TW201023900A - Radioisotope-labeled lysine and ornithine derivatives, their use and processes for their preparation - Google Patents

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Andre Mueller
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Description

201023900 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適於用無螯合劑之放射性同位素放射性標 s己之化合物及放射性標記之通式I化合物。
• 該等化合物係鳥胺酸或離胺酸衍生物。本發明進一步係 關於該等化合物用於使疾病成像之用途、製備此等化合物 之方法、包含此等化合物之組合物、包含此等化合物或組 合物之套組。 【先前技術】 惡性腫瘤之早期診斷在腫瘤病患之存活預後中起著非常 重要的作用。在此診斷中，非侵襲性診斷成像方法係一種 重要的工具。近年來，人們已證明（尤其）ΡΕΤ技術（正電子 • 發射斷層攝影術）特別有用。PET技術之靈敏度及特異性主 要取決於所用信號傳送物質（示蹤劑）及其在機體内之分 佈。在尋找適宜示蹤劑中，已嘗試利用將腫瘤組織與健康 周圍組織區別開之某些腫瘤性質。pET掃描中所用放射性 核素通常係具有短半衰期之正電子發射同位素，例如碳_ 11(約 20 min)、氮_13(約 10 min)、氧_15(約2 min)、氟_ 18(約110 min)、碘-131(約8天）及碘_124(約4 2天）。將該等 放射性核素納入通常由機體利用之化合物（例如葡萄糖（或 145013.doc 201023900 葡萄糖類似物）、水或氨）中，或納入與受體或其他藥物作 用部位結合之分子中。此等經標記之化合物稱作放射性示 蹤劑。用於PET之較佳商用同位素係18F。由於18F之短半衰 期低於2小時，因此其特別需要製備適宜的放射性示蹤 劑。長而費力的合成途徑及純化對於該同位素而言係不可 能的，此乃因否則該同位素相當大部分之放射性活性在示 蹤劑可用於成像及/或診斷前業已衰變。因此通常不可能 使用確定的用於非放射性氟化之合成途徑來合成18f示蹤 劑。另外，就示蹤劑合成而言，高比活性（約80 GBq/nmol) © 之18F產生極少量的[18F]氟化物物質，此進而需要極度過量 的前體並使得基於非放射性氟化反應之放射性合成策略之 成功性不可預測。 FDG([18F]2-氟去氧葡萄糖）-PET係一種被廣泛接受且普 及的用於診斷及進一步臨床監測腫瘤之工具。惡性腫瘤與 宿主生物體競爭對營養供給之葡萄糖供給（Warburg Ο.
Ober den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Concerning the Metabolism of the Carcinoma Cell]. Biochem. Zeitschrift 馨 1924; 152: 309-339; Kellof G. Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development. Clin Cancer Res. 2005; 11(8): 2785-2807)。此時，與正常組織之周圍細胞相比，腫瘤細 胞一般具有增加的葡萄糖代謝。在使用氟去氧葡萄糖 (FDG)(葡萄糖衍生物）中利用了該腫瘤之特定機制，該葡 萄糖衍生物以增加量運送至細胞中，但其在以FDG 6-填酸 145013.doc 201023900 鹽形式磷酸化後會以代謝方式捕獲於該處（「瓦伯效應 (Warburg effect)」）。因此18F標記之FDG係精助PET技術檢 測病患腫瘤之有用示蹤劑。在尋找新穎PET示蹤劑中，最 近亦逐漸將胺基酸用於18F PET成像（例如（综述）：五J iVwc/ Med Mo/ 2002 年 5 月；29(5):681-90)。此 處，一些18F標記之胺基酸適於量測蛋白質合成速率，但 多數其他衍生物適於量測腫瘤中之直接細胞攝取。已知 18F標記之胺基酸衍生自（例如）酪胺酸、苯丙胺酸、脯胺 酸、天冬醯胺及非天然胺基酸（例如乂 Med 1991; 32:1338-1346, J Nucl Med 1996; 37:320-325; J Nucl Med 2001; 42:752-754及/#1^ Mec/ 1999; 40:331-338) ° 用於腫瘤診斷之現行PET示蹤劑具有一些不容置疑的缺 點：因此儘管FDG較佳在彼等具有增加的葡萄糖代謝之細 胞中累積，但在涉及其他病理及生理狀態之細胞及組織中 亦存在增加的葡萄糖代謝，例如感染灶或傷口癒合（概述 於·/· iVwc/. Md. (2005), 33，145-155 中）。通常仍 難以確定藉助FDG-PET檢測之損傷真正為腫瘤來源還是屬 於組織之其他生理或病理狀態。總之，在腫瘤學中藉助 FDG-PET之診斷活性具有84%的靈敏度及88°/。的特異性 (Gambhir等人，「A tabulated summary of the FDG PET literature」乂 iVwc/· Mei 2001，42, 1-93S)。大腦中之腫瘤 僅可極差地顯示，此乃因（例如）健康大腦組織中高累積 FDG所致。 迄今已知的18F標記之胺基酸衍生物在一些情形中適於 145013.doc 201023900 檢測大腦中之腫瘤（（綜述）：Med Mo/ /magkg·· 2002年5月；29(5):681-90)，然而在其他腫瘤中其不能與 「金標準」（[18F]2-FDG)之成像性質競爭。 因此，明確需要表現更有效疾病靶向能力之放射性示蹤 劑。該放射性示蹤劑將能夠產生病患之可靠且密集的PET 影像。 到目前為止腫瘤組織中F-1 8標記之胺基酸之代謝累積及 保留通常低於FDG。此外，在異構體上純的F-1 8標記之非 芳香族胺基酸之可及性在化學上具有極高需求。 鳥胺酸係在脲素循環中起作用之胺基酸。鳥胺酸係酶 (精胺酸酶）對L-精胺酸作用之產物之一，此可形成尿素。 因此，鳥胺酸係尿素循環之核心部分，其使得可處理過量 氮。鳥胺酸並非由DNA編碼之胺基酸，且在該意義上與蛋 白質合成無關。然而，在哺乳動物非肝臟組織中，尿素循 環之主要用途在於精胺酸之生物合成，因此作為代謝過程 中之中間體，鳥胺酸相當重要。 氟化鳥胺酸衍生物已為人所知有很長一段時間且闡述於 文獻中，例如4-氟-鳥胺酸（Journal of Fluorine Chemistry，第 7卷，第4期，4月（1976)，第397至407頁）：
Jandre de Villiers提及L-3-氟-鳥胺酸衍生物（2)，然而其 合成未獲成功。（「項士論文」，斯坦陵布什大學（University 145013.doc 201023900 ofStellenbosch)，2007，第 26頁）。
氟化鳥胺酸衍生物L-5-(氟甲基）-鳥胺酸（3)已闡述於文獻 及專利（^JWTetrahedron:Asymmetry(1997)，8(2)，327-335, WO 9524181A1，EP326766)中。
(3) 已觀察到酶（鳥胺酸脫羧酶（ODC))之含量與各腫瘤階段 具有良好的相關性。酶（ODC)係多胺生物合成途徑中之第 一限速酶。OCD促使鳥胺酸在細胞内轉化為多胺。對於各 種腫瘤組織，觀察到ODC之較高蛋白質量及增加的酶促活 性。 較高ODC含量及增加的酶促活性產生腫瘤組織中之較高 多胺含量。多胺含量本身亦已顯示與腫瘤階段相關，即對 於腫瘤組織而言，與非腫瘤組織相比，可觀察到較高多胺 含量，且較高腫瘤階段顯示進一步增加的多胺含量。 離胺酸係不在動物中合成之胺基酸且在哺乳動物中經由 與α-酮戊二酸鹽之初始轉胺基作用代謝來產生乙醯CoA。 與離胺酸代謝之初始步驟有關之酶係離胺酸-2-氧代戊二酸 鹽還原酶及酵母胺酸脫氫酶（Fellows等人，Biochem J. 145013.doc -7- 201023900 1973年10月，136(2): 329-334)。 乙醯CoA亦係生物合成神經遞質乙醯膽驗中之重要組 份。與乙醯CoA組合之膽鹼藉由酶（膽鹼乙醯轉移酶）催化 來產生乙醯膽鹼及輔酶a副產物。 亦已知氟化離胺酸衍生物：例如（5S)-5-氟-L-離胺酸（例 如 Journal of Medicinal Chemistry; 47; 4; (2004); 900-906) 或例如（x-N-Boc-4R-氟-L-離胺酸（例如Organic and Biomolecular Chemistry; 1; 20; (2003); 3527-3534)。 多胺係控制細胞增殖、存活及細胞凋亡的重要分子（綜 述：J. Biochem. 139, 27-33,（2006))。腐胺（1，4-丁二胺）係 生物合成諸如精胺及亞精胺等天然多胺之生物合成前體。 使腫瘤中之多胺代謝成像係遠大目標。Welch等人（Int
Jour. Radiat. Appl. Instrum. 1986，第 37卷，第 7期，607- 612)研究了[〗8|7]氟_腐胺之合成。不幸的是，結果表明[1817] 氣-腐胺因游離[18F]氟化物相對高的活體内釋放而不適於 使腫瘤成像或使腫瘤之多胺代謝成像。 本發明之目的在於發現基於新穎之胺基酸化合物，其適 於用無螯合劑之放射性同位素實施放射性標記以供諸如過 度增生性疾病等疾病成像。較佳胺基酸係鳥胺酸及離胺 酸。 根據腫瘤之解剖學程度對診斷患有癌症之病患分期或分 類使用分期選擇療法，以估計預後並幫助與其他臨床醫 帀及科予豕父流。患有實體瘤之病患之分期由以下確定組 成：（υ原發性腫瘤之解剖學延伸（τ)，（2)向區域淋巴結轉 1450l3.doc 201023900 移之存在及位置（N)，及⑺向遠距離器官轉移之存在及位 置W(ZUlUaga等人，1998)。PET正逐漸用於腫瘤學中癌 症刀期、反應評估及輻射治療計劃。所得PET影像提供輻 射療法悄之基本部分q行用於檢測及診斷區域及遠距 離轉移之方法缺乏足夠靈敏度及特異性以優化療法。許多 :士檢測出微轉移之病患的確正處於治療之下，而屬於
间風險」群之其他病患未證實腫瘤S $已擴散即被給予 攻擊性全身性療法。 迫切需要研發非侵襲性成像模式以提供低至分子層面之 正確及靈敏之資訊以供過度增生性疾病檢測、分期及療法 監測。 … 全身性放射性核素療法係涉及向病患投與輻射源之放射 f療法之形式。就全身性放射性核素療法而言，疾病生理 學對於該療法提供重大貢獻，最終使得放射性核素遞送至 腫瘤。藉由使用一種可藉由病患本身的生理過程遞送至腫 瘤之放射性材料，可以最小量之病患操作將大劑量輕射遞 送至某些腫瘤。由放射性核素及靶向藥劑組成之放射性示 蹤劑可特異並有效地輸送至靶向部位，避免非特異性結合 在PET成像期間造成背景信號。迫切需要研發在涉及過度 增生性疾病之靶向部位特異地結合或累積之放射性示蹤 劑0 已驚奇地發現本發明化合物適於成像。較佳地，本發明 化合物適於PET ' SPECT或微PET成像或與其他成像習用方 法（例如電腦斷層攝影術（CT)及磁共振（MR)分光術）組合。 145013.doc 201023900 已驚奇地發現本#明化合物適於稱作放射性療法或競爭 性療法之過度增生性疾病之治療。放射性療法可藉由使用 本發明無螯合劑之放射性標記化合物之輻射性質實施。 已驚奇地發現本發明化合物適於對過度增生性疾病進行 分期、監測過度增生性疾病進程或監測對針對過度增生= 疾病之療法之反應。 【發明内容】 該目的可藉由提供本發明如通式〗之無螯合劑之放射性 核素標記之離胺酸或鳥胺酸衍生物（包括其非對映異構體 及對映異構體）來達成： 本發明提供新穎的式I化合物。若該等式i化合物不具 有無螯合劑之放射性核素（較佳為或而是含有 適宜離去基團，則其係合成無螯合劑之放射性核素 (較佳為F或19F)標記之式I化合物之前體化合物。 標記之式I化合物係合成無螯合劑之放射性核素標記 之式I化合物的標準參照化合物（作為識別工具並用於 品質檢查）。在下文中，含有適宜離去基團且不含有 無螯合劑之放射性核素或19F之式][化合物亦稱作「式J 前體化合物」。此外，彼等含有無螯合劑之放射性核 素且不含有適宜離去基團或適於轉化為適宜離去基團 之部分之式I化合物亦稱作「無螯合劑之放射性核素 標記之式I化合物」。此外，彼等含有為式I前體化合 物之一部分的適於轉化為適宜離去基團之部分之式I 化合物亦稱作「式I起始材料」。 145013.doc 10- 201023900 較佳地’無螯合劑之放射性核素係18f。 本發明進一步提供使疾病成像及/或診斷疾病之方 法’該方法包含向病患引入可檢測量之無螯合劑之放 射性核素（較佳為18f)標記之式I化合物。 本發明亦提供無螯合劑之放射性核素（較佳為UF或 19F)標記之Si化合物，其用作醫藥。 本發明亦提供包含式I化合物（較佳為無螯合劑之放射 性核素標記之化合物）及醫藥上可接受之載劑或稀釋 劑之醫藥組合物。 本發明之另一態樣係關於式I化合物、較佳或191?標 §己之式I化合物用於製造醫藥之用途。 本發明亦提供自式I前體化合物獲得無螯合劑之放射 性核素標記之式I化合物之方法。 本發明亦提供自式I前體化合物獲得19F標記之化合 物之方法。 本發明亦提供製備放射性醫藥製劑之套組，該套組包 含密封小瓶，該密封小瓶包含 a) 式I化合物或 b) 式V化合物及式VI化合物 或其混合物。 本發明亦提供自式I起始化合物（其中轉化為式J前體化 合物之離去基團之化學官能團連接至sp2雜化碳原子） 獲得「式I前體化合物」（其中式I前體化合物之離去基 團亦連接至sp2雜化碳原子）之方法。 145013.doc -11· 201023900 本發明亦提供自式i起始化合物（其中轉化為式〗前體化 合物之離去基團之化學官能團連接至邛3雜化碳原子） 獲得「式I前體化合物」（其中式！前體化合物之離去基 團亦連接至sp3雜化碳原子）之方法。 本發明亦提供使疾病成像之套组。更具體而言，本發 明化合物可用於使包括（但不限於）肢瘤在内之過度增 生性疾病成像。因此’本發明亦係關於成像化合物用 於#斷該等疾病以及用於分期及療法監測之用途。 本發明亦提供用放射性碘同位素標記之式〗化合物， 其適於SPECT成像（1-123 ; 「峨SPECT化合物」）或 PET成像（1-124 ; 「碘PET化合物」）或放射性療法（l 125及I-13 1 ; 「蛾治療化合物」）或標準參照化合物（工_ 1 27 ; 「碘參照標準化合物」）。 【實施方式】 在第一態樣中，本發明係關於式I化合物。
R1、R2及R3獨立地且個別地選自包含以下之群 a) 氫， b) 。烷氧基， c) R7-Ci_Ci。烧基， d) 。烯基， 145013.doc -12· 201023900 e) R7-C2_Ci。快基’ f) (R7-芳基）-C〇-C1()烷基， g) (R7-雜芳基）-C〇-C1()烷基， h) ((RMCVQ)烷氧基）芳基）(C〇-C1())烷基）， i) R7， j) 經基， k) C6-C10芳烷基， l) CVCm烷基及
m) C1 - C1。烧氧基； R4選自包含以下之群 a) NH2 及 b) R14 ； R5選自包含以下之群 a) 氫， b) Z及 c) R13 ； R6選自包含以下之群 a) NH2 及 b) R14 ； R7選自包含以下之群 a) [19F]氟， b) 無螯合劑之放射性核素， c) R15 及 d) R10 ； 145013.doc -13- 201023900 R1G選自包含r2G及r3G之群； R15係離去基團； R14選自包含以下之群 a) N(H)(R9)， b) N(R9)2， c) N=C(Rn)(R12), d) 1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基（鄰苯二曱醯亞 胺基）及 e) 疊氮基； R13係羧酸保護基團； R2G選自包含以下之群 a) 峨， b) -Snaq-C^)烷基）3， c) -B(OR60)(OR61)(其中 B 意指硼）及 d) -NMe2 ; R3()係羥基； Z係金屬離子相等物； R9係胺基保護基團； R11及R12獨立地且個別地選自包含以下群 a) CVC5 烷基， b) 經取代或未經取代芳基， c) 經取代或未經取代芳烷基及 d) 經取代或未經取代雜芳基； R6G及R61獨立地且個別地選自包含氫、（Ci-Ce)烷基及環烷 145013.doc -14- 201023900 土之群而R與尺61可藉由單鍵或「亞甲基橋」彼此連 接； k係1至4之整數； 其包括該化合物之所有異構體形式，該等異構體形式包括 (但不限於）對映異構體及非對映異構體以及外消旋混合 物； 及其任何醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺、複合物戒前藥。 在一個實施例中，本發明係關於式j化合物 限制條件為式I化合物含有至少丨個尺7。較佳地，式【化合物 含有2至3個R7。更佳地，式〗化合物恰好含有1個1^。 在一個實施例中，本發明係關於式“匕合物，其中Rl、 R及R個別地且獨立地選自包含以下之群 a) 氫， b) R7-CVC6 烷氧基， c) R'CrCe 烷基， d) R7-C2-C6烯基， e) R7-C2-C6炔基， f) (R7-芳基烷基， g) (R7-雜芳基烷基， h) R7 , 〇羥基及 j) C!-C5 烧基。 較佳地，R1、R2及R3個別地且獨立地選自包含以下之群 a)氫， 1450l3.doc -15- 201023900 b) R7-CVC6烷氧基， c) R^-CVCe 烷基， d) R7-C2-C6烯基， e) (R7-苯基烷基， f) (R7-°比啶基）-Ci-C4烷基， g) R7 及 h) C i -C5 院基 更佳地，R1、R2及R3個別地且獨立地選 人 a)氫， 匕3以下之群
b) R7-C】-C6 烷基， c) R7 及 d) G-C5 烷基。 甚至更佳地，R1 之群 R2及R3個別地 且獨立地選自包含 以下 a) 氫， b) 烷基
c) R7 及 R2及R3個別地且獨立地選自 包含以下 d) (VC5 烷基。 甚至更佳地，、 之群 a) 氫， b) r7_ci-C5 炫基及 c) R7。
在個實施例中，本發明係關於式I化合物，其中R 145013.doc -16 - 201023900 R及R個別地且獨立地選自包含以下之群 a) 氫， b) R'CVC^o 院基， c) 烷基， d) 經基， e) Ci-Cio芳烧基及 f) CVCw烷氧基；
限制條件為式I化合物恰好含有丨個尺7。 其中R1、 在較佳實施例_，本發明係關於式j化合物 R2及R3個別地且獨立地選自包含以下之群 a) 氫， b) R7-C2-CI()炫基， c) 烷基， d) 羥基， e) C^-C^c(芳燒基及 f) Cl-ClQ烧氧基。 其中R1、 2在更佳實施例中，本發明係關於式ι化合物 R2及R3個別地且獨立地選自包含以下之群 a)氫， b) R - C 3 - C1 〇 烧基， c) 。烷基， d) 經基， e) even芳烷基及 f) CVC^o烷氧基。 145013.doc 17 201023900 在甚至更佳實施例中，本發明係關於式〗化合物，i R1、R2及R3個別地且獨立地選自包含以下之群 〇 a) 氫， b) R -C4-C1Q垸基， c) Ci-Cw 烷基， d) 經基， e) Ci-C1Q芳燒基及 f) Ci-C^o烧氧基。 在一個實施例中，本發明係關於式合物，
R7選自包含以下之群 其中 a) 無螯合劑之放射性核素， b) R15 及 c) R10 〇 其中
其中 在另一實施例中’本發明係關於式j化合物 R7選自包含以下之群 a) 19F ， b) 無螯合劑之放射性核素及 c) R15 〇 在又一實施例中，本發明係關於式j化合物 R7選自包含以下之群 a) 無螯合劑之放射性核素， b) R15 及 c) R10 〇 在又一實施例中，本發明係關於式合物， ’其中 145013.doc -18· 201023900 R7選自包含以下之群 a) 無螯合劑之放射性核素及 b) R15。 在又一實施例中，本發明係關於式〗化合物，其中 R7係無螯合劑之放射性核素。 較佳地，R7係R10或rM。 在一個實施例中，本發明係關於式丨化合物，其中 R7係[19F]氟。 φ § R係[F]氣時，則本發明化合物可用作供活體外及活 體内分析用參照化合物及醫藥（治療藥劑）。 在一個實施例中，本發明係關於式j化合物，其中 R7係無螯合劑之放射性核素或包含無螯合劑之放射性核 素。 較佳地’無螯合劑之放射性核素係溴_77[77Br]、溴_ 76[76Br]、氧-15[15〇]、氮 _13[13N]、碳-1i[hC]、碘 _ ⑩ iUf123]破、碘 _124[124 埃]、破-125[125 峨]、蛾 _127[127 碘]、碘 131[131碘]或氟-18[18F]。 更佳地，無螯合劑之放射性核素係蛾_丨23 [123]蛾、埃-124[124碘]、碘_125[125碘]、碘-127[127碘]或碘 131[⑴碘]。 甚至更佳地，無螯合劑之放射性核素係用於治療用途之 碘-125[125 碘]或碘 131[131碘]。 更佳地，當無螯合劑之放射性核素係碳_ Π卜1C]時，則 R7係"CH3、-OfCHJ、-N(nCH3)(C]-C5)烧基。 本發明提供用放射性填同位素標記之式I化合物，其適 145013.doc • 19· 201023900 於SPECT成像（1-123 ; 「碘SPECT化合物」）或pet成像（I_ 124 ; 「碘PET化合物」）或放射性療法（卜丨25及1-131 ; 「碘治療化合物」）或標準參照化合物（1-127 ; 「碘參照標 準化合物」）。 在一個實施例中，當R7選自 (Ci-C5)烧基之群時，則R7較佳連接至式j2Sp2雜化碳原 子。 在一個實施例中，當R7係[18F]氟時，則R4與R6係NH2。 更佳地，無螯合劑之放射性核素係[18F]氟。
虽R係[F]氟時，則本發明化合物可用於ρΕτ或微pET 成像。 在一個實施例中，本發明係關於式I化合物，其中 R7 係 R10 〇 在個實施例中，本發明係關於式〗化合物，其中 R7 係 R15 〇 在個貫施例中，本發明係關於式工化合物，其中 R7係 a) [19f]氟， b) [18f]氟， c) R15， d) R10， e) [123]碘， 〇 [124]碘， g) [125]碘， 145013.doc 201023900 h) [127]攝及 i) O 埃。 較佳地，R7選自包含以下之群 a) [19F]氟， b) [I8F]氟， c) R15 及 d) R10。
其中當R7 地選自包 在一個實施例中，本發明係關於式Ϊ化合物 係無螯合狀料，靡獨立地且個 含以下之群 a) 氫， b) (R -¾基 hCo-C^o 炫基， c) 經基， d) C6-Ci〇芳烧基， e) Ci-Ciq烧基及 f) CVCio烷氧基。 較佳地，R1、R2及R3獨立地且個別地選自包含以下之群 a) 氫及 b) (R7-苯基烷基。 在一個實施例中，本發明係關於式1化合物，其中Μ係 NH2。 在一個實施例中，本發明係關於式1化合物，其中“係 14 在一個實施例中，本發明係關於式j化合物，其中“係 145013.doc -21· 201023900 氫。 在一個實施例中，本發明係關於式j化合物，其中r5係 R13。 、 ’、 在一個實施例中，本發明係關於式j化合物，其中r5係 Z ° 較佳地，Z選自包含Na+、K+、Ca2+及Mg2+之群。 更佳地，Z係Na+。 在一個實施例中，本發明係關於式j化合物，其中以係 NH2。 在一個實施例中，本發明係關於式J化合物，其中R6係 R14 〇 在一個實施例中’本發明係關於式I化合物，其中R9 (胺 基保護基團）選自包含以下之群 a) 第三丁氧基羰基， b) 烯丙氧基羰基， c) 卞乳基幾基， d) 乙氧基羰基， e) 曱氧基羰基， f) 丙氧基羰基， g) 2,2,2-三氯乙氧基艘基， h) 1，1-二曱基丙炔基， i) I-甲基-1 -苯基-乙氧基幾基， j) 1-曱基-1-(4-聯苯基）-乙氧基羰基， k) 環丁基羰基， 145013.doc -22- 201023900 l) 1-甲基環丁基羰基， m) 乙婦基幾基， η)烯丙基羰基， 〇)金鋼烷基羰基， ρ)二苯基甲基羰基， q) 肉桂基羰基， r) 曱醯基， s) 苯曱醯基， W t)三苯甲基， u) -c(h)(ch3)c(h)=c(h)-c(o)or5， v) 對-甲氧基苯基-二苯基甲基及 w) [二-(對-甲氧基苯基）]-苯基甲基。 較佳地，R9選自包含以下之群 a) 第三丁氧基羰基， b) 曱醯基， ^ c)三苯甲基， d) 對-曱氧基苯基-二苯基甲基及 e) [二-(對-甲氧基苯基）]-苯基甲基。 -更佳地，R9選自包含以下之群 a) 第三丁氧基羰基， b) 甲醯基及 c) 三苯曱基。 在一個實施例中，R9係第三丁氧基羰基； 在另一實施例中，R9係甲醯基； 145013.doc -23- 201023900 在又一實施例中，R9係三苯甲基； 在一個實施例中，本發明係關於式Γ化合物，其中rU (羧 酸保護基團）選自包含以下之群 a) C1-C5燒基， b) C2-C5 稀基， C) (Ci-Cs 烷基-(0-CVC4 烷基）n_0_)Ci_c4 烷基， d) C2-C5快基， e) 對-甲氧基节基及 0二·本基甲基； g 其中η係〇、1、2或3之整數。 較佳地，R13選自包含以下之群 a) 甲基， b) 乙基， c) 第三丁基， d) 對-甲氧基苄基及 e) 三苯基甲基。 在一個實施例中，本發明係關於式j化合物，其中r1S (離❹ 去基團）係R33或r34。 較佳地R係R ，若R15連接至sp2雜化C：原子，則該實 施例較佳。 較佳地，Rl5係R34，若尺15連接至sp3雜化C原子，則該實 施例較佳； R33 選自包含 _I+(R25)(X-) ' -I+(R26)(X-)、硝基、-N+(Me)3(X-)、 氣及 >臭。 U5013.doc •24- 201023900 較佳地，R33 選自包含-I+(R25)(X_)、-i+(r26)(X_)、硝 基、-N+(Me)3(X-)及溴。 更佳地，R33 選自包含-I+(R_25)(X-)、_i+(r26)(x_)、硝基 及-N+(Me)3(X·)。 甚至更佳地，R33選自包含-I+(R25)(X-)及_i+(r26)(x_)之 群。 甚至更佳地，R33係硝基。 甚至更佳地，R33係N+(Me)3CX-)。 R34係為熟習此項技術者已知或顯而易見之離去基團’ 且其取自（但不限於）以下文獻中所述或命名之彼等： Synthesis (1982)，第85至125頁，表2(第86頁；（該表2之最 後一個表目需要更正：用「n-C4F9S(0)2-〇-九氟丁磺酸 酯」代替「n-C4H9S(0)2-〇-九氟丁續酸酯」）；Carey及 Sundberg，Organische Synthese，（1995)，第 279至 281 頁， 表 5.8 ;或Netscher，Recent Res. Dev. Org. Chem.，2003, 7, 71-83 ’ 方案 1、2、l〇及 15。 R34選自包含以下之群：氣、溴、碘、甲磺醯氧基、甲 苯磺醯氧基、三氟曱基磺醯氧基、九氟丁基磺醯氧基、（4_ 溴-苯基）磺醯氧基、（4-硝基-苯基）磺醯氧基、（2_硝基-苯 基）磺醯氧基、（4-異丙基_苯基）磺醯氧基、（2,4,6三-異丙 基-苯基）磺醯氧基、（2,4,6-三甲基_苯基）磺醯氧基、（4_第 三丁基苯基）磺醯氧基及（4-甲氧基_苯基）磺醯氧基。 杈佳地’ R34選自包含以下之群：碘、溴、氣、甲磺醯 氧基、曱苯續醯氧基、（4_硝基_笨基）續醢氧基及（2_端基- 145013.doc •25· 201023900 苯基）磺醯氧基。 更佳地，R34選自包含以下之群：甲磺醯氧基、甲苯磺 酿氧基及（4-硝基-苯基）磺醯氧基。 R25係經取代或未經取代芳基。 較佳地，R25選自包含以下之群：苯基、〒基）苯 基、（4-甲氧基）-苯基、（3_甲基苯基、甲氧基苯基、 (4-(二甲基胺甲醯基）（甲基）胺基）苯基及萘基。 更佳地’ R25選自包含苯基、（4_甲基）苯基及甲氧 基）-苯基之群。
甚至更佳地’ R25選自包含苯基及(4-甲氧基)-苯基之 群。 更佳地’ R25係（4-(二甲基胺甲醯基）（曱基）胺基）笨基。 R26係經取代或未經取代雜芳基。 較佳地’ R it自包含2_呋喃基及2_噻吩基之群。 更佳地，R26係2-噻吩基。 X—選自包含以下之群
a) 無機酸之陰離子及 b) 有機酸之陰離子。 較佳地，X·選自包含以下之群 a) CH3S(0)2〇-， b) ((4-曱基）苯基）s(〇)2〇_， c) cf3s(o)2〇-， d) C4F9S(0)2〇-， e) CF3C(0)0.， 145013.doc -26- 201023900 f) H3CC(〇)〇-， g) 碘化物陰離子， h) 溴化物陰離子， i) 氣化物陰離子， j) 高氣酸根陰離子（C104_)及 k) 磷酸根陰離子。 更佳地，X·選自包含以下之群 a) CF3S(0)2〇-，
b) C4F9S(0)2〇-， c) 碘化物陰離子， d) 溴化物陰離子及 e) CF3C(0)0· 〇 甚至更佳地，X-選自包含以下之群 a) CF3S(0)2〇-， b) 溴化物陰離子及 c) cf3c(o)o.。 在一個實施例中 佳為R2'。 右汉連接至sp2雜化C原子，則r10較 在另一實施例中，若P 15、± , R連接至sp3雜化C原子，則R10較 佳為R30。 在一個實施例中，R 2 0 選自包含-Sn((c〗-c6)烷基）3及 -B(OR6G)(〇R61)之群。 在另一實施例中，R20係-NMe2。 在又一實施例中，R20係蛾。 145013.doc -27- 201023900 在一個實施例中，本發明係關於式i化合物，其中让係i 至3之整數。 較佳地，k係整數1或2。 更佳地，k係整數1。更佳地，k係整數2。 在一個實施例中，本發明係關於式I化合物，其中^^係〇 至3之整數。 較佳地，η係整數1或2。 更佳地，η係整數1。 更佳地，η係整數2。 R60及R61獨立地且個別地選自包含以下之蛘：氯、（Ci_ CO烷基及環烷基，其中r6〇與r6i可藉由鍵或藉由亞甲基 「橋」彼此連接。 不意欲主張揭示於W02009/027727A2中及如下文所報告 之化合物。
N2，N5-雙（第三丁氧基羰基）_4{3吋4_(4,4,5,5_第三甲基_ 1，3,2-一氧蝴味_2·基）苯基]丙基}_L_鳥胺基曱酯 本發明化合物選自（但不限於） (4幻；5-[(苄氧基）羰基](第三丁氧基羰基）_心羥基_L_鳥 145013.doc -28- 201023900 胺酸酯（26)
(4幻·#5-[(苄氧基）羰基](第三丁氧基羰基）·4-[(甲基磺 醯基）氧基]-L-鳥胺酸酯（27): CH, CH, 〇ν〇 ΗΝγ〇γ<
Η，、、。 H (4/O-N5-[(苄氧基）幾基]_N2·(第三丁氧基羰基）_4_{[(4_甲基 苯基）磺醯基]氧基}-L_鳥胺酸酯（28): 18
(3Λ)-Ν2，Ν5-雙（第三丁氡基羰基）_3_氟_L-鳥胺酸酯（3〇) 145013.doc -29- 201023900 H3
H C h’W^yV0、叫 ch3 o f ο (3/0-3-氟-L-鳥胺酸（31) ψ2 Η2Ν\/^γ^^〇Η x 2HCI F Ο (5*S)-N-(第三丁氧基羰基）-6-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧 基}-5-羥基-L-正白胺酸曱酯（34)
3 (5/?)-5-疊氮基-N-(第三丁氧基羰基）-6-{[第三丁基（二曱基） 矽烷基]氧基}-L-正白胺酸曱酯（35)
(5及）-5·疊氮基-N-(第三丁氧基羰基）-6-羥基-L-正白胺酸甲 酯（36)
145013.doc -30- 201023900 (5i〇-[18F]-氟曱基-L-鳥胺酸（38)
NhU
(2»S)-5-胺基.-2-( 1，3-氟-戊酸（43) 氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基）-4-
(2幻-5-疊氮基-2-(1,3 氟-戊酸苄酯（42) 氧代-1,3 -二鼠-2H -異。引π朵-2 -基）-4-
N, 0
18 F ΝΗ- Η2ΝΤ 丫丫 、ΟΗ 4-(18F)氟-L-鳥胺酸 18 F Ο
H2N 丫 0H NH2 3-(18F)氟-L-鳥胺酸 I45013.doc •31- 201023900
5-胺基-6-( F)氟正白 胺酸 式I化合物（其中R7係[I9 等化合物較佳作為商業化 於活體外分析且適用於品 F]氟）相當於標準參照化合物。該 套組識別工具的標準參照物適°用 質檢查。 已發現式I化合物（其中尺7係氟、[⑴^碘 [1311]填’較佳地，R7係fisF1惫 ]碘或 從 程度（與（例如）[】8F]氟-腐胺相比）釋放其放射性同位素對小 而可使腫瘤成像或腫瘤中之多胺代謝成像。 ”， 在第二態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含式I 化合物或其醫藥上可接受之無機或有機酸的鹽''、^/合1 物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥及醫藥上可接受 之載劑、稀釋劑、賦形劑或佐劑。 在一個實施例中，該等醫藥組合物包含為其醫藥上可接 受之鹽、水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥之 式I化合物。 在一個實施例中，該醫藥組合物係包含式J化合物之醫 藥組合物，其中R7係19F或[18F]或其混合物。 在一個實施例中，該醫藥組合物係包含式I標準參照化 合物之醫藥組合物，其中R7係】9F。 在一個實施例中，該醫藥組合物係放射性醫藥組合物， 145013.doc -32- 201023900 其中R7係如上文所定義無螯合劑之放射性核素。較佳地， 無螯合劑之放射性核素係[18F]、[125ι]、[ΐ3ΐΓ]、[123ι]戍 [1241]。更佳地，R7係[18F]。 本發明式I、lb或Ic之化合物、較佳本發明所提供無螯合 劑的放射性核素標記之式I、比或1(：化合物可經靜脈内於任 何適宜醫藥上可接受之載劑（例如習用介質，例如含鹽水 性介質）或於血漿介質中投與。此介質亦可含有習用醫藥 材料，例如用以調節滲透壓之醫藥上可接受之鹽、緩衝 劑、防腐劑及諸如此類。較佳介質尤其為生理鹽水溶液及 血漿。 適宜的醫藥上可接受之載劑為熟習此項技術者所熟知。 就此而a，可參照（例如）Remingt〇n，s practice 心加㈣， f 13^ ； 〇f. Pharmaceutical Science & Technology, 第52卷’第5冊’ 9月至⑽，第㈣至⑴頁，其係以引用 方式包括於本文中。
式I、lb或Ic化合物、較佳up標記之本發明化合物及醫 藥上可接受之載劑在（例如）水性介質t之濃度隨具體應用 領域而變化。當可達成生㈣（例如腫瘤）之滿意可視化 時，在醫藥上可接受之載劑中存在足夠量。 根據本發明’以單—單位可注射劑量來投與放射性標記 =式I lb或1C之化合物，其呈中性組合物形式或呈具有醫 樂上可接受之抗衡離子之鹽形式。可在實施放射性標記後 利用彼等熟習此項技術者已知之任—常用載劑（例如無菌 鹽水溶液或血漿)來製備可注射溶液以根據本發明使各器 145013.doc •33· 201023900 g、腫瘤及諸如此類成像。一般而言，所投與診斷劑之單 位劑量具有約0.1 mCi至約100 mCi、較佳1 mCi至2〇111(^之 放射性。對於放射性治療藥劑而言，治療單位劑量之放射 性為約10 mCi至700 mCi，較佳50 mCi至400 mCi。擬注射 溶液之單位劑量為約〇.〇1 ml至約30 m卜出於成像目的， 在靜脈内投與後，可在約數分鐘内對體内器官或疾病位置 實施成像。然而，：¾•需要，可在注入病患後數小時或甚至 更長時間内實施成像。在大多數情形中，在約〇丨小時内 在擬成像區域中可累積足夠量所投與劑量以容許拍攝PET 或單光子發射電腦斷層攝影術（SPECT)影像❶可根據本發 明利用PET或SPECT成像之任一習用方法用於成像目的或 與其他成像習用方法（例如電腦斷層攝影術（CT)及磁共振 (MR)分光術）組合。 在第三態樣中，本發明係關於用作參照化合物、醫藥 (治療藥劑）或放射性藥物的式I化合物。 換δ之，本發明係關於式I化合物作為參照化合物醫 藥或放射性藥物之用途。 較佳地，本發明係關於用作參照化合物、醫藥或放射性 藥物的式I[ F]化合物（其申R7係如上文所定義[ΐ9ρ])。 更佳地，本發明係關於用作參照化合物的式化合 物（其中R7係如上文所定義[19F])。 較佳地，本發明係關於用作醫藥或放射性藥物的無螯合 劑之放射性標記之式I化合物（其中R7係如上文所定義無螯 合劑之放射性核素）。更佳地，R7係如上文所定義，其中 145013.doc -34· 201023900 所有較佳實施例皆納入本文中。 更佳地，R7係[18F]。 本7發明亦係關於無螯合劑之放射性標記之式工化合物(其 _ R係如上文所定義無螯合劑之放射性核素）及式屮汴^匕 °物（其十R係' 如上文所定義[19F])用於製造治療過度增生 性疾病之醫藥或放射性藥物之用途。 過度增生性疾病包括所有與尤其腫瘤中之任一種類之異 φ f細胞生長或異常生長調節相關之疾病及病況。 較佳地，過度增生性疾病將意指發生腫瘤或轉移之癌 症。更佳地，腫瘤係胃腸道或結腸直腸道之惡性腫瘤、肝 癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、子宮 内膜癌、印巢癌、翠丸癌、黑色素癌、小細胞及非小細胞 枝氣管癌、口腔黏膜之發育不良型癌、侵襲性口腔癌、乳 癌（包括激素依賴性及非激素依賴性乳癌）、鱗狀上皮癌； 神經性癌症（包括神經母細胞瘤、神經膠質瘤、星形細胞 ^ 瘤月肉瘤、服膜瘤，軟組織肉瘤；血管瘤及内分泌腫瘤 (包括垂體腺瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤））；血液腫瘤 (包括淋巴瘤及白血病）；或上述腫瘤中之一者之轉移。 甚至更佳地，腫瘤係胃腸道或結腸直腸道之惡性腫瘤、 肝癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、小細 胞及非小細胞枝氣管癌、乳癌（包括激素依賴性及非激素 依賴性乳癌）、鱗狀上皮癌；神經性癌症（包括神經母細胞 瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、骨肉瘤、.腦膜瘤；軟組織 肉瘤；血管瘤及内分泌腫瘤（包括垂體腺瘤、嗜鉻細胞 145013.doc -35- 201023900 瘤、副神經節瘤））；血液腫瘤（包括淋巴瘤）或上述腫瘤中 之一者之轉移。 甚至更佳地，腫瘤係胃腸道或結腸直腸道之惡性腫瘤、 肝癌、胰腺癌、前列腺癌、小細胞及非小細胞枝氣管癌、 乳癌（激素依賴性及非激素依賴性乳癌）、鱗狀上皮癌、神 經性癌症（包括神經母細胞瘤、神經膠質瘤）、血液腫瘤（包 括淋巴瘤）或上述腫瘤中之一者之轉移。 已驚奇地發現本發明化合物適於放射性療法或競爭性療 法。放射性療法可藉由使用本發明無螯合劑之放射性標記 ❹ 之化合物之輻射性質來實施。 本發明亦係關於治療如上文所定義過度增生性疾病之方 法，其包含向病患投與治療有效量之無螯合劑之放射性標 記之式I化合物（其中R7係如上文所定義無螯合劑之放射性 核素）或式I[19F]化合物（其中R7係如上文所定義[19F])及檢 測信號之步驟。 上文所揭示較佳實施例納入本文中。 在第四態樣中，本發明係關於用作成像劑之式〗化合 © 物。 較佳地，本發明係關於用作成像劑的無螯合劑之放射性 標記之式I化合物（其中R7係如上文所定義無螯合劑之放射 性核素）。更佳地，R7係如上文所定義，其中所有較佳 施例皆納入本文中。 更佳地，R7係[18F]。 換言之，本發明係關於式〗化合物作為成像劑之用途。 145013.doc • 36 · 201023900 較佳地本發明係關於無螯合劑之放射性標記之式i化 合物（其中R7係如上文所定義無螯合劑之放射性核素）作為 成像劑之用途。 更佳地，R係如上文所定義，其中所有較佳實施例皆納 入本文中。 更佳地，R7係[18F]。 較佳地，该成像劑用MPET、spECT或微pET成像或與 其他成像習用方法（例如電腦斷層攝影術（CT)及磁共振 (MR)分光術）組合。更佳地，該成像㈣於ρΕτ成像。 較佳地，成像劑適於使過度增生性疾病成像。 過度增生性疾病包括所有與尤其腫瘤中之任一種類之異 常細胞生長或異常生長調節相關之疾病及病況。 較佳地，度增生性疾病將意指發生腔瘤或轉移之癌 症。更佳地’睡瘤係胃腸道或結腸直腸道之惡性膜瘤 '肝 癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、子宮 内膜癌m睪丸癌、黑色素癌、小細胞及非小細胞 枝氣管癌、口腔黏膜之發育不良型癌、侵襲性口腔癌'乳 癌（包括激素依賴性及非激素依賴性乳癌）、鱗狀上皮癌； 神經性癌症(包括神經母細胞瘤、神經膠質瘤、星形細胞 瘤、骨肉瘤、腦膜瘤；軟組織肉瘤；血管瘤及内分泌腫瘤 (包括垂體腺瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤))；灰液腫瘤 (包括淋巴瘤及白血病）；或上述腫瘤中之一者之轉移。 甚至更佳地’腫瘤係、胃腸道或結腸直腸道之惡性腫瘤、 肝癌、胰腺癌、腎癌、膀耽癌、前列腺癌、卵巢癌、小細 145013.doc -37- 201023900 胞及非小細胞枝氣管癌、乳癌（包括激素依賴性及非激素 依賴性乳癌）、鱗狀上皮癌；神經性癌症（包括神經母細胞 瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、骨肉瘤、腦膜瘤；軟組織 肉瘤；企管瘤及内分泌腫瘤（包括垂體腺瘤、嗜鉻細胞 瘤 '副神經節瘤））；血液腫瘤（包括淋巴瘤）或上述腫瘤中 之一者之轉移。 甚至更佳地，腫瘤係胃腸道或結腸直腸道之惡性腫瘤、 肝癌、胰腺癌、前列腺癌、小細胞及非小細胞枝氣管癌、 乳癌（激素依賴性及非激素依賴性乳癌）、鱗狀上皮癌 '神 經性癌症（包括神經母細胞瘤、神經膠質瘤）、血液腫瘤（包 括淋巴瘤）或上述通瘤中之一者之轉移。 本發明亦係關於使如上文所定義過度增生性疾病成像之 方法’其包含向病患引入可檢測量之無螯合劑之放射性標 記之式I化合物（其中R7係如上文所定義無螯合劑之放射性 核素）之步驟。另外，量測輻射或檢測信號並可確定診 斷。 上文所揭示較佳實施例納入本文中。 在第五態樣中，本發明係關於獲得式；[化合物或歸入通 式I之式子（即lb及Ic)之化合物之方法，且 其中R7係無螯合劑之放射性核素或。 令人驚奇地，已識別出4種用獲得式I化合物之方法。 在第一種方法中，本發明係關於藉由使式I化合物（其中 R7係離去基團）與適宜標記劑反應來獲得式I化合物（其中R7 係無螯合劑之放射性核素或[】9F])之方法。 145013.doc -38- 201023900 視情況使所得式I化合物（其中R7係無螯合劑之放射性核 素或[19F])之胺及/或羧基保護基團去保護。藉由去除保護 基團R5及R9來實施去保護。 換言之，獲得式I化合物（其中R7係無螯合劑之放射性核 素或[19F])之方法包含以下步驟 -使式Ϊ化合物（其中R7係離去基團）與適宜標記劑反 應，及 -視情況使胺及/或羧基保護基團去保護。 適宜標記劑定義為包含無螯合劑之放射性核素或[^巧衍 生物之化學實體，其中該化學實體能夠產生標記反應。 較佳地，對式I化合物之如上文所定義R4、R5及R6中所 定義OH及NH2官能部分實施保護。 較佳地’離去基團定義為R7，其係如上文所定義r1 s， 較佳地’當R7係如上文所定義R〗5時，則R4與R6係如上 文所定義R〗4且R5係如上文所定義R〗3 0 在一個實施例中，本發明係關於藉由使式j化合物（其中 R7係離去基團）與適宜放射性標記劑反應來獲得式〗化合物 (其中R7係無螯合劑之放射性核素）之方法。 視情況使所得式I化合物（其中R7係無螯合劑之放射性核 素）之胺及/或羧基保護基團去保護。藉由去除保護基團R5 及R9來實施去保護。 換言之，獲得式！化合物（其中尺7係無養合劑之放射性核 素）之方法包含以下步驟 -使式I化合物（其中R7係離去基圏）與適宜放射性標記劑 145013.doc -39· 201023900 反應，及 -視情況使胺及/或羧基保護基團去保護。 較佳地，離去基團定義為R7，其係如上文所定義Rls， 較佳地’當R7係如上文所定義R15時，則R4與R6係如上 文所定義R14且R5係如上文所定義R13。 本文所用術語「適宜放射性標記劑」係指造成反應條件 之试劑’該等條件為熟習此項技術者已知或顯而易見且選 自（但不限於）：酸性、驗性、氫解、氧化、光解、較佳酸 性裂解條件且其選自（但不限於）彼等闡述於Greene及
Wilts ’ Protecting groups in Organic Synthesis，第三版， 分別在第494至653頁及第249至290頁中者。 為無螯合劑之放射性核素之R7係如上文經所有業已揭示 之實施例所定義《較佳地，R7係[18F]。 R15(離去基團）係如上文經所有業已揭示之實施例所定 義。 在一個實施例中，本發明係關於藉由使式Ϊ化合物（其中 R7係離去基團）與適宜氟-放射性標記劑反應來獲得式〗化合 物（其中R7係[18F])之方法。 視情況使式I化合物（其中R7係[18F])之胺及/或羧基保護 基團去保護。藉由去除保護基團R5及R9來實施去保護。 換言之，獲得式I化合物（其中R7係[18F])之方法包含以下 步驟 -使式I化合物（其中R7係離去基團）與適宜氟-放射性標 記劑反應，及 145013.doc -40- 201023900 -視情況使胺及/或羧基保護基團去保護。 較佳地，氟放射性標記劑係包含F_陰離子（F意指1Sf)之 化合物。更佳地，F-氟-放射性標記劑係選自包含以下之 群：仏^从之…-六氧雜-^二氮雜二環㈣吓二十 六烷 KF(即冠醚鹽 Kryptofix KF ' KF、HF、KHF2、CsF、
NaF)及F之四烷基銨鹽，例如四丁基氟化銨，且其中F=isp。 較$佳地，離去基團定義為R7,其係如上文所定義Rl、 R15(離去基團）係如上文經所有業已揭示之實施例所定 義。 當包含離去基團之式〗化合物另外如下“為…5進行定義 時，則R4與R6係R〗4(較佳如上文所定義）且R5係rU。 當包含離去基團之式I化合物另外定義如下時 R7係 R15， R4 係 R14 ’ R6係R14且 R5 係 R13 則所得氟-放射性標記之式I化合物較佳為R4與R6與R5為氫 之化合物。 ^文所用術語對分子實施「放射性標記」通常係指將諸 如F原子等放射性核素引入該分子中。 在一個實施例中’本發明係關於藉由使式I化合物（其中 R係離去基團）與適宜氟-標記劑反應來獲得式I化合物（其 中R係[19F])之方法。 視情況使式1化合物（其中R7係[18F])之胺及/或羧基保護 145013.doc •41 - 201023900 基團去保護。藉由去除保護基團R5及R9來實施去保護。 換言之，獲得式I化合物（其中R7係[i9F])之方法包含以下 步驟 -使式I化合物（其中R7係離去基團）與適宜氟_標記劑反 應’及 -視情況使胺及/或羧基保護基團去保護。 較佳地，氟-標記劑係包含F_陰離子（F意指卜汴])之化人 物。更佳地，F-氟-放射性標記劑係選自包含以下之群： 4,7，13’16’21，24-六氧雜 ___二氮雜二環[8 8 8]_二十六烷 KF(即冠謎鹽 Krypt〇fix KF、KF、HF、khf2、up、歸兀) 及F之四烷基銨鹽，例如四丁基氟化銨，且其中f=19F。 較$佳地，離去基團定義為r7,其係如上文所定義r1s。 R 5(離去基團)係如上文經所有業已揭示之實施例所定 義。 當包含離去基團之式！化合物另外如下r、r15進行定義 時A則R與R6似"(較佳如上文所定義')且尺5係以。 當包含離去基團之式〗化合物另外定義如下時 R7係 R]5， R4係 R14， R6係R14且 ^似13 ’則所得氟·標記之式！化合物較佳為…作 虱之化合物。 上文所揭示較佳實施例納入本文中。 在第-種方法中，本發明係關於獲得式化化合物之方法 145013.doc 201023900
lb 式lb 該方法係藉由以下達成：使式V化合物
B-^rB
V
式V
與包含r86之標記劑反應以生成式IV化合物，
IV
式IV 用式VI化合物取代該式IV化合物
R203 R201 Ο
-視情況’使胺及/或缓基保護基團去保護. 其中式lb係如下文所定義 R101、R1G2及R103個別地且獨立地選自包含以下之群 a) 氫， b) ((R^CVG)烧氧基）芳基）(Cq_Ci。)烧基） c) 羥基， d) C6-C1Q芳烷基’ e) CVCw烷基及 145013.doc •43- 201023900 f) q-Cw烷氧基’ 限制條件為式lb化合物包含至少1個r86， R86係無螯合劑之放射性核素或[i9F]，且 R4、R5、R6及k係如上文所定義， 其中式V係如下文所定義 a係0至5之整數，且 B係離去基團， 其中式IV係如下文所定義 a係0至5之整數， B係離去基團，且 r86係無螯合劑之放射性核素或[19F]， 其中式VI係如下文所定義 r2<)1、R2G2及R2G3個別地且獨立地選自包含以下 a) 氫， b) ((R8-芳基）(C〇-C1())烷基 c) 經基， d) C6-C丨〇芳烷基， e) Cl-Cl。烧基及 f) Ci-CiG烧氧基； R8係羥基； 限制條件為式VI化合物包含至少i個R8， R4、R5、R6及k係如上文所定義。 換言之’獲得式lb化合物之方法包含以下步驟 -使式V化合物與包含R86之標記劑反應以生成式1¥化合 H5013.doc -44 - 201023900 物， -用式VI化合物取代式IV化合物，及 -視情況使胺及/或羧基保護基團去保護。 式lb較佳實施例： 較佳地，R1G1、R1G2及R〗G3係獨立地且個別地選自包含以 下之群 a) 氫， b) ((κΆ-(：6)烷氧基）芳基）(c〇-c1())烷基） C)羥基， 限制條件為式lb化合物包含至少1個R86， 更佳地，R101、R102及R103中之一者係（(R86_(Ci_C6)烷氧 基）芳基）(CQ-C1())烷基）。 較佳地，R86係選自以下之群之無螯合劑之放射性核 素：溴-77[77Br]、溴-76[76Br]、氧-15[15〇]、氮-13[13N]、 碳-ll[nC]、碘-123[123]碘、碘-124[124碘]、碘-125[125 φ 碘]、碘-127[127碘]、碘 131[131 碘]及氟-18[18F]。 更佳地，無螯合劑之放射性核素係碘-123[123]碘、碘-124[124碘]、碘_125[125碘]、碘-127[127 碘]或碘 131[131碘]。 更佳地，無螯合劑之放射性核素係[18F]氟。 較佳地，R86係[19F]。 較佳地，式lb化合物包含1或2個R86。更佳地，式lb化合 物恰好包含1個R86。 上文所揭示R4、R5、R6、k及無螯合劑之放射性核素之 較佳實施例包括於本文中。 145013.doc • 45 · 201023900 式v較佳實施例： 較佳地’ a係0至2之整數。更佳地，a係〇至1之整數。 較佳地’ B係個別地且獨立地選自包含以下之群之離去 基團：函基、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟甲基續醯 氧基、九氟丁基磺醯氧基、（4-溴-苯基）磺醯氧基、（4_硝 基-苯基）磺醯氧基、（2-硝基·•苯基）磺醯氧基、（4_異丙基_ 苯基）磺醯氧基、（2,4,6-三-異丙基-苯基）磺醯氧基、（2 4 6_ 三甲基-苯基）磺醯氧基、（4-第三丁基苯基）磺醯氧基及（4· 甲氧基-苯基）續醢氧基。 更佳地’B選自包含以下之群：碘、溴、氣、甲磺醯氧 基、甲苯磺醯氧基、三氟曱基磺醯氧基及九氟丁基磺醯氧 基。 較佳地，鹵基係氣、溴或磁。 式IV較佳實施例·· a及B係如針對式V所定義。 R86係針對式lb所定義。 式VI較佳實施例： 較佳地，R201、R2G2及R203個別地且獨立地選自包含以下 之群 a) 氫， b) ((RLA-Q)垸氧基）芳基）(c〇_Ci〇)烧基） c) 經基， 限制條件為式lb化合物包含至少！個r8， 更佳地，R2。1、尺2°2及R2〇3中之一者係（(r8_(c〗_C6)院氧 145013.doc -46- 201023900 基）芳基）(c〇-c1())烧基）。 R8係羥基。 較佳地，式lb化合物包含1或2個R8。更佳地，式Ib化合 物恰好包含1個R8。 上文所揭示R4、R5、R6及k之較佳實施例包括於本文 中。 適宜標記劑定義為包含無螯合劑之放射性核素或[19F]衍 ^ 生物之化學實體，其中該化學實體能夠產生標記反應。 在再一實施例中，本發明係關於獲得式lb化合物之方法
其中R86係無螯合劑之放射性核素 該方法係藉由以下達成：使式V化合物
B^Wr8
V
式V 與包含R86之適宜放射性標記劑反應以生成式IV化合物，
R^B ,Λ86
IV
式IV 用式VI化合物取代該式IV化合物 145013.doc •47· 201023900 R203 R201 〇 k202 k6 式VI 及 視情況使胺及/或羧基保護基團去保護； 其中式lb係如下文所定義
Ri<n、rig2及rh>3個別地且獨立地選自包含以下之群 a) 氫， b) ((rMjcvcj烷氧基）芳基kcvcw烷基） c) 經基， d) C6-C1()芳烷基， e) Ci-Ciq烧基及 f) Ci-Ci〇烧氧基’ 限制條件為式lb化合物包含至少1個R86， R86係無螯合劑之放射性核素，且 R4、R5、R6及k係如上文戶斤定義， 其中式V係如下文所定義 a係0至5之整數，且 B係離去基團， 其中式IV係如下文所定義 a係0至5之整數， B係離去基團，且 R86係無螯合劑之放射性核素， 其中式VI係如下文所定義 R201、R2G2及R203個別地且獨立地選自包含以下 145013.doc -48- 201023900 a) 氫， b) ((R8-芳基Xcvc,。)烧基 c) 羥基， d) C6-C10芳燒基， e) 烷基及 f) Ci-C1Q烷氧基； r8係羥基； 限制條件為式VI化合物包含至少1個r8， R4、R5、R6及k係如上文所定義。 換言之’獲得式化化合物(其中系無螯合劑之放射性 核素）之方法包含以下步驟 使式V化合物與包含R之適宜放射性標記劑（其令r86 係無螯合劑之放射性核素）反應以生成式以化合物， -用式VI化合物取代式IV化合物，及 -視情況使胺及/或羧基保護基團去保護。 式1b較佳實施例： 較佳地，R1Q1、R102及R1Q3係獨立地且個別地選自包含以 下之群 a) 氫， b) ((Κ86-((ν〇：6)烧氧基）芳基）(C(rCl())烧基） c) 羥基， 限制條件為式lb化合物包含至少1個r86， 更佳地，R101、R102及R103中之一者係（(R86_(Cl_c6)烷氧 基）芳基）(C〇-Ch))烷基）。 1450l3.doc -49· 201023900 較佳地，R86係選自以下之群之無螯合劑之放射性核 素：溴-77[77Br]、溴·76[76Βγ]、氧、氮 _13[i3N]、 碳-11[UC]、碘-123[123]碘、碘 _124[124碘]、碘-125[125 碘]、碘-127[127碘]、碘 131[131碘]及氟 _i8[i8F]。 更佳地，無螯合劑之放射性核素係碘—123 [123]碘、碘- 124[124碘]、碘-125[125碘]、碘 _127[127碘]或碘 131[131碘]。 更佳地，無螯合劑之放射性核素係氟。 較佳地’式lb化合物包含1或2個R86。更佳地，式Ib化合 物恰好包含1個R86。 上文所揭示R4、R5、R6、k及無螯合劑之放射性核素之 較佳實施例包括於本文中。 式V較佳實施例： 較佳地，a係0至2之整數。更佳地，a係〇至丨之整數。 較佳地’離去基團B為熟習此項技術者已知或顯而易 見，且其取自（但不限於）以下文獻中所述或命名之彼等：
Synthesis (1982)，第85至125頁，表2(第86頁；（該表2之最 後一個表目需要更正：用rn_C4F9S(〇)2_〇_九氟丁磺酸 酯」代替「n-C4H9S(〇)2_〇_九氟丁磺酸酯」）；Carey及
Sundberg，Organische Synthese，（1995)，第 279至 281 頁， 表 5.8 ;或 Netscher，Recent Res Dev 〇rg Chem，2〇〇3, 7 71-83，方案 1、2、l〇及 15。 更佳地，B係個別地且獨立地選自包含以下之群之離去 基團：鹵基、甲磺醯氧基、曱苯磺醯氧基、三氟甲基磺醯 氧基、九氟丁基磺醯氧基、（4_溴_苯基）磺醯氧基、㈠-硝 145013.doc -50- 201023900 基-苯基）確醯氧基、（2-硝基-苯基）續醢氧基、（4_異丙基_ 苯基）磺醯氧基、（2,4,6-三-異丙基-苯基）磺醯氧基、（2,4,6_ 三曱基-苯基）磺醯氧基、（4-第三丁基苯基）磺醯氧基及（4_ 甲氧基-苯基）磺醯氧基。 甚至更佳地，B選自包含以下之群：峨、溴、氣、甲績 醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基及九氟丁基續 醯氧基。 較佳地，鹵基係氣、漠或埃。 式IV較佳實施例： a及B係如針對式V所定義。 R86係針對式lb所定義。 式VI較佳實施例： 較佳地，R201、R202及R203個別地且獨立地選自包含以下 之群 a) 氫， b) ((RhcVCJ烷氧基）芳基）(CQ-C1())烷基） c) 羥基， 限制條件為式lb化合物包含至少1個R8， 更佳地，R201、R202及R203中之一者係（(R8-(C丨-C6)烷氧 基）芳基）(C〇-C1())烷基）。 R8係經基。 較佳地，式lb化合物包含1或2個R8。更佳地，式Ib化合 物恰好包含1個R8。 上文所揭示R4、R5、R6及k之較佳實施例包括於本文中。 145013.doc •51- 201023900 適宜放射性襟記劑定美主—人 義為包含無螯合劑之放射性核素衍 生物之化學實檀，其中琴仆悤在— 丹甲该化學實體能夠產生放射性標記反 應。 在再一實施倒中’本發明係關於獲得式lb化合物(其中 R86係[19F])之方法，其包含以下步驟 -使式V化舍物與包含r86之適宜標記劑（其中r86係 反應以生戌式IV化合物， _用式VI化合物取代式IV化合物，及 -視情況使按及/或羧基保護基團去保護。 適宜氟-標記劑係包含F_陰離子（F意指[19叩之化合物。 更佳地，F-氟-放射性標記劑係選自包含以下之群·· ^，^⑶-六氧雜一⑽二氮雜二環㈣斗二十六烧 KF(即冠驗鹽Krypt〇fix KF、灯、hf、卿2、csp、祕） 及F之四院基錢M，例如四丁基敦化錢，且其中卜& 上文所揭示校佳實施例包括於本文中。 ❹ 本文所用術語「標記劑」係指造成反應條件之試劑，該 等條件為熟習此項技術者已知或顯而易見且選自(但不限 於）：酸性、祕、氫解、氧化、光解、較佳酸性裂解條件 且其選自(但不限於)彼等閣述於如咖及_，p_c㈣ groups ln 〇rganic加⑽，第三版分別在第例至⑹ 頁及第249至290頁中者。 較佳地’放㈣標記劑係由F_陰離子組成或包含盆之化 合物。更佳地’氟·放射性標記劑係選自包含以下之群： 4,7，13，16,21，24，六氧雜_11〇_二氮雜二環[888]_二十六烷 145013.doc -52- 201023900 KF(即冠醚鹽 Kryptofix KF、KF、HF、KHT?广 r 'T r、 jvHF2 > CsF ' NaF) 及F之四烷基銨鹽，例如四丁基氟化銨，且其中f=19F。 在第六態樣中’本發明係關於如下文所定義式财观 合物
Sib
R101、R1G2及R⑻個別地且獨立地選自包含以下之群 a) 氫， b) ((R86_(Ci_C6)烧氧基）芳基）(c〇_Ci〇)烧基） 其中 C)經基， d) C6-C10芳烷基， e) C!-Ci 〇烧基及
f) Ci-CiQ烧氧基， 限制條件為式lb化合物包含至少1個R86， R86係無螯合劑之放射性核素或[19ρ]，且 R4、R5、R6及k係如上文所定義， 式lb較佳實施例： 較佳地，R1Q1 之群 R102及個別地 且獨立地選自包含 以下 a)
145013.doc •53· 201023900 b) ((^^-(Ci-CU)烷氧基）芳基）(C〇-C1())烷基） c) 羥基， 限制條件為式lb化合物包含至少1個R86， 更佳地，R101、R102及R103中之一者係（(RsyCrC^)烷氧 基）芳基）(CQ-C1C))烷基）。 較佳地，R86係選自以下之群之無螯合劑之放射性核 素：溴-77[77Br]、溴-76[76Br]、氧-15[15〇]、氮 _13[i3N]、 碳-ll[nC]、碘-123[123]碘、碘-124[124碘]、碘-125[125 碘]、碘-127[127碘]、碘 131[131 碘]及氟_18[i8F]。 更佳地’無螯合劑之放射性核素係填_丨23 [123]碘、碘- 124[124破]、峨-125[〗25蛾]、破-127[127峨]或填 131[131蛾]。 更佳地，無螯合劑之放射性核素係[i8F]敦。 較佳地，R86係[19F]。 較佳地’式lb化合物包含1或2個R86。更佳地，式Ib化合 物恰好包含1個R86。 上文所揭示R4、R5、尺6及让之較佳實施例包括於本文 中。
式VI R203 R201 〇 i202 k6 其中 R 01、R202及R203個別地且獨立地選自包含以下之 a)氫， 群 145013.doc •54· 201023900 b) ((R8-芳基 XCVC,。)烧基 c) 羥基， d) C6-c1()芳烧基， e) Ci-C1Q烷基及 f) Ci-C1G烷氧基； R8係羥基； 限制條件為式VI化合物包含至少1個R8， R、R、R6及k係如上文所定義。 上文所揭示較佳實施例包括於本文中。 在第七態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含式Ib 或VI之化合物或其混合物或其醫藥上可接受之無機或有機 酸的鹽、其水合物、複合物、酯、醯胺、溶劑合物或前藥 及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或佐劑。 在一個實施例中，該等醫藥組合物包含為其醫藥上可接 又之鹽、水合物、複合物、醋、醯胺、溶劑合物或前藥之 式Ib、VI或Ic化合物。 在第八態樣中，本發明係關於用作參照化合物、醫藥或 放射性藥物的式Ib或VI之化合物。 換5之’本發明係關於式Ib或VI之化合物作為參照化合 物、醫藥或放射性藥物之用途。 本發明亦係關於無螯合劑之放射性標記之式或之化 合物（其中，分別地，R86係如上文所定義無螯合劑之放射 性核素或[19F] ; R8係羥基；R4〇係如上文所定義無螯合劑 之放射性核素或[19F])用於製造治療過度增生性疾病之醫 145013.doc -55· 201023900 藥或放射性藥物之用途。 上文所揭示關於式I化合物之用途之較佳實施例包括於 本文。 在第九慼樣中，本發明係關於用作成像劑之式Ib化合 物。 換言之，本發明係關於式Ib化合物作為成像劑之用途。 本發明亦係關於無螯合劑之放射性標記之式丨化合物（其 中R7係如上文所定義無螯合劑之放射性核素）用於製造使 過度增生性疾病成像之成像劑之用途。 上文所揭示關於式I化合物之用途之較佳實施例包括於 本文。 在第十態樣中’本發明係關於包含密封小瓶之套組，該 密封小瓶包含預定量之以下化合物 a) 式I化合物或 b) 如上文所定義式v化合物及式VI化合物或其混合物。 較佳地，式I化合物係R7為ri54Riq之化合物。該化合物 將稱為標記反應之前體。 較佳地，式I化合物係R7為無螯合劑之放射性核素之化 合物。該化合物將稱為準備用於療法或成像或將在使用前 實施去保護及/或純化步驟之放射性藥物。 較佳地，式I化合物係尺7為[19F]之化合物。該化合物將 稱為參照化合物。 上文所揭示關於式I、乂及VI化合物之較佳實施例包括於 本文中。 145013.doc -56· 201023900 在本發明之第十一態樣中係關於獲得具有以下式子之化 合物之方法 1)式I ’其中R1至R6係如上文所定義，R7係r15，R4係 R14且R5係R13，如上文所定義。 在一個實施例中，本發明係關於獲得具有如上文所定義 式I之前體化合物（其中R7係R15，以係尺“，r^r14，且汉5 係R13 ’如上文所定義）之方法 其包含以下步驟： -使起始式I化合物 (其中R7係如上文所定義Rio，Rl0係如上文所定義尺3〇 ; rS 係如上文所定義R13;且R4係如上文所定義…4) 與「親電化試劑」反應。 在一個實施例中，本發明係關於獲得具有如上文所定義 式I之前體化合物（其中R7係R15，R15係r34，r^r14，且r5 係R13 ’如上文所定義）之方法 其包含以下步驟： -使起始式I化合物 (其中R係如上文所定義Rio，R10係如上文所定義R3〇 ; R5 係如上文所定義R13;且R4係如上文所定義rM) 與「親電化試劑」反應，限制條件為包括在式〗化合物中 之R7、R15、R34、連接至sp3雜化碳原子。 在另一實施例中，本發明係關於獲得具有如上文所定義 式I之前體化合物（其中R7係R!5，R4係尺“且尺5係如上文所 定義R13，R15係如上文所定義汉33)之方法，其包含以卞步 145013.doc -57- 201023900 驟： -使起始式i化合物 (其中R7係RlO, RI0係如上文所定義R20, “係尺“且“係如 上文所定義R13) 與「活化劑」反應； 在較佳實施例中，本發明係關於獲得具有如上文所定義 式I之前體化合物（其中R7係R15 ’ R4係Ri4且R5係如上文所 疋義R ’R係如上文所定義R33)之方法，其包含以下步 驟： -使起始式I化合物 (其中R7係R10，R10係如上文所定義^〇，…係尺“且尺5係如 上文所定義R13) 與活化劑反應，限制條件為包括在式j化合物中之R7、 R15、R33、RIG及R2Q連接至sp2雜化碳原子。 在第十二態樣中，本發明係關於對過度增生性疾病進行 分期、監測過度增生性疾病進程或監測對針對過度增生性 疾病之療法之反應之方法。 驚奇地發現本發明式I化合物（其中R7係靶向多胺生物合 成途徑之無螯合劑之放射性核素）在腫瘤細胞中之攝取程 度尚於正常組織。藉此，放射性示蹤劑攝取程度可反映各 個腫瘤階段。 在個貫施例中，分期方法包含：⑴向哺乳動物投與治 療有效量之包含式J化合物（其中無聲合劑之放射性核 素）之化合物，（ii)獲得該哺乳動物之一或多個器官或組織 145013.doc -58· 201023900 或此二者之影像；（iii)自該影像定量所涉及存在於哺乳動 物之-或多個器官或組織或此二者中之多胺生物合成途 徑，及（iv)利用所測定量及對照量以達成病理狀況之分 期。 在一個實施例中，監測過度增生性疾病進程之方法包 含：⑴向哺乳動物投與治療有效量之包含化合物（其中 R7係無螯合劑之放射性核素）之化合物，（ii)獲得該哺乳動 物之一或多個器官或組織或此二者之影像；（iii)自該影像 定量所涉及存在於哺乳動物之一或多個器官或組織或此二 者中之多胺生物合成途徑，及（iv)利用所測定量以監測過 度增生性疾病進程》 在一個實施例中，監測哺乳動物對針對與該哺乳動物之 一或多個器官或組織或此二者相關的過度增生性疾病之療 法之反應之方法包含⑴向哺乳動物投與治療有效量之包含 式I化合物（其中R7係無螯合劑之放射性核素）之化合物， φ (11)獲得哺乳動物之一或多個器官或組織或此二者之影 像’（Hi)自該影像定量所涉及存在於哺乳動物之一或多個 益g或組織或此一者中之多胺生物合成途徑，及（iv)利用 所測定量及對照量來計量哺乳動物對療法之反應（若有）。 較佳地’該方法用於早期監測哺乳動物對療法之反應。 上文所揭示較佳實施例包括於本文中。 本發明之本態樣亦適用於式lb化合物。 較佳地，本發明化合物係本文所揭示L_鳥胺酸衍生物 (2S)。 145013.doc -59· 201023900 定義 、下係二可幫助理解本發明之說明之定義。該等定義 :、"乍為般疋義且決不應將本發明範疇僅限定於彼等術 βσ而其提出係為了更好地理解以下說明。 β除非上下文另有要求或明確說明相反情开），否則本文以 單數t數步驟或元件列舉之本發明之整數、步驟或元件 明確涵蓋所述整數、步驟或元件之單數及複數形式二者。 在本說明書通篇中’除非上下文另有要求，否則詞語「包 含」或諸如「包含（comprises)j或「包含（c〇mprising)」等 變化形式應理解為暗示柄入所述步驟或元件或整數或步驟 或元件或整數之群組，但不排除任何其他步驟或元件或整 數或元件或整數之群組。因此，在本說明書之上下文中， 術浯「包含」意指「主要但未必唯一包括」。彼等熟習此 項技術者應瞭解，本文所述本發明容許有除彼等明確閣述 者之外之變化形式及修改。應瞭解本發明包括所有此等變 化形式及修改。本發明亦包括在本說明書中個別或共同提 及或指出的所有步驟、特徵、組合物及化合物、及該等步 驟或特徵中任兩個或兩個以上之任何及所有組合。 若在本發明化合物中存在對掌性中心或其他形式之異構 中心’則本文意欲涵蓋此等立體異構體之所有形式，包括 對映異構體及非對映異構體。可使用含有對掌性中、之化 合物作為外消旋混合物或作為以對映異構方★6 八虽果之混合 物或作為非對映異構混合物或作為以非對映異構方式#集 之混合物’或可使用習知技術來分離該等異構體尾人物 145013.doc -60 - 201023900 且可單獨使用個別對映異構體。在化合物具有碳-碳雙鍵 之情形中，（z)異構體與（E)異構體二者以及其混合物皆在 本發明範疇内。在化合物可以互變異構體形式（例如酮-烯 醇互變異構體）存在之情形下，各互變異構體形式不論以 平衡狀態存在或主要以一種形式存纟皆視$包括在本發明 内。
+在本發明上下文中，較佳的適宜鹽係本發明化合物之醫 藥上可接受之鹽。本發明亦包含本身不適於醫藥應用但可 用於（例如）分離或純化本發明化合物之鹽。 本發明化合物之醫藥上可接受之鹽包括礦物酸、羧酸及 磺酸之酸加成鹽，例如以述酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫 酸、填酸、甲烧續酸、乙烧續酸、甲苯續酸、苯績酸、蔡 κ I乙酸二氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果 酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸。 本發明化合物之醫藥上可接受之鹽亦包括常用鹼之鹽， 例如（以舉例方式及以優選方式），驗金屬鹽（例如納鹽及_ 鹽）、鹼土金屬鹽（例如鈣鹽及鎂鹽）及銨鹽，該等銨鹽衍生 自氨或具有1至16個碳原子之有機胺，例如（以舉例方式及 以優f方式）’乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基 胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺 基乙醇、普魯卡因(procaine)、二节基胺、”基嗎啉、精 胺酸、離胺酸、乙二胺及基六氫吡啶。 本文所用術語「治療有效量」在其含義内包括用以提供 所期望治療或成像效應之本發明化合物或組合物之足夠但 I45013.doc -61 - 201023900 無毒性之量。個體間所需確切量可端視諸如所治療物種、 個體年齡及總體狀況、所治療病況嚴重程度、所投與具體 化合物、投與模式及諸如此類等因素而有所不同。因此， 不可能規定確切的「治療有效量」’然而對於任一給定情 形而言’適宜的「治療有效量」可由一名熟習此項技術^ 僅使用常規試驗及實驗來確定。 本文所用術語「治療」係指任一及所有應用，其以任何 方式救治疾病狀態或症狀、預防疾病建立、或另外預防、 阻礙、延緩或逆轉疾病或其他不期望之症狀進程。
本文所用「放射性核素」係指具有不穩定核之原子該 核係以過量能量為特徵之核’該過量能量可傳遞至核内新 形成之輻射粒子或原子電子（參見内部轉化）。放射性核素 在該過程中經歷放射性衰變並發射γ射線及/或次原子粒 子°該等粒子構成電離輻射。放射性核素可天然存在，但 亦可人工製造。 本文所用術語「無螯合劑之放射性核素」係指放射性核
素，其與靶向分子之原子直接共價結合且藉助共價或非共 Q 價締合在放射性核素與乾向分子間提供空間她鄰未使用任 何螯〇結構。螯合劑係諸如DOTA、DTPA及EDTA等螯合 結構。 …、餐0劑之放射性核素用於PET、SPECT或微PET或與 其他成像習用方法（例如電腦斷層攝影術（CT)及磁共振 (MR)分光術成像）組合。 較佳地，無螯合劑之放射性核素由溴、氧、氮碳、碘 145013.doc • 62 · 201023900 或氟之適宜PET或SPECT同位素組成或包含該等同位素。 更佳地’適宜PET或SPECT同位素係溴_77[77Br]、漠_ 76[76Br]、氧-15[150]、氮·13[13Ν]、碳 _U[ilc]、碘_ 123[123]碘、碘-124[124碘]、碘-125[125碘]、峨 _127[127 碘]、碘13 1[131碘]或氟-18[18F]。更佳地，無螯合劑之放射 .性核素係氟-18[18F]。 較佳地’包含碳-ll[nC]之無螯合劑之放射性核素係（但 不限於）"CH3、-0(nCH3)或-NCHCHsMCrCD 烧基。 ® 本文所用術語「乾向分子」係指本發明中所揭示鳥胺酸 或離胺酸衍生物。 本文所用術語「胺保護基團」（本身或作為另一基團之 一部分）為熟習此項技術者已知或顯而易見，其選自（但不 限於）一類保護基團，即胺基甲酸酯、醯胺、醯亞胺、沁 烷基胺、iV-芳基胺、亞胺、烯胺 '硼烷、N-P保護、N-亞 確酿基、N-續醯基及N-石夕烧基’且其選自（但不限於）闡述 於以下教科書中之彼等基團· Greene及Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，第三版，第 494至 653 頁，其 以引用方式納入本文中。 • 本文所用術語「羧酸保護j (本身或作為另一基團之一 部分）為熟習此項技術者已知或顯而易見，其選自（但不限 於）一類闡述於以下教科書中之保護基團：Greene及
Wuts，Protecting groups in Organic Synthesis，第三版， 第494至653頁（其以引用方式納入本文中），即甲基、乙 基、第三丁基、對-甲氧基苄基及三苯基甲基。 145013.doc -63- 201023900 在本發明說明書之下文及申 「益鮮《「女地 曱滑專利1&圍中所用之術語 雄l山 係寺日礦物酸，包括（但不限於）：
诸如奴酸、料、鹽酸、氫溴酸、氫㈣H 酸:高一氣酸或硫酸等酸或其酸性鹽，例如硫酸氣卸；或係 才曰適宜有機酸，其包括（但 不限於）.啫如脂肪族、環脂 族、芳香族、芳脂族、雜環m酸及磺酸等I·其實例分別 為甲酸、乙酸、三氣乙酸、丙酸、琥轴酸、經基乙酸、葡 萄糖酸、乳酸、蘋果酸、富馬酸，酸、苯甲酸、鄰胺 基苯甲酸、甲續酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、扇桃 酸、雙經萘酸、甲續酸、乙續酸、苯績酸、泛酸、甲苯續 酸、三氟甲磺酸、及對胺基苯磺酸。 本文所用術語「離去基團」（本身或作為另一基團之一 刀）為熟習此項技術者已知或顯而易見，且意指原子或 原子群組可藉由親核試劑自化學物質脫離，例如氟原子。通 常’離去基團被替換為穩定物質’其帶著鍵結電子離開。 離去基團為熟習此項技術者已知或顯而易見，且其取自 (但不限於）以下文獻中所述或命名之彼等：Synthesis (1982)，第85至125頁，表2(第86頁；（該表2之最後一個表 目需要更正.用「n-C4F"9S(0)2-0-九氟丁續酸醋」代替 「n-C4H9S(0)2-〇-九氧丁續酸醋」）；Carey 及 Sundberg， Organische Synthese, (1995)，第 279 至 281 頁，表 5.8 ;
Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83 » 方 案 1、2、10 及 15 及其他）；Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006) > 145013.doc -64- 201023900
Schubiger P.A., Fdebe M·，Lehmann L.(編輯），？丑丁-
Chemistry-The Driving Force in Molecular Imaging. Springer,
Berlin Heidelberg，第15至50頁，·具體如下：方案4第25 頁，方案5第28頁，表4第30頁，圖7第33頁）。 應瞭解’倘若在本說明書中使用術語「芳基」、「雜芳 基」或任何其他係指芳香族系統之術語，則此亦包括以下 可能性：此芳香族系統經一或多個適宜取代基取代，例如 〇H、_ 基、（C1-C6)：^ 基、CF3、CN、（CVC6)烯基、（C!-C6)炔基、（q-C6)烷氧基、（二曱基胺甲醯基甲基）胺基、 NH2、N02、S03H、-S02NH2、烷基、 烷基。 本文所用術語「芳基」（本身或作為另一基團之一部分） 係才曰環。p分中含有6至丨2個碳、環部分中較佳含有6至i 〇個 石厌之單環或二環芳香族基團，例如苯基、萘基或四氫萘 基，其本身可經一個、兩個或三個獨立且分別選自包含以 φ 了之群之取代基取代：_基、硝基、（C〗-C6)烷基）羰基、 氰基腈、羥基、全氟-(Ci-Ci6)烷基（具體而言三氟曱 基）（Cl-C6)烷基磺醯基、（CVC6)烷基、（Cl_c6)烷氧基及 甲基胺曱醯基）（甲基）胺基及（C1_C0)烷基硫基。如上所 ^此芳基」可另外經一或若干個取代基取代。熟習此 技術者顯而易見，上述取代基亦可在一個及相同取代基 内進行組合（例如鹵基·院基、全氟院基-烧氧基等）。較佳 地，芳基係苯基、萘基。 斤用術6吾「雜芳基」係指具有5至丨4個環原子之基 145013.doc •65· 201023900 ❹ 團；其在環陣列中共享6、10或14個Π (pi)電子；且含有碳 原子（其可經以下基團取代··齒基、靖基、（（CiC6)烷基）= 基氰基、經基、二氟甲基、（Ci-C6)績酿基、（Ci_C6)烧 基、（CVC⑽基、（Cl_C6)炔基、（Ci_C6m氧基或（(Ci_c6) 烷基）硫基）及1、2、3或4個氧、氮或硫雜原子（其中雜芳基 之實例係卜塞吩基、苯并[b]售吩基、萘并[2,3仲塞吩基: 噻蒽基、呋喃&、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、 苯并吼喃基”山基、吩嗯硫基、2Η，π各基、〇比洛基、咪 唾基…比唾基…比咬基、対基、嘧咬基、塔唤基、中氮 節基、異吲哚基、3H_吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤 基、4H^嗪基、Η琳基、喹琳基ϋ基、萘。定基、 喧坐琳基of琳基、嗓咬基、4aH十坐基、味唾基、译琳 基、吩絲…丫。定基、萘敌間二氮雜苯基、吩嘻琳基、吩 :基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咕基及吩噁嗪 基）。較佳地，雜芳基係t定基、2_β夫喃基及2_嗟吩基。如 上Γ’此「雜芳基」可另外經一或若干個取代基取代。
Q 本：所用術語「芳烧基」係指芳基取代 團。其衍生自芳基化烷基。 在本發明說明書夕丁今β + 「ρ Α ^ 書下文及申請專利範圍中所用之術語 碳：：之吉身或作為另一基團之一部分)係指具有1至10個 丙基、丁美鍵或具支鍵烧基’例如甲基、乙基、丙基、異 基：庚異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊 代：齒i片已基、、癸基。烷基亦可經（例如）以下基團取 ' '、子、羥基、Cl_C4垸氧基或C6-C12芳基（該等取 145013.doc -66· 201023900 代基進而亦可經（例如）1至3個_素原子取代）。更佳地，烷 基係（C^-C!。）炫基、（Ci-CJ烷基、（(^_0：5)烷基、（c2_c5)烷 基或烷基。 在本發明說明書之下文及申請專利範圍中所用之術語 「烯基」及「炔基」之定義類似於燒基，但其分別含有至 少一個碳-碳雙鍵或三鍵。 在本發明說明書之下文及申請專利範圍中所用之術語 烧氧基（或烧基乳基）」係指分別由氧原子連接之烧基， 其炫基部分如上文所定義。 在本文中本發明之說明書及申請專利範圍所用取代基R7 如上文所定義且連接至「烷基」、「烯基」、「炔基」及 「院氧基」等取代基，其可在「烧基」、「烯基」、「炔 基」及「烧氧基」等相應取代基之任一碳處連接。因此， 例如術語「R'CrC5)烷氧基」一定包括關於位置異構現 象之不同可能性，例如r7_(C5)戊氧基可意指：例如R' ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-o-、CH3-C(R7)H-CH2-CH2-CH2-0-或 ch(-ch2-r7)(-ch3)_ch2-ch2-o-等。 每當使用術語「經取代」時，其意欲表示使用「經取 代J之表述中所指定原子所連接一或多個氫經選自指定群 之基團取代’限制條件為不超過指定原子之正常化合價， 且取代可產生化學上穩定之化合物，即化合物足夠強健從 而可自反應混合物中分離出達到可用純度，且可將其調配 為醫藥組合物。取代基可選自函素原子（氟、氣、溴、 碘）、羥基、-S03H、硝基、（Cl_c6)烷基羰基、氰基、腈、 145013.doc •67· 201023900 三氟甲基、（cvc6)烷基磺醯基、（Ci_c6)烷基、（C2-C6)烯 基、（CrCd炔基、（c〗-c6)烷氧基及（Ci_C6)烷基硫基。 術語「鹵基」或「_素」係指氟（F)、氣（C1)、溴（Br)及 峨（I)。
若在本發明化合物中存在對掌性中心或另一形式之異構 中心，則本文意欲涵蓋此等立體異構體之所有形式，包括 對映異構體及非對映異構體。可使用含有對掌性中心之化 合物作為外消旋混合物或作為以對映異構方式富集之混合 物，或可使用習知技術來分離外消旋混合物，且可單獨使 用個別對映異構體。在化合物具有不飽和碳碳雙鍵之情 形中’（Ζ)異構體與⑻異構體：者皆在本發明範_内。在 化合物可以互變異構體形式（例如鲷_烯醇互變異_)存在 之情形下’各互變異構體形式不論以平衡狀態存在或主要 以一種形式存在皆視為包括在本發明内。
除非另外說明，否則在提及本發明各式之化合物自身 及其任-醫藥組合物時，本發明包括本發明化合物之所 水合物、鹽、溶劑合物、複合物、及前藥。前藥為任何 價鍵結之化合物，其釋放式I之活性母體醫藥。 在本發明說明書之下文及t請專利範圍中所用之術』
活化劑」係才曰「芳香族高價埃化合物」或「氧化 「甲基化劑」。 J 「在本發明說明書之下文及中請專利範圍t所用之術任 7基化劑」係指包括（但不限於）⑽炫及三氟 δ曰之化學物質’其適於將芳香族德62基團轉化為芳香 1450I3.doc -68 - 201023900 族-N+Me3基團（例如 Chemistry-A European Journal; 13; 8; (2007), 2189-2200； Journal of Fluorine Chemistry; 128; 7; (2007); 806-812)。 在本發明說明書之下文及申請專利範圍中所用之術語 「親電化試劑」係指包括（但不限於）以下之化學物質：四 漠化碳（CB1·4)、三苯基膦/溴（pph3/Br2)、四氯化碳（CC14)、 亞硫醯氯（SOCh)、甲磺醯氯、曱磺醯酐、甲苯磺醯氯、 曱苯磺醢酐、三氯甲基磺醯基氣、三氟甲基磺醯酐、九氟 攀 丁基續醢氣、九氟丁基續醯酐、（4-溴_苯基）續醯氯、（4_ 溴-苯基）磺醯酐、（4-硝基-苯基）磺醯氯、（4_硝基_苯基）磺 醯氯、（2-硝基-苯基）磺醯氯、（2_硝基_苯基）磺醯酐、（4_異 丙基-苯基）磺醯氣、（4-異丙基_苯基）磺醯酐、（2,4,6_三-異 丙基-苯基）確醯氣、（2,4,6-三-異丙基-苯基）磺醯酐、 (2,4,6-三甲基-苯基）磺醯氯、（2,4,6_三曱基_苯基）磺醯酐、 (4-第二丁基-苯基）磺醯基氣化物（4_第三丁基·苯基）續醯 參 酐、（4_曱氧基-苯基）磺醯氣、（4-曱氧基-苯基）磺醯酐，該 等化學物質適於將羥基轉化成離去基團，從而得到磺酸酯 或鹵化物。 在本發明說明書之下文及申請專利範圍中所用之術語 「氧化劑」係指包括（但不限於）以下之化學物質：間_氯過 氧苯曱酸、高錳酸鉀（KMn〇4)、水合氧化釕j v (Ru〇2xH2〇) 與高職酸納（NaI〇4) '及高碘酸鈉/三氯化釕 (NalOJRuCl3)，該等化學物質適於將環狀胺基亞磺酸酯 (sulfamidite)轉化為環狀胺基磺酸酯（sulfamidate)(例如 145013.doc -69- 201023900
Tetrahedron 59,（2003)，258i 26i6，第 2585 頁及 用的參考文獻）。 ^ ^ 在本發明說明書之下令R # 下文及申清專利範圍中所用 $ 「過度增生性疾病俜 術50 係礼歸入一般用詞癌症（醫學術語： 惡性贅瘤）之疾病，立牲外長* μ L p , D〇 ，、特徵為失控生長（超出正常限度之分 化）、侵襲（侵入及破壞游齟如诚、 刀 嚷毗鄰組織）及有時轉移（經由淋巴 血液擴散至機體其他位晋、。亦产+山 心位置）。癌症之此三種惡性性質 與良性腫瘤區別開|，良性腫瘤具有自我限制，不會户襲 或轉移。大多數癌症形成實體瘤，但有一些(如白血： 不會。 在本發明說明書之下文及中請專利範圍中所用之術語 「參照化合物」係指與放射性示蹤劑不同之化合物，不同 之處在於參照化合物未經放射性標記作為識別卫具並用於 品質檢查。 在本發明說明書之下文及申請專利範圍中所用之術語 「微PET」係指設計用於小實驗室動物高分辨率成像之 PET成像技術。 j本’X月說月書之下文及申請專利範圍中所用之術語 「前藥」意指任何共價鍵結之化合物，其釋放式ι之活性 母體醫藥，較佳為18F標記之式I化合物。 在本文通篇中所用術語「前藥」意指藥理上可接受之衍 生物’例如S旨、酿胺及核鹽，其使得該衍生物所產生活 體内生物轉化產物為式⑴化合物中所定義之活性藥物。併 入本文中之Goodman及Gilman之參考文獻（The pharmaco_ 145013.doc •70- 201023900 logical Basis of Therapeutics，第 8版，McGraw-HiM，Int 編輯，1992，「Biotransformation of Drugs」，第 i3_15頁）
概述前藥。本發明化合物之前藥係藉由以下方式來製備： 修飾存在於化合物中之官能團，以使該等修飾形式可在常 規操作中或在活體内裂解為母體化合物。本發明化合物之 刖藥包括彼等化合物，其中（例如）羥基（例如不對稱碳原子 上之羥基）或胺基鍵結至任一基團，在向病患投與該前藥 時該基團裂解以分別形成游離經基或游離胺基。 前藥之典型實例闡述於（例如）以下文獻中：w〇 99/33795、 W0 99/33815、WO 99/33793 及 W0 99/33792，所有該等文 獻皆以引用方式併入本文中。 前藥之特徵可在於優良水溶性、高生物利用度且在活體 内易於被代謝為活性抑制劑。 縮寫及首字母縮略詞 熟習此項技術之有機化學工作者所用全面的縮寫列表出 現在 The ACS Style Guide(第三版〇/ 抓化 之作者指南中。包含在該等列表中之縮寫及熟習 此項技術之有機化學工作者所用全部縮寫皆以引用方式併 入本文中。就本發明目的而言，依照元素週期表（CAS版） 及 Handbook of Chemistry and Physics，第 67 版，1986-87 鑒定化學元素。 更具體而s，當在本揭示内容通篇中使用以下縮寫時， 其具有以下意義：
Boc 第三丁氧基羰基 145013.doc -71 · 201023900 DAST 三氟化二乙胺基硫 eq.; equiv. 相等物 h 小時 m-CPBA 間-氯過苯曱酸 TFA 三氟乙酸 實驗數據 [18F】-4-氟-L-烏胺酸（29)之合成：
根據Org. Ze". 2001, 3，3153中所述程序合成（4)。隨後 以可在氫化步驟中解離之苄氧基胺基甲酸酯（CbzHN)基團 保護游離胺官能團。除Cbz基團以外，亦可採用其他氧化 還原不穩定胺保護基團（如苄基或甲氧基苄基）以及酸不穩 定保護基團（如三嗪酮或醯亞胺樣部分（如鄰苯二甲醯 基）)(P. J. KocieAski, Protecting Groups.，第 3版，Georg Thieme Verlag 2005，第487至591頁）。藉由分別與諸如甲 烷磺醯氯或對-曱苯磺酸酐等親電劑反應將游離醇（26)轉化 為能夠與親核氟化物離子反應之磺酸酯，得到相應前體 145013.doc -72- 201023900 (27)及（28)。就彼等熟習此項技術者而言，諸如硝基苯磺 酸酯、溴苯磺酸酯、九氟丁磺酸酯、三氟曱磺酸酯、碘化 物、溴化物或氯化物等其他離去基團亦可用來轉化為前體 (J. March, Advanced Organic Chemistry，第 4版，1992，
John Wiley & Sons，第 352 頁及其後）。 (4/?)-7V5_[(苄氧基）羰基]_;ν2_(第三丁氧基羰基）4羥基烏 胺酸第三丁基酯（26)之合成：
在〇C下向二碳酸二苄基酯（6〇〇 mg, 2.09 mmol)存於四氫 呋喃（12.5 mL)中之溶液中添加（4)(455 mg，！ 5〇 mm〇1)存於 四氫呋喃/二氯甲烷（1:1，5 mL)中之溶液。在該溫度下攪拌 1 h後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇 mL)來淬滅該反 應。分離各層，用乙酸乙酯（3χ2〇 mL)萃取水相，經硫酸 納乾燥合併的有機層並在減壓下去除溶劑。藉由管柱層析 (二氧化矽，己烧/乙酸乙酯）來純化粗製產物。產量：548 mg, 83%。 H-NMR (300 MHz，氯仿-d): δ [ppm] = 1.45 (s，9H), 1.47 (s, 9H), 1.68-1.84 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 1H), 3.13 (ddd, 1H), 3.28-3.51 (m, 2H), 3.91 (br. s., 1H), 4.22 (dd, 1H), 5.Π (s, 2H), 5.23 (br. s., 1H), 5.39 (br. s., 1H), 7.29-7.40 (m，5H) 〇 145013.doc 73- 201023900 MS (ESIpos): m/z=439 [M+H]+。 (4及)-#5·【（苄氧基）羰基】-W2-(第三丁氧基羰基）-4-丨（甲基磺 醢基）氧基丨-L-烏胺酸第三丁基酯（27)之合成： \/〇 ΗΝ Ο ( Μ 在 〇°C 下向（26)(547 mg，1.25 mmol)存於二氯甲烷（40 mL)中之溶液中添加三乙胺（0.87 mL，6.24 mmol)及甲烷磺 醢氯（0.24 mL，3.12 mmol)。在該溫度下攪拌3 h後用乙酸 乙醋（100 mL)稀釋反應混合物並用飽和氣化錄水溶液洗 滌。隨後用乙酸乙酯萃取水相2次並經硫酸鎮乾燥合併的 有機相。在去除溶劑後藉由管柱層析（二氧化矽，己烷/乙 酸乙酯）來純化粗製產物。產量：546 mg，85〇/。。 H-NMR (300 MHz，氣仿 _d): δ [ppm] = i.45 (s, 9H)，1.48 (s, 9H), 2.09-2.23 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.47-3.67 (m, 2H), 4.27 (br. s., 1H), 4.89 (br. s., 1H), 5.12 (s, 2H), 5.25 (br. s.，2H)，7.29-7.42 (m，5H)。 MS (ESIpos): m/z=517 [M+H]+。 (4/?)-Ns-[(苄氧基）羰基]-N2·(第三丁氧基羰基）_4_川4_甲基 苯基）確雄基]氧基}-L-烏胺酸第三丁基酯（28)之合成： 145013.doc -74- 201023900
在〇C下向（26)(50.0 mg，o.ii mm〇i)存於二氣▼烧比咬 (4:1，5 mL)中之溶液中添加對_甲苯磺酸酐（55·8 mg， 0.17mm〇l)。在〇°C下攪拌2 在室溫下攪拌i 添加額 外里對-曱本•酸針（55 _ 8 mg，0.17 mmol)。在室溫下搜拌 14 h後將反應混合物用乙酸乙g旨（2〇 mL)稀释並用2 N鹽 酸、鹽水洗滌，並經硫酸鎂乾燥。在去除溶劑後藉由管柱 層析（二氧化矽’己烧/乙酸乙酯）來純化粗製產物。產量·· 58.2 mg，68%。 H-NMR (400 MHz,氣仿-d): δ [ppm] = 1.43 (s，9H)，1 45 (s, 9H), 1.92-2.05 (m, 1H), 2.17 (d, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.46-3.60 (m，2H)，4.08-4.24 (m，1H)，4.73 (br· s., 1H), 5 〇1_ 5.15 (m，4H)，7.29-7.39 (m, 7H)，7.80 (d，2H)。 MS (ESIpos): m/z=593 [M+H]+。 (4*SH18F】_氟-L-烏胺酸（29)之合成
藉由〗8〇 (p，n) 18F反應產生[18F]-氟化物水溶液。使用製 備型QMA陰離子交換管柱（30 mg，C03_形式）自目標水八 離[18F]氟化物（1.64-2.70 GBq)並藉由使用存於甲醇中之丄 145013.doc -75- 201023900 mL 0.2 Μ四丁基甲烷磺酸銨（tbaOM)將其洗脫至圓錐形玻 璃小瓶中。在阔口玻璃小瓶中於氮氣流下在13〇。(：下乾燥 溶液。為了去I殘餘水，添加1 ·〇 mL乙腈，並將溶液再次 乾燥。將該最後步驟重複2次並將剩餘固體殘餘物再溶解 於亦含有5.0 mg前體（4i?)-N-[(苄氧基）羰基]-N-(第三丁氧 基羰基）-4-[(甲基磺醯基）氧基]-L-鳥胺酸第三丁基酯（27)之 300 pL乙腈中。將玻璃小瓶加蓋並在9〇°C下加熱15 min。 在冷卻後用4 mL·乙腈/水（1 /2 Wv)稀釋反應混合物並隨後使 用遙控作業HPLC注射系統將其轉移至HPLC單元並且使用 ❹ Agilent ZorbaxBonus-RP C18, 5 μιη; 250_9.4 mm管柱對其 實施半製備型KPLC純化。洗脫液係具有〇. 1 %三氟乙酸之 乙腈/水（以4 mL/min流速）。就純化而言，使用40-80。/。乙腈 之線性梯度（20 »nin内）。 用4 mL水稀釋HPLC部分並將其置於預處理C18輕型濾筒 上。將濾筒用5 mL水洗滌並用2 mL乙醇洗脫至第二圓錐形 玻璃小瓶中。幻玻璃小瓶中添加3 mg炭載iE(Pd/C)(10o/〇) 及4 mg固體曱酸銨並在加蓋後在90°C下將其加熱25 min。 ® 將冷卻反應混合物通過4 mm HPLC針筒過濾器進入第三圓 錐形玻璃小瓶中以去除Pd/C。隨後向濾液中添加1〇〇 4 N鹽酸並在90°C下於加蓋玻璃小瓶中將溶液再加熱1 5 min。最後用4 1N氫氧化鈉（PH 6-8)中和冷卻反應混合物並 對其實施無菌邀濾以生成12-31 MBq最終示蹤劑，其中在 約153 min合成時間後放射性化學物質產率為2±1%且放射 性化學物質純度為90-99%。 145013.doc •76- 201023900 (3及)-3-氟-L-烏胺酸（31)之合成
經保護3-羥基鳥胺酸（π)藉由與嗎啉基_三氟化硫反應轉 化為相應3-氟-衍生物（30)(Η. Vorbrtiggen, Synthesis 2〇〇8, 8，1165-11 74)。在使用鹽酸之酸性條件下對經保護3_氟鳥 胺酸實施去保§蒦。就彼等熟習此項技術者而言，諸如硫酸 或二氟乙酸等其他有機或無機酸以及諸如氫氧化納水溶液 等驗性條件亦可用來去除保護基團。 (3i?)-N，N5-雙（第三丁氧基羰基）_3_氟_L_烏胺酸甲酯（3〇)之 合成：
HN^O^CH,
ch3 在〇C下向酵（11)(100 mg，028 mmol)存於二氯甲烷（10 mL)中之溶液中添加4_(三氟_λ、硫基）嗎啉（69 mmol)並在該溫度下將該混合物攪拌2 h。隨後將反應混合 物用乙酸乙酯（20 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽 水洗滌，並經硫酸鎂乾燥。在減壓下去除溶劑後藉由製備 145013.doc •77- 201023900 型 HPLC(XBridge C18 5μ l〇〇x3〇 mm，乙腈/1% 甲酸水溶液 梯度，50 mL/min)對殘餘物實施純化，得到標題化合物。 產量：2.4 mg，3%。 】H-NMR (400 MHz，氣仿 _句：δ [ppm] = 1.45 (s, 9H), I47 (s，9H)，1.71-2.06 (m，2H), 3.21-3.38 (m, 2H), 3.81 (s，3H)， 4_53 (dd，1H)，4.72 (br. s.，1H)，5.12 (dd，1H), 5.22 (d， 1H)。 MS (ESIpos): m/z=365 [M+H]+。 (3及)-3-氟-L-鳥胺酸-二鹽酸盥（31)之合成： ^h2
在8 0°C下將（30)(2.0 mg，2.7 μηιοί)存於6 N鹽酸中之溶液 授拌3 _ 5 h。此後將混合物在減壓下濃縮，用水稀釋並凍 乾’得到灰白色固體標題化合物。產量：1.〇 mg, 82%。 MS (ESIpos): m/z=151 [M-2 HC1+H]+ 〇 (5J?)_[18F]_氟甲基-L-烏胺酸（38)之合成
145013.doc 78- 201023900
根據jS/owit?/. C/zem. 2003, 973 中所述程序合成 (32)。隨後用市售AD-mix-α對高烯丙基甘胺酸（32)之雙鍵 實施不對稱二羥基化。除了可採用為彼等熟習此項技術者 已知之其他二羥基化程序以外，如〇S〇4與諸如第三丁基過 ❿ 氧化氫（·/· C/zew· 1976，95，1986)、N-曱基嗎琳基 1^-氧化物（^以<2/^办〇«/^/?.1976，1973)及其他等共氧化劑 組合。此外，根據 Jacobsen(Caia(y"’i；
Ojima，I.編輯，VCH Publishers，1993 ’ 第 159 至 202 頁）或 Sharpless (Com/?· (9叹办"· 1991，7，389)串聯環氧化-水解 方法亦可產生期望構造模式。隨後以第三丁基二曱基石夕烧 基醚形式對一級酵實施化學選擇性保護並在Mitsunobl^* 件下使用疊氮磷酸二苯酯（DPPA)、偶氮二曱酸二乙酯 (DEAD)及PPh3將二級醇轉化為相應疊氮化物（Chem. Eur. J. 2007, i3，10225)。此外’可藉由諸如新戊酸酯（reira/zedrow 2009，2226)、三苯甲基（〜斤2009，78) 及其他等其他胤大保護基團（iVoiecikg Growps，Kocienski P. J., Thieme，2005，第187至364頁）來達成該兩個經基之 分化。在對一級酵（36)實施去保護後將羥基轉化為甲烷磺 酸酯，此允許稍後用氟-18對該化合物實施標記。就彼等 熟習此項技術者而言’諸如其他確酸酯及A化物等其他離 145013.doc •79- 201023900 去基團（J. 2005，771)亦可用作親核敗化反 應中之親電試劑。 (5S)-N-(第三丁氧基羰基）-5,6_二羥基-L-正白胺酸甲酯（33) 之合成
在〇°C下向烯烴（32)(1.42 g, 5.85 mmol)存於第三丁醇/水 (1:1, 40 mL)中之溶液中添加 AD-Mix α (9.00 g, 1.54 g/mmol)。 將該懸浮液攪拌過夜。添加硫代硫酸鈉飽和水溶液及乙酸 乙酯並在25°C下將反應混合物攪拌1 h。分離各層並用乙 酸乙醋（3 X)萃取水層。用飽和氯化鈹水溶液洗務合併的有 機層並將其用硫酸鈉洗滌。在蒸發後獲得粗製產物（758 mg)，其不進一步純化即用於下一步驟中。藉由分析型對 掌性 HPLC(Chiralpak AD-H 5 μιη 150x4.6 mm，己烷 / 乙 醇：80 : 20，1.0 mL/min，25°C，檢測：Corona CAD)檢 查78% (xlO)之非對映異構體過量（d.e.)。 MS (ESIpos): m/z=278 [M+H]+。 (55>N-(第三丁氧基羰基）-6-{[第三丁基（二曱基）矽烷基】氧 基}-5-羥基-L-正白胺酸甲酯（34)之合成
145013.doc -80 * 201023900 將非對映異構體二醇混合物（33)(758 mg，2.73 mmol)溶 解於二氯曱烷（40 mL)中，添加第三丁基二甲基矽烷基氯 (412 mg，2.73 mmol)及咪 °坐（279 mg, 4.10 mmol)並在 25°C 下將該混合物攪拌過夜。在添加二氯曱烷及水後，分離各 層並用二氯甲烷（3 X)萃取水層。經硫酸鈉乾燥合併的有機 層並將其蒸發至乾燥。藉由急驟層析（正己烷/乙酸乙酯 (2:1))對殘餘物實施純化，得到無色油狀期望化合物（518 mg, 1.32 mmol, 48%) °
13C NMR (75 MHz,氯仿-d) δ=-5.37 (CH3)，18.26 (C)， 25.86 (CH3)(3x), 28.30 (CH3)(3x), 28.40 (CH2), 28.91 (CH2), 52.28 (CH3), 53.21 (CH), 67.02 (CH2), 71.05 (CH), 79.83 (C)，155.41 (C)，173.25 (C) ppm。 MS (ESIpos): m/z=392 [M+H]+。 (5J?)-5-疊氮基-N-(第三丁氧基羰基）-6-{[第三丁基（二甲基） 矽烷基】氧基}-L-正白胺酸甲酯（35)之合成
ch3 ν3 ο 在室溫下於氬氣下向醇（34)(518 mg, 1.32 mmol)存於四 氫呋喃（10 mL)中之攪拌溶液中相繼添加三苯基膦（700 mg， 2.64 mmol)、偶氮二曱酸二乙醋（417 pL, 2.65 mmol)及疊 氮磷酸二苯酯（342 pL，1.59 mmol)。在相同溫度下將反應 混合物攪拌3 h。在真空中去除溶劑後，藉由管柱層析使 145013.doc ，81 - 201023900 用己烷/乙酸乙酯（8 :1)作為洗脫液對殘餘物實施純化，得 到無色油狀期望化合物（439 mg, 1.05 mmol, 80%)。 13C NMR (75 MHz,氣仿-d) δ=-5.57 (CH3)(2x), 18· 19 (C)， 25.76 (CH3)(3x), 26.32 (CH2), 28.28 (CH3)(3x), 29.52 (CH2), 52.39 (CH3), 53.18 (CH), 63.17 (CH), 66.17 (CH2), 80.04 (C)，155.26 (C), 172.90 (C) ppm。 MS (ESIpos): m/z=417 [M+H]+。 (5/0-5-疊氮基-N-(第三丁氧基羰基）-6-羥基-L-正白胺酸甲 酯（36)之合成
在〇°C下將經TBDMS保護疊氮化物（35)(439 mg，1.05 mmol)溶解於四氫σ夫喃（30 mL)中。隨後，向該溶液中添加 四丁基氟化銨（TBAF，1.27 mL，1.27 mmol)存於四氫呋喃中 之1 Μ溶液。在25°C下將混合物攪拌1 h。將混合物濃縮並 在矽膠（己烷/乙酸乙酯1:1)上對殘餘物實施層析，得到無 色油狀期望化合物（292 mg, 0.97 mmol, 92%)。 13C NMR (75 MHz,氯仿δ=26·43 (CH2)，28.28 (CH3)(3x), 29.32 (CH2), 52.48 (CH3), 53.18 (CH), 63.62 (CH), 65.20 (CH2), 80.18 (C), 155.34 (C), 172.78 (C) ppm o MS (ESIpos): m/z=303 [M+H]+。 145013.doc -82· 201023900 (5及)·5-疊氮基-N-(第三丁氧基羰基）_6_[(甲基磺醯基）氧 基】-L-正白胺酸甲酯（37)之合成
將疊氮醇（36)(80 mg, 0.27 mmol)及三乙胺（55 pL，0.40 mmol)溶解於二氯曱烷（5 mL)中並冷卻至〇cc。緩慢添加甲 烧％醯氣溶液（20 μί，0.27 mmol)。將反應物逐漸升溫至室 溫並再攪拌5 h。用水稀釋反應混合物並用二氣曱烷洗滌4 次’得到粗製產物，藉由管柱層析（Si〇2 :己烷/乙酸乙酯 1:1)對其實施純化，得到無色油狀期望化合物（丨丨〇 mg， 0.29 mmol, 99%)。 13C NMR (151 MHz,氣仿-d) δ=26·40 (CH2)，28.26 (CH3) (3x), 29.18 (CH2), 37.70 (CH3), 52.61 (CH3), 52.86 (CH), 60.17 (CH), 70.21 (CH2), 80.26 (C), 155.31 (〇, 172.54 (C) ppm。 MS (ESIpos): m/z=381 [M+H]+。 (5i?)-[18F]-氟甲基_L-鳥胺酸（38)之合成 NH,
nh2 o 藉由18〇 (p，n) 1SF反應產生[18F]-氟化物水溶液。使用製 備型QMA陰離子交換管柱（30 mg，C03-形式）自目標水分離 145013.doc • 83 · 201023900 [18卩]氟化物（1.51-3.69 089)，並藉由使用2 1111^新鮮製備的 四丁基碳酸氫銨（TBAHCO3)溶液將其洗脫至圓錐形玻璃小 瓶中，四丁基碳酸氫銨溶液係藉由二氧化碳氣體通過4〇0/〇 四丁基虱氧化錄（5 pL)於乙腈/水（9/1 v/v)(2 mL)中之溶液 30 min產生。溶液在開口玻璃小瓶中於氮氣流下在i3〇〇c 乾燥。為了去除殘餘水’添加1.0 ml乙腈，並將溶液再乾 燥。該最後步驟重複2次，並將剩餘固體殘餘物再溶解於 亦含有3.0 mg前體（5R)-5-疊氮基_N_(第三丁氧基羰基）·6_ [(甲基磺醯基）氧基]-L-正白胺酸甲酯（37)之15〇 2_甲基_ 2-丁醇中。將玻璃小瓶加蓋並在U(rc加熱3〇 min。在冷卻 後，反應混合物用10 ml乙腈/水（9.5/0,5 v/v)稀釋，並置於 預處理之C18 Plus濾筒上並且用30 ml水洗。用丨2 mL乙腈 將活性物質自濾筒洗脫至第二圓錐形玻璃小瓶中，並添加 5〇〇 μΐ^ 2 N氫氧化鈉。玻璃小瓶不加蓋在8(rc加熱1〇 min。在冷卻後，反應混合物用9 mL水稀釋，並置於預處 理之C18 Plus濾筒上並且用5 mL水洗2次。用15 mL乙腈將 活性物質自濾筒洗脫至第三圓錐形玻璃小瓶中，並於開口 小瓶中在130°C於輕緩氮氣流下蒸發。為了去除殘餘水， 添加1.0 ml乙腈，並將該溶液再乾燥。最後步驟重複1次， 並將固體殘餘物再溶解於500 乙醇中。在添加3 mg炭載 鈀（Pd/C)(l〇〇/0)及4 mg固體甲酸銨後，加蓋玻璃小瓶於 7〇°C加熱30 min。冷卻之反應混合物通過4 mm Ηριχ針筒 過濾器進入第四圓錐形玻璃小瓶中以去除pd/c。隨後向濾 液中添加500 4 N鹽酸，溶液於加蓋玻璃小瓶中在8〇它 145013.doc -84- 201023900 再加熱5 min。冷卻之反應混合物最後用4 N氫氧化鈉（pH 6-8)中和並滅菌過濾以生成73-97 MBq最終示蹤劑，在約 210 min合成時間後，放射性化學物質產率為14±7%，且放 射性化學物質純度為92-97%。 4 -氣-L-鳥胺酸（2)之合成
藉由經保護（S)-烯丙基甘胺酸（40)之碘氟化來達成4-氟-L-鳥胺酸（2)之合成（例如M. Kuroboshi等人，Tetrahedron Lett. 1991，32(9), 1215)。產生二級氟官能團之其他鹵代氟 145013.doc -85- 201023900 化反應（如溴氟化）亦可用於該步驟中（例如j. B.办以^等 人，J_ Med. Chem. 2001，44(7)，1099)。隨後藉由疊氮化物 作為氮親核劑取代末端碘基團。此外，諸如鄰苯二曱醯亞 胺或苄胺等其他氮親核劑亦可用於該轉化中。使叠氮基還 原並使α-胺官能團及羧基去保護得到4_氟乩_鳥胺酸（2)。 (2S)-2-(l，3-二氧代-υ-二氫_2Η_異吲哚_2_基）戊·4烯酸苄 酯（40)之合成
在回流下將（<S)-稀丙基甘胺酸（1〇〇 mg，0.87 mmol)、Ν-乙氧甲酿基鄰本一甲酿亞胺（200 mg，0.91 mmol)及三乙胺 (0.17 mL，1.22 mmol)存於無水四氫呋喃（1() mL)中之溶液 搜拌14在經硫酸納乾燥後於減壓下去除溶劑。 將殘餘物溶解於丙酮（3 mL)中並添加碳酸卸（532 mg， 3·85 mmol)及苄基溴（0.17 mL，1.41 mmol)。於微波輻照下 將混合物加熱至60°C達2 h，冷卻至室溫並經矽藻土過 濾。於減壓下去除溶劑並藉由管柱層析（Si〇2，己烷/乙酸 乙酯梯度）對粗製產物實施純化，得到標題化合物。產 量：1 5 1 mg, 70% ° W-NMR (300 MHz，氣仿-d): δ [ppm]=2.96-3.11 (m，2H), 145013.doc -86 - 201023900 4.96-5.25 (m，5H)，5.64-5.78 (m，1H)，7.24-7.37 (m，5H)， 7.70-7.88 (m，4H)。 MS (ESIpos): m/z=336 [M+H]+ o (25>2-(1，3-二氧代 _1，3-二氫-2H-異《引嗓 基）_4_ 氟-5-块· 戊酸苄酯（41)之合成
在室溫下經2 h向（40)(500 mg，1.49 mmol)與四丁基二 氫三氟化錢（2.33 mL，7.46 mmol)存於無水二氣甲院（1() mL)中之溶液中逐份添加N-蛾破矩酿亞胺（671 mg, 2.98 mmol)並在該溫度下將反應混合物再攪拌2〇 h。隨後將混 合物用乙酸乙i旨稀釋’用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌並 經硫酸鎂乾燥。在去除溶劑後藉由管柱層析（si〇2，己烷/ 乙酸乙酯梯度）來純化粗製產物，得到標題化合物。產 量：126 mg，18%。 h-NMR (300 MHz，氯仿-d): δ [ppm]=2.45-3.08 (m，2H), 3.31 (dd, 2H), 4.31-4.73 (m, 1H), 5.07-5.30 (m, 3H), 7.20-7.39 (m, 5H)，7.72-7.91 (m，4H)。 19F-NMR (376MHz，氯仿-d): δ [ppm]=-173.46 (m)。 MS (ESIpos): m/z=482 [M+H]+。 (25)-5-疊氮基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-211-異吲哚-2-基）-4_ 145013.doc -87- 201023900 氟-戊酸苄酯（42)之合成
於微波轄照下將（41)(110 mg，0.23 mmol)與疊氮化納 (74.3 mg，1.14 mmol)存於無水二曱基曱醯胺（1〇 mL)中之 溶液加熱至80°C達3 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物 用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌並在減 壓下濃縮。藉由管柱層析（Si02，己烷/乙酸乙酯梯度）來純 化粗製產物，得到標題化合物。產量：73 mg，81%。 i-NMR (300 MHz，氣仿-d): δ [ppm]=2.39-2.75 (m，2H)， 3.34-3.50 (m, 2H), 4.40-4.72 (m, 1H), 5.03-5.25 (m, 3H), 7.18-7.41 (m, 5H), 7.69-7.95 (m, 4H) 〇 MS (ESIpos): m/z=397 [M+H]+。 (2S)-5-胺基-2-(1,3-二氧代 _i，3_ 二氫 _2H-異 e弓丨嗓-2-基）-4_ 氟-戊酸（43)之合成
在氫氣氛下於室溫下將（42)(110 mg，0.278 mmol)與鈀 145013.doc -88- 201023900 (33 mg’ 10%載於炭上，31 μπιοί)存於曱醇（5 mL)中之混 合物攪拌3 h。隨後藉助矽藻土對混合物實施過濾，用額 外曱醇洗滌濾餅’並在減壓下濃縮濾液。產量：35.0 mg, 45%。 W-NMR (400 MHz，氧化氘）：δ [ppm]=2.25-2.62 (m，2H)， 3.13-3.41 (m, 2H), 4.78-4.87 (m, 1H), 4.91-5.14 (m, 1H), 7.76-7.89 (m, 4H)。 19F-NMR (376 MHz,氧化氘）：δ [ppm]=-191.17 (m，0.5 F), -191.71 (m, 0.5 F)。 MS (ESIpos): m/z=281 [M+H]+。 生物資料 實例（38)(5*)-[18F]-氟甲基_L-烏胺酸 為了測定（5/?)-[18F]-氟甲基-L-鳥胺酸（38)之特異性，在 細胞競爭實驗中使用氟化化合物作為A549(人類NSCLC)以 及H460(人類NSCLC)腫瘤細胞中之示蹤劑並使用過量L-鳥 胺酸（1 mM)以供競爭。令人驚奇地，吾人發現過量L-鳥胺 酸可阻斷（5i?H18F]-氟曱基-L-烏胺酸攝取，表明使用相同 輸送系統來攝取（圖1)。 在第二實驗中，使用A549、H460以及PC3(前列腺）及 DU145(前列腺）腫瘤細胞系來測定（5R)-[18F]_氟曱基-L-鳥 胺酸與若干腫瘤細胞系結合之時間依賴性。在以0.25 MBq 培育30 min後，高達5°/〇(PC3細胞）施用劑量與細胞結合（圖 2)。 實例（31)(3及)-3-氟-L_鳥胺酸-二鹽酸鹽 145013.doc -89· 201023900 在使用14c-鳥胺酸作為示蹤劑之細胞競爭實驗中使用 (3/0-3-氟-L·鳥胺酸-二鹽酸鹽（31)。吾人發現3-氟鳥胺酸 可在很大程度上阻斷A549細胞中14C-鳥胺酸之攝取（圖3)。 實例（29)(4*S)-[18F】-氟烏胺酸在腫瘤細胞中生物活性之 測定 為了測定（4^H18F]_氟-L-鳥胺酸（29)之特異性，在細胞 競爭實驗中針對過量L-鳥胺酸（1 mM)使用氟化化合物作為 A549以及PC3腫瘤細胞中之示蹤劑。有趣地，吾人發現過 量鳥胺酸可阻斷（4*SH18F]-氟-L-鳥胺酸攝取，表明使用相 同攝取系統（圖4)。 在第二實驗中，將A549及PC3細胞與（μ)-!；18!?]-氟_L-鳥 胺酸一起培育長達60 min並測定細胞結合部分。在6〇 min 培育時期期間該等細胞攝取約5%施用劑量（圖5)。 在第三實驗中檢測在腫瘤細胞中之活性保留值。將A549 細胞與氟-L-鳥胺酸一起培育3〇 mine此後，將 細胞與新緩衝液（無放射性示蹤劑）一起培育長達3〇 min。 檢測釋放至上清液中之放射性以及在細胞内部之保留值。 〇人發現腫瘤細胞在流出條件下於3〇 min後保留約66%活 性（圖6)。 動物κ驗.使用PET成像檢測具有NCI H46〇(人類 NSCLC)腫瘤之大鼠中之叫[18ρ]_氟心鳥胺酸。在投與放 射性示蹤劑（7.16 MBq) 45 min後經3〇 _獲取ρΕτ影像。 可很好地觀察腫瘤，藉由R〇I分析測定每克腫瘤有高達 2.2%注射劑量。在隨後多個時間點觀察到部分去氟化，此 145013.doc •90- 201023900 導致骨中攝取所釋放[F18]-氟化物（圖7)。在PET成像研究 (感染後98 min)後處死大鼠，去除若干器官並量測組織中 之放射性量。參見表1.在以下器官中觀察到高放射性量： 腫瘤（1.43% ID/g)、胰腺（2.47% ID/g)以及骨（2.08% ID/g)。 表1 : 器官 % ID/g 腎 1.18 胰腺 2.47 肝 0.39 骨 2.08 腦 0.24 心臟 0.44 肺 0.44 腫瘤 1.43 血液 0.38 【圖式簡單說明】 圖1 :檢測來自細胞競爭實驗中之（5i?)-[18F]_氟曱基_L_ 鳥胺酸（38)之生物活性。（NCI-H460及A549細胞，在PBS緩 • 衝液中與0.25 MBq (5i?)-[18F]_氟曱基烏胺酸一起培育3〇 min，L-鳥胺酸濃度為1 mM); 圖2 : (5i?)-[18F]-氟甲基-L-鳥胺酸（38)與若干腫瘤細胞系 之結合。（使用A549、H460(二者皆屬於人類1^(：1^)以及 PC3及DU145(二者皆屬於前列腺）腫瘤細胞系並將其與〇 25 MBq 氟曱基-L-鳥胺酸一起培育長達3〇 min。在 10 min、20 min及30 min後測定細胞結合部分之活性）. 圖3:在細胞競爭實驗中測定在A549細胞中（3/?)_3_氣丄 鳥胺酸-二鹽酸鹽（31)競爭對14C-烏胺酸攝取之特異性。（使 145013.doc -91· 201023900 用0.1 pCi 14C-鳥胺酸作為示蹤劑，使用濃度為1 mM之 (3Λ)-3-氟-L-鳥胺酸-二鹽酸鹽，培育時期為10 min); 圖4 :在細胞競爭實驗中使用A549以及PC3腫瘤細胞測 定（4*SH18F]-氟-L-鳥胺酸（29)攝取至腫瘤細胞中之特異 性。（使用0.25 MBq (4<SH18F]-氟-L-鳥胺酸作為示蹤劑， 過量1 mM L-鳥胺酸用於使攝取系統飽和，培育時間為30 min); 圖5 :測定（45>[18F]_氟-L-鳥胺酸（29)攝取之時間依賴 性。（將 A549及 PC3 細胞與 0.25 MBq (4S)-[18F]-氟-L-鳥胺 酸一起培育長達60 min並在10、20、30及60 min後測定細 胞結合部分）； 圖6 :檢測A549腫瘤細胞中之（4S)-[18F]-氟-L-鳥胺酸（29) 之保留值。在PBS 中經 30 min 將 0.25 MBq (4S)-[18F]_ 氟-L-鳥胺酸載入A549細胞中。在洗滌後，將細胞與新缓衝液 (無活性）一起再培育10、20、30 min。測定釋放至上清液 中之放射性以及在細胞内部之保留值；及 圖7 :在具有H460腫瘤之大鼠中之（4*S)-[18F]-氟-L-鳥胺 酸（29)之PET成像。將7.16 MBq放射性示蹤劑經靜脈内注 射至大鼠中。使用Inveon PET/CT掃描儀自感染後45 min經 3 0 min獲取PET影像。 145013.doc -92-

Claims (1)

  1. 201023900 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，
    其中 R1、R2及R3獨立地且個別地選自包含以下之群 a) 氫，
    b) R^-CVCio 烷氧基， c) i^-CVCw 烷基， d) r7-c2-c1()烯基， e) R7-C2-C1()炔基， f) (R7-芳基）-C〇-C1()烷基， g) (R7-雜芳基）-(：〇-(：,〇 烷基， h) ((R7-(C〗-C6)烷氧基）芳基）(C〇-C1())烷基）， i) R7， j) 羥基， k) C6-C1()芳烷基， l) Q-Cw烷基及 m ) C1 - C1 q烧氧基， R4選自包含以下之群 a) NH2 及 b) R丨4 ; R5選自包含以下之群 145013.doc 201023900 a) 氫， b) Z及 c) R13 ； R6選自包含以下之群 a) NH2 及 b) R14 ； R7選自包含以下之群 a) [19F]氟， b) 無螯合劑之放射性核素， c) R15 及 d) R10 ； R1G選自包含R2G及R3Q之群； R15係離去基團； R14選自包含以下之群 a) N(H)(R9)， b) N(R9)2， c) N=C(R")(R12)， d) 1，3-二氧代（dioxo)-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基（鄰苯 二甲醯亞胺基）(phthalimido)及 e) 疊氮基； R13係羧酸保護基團； R2G選自包含以下之群 a) 埃， b) -SnUCVCJ 烷基）3， 145013.doc 201023900 C) -B(〇R6〇)(OR61)，其中B係指蝴，另 d) -NMe2； 反 R3()係羥基； Z係金屬離子相等物； R9係胺基保護基團； R11及R12獨立地且個別地選自包含 I a) CVC5 烷基， ❶ b)經取代或未經取代之芳基， c) 經取代或未經取代之芳烷基及 d) 經取代或未經取代之雜芳基·， R6。及妒獨立地且個別地選自包含氫、(Ci_⑸院基及環 烧基之群，而r6。與R“可藉由單鍵或「亞甲基橋」彼此 連接； k係1至4之整數； 其包括該化合物之所有異構體形式，包括（但不限於）對 • 映異構體及非對映異構體，以及外消旋混合物； 及八任何醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺、複合物或前 藥。 2.如請求項1之化合物，其中 Rl、R2及R3個別地且獨立地選自包含以下之群 a) 氫， b) V-Ci-Ce 烧基， e) R7 及 d) 烷基 145013.doc 201023900 限制條件為式I化合物恰含1個R7。 3. 如請求項2之化合物’其中R7係無螯合劑之放射性核 素。 4. 如請求項3之化合物’其中該無螯合劑之放射性核素係 溴-77[77Br]、溴 _76[76Βγ]、氧 _15[15〇]、氮 _13[13N]、碳_ U[UC]、碘_123[丨23]碘、碘-124[丨24碘]、碘-125[丨25碘]、 蛾_127[m.碘]、碘131[m碘]或氟-18[18f]，較佳氟_ 18[1SF]。 5. 如請求項1之化合物，其中2選自包含Na+、K+、Ca2+及 ❹ Mg2+之群。 6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中彼此獨立地 k係整數1或2，及 η係整數1或2。 7. 如請求項1之化合物，其選自 [(苄氧基）幾基]-#2-(第三丁氧基羰基）-4-羥基-L-鳥胺酸酯（26)
    _[(苄氧基）魏基]π (第三丁氧基羰基）·4_[(曱基續 醯基）氧基]鳥胺酸酯（27): 145013.doc -4- 201023900 〇、、0 hnv.ov.ch3 h，\\。1¾ (4i〇-N5-[(苄氧基）羰基]_N2_(第三丁氧基羰基）_4_{[(4_甲 基苯基）績酿基]氧基}-L-鳥胺酸酯（28):
    (4^-[18Ρ]-氟-L-鳥胺酸（29) 〇 η2ν
    OH 18, F NH， (3/?)-N2，N5·雙（第三丁氧基羰基）_3_氟丄-鳥胺酸酯（3〇) HN, 'cr 、CH, 'CH, hc h /:艾： CH, O F fl H
    OH a H 2 X (55>Ν-(第三丁氧基羰基）_6_{[第三丁基（二曱基烷基] 145013.doc 201023900 氧基}-5·羥基-L-正白胺酸曱酯（3句
    OH Ο (5及）-5-疊氮基-Ν-(第三丁氧基羰基）-6-·([第三丁基（二曱 基）矽烷基]氧基}-L-正白胺酸曱酯（35)
    ch3 ν3 ο (5i?)-5-疊氮基-Ν-(第三丁氧基羰基）-6-羥基-L-正白胺酸 甲酯（36)
    (5i〇-[18F]_氟曱基-L-鳥胺酸（38) nh2
    νη2 ο (2*5)-5-胺基-2-(1，3-二氧代-1，3-二氮-211-異°引111朵-2-基）-4-氟戊酸（43) 145013.doc -6- 201023900
    (25>)-5-豐氣基-2-(1，3-二氧代-1，3-二風-21^-異11引<1朵-2-基）-4-氟戊酸苄酯（42)
    H2N v 丫 OH NH2 3-(18F)氟-L-鳥胺酸
    5-胺基-6-(18F)氟-L-正白胺酸。 8. —種醫藥組合物，其包含如請求項1之式I化合物或其醫 145013.doc 201023900 藥上可接受之無機或有機酸鹽、其水合物、複合物、 酯、醯胺、溶劑合物或前藥及醫藥上可接受之載劑、稀 釋劑、賦形劑或佐势j。 9.如請求項1至7之式Η匕合物’其用作參照化合物、醫藥或 放射性藥物。 10·如請求項1至7之式Η匕合物，其用作成像劑。 11·如請求項1〇之成像剡，其適於PET、SPECT或微PET成像 或與諸如電腦斷層攝影術（CT)及磁共振（MR)分光術等過 度增生性疾病之其他成像習用方法組合。 12. —種獲得R7為無螯合劑之放射性核素或[i9F]之式〗化合物 之方法’其係藉由使R7為離去基團之式I化合物與適多梯 記劑反應。 13. —種獲得式化化合物之方法，
    lb 式lb 其係藉由使式V化合物
    與包含R之標記劑反應以生成式IV化合物， 145013.doc 201023900
    IV 式IV 用式VI化合物取代該式IV化合物
    Φ 視情況使胺及/或羧基保護基團去保護； 其中式lb係如下定義 R1G1、R1Q2及R1G3個別地且獨立地選自包含以下之群 a) 氫， b) ((R^-CCVCd 烷氧基）芳基）(C0-C1())烷基） c) 經基， d) C6-C!。芳烷基， e) Ci-Ci〇烧基及 • f) CVC!。烧氧基， 限制條件為該等式lb化合物包含至少1個R86， R86係無螯合劑之放射性核素或[19F]，及 R4、R5、R6及k係如上定義， 其中式V係如下定義 a係0至5之整數，及 B係離去基團， 其中式IV係如下定義 145013.doc -9- 201023900 a係0至5之整數， Β係離去基團，及 R86係無螯合劑之放射性核素或[19ρ]， 其中式VI係如下定義 R201 a) R2G2及R2G3個別地且獨立地選自 氫， 包含以下 之群 b) ((R8-芳基）(C0-C10)烷基 e)經基， d) C6-C1()芳烷基， e) CVC】。烷基及 f) <^-(：1()烷氧基； r8係經基； 限制條件為該等式VI化合物包含至少1個R8， r4、R5、Rjk係如上定義。 14. 一種式Ib化合物 R103 R101 Ο ,R5 r102 h lb 其中 RlQl、R1G2及R1G3個別地且獨立地選自包含以下之 a)氫， 烧氧基）芳基MCo-ChO烷基）， c)羥基， 145013.doc 201023900 d) C6-Ci〇芳烧基， e) 烷基及 f) (VCw烷氧基， 限86制條件為該等式此化合物包含至少_r86， R86係無螯合劑之放射性核素或[19F]，及 R4、R5、R6及k係如上定義 其包括該化合物之所有異構體形式，包括(但不限於)對 映異構體及非對映異構體，以及外消旋混合物； ^其任何醫藥上可接受之鹽、醋、醯胺、複合物或前 藥0 15. —種式vi化合物 R203 R201 〇 r4^A/^r5 A202 R6 其中 2 0 Ϊ R 、r2G2及R2G3個別地且獨立地選自包含以下之群 a) 氫， b) ((R8-芳基）(C0-C1())炫基 c) 羥基， d) C6-C1()芳烷基， e) Ci-C1Q烷基及 f) Ci-C1()垸氧基； r8係羥基； 限制條件為該等式VI化合物包含至少！個r8， 145013.doc 201023900 r4、r5、R6及k係如上定義 其包括該化合物之所有異構體形式’包括（但不限於）訝 映異構體及非對映異構體，以及外消旋混合物； 及其任何醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺、複合物曳吁 藥。 1 16· —種包含密封小瓶之套組，其包含預定量之以下化合物 a)如請求項1之式I化合物或 b)如請求項13中所定義之式V化合物及如請求項15中所 定義之式VI化合物或其混合物。 17. 一種獲得式I化合物之方法，其中尺1至116係如上定義 係R15，R4係R14且尺5係尺13，如上定義。 R' 18. 、監測、或對過度增生 其使用如請求項丨至7、 一種對過度增生性疾病進行分期 性疾病療法之反應監測之方法， 15及17之化合物。 145013.doc -12-
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