CN103638536B - 一种分子探针及其制备方法和应用 - Google Patents
一种分子探针及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103638536B CN103638536B CN201310669796.5A CN201310669796A CN103638536B CN 103638536 B CN103638536 B CN 103638536B CN 201310669796 A CN201310669796 A CN 201310669796A CN 103638536 B CN103638536 B CN 103638536B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- probe
- molecular
- dissolved
- room temperature
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C)(CC(C(*)[C@](*)*CC1[Re])OC1C(C)(C)CC(C)(C)C(C)=O)CC(C)(C)NC Chemical compound CC(C)(CC(C(*)[C@](*)*CC1[Re])OC1C(C)(C)CC(C)(C)C(C)=O)CC(C)(C)NC 0.000 description 2
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种分子探针及其制备方法和应用,通过连接不同手臂分子,可得到一系列双模式单靶点、单模式双靶点的分子影像探针。得到探针稳定性好,显像对比度高。研究合成的分子探针,通过连接的靶向分子和信号分子,实现分子探针主动靶向至病变部位,通过连接不同的靶向分子,实现其在制备诊疗不同肿瘤类疾病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种影像分子探针,具体涉及一类耦合同位素64Cu,连接红外染料分子作为信号分子,以抗体或者抗体片段为靶向分子,形成双模式或双靶点的分子探针及其制备方法和应用。
背景技术
分子影像是将先进的影像技术与分子生物学技术、计算机信息处理技术等多门学科互相融合,在分子水平成像的一门前沿学科。与传统医学影像技术相比,分子影像可以从分子水平认识疾病的发生发展及其机制,为临床早早期诊断、治疗和疾病的研究提供分子水平信息。而实现分子成像的关键之一是特异性分子探针,因此分子探针的设计与合成变得尤为重要。经过十几年的不断发展,已经研究合成了许多结构各异、用途广泛的探针;其中一些研究成果已经广泛地应用于临床的诊断与治疗。
许多疾病的发生和发展并非由单一指标的变化导致,因此单靶分子显像不能准确反映体内生物过程,容易导致疾病诊断出现假阳性或假阴性。与单靶单模式分子影像相比,作用于多个靶标分子的“多靶点”标记探针有利于提升疾病诊疗的准确性。分子影像常用的成像技术主要包括核医学分子成像、磁共振(MR)分子成像和光学分子成像。核医学和磁共振成像是分子显影中最活跃的部分。单一成像技术都有其优点和缺点,整合不同成像技术的优点,实现多靶点多模式的检测技术的关键是多模式多靶点分子探针,是探针发展的方向。
发明内容
解决的技术问题:本发明利用Diamsar对Cu2+等金属离子螯合的稳定性,以其为核,以一系列小分子为臂,连接靶向分子、荧光染料以及其他小分子得到新型的分子探针及其制备方法和应用。
技术方案:一种分子探针,结构式如式(I)所示:
其中:
X是放射性元素,所述放射性元素为64Cu;
R1是下式代表的基团:
或者
或者
其中m,n为0-15的整数,且m,n不能同时为0;另外,亚甲基与苯基可以交叉排列;x和y为0-15的整数;R6、R7、R8是-OH、-COOH、-NH2或C1-C10的碳链;R4是下式代表的基团,R2是下式代表的基团或者含有羧基的荧光染料:
其中,若R2以及R4都是上式所代表的基团,则R3和R5均为靶向分子;若R2代表荧光染料且R4代表上式所代表的基团,则R3不指代任何分子,R5代表靶向分子。
R2代表4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸磺酸基琥珀酰亚胺酯钠盐(SMCC),结构如下式所示,或者为荧光染料;R4代表SMCC残基
若R2与R4都表示SMCC残基,则R3与R5均代表靶向分子。
若R3=R5,则合成的探针分子为一种单模式单靶点探针;若R3≠R5,则合成的探针分子为单模式双靶点分子探针。
若R4表示SMCC残基,且R2表示含有羧基的荧光染料,则R5代表含有巯基的靶向分子、R3不代表任何结构,此时的分子探针为双模式单靶点分子探针。
荧光染料是包括Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5、Cy7、Cy7.5在内的含有羧基或者可与胺基连接的荧光分子。
R3或R5为多肽类物质RGDyC或affibody。
上述分子探针的合成方法,步骤如下:氮气保护下,将结构式Ⅱ化合物溶解在甲醇、四氢呋喃以及丙酮任意两者按体积比1:3~3:1的混合溶剂中,然后加入以下物质,所加物质的量是结构式Ⅱ化合物的2~5倍:
或者
或者
其中m,n为0-15的整数,且m,n不能同时为0;亚甲基与苯基可以交叉排列;其中x和y为0-15的整数;R6、R7、R8是-OH、-COOH、-NH2或C1-C10的碳链;
50~70℃反应8~20小时后,冷却到室温,使用HPLC制备色谱分离提纯,获得式III化合物;
将式III化合物溶解在pH为7~9的硼酸缓冲液中,加入Sulfo-SMCC或者荧光分子,反应、分离、纯化后得到分子探针前驱体IV;
将所得产物IV溶解在硼酸缓冲液中;加入靶向分子多肽类物质RGDyC或affibody,得到产物V;
将产物V加入含有放射性金属离子的缓冲液反应、分离、纯化,得到目标分子探针I,
所述的分子探针记有放射性金属元素且连接有荧光分子以及靶向分子在检测NIRF、PET或NIRF/PET中的应用。
所述的分子探针在制备诊疗不同肿瘤类疾病药物中的应用。
有益效果:本发明通过连接不同手臂分子,可得到一系列双模式单靶点、单模式双靶点的分子影像探针。得到探针稳定性好,显像对比度高。研究合成的分子探针,通过连接的靶向分子和信号分子,实现分子探针主动靶向至病变部位,通过连接不同的靶向分子,实现其在制备诊断或治疗药物中的应用。
附图说明
图1小鼠尾部血管注射探针D1后,2h、8h、16h、24h时的PET影像;
图2小鼠尾部血管注射探针E2后,24h时的NIRF/PET影像;
图3小鼠尾部血管注射探针G3后,2h、8h、16h、24h时的PET影像;
图4小鼠尾部血管注射探针H3后,1h、2h、4h、24h时的PET影像;
图5小鼠尾部血管注射探针H3后,0.1h、1h、2h、4h、8h、24h时的NIRF影像。
具体实施方式
说明:本研究使用HPLC制备色谱分离提纯产物,使用的洗脱液为乙腈—水混合溶剂。前3分钟使用乙腈—水混合溶剂(V乙腈:V水=1:9)洗脱;然后使用乙腈—水混合溶剂(V乙腈:V水=1:1)洗脱。
本研究所使用的affibody为长链多肽,分子量为6705.6,购买于瑞典的Affibody生物科技公司。
本研究所使用的RGDyC为五元环多肽,购买于上海楚肽生物科技有限公司。
实施例1分子探针D1的制备
1)氮气保护下,将物质Diamsar(20mg,63.7μmol)溶解在丙酮-甲醇混合溶剂中(其中按体积比,V丙酮:V甲醇=1:2),然后加入对溴苯乙胺(60mg,300μmol),在60~70℃下反应10h后冷却到室温,HPLC制备色谱分离纯化、冷冻干燥后,得到产物A1(25.3mg,72%,保留时间为8.7min)。A1电喷雾质谱ESI-MS结果:m/z=552.8(A1分子式为C30H52N10,理论值为552.8)。
2)将4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸磺酸基琥珀酰亚胺酯钠盐(Sulfo-SMCC;43.6mg,100μmol)溶解在EDC(28.8mg,150μmol)/NHS(16.2mg,140μmol)混合溶液中(EDC:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐;NHS:N-羟基琥珀酰亚胺),使用0.1mol·L-1稀盐酸调节溶液pH6,室温下反应1~2小时;再将所得产物A1(5.5mg,10μmol)溶解在3mL硼酸缓冲液(pH为8.5)中;将上述两个反应液混合,反应8~10小时后,HPLC制备色谱分离纯化,冷冻干燥得到产物B1(4.9mg,49%,保留时间为14.2min)。B1电喷雾质谱ESI-MS结果:m/z=991.3(B1分子式为C54H78N12O6,理论值为991.3)。
3)将所得产物B1(5.0mg,5μmol)溶解在3mL硼酸缓冲液(pH为8.5)中;然后加入靶向分子和affibody(affibody:97.5mg,15μmol;RGDyC,8.7mg,15μmol),室温下反应30min,HPLC制备色谱分离纯化、冷冻干燥得到产物C1(33.5mg,81%,保留时间为18.9min)。C1电喷雾质谱ESI-MS结果:m/z=8277.5(理论m/z值为8277.5)。
4)取20μL64CuCl2的0.1mol/L稀盐酸溶液(其放射活度为2.0mCi),将其稀释于500μL,0.1mol/L的醋酸铵溶液中(pH为5~7);接入C1(5–15μg/mCi64Cu);30~37℃反应20min后,HPLC纯化,收集放射峰期望产物;旋转蒸发除去溶剂后,得到单模式双靶点的目标探针D1。
5)该探针溶解在1mL的硼酸缓冲液中,用于动物实验。探针D1的PET影像实验结果如图1所示,该图为小鼠尾部血管注射探针D1后,2h、8h、16h、24h时的PET影像;将探针D1注射到移植性肿瘤动物模型后,通过PET观测,可以发现在8、16、24小时可以清晰观察到小鼠肿瘤位置,且摄入量保持基本恒定,说明探针的对比性较高,也说明探针D1对肿瘤的靶向性较好。
实施例2分子探针E2的制备
1)氮气保护下,将物质Diamsar(20mg,63.7μmol)溶解四氢呋喃、甲醇混合溶剂中(其中,V四氢呋喃:V甲醇=1:2),然后加入β-氨基丙酸(35.6mg,400μmol),在55℃下反应12~20h后,冷却至室温,HPLC制备色谱分离纯化、冷冻干燥后,得到产物A2(23.8mg,82%,保留时间为7.5min)。A2电喷雾质谱ESI-MS结果:m/z=456.4(A2分子式为C20H44N10O2,理论m/z值为456.4)。
2)将所得产物A2(5.5mg,10μmol)溶解在3mL硼酸缓冲液(pH为8.5)中;再将4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸磺酸基琥珀酰亚胺酯钠盐(Sulfo-SMCC;34.88mg,80μmol)溶解在EDC(20.16mg,90μmol)/NHS(10.5mg,90μmol)混合溶液(EDC:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐;NHS:N-羟基琥珀酰亚胺)中,使用0.1mol·L-1稀盐酸调节溶液pH至5~7,室温下反应1~2小时;将上述两个反应液混合,反应10~12小时后,HPLC制备色谱分离纯化,冷冻干燥得到产物B2(3.6mg,53%,保留时间为11.3min)。B2电喷雾质谱ESI-MS结果:m/z=675.9(B2分子式为C32H57N11O5,理论m/z值为675.9)。
3)将所得产物B2(6.75mg,10μmol)溶解在3mL硼酸缓冲液(pH为8.5)中;加入CY-NHS(29.16mg,40μmol),室温下搅拌2~5小时,HPLC制备色谱分离纯化,冷冻干燥得到产物C2(7.6mg,59%,保留时间为15.2min)。C2电喷雾质谱ESI-MS结果:m/z=1289.6(C2分子式为C63H94N13O12S2,理论m/z值为1289.6)。
4)将所得产物C2(6.45mg,5μmol)溶解在硼酸缓冲液(pH为7)中;接入靶向分子(affibody,97.5mg,15μmol),室温下反应20min得到产物D2(33.97mg,85%,保留时间为17.3min)。D2电喷雾质谱ESI-MS结果:m/z=7995.2(D2分子式为C32H57N11O5,理论m/z值为7995.2)。
5)放射性64Cu元素标记方法如实施例1(4),得到双模式单靶点的分子探针E2。
探针E2的NIRF/PET影像实验结果如图2所示。该图为小鼠尾部血管注射探针E2后,24h时的NIRF/PET影像;将探针E2注射到移植性肿瘤动物模型后,通过NIRF/PET影像,可以发现在24小时可以清晰观察到小鼠肿瘤位置,说明探针的对比性较高,说明探针E2对肿瘤的靶向性较好。
实施例3分子探针G3、H3的制备
1)在氮气保护下,将式II化合物(Diamsar:20mg,63.7μmol)溶解在四氢呋喃、丙酮混合溶剂中(其中按体积比,V四氢呋喃:V丙酮=2:1),然后将Fmoc保护的3,4,5-三羟基-2-羧基-7-氨基吡喃(结构式如下)(85.75mg,200μmol)溶解在EDC(13.44mg,70μmol)与HOBT(70μmol)的混合溶液中,将两溶液混合,在室温下反应2~4小时后,加入吗啉(100μmol),再在50~60℃下搅拌8~9小时,最后用0.1mol·L-1稀盐酸溶液调节pH为5~7,40~50℃下反应2~3小时后,冷却到室温,HPLC制备色谱分离纯化,冻干得到产物A3(33.5mg,76%,保留时间为6.9min)。A3电喷雾质谱ESI-MS结果:m/z=692.8(A3分子式为C28H56N10O10,理论m/z值为692.8)。
2)将所得产物A3(6.93mg,10μmol)溶解在1mL硼酸缓冲液(pH为8.5)中;再将4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸磺酸基琥珀酰亚胺酯钠盐(SMCC;8.72mg,20μmol)溶解在EDC(6.72mg,35μmol)/NHS(3.5mg,30μmol)混合溶液(EDC:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐;NHS:N-羟基琥珀酰亚胺)中,使用0.1mol·L-1稀盐酸调节溶液pH为5~7,室温下反应1~4小时;将上述两个反应液混合,反应8-12小时后,冷却到室温,HPLC制备色谱分离纯化,冻干得到产物B3(4.3mg,39%,保留时间为11.7min)与C3(4.2mg,46%,保留时间为12.6min)。B3电喷雾质谱ESI-MS结果:m/z=1130.6(B3分子式为C52H82N12O16,理论m/z值为1130.6);C3电喷雾质谱ESI-MS结果:m/z=912.0(C3分子式为C40H69N11O13,理论m/z值为912.0)。
3)将所得产物C3(9.12mg,10μmol)溶解在1mL硼酸缓冲液(pH为9)中;加入CY-NHS(14.58mg,20μmol),室温下搅拌2~5小时,HPLC制备色谱分离纯化,冻干得到产物D3(5.3mg,35%,保留时间为10.8min)。D3电喷雾质谱ESI-MS结果:m/z=1525.8(D3分子式为C71H106N13O20S2,理论m/z值为1525.8)。
4)所得产物B3(5.66mg,5μmol)溶解在1mL硼酸缓冲液(pH为8.5)中,接入靶向分子(affibody:130mg,20μmol和RGDyC:11.6mg,20μmol),HPLC制备色谱分离纯化,冻干,得到产物E3(37.0mg,88%,保留时间为16.8min)。E3电喷雾质谱ESI-MS结果:m/z=8416.8(理论m/z值为8416.8)。;
5)所得产物D3(7.62mg,5μmol)溶解在1mL硼酸缓冲液(pH为7.5)中,接入靶向分子(affibody,65mg,10μmol)室温下反应20min,HPLC制备色谱分离纯化,收集产物,冻干,得到产物F3(37.5mg,91%,保留时间为14.6min)。F3电喷雾质谱ESI-MS结果:m/z=8231.4(理论m/z值为8231.4)。;
6)放射性64Cu元素标记方法如实施例1(4),分别标记化合物E3与F3,得到单模式双靶点分子探针G3以及双模式单靶点分子探针H3。
探针G3的PET影像实验结果如图3所示;改图为小鼠尾部血管注射探针G3后,2h、8h、16h、24h时的PET影像;将探针G3注射到移植性肿瘤动物模型后,可以发现在2小时就可以清晰观察到小鼠肿瘤位置,说明探针可以迅速在肿瘤部位聚集,且对比性较高;而且在8、16、24小时也可以清晰观察到肿瘤细胞的聚集情况,说明探针G3对肿瘤的靶向性较好。
探针H3的PET及NIRF影像实验结果如图4、图5所示。图4为小鼠尾部血管注射探针H3后,1、2、4、24小时的PET影像;将探针H3注射到移植性肿瘤动物模型后,通过PET观察,可以发现在1小时就可以清晰观察到小鼠肿瘤位置,说明探针可以迅速在肿瘤部位聚集,且对比性较高;而且在2、4、24小时也可以清晰观察到肿瘤细胞的聚集情况,说明探针H3对肿瘤的靶向性较好。图5为小鼠尾部血管注射探针H3后,0.1h、1h、2h、4h、8h、24h时的NIRF影像。将探针H3注射到移植性肿瘤动物模型后,通过NIRF观察,可以发现在0.1小时就可以清晰观察到小鼠肿瘤位置,说明探针可以迅速在肿瘤部位聚集,且对比性较高;而且在1、2、4、8、24小时也可以清晰观察到肿瘤细胞的聚集情况,说明探针H3对肿瘤的靶向性较好。
Claims (3)
1.一种分子探针,其特征在于结构式如式(G3)所示:
2.权利要求1所述分子探针的合成方法,其特征在于步骤如下:
1)在氮气保护下,将63.7μmol式II化合物溶解在四氢呋喃、丙酮混合溶剂中,其中按体积比,V四氢呋喃:V丙酮=2:1,然后将200μmolFmoc保护的3,4,5-三羟基-2-羧基-7-氨基吡喃溶解在70μmolEDC与70μmolHOBT的混合溶液中,将两溶液混合,在室温下反应2~4小时后,加入100μmol吗啉,再在50~60℃下搅拌8~9小时,最后用0.1mol·L-1稀盐酸溶液调节pH为5~7,40~50℃下反应2~3小时后,冷却到室温,HPLC制备色谱分离纯化,冻干得到产物A3;
2)将10μmol所得产物A3溶解在1mLpH为8.5硼酸缓冲液中;再将20μmol4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1-羧酸磺酸基琥珀酰亚胺酯钠盐溶解在35μmol1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/30μmolN-羟基琥珀酰亚胺混合溶液中,使用0.1mol·L-1稀盐酸调节溶液pH为5~7,室温下反应1~4小时;将上述两个反应液混合,反应8-12小时后,冷却到室温,HPLC制备色谱分离纯化,冻干得到产物B3;
3)5μmol所得产物B3溶解在1mLpH为8.5硼酸缓冲液中,接入靶向分子affibody:20μmol和RGDyC:20μmol,HPLC制备色谱分离纯化,冻干,得到产物E3;
4)取20μL64CuCl2的0.1mol/L稀盐酸溶液,放射活度为2.0mCi,将其稀释于500μL,0.1mol/L的pH为5~7醋酸铵溶液中;按5–15μg/mCi64Cu接入E3;30~37℃反应20min后,HPLC纯化,收集放射峰期望产物;旋转蒸发除去溶剂后,得到单模式双靶点的目标探针G3。
3.权利要求1所述的分子探针在制备诊疗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310669796.5A CN103638536B (zh) | 2013-12-11 | 2013-12-11 | 一种分子探针及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310669796.5A CN103638536B (zh) | 2013-12-11 | 2013-12-11 | 一种分子探针及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103638536A CN103638536A (zh) | 2014-03-19 |
CN103638536B true CN103638536B (zh) | 2016-06-22 |
Family
ID=50243905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310669796.5A Expired - Fee Related CN103638536B (zh) | 2013-12-11 | 2013-12-11 | 一种分子探针及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103638536B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104147619B (zh) * | 2014-07-17 | 2018-01-16 | 东南大学 | 一种以树状分子为核的分子影像探针及其应用 |
ES2943458T3 (es) * | 2017-06-06 | 2023-06-13 | Clarity Pharmaceuticals Ltd | Radiofármacos, agentes de radioimagen y usos de los mismos |
-
2013
- 2013-12-11 CN CN201310669796.5A patent/CN103638536B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Efficient Construction of PET/Fluorescence Probe Based on Sarcophagine Cage: An Opportunity to Integrate Diagnosis with Treatment;Shuanglong Liu 等;《World Molecular Imaging Society》;20120403;第14卷;第718-724页,标题、摘要,Scheme 1,第719页左栏倒数第2段-右栏第2段,Fig1 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103638536A (zh) | 2014-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Cusnir et al. | Hydroxypyridinone chelators: from iron scavenging to radiopharmaceuticals for PET imaging with gallium-68 | |
Chen et al. | Intracellular synthesis of hybrid gallium-68 nanoparticle enhances microPET tumor imaging | |
CN115010629B (zh) | 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其核素标记物及制法和应用 | |
CN103638536B (zh) | 一种分子探针及其制备方法和应用 | |
Cheng et al. | Design, Synthesis, In Vitro and In Vivo Evaluation of Heterobivalent SiFA lin-Modified Peptidic Radioligands Targeting Both Integrin αvβ3 and the MC1 Receptor—Suitable for the Specific Visualization of Melanomas? | |
Figueiredo et al. | Synthesis and Biological Evaluation of 99mTc (I) Tricarbonyl Complexes Dual-Targeted at Tumoral Mitochondria | |
CN104830316A (zh) | 一种用于核素标记的靶向探针及其制备方法和应用 | |
Handula et al. | Towards complete tumor resection: Novel dual-modality probes for improved image-guided surgery of grpr-expressing prostate cancer | |
Milot et al. | 64Cu-DOTHA2-PSMA, a novel PSMA PET radiotracer for prostate cancer with a long imaging time window | |
Debie et al. | The design and preclinical evaluation of a single-label bimodal nanobody tracer for image-guided surgery | |
Hübner et al. | Hybrid Multimodal Imaging Synthons for Chemoselective and Efficient Biomolecule Modification with Chelator and Near-Infrared Fluorescent Cyanine Dye | |
CN108314678A (zh) | 以磷脂酰丝氨酸为靶点的分子探针及其用途 | |
Feng et al. | Preparation and evaluation of novel folate isonitrile 99mTc complexes as potential tumor imaging agents to target folate receptors | |
Lu et al. | Development of a promising 18F-radiotracer for PET imaging legumain activity in vivo | |
Shimizu et al. | Development of technetium-99m-labeled BODIPY-based probes targeting lipid droplets toward the diagnosis of hyperlipidemia-related diseases | |
CN114031652B (zh) | 一种含环己烷的葡萄糖衍生物及其应用 | |
CN105963724A (zh) | 一种放射性标记的肿瘤显像剂、其制备方法和应用 | |
Luo et al. | SPECT imaging with Tc-99m-labeled HYNIC-FAPI-04 to extend the differential time window in evaluating tumor fibrosis | |
Jiang et al. | Development and evaluation of a peptide heterodimeric tracer targeting CXCR4 and integrin αvβ3 for pancreatic cancer imaging | |
Wang et al. | Recent Advances in 18F-Labeled Amino Acids Synthesis and Application | |
WO2023044965A1 (zh) | 一种SNAP-tag探针及其制备方法与应用 | |
Hübner et al. | PESIN Conjugates for Multimodal Imaging: Can Multimerization Compensate Charge Influences on Cell Binding Properties? A Case Study | |
Pellegrini et al. | Synthesis and radiolabelling of DOTA-linked glutamine analogues with 67, 68Ga as markers for increased glutamine metabolism in tumour cells | |
Luan et al. | A preclinical study of an 125I-Labeled PSMA Ligand for prostate-Cancer puncture | |
Ruan et al. | Synthesis and Evaluation of 99mTc-Labelled 2-Nitroimidazole Derivatives with Different Linkers for Tumour Hypoxia Imaging |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160622 Termination date: 20181211 |