细胞竞争实验中，将氟化的化合物用作示踪剂。令人惊讶地发现(5R)-[18F]-氟甲基-L-鸟氨酸的吸收被过量的L-鸟氨酸所阻断，这表明使用了相同的吸收转运系统(图1)。
在第二个实验中，使用A549、H460以及PC3(前列腺)和DU145(前列腺)肿瘤细胞系来确定(5R)-[18F]-氟甲基-L-鸟氨酸与若干种肿瘤细胞系结合的时间依赖性。用0.25MBq孵育30min后，高达5％(PC3细胞)的施用的剂量与细胞结合(图2)。
实施例(31)(3R)-3-氟-L-鸟氨酸-二盐酸盐
使用14C-鸟氨酸作为示踪剂，在细胞竞争实验中，使用(3R)-3-氟-L-鸟氨酸-二盐酸盐(31)。发现3-氟鸟氨酸能够阻断A549细胞中14C-鸟氨酸的吸收至较高程度(图3)。
实施例(29)肿瘤细胞中(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸生物活性的确定
为了确定(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸(29)的特异性，在A549以及PC3肿瘤细胞中，针对过量的L-鸟氨酸(1mM)，在细胞竞争实验中，将氟化的化合物用作示踪剂。令人感兴趣的是，发现(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸的吸收被过量的鸟氨酸所阻断，这表明使用了相同的吸收系统(图4)。
在第二个实验中，将A549和PC3细胞用(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸孵育高达60min，并确定细胞结合的部分。在60min的孵育期间，约5％的施用的剂量被细胞所吸收(图5)。
在第三个实验中，检查肿瘤细胞中活性的保留。将A549细胞用(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸孵育30min。此后，将细胞用新缓冲液(无放射性示踪剂)孵育高达30min。检查释放入上清的放射性以及细胞内的保留。据发现，流出条件下30min后，约66％的活性保留在肿瘤细胞中(图6)。
动物实验。使用PET-成像，在带有NCI-H460(人NSCLC)肿瘤的大鼠中检查(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸。在给予放射性示踪剂(7.16MBq)45min后，获得30min的PET图像。用高达每克肿瘤2.2％注射剂量，通过ROI分析确定肿瘤是非常良好可见的。在较晚的时间点观察到某些部分的脱氟化，这导致释放的[F18]-氟化物在骨中的吸收(图7)。PET-成像研究后(98minp.i.)，将大鼠处死，取出若干器官并测量组织中放射性的量。参见表1。在肿瘤(1.43％ID/g)、胰腺(2.47％ID/g)以及骨(2.08％ID/g)中观察到高量的放射性。
表1：
Figure BPA00001385421500671
Figure BPA00001385421500681
附图说明
图1：通过细胞竞争实验检查(5R)-[18F]-氟甲基-L-鸟氨酸(38)的生物学活性。(NCI-H460和A549细胞，在PBS-缓冲液中用0.25MBq(5R)-[18F]-氟甲基-L-鸟氨酸孵育30min，L-鸟氨酸浓度为1mM)。
图2：(5R)-[18F]-氟甲基-L-鸟氨酸(38)与若干种肿瘤细胞系的结合。使用(A549、H460(均是人NSCLC)以及PC3和DU145(均是前列腺)肿瘤细胞系，并用0.25MBq(5R)-[18F]-氟甲基-L-鸟氨酸孵育高达30min。在10min、20min和30min后确定细胞结合部分的活性。
图3：在A549细胞中，在细胞竞争实验中，确定(3R)-3-氟-L-鸟氨酸-二盐酸盐(31)竞争14C-鸟氨酸吸收的特异性(将0.1μCi的14C-鸟氨酸用作示踪剂，(3R)-3-氟-L-鸟氨酸-二盐酸盐所用的浓度为1mM，孵育时间10min)。
图4：使用A549以及PC3肿瘤细胞，在细胞竞争实验中，确定(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸(29)对吸收入肿瘤细胞的特异性(将0.25MBq的(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸用作示踪剂，将过量的1mM L-鸟氨酸用于吸收系统的饱和，孵育时间30min)。
图5：确定(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸(29)吸收的时间依赖性(用0.25MBq(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸将A549和PC3细胞孵育高达60min，并在10、20、30和60min后确定细胞结合的部分)。
图6：检查(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸(29)在A549肿瘤细胞中的保留。在PBS中，将0.25MBq(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸输送(load)至A549细胞中达30min。洗涤后，将细胞用新缓冲液(没有活性)再孵育10、20、30min。确定释放入上清的放射性以及细胞中的保留。
图7：带有H460肿瘤的大鼠中(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸(29)的PET-成像。将7.16MBq的放射性示踪剂i.v.注射入大鼠中。使用Inveon PET/CT扫描仪从45min p.i.获得30min的PET图像。

Claims (18)

1.式I的化合物，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物；
及其任何药学可接受的盐、酯、酰胺、复合物或前药
Figure FPA00001385421400011
其中
R1、R2和R3独立且分别地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)R7-C1-C10烷氧基，
c)R7-C1-C10烷基，
d)R7-C2-C10烯基，
e)R7-C2-C10炔基，
f)(R7-芳基)-C0-C10烷基，
g)(R7-杂芳基)-C0-C10烷基，
h)((R7-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)，
i)R7，
j)羟基，
k)C6-C10芳烷基，
l)C1-C10烷基，和
m)C1-C10烷氧基；
R4选自包括以下基团的组
a)NH2，和
b)R14；
R5选自包括以下基团的组
a)氢，
b)Z，和
c)R13；
R6选自包括以下基团的组
a)NH2，和
b)R14；
R7选自包括以下基团的组
a)[19F]氟，
b)无螯合剂的放射性核素，
c)R15，和
d)R10；
R10选自包括R20和R30的组；
R15为离去基团；
R14选自包括以下基团的组
a)N(H)(R9)，
b)N(R9)2，
c)N＝C(R11)(R12)，
d)1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(苯二甲酰亚氨基)，和
e)叠氮基；
R13为羧酸保护基；
R20选自包括以下基团的组
a)碘，
b)-Sn((C1-C6)烷基)3，
c)其中B表示硼的-B(OR60)(OR61)，和
d)-NMe2；
R30为羟基；
Z为金属离子等价物；
R9为氨基-保护基；
R11和R12独立且分别地选自包括以下基团的组
a)C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的芳烷基，和
d)取代或未取代的杂芳基；
R60和R61独立且分别地选自包括氢、(C1-C6)烷基和环烷基的组，同时R60和R61能够通过单键或“亚甲基桥”互相连接；
k为1-4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R1、R2和R3分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)R7-C1-C6烷基，
c)R7，和
d)C1-C5烷基
条件是式I的化合物恰好包含一个R7。
3.如权利要求2所述的化合物，其中
R7为无螯合剂的放射性核素。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述无螯合剂的放射性核素为溴-77[77Br]、溴-76[76Br]、氧-15[15O]、氮-13[13N]、碳-11[11C]、碘-123[123]碘、碘-124[124碘]、碘-125[125碘]、碘-127[127碘]、碘131[131碘]或氟-18[18F]，优选氟-18[18F]。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Z选自包括Na+、K+、Ca2+和Mg2+的组。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中彼此独立地
k为1或2的整数，并且
n为1或2的整数。
7.如权利要求1所述的化合物，其选自
(4R)-N5-[(苄氧基)羰基]-N2-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-L-鸟氨酸酯(26)
Figure FPA00001385421400041
(4R)-N5-[(苄氧基)羰基]-N2-(叔丁氧基羰基)-4-[(甲磺酰基)氧基]-L-鸟氨酸酯(27)：
Figure FPA00001385421400042
(4R)-N5-[(苄氧基)羰基]-N2-(叔丁氧基羰基)-4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-L-鸟氨酸酯(28)：
Figure FPA00001385421400043
(4S)-[18F]-氟-L-鸟氨酸(29)
Figure FPA00001385421400044
(3R)-N2，N5-双(叔丁氧基羰基)-3-氟-L-鸟氨酸酯(30)
Figure FPA00001385421400051
(3R)-3-氟-L-鸟氨酸(31)
甲基-(5S)-N-(叔丁氧基羰基)-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-羟基-L-正亮氨酸酯(34)
Figure FPA00001385421400053
甲基-(5R)-5-叠氮基-N-(叔丁氧基羰基)-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-L-正亮氨酸酯(35)
甲基-(5R)-5-叠氮基-N-(叔丁氧基羰基)-6-羟基-L-正亮氨酸酯(36)
Figure FPA00001385421400061
(5R)-[18F]-氟甲基-L-鸟氨酸(38)
(2S)-5-氨基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氟戊酸(43)
Figure FPA00001385421400063
苄基(2S)-5-叠氮基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4-氟戊酸酯(42)
Figure FPA00001385421400064
Figure FPA00001385421400071
4-(18F)氟-L-鸟氨酸，
Figure FPA00001385421400072
3-(18F)氟-L-鸟氨酸，
5-氨基-6-(18F)氟-L-正亮氨酸。
8.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的式I的化合物或其药学可接受的无机或有机酸的盐，其水合物、复合物、酯、酰胺、溶剂合物或前药；以及药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或佐剂。
9.如权利要求1-7所述的式I的化合物，其用作参考化合物、药物或放射性药物。
10.如权利要求1-7所述的式I的化合物，其用作显像剂。
11.如权利要求10所述的显像剂，其适于过度增殖性疾病的PET、SPECT或Micro-PET成像，或者PET、SPECT或Micro-PET成像与诸如计算机断层成像(CT)和磁共振(MR)光谱学的其他成像常规方法的组合。
12.一种用于获得其中R7为无螯合剂的放射性核素或[19F]的式I的化合物的方法，所述方法通过将其中R7为离去基团的式I的化合物与适当的标记试剂反应来实现。
13.一种用于获得式Ib的化合物的方法：
Figure FPA00001385421400081
所述方法通过以下步骤实现：
将式V的化合物
Figure FPA00001385421400082
与包含R86的标记试剂反应以获得式IV的化合物，
用式VI的化合物取代所述式IV的化合物
Figure FPA00001385421400084
以及
-任选地，将胺-和/或羧酸-保护基脱保护；
其中式Ib定义如下
R101、R102和R103分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)((R86-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)，
c)羟基，
d)C6-C10芳烷基，
e)C1-C10烷基，和
f)C1-C10烷氧基，
条件是式Ib的化合物包含至少一个R86，
R86为无螯合剂的放射性核素或[19F]，并且
R4、R5、R6和k定义如上；
其中式V定义如下
a为0-5的整数，并且
B为离去基团；
其中式IV定义如下
a为0-5的整数，
B为离去基团，并且
R86为无螯合剂的放射性核素或[19F]；
其中式VI定义如下
R201、R202和R203分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)((R8-芳基)(C0-C10)烷基，
c)羟基，
d)C6-C10芳烷基，
e)C1-C10烷基，和
f)C1-C10烷氧基；
R8为羟基，
条件是式VI的化合物包含至少一个R8，
R4、R5、R6和k定义如上。
14.式Ib的化合物，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物；
及其任何药学可接受的盐、酯、酰胺、复合物或前药
Figure FPA00001385421400101
其中
R101、R102和R103分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)((R86-(C1-C6)烷氧基)芳基)(C0-C10)烷基)，
c)羟基，
d)C6-C10芳烷基，
e)C1-C10烷基，和
f)C1-C10烷氧基，
条件是式Ib的化合物包含至少一个R86，
R86为无螯合剂的放射性核素或[19F]，并且
R4、R5、R6和k定义如上。
15.式VI的化合物，包括所述化合物的所有异构形式，包括但不限于对映异构体和非对映异构体以及外消旋混合物；
及其任何药学可接受的盐、酯、酰胺、复合物或前药
Figure FPA00001385421400102
其中
R201、R202和R203分别且独立地选自包括以下基团的组
a)氢，
b)((R8-芳基)(C0-C10)烷基，
c)羟基，
d)C6-C10芳烷基，
e)C1-C10烷基，和
f)C1-C10烷氧基；
R8为羟基，
条件是式VI的化合物包含至少一个R8；
R4、R5、R6和k定义如上。
16.一种试剂盒，所述试剂盒包含密封小瓶，所述密封小瓶包含预定量的化合物
a)如权利要求1所述的式I的化合物，或
b)如权利要求13所定义的式V的化合物和如权利要求15所定义的式VI的化合物，或其混合物。
17.一种用于获得式I的化合物的方法，其中R1-R6如上定义，如上所定义的，R7为R15，R4为R14并且R5为R13。
18.一种使用如权利要求1-7、15和17所述的化合物来分期、监测过度增殖性疾病进展，或监测对针对过度增殖性疾病的治疗的应答的方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111362828A (zh) * 2020-03-30 2020-07-03 山西医科大学 一种18f标记的氟丙酰化鸟氨酸及其制备方法和应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011351550B2 (en) * 2010-12-29 2017-02-02 Ge Healthcare Limited Eluent solution
US9468692B2 (en) * 2014-01-23 2016-10-18 General Electric Company Labeled molecular imaging agents and methods of use

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5318992A (en) * 1990-02-26 1994-06-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of nitric oxide biosynthesis
US5403843A (en) * 1991-08-12 1995-04-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrrolopyrimidinyalglutaminate derivatives and their use
WO2000009735A1 (en) * 1998-08-10 2000-02-24 Strobel Gary A A cyclic lipopeptide from cryptosporiopsis quercina possessing antifungal activity
US6262047B1 (en) * 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
CN1675236A (zh) * 2002-06-17 2005-09-28 拜耳医药保健股份公司 抗菌的酰胺大环类物质
CN1674943A (zh) * 2002-08-02 2005-09-28 马林克罗特公司 放射标记的氨基酸类似物,其制备物及用途
US20060258746A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Oral medicament for improvement in going to sleep or waking
WO2007047668A2 (en) * 2005-10-14 2007-04-26 California Institute Of Technology Use of non-canonical amino acids as metabolic markers for rapidly-dividing cells
WO2008023364A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. Inhibition of ornithine aminotransferase for the treatment of proliferative disorders

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5318992A (en) * 1990-02-26 1994-06-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of nitric oxide biosynthesis
US5403843A (en) * 1991-08-12 1995-04-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrrolopyrimidinyalglutaminate derivatives and their use
US6262047B1 (en) * 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
WO2000009735A1 (en) * 1998-08-10 2000-02-24 Strobel Gary A A cyclic lipopeptide from cryptosporiopsis quercina possessing antifungal activity
CN1675236A (zh) * 2002-06-17 2005-09-28 拜耳医药保健股份公司 抗菌的酰胺大环类物质
CN1674943A (zh) * 2002-08-02 2005-09-28 马林克罗特公司 放射标记的氨基酸类似物,其制备物及用途
US20060258746A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Oral medicament for improvement in going to sleep or waking
WO2007047668A2 (en) * 2005-10-14 2007-04-26 California Institute Of Technology Use of non-canonical amino acids as metabolic markers for rapidly-dividing cells
WO2008023364A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. Inhibition of ornithine aminotransferase for the treatment of proliferative disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOACHIM RUDOLPH ET AL: "Highly Efficient Chiral-Pool Synthesis of (2S,4R)-4-Hydroxyornithine", 《ORGANIC LETTERS》 *
TADASHI TESHIMA ET AL: "Chemical Studies on Tuberactinomycin. XVII. Synthesis of threo-γ-Hydroxy-L-β-lysine, Constituent Amino Acid of Tuberactinomycin A and N", 《BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111362828A (zh) * 2020-03-30 2020-07-03 山西医科大学 一种18f标记的氟丙酰化鸟氨酸及其制备方法和应用

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