BR112019025881A2 - radiofármacos, agentes de radioimageamento e usos dos mesmos. - Google Patents

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Abstract

RADIOFÁRMACOS, AGENTES DE RADIOIMAGEAMENTO E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos que são úteis como radiofármacos e agentes de radioimageamento que portam um agente quelante de radionuclídeo. Esses compostos coordenados são úteis em radioterapia e diagnóstico por imagem. A invenção também se refere a métodos de diagnóstico, prognóstico e terapia com a utilização dos compostos não coordenados e radiomarcados de a invenção.

Description

RADIOFÁRMACOS, AGENTES DE RADIOIMAGEAMENTO E USOS DOS MESMOS CAMPO
[0001] A presente invenção refere-se a compostos que são úteis como radiofármacos e agentes de radioimageamento que portam um agente quelante de radionuclídeo.
[0002] Esses compostos coordenados são úteis em radioterapia e diagnóstico por imagem. A invenção também se refere a métodos de diagnóstico, prognóstico e terapia com a utilização dos compostos não coordenados e radiomarcados de a invenção.
ANTECEDENTES
[0003] Câncer de próstata é uma causa principal de mortes relacionadas a câncer em homens, com a taxa de mortalidade frequentemente atribuída a dificuldades na detecção e tratamento subsequente de a doença. Tumores relacionados à próstata frequentemente mostram aumento da expressão de antígeno de membrana específico da próstata (PSMA), que é uma enzima tipicamente expressa no tecido da próstata, mas é frequentemente aumentada em some canceres de próstata. Isso significa que PSMA é um bom biomarcador ou alvo para fins de imagem, diagnóstico e prognóstico.
[0004] No entanto, uma vez que PSMA também é expresso em outros tecidos, tanto normais quanto malignos, existem dificuldades para imagear com sucesso câncer de próstata.
[0005] Compostos radiomarcados podem ser usados como um agente radiofármaco ou de radioimageamento, se o composto puder se ligar suficientemente ao local desejado e também entregar um radionuclídeo para o mesmo local para os fins de imageamento ou terapia.
[0006] Compostos ou ligantes que contêm um motivo à base de ureia, tal como a ureia substituída por glutamato abaixo são conhecidos por se ligarem ao sítio catalítico de PSMA com boa afinidade. COOoH o
AA LE HOOC No CcooH
[0007] Embora compostos que suportam esse ou motivos similares tenham sido sintetizados, foram observados problemas relacionados à sua estabilidade ou comportamento de ligação in vivo. Para que um composto seja útil em radioimagiologia ou radioterapia, o composto e o complexo resultante que compreende um radionuclídeo precisa ser estável in vivo. Um dos problemas conhecidos associados a compostos radiomarcados é que o complexo formado com o radionuclídeo não é suficientemente forte e o radionuclídeo “vaza" para fora do complexo e não é entregue ao local pretendido. Problemas adicionais que resultam de vazamento dos radionuclídeos incluem a difusão do radionuclídeo para locais indesejados. Isso pode levar a danos a tecidos saudáveis como resultado da atividade do radionuclídeo. Além disso, a difusão do radionuclídeo leva a imagens de pior qualidade, uma vez que o contraste entre verdadeiros locais de ligação (que indicam a localização de tumores) e locais com radionuclídeo indesejado é reduzido.
[0008] Outros problemas associados a compostos radiomarcados incluem a possibilidade de radiólise, em que o próprio radioisótopo leva à destruição do composto e subsequente difusão do radionuclídeo. A radiólise ocorre como um resultado do decaimento espontâneo de radionuclídeo, com a energia liberada que leva à clivagem de ligações no ligante e destruição do complexo. A radiólise também leva à difusão do radionuclídeo para locais indesejados, o que contribui adicionalmente para os problemas descritos acima.
[0009] Como o composto é para ser administrado àqueles em necessidade, os compostos também precisam ser inerentemente não tóxicos para o sujeito. Outro problema associado ao uso de compostos radiomarcados para diagnóstico, imageamento e terapia é a questão de afinidade de ligação. Onde a afinidade de ligação ao alvo, ou seja, PSMA nesse caso, é baixa, o complexo pode não alcançar ligação e ser excretado, ou pode apenas mostrar ligação limitada. Onde o complexo é excretado imediatamente, isso leva a uma redução na eficácia geral. No entanto, onde o composto mostra excreção limitada e ligação limitada, o complexo pode se difundir por todo o sujeito e levar aos efeitos indesejados descritos acima. Além disso, ligação limitada do complexo provavelmente reduzirá o tempo disponível para imageamento ou tratamento aceitável do tumor.
[0010] Existe uma necessidade por compostos que possam fornecer a afinidade de ligação desejada a tumores relacionados a câncer de próstata e também tenham a capacidade para fornecer as propriedades de imageamento necessárias. Também há uma exigência de que os compostos sejam suficientemente estáveis e não sofram decomposição durante o uso.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0011] A presente invenção se refere a compostos inovadores que mostram afinidade de ligação melhorada ao PSMA. Os presentes inventores constataram que o uso de uma ureia substituída por aminoácido ligada a uma sarcofagina macrocíclica por meio de aglutinantes específicos fornece compostos que se ligam ao PSMA e quando complexados com um radionuclídeo, fornecem propriedades de imageamento boas/melhoradas.
[0012] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (1), ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo: HH o o So
AONDE LX EAN ro o Õ NS OH Ô o Os NH
ANE Ho” So (1)
[0013] em que:
[0014] X é um grupo selecionado a partir de H, OH, halogênio, ciano, NO2, NH>, alquila C1-C12 substituído opcionalmente, amino substituído opcionalmente, amido substituído opcionalmente e arila substituído opcionalmente;
[0015] Y é um grupo alquileno C1-C12 substituído opcionalmente, em que um ou mais dos grupos metileno no grupo alquileno podem ser de modo adicional substituídos adicionalmente por um grupo selecionado a partir de amido, carbonila, ureia e tioureia;
[0016] mé 0, 1ou2;e
[0017] né 0,1 ou 2.
[0018] Em uma modalidade, o composto, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, tem a fórmula: à AR o o E H (A e AAAA A A Ne H HH H o
HH OH o
NH OH ae HO” SO .
[0019] Em outra modalidade, o composto, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, tem a fórmula: o & ) 2 o o HAL o o Ss o fp FPS Ae isa, AAA “ P o o NA o À o 2 o = O NE O a Me Pap A oo mão
[0020] Em outra modalidade, o composto, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, tem a fórmula: HAN o o 8 xo o a dd ã eta do para
N N ne D+ PÓS t Y
HH OH o OH E as
A Ho So .
[0021] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição que compreende um composto de acordo com um aspecto supramencionado, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0022] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição aquosa para administração — parenteral! que compreende um composto de um aspecto supramencionado; e em que a composição compreende adicionalmente etanol, ácido gentísico ou um sal do mesmo, e cloreto de sódio.
[0023] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou prevenção de uma condição em um sujeito com necessidade do mesmo, sendo que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com um aspecto supramencionado ou uma composição de acordo com um aspecto supramencionado.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Figura 1: Imagem de PET de camundongos NSG portadores de LNCaPs tratados com S4Cu-Sar-PSMA em 30 minutos, 2 horas e 22 horas; Figura 2: Gráfico que mostra biodistribuição de %“Cu-Sar-PSMA em camundongos NSG portadores de LNCaPs (esquerda), em relação a níveis no sangue (direita), ambos em 22 horas; Figura 3: Imagem de PET de camundongos NSG portadores de LNCaPs tratados com SCu-Sar-PSMA em 1 e 6 horas; Figura 4: Gráfico que mostra biodistribuição de %“Cu-Sar-PSMA em camundongos NSG portadores de LNCaPs em 1 e 6 horas; Figura 5: Gráfico que mostra biodistribuição de vários complexos radiomarcados em camundongos com xenoenxerto de LNCaPs, expressa como uma razão de absorção em tumor:rim em 1 hora; Figura 6: Gráfico que mostra biodistribuição pré-clínica de complexos marcados com S4Cu-Sar-PSMA e ºGa em camundongos com xenoenxerto de LNCaPs, expressa como uma razão de absorção em tumor:rim em 1 hora; Figura 7: Gráfico que mostra biodistribuição de vários complexos radiomarcados em camundongos com xenoenxerto de LNCaPs, expressa como uma razão de absorção em tumor: rim; Figura 8: Estruturas de alvos de ligante de PSMA de a técnica anterior; Figura 9: cromatograma de HPLC de %“Cu-Sar-PSMA (Rr: 12,43 min) comparado a natCu-Sar-PSMA (Rr: 12,38 min) com detecção UV em 220 nm;
Figura 10: Radio-HPLC cromatograma de “Cu-CoSar(PSMA)2 (Rr: 13,9 min); Figura 11: Cromatograma de HPLC analítico de CoSar(PSMA)2 (Rr: 10,3 min) com detecção UV em 220 nm.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0024] Como descrito e mostrado no presente documento, os presentes inventores constataram que um composto que compreende uma ureia substituída por aminoácido unida a uma gaiola de sarcofagina por meio de um grupo aglutinante pode se ligar a PSMA. Sem querer estar limitado pela teoria, pensa-se que a combinação do fragmento de aminoácido-ureia, o aglutinante e a gaiola de sarcofagina fornecem as vantagens observadas e discutidas abaixo.
[0025] Os complexos como descritos no presente documento são radiomarcados com um radionuclídeo ou radioisótopo que sofre decaimento espontâneo, em que esses subprodutos de decaimento são detectados por vários meios, tais como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT). A qualidade das imagens obtidas, e subsequentemente a confiança em qualquer diagnóstico com base nessas imagens, dependem de a capacidade do complexo radiomarcado para especificamente se ligar ao local do câncer de próstata.
[0026] Como usado no presente documento, o termo “sarcofagina” se refere ao ligante macrocíclico contendo nitrogênio com a fórmula 3,6,10,13,16,19-hexa-azabiciclo [6.6.0] icosano.
[0027] O termo “substituído opcionalmente” como usado por todo o relatório descritivo denota que o grupo pode ou não ser substituído ou fundido adicionalmente (de modo a formar um sistema policíclico condensado), com um ou mais grupos substituintes não de hidrogênio. Em certas modalidades os grupos substituintes são um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em halogênio, =O, =S, -CN, -NO>2, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arilay heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, heteroarilalquila, arilalquila, cicloalquilalquenila, heterocicloalquilalquenila, arilalquenila, heteroarilalquenila, cicloalquilheteroalquila, heterocicloalquilheteroalquila,
arilheteroalquila, heteroarilheteroalquila, hidróxi, hidroxialquila, alquilóxi, alquilaxialquila, alquilaxicicloalquila, — alquilaxiheterocicloalquila, — alquilaxiarila, — alquilaxiheteroarila, alquilaxicarbonila, — alguilaminocarbonila, — alquenilóxi, — alquinilóxi, — cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, fenóxi, benzilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminossulfonila, sulfinila, alquilsulfinila, arilsulfinila, aminossulfinilaminoalquila, -C(=O0)OH, C(=O)Rº, C(=O)ORº, — C(=O)NRºRº, C(=NOH)Ri, C(=NRINRºR, NRºRº, NREC(=O)Rº, NRºC(=0)OR!, NREC(=O)NRPRº, NRºC(=NRP)NRºRi, NRESO2Rº, -SRº, SO2NRºRº, OR?, OC(=O)NRºRb, OC(=O)Rº e acila, em que Rº, Rº, Rº e Rº são, cada um, selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1i-Cizalquila, C1-Ci2haloalquila, — Co-Ci2alquenila, — Ca-Cizalquinila, — Co-Cio — heteroalguila, — C3- Caizcicloalquila, C3-Ci2cicloalquenila, C2-Ci2heterocicloalquila, C2-C12 heterocicloalquenila, Ces-Cigarila, C1-Cigheteroarila, e acila, ou qualquer dois ou mais de Rº, R?º, Rº e Rº, quando tomados em conjunto com os átomos aos quais os mesmos são ligados, formam um sistema de anel heterocíclico com 3 a 12 átomos em anel.
[0028] Em algumas modalidades, cada substituto opcional é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em: halogênio, =O, =S, -CN, -NO;, - CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alquilóxi, alquilaxialquila, alquilaxiarila, alquilaxiheteroarila, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquila, heteroarilalquila, arilalquilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamino, sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminossulfonila, aminoalquila, COOH, SH, e acila.
[0029] Exemplos de substitutos opcionais particularmente adequados incluem F, CI, Br, |, CH3, CH2CH3, OH, OCHs, CF3, OCF3, NO2, NH2, COOH, COOCH;3 e CN.
[0030] “Alquenila” como um grupo ou parte de um grupo denota um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramíificado, preferencialmente, com 2 a 12 átomos de carbono,
mais preferencialmente, 2 a 10 átomos de carbono, sendo o mais preferencial, 2a 6 átomos de carbono, na cadeia normal. O grupo pode conter uma pluralidade de ligações duplas na cadeia normal e a orientação sobra cada uma é independentemente E ou Z. Grupos alquenila exemplificativos incluem, porém, sem limitação, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila e nonenila.
[0031] “Alquila” como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo hidrocarboneto alifático linear ou ramificado, preferencialmente, um alquila C1-C12, mais preferencialmente, um alquila C1-C10, sendo o mais preferencial, C1-Cs a menos que observado de outra forma. Exemplos de substitutos alquila C1Cs lineares e ramiíficados adequados incluem metila, etila, n-propila, 2-propila, n-butila, sec-butila, t- butila, hexila, e similares.
[0032] “Alquinila' como um grupo ou parte de um grupo significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação carbono-carbono tripla e que pode ser linear ou ramificado, preferencialmente, com de 2 a 12 átomos de carbono, mais preferencialmente, 2 a 10 átomos de carbono, mais preferencialmente, 2 a 6 átomos de carbono na cadeia normal. Estruturas exemplificativas incluem, porém, sem limitação, etinila e propinila.
[0033] “Arila” como um grupo ou parte de um grupo denota (i) um monocíclico substituído opcionalmente, ou policíclico fundido, carbociclo aromático (estrutura de anel com átomos de anel que são todos carbono), preferencialmente, com de 5 a 12 átomos por anel. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, e similares; (ii) uma porção química carbocíclica aromática bicíclica parcialmente saturada opcionalmente substituída em que um fenila e um grupo cicloalquila C5-7 ou cicloalquenila C5-7 são fundidos juntos para formarem uma estrutura cíclica, tal como tetrahidronaftila, indenila ou indanila. Tipicamente um grupo arila é um grupo arila Ce-C18.
[0034] “Cicloalquila” se refere a um carbociclo saturado monocíclico ou fundido ou espiro policíclico, preferencialmente, contendo de 3 a 9 carbonos por anel, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e similares, a menos que especificado de outra forma. O mesmo inclui sistemas monocíclicos tais como ciclopropila e ciclohexila, sistemas bicíclicos tais como decalina, e sistemas policíclicos tais como adamantano. Um grupo cicloalquila é, tipicamente, um grupo cicloalquila C3-Co.
[0035] “Halogênio” representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
[0036] “Heteroalquila” se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada, preferencialmente, com de 2 a 12 carbonos, mais preferencialmente, 2 a 6 carbonos na cadeia, em que um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são, cada um, substituídos independentemente por um grupo heteroatômico selecionado a partir de S, O, P e NR' em que R' é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C12 substituído opcionalmente, cicloalquila C3- C12 substituído opcionalmente, arila Cs-C18 substituído opcionalmente e heteroarila C1- C'18 substituído opcionalmente. Heteroalquilas exemplificativos incluem éteres alquila, alquila aminas secundárias e terciárias, amidas, sulfetos alquila, e similares. Exemplos de heteroalquila também incluem hidroxiC1-Csalquila, C1-CsalquilaxiC1-Cealquila, aminoC1-Csalquila, C1-CealquilaminoC1-Cealquila, e di(C1-Cealquil)aminoC1-Cealquila.
[0037] “Heteroarila” isoladamente ou parte de um grupo se refere a grupos contendo um anel aromático (preferencialmente, um anel aromático de 5 ou 6 membros) com um ou mais heteroátomos como átomos de anel no anel aromático em que o restante dos átomos de anel são átomos de carbono. Heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de heteroarila incluem tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tetrazol, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinolina, carbazol, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, isooxazol, furazano, fenoxazina, 2-, 3- ou 4- piridila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 8- quinolila, 1-, 3-, 4-, ou 5- isoquinolinila, 1-, 2-, ou 3- indolila, e 2-, ou 3tienilo. Um grupo heteroarila é, tipicamente, um grupo heteroarila C1-C18.
[0038] Como usado no presente documento, o termo “alquileno C1-C12" se refere a um grupo hidrocarboneto alifático cadeia linear ou ramificada bivalente, em que o grupo tem 1 a 12 átomos de carbono na cadeia.
[0039] Em uma modalidade, X é um alquila C1-C12 substituído opcionalmente.
[0040] Em uma modalidade, X é alquila C1-C12.
[0041] Em uma modalidade, X é um alquila C1-C3 substituído opcionalmente.
[0042] Em uma modalidade, X é alquila C1-C3.
[0043] Em uma modalidade, X é metilo.
[0044] Em uma modalidade, X é CHsz.
[0045] Em uma modalidade, X é um amino substituído opcionalmente, por exemplo, — NCHs3.
[0046] Em uma modalidade, X é amino.
[0047] Em uma modalidade, X é um amido substituído opcionalmente. Como usado no presente documento, o termo “amido” se refere a um grupo funcional que consiste em um grupo carbonila ligado a um átomo de nitrogênio. Portanto, o termo “amido substituído opcionalmente” se refere a um grupo funcional amido que suporta substituição adicional.
[0048] Em uma modalidade, X é um amido substituído opcionalmente, por exemplo,
EN AA OH o o ou H nu * 9 Ressccrenno, o o A O HO O S : Ná o É, Ho ANTA OH o 4H HH
[0049] Em uma modalidade, Y é um grupo alquileno substituído.
[0050] Em uma modalidade, Y é um grupo alquileno não substituído.
[0051] Em uma modalidade, Y é CHz.
[0052] Em uma modalidade, Y é um grupo carbonila.
[0053] Em uma modalidade, Y é um grupo alquileno C1-C12 substituído, em que um ou mais dos grupos metileno é adicionalmente substituído por um grupo amido, por exemplo, O”
[0054] Em uma modalidade, n é 1.
[0055] Em uma modalidade, n é 2.
[0056] Em uma modalidade, né O.
[0057] Em uma modalidade, m é 1.
[0058] Em uma modalidade, m é 2.
[0059] Em uma modalidade, mé O.
[0060] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula: H H o o o ABL o e. H Hà H o ” o ou Ox — Ho"Yo .
[0061] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula: ne NO NY WOODY AN S Õ 9 OH oH ox ss Ho7So ;
[0062] em que os dois resíduos de fenilalanina são D-Phe, para dar um ligante MeCOSar-D-Phe-D-Phe-AOC-Lys-ureia-Glu. Os inventores identificaram que o uso de resíduos de fenilalanina com estereoquímica D especificamente pode dar origem a compostos com estabilidade metabólica melhorada. Além disso, os inventores também identificaram que o uso de dois resíduos D-Phe no ligante pode aumentar a hidrofobicidade dos compostos e potenciais interações pi-pi do ligante com a bolsa de ligação da enzima alvo.
[0063] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula Ka o o o
OAB
HH OH oH ox NH ss Ho”Yo .
[0064] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula: : ho aee doa . à ff pone ADA AAA, ; A QJ 4. LL —s
AE ALE oo soro R
[0065] Esse composto compreende dois aglutinantes e dois motivos de ureia para ligação a PSMA. Sem querer estar limitado pela teoria, parece que esse composto que suporta dois motivos de ureia pode mostrar afinidade adicionalmente melhorada de ligação a PSMA. Pensa-se também que esse derivado bis, ou seja, composto com dois aglutinantes e dois motivos de ureia, pode fornecer uma relação de sinal para ruído melhor quando usado para fins de imageamento e quando comparado ao composto mono correspondente com um aglutinante e motivo de ureia únicos. O composto bis também pode mostrar uma melhoria adicional na depuração dos rins quando administrado. Isso pode ser atribuído à diferença na carga geral e na separação e distribuição da carga, quando os compostos mono e bis são comparados.
[0066] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula:
na o o à Os PH o
É H H ABALA tan n H 4 H H o
HH OH p. NE OH Vet
A Ho So '
[0067] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula: o o WON o o E FÃ o KH
VN o Dar Y N * A, HH oH o OH set ao Ho So .
[0068] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula: na H o o O à Os fe)
NV Á AN A men Da A a, Y
HS OH o O. NH
OH HoPo .
[0069] Em uma modalidade, o composto é coordenado com um íon metálico.
[0070] Em uma modalidade, o íon metálico é um íon de Cu, Tc, Gd, Ga, Em, Co, Re, Fe, Au, Mg, Ca, Ag, Rh, Pt, Bi, Cr, W, Ni, V, Ir, Zn, Cd, Mn, Ru, Pd, Hg, Ti, Lu, Sc, Zr, Pb, Ace Y.
[0071] Em uma modalidade, o íon metálico é um radionuclídeo.
[0072] Em algumas modalidades, o metal no íon metálico é um radionuclídeo selecionado a partir do grupo que consiste em Cu, Tc, Ga, Co, Em, Fe e Ti. Foi constatado que os presente compostos são particularmente aplicáveis e úteis em ligação de íons de cobre. Em algumas modalidades o metal no íon metálico é um radionuclídeo selecionado a partir do grupo que consiste em ººCu, $ºCu, 6º?Cu, “Cu e "Cu. Em algumas modalidades o metal no íon metálico é ºCu. Em algumas modalidades o metal no íon metálico é ººCu. Em algumas modalidades o metal no íon metálico é ººCu. Em algumas modalidades o metal no íon metálico é “Cu. Em algumas modalidades o metal no íon metálico é Cu.
[0073] O composto de Fórmula (|) compreende um ligante macrocíclico de sarcofagina e uma porção química de Lys-ureia-Glu que se dirige a PSMA. O composto também compreende partes intervenientes que ligam a sarcofagina e porção química dirigida a PSMA. Na Fórmula (!), essas incluem um aglutinante propilo ligado por dois grupos amido, dois resíduos de fenilalanina e um grupo ácido amino-octanoico (AOC). O aglutinante propila, resíduos de fenilalanina e grupo ácido amino-octanóico atuam em conjunto como um grupo espaçador para separar a sarcofagina e porção química dirigida a PSMA. É desejável que haja um grau de separação entre a sarcofagina e a porção química dirigida a PSMA, de modo a garantir que a atividade desses dois grupos não interferiu um com o outro, no entanto também é importante que esses dois grupos não estejam tão distantes, de modo que onde a sarcofagina contém uma radionuclídeo ligado, o complexo de radionuclídeo seja entregue para o local de ação identificado pela porção química dirigida a PSMA. A porção química dirigida a PSMA compreende uma porção química de Lys-ureia-Glu, que tem três grupos funcionais carbóxi que fornecem uma carga negativa geral e contribuem para uma região de ligação ao zinco. O grupo ácido amino-octanóico adjacente à porção química dirigida a PSMA é projetado para fornecer um grupo aglutinante de aproximadamente 20 À de comprimento a fim de separar a carga entre a porção química dirigida a PSMA e o restante de a molécula. Os dois resíduos de fenilalanina D são de natureza hidrofóbica e permitem interações de ligação pi-pi com o local ativo. Esses resíduos também contribuem para a estabilidade metabólica do composto. O grupo propileno situado entre dois grupos funcionais amido também serve para fornecer a distância necessária entre o ligante macrocíclico (que quela um íon de Cu carregado positivamente) e a porção química dirigida a PSMA. Os presentes inventores constataram que os compostos de acordo com a presente invenção compreendem vários fragmentos (ou seja, macrocíclico ligante, aglutinantes e porção química dirigida a PSMA), que fornecem em conjunto um ligante de ligação de PSMA com a estabilidade necessária e afinidade de ligação.
[0074] Em uma modalidade, a invenção fornece composições que compreendem um composto como descrito acima juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0075] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método para tratamento ou prevenção de uma condição em um sujeito com necessidade do mesmo, sendo que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito acima ou uma composição do mesmo.
[0076] Em uma modalidade, a condição é câncer.
[0077] Em uma modalidade, a condição é câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de cabeça e/ou câncer de pescoço ou câncer renal, gástrico, pancreático, câncer no cérebro e uma neoplasia hematológica tal como linfoma ou leucemia
[0078] Em uma modalidade, a condição é câncer de próstata.
[0079] Em um aspecto adicional a invenção fornece um método para radioimageamento de um sujeito, sendo que o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto como descrito acima ou uma composição do mesmo.
[0080] Idealmente, um radiofármaco é retido no alvo pretendido e não em quaisquer outros locais, e qualquer radiofármaco não ligado é eliminado do sistema circulatório.
[0081] Isso permitiria, então, que imagens com contraste suficiente fossem obtidas, o que, por sua vez, permitiria que uma análise e diagnóstico mais preciso fosse realizada. Para que isso ocorra, o complexo radiomarcado deve ter propriedades físicas e químicas em que o complexo ligado permanece ligado no local desejado por um tempo suficiente para o imageamento necessário, no entanto qualquer complexo não ligado deve ser eliminado suficientemente do sujeito para impedir que surja qualquer radiação de fundo do complexo não ligado para interferir e reduzir o contraste das imagens obtidas.
[0082] Os compostos de a presente invenção mostram um perfil de distribuição mais favorável in vivo. As Figuras 2 e 4 mostram que a administração de “Cu-Sar-PSMA para camundongos portadores de tumor leva à localização do composto no tumor, em vez de em quaisquer órgãos principais ou sangue. Minimizar a ligação do complexo radiomarcado a outros tecidos reduz os danos ao tecido saudável. O complexo mostra relativamente pouco acúmulo na corrente sanguínea, o que também mostra a alta afinidade de ligação do complexo Sar-PSMA a tumores que expressam PSMA.
[0083] Em comparação com outros complexos radiomarcados conhecidos (consultar a Figura 5), tal como ºGa-PSMA-617, !7Lu-PSMA-I&T e SGa-DOTAGA-fK(PSMA), o complexo *“Cu-Sar-PSMA mostra maior absorção em tumores. Além disso, quando absorção nos rins é considerada, o que significa excreção do composto, ºCu-Sar- PSMA mostra absorção significativamente menor nos rins quando comparado a outros compostos que mostram ligação similar ao local do tumor. Uma comparação similar entre o complexo *“Cu-Sar-PSMA e vários complexos %ºGa é mostrada na Figura 6, que mostra que o uso de um radionuclídeo Cu liga ao tumor tão bem, ou melhor do que, os complexos que usam um radionuclídeo ººGa. Além disso, o complexo “Cu-Sar- PSMA mostra menos absorção nos rins do que os complexos com um radionuclídeo Ga.
[0084] Posteriormente, os presentes inventores constataram que o uso do ligante Sar- PSMA e um radionuclídeo ººCu mostra melhor afinidade com o local do tumor e melhor eliminação a partir dos rins após administração. Essas vantagens permitem que melhores resultados de imageamento sejam obtidos, ou seja, maior afinidade com o tumor local fornece imagens com melhor contraste, uma vez que o radionuclídeo está predominantemente localizado no local alvo e melhor remoção do ligante não ligado da circulação, reduzindo, desse modo, o acúmulo de fundo. Isso permite, então, diagnóstico melhorado de tumores tais como câncer de próstata. A afinidade aumentada com o local de ligação do tumor também sugere que há menos difusão do radionuclídeo para outros tecidos, o que melhora a qualidade das imagens obtidas.
[0085] Além disso, minimizar a difusão do radionuclídeo para áreas que são não o local do tumor significa que menos complexo radiomarcado é exigido para administração e que quaisquer efeitos prejudiciais do complexo radioativo são localizados, de modo que tecido saudável não seja afetado.
[0086] Os inventores constataram que os presentes compostos podem ser usados como compostos teranósticos. A abordagem teranóstica permite que o mesmo composto seja usado no diagnóstico e tratamento de uma indicação, o que fornece vantagens sobre o uso de um composto para diagnóstico e um composto diferente para tratamento. No geral, isso permite maior eficiência em diagnóstico e tratamento de uma doença particular. Isso contrasta com os métodos tradicionais, em que um ligante com um isótopo particular pode ser adequado para diagnosticar uma doença, no entanto a mesma combinação de ligante e isótopo pode não ser adequada para tratar a doença. Isso, então, exige que o ligante, o isótopo ou tanto o ligante quanto o isótopo sejam modificados a fim de tratar a doença.
[0087] A Figura 7 mostra o acúmulo de complexos radiomarcados em tumores e no rim ao longo do tempo. Onde o complexo “Cu-Sar-PSMA é administrado, a razão entre o complexo localizado no tumor e o complexo localizado no tumor aumenta até um tempo de 24 horas. A Figura 7 mostra que a absorção do complexo ººCu-Sar- PSMA em locais de tumor após 1 hora é maior do que os outros complexos radiomarcados, o que indica que o complexo *“Cu-Sar-PSMA é absorvido mais rapidamente do que os outros complexos comparadores. Além disso, a razão entre o complexo em tumores e no rim cresce até um tempo de 24 horas, o que, então, indica que o complexo tem uma afinidade de ligação favorável com o tumor. As vantagens que surgem disso é que como o complexo permanece ligado por um período de tempo mais longo, o imageamento do sujeito pode ser realizado por esse período de tempo o que permite que imagens de melhor qualidade e maior contraste possam ser obtidas. Isso, então, permite que seja feito um diagnóstico mais preciso de a doença.
[0088] O complexo “Cu-Sar-PSMA mostra afinidade de ligação melhorada em relação a outros complexos radiomarcados, o que também indica que o mesmo complexo pode ser usado para a terapia. Como a natureza terapêutica do complexo depende de a entrega do radionuclídeo no local alvo, ou seja, o tumor, boa especificidade e afinidade com o local do tumor são necessárias. Isso permite que o radionuclídeo entregue o efeito radioterapêutico para o local desejado e impede danos a outros tecidos. Além disso, a capacidade do complexo radiomarcado para permanecer ligado ao local alvo permite que um efeito terapêutico prolongado seja entregue, o que aumenta a eficiência do método de tratamento.
[0089] Os presentes inventores mostraram agora que o complexo radiomarcado %ºCu- Sar-PSMA tem especificidade e afinidade de ligação suficiente ao local de PSMA alvo, de modo que a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do complexo radiomarcado pode permitir o tratamento de câncer de próstata.
[0090] Os presentes inventores também mostraram agora que o complexo radiomarcado Sar-PSMA com um isótopo de cobre pode ser usado tanto para fins de diagnóstico quanto terapêuticos. Por exemplo, o complexo radiomarcado %“Cu-Sar- PSMA pode ser usado tanto para fins de diagnóstico quanto terapêuticos. O complexo radiomarcado S"Cu-Sar-PSMA também pode ser usado tanto para fins de diagnóstico quanto terapêuticos.
[0091] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais que retêm a atividade biológica desejada dos compostos identificados acima, e incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula (1) podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico.
[0092] Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácidos hidroclorídrico, sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados a partir de classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, carboxílicas heterocíclicas e sulfônicas de ácidos orgânicos, exemplos das quais são fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glicônico, lático, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, alquil sulfônico e aril sulfônico Informações adicionais sobre sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. No caso de agentes que são sólidos, é entendido pelas pessoas versadas na técnica que os compostos, agentes e sais inventivos podem existir em formas cristalinas ou polimórficas diferentes, todas as quais se destinam a estar dentro do escopo da presente invenção e fórmulas especificadas.
[0093] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para obter resultados clínicos benéficos ou desejados. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. Uma quantidade eficaz é, tipicamente, suficiente para atenuar, melhorar, estabilizar, reverter, retardar ou retardar a progressão do estado da doença. Uma quantidade eficaz para radioimageamento é, tipicamente, suficiente para identificar o radionuclídeo no sujeito.
[0094] O monitoramento do sujeito para a localização do material radiomarcado, tipicamente, fornecerá informações para o analista com relação à localização do material radiomarcado e, consequentemente, a localização de qualquer material que é direcionado pela porção química de reconhecimento molecular (tal como tecido canceroso). Uma quantidade eficaz dos compostos da invenção dependerá de vários fatores e envolverá, necessariamente, um equilíbrio entre a quantidade de radioatividade exigida para alcançar o efeito de imageamento e por rádio desejado e o interesse geral em não expor o sujeito (ou seus tecidos ou órgãos) a quaisquer níveis desnecessários de radiação que possam ser prejudiciais.
[0095] Os métodos de tratamento de a presente invenção envolvem administração de um composto de fórmula (1) que tenha sido complexado para um radionuclídeo. Os compostos de fórmula (1) são capazes de entregar o radionuclídeo para a localização desejada no corpo onde seu modo de ação é desejado.
[0096] Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser prontamente determinada por um médico assistente pelo uso de técnicas convencionais e pela observação de resultados obtidos em circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade terapeuticamente eficaz, vários fatores devem ser considerados, incluindo, porém, sem limitação, as espécies de animais, seu tamanho, idade e saúde geral, a condição específica envolvida, a gravidade da condição, a resposta do paciente a tratamento, o composto radiomarcado particular administrado, o modo de administração, a biodisponibilidade da preparação administrada, o regime de dose selecionado, o uso de outros medicamentos e outras circunstâncias relevantes.
[0097] Além disso, o regime de tratamento, tipicamente, envolverá um número de ciclos de tratamento com radiação, sendo os ciclos continuados até o momento em que a condição foi melhorada. Mais uma vez, o número ideal de ciclos e o espaçamento entre cada ciclo de tratamento dependerão de vários fatores, tais como a gravidade da condição a ser tratada, a saúde (ou a falta dela) do sujeito que está sendo tratado e sua reação à radioterapia. Em geral, a quantidade ideal de dosagem e o regime ideal de tratamento podem ser prontamente por um destinatário experiente na técnica, utilizando técnicas bem conhecidas.
[0098] Ao usar os compostos da invenção, os mesmos podem ser administrados em qualquer forma ou modo que torne o composto disponível para a aplicação desejada (imageamento ou radioterapia). Uma pessoa versada na técnica de preparação de formulações deste tipo pode selecionar prontamente a forma e o modo de administração adequados, dependendo das características particulares do composto selecionado, da condição a ser tratada, do estágio da condição a ser tratada e de outras circunstâncias relevantes. É feita referência para o leitor a Remington's Pharmaceutical Sciences, 19º edição, Mack Publishing Co. (1995) para informações adicionais.
[0099] Os compostos de a presente invenção podem ser administrados isoladamente ou na forma de uma composição farmacêutica em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Os compostos da invenção, embora sejam eficazes, são tipicamente formulados e administrados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, uma vez que essas formas são tipicamente mais estáveis, mais facilmente cristalizadas e têm solubilidade aumentada.
[00100] Os compostos são, no entanto, usados, tipicamente, na forma de composições farmacêuticas que são formuladas dependendo do modo de administração desejado.
[00101] As composições são preparadas de maneiras bem conhecidas na técnica.
[00102] A invenção em outras modalidades fornece uma embalagem ou kit farmacêutico que compreende um ou mais recipientes preenchidos com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas da invenção. Nessa embalagem ou kit pode ser encontrado pelo menos um recipiente com uma dosagem unitária do agente (ou agentes). Convenientemente, nos kits, podem ser fornecidas dosagens únicas em frascos estéreis, de modo que o clínico possa empregar os frascos diretamente, em que os frascos terão a quantidade e a concentração desejadas de composto e radionucleotídeo que podem ser misturados antes do uso. Associados a esse recipiente (ou recipientes) podem estar vários materiais escritos, como instruções para uso ou um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, agentes de imageamento ou produtos biológicos, aviso que reflete a aprovação pela agência da fabricação, uso ou venda para administração humana.
[00103] Os compostos da invenção podem ser utilizados ou administrados em combinação com um ou mais fármacos adicionais que são fármacos e/ou procedimentos anticâncer (por exemplo, cirurgia, radioterapia) para o tratamento do distúrbio/doenças mencionados. Os componentes podem ser administrados na mesma formulação ou em formulações separadas. Se administrados em formulações separadas, os compostos da invenção podem ser administrados sequencial ou simultaneamente ao outro fármaco (ou fármacos).
[00104] Além de poderem ser administrados em combinação com um ou mais medicamentos adicionais que incluem fármacos anticâncer, os compostos da invenção podem ser usados em uma terapia combinada. Quando isso é feito, os compostos são administrados, tipicamente, em combinação um com o outro. Assim, um ou mais dos compostos da invenção podem ser administrados simultânea (como uma preparação combinada) ou sequencialmente, a fim de alcançar o efeito desejado. Isto é especialmente desejável onde o perfil terapêutico de cada composto é diferente, de modo que o efeito combinado dos dois fármacos forneça um resultado terapêutico melhorado.
[00105] As composições farmacêuticas dessa invenção para injeção parenteral compreendem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso. Exemplos de veículos, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglico| e similares) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (tais como azeite de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etila. Fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tais como a lecitina, pela manutenção do tamanho exigido de partícula no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.
[00106] Essas composições também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microrganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos tais como açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[00107] Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz, os compostos podem ser incorporados em sistemas de liberação lenta ou entrega direcionada tais como matrizes de polímeros, lipossomos e microesferas.
[00108] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.
[00109] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição aquosa de um composto de Fórmula (1) ou um sal do mesmo: x ADA N WOMEN No À H m HH H n 8
HH OH Os NH OoH
A Ho7So (1)
[00110] em que:
[00111] X é um grupo selecionado a partir de H, OH, halogênio, ciano, NO2, NH>, alquila C1-C12 substituído opcionalmente, amino substituído opcionalmente, amido substituído opcionalmente e arila substituído opcionalmente;
[00112] Y é um grupo alquileno C1-C12 substituído opcionalmente, em que um ou mais dos grupos metileno nos grupos alquileno podem ser de modo adicional substituídos opcionalmente por um grupo selecionado a partir de amido, carbonila, ureia e tioureia;
[00113] m é 0, 1 ou2;e
[00114] né 0, 1 ou 2;
[00115] em que o composto de Fórmula (1) é complexado com um íon de Cu;
[00116] e em que a composição compreende adicionalmente etanol, ácido gentísico ou um sal dos mesmos, e cloreto de sódio.
[00117] Os presentes inventores identificaram que o uso de ácido gentísico e etanol em uma composição do composto de Fórmula (Il) com um íon de Cu complexante pode auxiliar na prevenção ou minimização da radiólise do complexo radiomarcado.
[00118] Nas modalidades acima, as composições da presente invenção compreendem etanol como um componente. O etanol usado na composição pode ser etanol anidro.
[00119] Alternativamente, o etanol usado na composição pode não ter sido sujeito a processos de secagem e pode ser hidratado. O etanol é preferencialmente etanol de grau farmacêutico. O etanol presente na composição pode auxiliar na prevenção da radiólise do complexo radiomarcado de Fórmula (1).
[00120] Nas modalidades acima, as composições da presente invenção também compreendem cloreto de sódio como um componente. O cloreto de sódio nas formulações da presente invenção pode ser fornecido como uma solução salina. Uma solução salina é definida como uma solução aquosa de cloreto de sódio. Por exemplo, solução salina normal é definida como uma solução aquosa de cloreto de sódio a uma concentração de 0,9% (p/v). Numa modalidade da presente invenção, o cloreto de sódio de uma formulação é fornecido por uma solução salina.
[00121] Nas modalidades acima, as composições da presente invenção compreendem ácido gentísico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou hidratos dos mesmos, como um componente. O ácido gentísico também é conhecido como ácido 2,5-di- hidroxibenzóico, ácido 5-hidroxisalicílico ou ácido hidroquinonacarboxílico. Os sais de ácido gentísico podem incluir o sal de sódio e o hidrato de sal de sódio. Qualquer referência ao ácido gentísico pode incluir uma referência a sais do mesmo, onde relevante. Foi identificado pelos presentes inventores que o ácido gentísico, ou sal do mesmo, dentro da presente composição pode auxiliar na prevenção ou minimização da radiólise do complexo radiomarcado de Fórmula (1).
[00122] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte, farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes retardadores de solução tais como parafina; f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário; g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes tais como caulino e argila de bentonita e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.
[00123] Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina preenchida mole e dura, com o uso de excipientes tais como lactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[00124] As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Os mesmos podem conter, opcionalmente, agentes opacificantes e também podem ser de uma composição em que os mesmos liberam apenas o ingrediente (ou ingredientes) ativo ou, preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[00125] Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz, os compostos podem ser incorporados em sistemas de liberação lenta ou entrega direcionada tais como matrizes de polímeros, lipossomos e microesferas.
[00126] Os compostos ativos também podem ser na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima mencionados.
[00127] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usadosna técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamida, óleos (em particular óleos de sementes de algodão, amendoim, milho, germe, azeitona, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietileno glicóis e ácidos graxos ésteres de sorbitano e misturas dos mesmos.
[00128] Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umidificantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumadores.
[00129] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanta e misturas dos mesmos.
[00130] Como discutido acima, os compostos das modalidades podem ser úteis para o tratamento e/ou detecção de doenças proliferativas. Exemplos de tais doenças ou condições proliferativas celulares incluem câncer (incluem quaisquer metástases),
psoríase e distúrbios proliferativos celulares de músculo liso tais como reestenose. Os compostos da presente invenção podem ser particularmente úteis no tratamento e/ou detecção de tumores tais como câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de cabeça e/ou pescoço, ou câncer renal, gástrico, pancreático e câncer de cérebro, bem como neoplasias hematológicas tais como linfoma e leucemia. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento e/ou detecção de uma doença proliferativa que é refratária ao tratamento e/ou detecção com outras drogas anticâncer; e para tratar e/ou detectar condições hiperproliferativas tais como leucemia, psoríase e reestenose. Em outras modalidades, os compostos desta invenção podem ser usados para tratar e/ou detectar condições pré-câncer ou hiperplasia, incluindo polipose adenomatosa familiar, pólipos adenomatosos colônicos, displasia mieloide, displasia endometrial, hiperplasia endometrial com atipia, displasia cervical, neoplasia intraepitelial vaginal, hiperplasia prostática benigna, papilomas da laringe, queratose actínica e solar, queratose seborreica e queratoacantoma.
SÍNTESE DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[00131] Os agentes das várias modalidades podem ser preparados com o uso das rotas de reação e esquemas de síntese como descrito abaixo, empregando as técnicas disponíveis na técnica com o uso de materiais de partida que estão prontamente disponíveis. A preparação de compostos particulares das modalidades é descrita em detalhes nos exemplos a seguir, mas o especialista reconhecerá que as reações químicas descritas podem ser prontamente adaptadas para preparar vários outros agentes das várias modalidades. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados pode ser realizada com sucesso por modificações aparentes para as pessoas versadas na técnica, por exemplo, protegendo-se apropriadamente grupos interferentes, mudando-se para outros reagentes adequados conhecidos na técnica ou fazendo-se modificações rotineiras de condições de reação. Uma lista de grupos de proteção adequados em síntese orgânica pode ser encontrada em T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3º Edição, John Wiley & Sons, 1991.
[00132] Alternativamente, outras reações reveladas no presente documento ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos das várias modalidades. Reagentes úteis para sintetizar compostos podem ser obtidos ou preparados de acordo com técnicas conhecidas na técnica. EXEMPLO 1 SÍNTESE DE Sar-PSMA
[00133] O esquema 1 esboça a rota adotada para a síntese do composto de Sar-PSMA
1.
[00134] O ligante MeCOSar-D-Phe-D-Phe-Aoc-Lis-ureia-Glu 1, em que Aoc = ácido 8- aminooctanóico (ou seja, Sar-PSMA), foi preparado por síntese de peptídeos em fase sólida. O motivo de ligação de glutamato-ureia-lisina foi sintetizado por reação de um imidazol ativado e ácido glutâmico protegido com L-lisina protegida que havia sido imobilizada em resina Wang. O aglutinante peptídico foi conjugado com a e-amina de lisina por meio da síntese de peptídeos em fase sólida com o uso de um protocolo Fmoc padrão. A conjugação do quelante foi realizada reagindo-se (tBoc)asMeCOSar com a ureia aglutinante protegida de cadeia lateral em suporte sólido. A Sar-PSMA foi clivada a partir da resina e desprotegida simultaneamente (TFA/TIPS/H20O). RADIOMARCAÇÃO DE Sar-PSMA COM “Cu!
[00135] O ligante Sar-PSMA 1 foi radiomarcado com Cu" à temperatura ambiente em solução aquosa (0,1 M NHC.OAc, pH 8,1 — 10 nmol Sar-PSMA). A eluição de um cartucho de fase sólida (Phenomenex Strata-X RP 60 mg/ml) produziu ºCu-Sar-PSMA em >94% de rendimento (n.d.c.) e >97% de rendimento radioquímico (7,95 — 21,9 GBq/umol).
005 nm O Ae E ae o o [CA A Lt ço sz ka pg PE — O MNA, OUF VA : & O. Êo o. E . ” Soo É ir LED: * maes no qo IN E L DS - k TT OQ me Ad S A ESQUEMA 1: SÍNTESE DE GLU ATIVADO INTERMEDIÁRIO, 3
[00136] Referência Duspara, P. A.; Islam, M. S.; Lough, A. J.; Batey, R. A., Synthesis and reactivity of N-alkyl carbamoylimidazoles: development of N-methyl carbamoylimidazole as a methyl isocyanate equivalent. J Org Chem 2012, 77 (22), 10362 a 8.
[00137] A um balão contendo L-Bis(tBu)Glu HCI 2 (3,569, 12,04 mmol, 1,0 eq) e carbonila diimidazol (2,159, 13,24 mmol, 1,1 eq) foi adicionada uma mistura 1:5 de DMF/MeCN (50 ml). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após a agitação, o solvente foi removido em vácuo e a mistura bruta restante foi dissolvida e purificada por meio de cromatografia flash (fase móvel: 7:3:espíritos de petróleo 7:3:1/clorofórmio/metanol, Rr: -0,24, 30:1 de sílica/massa bruta) para proporcionar o produto como um pó branco semicristalino, (2,25 g, 52,9% rendimento). CARREGAMENTO DE RESINA WANG COM FMOC-LYS (DDIV) -OH
[00138] A um tubo de falcão de 50 ml! contendo Resina Wang (1,028 g, 1,45 mmol/g, 1,18 mmol) foi adicionada uma mistura pré-ativada de Fmoc-Lys (DDiv)-OH (2,038g,
3,55 mmol, 3,0 eq), HCTU (1,33 g, 3,5 mmol, 2,96 eq), DIPEA (1,24 ml, 7,09 mmol, 6 eq), DMAP (43,3 mg, 0,355 mmol, 0,3 eq) em DMF. A resina foi colocada no agitador por 2 horas e deixada reagir. À mistura de reação foi, então, adicionado anidrido acético (223 ul, 2,36 mmol, 2 eq) e piridina (190 ul, 2,36 mmol, 2 eq) para tampar os grupos funcionais restantes de resina e agitado por 30 min. A resina foi, então, filtrada e lavada com DMF x3, DCM x3, MeOH x2, e Et2O x2, seca e pesada para determinar a carga de resina final (0,759 mmol/g). A carga de resina foi determinada como segue: Carregamento Resina = — PES final - Peso Ínieia mmotig MW Fmoc-Lys(DDiv)— OH SÍNTESE DE KUE PROTEGIDO EM RESINA, 4
[00139] O ligante Sar-PSMA foi sintetizado a partir do motivo KuUE na resina sob condições padrão de síntese de peptídeos em fase sólida Fmoc.
PROTOCOLO GERAL DE DESPROTEÇÃO DE FMOC
[00140] O peptídeo ligado à resina 4 foi tratado com uma solução de a 20% em DMF por 5 min x3. A resina foi, então, lavada consecutivamente com DMF x3 e DCM x3.
TESTE TNBSA PARA CONFIRMAÇÃO DE REAÇÃO DE ACOPLAMENTO/DESPROTEÇÃO
[00141] Foi realizado um teste qualitativo para cada etapa de acoplamento/desproteção com o uso do teste TNBSA (ácido trinitrobenzenossulfônico). Uma pequena fração da resina (aproximadamente 20 gotas) foi colocada em um tubo Eppendorf. Foram adicionados TNBSA (10 ul de solução a 5% em DMF) e DIPEA (10 ul de solução a 5% em DMF) e a mistura foi agitada por 2 min. Se nenhuma mudança de cor da resina foi observada, o teste foi indicativo da ausência de uma amina primária, enquanto uma cor laranja da resina foi indicativa da presença de uma amina primária livre.
[00142] Após a desprotecção, uma solução do intermediário Glu ativado 3 (0,95 g, 2,69 mmol, 2,0 eq) e DIPEA (240 ul, 1,38 mmol, 1,0 eq) em DMF (5 ml) foi adicionada à resina. A resina foi agitada manualmente durante 24 h e lavada com DMF x3 e DCM x3. A resina foi agitada manualmente durante 24 h e lavada com DMF x3 e DCM x3. Após confirmação do acoplamento por meio de TNBSA e teste de clivagem/MS, o grupo DDiv foi desprotegido por tratamento com 2% de hidrato de hidrazina em DMF x3 para dar 5. PROTOCOLO GERAL PARA ACOPLAMENTO DE FMOC-AMINOÁCIDO À RESINA
[00143] O aminoácido Fmoc (3 equiv.) foi ativado com o uso de HCTU (0,96 eq em relação a AA) e DIPEA (2 eq em relação a AA) em DMF. Após 5 minutos, a solução foi adicionada à resina e foi agitada ocasionalmente. Após 20 min, a resina foi filtrada e lavada consecutivamente com DMF x1, DCM x3 e DMF x3 para dar 6. ACOPLAMENTO DE MeCOSar AO LIGANTE DE PSMA EM RESINA PARA DAR 7
[00144] BocMeCOSar (0,464 g, 0,5 mmol, 1,2 eq) foi ativado com o uso de HCTU (0,207 g), HOBt (67,6 mg) e DIPEA (174 ul) em DMF. Após 5 minutos, a solução foi adicionada à resina 6 (0,4 mmol) e agitada ocasionalmente. Após 24 h, a resina foi filtrada e lavada consecutivamente com DMF x1, DCM x3, e DMF x3. PROTOCOLO DE CLIVAGEM DE RESINA PARA PRODUZIR 1
[00145] A resina 7 foi lavada várias vezes com DCM e depois transferida para um tubo de falcão de 50 ml. 95:2,5:2,5 de TFA/TIPS/H2O0 (15 ml) foi adicionado e a resina foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A resina foi filtrada e lavada duas vezes com 3 ml de TFA. O filtrado foi coletado e o TFA foi evaporado sob uma corrente de N..
[00146] O peptídeo em bruto foi precipitado pela adição de excesso de Et2O gelado e centrifugado. O Et2O foi decantado e o processo foi repetido 3x. O peptídeo bruto precipitado foi seco e pesado e purificado por meio de HPLC prep.
PURIFICAÇÃO POR HPLC
[00147] O peptídeo bruto (818 mg) foi reconstituído em 22% MeCN em H2O (6,4 ml) e purificado em porções por meio de RP-HPLC (24% isocrático por 60 min) em um Kinetex 5py 100Â AXIA-embalado C18 21,2 x coluna semipreparativa de 150 mm a 5 ml/min. As frações contendo o produto foram separadas e liofiizadas para dar o produto 1 como um pó branco macio (58,5 mg, 16,1% com base na resina utilizada).
RADIOMARCAÇÃO
[00148] Uma alíquota de “Cu! (30 a 200 MBa, 0,1M NHaOAc, pH 6) foi adicionada a uma solução contendo Sar-PSMA 1 (5 ug, 4,3 x 103 umol) em água MilliQ, NH.OAc, pH 5 (concentração final: 0,05M), etanol (10%), e ácido gentísico em água MIlliQ (concentração final: 0,056%) e o pH foi medido (pH: 5). A reação foi incubada por 30 min à temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma alíquota foi analisada por RP- HPLC para determinar o produto, ºCu-Sar-PSMA com >98% de pureza radioquímica.
ESTABILIDADE EM PLASMA
[00149] A 200 ul de plasma humano fresco a 37 * C foi adicionada uma solução de SCu-Sar-PSMA em solução salina (100 ul, - 8,8 MBq, <10% EtOH) e a mistura foi incubada a 37 º C por 24 horas. Após 24 horas, foi adicionado acetoniítrila frio (600 ul).
[00150] As proteínas séricas precipitadas foram separadas por centrifugação (13.000 rpm) e 300 ul do sobrenadante foram removidos e concentrados por evaporação. À solução foi diluída em água (100 ul) e o produto analisado por RP-HPLC.
IMAGEAMENTO DE TUMOR EM CAMUNDONGOS PORTADORES DE TUMOR LNCAP
[00151] A biodistribuição in vivo de SºCuSarPSMA foi investigada em camundongos NSG (NOD SCID Gamma) portadores de tumor LNCaP às 1h, 6h e 22 h após a injeção. À 1 h, SCuSarPSMA mostrou a maior absorção nos rins, resultando em baixas razões tumor/rim (Figura 5). No entanto, os dados de biodistribuição revelaram rápida eliminação renal e retenção moderada em tumor em momentos posteriores. Apesar da retenção moderada de %“ºCu-Sar-PSMA no tumor, houve um contraste significativo devido à rápida eliminação da circulação e virtualmente nenhum acúmulo de fundo após 6 h. Além disso, a baixa absorção em outros tecidos positivos para PSMA (pulmão, baço) permitiu altas razões entre tumor e fundo para “Cu-Sar-PSMA. EXEMPLO 2 SÍNTESE DE CoSar(PSMA)2
SÍNTESE DE GLU ATIVADO INTERMEDIÁRIO
[00152] Referência Duspara, P. A.; Islam, M. S.; Lough, A. J.; Batey, R. A., Synthesis and reactivity of N-alkyl carbamoylimidazoles: development of N-methyl carbamoylimidazole as a methyl isocyanate equivalent. J Org Chem 2012, 77 (22), 10362 a 8.
[00153] A um balão contendo L-Bis(tbu)Glu HCI 2 (3,56g, 12,04 mmol, 1,0 eq) e carbonila diimidazol (2,159, 13,24 mmol, 1,1 eq) foi adicionada uma mistura 1:5 de DMF/MeCN (50 ml). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após a agitação, o solvente foi removido em vácuo e a mistura bruta restante foi dissolvida e purificada por meio de cromatografia flash (fase móvel: 7:3:1 espíritos de petróleo/clorofórmio/metanol, RF: —-0,24, 30:1 de sílica/massa bruta) para proporcionar o produto como um pó branco semicristalino, (2,25 g, 52,9% rendimento).
SÍNTESE DE UREIA PROTEGIDA NHFmoc (tBuU)O, O Ss PEXOR N Y OtBu Fórmula Química: CaoHssN3O, Peso molecular : 709.8810
[00154] A um balão contendo H-Lys(Fmoc)-OtBu + HCI (4,849, 10,5 mmol, 1,0 eq) foi adicionado Glu ativado intermediário (3,71 g, 10,5 mmol, 1,0 eq) e DIPEA (1,83 ml, 10,5 mmol, 1 eq) em DCM (30 ml) e agitado durante a noite à temperatura ambiente. À mistura de reação foi lavada com x3 água, salmoura, e seca sobre MgSO3. e carregada em um cartucho de 80 g Reveleris HP Sílica e purificado por meio de sistema de purificação de cromatografia flash automático Biotage Isolera (fase móvel: 70:30:2,5 éter de petróleo/clorofórmio/metanol). As frações foram analisadas por meio de TLC (fase móvel: 7:3:1 espíritos de petróleo/clorofórmio/metanol, RF: -0,30), combinadas, e o solvente foi removido em vácuo para proporcionar o produto como um óleo amarelo, 5,06g, 68% de rendimento. ESIMS* [M + H*] m/z 710,386 (experimental), m/z 710,401 (calculado). Fmoc CLIVAGEM DE UREIA NH> (tBu)O, O y x E POR N Y OtBu Fórmula Química: CaH4asN3O;7 Peso Molecular : 487.6380
[00155] A um balão contendo a ureia protegida (5,06 g, 7,13 mmol, 1 eq) foi adicionado
20% de dietilamina em MeCN (100 ml) e a reação foi agitada por 7 horas à temperatura ambiente. Alíquotas foram removidas periodicamente para análise por meio de MS para conclusão da reação. Após 7 horas, a dietilamina e o MeCN foram reduzidos em vácuo para 5 ml, e foram adicionados 50 ml adicionais de MeCN para azeotropar a dietilamina por meio do evaporador rotativo três vezes. A mistura de reação foi reduzida novamente para 5 ml, foram adicionados 200 ml de 50/50 de água/MeCN e a mistura de reação foi liofiizada. Devido às impurezas resultantes da eliminação incompleta da porção dibenzofulveno, o produto final foi utilizado sem purificação adicional. (70% de pureza estimada) ESIMS + [M + H + ] m/z 488,329 (experimental), m/z 488,333 (calculada). SÍNTESE DE AGLUTINANTE 8-Aoc-ff EM RESINA
[00156] O aglutinante 8-Aoc-ff foi preparado com o uso do seguinte protocolo Fmoc abaixo.
PROTOCOLO GERAL DE DESPROTEÇÃO DE FMOC
[00157] O peptídeo ligado à resina foi tratado com uma solução de piperidina a 20% em DMF por 15 min x3. A resina foi, então, lavada consecutivamente com DMF x3 e DCM x3. PROTOCOLO PARA CARREGAR Fmoc-ÁCIDO AMINO-OCTANÓICO (Fmoc-8-Aoc- OH) A RESINA 2-CT
[00158] Fmoc-8-Aoc-OH (5,00g, 13,1 mmol, 1,75 eq) e DIPEA (2 eq em relação a AA) em 80 ml! DCM foram adicionados à resina 2-CT (7,50 g, 1 mmol/g, 1 eq) e agitados.
[00159] Após 2 h, 8 ml! de MeOH foram adicionados e a resina foi agitada por mais 30 min. A resina foi filtrada e lavada consecutivamente com DCM x3, DMF x3, DCM x3, MeOH x2, e Et2O x2 e seca. A carga de resina foi calculada usando a equação abaixo e foi constatada como sendo 0,628 mmol/g (6,16 mmol no total) Carregamento Resina SS a E = O ODE Sr mmol/g PROTOCOLO PARA ACOPLAMENTO DE Fmoc-D-Phe-OH À RESINA
[00160] Fmoc-D-Phe-OH (2 eq) foi ativado com o uso de HATU (0,96 eq em relação a AA) e DIPEA (2 eq. em relação a AA) em NMP. Após 5 min, a solução foi adicionada à resina e foi agitada por um período mínimo de 12 h. A resina foi filtrada e lavada consecutivamente com DMF x1, DCM x3, e DMF x3. Em seguida, o acoplamento foi repetido como acima por um período mínimo de 12 h, antes de ser filtrado e lavado consecutivamente com DMF x1, DCM x3, e DMF x3.
PROTOCOLO DE CLIVAGEM DE RESINA
[00161] A resina foi lavada diversas vezes com DCM e depois transferida para dois tubos de falcão de 50 ml. Foi adicionado TFA a 5% em DCM (75 ml) e a resina foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A resina foi filtrada e lavada duas vezes com 15 ml de TFA a 5% em DCM. O filtrado foi recolhido e o solvente foi reduzido sob uma corrente de N2. O peptídeo bruto foi redissolvido em 50/50 água/MeCN e liofilizado para proporcionar o peptídeo bruto. O peptídeo bruto foi utilizado sem purificação adicional.
PROTEÇÃO DE TRIFLUOROACETAMIDA o o O A: ] AA es o Pe o Fórmula Química : CasHa4F3N3Os Peso molecular : 549,5912
[00162] A um balão contendo o ligante peptídico bruto (1,35 g, 2,98 mmol se puro, 1 eq) foi adicionado trifluoroacetato de etila (0,532 ml, 4,47 mmol, 1,5 eq) e DIPEA (1,04 ml, 5,96 mmol, 2 eq) em MeOH (10 ml). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e monitorada por meio de MS e HPLC analítica para conversão completa do material de partida. O MeOH foi reduzido em vácuo e EtOAc/HCI 0,01 M foi adicionado à reação. A camada orgânica foi separada e lavada com HCI 0,01 Mx3 e salmoura, secou-se sobre MgSO. e o solvente foi removido em vácuo e seco para obter o produto bruto (0,985 g) que foi utilizado sem purificação adicional. Orbitrap-MS* [IM + H*] m/z 550,253 (experimental), m/z 550,252 (calculado), [2M + H*] m/z 1099,498 (experimental), m/z 1099,497 (calculado).
ACOPLAMENTO DE AGLUTINANTE DE UREIA Sa. tir sans rsss NA NH (BuU)O, O o nn à
SAL CS tBu)O. Ã OtBu (tBu) Ts N Y Fórmula Química : CsoH7ÊNsO10 Peso Molecular : 923,2060
[00163] A um balão contendo o aglutinante protegido por TFA bruto (0,985 g, 1,79 mmol se puro, 1 eq) foi adicionado HATU (0,608 g, 1,6 mmol, 0,89 eq) e DIPEA (0,56 ml, 3,2 mmol, 1,79 eq) em DMF (5 ml) e agitado à temperatura ambiente. Após 5 minutos, a ureia desprotegida (aprox. 1,5 mmol) foi adicionada e a reação foi monitorada por meio de MS e HPLC analítica durante a noite. Após 24 h, K2CO; foi adicionado em água e a reação foi aquecida a 60 ºC durante a noite e monitorada para remoção do grupo protetor trifluoroacetamida. A reação foi diluída com água (150 ml) e extraída com Et2O x3. As fracções de éter foram combinadas e lavadas com água, HCI a 0,01 M x3, e salmoura, e secas sobre MgSO.. A camada aquosa foi acidificada com HCI 0,1 M e extraída com Et2O, lavada com água, 0,01 M HCl, e salmoura, e seca sobre MgSO.. As camadas de éter foram combinadas, o solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi dissolvido em 80% de MeCN em água e purificado por RP- HPLC (60 a 77% ao longo de 35 min) em um Phenomenex Luna 5p 100À C18 21,2 x 250 coluna semipreparativa de 8 mm a 8 ml/min. As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar o produto como um pó branco macio (49,6 mg, 98% + pureza). Orbitrap-MS + [M + H + ] m/z 923,586 (experimental), m/z 923,585 (calculado), [M + 2H + ] m/z 462,297 (experimental), m/z 462,296 (calculado). SÍNTESE DE (tBoc)s-sCoSar-PLUS
[00164] (tBoc)s-sCoSar-Plus pode ser preparado de acordo com os procedimentos em Ma, M. T.; Cooper, M. S.; Paul, R. L.; Shaw, K. P.; Karas, J. Um.; Scanlon, D.; White, J.
M.; Blower, P. J.; Donnelly, P. S. Inorg Chem 2011, 50, 6701. SÍNTESE DE CoSar-(PSMA)2 Boc, AE À tn nes 9 O Bo Boo O 9 = O o BocCOSar-Plus ETA | o o o . o Ná mo o Q o dor A BIA
CGI EB UT re Ada os " ERA NAO o, Y
[00165] A um tubo Eppendorf foi adicionado (tBoc)a-sCOSar-Plus (25,3 mg, 0,027 mmol, 1 eq), HATU (20,4 mg, 0,054 mmol, 2 eq), e DIPEA (18,7 ul, 0,107 mmol, 4 eq.) em NMP (500 ul). A mistura foi batida por 10 minutos para permitir a ativação e, em seguida, adicionada a um frasco de micro-ondas de 2 ml contendo a Ureia Aglutinante de PSMA pura (49,6 mg, 0,054 mmol, 2 eq) em NMP (400 ul). A reação foi agitada no reator de micro-ondas a 60 ºC por 10 minutos, resfriada e analisada via MS e HPLC analítica para mostrar o consumo completo do material de partida. Ao material de reação foram adicionados 1,8 ml de MeCN a 72% em água e purificados por meio de RP-HPLC (60 a 90% ao longo de 60 min) em uma coluna semipreparativa Phenomenex Luna 5 1 100À C18 21,2 x 250 mm a 8 ml/min. As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para proporcionar o produto protegido como um pó branco macio (14,0 mg, 5,08 umol, 18,9% de rendimento). O produto protegido foi dissolvido em TFA a 95% em água durante a noite, diluído com 50/50 MeCN/água e liofilizado para proporcionar o produto como um pó branco como o sal mono-hidratado de tris-trifluoroacetato (12,1 mg, 5,08 umol) (rt: 10,3 min, 96,4% de pureza). Orbitrap- MS* [M + 2H*] m/z 1009,065 (experimental), m/z 1009,066 (calculado), [M + 3H*] m/z 673,046 (experimental), m/z 673,046 (calculado).
RADIOMARCAÇÃO
[00166] Uma alíquota de %“Cu" (100 a 400 MBq, HCI 0,01 M) foi adicionada a uma solução contendo 0,1 M de NH4OAc, pH 5,5 (500 ul), etanol (100 ul), água MilliQ (300 nl), e ácido gentísico (1,2 mg, 10 mg/ml em água MIlliQ) e o pH foi medido (pH: 5). À essa solução foi adicionado CoSar-(PSMA)2 (20 ug, 8,4 x 103 umol, 1 mg/ml em MÍliQ) e a reação foi incubada por 30 min à temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma alíquota foi analisada por RP-HPLC para determinar o produto, “Cu-CoSar(PSMA)? com >97% de pureza radioquímica (rt: 13,9 min)
[00167] Por todo esse relatório descritivo e nas reivindicações a seguir, a menos que o contexto exija de outra forma, a palavra “compreender”, e variações tais como “compreende” e “que compreende”, serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro declarado ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
[00168] A referência nesse relatório descritivo a qualquer publicação anterior (ou informação dela derivada a partir da mesma), ou a qualquer matéria que seja conhecida, não é, e não deve ser tomada como um reconhecimento ou admissão ou qualquer forma de sugestão de que essa publicação anterior (ou informações derivadas a partir de a mesma) ou matéria conhecida faz parte do conhecimento geral comum no campo de atuação ao qual esse relatório descritivo se refere.

Claims (34)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula (I), ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo NA Agure À, x 1 Y.
AX DA IRIA AA CIO
HAS YU OH é VV Os NH
A Ho7So (1) caracterizado pelo fato de que: X é um grupo selecionado a partir de H, OH, halogênio, ciano, NO>2, NH>z, alquila C1-C12 substituído opcionalmente, amino substituído opcionalmente, amido substituído opcionalmente e arila substituído opcionalmente; Y é um grupo alquileno C1-C12 substituído opcionalmente, em que um ou mais dos grupos metileno no grupo alquileno podem ser de modo adicional substituídos opcionalmente por um grupo selecionado a partir de amido, carbonila, ureia e tioureia; méo,lou2e né O, 1ou2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é um alquila C1-C12 substituído opcionalmente.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é um amido substituído opcionalmente.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é o grupo
YA Y N N
OH
HNZO OH prato 07 oH :
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo alquileno substituído.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo alquileno substituído por um grupo amido.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo alquileno adicionalmente substituído por um grupo carbonila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Yéogrupo O. OH o Ty
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo alquileno não substituído.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo alquileno C1.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é um grupo metileno.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que mé.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que né.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula
H H O LA) o o - o NAN Fi n me ER IS A OA RW À H HS H o
HH OH o Os NH oH e os Ho” So :
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula nn o o O o He NS NO Nf a aaa tina RW À H "4 H o
HH OH o OH Pager os Ho” “o :
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula
OA f e D+ " k OA Or ? Hr 9H E; ce He NE EA 2% o c Cc “or H o .
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula
E O y FG 2 LA ARA RÁ . À À AoA AAA ABALA A, er O Hb ÕD or PA ss Y WV& Po o
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula
H H OL OH 7/7 No o o o o NO N Ju N el BALA ANAANAS O H nd H H o HH oH o
OH EA HoÍSo .
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula
H H O O OH 7 No o o Z o o NON O. JU N ne a WS Ao N A & É H Hs H H Õ HA oH o OH se Ho7So .
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 para 16, ou um sal,
complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é coordenado com um fon metálico.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou um sal, complexo, isômero, solvato ou pró-fármaco do mesmo, caracterizado pelo fato de que o íon metálico é um íon de Cu, Tc, Gd, Ga, Em, Co, Re, Fe, Au, Mg, Ca, Ag, Rh, Pt, Bi, Cr, W, Ni, V, Ir, Zn, Cd, Mn, Ru, Pd, Hg, Ti, Lu, Sce Y.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que o íon metálico é um radionuclídeo.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizado pelo fato de que o íon metálico é um íon de cobre.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 para 20, caracterizado pelo fato de que o íon metálico é selecionado a partir do grupo que consiste em ºCu, ººCu, “Cu e Cu.
25. Composição caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
26. Composição aquosa para administração parenteral caracterizada pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24; em que a composição compreende adicionalmente etanol, ácido gentísico ou um sal dos mesmos, e cloreto de sódio.
27. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (1) é complexado com um íon de Cu.
28. Composição aquosa, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o íon de Cu é selecionado a partir do grupo que consiste em ººCu, ººCu, “Cu e Cu.
29. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 a 28, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (|) é
NNE o o AQ o " mea IgA go NA S o | * 9 OH z o oH e" ss Ho7So .
30. Método para tratamento ou prevenção de uma condição em um sujeito com necessidade do mesmo, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou uma composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29.
31. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a condição é câncer.
32. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de cabeça e/ou pescoço, câncer renal, gástrico, pancreático, câncer no cérebro, neoplasia hematológica, linfoma e leucemia.
33. Um método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 a 31, caracterizado pelo fato de que a condição é câncer de próstata.
34. Método para radioimageamento de um sujeito, sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou uma composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29.
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