KR20110098724A - 방사성동위원소-표지된 리신 및 오르니틴 유도체, 그의 용도 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 킬레이터 프리 방사성동위원소를 사용한 방사성표지화에 적합한 화합물, 및 방사성표지된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 오르니틴 또는 리신 유도체이다.
<화학식 I>
Figure pct00089

Description

방사성동위원소-표지된 리신 및 오르니틴 유도체, 그의 용도 및 그의 제조 방법{RADIOISOTOPE-LABELED LYSINE AND ORNITHINE DERIVATIVES, THEIR USE AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION}
본 발명은 킬레이터 프리(chelator free) 방사성동위원소를 사용한 방사성표지에 적합한 화합물, 및 하기 화학식 I의 방사성표지된 화합물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 화합물은 오르니틴 또는 리신 유도체이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 질병 영상화를 위한 용도, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 이와 같은 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
악성 종양의 조기 진단은 종양 환자의 생존 예후에 매우 중요한 역할을 한다. 이와 같은 진단에서, 비-침습성의 진단 영상화 과정은 중요한 도구이다. 근년에는 특히, PET 기술 (양전자 방출 단층촬영)이 특히 유용한 것으로 입증되었다. PET 기술의 감도 및 특이성은 상당 부분 사용되는 신호-전달 물질 (추적자(tracer)), 및 그의 신체 내 분포에 따라 달라진다. 적합한 추적자의 탐색에서는, 건강한 주변 조직으로부터 종양 조직을 분화시키는 종양의 소정 특성을 활용하는 것이 시도되어 왔다. PET 주사에 사용되는 방사성핵종은 통상적으로 탄소-11 (~20분), 질소-13 (~10분), 산소-15 (~2분), 플루오르-18 (~110분), 요오드-131 (~8일) 및 요오드-124 (~4.2일)과 같이 짧은 반감기를 가지는 양전자 방출 동위원소들이다. 이러한 방사성핵종들은 글루코스 (또는 글루코스 유사체), 물 또는 암모니아와 같이 신체에 의해 정상적으로 사용되는 화합물들, 또는 약물 작용의 수용체 또는 기타 부위에 결합하는 분자 중 어느 것에 통합된다. 이와 같이 표지된 화합물들은 방사성추적자로 알려져 있다. PET 용으로 사용되는 바람직한 시중 이용 동위원소는 18F이다. 2시간 미만인 그의 짧은 반감기로 인하여, 18F는 적합한 방사성추적자의 제조에 있어서 특별한 요건들을 만들어 낸다. 까다롭고 긴 합성 경로 및 정제는 이 동위원소에서는 가능하지 않은데, 그러할 경우 추적자가 영상화 및 또는 진단에 사용될 수 있기 전에 동위원소 방사능의 상당 부분이 이미 붕괴되기 때문이다. 따라서, 비-방사성 플루오르화용의 확립되어 있는 합성 경로를 18F 추적자의 합성에 사용하는 것은 종종 가능하지 않다. 또한, 18F의 높은 비방사능(specific activity) (약 80 GBq/nmol)은 매우 소량의 추적자 합성용 [18F] 플루오르화 물질로 이어지고, 이는 다시 극히 과량의 전구체를 필요로 함으로써, 비-방사성 플루오르화 반응 기반의 방사성합성 전략의 성공을 예상할 수 없게 한다.
FDG([18F]2-플루오로데옥시글루코스)-PET는 종양의 진단 및 또한 임상 모니터링에서 광범위하게 허용 및 보급되어 있는 도구이다. 악성 종양은 글루코스 공급 내지 영양소 공급에 대하여 숙주 생물체와 경쟁한다 (문헌 [Warburg O. Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Concerning the Metabolism of the Carcinoma Cell]. Biochem . Zeitschrift 1924; 152: 309-339]; [Kellof G. Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development. Clin Cancer Res . 2005; 11(8): 2785-2807]). 여기서, 종양세포는 보통 정상 조직의 주변 세포에 비해 증가된 글루코스 대사를 가진다. 이와 같은 종양 특이적 기작은 증가된 양으로 세포 내로 수송되나 인산화 후 FDG 6-포스페이트로서 거기에 대사적으로 포획되는 ("와버그(Warburg) 효과") 글루코스 유도체인 플루오로데옥시글루코스 (FDG)의 사용에서 활용된다. 따라서, 18F-표지된 FDG는 PET 기술에 의한 환자에서의 종양의 검출을 위한 유용한 추적자이다. 신규 PET 추적자의 탐색에서, 근래에는 아미노산 역시 점점 더 많이 18F PET 영상화에 사용되고 있다 (예를 들면 문헌 [Eur J Nucl Med Mol Imaging . 2002 May; 29(5): 681-90] 참조). 여기에서, 18F-표지된 아미노산들 중 일부는 단백질 합성 속도의 측정에 적합하지만, 대부분의 다른 유도체들은 종양에서의 직접적인 세포 흡수의 측정에 적합하다. 알려져 있는 18F-표지 아미노산은 예를 들면 티로신, 페닐알라닌, 프롤린, 아스파라긴 및 비천연 아미노산으로부터 유도된다 (예를 들면 문헌 [J. Nucl Med 1991; 32: 1338-1346], [J Nucl Med 1996; 37: 320-325], [J Nucl Med 2001; 42: 752-754] 및 [J Nucl Med 1999; 40: 331-338]).
현재 종양 진단에 사용되고 있는 PET 추적자는 명백한 일부 단점들을 가지고 있는데; 예컨대 FDG가 바람직하게도 증가된 글루코스 대사를 가지는 세포에 축적되기는 하지만, 다른 병리 및 생리학적 상태와 관련된 세포 및 조직, 예를 들면 감염 또는 상처 치유 병소에서도 증가된 글루코스 대사가 존재한다 (문헌 [J. Nucl . Med. Technol . (2005), 33, 145-155]에 요약되어 있음). FDG-PET에 의해 검출된 병변이 실제로 종양 기원의 것인지, 또는 조직의 다른 생리 또는 병리학적 상태에 기인할 수 있는지 여부를 결정하는 것은 여전히 종종 어렵다. 대체적으로, 종양학에서의 FDG-PET에 의한 진단 활성은 84 %의 감도 및 88 %의 특이성을 가진다 (문헌 [Gambhir et al. "A tabulated summary of the FDG PET literature" J. Nucl . Med . 2001, 42, 1-93S]). 예를 들면, 뇌의 종양은 건강한 뇌 조직의 높은 FDG 축적으로 인하여 매우 저조하게만 확인될 수 있다.
지금까지 알려져 있는 18F-표지 아미노산 유도체들은 일부 경우에서 뇌의 종양을 검출하는 데에 적합하지만 (문헌 [Eur J Nucl Med Mol Imaging . 2002 May; 29(5): 681-90] 참조), 다른 종양에서는 "절대 표준"인 [18F]2-FDG의 영상화 특성과 경쟁할 수 없다.
따라서, 더욱 효율적인 질병 표적화 능력을 나타내는 방사성추적자에 대한 분명한 요구가 존재한다. 그러한 방사성추적자는 환자의 신뢰성 있고 강력한 PET 화상을 생성시킬 수 있을 것이다.
종양 조직에서의 지금까지의 F-18-표지 아미노산의 대사적 축적 및 보유는 일반적으로 FDG의 경우에 비해 더 낮다. 또한, 이성질적으로 순수한 F-18-표지 비-방향족 아미노산의 접근성은 화학적으로 매우 심하게 까다롭다.
오르니틴은 요소 회로에서 역할을 하는 아미노산이다. 오르니틴은 요소를 생성시키는, L-아르기닌에 대한 효소 아르기나제의 작용 산물들 중 하나이다. 따라서, 오르니틴은 잉여 질소의 처리를 가능케 하는 요소 회로의 중심적인 요소이다. 오르니틴은 DNA에 의해 코딩되는 아미노산이 아니며, 그런 점에서, 단백질 합성에 참여하지는 않는다. 그러나, 포유류의 비-간 조직에서는, 요소 회로의 주 용도가 아르기닌 생합성에 있으며, 그에 따라 대사 과정의 중간물로서 오르니틴이 매우 중요하다.
플루오르화 오르니틴 유도체에 대해서는 오래 전부터 알려져 있었는데, 예를 들면 하기 4-플루오로-오르니틴이 문헌에 기술되어 있다 (문헌 [Journal of Fluorine Chemistry, volume 7, issue 4, April (1976), p. 397-407]):
Figure pct00002
얀드레 데 빌러스(Jandre de Villiers)는, 그의 합성에 실패하기는 하였지만, L-3-플루오로-오르니틴 유도체 (2)를 언급하고 있다 (문헌 ["Master Thesis", University of Stellenbosch, 2007, p. 26]):
Figure pct00003
플루오르화 오르니틴 유도체인 L-5-(플루오로메틸)-오르니틴 (3)은 문헌 및 특허에 기술되어 있다 (예를 들면, 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry (1997), 8(2), 327-335], WO 9524181 A1호, EP 326766호]):
Figure pct00004
효소 오르니틴 데카르복실라제 (ODC)의 농도가 각 종양 단계와 깊게 상관되는 것으로 관찰된 바 있다. 상기 효소 ODC는 폴리아민 생합성 경로의 제1 효소이자 속도-제한 효소이다. ODC는 오르니틴의 폴리아민으로의 세포내 전환을 담당한다. 여러 종양 조직에서 ODC의 더 많은 단백질 양 및 증가된 효소 활성이 관찰되었다.
더 높은 ODC 농도 및 증가된 효소 활성은 종양 조직 내에서의 더 높은 폴리아민 농도로 이어진다. 폴리아민 농도 자체가 종양 단계와 상관된다는 것 역시 밝혀진 바 있는데, 즉 비-종양 조직에 비해 종양에서 더 높은 폴리아민 함량이 관찰되었으며, 더 높은 종양 단계는 더욱 증가된 폴리아민 함량을 나타내었다.
리신은 동물에서 합성되지 않는 아미노산으로써, 포유동물에서 대사되어 α-케토글루타레이트와의 최초 아미노기전이를 통해 아세틸-CoA를 생성시킨다. 리신 대사의 최초 단계에 관련되는 효소는 리신-2-옥소글루타레이트 리덕타제 및 사카로핀 데히드로제나제이다 (문헌 [Fellows et al. Biochem J. 1973 October; 136(2): 329-334]). 아세틸-CoA는 신경전달물질인 아세틸콜린 생물기원 합성의 중요한 구성요소이기도 하다. 아세틸-CoA와 조합된 콜린은 효소 콜린 아세틸-트랜스퍼라제에 의해 촉매촉진되어 아세틸콜린 및 부산물인 조효소를 생성시킨다.
플루오르화된 리신 유도체 역시 알려져 있는데; 예를 들면 (5S)-5-플루오로-L-리신 (예컨대 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry; 47; 4; (2004); 900-906]) 또는 예컨대 α-N-Boc-4R-플루오로-L-리신 (예컨대 문헌 [Organic and Biomolecular Chemistry; 1; 20; (2003); 3527-3534])이다.
폴리아민은 세포의 증식, 생존 및 세포자멸사를 지배하는 중요한 분자이다 (문헌 [J. Biochem. 139, 27-33, (2006)] 참조). 푸트리신 (1,4-디아미노부탄)은 스퍼민 및 스퍼미딘과 같은 천연 폴리아민의 생합성을 위한 생합성 전구체이다. 종양에서의 폴리아민 대사의 영상화는 야심찬 목표이다. 웰치(Welch) 등은 (문헌 [Int. Jour. Radiat. Appl. Instrum. 1986, Vol 37, No. 7, 607-612]) [18F]플루오로-푸트리신의 합성을 개발하였다. 불행하게도, [18F]-플루오로-푸트리신은 상대적으로 높은 유리 [18F]플루오르화물의 생체내 방출로 인하여 종양의 영상화 또는 종양 폴리아민 대사의 영상화에 적합하지 않은 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 과증식성 질병과 같은 질병 영상화용의 킬레이터 프리 방사성동위원소를 사용한 방사성 표지에 적합한, 신규 기반 아미노산 화합물을 발견하는 것이다. 바람직한 아미노산은 오르니틴 및 리신이다.
암으로 진단된 환자는 그 종양의 해부학적 정도에 따라 단계화 또는 분류된다. 단계화는 요법을 선택하고, 예후를 추정하며, 다른 임상의 및 과학자에 대한 의사소통을 용이하게 하는 데에 사용된다. 고형 종양을 가지는 환자에서의 단계화는 하기를 결정하는 것으로 구성된다: (1) 원발 종양의 해부학적 범위 (T), (2) 국소 림프절로의 전이의 존재 및 위치 (N), 및 (3) 원거리 장기로의 전이의 존재 및 위치 (M) (문헌 [Zuluaga et al., 1998]). PET는 종양학에서 암 단계화, 반응 평가, 및 방사선 치료 계획수립에 점점 더 많이 사용되고 있다. 수득된 PET 화상은 방사선 치료 계획수립을 위한 필수적인 단서를 제공한다. 국소 및 원거리 전이를 검출하고 진단하는 현재의 방법은 요법을 최적하기에 충분한 감도 및 특이성을 결여하고 있다. 검출되지 않은 미세전이를 가지는 많은 환자들이 틀림없이 하향 치료되고 있는 반면, "고위험" 군에 속하는 다른 환자들은 그의 종양이 퍼져있는지 여부에 대한 확인도 없이 공격적인 전신 치료를 받고 있다.
과증식성 질병 검출, 단계화, 및 요법의 모니터링을 위한 분자 수준까지의 정확하고 민감한 정보를 제공하는 비-침습성의 영상화 방법을 개발하는 것에 대한 절박한 필요성이 존재한다.
전신적인 방사성핵종 치료는 방사선 공급원을 환자에게 투여하는 것을 수반하는 방사선요법의 형태이다. 전신적인 방사성핵종 요법에 있어서는, 종양에 대한 방사성핵종의 전달로 이어지는 요법 결과에 대하여 질병 생리가 커다란 기여를 한다. 환자 자신의 생리적 과정에 의해 종양으로 전달될 방사성 물질을 사용함으로써, 최소한의 환자 조작으로 소정 종양에 많은 조사량의 방사선을 전달하는 것이 가능하다. 방사성핵종 및 표적화제로 구성되는 방사성추적자는 PET 영상화시 배경 신호를 초래하는 비특이적인 결합을 방지하면서 특이적이고 효율적으로 표적 부위로 운반될 것이다. 과증식성 질병과 관련되어 있는 표적 부위에 특이적으로 결합되거나 축적되는 방사성추적자를 개발해야 할 절박한 필요성이 존재한다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물이 영상화에 적합한 것으로 밝혀졌다. 바람직하게도, 본 발명의 화합물은 PET, SPECT 또는 마이크로-PET 영상화에, 또는 컴퓨터 단층촬영 (CT), 및 자기 공명 (MR) 분광법과 같은 다른 통상적인 영상화 방법과의 조합으로써 적합하다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물은 방사선요법 또는 경쟁 요법으로 알려져 있는 과증식성 질병의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 방사선요법은 본 발명 킬레이터 프리 방사성표지 화합물의 방사 특성의 사용에 의해 이루어진다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물은 과증식성 질병 진행의 단계화, 모니터링, 또는 과증식성 질병에 대하여 행해지는 요법에 대한 반응을 모니터링하는 것에 적합한 것으로 밝혀졌다.
[발명의 개요]
상기 목적은 해당 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함하여, 화학식 I에 따른 킬레이터 프리 방사성핵종-표지 리신 또는 오르니틴 유도체의 본 발명에 따른 공급에 의해 달성된다:
* 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다. 화학식 I의 상기 화합물이 킬레이터 프리 방사성핵종, 바람직하게는 18F 또는 19F를 가지지 않는 대신 적절한 이탈기를 함유하는 경우, 그것은 킬레이터 프리 방사성핵종, 바람직하게는 18F-표지 또는 19F-표지된 화학식 I을 갖는 화합물의 합성을 위한 전구체 화합물이다. 19F-표지된 화학식 I을 갖는 화합물은 킬레이터 프리 방사성핵종-표지된 화학식 I을 갖는 화합물로의 합성에 있어서 표준 참조 화합물 (확인 도구 및 품질 점검용)이다. 하기에서, 적절한 이탈기를 함유하며 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 19F를 함유하지 않는 화학식 I의 화합물은 "화학식 I을 가지는 전구체 화합물"로도 지칭된다. 또한, 킬레이터 프리 방사성핵종을 함유하며 적절한 이탈기, 또는 적절한 이탈기로 전환되기에 적합한 잔기를 함유하지 않는 화학식 I의 화합물은 "킬레이터 프리 방사성핵종-표지된 화학식 I을 갖는 화합물"로도 지칭된다. 또한, 화학식 I의 전구체 화합물의 일부인 적절한 이탈기로 전환되기에 적합한 잔기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 "화학식 I을 가지는 개시 물질"로도 지칭된다. 바람직하게는, 킬레이터 프리 방사성핵종은 18F이다.
* 본 발명은 또한 질병의 영상화 및/또는 질병의 진단을 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 검출가능한 양의 킬레이터 프리 방사성핵종, 바람직하게는 18F-표지된 화학식 I의 화합물을 환자에게 도입하는 것을 포함한다.
* 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 킬레이터 프리 방사성핵종, 바람직하게는 18F-표지 또는 19F-표지된 화학식 I을 갖는 화합물을 제공한다.
* 본 발명은 또한 화합물, 바람직하게는 킬레이터 프리 방사성핵종-표지된 화학식 I을 갖는 화합물, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
* 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물의 약제의 제조를 위한 용도, 바람직하게는 18F- 또는 19F-표지된 화학식 I을 갖는 화합물의 용도에 관한 것이다.
* 본 발명은 또한 화학식 I을 가지는 전구체 화합물로부터의 킬레이터 프리 방사성핵종-표지된 화학식 I을 갖는 화합물의 수득 방법을 제공한다.
* 본 발명은 또한 화학식 I을 가지는 전구체 화합물로부터의 19F-표지된 화학식 I을 갖는 화합물의 수득 방법을 제공한다.
* 본 발명은 또한 방사성의약품 제제 제조용 키트를 제공하며, 상기 키트는 하기를 포함하는 밀봉된 바이알을 포함한다:
a) 화학식 I의 화합물 또는
b) 화학식 V의 화합물 및 화학식 VI의 화합물
또는 이들의 혼합물.
* 본 발명은 또한 화학식 I을 가지는 개시 화합물 (여기서 화학식 I을 가지는 전구체 화합물의 이탈기로 전환되는 화학적 관능 기는 sp2-혼성화 탄소 원자에 결합됨)로부터의 "화학식 I을 가지는 전구체 화합물" (여기서 화학식 I을 가지는 전구체 화합물의 이탈기는 sp2-혼성화 탄소 원자에 결합됨)의 수득 방법을 제공한다.
* 본 발명은 또한 화학식 I을 가지는 개시 화합물 (여기서 화학식 I을 가지는 전구체 화합물의 이탈기로 전환되는 화학적 관능 기는 sp3 혼성화 탄소 원자에 결합됨)로부터의 "화학식 I을 가지는 전구체 화합물" (여기서 화학식 I을 가지는 전구체 화합물의 이탈기는 sp3 혼성화 탄소 원자에 결합됨)의 수득 방법을 제공한다.
* 본 발명은 또한 질병의 영상화를 위한 키트를 제공한다. 더 구체적으로, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 종양을 포함한 과증식성 질병의 영상화에 유용하다. 따라서, 본 발명은 영상화 화합물의 상기 질병의 진단은 물론, 단계화 및 요법 모니터링을 위한 용도에 관한 것이기도 하다.
* 본 발명은 또한 SPECT 영상화 (I-123; "요오드 SPECT 화합물") 또는 PET 영상화 (I-124; "요오드 PET 화합물") 또는 방사선요법 (I-125 및 I-131; "요오드 요법용 화합물") 또는 표준 참조 화합물 (I-127; "요오드 참조 표준 화합물") 용으로 적합한, 방사성 요오드 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[발명의 상세한 설명]
제1 측면에서, 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비제한적으로 포함한 해당 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함하는 화학식 I의 화합물; 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착물 또는 전구약물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00005
(여기서
R1, R2 및 R3는 독립적으로 각각 하기를 포함하는 군에서 선택되며:
a) 수소,
b) R7-C1-C10 알콕시,
c) R7-C1-C10 알킬,
d) R7-C2-C10 알케닐,
e) R7-C2-C10 알키닐,
f) (R7-아릴)-C0-C10알킬,
g) (R7-헤테로아릴)-C0-C10알킬,
h) ((R7-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬),
i) R7,
j) 히드록실,
k) C6-C10 아랄킬,
l) C1-C10 알킬 및
m) C1-C10 알콕시;
R4는 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
a) NH2 및
b) R14;
R5는 하기를 포함하는 군에서 선택되며:
a) 수소,
b) Z 및
c) R13;
R6은 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
a) NH2 및
b) R14;
R7은 하기를 포함하는 군에서 선택되며:
a) [19F]플루오로,
b) 킬레이터 프리 방사성핵종,
c) R15 및
d) R10;
R10은 R20 및 R30을 포함하는 군에서 선택되고;
R15는 이탈기이며;
R14는 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
a) N(H)(R9),
b) N(R9)2,
c) N=C(R11)(R12),
d) 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일 (프탈이미도) 및
e) 아지도 기;
R13은 카르복실산 보호기이며;
R20은 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
a) 요오도,
b) -Sn((C1-C6)알킬)3,
c) -B(OR60)(OR61) (여기서 B는 붕소를 의미함) 및
d) -NMe2;
R30은 히드록실이며;
Z는 금속 이온 등가물이고;
R9는 아미노-보호기이며;
R11 및 R12는 독립적으로 각각 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
a) C1-C5 알킬,
b) 치환 또는 비치환 아릴,
c) 치환 또는 비치환 아랄킬 및
d) 치환 또는 비치환 헤테로아릴;
R60 및 R61은 독립적으로 각각 수소, (C1-C6)알킬 및 시클로알킬을 포함하는 군에서 선택되는 한편, R60 및 R61은 단일 결합 또는 "메틸렌 가교"에 의해 서로 연결될 수 있으며;
k는 1 내지 4의 정수임).
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 단, 하나 이상의 R7을 함유한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 2 내지 3개의 R7을 함유한다. 더욱 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 정확하게 하나의 R7을 함유한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) 수소,
b) R7-C1-C6 알콕시,
c) R7-C1-C6 알킬,
d) R7-C2-C6 알케닐,
e) R7-C2-C6 알키닐,
f) (R7-아릴)-C1-C6알킬,
g) (R7-헤테로아릴)-C1-C6알킬,
h) R7,
i) 히드록실 및
j) C1-C5 알킬.
바람직하게는, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) 수소,
b) R7-C1-C6 알콕시,
c) R7-C1-C6 알킬,
d) R7-C2-C6 알케닐,
e) (R7-페닐)-C1-C4알킬,
f) (R7-피리딜)-C1-C4알킬,
g) R7 및
h) C1-C5 알킬.
더욱 바람직하게는, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) 수소,
b) R7-C1-C6 알킬,
c) R7 및
d) C1-C5 알킬.
더욱 더 바람직하게는, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) 수소,
b) R7-C1-C5 알킬,
c) R7 및
d) C1-C5 알킬.
더욱 더 바람직하게는, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) 수소,
b) R7-C1-C5 알킬 및
c) R7.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
a) 수소,
b) R7-C1-C10 알킬,
c) C1-C10 알킬,
d) 히드록실,
e) C1-C10 아랄킬 및
f) C1-C10 알콕시;
단, 화학식 I의 화합물은 정확하게 하나의 R7을 함유하며;
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되며:
a) 수소,
b) R7-C2-C10 알킬,
c) C1-C10 알킬,
d) 히드록실,
e) C1-C10 아랄킬 및
f) C1-C10 알콕시;
더욱 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되며:
a) 수소,
b) R7-C3-C10 알킬,
c) C1-C10 알킬,
d) 히드록실,
e) C1-C10 아랄킬 및
f) C1-C10 알콕시;
더욱 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) 수소,
b) R7-C4-C10 알킬,
c) C1-C10 알킬,
d) 히드록실,
e) C1-C10 아랄킬 및
f) C1-C10 알콕시.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) 킬레이터 프리 방사성핵종,
b) R15 및
c) R10.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) 19F,
b) 킬레이터 프리 방사성핵종 및
c) R15.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) 킬레이터 프리 방사성핵종,
b) R15 및
c) R10.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) 킬레이터 프리 방사성핵종 및
b) R15.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 킬레이터 프리 방사성핵종이다.
바람직하게는 R7은 R10 또는 R15이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 [19F]플루오로이다. R7이 [19F]플루오로인 경우라면, 본 화합물은 생체외 및 생체내 분석을 위한 참조 화합물, 및 약제 (치료제)로서 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 킬레이터 프리 방사성핵종이거나, 또는 킬레이터 프리 방사성핵종을 포함한다. 바람직하게는, 상기 킬레이터 프리 방사성핵종은 브로모-77 [77Br], 브로모-76 [76Br], 산소-15 [15O], 질소-13 [13N], 탄소-11 [11C], 요오드-123 [123요오도], 요오드-124 [124요오도], 요오드-125 [125요오도], 요오드-127 [127요오도], 요오드-131 [131요오도] 또는 플루오르-18 [18F]이다. 더욱 바람직하게는, 상기 킬레이터 프리 방사성핵종은 요오드-123 [123요오도], 요오드-124 [124요오도], 요오드-125 [125요오도], 요오드-127 [127요오도] 또는 요오드-131 [131요오도]이다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 킬레이터 프리 방사성핵종은 치료 용도를 위한 요오드-125 [125요오도] 또는 요오드-131 [131요오도]이다. 더욱 바람직하게는, 킬레이터 프리 방사성핵종이 탄소-11 [11C]인 경우라면, R7은 11CH3, -O(11CH3), -N(11CH3)(C1-C5)알킬이다.
본 발명은 SPECT 영상화 (I-123; "요오드 SPECT 화합물") 또는 PET 영상화 (I-124; "요오드 PET 화합물") 또는 방사선요법 (I-125 및 I-131; "요오드 치료 화합물") 또는 표준 참조 화합물 (I-127; "요오드 참조 표준 화합물")에 적합한, 방사성 요오드 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
일 실시양태에서, R7이 11CH3, -O(11CH3), -N(11CH3)(C1-C5)알킬의 군에서 선택되는 경우라면, R7은 바람직하게는 화학식 I의 sp2-혼성화 탄소-원자에 결합된다.
일 실시양태에서, R7이 [18F]플루오로인 경우라면, R4 및 R6은 NH2이다.
더욱 바람직하게는, 킬레이터 프리 방사성핵종은 [18F]플루오로이다. R7이 [18F]플루오로인 경우라면, 본 화합물은 PET 또는 마이크로-PET 영상화에 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 R10이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 R15이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7은 하기이다:
a) [19F]플루오로,
b) [18F]플루오로,
c) R15,
d) R10,
e) [123]요오도,
f) [124]요오도,
g) [125]요오도,
h) [127]요오도 및
i) [131]요오도.
바람직하게는, R7은 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) [19F]플루오로,
b) [18F]플루오로,
c) R15 및
d) R10.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R7이 킬레이터 프리 요오드인 경우라면, R1, R2 및 R3는 독립적으로 각각 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) 수소,
b) (R7-아릴)-C0-C10알킬,
c) 히드록실,
d) C6-C10 아랄킬,
e) C1-C10 알킬 및
f) C1-C10 알콕시.
바람직하게는, R1, R2 및 R3는 독립적으로 각각 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) 수소 및
b) (R7-페닐)-C1-C4알킬.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R4는 NH2이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R4는 R14이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R5는 수소이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R5는 R13이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R5는 Z이다. 바람직하게는, Z는 Na+, K+, Ca2 + 및 Mg2 +를 포함하는 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, Z는 Na+이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 NH2이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R6은 R14이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R9 (아미노-보호기)는 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) tert-부톡시카르보닐,
b) 알릴옥시카르보닐,
c) 벤질옥시카르보닐,
d) 에톡시카르보닐,
e) 메톡시카르보닐,
f) 프로폭시카르보닐,
g) 2,2,2-트리클로르에톡시카르보닐,
h) 1,1-디메틸프로피닐,
i) 1-메틸-1-페닐-에톡시카르보닐,
j) 1-메틸-1-(4-비페닐릴)-에톡시카르보닐,
k) 시클로부틸카르보닐,
l) 1-메틸시클로부틸카르보닐,
m) 비닐카르보닐,
n) 알릴카르보닐,
o) 아다만틸카르보닐,
p) 디페닐메틸카르보닐,
q) 신나밀카르보닐,
r) 포르밀,
s) 벤조일,
t) 트리틸,
u) -C(H)(CH3)C(H)=C(H)-C(O)OR5,
v) p-메톡시페닐-디페닐메틸 및
w) [디-(p-메톡시페닐)]-페닐메틸.
바람직하게는, R9는 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) tert-부톡시카르보닐,
b) 포르밀,
c) 트리틸,
d) p-메톡시페닐-디페닐메틸 및
e) [디-(p-메톡시페닐)]-페닐메틸.
더욱 바람직하게는, R9는 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) tert-부톡시카르보닐,
b) 포르밀 및
c) 트리틸.
일 실시양태에서, R9는 tert-부톡시카르보닐이며; 또 다른 실시양태에서, R9는 포르밀이고; 또 다른 실시양태에서, R9는 트리틸이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R13 (카르복실산 보호기)은 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) C1-C5 알킬,
b) C2-C5 알케닐,
c) (C1-C5 알킬-(O-C1-C4 알킬)n-O-)C1-C4 알킬,
d) C2-C5 알키닐,
e) p-메톡시벤질 및
f) 트리페닐메틸
(여기서 n은 0, 1, 2 또는 3의 정수임).
바람직하게는, R13은 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) 메틸,
b) 에틸,
c) tert-부틸,
d) p-메톡시벤질 및
e) 트리페닐메틸.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R15 (이탈기)는 R33 또는 R34이다.
바람직하게는, R15는 R33이며, 이 실시양태는 R15가 sp2-혼성화 C-원자에 결합되는 경우에 바람직하다.
바람직하게는, R15는 R34이며, 이 실시양태는 R15가 sp3-혼성화 C-원자에 결합되는 경우에 바람직하다.
R33은 -I+(R25)(X-), -I+(R26)(X-), 니트로, -N+(Me)3(X-), 클로로 및 브로모를 포함하는 군에서 선택된다. 바람직하게는, R33은 -I+(R25)(X-), -I+(R26)(X-), 니트로, -N+(Me)3(X-) 및 브로모를 포함하는 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R33은 -I+(R25)(X-), -I+(R26)(X-), 니트로 및 -N+(Me)3(X-)를 포함하는 군에서 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R33은 -I+(R25)(X-) 및 -I+(R26)(X-)를 포함하는 군에서 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R33은 니트로이다. 더욱 더 바람직하게는, R33은 -N+(Me)3(X-)이다.
R34는 업계 숙련자에게 알려져 있거나 자명한 이탈기로써, 문헌 [Synthesis (1982), p. 85-125, table 2 p. 86] (상기 표 2의 마지막 항목은 하기로 보정될 필요가 있음: "n-C4H9S(O)2-O-노나플랫" 대신 "n-C4F9S(O)2-O-노나플랫"); [Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8]; 또는 [Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15]에 기술되어 있거나 거명되어 있는 것들에서 선택되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
R34는 클로로, 브로모 및 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나-플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert부틸-페닐)술포닐옥시 및 (4-메톡시-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군에서 선택된다. 바람직하게는, R34는 요오도, 브로모, 클로로, 메실옥시, 토실옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시 및 (2-니트로-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R34는 메실옥시, 토실옥시 및 (4-니트로-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군에서 선택된다.
R25는 치환 또는 비치환의 아릴이다. 바람직하게는, R25는 페닐, (4-메틸)-페닐, (4-메톡시)-페닐, (3-메틸)-페닐, (3-메톡시)-페닐, (4-(디메틸카르바모일)(메틸)아미노)페닐 및 나프틸을 포함하는 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R25는 페닐, (4-메틸)-페닐 및 (4-메톡시)-페닐을 포함하는 군에서 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R25는 페닐 및 (4-메톡시)-페닐을 포함하는 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 R25는 (4-(디메틸카르바모일)(메틸)아미노)페닐이다.
R26은 치환 또는 비치환의 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R26은 2-퓨라닐, 및 2-티에닐을 포함하는 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 R26은 2-티에닐이다.
X-는 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) 무기 산의 음이온 및
b) 유기 산의 음이온.
바람직하게는, X-는 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) CH3S(O)2O-,
b) ((4-메틸)페닐)S(O)2O-,
c) CF3S(O)2O-,
d) C4F9S(O)2O-,
e) CF3C(O)O-,
f) H3CC(O)O-,
g) 요오드화물 음이온,
h) 브롬화물 음이온,
i) 염화물 음이온,
j) 퍼클로레이트 음이온 (ClO4 -) 및
k) 포스페이트 음이온.
더욱 바람직하게는, X-는 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) CF3S(O)2O-,
b) C4F9S(O)2O-,
c) 요오드화물 음이온,
d) 브롬화물 음이온 및
e) CF3C(O)O-.
더욱 더 바람직하게는, X-는 하기를 포함하는 군에서 선택된다:
a) CF3S(O)2O-,
b)브롬화물 음이온 및
c) CF3C(O)O-.
일 실시양태에서, R15가 sp2-혼성화 C-원자에 결합되는 경우, R10은 바람직하게는 R20이다. 또 다른 실시양태에서, R15가 sp3-혼성화 C-원자에 결합되는 경우, R10은 바람직하게는 R30이다.
일 실시양태에서, R20은 -Sn((C1-C6)알킬)3, 및 -B(OR60)(OR61)을 포함하는 군에서 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R20은 -NMe2이다.
또 다른 실시양태에서, R20은 요오도이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 k는 1 내지 3의 정수이다. 바람직하게는 k는 1 또는 2의 정수이다. 더욱 바람직하게는 k는 정수 1이다. 더욱 바람직하게는 k는 정수 2이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 n은 0 내지 3의 정수이다. 바람직하게는 n은 1 또는 2의 정수이다. 더욱 바람직하게는 n은 정수 1이다. 더욱 바람직하게는 n은 정수 2이다.
R60 및 R61은 독립적으로 각각 수소, (C1-C6)알킬 및 시클로알킬을 포함하는 군에서 선택되는 한편, R60 및 R61은 결합 또는 메틸렌 "가교"에 의해 서로 연결될 수 있다.
WO2009/027727A2호에 개시되어 있으며 하기에 기록되어 있는 바와 같은 화합물은 청구하지 않고자 한다:
Figure pct00006
메틸 N2,N5-비스(tert-부톡시카르보닐)-4-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]프로필}-L-오르니티네이트
본 발명의 화합물은 하기에서 선택되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
(4R)-N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-L-오르니티네이트 (26):
Figure pct00007
(4R)-N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(메틸술포닐)옥시]-L-오르니티네이트 (27):
Figure pct00008
(4R)-N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}-L-오르니티네이트 (28):
Figure pct00009
(4S)-[18F]-플루오로-L-오르니틴 (29):
Figure pct00010
(3R)-N2,N5-비스(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로-L-오르니티네이트 (30):
Figure pct00011
(3R)-3-플루오로-L-오르니틴 (31):
Figure pct00012
메틸-(5S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-히드록시-L-노르류시네이트 (34):
Figure pct00013
메틸-(5R)-5-아지도-N-(tert-부톡시카르보닐)-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-L-노르류시네이트 (35):
Figure pct00014
메틸-(5R)-5-아지도-N-(tert-부톡시카르보닐)-6-히드록시-L-노르류시네이트 (36):
Figure pct00015
(5R)-[18F]-플루오로메틸-L-오르니틴 (38):
Figure pct00016
(2S)-5-아미노-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-4-플루오로펜탄산 (43):
Figure pct00017
벤질 (2S)-5-아지도-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-4-플루오로펜타노에이트 (42):
Figure pct00018
Figure pct00019
4-(18F)플루오로-L-오르니틴
Figure pct00020
3-(18F)플루오로-L-오르니틴
Figure pct00021
5-아미노-6-(18F)플루오로-L-노르류신
R7이 [19F]플루오로인 화학식 I의 화합물은 표준 참조 화합물에 해당한다. 상기 화합물은 바람직하게는 상업화된 키트에서 확인 도구로서, 그리고 품질 점검용으로서의 표준 참조로서, 생체외 분석에 적합하다.
R7이 [18F]플루오로, [123I]요오도, [124I]요오도 또는 [131I]요오도, 바람직하게는 [18F]플루오로인 화학식 I의 화합물은 생체내에서 (예컨대 [18F]플루오로-푸트리신에 비해) 비교적 작은 정도로 그의 방사성 동위원소를 방출함으로써, 종양 영상화 또는 종양에서의 폴리아민 대사의 영상화가 가능하다는 것이 발견되었다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 무기 또는 유기 산의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 착물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 R7이 19F 또는 [18F] 또는 이들의 혼합물인, 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 제약 조성물이다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 R7이 19F인, 화학식 I을 가지는 표준 참조 화합물을 포함하는 제약 조성물이다.
일 실시양태에서, 제약 조성물은 R7이 상기 정의된 바와 같은 킬레이터 프리 방사성핵종인 방사성의약품 조성물이다. 바람직하게는, 상기 킬레이터 프리 방사성핵종은 [18F], [125I], [131I], [123I], 또는 [124I]이다. 더욱 바람직하게는, R7은 [18F]이다.
본 발명에 따른 화학식 I, Ib 또는 Ic를 갖는 화합물, 바람직하게는 본 발명에 의해 제공되는 킬레이터 프리 방사성핵종 표지된 화학식 I, Ib 또는 Ic에 따른 화합물은 임의의 적합한 제약상 허용되는 담체, 예컨대 수성 식염수 매체와 같은 통상적인 매체, 또는 혈장 매체 중에서 정맥내로 투여될 수 있다. 그와 같은 매체는 예를 들면 삼투압을 조정하기 위한 제약상 허용되는 염, 버퍼, 보존제 등과 같은 통상적인 약제학적 물질을 함유할 수도 있다. 바람직한 매체로는 표준 식염수 용액 및 혈장이 있다.
제약상 허용되는 적합한 담체에 대해서는 업계 숙련자에게 알려져 있다. 이와 관련하여서는, 예를 들면 본원에 참조로써 포함되는 문헌 [Remington's Practice of Pharmacy, 13th ed] 및 [J. of. Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, No. 5, Sept-Oct., p. 238-311]을 참고할 수 있다.
화학식 I, Ib 또는 Ic의 화합물, 바람직하게는 본 발명에 따라 18F-표지된 화합물, 및 제약상 허용되는 담체의 예컨대 수성 매체에서의 농도는 구체적인 사용 분야에 따라 달라진다. 충분한 양이 제약상 허용되는 담체 내에 존재하는 경우, 생물학적 표적 (예를 들면 종양)의 만족스러운 가시화가 달성가능하다.
본 발명에 있어서, 중성 조성물, 또는 제약상 허용되는 상대-이온과의 염 중 어느 것으로서의 화학식 I, Ib 또는 Ic를 가지는 방사성표지 화합물은 단일 단위 주사가능 투여량으로 투여된다. 멸균 식염수 용액 또는 혈장과 같이 업계 숙련자에게 알려져 있는 어떠한 통상적인 담체도 주사가능 용액의 제조를 위한 방사성표지 후 본 발명에 따라 다양한 장기, 종양 등을 영상화하는 데에 이용될 수 있다. 일반적으로, 진단제로써 투여될 단위 투여량은 약 0.1 mCi 내지 약 100 mCi, 바람직하게는 1 mCi 내지 20 mCi의 방사능을 가진다. 방사선치료제의 경우, 치료 단위 투여량의 방사능은 약 10 mCi 내지 700 mCi, 바람직하게는 50 mCi 내지 400 mCi이다. 단위 투약량으로 주사될 용액은 약 0.01 ml 내지 약 30 ml이다. 정맥내 투여 후 영상화 목적인 경우, 생체내에서의 장기 또는 질병 부위의 영상화는 대략 수분 이내에 이루어질 수 있다. 그러나, 원할 경우에는 환자에의 주사 후 수시간 또는 그 이상에서 영상화가 이루어질 수도 있다. 대부분의 경우, 약 0.1시간 이내에 충분한 양의 투여량이 영상화될 영역에 축적되게 됨으로써, PET 또는 단일 광자 방출 컴퓨터화 단층촬영(Single Photon Emission Computed Tomography) (SPECT) 화상의 촬영을 가능케 한다. 영상화 목적이거나, 다른 통상적인 영상화 방법 예컨대 컴퓨터 단층촬영 (CT) 및 자기 공명 (MR) 분광법과의 조합으로써의 모든 통상적인 PET 또는 SPECT 영상화 방법이 본 발명에 따라 이용될 수 있다.
제3 측면에서, 본 발명은 참조 화합물, 약제 (치료제) 또는 방사성의약품으로서의 용도를 위한 화학식 I을 갖는 화합물에 관한 것이다. 다른 말로 하면, 본 발명은 화학식 I을 갖는 화합물의 참조 화합물, 약제 또는 방사성의약품으로서의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 참조 화합물, 약제 또는 방사성의약품으로서 사용하기 위한 화학식 I을 가지는 [19F]화합물 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같은 [19F]임)에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 참조 화합물로서 사용하기 위한 화학식 I을 가지는 [19F]화합물 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같은 [19F]임)에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 약제 또는 방사성의약품으로서 사용하기 위한 화학식 I을 가지는 킬레이터 프리 방사성표지 화합물 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같은 킬레이터 프리 방사성핵종임)에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, R7은 상기한 바와 같이 정의되며, 모든 바람직한 실시양태가 본원에 포괄된다. 더욱 바람직하게는 R7은 [18F]이다.
본 발명은 또한 화학식 I을 가지는 킬레이터 프리 방사성표지 화합물 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같은 킬레이터 프리 방사성핵종임) 및 화학식 I을 가지는 [19F]화합물 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같은 [19F]임)의, 과증식성 질병 치료용 약제 또는 방사성의약품의 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 과증식성 질병에는 특히 종양에서의 모든 종류의 비정상적인 세포 생장 또는 비정상적인 생장 조절과 관련된 모든 질병 및 이상이 포함된다.
바람직하게는, 과증식성 질병은 암 발생 종양 또는 전이를 의미하게 된다. 더욱 바람직하게는, 종양은 위장관 또는 결장직장로의 악성 종양, 간, 췌장, 신장, 방광, 갑상샘, 전립샘, 자궁내막, 난소, 고환의 암종, 흑색암종, 소세포 및 비-소세포 기관지 암종, 구강 점막의 이형성 암종, 침습성 구강 암; 호르몬-의존성 및 호르몬-비의존성 유방 암을 포함한 유방 암, 편평 상피 암종, 신경모세포종을 포함한 신경계 암, 신경아교종, 별아교세포종, 골육종, 수막종; 연조직 육종; 뇌하수체 샘종을 포함한 혈관종 및 내분비 종양, 크로모세포종(chromocytoma), 부신경절종, 림프종 및 백혈병을 포함한 혈액학적 종양; 또는 상기언급된 종양들 중 하나의 전이이다.
더욱 더 바람직하게는, 종양은 위장관 또는 결장직장로의 악성 종양, 간, 췌장, 신장, 방광, 전립샘, 난소의 암종, 소세포 및 비-소세포 기관지 암종, 호르몬-의존성 및 호르몬-비의존성 유방 암을 포함한 유방 암, 편평 상피 암종, 신경모세포종을 포함한 신경계 암, 신경아교종, 별아교세포종, 골육종, 수막종; 연조직 육종; 뇌하수체 샘종을 포함한 혈관종 및 내분비 종양, 크로모세포종, 부신경절종, 림프종을 포함한 혈액학적 종양, 또는 상기언급된 종양들 중 하나의 전이이다.
더욱 더 바람직하게는, 종양은 위장관 또는 결장직장로의 악성 종양, 간, 췌장, 전립샘의 암종, 소세포 및 비-소세포 기관지 암종, 호르몬-의존성 및 호르몬-비의존성 유방 암을 포함한 유방 암, 편평 상피 암종, 신경모세포종을 포함한 신경계 암, 신경아교종, 림프종을 포함한 혈액학적 종양, 또는 상기언급된 종양들 중 하나의 전이이다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물이 방사선치료 또는 경쟁 요법에 적합하다는 것이 밝혀졌다. 방사선요법은 본 발명 킬레이터 프리 방사성표지 화합물의 방사선 특성을 사용하여 이루어진다.
본 발명은 또한 화학식 I을 가지는 킬레이터 프리 방사성표지 화합물 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같은 킬레이터 프리 방사성핵종임) 또는 화학식 I을 가지는 [19F]화합물 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같은 [19F]임)의 치료적 유효량(들)을 환자에게 투여하는 단계, 및 신호를 검출하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 과증식성 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 개시된 바람직한 실시양태들은 본원에 포괄된다.
제4 측면에서, 본 발명은 영상화제로서 사용하기 위한, 화학식 I을 갖는 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 영상화제로서 사용하기 위한, 화학식 I을 가지는 킬레이터 프리 방사성표지 화합물 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같은 킬레이터 프리 방사성핵종임)에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, R7은 상기한 바와 같이 정의되며, 모든 바람직한 실시양태가 본원에 포괄된다. 더욱 바람직하게는 R7은 [18F]이다.
다른 말로 하면, 본 발명은 화학식 I을 갖는 화합물의 영상화제로서의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 화학식 I을 가지는 킬레이터 프리 방사성표지 화합물 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같은 킬레이터 프리 방사성핵종임)의 영상화제로서의 용도에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, R7은 상기한 바와 같이 정의되며, 모든 바람직한 실시양태가 본원에 포괄된다. 더욱 바람직하게는 R7은 [18F]이다.
바람직하게는, 상기 영상화제는 PET, SPECT 또는 마이크로-PET 영상화에, 또는 컴퓨터 단층촬영 (CT) 및 자기 공명 (MR) 분광법과 같은 통상적인 다른 영상화 방법과 조합된 상기 영상화에 유용하다. 더욱 바람직하게는, 상기 영상화제는 PET 영상화에 유용하다.
바람직하게는, 상기 영상화제는 과증식성 질병을 영상화하는 데에 적합하다. 과증식성 질병에는 특히 종양에서의 모든 종류의 비정상적인 세포 생장 또는 비정상적인 생장 조절과 관련된 모든 질병 및 이상이 포함된다.
바람직하게는, 과증식성 질병은 암 발생 종양 또는 전이를 의미하게 된다. 더욱 바람직하게는, 종양은 위장관 또는 결장직장로의 악성 종양, 간, 췌장, 신장, 방광, 갑상샘, 전립샘, 자궁내막, 난소, 고환의 암종, 흑색암종, 소세포 및 비-소세포 기관지 암종, 구강 점막의 이형성 암종, 침습성 구강 암; 호르몬-의존성 및 호르몬-비의존성 유방 암을 포함한 유방 암, 편평 상피 암종, 신경모세포종을 포함한 신경계 암, 신경아교종, 별아교세포종, 골육종, 수막종; 연조직 육종; 뇌하수체 샘종을 포함한 혈관종 및 내분비 종양, 크로모세포종(chromocytoma), 부신경절종, 림프종 및 백혈병을 포함한 혈액학적 종양; 또는 상기언급된 종양들 중 하나의 전이이다.
더욱 더 바람직하게는, 종양은 위장관 또는 결장직장로의 악성 종양, 간, 췌장, 신장, 방광, 전립샘, 난소의 암종, 소세포 및 비-소세포 기관지 암종, 호르몬-의존성 및 호르몬-비의존성 유방 암을 포함한 유방 암, 편평 상피 암종, 신경모세포종을 포함한 신경계 암, 신경아교종, 별아교세포종, 골육종, 수막종; 연조직 육종; 뇌하수체 샘종을 포함한 혈관종 및 내분비 종양, 크로모세포종, 부신경절종, 림프종을 포함한 혈액학적 종양, 또는 상기언급된 종양들 중 하나의 전이이다.
더욱 더 바람직하게는, 종양은 위장관 또는 결장직장로의 악성 종양, 간, 췌장, 전립샘의 암종, 소세포 및 비-소세포 기관지 암종, 호르몬-의존성 및 호르몬-비의존성 유방 암을 포함한 유방 암, 편평 상피 암종, 신경모세포종을 포함한 신경계 암, 신경아교종, 림프종을 포함한 혈액학적 종양, 또는 상기언급된 종양들 중 하나의 전이이다.
본 발명은 또한 화학식 I을 가지는 킬레이터 프리 방사성표지 화합물 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같은 킬레이터 프리 방사성핵종임)의 검출가능한 양을 환자에게 도입하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 과증식성 질병의 영상화 방법에 관한 것이다. 추가적으로, 방사선이 측정되거나 신호가 검출된 후, 진단이 이루어질 수 있다.
상기 개시된 바람직한 실시양태들은 본원에 포괄된다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I에 속하는 화학식, 즉 Ib 및 Ic의 화합물의 수득 방법에 관한 것이며, 여기서 R7은 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F]이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 4종의 방법이 확인되었다.
첫 번째 방법에서, 본 발명은 R7이 이탈기인 화학식 I의 화합물을 적합한 표지화제와 반응시키는 것에 의한, R7이 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F]인 화학식 I의 화합물의 수득 방법에 관한 것이다.
임의로, R7이 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F]인 수득되는 화학식 I의 화합물은 아민- 및/또는 카르복실-보호기에서 탈보호된다. 탈보호는 보호기 R5 및 R9의 제거에 의해 이루어진다.
다른 말로 하면, R7이 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F]인 화학식 I의 화합물의 수득 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
- R7이 이탈기인 화학식 I의 화합물을 적합한 표지화제와 반응시키는 단계, 및
- 임의로, 아민- 및/또는 카르복실-보호기를 탈보호시키는 단계.
적합한 표지화제는 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F] 유도체를 포함하는 화학물질 종으로 정의되며, 상기 화학물질 종은 표지화 반응을 가능케 한다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 R4, R5 및 R6에서 정의된 관능성 OH 및 NH2 잔기에서 보호된다.
바람직하게는, 이탈기는 상기 정의된 바와 같은 R15인 R7으로 정의된다. 바람직하게는, R7이 상기 정의된 바와 같은 R15인 경우라면, R4 및 R6은 상기 정의된 바와 같은 R14이며, R5는 상기 정의된 바와 같은 R13이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R7이 이탈기인 화학식 I의 화합물을 적합한 방사성표지화제와 반응시키는 것에 의한, R7이 킬레이터 프리 방사성핵종인 화학식 I의 화합물의 수득 방법에 관한 것이다.
임의로, R7이 킬레이터 프리 방사성핵종인 수득되는 화학식 I의 화합물은 아민- 및/또는 카르복실-보호기에서 탈보호된다. 탈보호는 보호기 R5 및 R9의 제거에 의해 이루어진다.
다른 말로 하면, R7이 킬레이터 프리 방사성핵종인 화학식 I의 화합물의 수득 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
- R7이 이탈기인 화학식 I의 화합물을 적합한 방사성표지화제와 반응시키는 단계, 및
- 임의로, 아민- 및/또는 카르복실-보호기를 탈보호시키는 단계.
바람직하게는, 이탈기는 상기 정의된 바와 같은 R15인 R7으로 정의된다. 바람직하게는, R7이 상기 정의된 바와 같은 R15인 경우라면, R4 및 R6은 상기 정의된 바와 같은 R14이며, R5는 상기 정의된 바와 같은 R13이다.
본원에서 사용될 때의 "적합한 방사성표지화제"라는 용어는 업계 숙련자에게 알려져 있거나 자명하며, 비제한적으로 산성, 염기성, 수소화분해성, 산화성, 광분해성에서 선택되는 반응 조건, 바람직하게는 산성 절단 조건을 야기하는 반응물로써, 비제한적으로 문헌 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653 and 249-290]에서 각각 기술되는 것들에서 선택되는 반응물을 지칭한다.
킬레이터 프리 방사성핵종인 R7은 이미 개시된 모든 실시양태에 의해 상기한 바와 같이 정의된다. 바람직하게는, R7은 [18F]이다.
R15 (이탈기)는 이미 개시된 모든 실시양태에 의해 상기한 바와 같이 정의된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R7이 이탈기인 화학식 I의 화합물을 적합한 플루오로-방사성표지화제와 반응시키는 것에 의한, R7이 [18F]인 화학식 I의 화합물의 수득 방법에 관한 것이다.
임의로, R7이 [18F]인 화학식 I의 화합물은 아민- 및/또는 카르복실-보호기에서 탈보호된다. 탈보호는 보호기 R5 및 R9의 제거에 의해 이루어진다.
다른 말로 하면, R7이 [18F]인 화학식 I의 화합물의 수득 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
- R7이 이탈기인 화학식 I의 화합물을 적합한 플루오로-방사성표지화제와 반응시키는 단계, 및
- 임의로, 아민- 및/또는 카르복실-보호기를 탈보호시키는 단계.
바람직하게는, 상기 플루오로-방사성표지화제는 F-음이온 (F는 18F를 의미함)을 포함하는 화합물이다. 더욱 바람직하게는, F-플루오로-방사성표지화제는 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산 KF, 즉 크라운에테르 염 크립토픽스(Kryptofix) KF, KF, HF, KHF2, CsF, NaF 및 F의 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 플루오르화 테트라부틸암모늄을 포함하는 군에서 선택되며, 여기서 F = 18F이다.
바람직하게는, 이탈기는 상기 정의된 바와 같은 R15인 R7으로 정의된다. R15 (이탈기)는 이미 개시된 모든 실시양태에 의해 상기한 바와 같이 정의된다.
이탈기를 포함하는 화학식 I에 따른 화합물이 추가적으로 R7이 R15인 것과 같이 정의되는 경우라면, R4 및 R6은 R14이며, 바람직하게는 상기한 바와 같이 정의되고, R5는 R13이다.
이탈기를 포함하는 화학식 I에 따른 화합물이 추가적으로 R7은 R15이고, R4는 R14이며, R6은 R14이고, R5는 R13인 것과 같이 정의되는 경우라면, 수득되는 화학식 I의 플루오로-방사성표지 화합물은 바람직하게는 R4 및 R6 및 R5가 수소인 화합물이다.
본원에서 사용될 때의 분자를 "방사성표지화하는 것"이라는 용어는 보통 분자에의 18F-원자와 같은 방사성핵종의 도입을 지칭한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 R7이 이탈기인 화학식 I의 화합물을 적합한 플루오로-표지화제와 반응시키는 것에 의한, R7이 [19F]인 화학식 I의 화합물의 수득 방법에 관한 것이다.
임의로, R7이 [18F]인 화학식 I의 화합물은 아민- 및/또는 카르복실-보호기에서 탈보호된다. 탈보호는 보호기 R5 및 R9의 제거에 의해 이루어진다.
다른 말로 하면, R7이 [19F]인 화학식 I의 화합물의 수득 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
- R7이 이탈기인 화학식 I의 화합물을 적합한 플루오로-표지화제와 반응시키는 단계, 및
- 임의로, 아민- 및/또는 카르복실-보호기를 탈보호시키는 단계.
바람직하게는, 상기 플루오로-표지화제는 F-음이온 (F는 [19F]를 의미함)을 포함하는 화합물이다. 더욱 바람직하게는, F-플루오로-방사성표지화제는 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산 KF, 즉 크라운에테르 염 크립토픽스 KF, KF, HF, KHF2, CsF, NaF 및 F의 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 플루오르화 테트라부틸암모늄을 포함하는 군에서 선택되며, 여기서 F = [19F]이다.
바람직하게는, 이탈기는 상기 정의된 바와 같은 R15인 R7으로 정의된다. R15 (이탈기)는 이미 개시된 모든 실시양태에 의해 상기한 바와 같이 정의된다.
이탈기를 포함하는 화학식 I에 따른 화합물이 추가적으로 R7이 R15인 것과 같이 정의되는 경우라면, R4 및 R6은 R14이며, 바람직하게는 상기한 바와 같이 정의되고, R5는 R13이다.
이탈기를 포함하는 화학식 I에 따른 화합물이 추가적으로 R7은 R15이고, R4는 R14이며, R6은 R14이고, R5는 R13인 것과 같이 정의되는 경우라면, 수득되는 화학식 I의 플루오로-표지 화합물은 바람직하게는 R4 및 R6 및 R5가 수소인 화합물이다.
상기 개시된 바람직한 실시양태들은 본원에 포괄된다.
두 번째 방법에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을:
<화학식 V>
Figure pct00022
R86을 포함하는 표지화제와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 생성한 후:
<화학식 IV>
Figure pct00023
상기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 치환하고:
<화학식 VI>
Figure pct00024
- 임의로, 아민- 및/또는 카르복실-보호기를 탈보호시키는 것에 의한,
하기 화학식 Ib의 화합물의 수득 방법에 관한 것이다:
<화학식 Ib>
Figure pct00025
(여기서 화학식 Ib는 하기한 바와 같이 정의되며:
R101, R102 및 R103은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
a) 수소,
b) ((R86-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬),
c) 히드록실,
d) C6-C10 아랄킬,
e) C1-C10 알킬 및
f) C1-C10 알콕시,
단, 화학식 Ib의 화합물은 하나 이상의 R86을 포함하며,
R86은 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F]이고,
R4, R5, R6, 및 k는 상기한 바와 같이 정의되며,
화학식 V는 하기한 바와 같이 정의되고:
a는 0 내지 5의 정수이며,
B는 이탈기이고,
화학식 IV는 하기한 바와 같이 정의되며:
a는 0 내지 5의 정수이고,
B는 이탈기이며,
R86은 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F]이고,
화학식 VI은 하기한 바와 같이 정의되며:
R201, R202 및 R203은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
a) 수소,
b) ((R8-아릴)(C0-C10)알킬,
c) 히드록실,
d) C6-C10 아랄킬,
e) C1-C10 알킬 및
f) C1-C10 알콕시,
R8은 히드록실이며;
단, 화학식 VI의 화합물은 하나 이상의 R8을 포함하고,
R4, R5, R6, 및 k는 상기한 바와 같이 정의됨).
다른 말로 하면, 화학식 Ib의 화합물의 수득 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
- 화학식 V의 화합물을 R86을 포함하는 표지화제와 반응시킴으로써 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계,
- 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 치환하는 단계, 및
- 임의로, 아민- 및/또는 카르복실-보호기를 탈보호시키는 단계.
화학식 Ib 의 바람직한 실시양태:
바람직하게는, R101, R102 및 R103은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되며:
a) 수소,
b) ((R86-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬),
c) 히드록실,
단, 화학식 Ib의 화합물은 하나 이상의 R86을 포함한다.
더욱 바람직하게는 R101, R102 및 R103 중 하나는 ((R86-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬)이다.
바람직하게는, R86은 브로모-77 [77Br], 브로모-76 [76Br], 산소-15 [15O], 질소-13 [13N], 탄소-11 [11C], 요오드-123 [123]요오도, 요오드-124 [124요오도], 요오드-125 [125요오도], 요오드-127 [127요오도], 요오드131 [131요오도] 및 플루오르-18 [18F]의 군에서 선택되는 킬레이터 프리 방사성핵종이다. 더욱 바람직하게는, 상기 킬레이터 프리 방사성핵종은 요오드-123 [123]요오도, 요오드-124 [124요오도], 요오드-125 [125요오도], 요오드-127 [127요오도], 또는 요오드131 [131요오도]이다. 더욱 바람직하게는, 킬레이터 프리 방사성핵종은 [18F]플루오로이다.
바람직하게는 R86은 [19F]이다.
바람직하게는, 화학식 Ib의 화합물은 1 또는 2개의 R86을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 화학식 Ib의 화합물은 정확하게 1개의 R86을 포함한다.
상기 개시된 바람직한 실시양태들은 R4, R5, R6, k 및 킬레이터 프리 방사성핵종에 있어서 본원에 포함된다.
화학식 V의 바람직한 실시양태:
바람직하게는, a는 0 내지 2의 정수이다. 더욱 바람직하게는, a는 0 내지 1의 정수이다.
바람직하게는, B는 할로, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나-플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert부틸-페닐)술포닐옥시 및 (4-메톡시-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 이탈기이다. 더욱 바람직하게는, B는 요오도, 브로모, 클로로, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시 및 노나-플루오로부틸술포닐옥시를 포함하는 군에서 선택된다. 바람직하게는, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
화학식 IV 의 바람직한 실시양태:
a 및 B는 화학식 V에서와 같이 정의된다.
R86은 화학식 Ib에서와 같이 정의된다.
화학식 VI 의 바람직한 실시양태:
바람직하게는, R201, R202 및 R203은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되며:
a) 수소,
b) ((R8-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬),
c) 히드록실,
단, 화학식 Ib의 화합물은 하나 이상의 R8을 포함한다.
더욱 바람직하게는, R201, R202 및 R203 중 하나는 ((R8-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬)이다.
R8은 히드록실이다.
바람직하게는, 화학식 Ib의 화합물은 1 또는 2개의 R8을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 화학식 Ib의 화합물은 정확하게 1개의 R8을 포함한다.
상기 개시된 바람직한 실시양태들은 R4, R5, R6 및 k에 있어서 본원에 포함된다.
적합한 표지화제는 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F] 유도체를 포함하는 화학물질 종으로 정의되며, 상기 화학물질 종은 표지화 반응을 가능케 한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을:
<화학식 V>
Figure pct00026
R86을 포함하는 적합한 방사성표지화제와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 생성한 후:
<화학식 IV>
Figure pct00027
상기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 치환하고:
<화학식 VI>
Figure pct00028
임의로, 아민- 및/또는 카르복실-보호기를 탈보호시키는 것에 의한,
R86이 킬레이터 프리 방사성핵종인 하기 화학식 Ib의 화합물의 수득 방법에 관한 것이다:
<화학식 Ib>
Figure pct00029
(여기서 화학식 Ib는 하기한 바와 같이 정의되며:
R101, R102 및 R103은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
a) 수소,
b) ((R86-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬),
c) 히드록실,
d) C6-C10 아랄킬,
e) C1-C10 알킬 및
f) C1-C10 알콕시,
단, 화학식 Ib의 화합물은 하나 이상의 R86을 포함하며,
R86은 킬레이터 프리 방사성핵종이고,
R4, R5, R6, 및 k는 상기한 바와 같이 정의되며,
화학식 V는 하기한 바와 같이 정의되고:
a는 0 내지 5의 정수이며,
B는 이탈기이고,
화학식 IV는 하기한 바와 같이 정의되며:
a는 0 내지 5의 정수이고,
B는 이탈기이며,
R86은 킬레이터 프리 방사성핵종이고,
화학식 VI은 하기한 바와 같이 정의되며:
R201, R202 및 R203은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
a) 수소,
b) ((R8-아릴)(C0-C10)알킬,
c) 히드록실,
d) C6-C10 아랄킬,
e) C1-C10 알킬 및
f) C1-C10 알콕시,
R8은 히드록실이며;
단, 화학식 VI의 화합물은 하나 이상의 R8을 포함하고,
R4, R5, R6, 및 k는 상기한 바와 같이 정의됨).
다른 말로 하면, R86이 킬레이터 프리 방사성핵종인 화학식 Ib의 화합물의 수득 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
- 화학식 V의 화합물을, R86을 포함하며 R86은 킬레이터 프리 방사성핵종인 적합한 방사성표지화제와 반응시킴으로써 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계,
- 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 치환하는 단계, 및
- 임의로, 아민- 및/또는 카르복실-보호기를 탈보호시키는 단계.
화학식 Ib 의 바람직한 실시양태:
바람직하게는, R101, R102 및 R103은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되며:
a) 수소,
b) ((R86-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬),
c) 히드록실,
단, 화학식 Ib의 화합물은 하나 이상의 R86을 포함한다.
더욱 바람직하게는 R101, R102 및 R103 중 하나는 ((R86-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬)이다.
바람직하게는, R86은 브로모-77 [77Br], 브로모-76 [76Br], 산소-15 [15O], 질소-13 [13N], 탄소-11 [11C], 요오드-123 [123]요오도, 요오드-124 [124요오도], 요오드-125 [125요오도], 요오드-127 [127요오도], 요오드131 [131요오도] 및 플루오르-18 [18F]의 군에서 선택되는 킬레이터 프리 방사성핵종이다. 더욱 바람직하게는, 상기 킬레이터 프리 방사성핵종은 요오드-123 [123]요오도, 요오드-124 [124요오도], 요오드-125 [125요오도], 요오드-127 [127요오도], 또는 요오드131 [131요오도]이다. 더욱 바람직하게는, 킬레이터 프리 방사성핵종은 [18F]플루오로이다.
바람직하게는, 화학식 Ib의 화합물은 1 또는 2개의 R86을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 화학식 Ib의 화합물은 정확하게 1개의 R86을 포함한다.
상기 개시된 바람직한 실시양태들은 R4, R5, R6, k 및 킬레이터 프리 방사성핵종에 있어서 본원에 포함된다.
화학식 V의 바람직한 실시양태:
바람직하게는, a는 0 내지 2의 정수이다. 더욱 바람직하게는, a는 0 내지 1의 정수이다.
바람직하게는, 이탈기 B는 업계 숙련자에게 알려져 있거나 자명하며, 문헌 [Synthesis (1982), p. 85-125, table 2 p. 86] (상기 표 2의 마지막 항목은 하기로 보정될 필요가 있음: "n-C4H9S(O)2-O-노나플랫" 대신 "n-C4F9S(O)2-O-노나플랫"); [Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8]; 또는 [Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15]에 기술되어 있거나 거명되어 있는 것들에서 선택되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
더욱 바람직하게는, B는 할로, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시, 노나-플루오로부틸술포닐옥시, (4-브로모-페닐)술포닐옥시, (4-니트로-페닐)술포닐옥시, (2-니트로-페닐)술포닐옥시, (4-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐옥시, (4-tert부틸-페닐)술포닐옥시 및 (4-메톡시-페닐)술포닐옥시를 포함하는 군에서 각각 독립적으로 선택되는 이탈기이다. 더욱 더 바람직하게는, B는 요오도, 브로모, 클로로, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오르메틸술포닐옥시 및 노나-플루오로부틸술포닐옥시를 포함하는 군에서 선택된다. 바람직하게는, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
화학식 IV 의 바람직한 실시양태:
a 및 B는 화학식 V에서와 같이 정의된다.
R86은 화학식 Ib에서와 같이 정의된다.
화학식 VI 의 바람직한 실시양태:
바람직하게는, R201, R202 및 R203은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되며:
a) 수소,
b) ((R8-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬),
c) 히드록실,
단, 화학식 Ib의 화합물은 하나 이상의 R8을 포함한다.
더욱 바람직하게는, R201, R202 및 R203 중 하나는 ((R8-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬)이다.
R8은 히드록실이다.
바람직하게는, 화학식 Ib의 화합물은 1 또는 2개의 R8을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 화학식 Ib의 화합물은 정확하게 1개의 R8을 포함한다.
상기 개시된 바람직한 실시양태들은 R4, R5, R6 및 k에 있어서 본원에 포함된다.
적합한 방사성표지화제는 킬레이터 프리 방사성핵종 유도체를 포함하는 화학물질 종으로 정의되며, 상기 화학물질 종은 방사성표지화 반응을 가능케 한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R86이 [19F]인 화학식 Ib의 화합물의 수득 방법에 관한 것으로써, 하기의 단계들을 포함한다:
- 화학식 V의 화합물을, R86을 포함하며 R86은 [19F]인 적합한 표지화제와 반응시킴으로써 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계,
- 화학식 IV의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 치환하는 단계, 및
- 임의로, 아민- 및/또는 카르복실-보호기를 탈보호시키는 단계.
적합한 플루오로-표지화제는 F-음이온(F는 [19F]를 의미함)을 포함하는 화합물이다. 더욱 바람직하게는, F-플루오로-방사성표지화제는 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산 KF, 즉 크라운에테르 염 크립토픽스 KF, KF, HF, KHF2, CsF, NaF 및 F의 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 플루오르화 테트라부틸암모늄을 포함하는 군에서 선택되며, 여기서 F = [19F]이다.
상기 개시된 바람직한 실시양태들은 본원에 포함된다.
본원에서 사용될 때의 "표지화제"라는 용어는 업계 숙련자에게 알려져 있거나 자명하며, 비제한적으로 산성, 염기성, 수소화분해성, 산화성, 광분해성에서 선택되는 반응 조건, 바람직하게는 산성 절단 조건을 야기하는 반응물로써, 비제한적으로 문헌 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653 and 249-290]에서 각각 기술되는 것들에서 선택되는 반응물을 지칭한다.
바람직하게는, 방사성표지화제는 F-음이온으로 구성되거나 그를 포함하는 화합물이다. 더욱 바람직하게는, 플루오로-방사성표지화제는 4, 7, 13, 16, 21, 24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]-헥사코산 KF, 즉 크라운에테르 염 크립토픽스 KF, KF, HF, KHF2, CsF, NaF 및 F의 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 플루오르화 테트라부틸암모늄을 포함하는 군에서 선택되며, 여기서 F = [19F]이다.
제6 측면에서, 본 발명은 하기에 정의되는 화학식 Ib 및 VI의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 Ib>
Figure pct00030
(여기서
R101, R102 및 R103은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
a) 수소,
b) ((R86-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬),
c) 히드록실,
d) C6-C10 아랄킬,
e) C1-C10 알킬 및
f) C1-C10 알콕시,
단, 화학식 Ib의 화합물은 하나 이상의 R86을 포함하며,
R86은 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F]이고,
R4, R5, R6, 및 k는 상기한 바와 같이 정의됨).
화학식 Ib 의 바람직한 실시양태:
바람직하게는, R101, R102 및 R103은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되며:
a) 수소,
b) ((R86-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬),
c) 히드록실,
단, 화학식 Ib의 화합물은 하나 이상의 R86을 포함한다.
더욱 바람직하게는 R101, R102 및 R103 중 하나는 ((R86-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬)이다.
바람직하게는, R86은 브로모-77 [77Br], 브로모-76 [76Br], 산소-15 [15O], 질소-13 [13N], 탄소-11 [11C], 요오드-123 [123]요오도, 요오드-124 [124요오도], 요오드-125 [125요오도], 요오드-127 [127요오도], 요오드131 [131요오도] 및 플루오르-18 [18F]의 군에서 선택되는 킬레이터 프리 방사성핵종이다. 더욱 바람직하게는, 상기 킬레이터 프리 방사성핵종은 요오드-123 [123]요오도, 요오드-124 [124요오도], 요오드-125 [125요오도], 요오드-127 [127요오도], 또는 요오드131 [131요오도]이다. 더욱 바람직하게는, 킬레이터 프리 방사성핵종은 [18F]플루오로이다.
바람직하게는 R86은 [19F]이다.
바람직하게는, 화학식 Ib의 화합물은 1 또는 2개의 R86을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 화학식 Ib의 화합물은 정확하게 1개의 R86을 포함한다.
상기 개시된 바람직한 실시양태들은 R4, R5, R6 및 k에 있어서 본원에 포함된다.
<화학식 VI>
Figure pct00031
(여기서
R201, R202 및 R203은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
a) 수소,
b) ((R8-아릴)(C0-C10)알킬,
c) 히드록실,
d) C6-C10 아랄킬,
e) C1-C10 알킬 및
f) C1-C10 알콕시,
R8은 히드록실이며;
단, 화학식 VI의 화합물은 하나 이상의 R8을 포함하고,
R4, R5, R6, 및 k는 상기한 바와 같이 정의됨).
상기 개시된 바람직한 실시양태들은 본원에 포함된다.
제7 측면에서, 본 발명은 화학식 Ib 또는 VI를 갖는 화합물, 그의 혼합물, 또는 그의 무기 또는 유기 산의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
일 실시양태에서서, 상기 제약 조성물은 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 착물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물인 화학식 Ib, VI 또는 Ic의 화합물을 포함한다.
제8 측면에서, 본 발명은 참조 화합물, 약제 또는 방사성의약품으로서 사용하기 위한, 화학식 Ib 또는 VI를 갖는 화합물에 관한 것이다. 다른 말로 하면, 본 발명은 화학식 Ib 또는 VI를 갖는 화합물의, 참조 화합물, 약제 또는 방사성의약품으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 킬레이터 프리 방사성표지된 화학식 Ib 또는 VI를 갖는 화합물 (여기서 R86은 상기 정의된 바와 같은 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F]이며; R8은 히드록실이고; R40은 각각 상기 정의된 바와 같은 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F]임)의 과증식성 질병 치료용 약제 또는 방사성의약품의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 용도와 관련하여 상기 개시된 바람직한 실시양태들은 본원에 포함된다.
제9 측면에서, 본 발명은 영상화제로서 사용하기 위한, 화학식 Ib를 갖는 화합물에 관한 것이다. 다른 말로 하면, 본 발명은 화학식 Ib를 갖는 화합물의 영상화제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 킬레이터 프리 방사성표지된 화학식 I을 갖는 화합물 (여기서 R7은 상기 정의된 바와 같은 킬레이터 프리 방사성핵종임)의, 과증식성 질병 영상화용 영상화제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 용도와 관련하여 상기 개시된 바람직한 실시양태들은 본원에 포함된다.
제10 측면에서, 본 발명은 예정량의 하기 화합물을 포함하는 밀봉된 바이알을 포함하는 키트에 관한 것이다:
a) 화학식 I을 갖는 화합물 또는
b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물 및 화학식 VI의 화합물, 또는 이들의 혼합물.
바람직하게는, 화학식 I을 갖는 화합물은 R7이 R15 또는 R10인 화합물이다. 상기 화합물은 표지화 반응을 위한 전구체로 지칭될 것이다. 바람직하게는, 화학식 I을 갖는 화합물은 R7이 킬레이터 프리 방사성핵종인 화합물이다. 상기 화합물은 치료 또는 영상화에 사용할 준비가 되어 있거나, 또는 사용 전에 탈보호 및/또는 정제 단계에 적용될 방사성의약품으로 지칭될 것이다. 바람직하게는, 화학식 I을 갖는 화합물은 R7이 [19F]인 화합물이다. 상기 화합물은 참조 화합물로 지칭될 것이다.
화학식 I, V 및 VI의 화합물과 관련하여 상기 개시된 바람직한 실시양태들은 본원에 포함된다.
제11 측면에서, 본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물의 수득 방법에 관한 것이다:
1) R1-R6이 상기한 바와 같이 정의되고, R7은 R15이고, R4는 R14이며, R5는 상기 정의된 바와 같은 R13인 화학식 I.
일 실시양태에서, 본 발명은 R7은 R15이고, R15는 R34이며, R4는 R14이고, R5는 상기 정의된 바와 같은 R13인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I을 가지는 전구체 화합물의 수득 방법에 관한 것으로써, 하기의 단계를 포함한다:
- R7은 상기 정의된 바와 같은 R10이며, R10은 상기 정의된 바와 같은 R30이고; R5는 상기 정의된 바와 같은 R13이며; R4는 상기 정의된 바와 같은 R14인 화학식 I의 개시 화합물을 "친전자화 반응물"과 반응시키는 단계.
일 실시양태에서, 본 발명은 R7은 R15이고, R15는 R34이며, R4는 R14이고, R5는 상기 정의된 바와 같은 R13인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I을 가지는 전구체 화합물의 수득 방법에 관한 것으로써, 하기의 단계를 포함한다:
- R7은 상기 정의된 바와 같은 R10이며, R10은 상기 정의된 바와 같은 R30이고; R5는 상기 정의된 바와 같은 R13이며; R4는 상기 정의된 바와 같은 R14인 화학식 I의 개시 화합물을 "친전자화 반응물"과 반응시키되, 단, 화학식 I을 갖는 화합물에 포함되는 R7, R15, R34, R10 및 R30은 sp3 혼성화 탄소 원자에 결합되는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R7은 R15이고, R4는 R14이며, R5는 상기 정의된 바와 같은 R13이고, R15는 상기 정의된 바와 같은 R33인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I을 가지는 전구체 화합물의 수득 방법에 관한 것으로써, 하기의 단계를 포함한다:
- R7은 R10이며, R10은 상기 정의된 바와 같은 R20이고; R4는 R14이며; R5는 상기 정의된 바와 같은 R13인 화학식 I의 개시 화합물을 "활성화 반응물"과 반응시키는 단계.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R7은 R15이고, R4는 R14이며, R5는 상기 정의된 바와 같은 R13이고, R15는 상기 정의된 바와 같은 R33인 상기 정의된 바와 같은 화학식 I을 가지는 전구체 화합물의 수득 방법에 관한 것으로써, 하기의 단계를 포함한다:
- R7은 R10이며, R10은 상기 정의된 바와 같은 R20이고; R4는 R14이며; R5는 상기 정의된 바와 같은 R13인 화학식 I의 개시 화합물을 "활성화 반응물"과 반응시키되, 단, 화학식 I을 갖는 화합물에 포함되는 R7, R15, R33, R10 및 R20은 sp2 혼성화 탄소 원자에 결합되는 단계.
제12 측면에서, 본 발명은 과증식성 질병 진행의 단계화, 모니터링, 또는 과증식성 질병에 가해지는 치료에 대한 반응의 모니터링 방법에 관한 것이다.
놀랍게도, R7이 킬레이터 프리 방사성핵종이며 폴리아민 생합성 경로를 표적으로 하는 본 발명의 화학식 I의 화합물이 정상 조직에서에 비해 종양 세포에서 더 고도로 흡수된다는 것이 발견되었다. 그에 따라, 각 종양 단계는 방사성추적자의 흡수 정도로 반영될 것이다.
일 실시양태에서, 단계화 방법은 하기를 포함한다: (i) R7이 킬레이터 프리 방사성핵종인 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물의 치료적 유효량(들)을 포유동물에게 투여하는 것, (ii) 상기 포유동물의 하나 이상 장기 또는 조직, 또는 이들 모두의 화상을 수득하는 것, (iii) 상기 화상으로부터, 상기 포유동물의 하나 이상 장기 또는 조직, 또는 이들 모두에 존재하는 관련 폴리아민 생합성 경로를 정량하는 것, 및 (iv) 측정된 양 및 대조 양을 이용하여 병리학적 상태의 단계를 도출하는 것.
일 실시양태에서, 과증식성 질병 진행의 모니터링 방법은 하기를 포함한다: (i) R7이 킬레이터 프리 방사성핵종인 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물의 치료적 유효량(들)을 포유동물에게 투여하는 것, (ii) 상기 포유동물의 하나 이상 장기 또는 조직, 또는 이들 모두의 화상을 수득하는 것, (iii) 상기 화상으로부터, 상기 포유동물의 하나 이상 장기 또는 조직, 또는 이들 모두에 존재하는 관련 폴리아민 생합성 경로를 정량하는 것, 및 (iv) 측정된 양을 과증식성 질병 진행의 모니터링에 이용하는 것.
일 실시양태에서, 포유동물의 하나 이상 장기 또는 조직, 또는 이들 모두와 관련된 과증식성 질병에 가해지는 치료에 대한 포유동물 반응의 모니터링 방법은 하기를 포함한다: (i) R7이 킬레이터 프리 방사성핵종인 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물의 치료적 유효량(들)을 포유동물에게 투여하는 것, (ii) 상기 포유동물의 하나 이상 장기 또는 조직, 또는 이들 모두의 화상을 수득하는 것, (iii) 상기 화상으로부터, 상기 포유동물의 하나 이상 장기 또는 조직, 또는 이들 모두에 존재하는 관련 폴리아민 생합성 경로를 정량하는 것, 및 (iv) 측정된 양 및 대조 양을 이용하여, 존재할 경우, 치료에 대한 포유동물의 반응을 측정하는 것.
바람직하게는, 상기 방법은 치료에 대한 포유동물의 반응을 조기 모니터링하는 데에 유용하다.
상기 개시된 바람직한 실시양태들은 본원에 포함된다.
본 발명의 본 측면은 화학식 Ib의 화합물에도 적용된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 본원에서 개시되는 바와 같은 L-오르니틴 유도체 (2S)이다.
[정의]
하기는 본 발명의 상세한 설명을 이해함에 있어 유용할 수 있는 일 부 정의이다. 이들은 일반적 정의로 의도된 것으로써, 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 해당 용어로만 제한해서는 아니되며, 대신, 하기의 상세한 설명을 더 잘 이해하도록 제시된 것이다.
문맥상 다르게 요구되거나 특별히 다르게 언급되어 있지 않은 한, 본원에서 명백하게 단수인 완전체, 단계 또는 요소로 언급한 본 발명의 완전체, 단계, 또는 요소는 언급된 완전체, 단계 또는 요소의 단수 및 복수 형태 모두를 포괄한다. 본 명세서 전체에 걸쳐, 문맥상 다르게 요구되지 않는 한, "포함하다" 라는 용어 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변종은 언급된 단계 또는 요소 또는 완전체, 또는 단계 또는 요소 또는 완전체의 군을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이나, 소정의 다른 단계 또는 요소 또는 완전체, 또는 요소나 완전체의 군을 배제하는 것은 아니다. 따라서, 본 명세서의 문맥에서 "포함하는"이라는 용어는 "대체로 포함하나, 필수적으로 그것만은 아닌"을 의미한다. 업계 숙련자라면, 본원에서 기술되는 본 발명이 구체적으로 기술된 것들이 아닌 다른 변종 및 변형을 허용한다는 것을 알고 있을 것이다. 본 발명이 그러한 모든 변종 및 변형들을 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 본 명세서에서 지칭되거나 지명한 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물들을 개별적으로 또는 집합적으로 포함하며, 소정 2종 이상의 상기 단계 또는 특징들의 임의의 모든 조합을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 키랄 중심 또는 다른 형태의 이성질체 중심이 존재하는 경우, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한 모든 형태의 그와 같은 입체이성질들이 본원에 포함되는 것으로 하고자 한다. 키랄 중심을 포함하는 화합물은 라세미 혼합물로서, 또는 거울상이성질적으로 보강된 혼합물로서, 또는 부분입체이성질체 혼합물로서, 또는 부분입체이성질적으로 보강된 혼합물로서 사용될 수 있거나, 또는 잘 알려져 있는 기술을 사용하여 이러한 이성질체 혼합물이 분리될 수 있으며, 개별 입체이성질체가 단독으로 사용될 수 있다. 화합물이 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 경우, (Z)-이성질체 및 (E)-이성질체 모두, 및 이들의 혼합물이 본 발명의 영역에 속한다. 화합물이 케토-엔올 호변이성질체와 같은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 각 호변이성질체 형태는 평형상태로 존재하는지, 또는 주로 한 가지 형태로 존재하는지에 관계없이 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명의 문맥에서, 바람직하고 적합한 염은 본 발명에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 본 발명은 또한 그 일부에 있어서는 약제학적 적용에 적합하지 않지만 예를 들면 본 발명에 따른 화합물을 단리 또는 정제하는 데에 사용될 수 있는 염도 포함한다. 본 발명에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염에는 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염이 포함된다. 예를 들어 참고하자면, 본 발명에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염에는 또한 통상적인 염기의 염, 예를 들어 참고하자면 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N 메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N 메틸피페리딘과 같이 1 내지 16개의 탄소 원자를 가지는 유기아민, 또는 암모니아로부터 유래하는 알칼리 금속염 (예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리토 금속염 (예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염) 및 암모늄염도 포함된다.
본원에서 사용될 때, "치료적 유효량(들)"이라는 용어는 원하는 치료 또는 영상화 효과를 제공하는, 충분하나 비독성인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 그 의미에 포함하고 있다. 정확한 필요량은 치료되는 종, 대상의 연령 및 일반적인 상태, 치료되는 이상의 중증도, 투여되는 구체적인 화합물, 투여 양식 등과 같은 요인들에 따라 대상별로 달라지게 된다. 따라서, 정확한 "치료적 유효량"을 특정하는 것은 가능하지 않으나, 소정의 주어진 경우에 있어서는, 업계 일반의 숙련자에 의해 일상적인 시험 및 실험만을 사용하여 적절한 "치료적 유효량"이 결정될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "치료"라는 용어는 질병 상태 또는 증상을 치료하거나, 질병의 확립을 예방하거나, 또는 다르게는 어떠한 방식으로든 질병 또는 기타 바람직하지 않은 증상의 진행을 예방, 방해, 지연 또는 역전하는 임의의 모든 사용을 지칭한다.
본원에서 사용될 때의 "방사성핵종"이라는 용어는 새롭게 생성되는 핵 내의 방사선 입자, 또는 다르게는 원자 전자 (내부 전환 참조) 중 어느 것에 부여하는 데에 가용한 잉여 에너지를 특징으로 하는 핵인 불안정한 핵을 가지는 원자를 지칭한다. 이와 같은 과정에서, 방사성핵종은 방사성 붕괴되어 감마선(들) 및/또는 아원자 입자를 방출한다. 이러한 입자는 이온화 방사선을 구성한다. 방사성핵종은 자연적으로 발생될 수 있으나, 인공적으로 제조될 수도 있다. 본원에서 사용될 때의 "킬레이터 프리 방사성핵종"이라는 용어는 표적 분자의 원자에 직접 공유 결합되며, 공유 또는 비-공유 결합을 통하여 방사성핵종과 표적 분자 사이에 공간적 근접성을 제공하는 데에 킬레이팅 구조가 사용되지 않는 방사성핵종을 지칭한다. 킬레이터는 DOTA, DTPA, 및 EDTA와 같은 킬레이팅 구조이다. 킬레이터 프리 방사성핵종은 PET, SPECT 또는 마이크로-PET에, 또는 컴퓨터 단층촬영 (CT), 및 자기 공명 (MR) 분광법 영상화와 같은 다른 통상적인 영상화 방법과의 조합에 유용하다. 바람직하게는, 킬레이터 프리 방사성핵종은 브롬, 산소, 질소, 탄소, 요오드 또는 플루오르의 적합한 PET 또는 SPECT 동위원소로 구성되거나, 그를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 적합한 PET 또는 SPECT 동위원소는 브로모-77 [77Br], 브로모-76 [76Br], 산소-15 [15O], 질소-13 [13N], 탄소-11 [11C], 요오드-123 [123]요오도, 요오드-124 [124요오도], 요오드-125 [125요오도], 요오드-127 [127요오도], 요오드-131 [131요오도] 또는 플루오르-18 [18F]이다. 더욱 바람직하게는, 킬레이터 프리 방사성핵종은 플루오르-18 [18F]이다. 탄소-11 [11C]을 포함하는 킬레이터 프리 방사성핵종은 바람직하게는 11CH3, -O(11CH3) 또는 -N(11CH3)(C1-C5)알킬이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용될 때의 "표적 분자"라는 용어는 본 발명에서 개시되는 바와 같은 오르니틴 또는 리신 유도체를 지칭한다.
본원에서 사용될 때의 "아민-보호기"라는 용어는 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 업계 숙련자에게 알려져 있거나 자명한 것으로써, 일군의 보호기들, 즉 카르바메이트, 아미드, 이미드, N-알킬 아민, N-아릴 아민, 이민, 엔아민, 보란, N-P 보호기, N-술페닐, N-술포닐 및 N-실릴에서 선택되나, 이에 제한되는 것은 아니며, 의거 참조로써 포함되는 문헌 [textbook Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653]에 기술되어 있는 것들에서 선택되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용될 때의 "카르복실산 보호기"라는 용어는 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 업계 숙련자에게 알려져 있거나 자명한 것으로써, 의거 참조로써 포함되는 문헌 [textbook Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653]에 기술되어 있는 류의 보호기들, 즉 메틸, 에틸, tert-부틸, p-메톡시벤질 및 트리페닐메틸에서 선택되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 이후 사용될 때, "무기 산" 및 "유기 산"이라는 용어는 비제한적으로 탄산, 질산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 퍼클로르산, 퍼클로르산 또는 황산과 같은 산들을 포함한 무기의 산, 또는 칼륨 수소 술페이트와 같은 그의 산 염, 또는 비제한적으로 지방족, 고리지방족, 방향족, 방향지방족, 헤테로고리형의 카르복실산 및 술폰산과 같은 산으로써 그 예가 각각 포름산, 아세트산, 트리플루오르아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 푸마르산, 피루브산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 푸마르산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 트리플루오르메탄술폰산 및 술파닐산인 산들을 포함한 적절한 유기 산을 지칭한다.
본원에서 사용될 때의 "이탈기"라는 용어는 그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 업계 숙련자에게 알려져 있거나 자명한 것으로써, 원자 또는 원자단이 친핵제 예컨대 플루오르화물 원자에 의해 화학 물질로부터 분리가능함을 의미한다. 통상적으로 이탈기는 결합 전자를 동반하여 안전한 종으로서 치환된다. 상기 이탈기는 업계 숙련자에게 알려져 있거나 자명하며, 문헌 [Synthesis (1982), p. 85-125, table 2 p. 86] (상기 표 2의 마지막 항목은 하기로 보정될 필요가 있음: "n-C4H9S(O)2-O-노나플랫" 대신 "n-C4F9S(O)2-O-노나플랫"); [Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281 , table 5.8]; [Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1 , 2, 10 and 15 and others]; [Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50, explicitly: scheme 4 pp. 25, scheme 5 pp 28, table 4 pp 30, Fig 7 pp 33]에 기술되거나 거명되어 있는 것들에서 선택되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 상세한 설명의 어느 곳에서든 "아릴", "헤테로아릴" 또는 방향족 시스템을 지칭하는 임의의 다른 용어가 사용되는 경우, 여기에는 해당 방향족 시스템이 OH, 할로, (C1-C6)알킬, CF3, CN, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (디메틸카르바모일)(메틸)아미노, NH2, NO2, SO3H, -SO2NH2, -N(H)C(O)(C1-C5)알킬, -C(O)N(H)(C1-C5)알킬과 같은 하나 이상의 적절한 치환체로 치환될 가능성 역시 포함된다는 것은 틀림없이 분명하다.
그 자체로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용될 때의 "아릴"이라는 용어는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소를 포함하며, 바람직하게는 고리 부분에 6-10개의 탄소를 포함하는 단일고리형 또는 2고리형의 방향족 기를 지칭하는 것으로써, 예컨대 그 자체가 할로, 니트로, (C1-C6)카르보닐, 시아노, 니트릴, 히드록실, 퍼플루오로-(C1-C16)알킬, 특히 트리플루오르메틸, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (디메틸카르바모일)(메틸)아미노 및 (C1-C6)알킬술파닐을 포함하는 군에서 독립적으로 각각 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이다. 상기에서 개괄된 바와 같이, 그와 같은 "아릴"은 추가적으로 1개 또는 수개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 상기 언급된 치환체들이 하나의 동일한 치환체 내에 조합될 수도 있다는 것 (예컨대 할로-알킬, 퍼플루오로알킬-알콕시 등)은 업계 숙련자에게는 자명하다. 바람직하게는, 아릴은 페닐, 나프틸이다.
본원에서 사용될 때의 "헤테로아릴"이라는 용어는 5 내지 14개의 고리 원자를 가지며; 6, 10 또는 14개의 Π(파이) 전자가 고리형 배열에 공유되어 있고; 할로, 니트로 ((C1-C6)알킬)카르보닐, 시아노, 히드록실, 트리플루오르메틸, (C1-C6)술포닐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시 또는 ((C1-C6)알킬)술파닐에 의해 치환될 수 있는 탄소 원자, 및 1, 2, 3 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 기를 지칭한다 (여기서 헤테로아릴 기의 예는 하기이다: 티에틸, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 퓨라닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤즈옥사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 퓨라자닐 및 페녹사지닐 기). 바람직하게는, 헤테로아릴은 피리딜, 2-퓨라닐, 및 2-티에닐이다. 상기 개괄된 바와 같이, 이와 같은 "헤테로아릴"은 추가적으로 하나 또는 수개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본원에서 사용될 때의 "아랄킬"이라는 용어는 알킬 H 원자 대신 아릴 기가 치환된 라디칼을 지칭하는 것으로써, 아릴화된 알킬에서 유래한다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 이후 사용될 때의 그 자체 또는 또 다른 기의 일부로서의 "알킬"이라는 용어는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 선형 사슬 또는 분지형 사슬의 알킬 기, 예를 들자면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헵틸, 헥실, 데실을 지칭한다. 알킬 기는 예컨대 할로겐 원자, 히드록실 기, C1-C4 알콕시 기 또는 C6-C12 아릴 기 (이것은 다시 예컨대 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있음)에 의해 치환될 수도 있다. 더욱 바람직하게는, 알킬은 (C1-C10)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C5)알킬, (C2-C5)알킬 또는 (C1-C4)알킬이다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 이후 사용될 때, "알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 알킬에서와 유사하게 정의되나, 각각 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함한다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 이후 사용될 때, "알콕시 (또는 알킬옥시)"이라는 용어는 각각 산소 원자에 의해 연결되어 있는 알킬 기를 지칭하며, 상기 알킬 부분은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 이후 사용될 때, 상기 정의된 바와 같으며 치환체 "알킬", "알케닐", "알키닐", "알콕시" 등에 결합되는 치환체 R7은 상응하는 치환체 "알킬", "알케닐", "알키닐", "알콕시" 등의 어떠한 탄소에도 결합될 수 있다. 따라서, 예컨대 "R7-(C1-C5)알콕시"라는 용어는 위치 이성질현상과 관련된 여러 가능성들을 포함하는데, 예를 들어 R7-(C5)페녹시는 하기를 의미할 수 있다: 예를 들면 R7-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-O-, CH3-C(R7)H-CH2-CH2-CH2-O- 또는 CH(-CH2-R7)(-CH3)-CH2-CH2-O- 등.
"치환된"이라는 용어가 사용될 때는 언제나, "치환된"을 사용한 표현에서 지명되는 원자에 결합되는 하나 이상의 수소가 지명된 군에서 선택되는 것에 의해 치환된다는 것을 표시하여 의미하는데, 단, 지명된 원자의 정상적인 원자가는 과잉이 아니며, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터의 유용한 순도까지의 단리, 및 제약 조성물로의 제제화를 견디어 내기에 충분하게 강력한 화합물을 초래한다. 치환 기는 할로겐 원자 (플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 히드록실 기, -SO3H, 니트로, (C1-C6)알킬카르보닐, 시아노, 니트릴, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알킬술포닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C6)알킬술파닐에서 선택될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 플루오르 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br), 및 요오드 (I)를 지칭한다. 본 발명에 따른 화합물에 키랄 중심 또는 또 다른 형태의 이성질체 중심이 존재하는 경우, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한 모든 형태의 해당 입체이성질체들을 본원에 포함시키고자 한다. 키랄 중심을 포함하는 화합물은 라세미 혼합물로서, 또는 거울상이성질적으로 보강된 혼합물로서 사용될 수 있거나, 또는 라세미 혼합물이 잘 알려져 있는 기술을 사용하여 분리될 수 있으며, 개별 거울상이성질체가 단독으로 사용될 수도 있다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 결합인 이중 결합을 가지는 경우에는, (Z)-이성질체 및 (E)-이성질체 모두가 본 발명의 영역에 속한다. 화합물이 케토-엔올 호변이성질체와 같은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 각 호변이성질체 형태는 평형상태로 존재하는지, 또는 주로 한 가지 형태로 존재하는지에 관계없이 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다.
다르게 특정되지 않는 한, 본 발명 화학식의 화합물 자체는 물론, 그의 임의의 제약 조성물을 지칭할 때, 본 발명은 본 발명 화합물의 모든 수화물, 염, 용매화물, 착물, 및 전구약물을 포함한다. 전구약물은 활성의 화학식 I에 따른 모 약제를 방출하는 소정의 공유 결합된 화합물이다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 이후 사용될 때, "활성화 반응물"이라는 용어는 "방향족 과원자가(hypervalent) 요오도-화합물" 또는 "산화제" 또는 "메틸화제"를 지칭한다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 이후 사용될 때, "메틸화제"라는 용어는 방향족 -NMe2 기를 방향족 -N+Me3 기로 전환하는 데에 적합한 비제한적으로 요오드화 메틸 및 메틸 프리플레이트를 포함한 화학물질들을 지칭한다 (예를 들면 문헌 [Chemistry - A European Journal; 13; 8; (2007); 2189-2200]; [Journal of Fluorine Chemistry; 128; 7; (2007); 806-812]).
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 이후 사용될 때, "친전자화제"라는 용어는 비제한적으로 이탈기 중 히드록실 기를 전환하는 데에 적합하며 그에 따라 술포네이트 또는 할로겐화물인, 4브롬화 탄소 (CBr4), 트리페닐포스파인/브롬 (PPh3/Br2), 4염화 탄소 (CCl4), 염화 티오닐 (SOCl2), 메실클로리드, 메실무수물, 토실클로리드, 토실무수물, 트리플루오르메틸술포닐클로리드, 트리플루오르메틸술포닐무수물, 노나-플루오로부틸술포닐클로리드, 노나-플루오로부틸술포닐무수물, (4-브로모-페닐)술포닐클로리드, (4-브로모-페닐)술포닐무수물, (4-니트로-페닐)술포닐클로리드, (4-니트로-페닐)술포닐클로리드, (2-니트로-페닐)술포닐클로리드, (2-니트로-페닐)술포닐무수물, (4-이소프로필-페닐)술포닐클로리드, (4-이소프로필-페닐)술포닐무수물, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐클로리드, (2,4,6-트리-이소프로필-페닐)술포닐무수물, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐클로리드, (2,4,6-트리메틸-페닐)술포닐무수물, (4-tert부틸-페닐)술포닐클로리드, (4-tert부틸-페닐)술포닐무수물, (4-메톡시-페닐)술포닐클로리드, (4-메톡시-페닐)술포닐무수물을 포함한 화학물질들을 지칭한다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 이후 사용될 때, "산화제"라는 용어는 비제한적으로 고리형 술파미다이트를 고리형 술파미데이트로 전환하는 데에 적합한, m-클로로퍼옥시벤조산, 칼륨 퍼망가네이트 (KMnO4), 나트륨 퍼요오데이트 (NaIO4)와 함께인 수화 루테늄 IV 산화물 (RuO2×H2O), 및 나트륨 퍼요오데이트/루테늄 트리클로리드 (NaIO4/RuCl3)를 포함한 화학물질들을 지칭한다 (예를 들면 문헌 [Tetrahedron 59, (2003), 2581-2616, page 2585] 및 거기에 인용되어 있는 참고문헌들).
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 이후 사용될 때, "과증식성 질병"이라는 용어는 비제어 생장 (정상적인 한계를 넘어선 분할), 침습 (인접 조직 상으로의 침입 및 그의 파괴), 및 때로는 이전 (림프 또는 혈액을 통한 신체 내 다른 부위로의 전파)를 특징으로 하는, 일반적인 단어로 암 (의학 용어: 악성 신생물)에 속하는 질병들을 지칭한다. 암의 상기 3종의 악성 특성은 자가제한되며 침습 또는 전이하지 않는 양성의 종양으로부터 그것을 분화시킨다. 대부분의 암은 고형의 종양을 형성하나, 백혈병과 같은 일부는 그렇지 않다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 이후 사용될 때, "참조 화합물"이라는 용어는 확인 도구 및 품질 점검용으로서 방사성표지되지 않았다는 점에서 방사성추적자와 다른 화합물을 지칭한다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 이후 사용될 때, "마이크로 PET"라는 용어는 소형 실험실 동물의 고해상 영상화용으로 설계된 PET 영상화 기술을 지칭한다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구항에서 이후 사용될 때, "전구약물"이라는 용어는 활성의 화학식 I에 따른 모 약제, 바람직하게는 18F 표지된 화학식 I의 화합물을 방출하는 소정의 공유 결합 화합물을 의미한다. 본 명세서 전체에 걸쳐 사용될 때의 "전구약물"이라는 용어는 해당 유도체의 생성되는 생체내 생물변환 생성물이 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같은 활성의 약물인, 에스테르, 아미드 및 포스페이트와 같은 제약상 허용되는 유도체를 의미한다. 일반적으로 전구약물을 기술하고 있는 문헌 [Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8 ed, McGraw-HiM, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)]의 참고사항이 의거 개재된다. 본 발명 화합물의 전구약물은 변형이 일상적인 조작으로, 또는 생체 내에서 모 화합물로 절단되는 것인 방식으로 화합물에 존재하는 관능기를 변형시키는 것에 의해 제조된다. 본 발명 화합물의 전구약물에는 예를 들면 히드록실 기, 예컨대 비대칭 탄소 원자 상의 히드록실 기, 또는 아미노 기가, 전구약물이 환자에게 투여되었을 때 절단되어 각각 유리 히드록실 또는 유리 아미노를 형성하는 소정의 기에 결합되어 있는 화합물들이 포함된다. 전구약물의 통상적인 예는 예를 들면 모두 본원에 참조로써 개재되는 WO 99/33795호, WO 99/33815호, WO 99/33793호 및 WO 99/33792호에 기술되어 있다. 전구약물은 뛰어난 수용성, 증가된 생물가용성을 특징으로 할 수 있으며, 생체 내에서 용이하게 활성의 억제제로 대사된다.
[약어 및 두문자어]
업계 일반의 숙련 유기 화학자에 의해 사용되는 약어에 대한 포괄적인 목록이 문헌 [The ACS Style Guide (third edition) or the Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistry]에 제시되어 있다. 상기 목록에 포함되어 있는 약어 및 업계 일반의 숙련 유기 화학자에 의해 이용되는 모든 약어들은 의거 참조로써 개재된다. 본 발명의 목적상, 화학 원소들은 문헌 [Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87]에 따라 확인된다.
더 구체적으로, 본 개시 전체에 걸쳐 하기의 약어들이 사용되는 경우, 그것은 하기의 의미를 가진다:
Boc tert-부톡시카르보닐
DAST 디에틸아미노설퍼 트리플루오리드
eq.; equiv. 당량
h 시간, 시간들
m-CPBA 메타-클로로퍼벤조산
TFA 트리플루오로아세트산
[ 실시예 ]
실험 데이터
[18F]-4- 플루오로 -L-오르니틴 (29)의 합성:
Figure pct00032
문헌 [Org. Lett. 2001, 3, 3153]에 기술되어 있는 절차에 따라 (4)를 합성하였다. 다음에, 유리 아민 관능기를 수소화 단계에서 절단될 수 있는 벤질옥시카르바메이트 (CbzHN) 기로서 보호하였다. Cbz 기 이외에도, 벤질 또는 메톡시벤질과 같은 다른 산화환원-불안정성 아민 보호기들은 물론, 트리아진온과 같은 산 불안정성 보호기 또는 프톨릴 기와 같은 이미드-유사 잔기 역시 사용될 수 있다 (문헌 [P.J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd ed, Georg Thieme Verlag 2005, p. 487-591]). 염화 메탄술포닐 또는 p-톨루엔술폰산 무수물과 같은 친전자화제와의 반응에 의해 유리 알콜 (26)을 친핵성 플루오르화물 이온과 반응할 수 있는 술포네이트로 전환함으로써, 각각 상응하는 전구체 (27) 및 (28)을 생성하였다. 업계 숙련자라면, 노실레이트, 브로실레이트, 노나플레이트, 트리플레이트, 요오드화물, 브롬화물 또는 염화물과 같은 다른 이탈기 역시 전구체로의 변형에 사용할 수 있다 (문헌 [J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. 1992, John Wiley & Sons, pp 352ff]).
tert -부틸 (4R)- N 5 -[( 벤질옥시 )카르보닐]- N 2 -( tert - 부톡시카르보닐 )-4-히드록시-L-오르니티네이트 (26)의 합성:
Figure pct00033
테트라히드로퓨란 (12.5 mL) 중 디벤질디카르보네이트 (600 mg, 2.09 mmol)의 용액에, 0 ℃에서 테트라히드로퓨란/디클로로메탄 (1:1, 5 mL) 중 (4) (455 mg, 1.50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간 동안 교반 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (20 mL)의 첨가에 의해 반응을 중지시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3×20 mL)로 추출한 후, 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 조 생성물을 정제하였다. 수율: 548 mg, 83 %.
Figure pct00034
tert -부틸 (4R)- N 5 -[( 벤질옥시 )카르보닐]- N 2 -( tert - 부톡시카르보닐 )-4-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]-L- 오르니티네이트 (27)의 합성:
Figure pct00035
디클로로메탄 (40 mL) 중 (26) (547 mg, 1.25 mmol)의 용액에, 0 ℃에서 트리에틸아민 (0.87 mL, 6.24 mmol) 및 염화 메탄술포닐 (0.24 mL, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 상기 온도에서 3시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척하였다. 다음에, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 합쳐진 유기 상을 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 조 생성물을 정제하였다. 수율: 546 mg, 85 %.
Figure pct00036
tert -부틸 (4R)- N 5 -[( 벤질옥시 )카르보닐]- N 2 -( tert - 부톡시카르보닐 )-4-{[(4- 메틸페닐 ) 술포닐 ] 옥시 }-L- 오르니티네이트 (28)의 합성:
Figure pct00037
디클로로메탄/피리딘 (4:1, 5 mL) 중 (26) (50.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에, 0 ℃에서 p-톨루엔술폰산 무수물 (55.8 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 2시간 및 실온에서 1시간 교반 후, 추가량의 p-톨루엔술폰산 무수물 (55.8 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 14시간 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 2 N 염산, 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 조 생성물을 정제하였다. 수율: 58.2 mg, 68 %.
Figure pct00038
(4S)-[ 18 F]- 플루오로 -L-오르니틴 (29)의 합성:
Figure pct00039
18O (p,n) 18F 반응에 의해 수성 [18F]-플루오르화물을 제조하였다. 제조된 QMA 음이온 교환 컬럼 (30 mg, CO3-형태)을 사용하여 표적수로부터 [18F]플루오르화물 (1.64-2.70 GBq)을 분리하고, 메탄올 중 0.2 M 테트라부틸암모늄 메탄술포네이트 (TBAOMs) 1 mL를 사용하여 원추형 유리 바이알로 용리시켰다. 개방된 유리 바이알에서 질소 흐름하에 130 ℃로 용액을 건조하였다. 잔류수를 제거하기 위하여, 1.0 mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 용액을 다시 건조하였다. 이와 같은 마지막 단계를 2회 반복하고, 나머지 고체 잔류물을 5.0 mg의 전구체 tert-부틸 (4R)-N-[(벤질옥시)카르보닐]-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(메틸술포닐)옥시]-L-오르니티네이트 (27)도 함유하는 300 μL의 아세토니트릴에 재용해시켰다. 유리 바이알에 뚜껑을 덮고, 90 ℃로 15분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 4 mL의 아세토니트릴/물 (1/2 v/v)로 희석하고, 이어서 원거리-제어-작동 HPLC 주입 시스템을 사용하여 HPLC 장치로 이전한 후, 아길렌트 조르박스 보너스(Agilent Zorbax Bonus)-RP C18, 5 ㎛; 250-9.4 mm 컬럼을 사용하는 준-정제용 HPLC 정제에 적용하였다. 용리액은 4 mL/분 유량의 0.1 % 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴/물이었다. 정제를 위하여, 20분 이내에 40 내지 80 % 아세토니트릴의 선형 구배를 사용하였다.
HPLC 분획을 4 mL의 물로 희석하고, 사전조절된 C18 광 카트리지로 옮겼다. 상기 카트리지를 5 mL의 물로 세척하고, 2 mL의 에탄올을 사용하여 제2 원추형 유리 바이알로 용리시켰다. 3 mg의 목탄 상 팔라듐 (Pd/C) (10 %) 및 4 mg의 고체 암모늄 포르미에이트를 유리 바이알에 첨가하고, 뚜껑을 덮은 후, 그것을 90 ℃로 25분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 4 mm HPLC 주사기 필터를 통하여 제3 원추형 유리 바이알로 통과시킴으로써 Pd/C를 제거하였다. 다음에, 100 μL의 4 N 염산을 여과액에 첨가하고, 용액을 뚜껑이 덮인 유리 바이알에서 90 ℃로 15분 동안 다시 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 4 N 수산화 나트륨 (pH 6-8)을 사용하여 최종적으로 중화한 후, 멸균 여과함으로써, 약 153분의 합성 시간으로 방사화학적 수율 2±1 % 및 방사화학적 순도 90-99 %의 최종 추적자 12-31 MBq를 산출하였다.
(3R)-3- 플루오로 -L-오르니틴 (31)의 합성:
Figure pct00040
모르폴리노-설퍼트리플루오리드와의 반응에 의해 보호된 3-히드록시오르니틴 (11)을 상응하는 3-플루오로-유도체 (30)로 전환시켰다 (문헌 [H. Vorbruggen, Synthesis 2008, 8, 1165-1174]). 염산을 사용하여 산성 조건하에서 보호된 3-플루오로오르니틴의 탈보호를 수행하였다. 업계 숙련자라면, 황산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 다른 유기 또는 무기 산은 물론, 수성 수산화 나트륨과 같은 염기성 조건도 보호기의 제거에 사용할 수 있다.
메틸 (3R)- N 2 , N 5 - 비스 ( tert - 부톡시카르보닐 )-3- 플루오로 -L- 오르니티네이트 (30)의 합성:
Figure pct00041
디클로로메탄 (10 mL) 중 알콜 (11) (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에, 0 ℃에서 4-(트리플루오로-λ4-술파닐)모르폴린 (69 μL, 0.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 감압하에서의 용매 제거 후, 정제용 HPLC (X브릿지 C18 5μ 100×30 mm, 아세토니트릴/1 % 수성 포름산 구배, 50 mL/분)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 생성하였다.
수율: 2.4 mg, 3 %.
Figure pct00042
(3R)-3- 플루오로 -L-오르니틴- 디히드로클로리드 (31)의 합성:
Figure pct00043
6 N 염산 중 (30) (2.0 mg, 2.7 μmol)의 용액을 80 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 감압하에서 상기 혼합물을 농축한 후, 물로 희석하고 동결건조함으로써 회백색(off-white)의 고체로서 표제 화합물을 생성하였다. 수율: 1.0 mg, 82 %.
Figure pct00044
(5R)-[ 18 F]- 플루오로메틸 -L-오르니틴 (38)의 합성:
Figure pct00045
문헌 [Org. Biomol. Chem. 2003, 973]에 기술되어 있는 절차에 따라 (32)를 합성하였다. 다음에, 호모알릴글리신 (32)의 이중 결합을 시중에서 입수가능한 AD-믹스-α를 사용하여 비대칭으로 디히드록실화하였다. 이것 이외에도, tert-부틸 히드로퍼옥시드와 같은 보조산화제와 조합된 OsO4 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1986]), N-메틸모르폴리노 N-옥시드 (문헌 [Tetrahedron Lett. 1976, 1973]) 등과 같이 업계 숙련자에게 알려져 있는 다른 디히드록실화 절차가 사용될 수 있다. 또한, 제이콥센(Jacobsen) (문헌 [Catalytic Asymmetric Synthesis, Ojima, I. Ed., VCH Publishers, 1993, pp 159-202]) 또는 샤플레스(Sharpless) (문헌 [Comp. Org. Syn. 1991, 7, 389])에 따른 직렬 에폭시화-가수분해 공정 역시 원하는 구조 특성으로 이어질 수 있다. 다음에, 디페닐 포스포르아지테이트 (DPPA), 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 및 PPh3를 사용하여 미츠노부(Mitsunobu) 조건하에서 1차 알콜을 tert-부틸-디메틸실릴 에테르로서 화학선택적으로 보호시키고, 2차 알콜은 상응하는 아지드로 전환시켰다 (문헌 [Chem. Eur. J. 2007, 13, 10225]). 그밖에, 피발레이트 (문헌 [Tetrahedron 2009, 2226]), 트리틸 (문헌 [Tetrahedron Asymmetry 2009, 78]) 등과 같은 다른 대형 보호기 (문헌 [Protecting Groups, Kocienski P.J., Thieme, 2005, pp 187-364])에 의해 2종 히드록실 기의 구별이 달성될 수 있다. 1차 알콜 (36)의 탈보호 후, 히드록실 기를 플루오르-18을 사용한 이후 화합물의 표지화를 가능케 하는 메탄술포네이트로 전환시켰다. 업계 숙련자라면, 다른 술포네이트 및 할로겐화물 (문헌 [J. Lab. Cmpd. Rad. 2005, 771])과 같은 기타 이탈기들 역시 친핵성 플루오르화 반응에서 친전자체로 사용할 수 있다.
메틸 -(5S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-5,6-디히드록시-L- 노르류시네이트 (33)의 합성:
Figure pct00046
AD-믹스 알파 (9.00 g, 1.54 g/mmol)를 0 ℃에서 tert 부탄올/물 (1:1, 40 mL) 중 알켄 (32) (1.42 g, 5.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 밤새 교반하였다. 수성 나트륨 티오술페이트 및 에틸 아세테이트의 포화 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하였다. 증발 후, 조 생성물을 수득하고 (758 mg), 그것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 분석용 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 5 μm 150×4.6 mm, 헥산/에탄올 80:20, 1.0 mL/분, 25 ℃, 검출: 코로나 CAD)에 의해 78 % d.e.의 부분입체이성질체 잉여 (10×)가 확인되었다.
Figure pct00047
메틸 -(5S)-N-( tert - 부톡시카르보닐 )-6-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-5-히드록시-L-노 르류시네이 트 (34)의 합성:
Figure pct00048
부분입체이성질체 디올 (33)의 혼합물 (758 mg, 2.73 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL)에 용해시키고, tert-부틸디메틸 실릴 클로리드 (412 mg, 2.73 mmol) 및 이미다졸 (279 mg, 4.10 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 및 물의 첨가 후, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3×)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 n-헥산/에틸 아세테이트 (2:1)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 원하는 화합물 (518 mg, 1.32 mmol, 48 %)을 수득하였다.
Figure pct00049
메틸 -(5R)-5- 아지도 -N-( tert - 부톡시카르보닐 )-6-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-L-노르류시네이트 (35)의 합성:
Figure pct00050
트리페닐포스파인 (700 mg, 2.64 mmol), 디에틸 아조디카르복실레이트 (417 μL, 2.65 mmol), 및 디페닐 포스포르아지데이트 (342 μL, 1.59 mmol)을 아르곤하에 실온에서 테트라히드로퓨란 (10 mL) 중 알콜 (34) (518 mg, 1.32 mmol)의 교반 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 진공에서의 용매의 제거 후, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (8:1)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제함으로써 무색의 오일로서 원하는 화합물 (439 mg, 1.05 mmol, 80 %)을 생성하였다.
Figure pct00051
메틸 -(5R)-5- 아지도 -N-( tert - 부톡시카르보닐 )-6-히드록시-L- 노르류시네이트 (36)의 합성:
Figure pct00052
TBDMS-보호된 아지드 (35) (439 mg, 1.05 mmol)을 0 ℃에서 테트라히드로퓨란 (30 mL)에 용해시켰다. 다음에, 테트라히드로퓨란 중 테트라부틸 암모늄 플루오리드 (TBAF, 1.27 mL, 1.27 mmol)의 1 M 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 적용시킴으로써, 무색의 오일로서 원하는 화합물 (292 mg, 0.97 mmol, 92 %)을 수득하였다.
Figure pct00053
메틸 -(5R)-5- 아지도 -N-( tert - 부톡시카르보닐 )-6-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]-L- 노르류시네이트 (37)의 합성:
Figure pct00054
아지도알콜 (36) (80 mg, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (55 μL, 0.40 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 메탄술푸릴 클로리드 (20 μL, 0.27 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응을 점차적으로 실온으로 가온하고, 추가 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 4회 세척함으로써 조 생성물을 생성하고, 그것을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2: 헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 무색의 오일로서 원하는 화합물 (110 mg, 0.29 mmol, 99 %)을 수득하였다.
Figure pct00055
(5R)-[ 18 F]- 플루오로메틸 -L-오르니틴 (38)의 합성:
Figure pct00056
18O (p,n) 18F 반응에 의해 수성 [18F]-플루오르화물을 제조하였다. 제조된 QMA 음이온 교환 컬럼 (30 mg, CO3-형태)을 사용하여 표적수로부터 [18F]플루오르화물 (1.51-3.69 GBq)을 분리하고, 새로 제조된 테트라부틸암모늄 히드로젠카르보네이트 (TBAHCO3) 용액 (이것은 아세토니트릴/물 (9/1 v/v) (2 mL) 중 40 % 테트라부틸암모늄 히드록시드 (5 μL)의 용액으로 30분 동안 이산화 탄소를 폭기시킴으로써 제조되었음) 2 mL를 사용하여 원추형 유리 바이알로 용리시켰다. 개방된 유리 바이알에서 질소 흐름하에 130 ℃로 용액을 건조하였다. 잔류수를 제거하기 위하여, 1.0 mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 용액을 다시 건조하였다. 이와 같은 마지막 단계를 2회 반복하고, 나머지 고체 잔류물을 3.0 mg의 전구체 메틸-(5R)-5-아지도-N-(tert-부톡시카르보닐)-6-[(메틸술포닐)옥시]-L-노르류시네이트 (37)도 함유하는 150 μL의 2-메틸-2-부탄올에 재용해시켰다. 유리 바이알에 뚜껑을 덮고, 120 ℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 10 ml의 아세토니트릴/물 (9.5/0.5 v/v)로 희석하고, 사전조절된 C18 플러스 카트리지로 옮긴 후, 30 ml의 물로 세척하였다. 1.2 ml의 아세토니트릴을 사용하여 반응물을 카트리지로부터 제2 원추형 유리 바이알로 용리시키고, 500 μL의 2 N 수산화 나트륨을 첨가하였다. 뚜껑을 덮지 않고 유리 바이알을 80 ℃로 10분 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 9 mL의 물로 희석하고, 사전조절된 C18 플러스 카트리지로 옮긴 후, 5 mL의 물로 2회 세척하였다. 1.5 mL의 아세토니트릴을 사용하여 반응물을 카트리지로부터 제3 원추형 유리 바이알로 용리시키고, 개방된 바이알에서 약한 질소 흐름하에 130 ℃로 증발시켰다. 잔류수를 제거하기 위하여, 1.0 ml의 아세토니트릴을 첨가하고, 용액을 다시 건조하였다. 이와 같은 마지막 단계를 1회 반복한 후, 고체 잔류물을 500 μL의 에탄올에 재용해시켰다. 3 mg의 목탄 상 팔라듐 (Pd/C) (10 %) 및 4 mg의 고체 암모늄 포르미에이트를 첨가한 후, 뚜껑이 덮인 유리 바이알을 70 ℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 4 mm HPLC 주사기 필터를 통하여 제4 원추형 유리 바이알로 통과시킴으로써 Pd/C를 제거하였다. 다음에, 500 μL의 4 N 염산을 여과액에 첨가하고, 용액을 뚜껑이 덮인 유리 바이알에서 80 ℃로 5분 동안 다시 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 4 N 수산화 나트륨 (pH 6-8)을 사용하여 최종적으로 중화한 후, 멸균 여과함으로써, 약 210분의 합성 시간으로 방사화학적 수율 14±7 % 및 방사화학적 순도 92-97 %의 최종 추적자 73-97 MBq를 산출하였다.
4- 플루오로 -L-오르니틴 (2)의 합성:
Figure pct00057
보호된 (S)-알릴글리신 (40)의 요오도플루오르화에 의해 4-플루오로-L-오르니틴 (2)의 합성을 수행하였다 (예를 들면 문헌 [M. Kuroboshi et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32(9), 1215]). 브로모플루오르화와 같이 제2의 플루오르 관능기로 이어지는 다른 할로플루오르화 반응 역시 본 단계에 사용될 수 있다 (예를 들면 문헌 [J.B. Hester et al., J. Med. Chem. 2001, 44(7), 1099]). 다음에, 말단 요오도 기를 질소 친핵체로서의 아지드로 치환시켰다. 이밖에도, 프탈이미드 또는 벤질 아민과 같은 다른 질소 친핵체들 역시 본 변환에 사용될 수 있다. 아지도 기의 환원, 및 알파-아민 관능기 및 카르복시 기의 탈보호로 4-플루오로-L-오르니틴 (2)를 산출하였다.
벤질 (2S)-2-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2-일) 펜트 -4- 에노에이트 (40)의 합성:
Figure pct00058
무수 테트라히드로퓨란 (10 mL) 중 (S)-알릴글리신 (100 mg, 0.87 mmol), N-카르브에톡시프탈이미드 (200 mg, 0.91 mmol) 및 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.22 mmol)의 용액을 환류하에서 14시간 동안 교반하였다. 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다.
잔류물을 아세톤 (3 mL)에 용해시키고, 탄산 칼륨 (532 mg, 3.85 mmol) 및 브롬화 벤질 (0.17 mL, 1.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에서 60 ℃로 2시간 동안 가열하고, 셀라이트(Celite) 상에서 냉각 및 여과하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물을 생성하였다. 수율: 151 mg, 70 %.
Figure pct00059
벤질 (2S)-2-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2-일)-4- 플루오로 -5- 요오도 - 펜타노에이트 (41)의 합성:
Figure pct00060
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 (40) (500 mg, 1.49 mmol) 및 테트라-N-부틸암모늄 디히드로젠트리플루오리드 (2.33 mL, 7.46 mmol)의 용액에, 실온에서 N-요오도숙신이미드 (671 mg, 2.98 mmol)을 조금씩 2시간에 걸쳐 첨가하고, 상기 온도에서 반응 혼합물을 추가 20시간 동안 교반하였다. 다음에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소 나트륨 용액, 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매 제거 후, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성하였다. 수율: 126 mg, 18 %.
Figure pct00061
벤질 (2S)-5- 아지도 -2-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2-일)-4- 플루오로 - 펜타노에이트 (42)의 합성:
Figure pct00062
무수 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (41) (110 mg, 0.23 mmol) 및 나트륨 아지드 (74.3 mg, 1.14 mmol)의 용액을 마이크로파 조사하에서 80 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소 나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 감압하에서 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 생성하였다. 수율: 73 mg, 81 %.
Figure pct00063
(2S)-5-아미노-2-(1,3- 디옥소 -1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2-일)-4- 플루오로 - 펜탄산 (43)의 합성:
Figure pct00064
메탄올 (5 mL) 중 (42) (110 mg, 0.278 mmol) 및 팔라듐 (33 mg, 목탄 상 10 %, 31 μmol)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 3시간 동안 교반하였다. 다음에, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 추가적인 메탄올로 세척한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 수율: 35.0 mg, 45 %.
Figure pct00065
생물-데이터
실시예 (38) (5R)-[ 18 F]- 플루오로메틸 -L-오르니틴
(5R)-[18F]-플루오로메틸-L-오르니틴 (38)의 특이성을 확인하기 위하여, 과량의 L-오르니틴 (1 mM)을 경쟁에 사용하는 A549 (인간 NSCLC)는 물론 H460 (인간 NSCLC) 종양 세포에서의 세포 경쟁 실험에서 상기 플루오르화 화합물을 추적자로서 사용하였다. 놀랍게도, 과량의 L-오르니틴에 의해 (5R)-[18F]-플루오로메틸-L-오르니틴의 흡수가 차단가능하다는 것이 발견됨으로써, 흡수에 동일한 수송 시스템을 사용한다는 것을 나타내었다 (도 1).
제2 실험에서는, A549, H460은 물론 PC3 (전립샘) 및 DU145 (전립샘) 종양 세포 주를 사용하여, 수종의 종양 세포 주에 대한 (5R)-[18F]-플루오로메틸-L-오르니틴 결합의 시간-의존성을 확인하였다. 0.25 MBq를 사용한 30분의 배양 후, 적용된 투여량의 5 % (PC3 세포)까지가 세포에 결합되었다 (도 2).
실시예 (31) (3R)-3- 플루오로 -L-오르니틴- 디히드로클로리드
(3R)-3-플루오로-L-오르니틴-디히드로클로리드 (31)을 추적자로서 14C-오르니틴을 사용하는 세포 경쟁 실험에 사용하였다. 3-플루오로오르니틴이 A549 세포에서의 14C-오르니틴의 흡수를 많은 정도 차단할 수 있다는 것이 발견되었다 (도 3).
실시예 (29) 종양 세포에서의 (4S)-[ 18 F]- 플루오로 -L-오르니틴의 생물학적 활성 측정
(4S)-[18F]-플루오로-L-오르니틴 (29)의 특이성을 확인하기 위하여, 과량의 L-오르니틴 (1 mM)에 대한 A549는 물론 PC3 종양 세포에서의 세포 경쟁 실험에서 상기 플루오르화 화합물을 추적자로서 사용하였다. 흥미롭게도, 과량의 오르니틴에 의해 (4S)-[18F]-플루오로-L-오르니틴의 흡수가 차단가능하다는 것이 발견됨으로써, 동일한 흡수 시스템을 사용한다는 것을 나타내었다 (도 4).
제2 실험에서는, (4S)-[18F]-플루오로-L-오르니틴을 사용하여 60분 이하 동안 A549 및 PC3 세포를 배양한 후, 세포-결합 분획을 측정하였다. 60분의 배양 기간 동안 적용된 투여량의 대략 5 %가 세포에 의해 흡수되었다 (도 5).
제3 실험에서는, 종양 세포에서의 활성의 보유력을 조사하였다. (4S)-[18F]-플루오로-L-오르니틴을 사용하여 30분 동안 A549 세포를 배양하였다. 상기 시간 후, 새로운 버퍼 (방사성추적자 없음)를 사용하여 30분 이하 동안 세포를 배양하였다. 상청액으로의 방사능의 방출은 물론 세포 내부의 보유력도 조사하였다. 유출 조건하에서 30분 후, 대략 66 %의 활성이 종양 세포 내에 유지된다는 것이 발견되었다 (도 6).
동물 실험. PET-영상화를 사용하여 NCI-H460 (인간 NSCLC) 종양 보유 래트에서 (4S)-[18F]-플루오로-L-오르니틴을 조사하였다. 30분 동안의 방사성추적자 (7.16 MBq)의 투여 45분 후부터 PET 화상을 수득하였다. 종양은 매우 잘 보였으며, ROI 분석에 의해 종양 그램 당 2.2 %까지의 주사 투여량이 측정되었다. 후기의 시점에는 일부 부분적인 탈플루오르화가 관찰되었는데, 방출된 [F18]-플루오르화물의 뼈에서의 흡수로 이어졌다 (도 7). PET-영상화 연구 (98 분 p.i.) 후, 래트를 사망시키고, 몇 가지 장기를 제거하여, 조직 내 방사능의 양을 측정하였다. 표 1을 참조하라. 종양 (1.43 %ID/g), 췌장 (2.47 %ID/g)은 물론 뼈 (2.08 %ID/g)에서 다량의 방사능이 관찰되었다.
Figure pct00066
[도면의 간단한 설명]
도 1: 세포내-경쟁-실험 (NCI-H460 및 A549 세포, PBS-버퍼 중에서의 0.25 MBq의 (5R)-[18F]-플루오로메틸-L-오르니틴을 사용한 30분 배양, L-오르니틴의 농도 1 mM)으로부터의 (5R)-[18F]-플루오로메틸-L-오르니틴 (38)의 생물학적 활성의 조사.
도 2: 수종의 종양 세포 주에 대한 (5R)-[18F]-플루오로메틸-L-오르니틴 (38)의 결합. A549, H460 (모두 인간 NSCLC)은 물론 PC3 및 DU145 (모두 전립샘) 종양 세포 주를 사용하였으며, 0.25 MBq의 (5R)-[18F]-플루오로메틸-L-오르니틴을 사용하여 30분 이하 동안 배양하였음. 10분, 20분 및 30분 후에 세포-결합 활성 분획을 측정하였음.
도 3: A549 세포에서의 세포 경쟁 실험에서 14C-오르니틴 흡수에 대하여 경쟁하는 (3R)-3-플루오로-L-오르니틴-디히드로클로리드 (31)의 특이성을 측정하였음 (0.1 μCi의 14C-오르니틴을 추적자로서 사용하였으며, (3R)-3-플루오로-L-오르니틴-디히드로클로리드는 1 mM의 농도로 사용되었고, 배양 기간은 10분이었음).
도 4: A549는 물론 PC3 종양 세포를 사용한 세포 경쟁 실험에서 종양 세포로의 흡수에 대한 (4S)-[18F]-플루오로-L-오르니틴 (29)의 특이성을 측정하였음 (0.25 MBq의 (4S)-[18F]-플루오로-L-오르니틴을 추적자로서 사용하였으며, 흡수 시스템의 포화를 위하여 1 mM 과량의 L-오르니틴을 사용하였고, 배양 시간은 30분이었음).
도 5: (4S)-[18F]-플루오로-L-오르니틴 (29) 흡수의 시간 의존성을 측정하였음 (0.25 MBq의 (4S)-[18F]-플루오로-L-오르니틴을 사용하여 60분 이하 동안 A549 및 PC3 세포를 배양하였으며, 10, 20, 30 및 60분 후에 세포-결합 분획을 측정하였음).
도 6: A549 종양 세포에서의 (4S)-[18F]-플루오로-L-오르니틴 (29)의 보유력 조사. PBS에, 0.25 MBq의 (4S)-[18F]-플루오로-L-오르니틴을 사용하여 30분 동안 A549 세포를 적재하였음. 세척 후, 새로운 버퍼 (활성 없음)를 사용하여 추가 10, 20, 30분 동안 세포를 배양하였음. 상청액으로의 방사능 방출은 물론 세포 내에서의 보유력도 측정하였음.
도 7: H460 종양 보유 래트에서의 (4S)-[18F]-플루오로-L-오르니틴 (29)의 PET-영상화. 7.16 MBq의 방사능 추적자를 정맥내로 래트에 주사하였음. 인베온(Inveon) PET/CT 스캐너를 사용하여 45분 p.i.로부터 30분 동안 PET 화상을 수득하였음.

Claims (18)

  1. 거울상이성질체 및 부분입체이성질, 및 라세미 혼합물을 비제한적으로 포함한 해당 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물; 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착물 또는 전구약물:
    <화학식 I>
    Figure pct00067

    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 각각 하기를 포함하는 군에서 선택되며:
    a) 수소,
    b) R7-C1-C10 알콕시,
    c) R7-C1-C10 알킬,
    d) R7-C2-C10 알케닐,
    e) R7-C2-C10 알키닐,
    f) (R7-아릴)-C0-C10알킬,
    g) (R7-헤테로아릴)-C0-C10알킬,
    h) ((R7-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬),
    i) R7,
    j) 히드록실,
    k) C6-C10 아랄킬,
    l) C1-C10 알킬 및
    m) C1-C10 알콕시;
    R4는 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
    a) NH2 및
    b) R14;
    R5는 하기를 포함하는 군에서 선택되며:
    a) 수소,
    b) Z 및
    c) R13;
    R6은 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
    a) NH2 및
    b) R14;
    R7은 하기를 포함하는 군에서 선택되며:
    a) [19F]플루오로,
    b) 킬레이터 프리 방사성핵종,
    c) R15 및
    d) R10;
    R10은 R20 및 R30을 포함하는 군에서 선택되고;
    R15는 이탈기이며;
    R14는 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
    a) N(H)(R9),
    b) N(R9)2,
    c) N=C(R11)(R12),
    d) 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일 (프탈이미도) 및
    e) 아지도 기;
    R13은 카르복실산 보호기이며;
    R20은 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
    a) 요오도,
    b) -Sn((C1-C6)알킬)3,
    c) -B(OR60)(OR61) (여기서 B는 붕소를 의미함) 및
    d) -NMe2;
    R30은 히드록실이며;
    Z는 금속 이온 등가물이고;
    R9는 아미노-보호기이며;
    R11 및 R12는 독립적으로 각각 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
    a) C1-C5 알킬,
    b) 치환 또는 비치환 아릴,
    c) 치환 또는 비치환 아랄킬 및
    d) 치환 또는 비치환 헤테로아릴;
    R60 및 R61은 독립적으로 각각 수소, (C1-C6)알킬 및 시클로알킬을 포함하는 군에서 선택되는 한편, R60 및 R61은 단일 결합 또는 "메틸렌 가교"에 의해 서로 연결될 수 있으며;
    k는 1 내지 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3이 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되며:
    a) 수소,
    b) R7-C1-C6 알킬,
    c) R7 및
    d) C1-C5 알킬,
    단, 화학식 I의 화합물은 정확하게 하나의 R7을 함유하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R7이 킬레이터 프리 방사성핵종인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 킬레이터 프리 방사성핵종이 브로모-77 [77Br], 브로모-76 [76Br], 산소-15 [15O], 질소-13 [13N], 탄소-11 [11C], 요오드-123 [123]요오도, 요오드-124 [124요오도], 요오드-125 [125요오도], 요오드-127 [127요오도], 요오드-131 [131요오도] 또는 플루오르-18 [18F], 바람직하게는 플루오르-18 [18F]인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z가 Na+, K+, Ca2 + 및 Mg2 +를 포함하는 군에서 선택되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 서로 독립적으로 k가 1 또는 2의 정수이고, n이 1 또는 2의 정수인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기에서 선택되는 화합물:
    (4R)-N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-L-오르니티네이트 (26):
    Figure pct00068

    (4R)-N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(tert-부톡시카르보닐)-4-[(메틸술포닐)옥시]-L-오르니티네이트 (27):
    Figure pct00069

    (4R)-N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(tert-부톡시카르보닐)-4-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}-L-오르니티네이트 (28):
    Figure pct00070

    (4S)-[18F]-플루오로-L-오르니틴 (29):
    Figure pct00071

    (3R)-N2,N5-비스(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로-L-오르니티네이트 (30):
    Figure pct00072

    (3R)-3-플루오로-L-오르니틴 (31):
    Figure pct00073

    메틸-(5S)-N-(tert-부톡시카르보닐)-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-5-히드록시-L-노르류시네이트 (34):
    Figure pct00074

    메틸-(5R)-5-아지도-N-(tert-부톡시카르보닐)-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-L-노르류시네이트 (35):
    Figure pct00075

    메틸-(5R)-5-아지도-N-(tert-부톡시카르보닐)-6-히드록시-L-노르류시네이트 (36):
    Figure pct00076

    (5R)-[18F]-플루오로메틸-L-오르니틴 (38):
    Figure pct00077

    (2S)-5-아미노-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-4-플루오로펜탄산 (43):
    Figure pct00078

    벤질 (2S)-5-아지도-2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-4-플루오로펜타노에이트 (42):
    Figure pct00079

    Figure pct00080

    4-(18F)플루오로-L-오르니틴
    Figure pct00081

    3-(18F)플루오로-L-오르니틴
    Figure pct00082

    5-아미노-6-(18F)플루오로-L-노르류신.
  8. 제1항에 따른 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 무기 또는 유기 산의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물, 착물, 에스테르, 아미드, 용매화물 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 참조 화합물, 약제 또는 방사성의약품으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 영상화제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  11. 과증식성 질병의 PET, SPECT 또는 마이크로-PET 영상화에, 또는 컴퓨터 단층촬영 (CT) 및 자기 공명 (MR) 분광법과 같은 통상적인 다른 영상화 방법과 조합된 상기 영상화에 적합한, 제10항에 따른 영상화제.
  12. R7이 이탈기인 화학식 I의 화합물을 적합한 표지화제와 반응시키는 것에 의한, R7이 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F]인 화학식 I의 화합물의 수득 방법.
  13. 하기 화학식 V의 화합물을:
    <화학식 V>
    Figure pct00083

    R86을 포함하는 표지화제와 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 생성한 후:
    <화학식 IV>
    Figure pct00084

    상기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물로 치환하고:
    <화학식 VI>
    Figure pct00085

    - 임의로, 아민- 및/또는 카르복실-보호기를 탈보호시키는 것에 의한,
    하기 화학식 Ib의 화합물의 수득 방법:
    <화학식 Ib>
    Figure pct00086

    상기 식에서,
    화학식 Ib는 하기한 바와 같이 정의되며:
    R101, R102 및 R103은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
    a) 수소,
    b) ((R86-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬),
    c) 히드록실,
    d) C6-C10 아랄킬,
    e) C1-C10 알킬 및
    f) C1-C10 알콕시,
    단, 화학식 Ib의 화합물은 하나 이상의 R86을 포함하며,
    R86은 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F]이고,
    R4, R5, R6, 및 k는 상기한 바와 같이 정의되며,
    화학식 V는 하기한 바와 같이 정의되고:
    a는 0 내지 5의 정수이며,
    B는 이탈기이고,
    화학식 IV는 하기한 바와 같이 정의되며:
    a는 0 내지 5의 정수이고,
    B는 이탈기이며,
    R86은 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F]이고,
    화학식 VI은 하기한 바와 같이 정의되며:
    R201, R202 및 R203은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
    a) 수소,
    b) ((R8-아릴)(C0-C10)알킬,
    c) 히드록실,
    d) C6-C10 아랄킬,
    e) C1-C10 알킬 및
    f) C1-C10 알콕시;
    R8은 히드록실이며;
    단, 화학식 VI의 화합물은 하나 이상의 R8을 포함하고,
    R4, R5, R6, 및 k는 상기한 바와 같이 정의된다.
  14. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비제한적으로 포함한 해당 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함하는 하기 화학식 Ib의 화합물; 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착물 또는 전구약물:
    <화학식 Ib>
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    R101, R102 및 R103은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
    a) 수소,
    b) ((R86-(C1-C6)알콕시)아릴)(C0-C10)알킬),
    c) 히드록실,
    d) C6-C10 아랄킬,
    e) C1-C10 알킬 및
    f) C1-C10 알콕시,
    단, 화학식 Ib의 화합물은 하나 이상의 R86을 포함하며,
    R86은 킬레이터 프리 방사성핵종 또는 [19F]이고,
    R4, R5, R6, 및 k는 상기한 바와 같이 정의된다.
  15. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비제한적으로 포함한 해당 화합물의 모든 이성질체 형태를 포함하는 하기 화학식 VI의 화합물; 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 착물 또는 전구약물:
    <화학식 VI>
    Figure pct00088

    상기 식에서,
    R201, R202 및 R203은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 군에서 선택되고:
    a) 수소,
    b) ((R8-아릴)(C0-C10)알킬,
    c) 히드록실,
    d) C6-C10 아랄킬,
    e) C1-C10 알킬 및
    f) C1-C10 알콕시;
    R8은 히드록실이며;
    단, 화학식 VI의 화합물은 하나 이상의 R8을 포함하고,
    R4, R5, R6, 및 k는 상기한 바와 같이 정의된다.
  16. 예정량의
    a) 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는
    b) 제13항에서 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물 및 제15항에서 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물, 또는 이들의 혼합물
    을 포함하는 밀봉된 바이알을 포함하는 키트.
  17. R1-R6이 상기한 바와 같이 정의되고, R7이 상기 정의된 바와 같은 R15이며, R4가 상기 정의된 바와 같은 R14이고, R5가 상기 정의된 바와 같은 R13인, 화학식 I을 갖는 화합물의 수득 방법.
  18. 제1항 내지 제7항, 제15항 및 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하는, 과증식성 질병 진행의 단계화, 모니터링, 또는 과증식성 질병에 가해지는 치료에 대한 반응의 모니터링 방법.
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