KR102644075B1 - 방사성 의약품, 방사성 영상화제 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 방사성핵종-킬레이트제를 품은 방사성 의약품 및 방사성 영상화제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 이들 배위된 화합물은 방사선 치료 및 진단 영상화에서 유용하다. 본 발명은 또한 비-배위된 및 방사성 표지된 화합물을 활용하는 진단, 예후 및 치료의 방법에 관한 것이다.

Description

방사성 의약품, 방사성 영상화제 및 이의 용도
본 발명은 방사성핵종-킬레이트제를 품은 방사성 의약품 및 방사성 영상화제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 이들 배위된 화합물은 방사선 치료 및 진단 영상화에서 유용하다. 본 발명은 또한 비-배위된 및 방사성 표지된 본 발명의 화합물을 활용하는 진단, 예후 및 치료의 방법에 관한 것이다.
전립선암은 남성의 암 관련 사망의 주요 원인이며, 사망률은 종종 질병의 탐지 및 후속 치료의 어려움에 기인한 것이다. 전립선-관련 종양은 종종 전립선-특이적 막 항원(PSMA, prostate-specific membrane antigen)의 증가된 발현을 나타내고, 이는 전립선 조직에서 전형적으로 발현되는 효소이지만 일부 전립선암에서 종종 상향 조절된다. 이는 PSMA가 영상화, 진단, 예후 목적을 위한 훌륭한 바이오마커 또는 표적임을 의미한다. 그러나 PSMA는 정상 및 악성의 다른 조직에서도 발현되기 때문에 전립선암의 성공적인 영상화에 어려움이 있다.
방사성 표지된 화합물은 그 화합물이 원하는 부위에 충분히 결합할 수 있고 영상화 또는 치료의 목적을 위해 동일한 부위에 방사성핵종을 전달할 수 있다면, 방사성 의약품 또는 방사성 영상화제로서 사용될 수 있다.
아래의 글루타메이트-치환된 유레아 같은 유레아-기반 모티프를 함유하는 화합물 또는 리간드는 양호한 친화도로 PSMA의 촉매 부위에 결합하는 것으로 알려져 있다.
이 모티프 또는 유사한 모티프를 품은 화합물이 합성되는 동안, 그들의 안정성 또는 생체 내(in vivo) 결합 거동과 관련된 문제들이 관찰되었다. 화합물이 방사성 영상화 또는 방사선 치료에 유용하기 위해서는, 화합물 및 방사성핵종을 포함하는 생성된 착체는 생체 내에서 안정할 필요가 있다. 방사성 표지된 화합물과 연관된 공지된 문제점 중 하나는 방사성핵종과 형성된 착체가 충분히 강하지 않아 방사성핵종이 착체로부터 "누출"되어 의도된 부위로 전달되지 않는다는 것이다. 방사성핵종의 누출로 인한 추가적인 문제점은 방사성핵종이 원치 않는 부위로 확산되는 것을 포함한다. 이는 건강한 조직이 방사성핵종의 활동의 결과로 손상되는 것을 야기할 수 있다. 더욱이, 방사성핵종의 확산은 진정한 결합 부위(종양의 위치를 나타냄)와 원치 않는 방사성핵종이 있는 부위 사이의 콘트라스트가 감소되기 때문에 품질이 떨어지는 영상을 초래한다.
방사성 표지된 화합물과 연관된 다른 문제점은 방사성 동위원소 자체가 화합물의 파괴 및 방사성핵종의 후속적인 확산을 야기하는 방사선 분해의 가능성을 포함한다. 방사성핵종의 자발적인 붕괴의 결과로 방사선 분해가 일어나고, 방출된 에너지가 리간드에서 결합의 절단 및 착체의 파괴로 이어진다. 방사선 분해는 또한 방사성핵종이 원치 않는 부위로 확산을 야기하여, 전술한 문제점에 더 기여한다.
화합물이 필요한 사람들에게 투여될 때, 화합물은 또한 대상에게 본질적으로 무독성이어야 한다. 진단, 영상화 및 치료를 위한 방사성 표지된 화합물의 사용과 연관된 또 다른 문제점은 결합 친화도의 쟁점이다. 표적(즉, 이 경우에 PSMA)에 대한 결합 친화도가 낮은 경우, 착체는 결합을 달성하지 못하고 배출되거나, 제한된 결합만을 나타낼 수 있다. 착체가 즉시 배출되는 경우, 이는 전체 효능의 감소를 야기한다. 그러나 화합물이 제한된 배출 및 제한된 결합을 나타내는 경우, 착체는 대상 전체에 확산되어 상기 기재된 원치 않는 효과를 초래할 수 있다. 또한, 착체의 제한된 결합은 종양의 수용가능한 영상화 또는 치료에 허용가능한 시간을 감소시킬 것이다.
전립선암-관련된 종양에 대한 원하는 결합 친화도를 제공할 수 있고 또한 필요한 영상화 특성을 제공할 수 있는 능력을 가질 수 있는 화합물에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 화합물이 충분히 안정하고 사용 중에 분해되지 않아야 한다는 요구사항이 있다.
본 발명은 PSMA에 개선된 결합 친화도를 나타내는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명자들은 특이적 링커(linker)를 통해 거대고리성 사르코파진(sarcophagine)에 결합된 아미노산-치환된 유레아의 사용이 PSMA에 결합하는 화합물을 제공하고, 방사성핵종과 착체화될 때 우수한/개선된 영상화 특성을 제공한다는 것을 발견하였다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 착체, 이성질체, 용매화물 또는 프로드럭을 제공한다:
(I)
여기서,
X는 H, OH, 할로겐, 사이아노, NO2, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아마이드 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된 기이고;
Y는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌기이고, 여기서 알킬렌기내의 하나 이상의 메틸렌기는 아미도, 카보닐, 유레아 및 티오유레아로부터 선택된 기에 대해 추가로 선택적으로 치환될 수 있고;
m은 0, 1, 또는 2이고; 및
n은 0, 1, 또는 2이다.
한 실시양태에서, 화합물, 또는 그의 염, 착체, 이성질체, 용매화물 또는 프로드럭은 하기의 화학식을 가진다:
.
또 다른 실시양태에서, 화합물, 또는 그의 염, 착체, 이성질체, 용매화물 또는 프로드럭은 하기의 화학식을 가진다:
.
또 다른 실시양태에서, 화합물, 또는 그의 염, 착체, 이성질체, 용매화물 또는 프로드럭은 하기의 화학식을 가진다:
.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전술한 측면에 따르는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전술한 측면의 화합물을 포함하는 비경구 투여를 위한 수성 조성물을 제공하고; 및 조성물은 에탄올, 겐티스산 또는 그의 염, 및 염화나트륨을 더 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 필요한 대상에서 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 전술한 측면에 따르는 화합물 또는 전술한 측면에 따르는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 설명되어 있음.
도 1은 30분, 2시간 및 22시간에서 64Cu-Sar-PSMA로 처리된 LNCaPs를 품은 NSG 마우스의 PET 영상화이다.
도 2는 22시간에서 LNCaPs를 품은 NSG 마우스에서 64Cu-Sar-PSMA의 생물분포(왼쪽)를 혈중 수준(오른쪽)에 대비하여 나타내는 그래프이다.
도 3은 1시간 및 6시간에서 64Cu-Sar-PSMA로 처리된 LNCaPs를 품은 NSG 마우스의 PET 영상화이다.
도 4는 1시간 및 6시간에서 LNCaPs를 품은 NSG 마우스에서 64Cu-Sar-PSMA의 생물분포를 나타내는 그래프이다.
도 5는 1시간에서 종양:신장에서 흡수의 비율로서 표현된, LNCaPs 이종이식(xenograft) 마우스에서 다양한 방사성 표지된 착체의 생물분포를 나타내는 그래프이다.
도 6은 1시간에서 종양:신장에서 흡수의 비율로 표현된, LNCaPs 이종이식 마우스에서 64Cu-Sar-PSMA 및 68Ga-표지된 착체의 전임상 생물분포를 나타내는 그래프이다.
도 7은 종양:신장에서 흡수의 비율로 표현된, LNCaPs 이종이식 마우스에서 다양한 방사성 표지된 착체의 생물분포를 나타내는 그래프이다.
도 8은 종래기술의 PSMA 리간드 표적의 구조이다.
도 9는 220nm에서 UV 측정으로 natCu-Sar-PSMA(RT: 12.38 min)와 비교된 64Cu-Sar-PSMA(RT: 12.43 min)의 HPLC 크로마토그램이다.
도 10은 64Cu-CoSar(PSMA)2(RT: 13.9 min)의 방사선-HPLC 크로마토그램이다.
도 11은 220nm에서 UV 탐지로 CoSar(PSMA)2(RT: 10.3 min)의 분석 HPLC 크로마토그램이다.
본 명세서에 설명되고 보여진 바와 같이, 본 발명자들은 링커기를 통해 사르코파진 케이지에 연결된 아미노산 치환된-유레아를 포함하는 화합물이 PSMA에 결합할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 이론에 얽매이지 않고, 아미노산-유레아 단편, 링커 및 사르코파진 케이지의 조합은 하기에 기술되고 관측되는 이점을 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
착체는, 본 명세서에서 기술되는 바와 같이, 자발적 붕괴를 겪는 방사성핵종 또는 방사성 동위원소로 방사성 표지되고, 여기서 이들 붕괴의 부산물은 양전자 방출 단층촬영술(PET, positron emission tomography) 또는 단일 광자 방사형 컴퓨터 단층촬영술(SPECT, single-photon emission computed tomography)과 같은 다양한 수단에 의해 탐지된다. 수득된 영상의 품질 및 결과적으로 이들 영상에 기반한 임의의 진단에서 신뢰도는 전립선암 부위에 특이적으로 결합하는 방사성 표지된 착체의 능력에 의존한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "사르코파진(sarcophagine)"은 화학식 3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.0]아이코산으로 질소-함유 거대고리 리간드를 지칭한다.
용어 "선택적으로 치환된"은 본 명세서 전체에서 사용된 바와 같이, 기가 하나 이상의 비-수소 치환기로, 더 치환되거나 치환되지 않거나, (축합된 다환계를 형성하도록) 융합되거나 융합되지 않을 수 있다는 것을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 치환기는 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알켄일, 알카인일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알카인일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알켄일, 헤테로사이클로알킬알켄일, 아릴알켄일, 헤테로아릴알켄일, 사이클로알킬헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시사이클로알킬, 알킬옥시헤테로사이클로알킬, 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 알킬옥시카보닐, 알킬아미노카보닐, 알켄일옥시, 알카인일옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알켄일옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알켄일옥시, 아릴옥시, 페녹시, 벤질옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐아미노, 설피닐아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 아미노설피닐아미노알킬, -C(=O)OH, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, C(=O)NRaRb, C(=NOH)Ra, C(=NRa)NRbRc, NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)ORb, NRaC(=O)NRbRc, NRaC(=NRb)NRcRd, NRaSO2Rb, -SRa, SO2NRaRb, -ORa, OC(=O)NRaRb, OC(=O)Ra 및 아실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이고, 여기서 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C1-C12 할로알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알카인일, C2-C10 헤테로알킬, C3-C12 사이클로알킬, C3-C12 사이클로알켄일, C2-C12 헤테로사이클로알킬, C2-C12 헤테로사이클로알켄일, C6-C18 아릴, C1-C18 헤테로아릴, 및 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Ra, Rb, Rc 및 Rd 중 임의의 두 개 이상은 그들이 부착된 원자와 함께 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 헤테로사이클릭 고리계를 형성한다.
일부 실시양태에서, 각각의 선택적인 치환기는 할로겐, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, 알킬, 알켄일, 알카인일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알카인일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시아릴, 알킬옥시헤테로아릴, 알켄일옥시, 알카인일옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알켄일옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알켄일옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 아미노알킬, -COOH, -SH, 및 아실로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특히 적합한 선택적 치환기의 예는 F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, CF3, OCF3, NO2, NH2, COOH, COOCH3 및 CN을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 "알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방족 탄화수소기를 나타내고, 이는 노르말 사슬(normal chain)에서 바람직하게 2-12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게 2-10개의 탄소 원자, 가장 바람직하게 2-6개의 탄소 원자를 가진 곧거나 또는 분지된 것일 수 있다. 기는 노르말 사슬에서 복수의 이중 결합을 함유할 수 있고, 각각에 대한 배향은 독립적으로 E 또는 Z이다. 예시적인 알켄일기는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일, 헵텐일, 옥텐일 및 노넨일을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 "알킬"은 달리 표시되지 않는 한, 곧거나 또는 분지된 지방족 탄화수소기, 바람직하게 C1-C12 알킬, 더 바람직하게 C1-C10 알킬, 가장 바람직하게 C1-C6 알킬을 지칭한다. 적합한 곧은 및 분지된 C1-C6 알킬 치환기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 헥실 등을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 "알카인일"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 곧거나 또는 분지될 수 있고, 노르말 사슬에 바람직하게 2-12개의 탄소 원자, 더 바람직하게 2-10개의 탄소 원자, 더 바람직하게 2-6개의 탄소 원자를 가진 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예시적인 구조는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 에타인일 및 프로파인일을 포함한다.
기 또는 기의 일부로서 "아릴"은 (i) 바람직하게 고리 당 5개 내지 12개 원자를 가지는, 선택적으로 치환된 단환식 또는 융합된 다환식, 방향족 카보사이클(모두 탄소인 고리 원자를 가진 고리 구조); 및 (ii) 페닐 및 C5-7 사이클로알킬 또는 C5-7 사이클로알켄일기가 함께 융합되어, 테트라하이드로나프틸, 인덴일 또는 인단일 같은 사이클릭 구조를 형성하는, 선택적으로 치환된 부분적으로 포화된 바이사이클릭 방향족 카보사이클릭 잔기를 나타낸다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 전형적으로, 아릴기는 C6-C18 아릴기이다.
"사이클로알킬"은, 달리 명시하지 않는 한, 바람직하게 고리당 3개 내지 9개의 탄소를 함유하는, 포화된 단환 또는 융합된 또는 스피로 다환성 카보사이클, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 지칭한다. 사이클로프로필 및 사이클로헥실과 같은 단환계, 데칼린과 같은 이환계, 및 아다만테인과 같은 다환계를 포함한다. 사이클로알킬기는 전형적으로 C3-C9 사이클로알킬기이다.
"할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 아이오딘을 나타낸다.
"헤테로알킬"은 사슬에 바람직하게 2개 내지 12개의 탄소, 더 바람직하게 2개 내지 6개의 탄소를 가지며, 탄소 원자 중 하나 이상(및 임의의 연관된 수소 원자)이 각각 독립적으로 S, O, P 및 NR'(여기서 R'은 H, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C18 아릴, 및 선택적으로 치환된 C1-C18 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로부터 선택된 헤테로원자성기로 대체되는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 예시적인 헤테로알킬은 알킬 에테르, 이차 및 삼차 알킬 아민, 아마이드, 알킬 설파이드 등을 포함한다. 헤테로알킬의 예는 또한 하이드록시C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노C1-C6알킬, 및 디(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬을 포함한다.
단독으로 또는 기의 일부인 "헤테로아릴"은 방향족 고리에 고리 원자로서 하나 이상의 헤테로원자를 가지고 고리 원자의 나머지는 탄소 원자를 가지는 방향족 고리(바람직하게 5원 또는 6원 방향족 고리)를 함유하는 기를 지칭한다. 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 헤테로아릴의 예는 티오펜, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈아이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 퓨란, 아이소인돌리진, 잔톨렌, 펜옥사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 테트라졸, 인돌, 아이소인돌, 1H-인다졸, 퓨린, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 트랄라진, 나프티리딘, 퀸옥살린, 신놀린, 카보졸, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 티아졸, 아이소티아졸, 페노티아진, 옥사졸, 아이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-아이소퀴놀리닐, 1-, 2- 또는 3-인돌릴 및 2- 또는 3-티엔일을 포함한다. 헤테로아릴기는 전형적으로 C1-C18 헤테로아릴기이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C12 알킬렌"은 이가 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 지칭하고, 여기서 상기 기는 사슬에 1개 내지 12개의 탄소 원자를 가진다.
한 실시양태에서, X는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬이다.
한 실시양태에서, X는 C1-C12 알킬이다.
한 실시양태에서, X는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬이다.
한 실시양태에서, X는 C1-C3 알킬이다.
한 실시양태에서, X는 메틸이다.
한 실시양태에서, X는 CH3이다.
한 실시양태에서, X는 선택적으로 치환된 아미노, 예를 들어 -NCH3이다.
한 실시양태에서, X는 아미노이다.
한 실시양태에서, X는 선택적으로 치환된 아마이드이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아마이드"는 질소 원자에 부착된 카보닐기로 이루어진 작용기를 지칭한다. 따라서, 용어 "선택적으로 치환된 아마이드"는 추가적인 치환을 가진 아마이드 작용기를 지칭한다.
한 실시양태에서, X는 선택적으로 치환된 아마이드, 예를 들어, 또는 이다.
한 실시양태에서, Y는 치환된 알킬렌기이다.
한 실시양태에서, Y는 미치환된 알킬렌기이다.
한 실시양태에서, Y는 CH2이다.
한 실시양태에서, Y는 카보닐기이다.
한 실시양태에서, Y는 치환된 C1-C12 알킬렌기이고, 여기서 메틸렌기의 하나 이상은 아미도기, 예를 들어 로 더 치환된다.
한 실시양태에서, n은 1이다.
한 실시양태에서, n은 2이다.
한 실시양태에서, n은 0이다.
한 실시양태에서, m은 1이다.
한 실시양태에서, m은 2이다.
한 실시양태에서, m은 0이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기의 화학식의 화합물을 제공한다:
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또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기의 화학식의 화합물을 제공하여 MeCOSar-D-Phe-D-Phe-AOC-Lys-유레아-Glu 리간드를 수득한다:
여기서, 2개의 페닐알라닌 잔기는 D-Phe이다. 본 발명자들은 특이적으로 D-입체 화학을 갖는 페닐알라닌 잔기의 사용이 개선된 대사 안정성을 갖는 화합물을 생성할 수 있음을 확인하였다. 또한, 본 발명자들은 리간드에 2개의 D-Phe 잔기를 사용하면 화합물의 소수성 및 리간드와 표적 효소의 결합 포켓과의 잠재적인 pi-pi 상호작용을 증가시킬 수 있음을 확인하였다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기의 화학식의 화합물을 제공한다:
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또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기의 화학식의 화합물을 제공한다:
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이 화합물은 PSMA에 결합하기 위한 2개의 링커 및 2개의 유레아 모티프를 포함한다. 이론에 구속되지 않으면서, 2개의 유레아 모티프를 갖는 이 화합물은 PSMA에 대한 더 개선된 결합 친화도를 나타낼 수 있는 것으로 나타난다. 또한, 이 비스 유도체, 즉 2개의 링커 및 2개의 유레아 모티프를 갖는 화합물은 영상화 목적으로 사용될 때 및 단일 링커 및 유레아 모티프를 갖는 상응하는 모노 화합물과 비교할 때 더 나은 신호 대 잡음비를 제공할 수 있다고 생각된다. 비스 화합물은 또한 투여시 신장으로부터 제거율(clearance)을 추가로 개선시킬 수 있다. 이는 모노 및 비스 화합물을 비교할 때 전체 전하 및 전하 분리 및 분포의 차이에 기인할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기의 화학식의 화합물을 제공한다:
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또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기의 화학식의 화합물을 제공한다:
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또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기의 화학식의 화합물을 제공한다:
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한 실시양태에서, 화합물은 금속 이온과 배위된다.
한 실시양태에서, 금속 이온은 Cu, Tc, Gd, Ga, In, Co, Re, Fe, Au, Mg, Ca, Ag, Rh, Pt, Bi, Cr, W, Ni, V, Ir, Zn, Cd, Mn, Ru, Pd, Hg, Ti, Lu, Sc, Zr, Pb, Ac 및 Y의 이온이다.
한 실시양태에서, 금속 이온은 방사성핵종이다.
일부 실시양태에서, 금속 이온에서 금속은 Cu, Tc, Ga, Co, In, Fe, 및 Ti으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방사성핵종이다. 본 화합물은 구리 이온을 결합할 때 특히 허용가능하게 유용하다는 것이 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 금속 이온에서 금속은 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu 및 67Cu로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방사성핵종이다. 일부 실시양태에서, 금속 이온에서 금속은 60Cu이다. 일부 실시양태에서, 금속 이온에서 금속은 61Cu이다. 일부 실시양태에서, 금속 이온에서 금속은 62Cu이다. 일부 실시양태에서, 금속 이온에서 금속은 64Cu이다. 일부 실시양태에서, 금속 이온에서 금속은 67Cu이다.
화학식 (I)의 화합물은 사르코파진 거대고리성 리간드 및 PSMA를 표적으로 하는 PSMa Lys-유레아-Glu 모이어티를 포함한다. 화합물은 또한 사르코파진 및 PSMA-표적 모이어티를 연결하는 게재 부분을 포함한다. 화학식 (I)에서, 이들은 두 개의 아마이드기에 의해 결합된 프로필 링커, 두 개의 페닐알라닌 잔기 및 아미노옥탄산(AOC)기를 포함한다. 프로필 링커, 페닐알라닌 잔기 및 아미노옥탄산기는 함께 스페이서기로 작용하여 사르코파진 및 PSMA-표적 모이어티를 분리한다. 사르코파진 및 PSMA-표적 모이어티 사이에 분리도가 있어 이들 두 개의 기의 활성이 서로 방해하지 않는 것이 바람직하지만, 사르코파진이 결합된 방사성핵종을 함유하고, 방사성핵종 착체는 PSMA-표적 모이어티에 의해 확인된 활성 부위로 전달되도록 이들 두 개의 기가 너무 멀리 떨어지지 않는 것도 중요하다. PSMA 표적 모이어티는 Lys-유레아-Glu 모이어티를 포함하고, 이는 전체적으로 음의 전하를 제공하고 아연 결합 지역에 기여하는 세 개의 카복시 작용기를 갖는다. PSMA 표적 모이어티에 인접한 아미노옥탄산기는 PSMA 표적 모이어티 및 분자의 나머지 부분 사이에 전하를 분리하기 위하여 대략적으로 20Å 길이의 링커기를 제공하도록 고안된다. 두 개의 D-페닐알라닌 잔기는 본질적으로 소수성이며 활성 부위와의 pi-pi 결합 상호작용을 허용한다. 이들 잔기는 또한 화합물의 대사 안정성에 기여한다. 두 개의 아마이드 작용기 사이에 위치한 프로필렌 기는 또한 거대고리성 리간드(양으로 하전된 Cu 이온을 킬레이트화함)와 PSMA 표적 모이어티 사이에 필수적인 거리를 제공하는 역할을 한다. 본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물이 다양한 단편(즉, 거대고리성 리간드, 링커 및 PSMA 표적 모이어티)을 포함하며, 이는 함께 필수적인 안정성 및 결합 친화도를 가진 PSMA-결합 리간드를 제공한다는 것을 발견하였다.
한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 조성물을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 상기 기재된 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 상태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 상태는 암이다.
한 실시양태에서, 상태는 유방암, 결장암, 폐암, 난소암, 전립선암, 머리 및/또는 목암(두경부암), 또는 신장암, 위암, 췌장암, 뇌암, 림프종 또는 백혈병과 같은 혈액 악성종양이다.
한 실시양태에서, 상태는 전립선암이다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 유효량의 상기 기재된 화합물 또는 그의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상을 방사성 영상화하는 방법을 제공한다.
이상적으로, 방사성 의약품은 임의의 다른 부위가 아닌 의도된 표적에서 보유되고, 임의의 결합되지 않은 방사성 의약품은 순환계로부터 제거된다. 그 후 이것은 충분한 콘트라스트를 갖는 영상이 획득될 수 있게 하며, 이는 이어서 보다 정확한 분석 및 진단이 수행될 수 있게 한다. 이것이 일어나기 위해, 방사성 표지된 착체는, 필수적인 영상화에 충분한 시간동안 결합된 착체가 원하는 부위에 결합되어 있는 경우 물리적 및 화학적 특성을 가져야 하지만, 수득된 영상의 콘트라스트를 방해하거나 감소시키는 결합되지 않은 착체로부터 발생하는 배경 방사선을 방지하기 위해 결합되지 않은 착체는 피험자로부터 충분히 제거되어야 한다.
본 발명의 화합물은 생체 내에서 더 선호하는 분포 프로파일을 나타낸다. 도 2 및 도 4는 종양-보유 마우스에게 64Cu-Sar-PSMA의 투여는 임의의 주요 장기 또는 혈액보다 종양에서 화합물의 국소화(localization)를 야기시키는 것을 보여준다. 다른 조직에 방사성 표지된 착체의 결합을 최소화하는 것은 건강한 조직에 손상을 감소시킨다. 착체는 혈류에서 상대적으로 적은 축적을 보이고, 이는 또한 PSMA를 발현하는 종양으로 Sar-PSMA 착체의 높은 결합 친화도를 나타낸다.
68Ga-PSMA-617, 177Lu-PSMA-I&T 및 68Ga-DOTAGA-ffk(PSMA)와 같은, 다른 공지된 방사성 표지된 착체와 비교 시(도 5 참조), 64Cu-Sar-PSMA 착체는 종양에서 더 큰 흡수율을 보여준다. 추가적으로, 신장으로 흡수가 고려될 때, 화합물의 분비를 의미하고, 64Cu-Sar-PSMA는 종양 부위에 유사한 결합을 보이는 다른 화합물과 비교 시 신장으로 훨씬 낮은 흡수를 나타낸다. 64Cu-Sar-PSMA 착체 및 다양한 68Ga 착체와의 사이에 유사한 비교가 도 6에 도시되고, 이는 64Cu 방사성핵종의 사용이 종양에 더 잘 결합할 뿐만 아니라, 68Ga 방사성핵종을 사용하는 착체보다 훨씬 더 양호하다는 것을 보여준다. 게다가, 64Cu-Sar-PSMA 착체는 68Ga 방사성핵종과의 착체보다 신장으로 흡수가 더 낮다는 것을 나타낸다.
결과적으로, 본 발명자들은 Sar-PSMA 리간드 및 64Cu 방사성핵종의 사용이 종양 부위에 대한 더 우수한 친화도 및 투여 후 신장으로부터의 더 나은 제거율을 나타내는 것을 발견하였다. 이러한 이점은 더 나은 영상화 결과를 얻을 수 있게 하고, 즉 종양 부위에 대한 더 높은 친화도는 방사성핵종이 주로 표적 부위에 위치하고 순환으로부터 결합되지 않은 리간드를 더 잘 제거하여 배경 축적을 감소시키기 때문에 더 나은 대비를 갖는 영상을 제공한다. 이것은 이어서 전립선암과 같은 종양의 개선된 진단을 허용한다. 종양 결합 부위에 대한 증가된 친화도는 또한 다른 조직으로의 방사성핵종의 확산이 더 적다는 것을 시사하며, 이는 수득된 영상의 품질을 개선시킨다. 더욱이, 종양 부위가 아닌 영역으로의 방사성핵종의 확산을 최소화하는 것은 투여에 방사성 표지된 착체의 양이 더 적게 필요하고, 건강한 조직에 영향을 미치지 않도록 방사성 착체로부터의 임의의 유해한 영향이 국소화됨을 의미한다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 치료진단(theranostic) 화합물로서 사용될 수 있음을 발견하였다. 치료진단적 접근법은 동일한 화합물이 적응증의 진단 및 치료에 사용될 수 있게 하며, 이는 진단을 위한 한 화합물 및 치료를 위한 다른 화합물의 사용에 비해 이점을 제공한다. 전체적으로, 이것은 특정 질병의 진단 및 치료에서 더 큰 효율을 허용한다. 이는 특정 동위 원소를 갖는 리간드가 질병을 진단을 위해 적합할 수 있지만, 리간드와 동위 원소의 동일한 조합이 질병을 치료하기에 적합하지 않을 수도 있는 전통적인 방법과는 대조적이다. 이어서 이는 질병을 치료하기 위해 리간드, 동위 원소 또는 리간드 및 동위 원소 둘 다는 변형되는 것이 요구된다.
도 7은 시간이 지남에 따라 종양 및 신장에서 방사성 표지된 착체의 축적을 보여준다. 64Cu-Sar-PSMA 착체가 투여되는 경우, 종양에 위치한 착체 대 신장에 위치한 착체의 비율은 24시간까지 증가한다. 도 7은 1시간 후 종양 부위에서 64Cu-Sar-PSMA 착체의 흡수가 다른 방사성 표지된 착체보다 더 크다는 것을 보여주며, 이는 64Cu-Sar-PSMA 착체가 다른 비교자 착체보다 더 빨리 흡수됨을 나타낸다. 더욱이, 종양 대 신장에서의 착체의 비율은 24시간까지 증가하며, 이는 착체가 종양에 대해 유리한 결합 친화도를 갖는다는 것을 나타낸다. 이로부터 발생하는 이점은, 착체가 더 오랜 기간 동안 결합된 채 유지되므로, 이 기간에 걸쳐 대상의 영상화가 수행될 수 있어 보다 우수한 품질 및 보다 높은 콘트라스트의 영상을 수득할 수 있게 허용한다는 것이다. 이것은 질병의 보다 정확한 진단이 이루어질 수 있게 한다.
64Cu-Sar-PSMA 착체는 다른 방사성 표지된 착체에 비해 개선된 결합 친화도를 보여주며, 이는 또한 동일한 착체가 치료에 사용될 수 있음을 나타낸다. 착체의 치료적 성질은 표적 부위, 즉 종양으로의 방사성핵종의 전달에 의존하기 때문에, 종양 부위에 대한 양호한 특이성 및 친화도가 필요하다. 이는 방사성핵종을 방사선 치료 효과를 원하는 부위로 전달하고 다른 조직의 손상을 방지할 수 있게 한다. 게다가, 방사성 표지된 착체가 표적 부위에 결합된 채 유지하는 능력은 연장된 치료 효과가 전달되게 하여 치료 방법의 효율을 증가시킨다.
본 발명자들은 이제 방사성 표지된 착체의 치료적 유효량의 투여가 전립선암의 치료를 가능하게 할 수 있도록 64Cu-Sar-PSMA 방사성 표지된 착체가 표적 PSMA 부위에 대해 충분한 결합 특이성 및 친화도를 갖는다는 것을 보여주었다.
본 발명자들은 또한 구리 동위 원소로 방사성 표지된 Sar-PSMA 착체가 진단 및 치료 목적 둘 다로 사용될 수 있음을 보여주었다. 예를 들어, 64Cu-Sar-PSMA 방사성 표지된 착체가 진단 및 치료 목적 둘 다로 사용될 수 있다. 67Cu-Sar-PSMA 방사성 표지된 착체도 진단 및 치료 목적 둘 다로 사용될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 상기 확인된 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하는 염을 지칭하며, 약학적으로 허용되는 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 적합한 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 헤테로사이클릭 카복실산 및 술폰산 부류의 유기산으로부터 선택될 수 있으며, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 알킬 설폰산 및 아릴 설폰산이다. 약학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995]에서 찾을 수 있다. 고체인 약제의 경우, 당업자는 본 발명의 화합물, 약제 및 염이 상이한 결정질 또는 다형성 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명 및 특정 화학식의 범위 내에 있는 것으로 의도된다는 것을 이해한다.
용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 유익하거나 바람직한 임상 결과에 영향을 주기에 충분한 양이다. 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 유효량은 전형적으로 질환 상태의 진행을 완화, 개선, 안정화, 역전, 둔화 또는 지연시키기에 충분하다. 방사성 영상화의 유효량은 전형적으로 대상에서 방사성핵종을 식별하기에 충분하다.
방사성 표지된 물질의 위치에 대한 대상의 모니터링은, 전형적으로 방사성 표지된 물질의 위치 및 분자 인식 모이어티(예를 들어, 암성 조직)에 의해 표적이 되는 임의의 물질의 위치에 관한 정보와 함께 분석자를 제공할 것이다. 본 발명의 화합물의 유효량은 다수의 인자에 의존할 것이며, 필연적으로 원하는 방사성 영상화 효과를 달성하기 위해 요구되는 방사능의 양 및 대상(또는 이들의 조직 또는 기관)을 유해할 수 있는 임의의 불필요한 수준의 방사선에 노출시키지 않는 것에 대한 일반적인 관심 사이의 균형을 당연히 포함할 것이다.
본 발명의 치료 방법은 방사성핵종에 착체화된 화학식 (I)의 화합물의 투여를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 방사성핵종을 그의 작용 방식이 필요한 신체에서 원하는 위치로 전달할 수 있다.
치료 유효량은 통상적인 기술을 사용함으로써, 및 유사한 환경 하에서 얻어진 결과를 관찰함으로써 주치의에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 치료적 유효량을 결정할 때, 이에 제한되지 않지만, 동물의 종, 그의 크기, 연령 및 일반적인 건강, 관련된 특이적 상태, 상태의 중증도, 치료에 대한 환자에 대한 반응, 투여되는 특정한 방사성 표지된 화합물, 투여의 방식, 투여된 제제의 생체이용률, 선택된 투여량 요법, 다른 약물의 사용 및 다른 관련 환경을 포함하는 다수의 요인이 고려되어야 한다.
또한, 치료 요법은 전형적으로 상태가 개선될 때까지 주기가 계속되는 다수의 방사선 치료 주기를 포함할 것이다. 다시 한번, 최적의 주기 수 및 각 치료 주기 사이의 간격은 치료되는 상태의 중증도, 치료되는 대상의 건강(또는 건강의 결여) 및 방사선 치료에 대한 대상의 반응과 같은 다수의 요인에 좌우될 것이다. 일반적으로, 최적의 투여량 및 최적의 치료 요법은 잘 알려진 기술을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 사용에서 이들은 화합물을 원하는 적용(영상화 또는 방사성 요법)에 이용할 수 있게 하는 임의의 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다. 이러한 유형의 제형을 제조하는 당업자는 선택된 화합물의 특정 특성, 치료될 상태, 치료될 상태의 단계 및 다른 관련 상황에 따라 적합한 형태 및 투여의 방식을 용이하게 선택할 수 있다. 추가 정보를 위해 독자들은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th edition, Mack Publishing Co. (1995)]를 참조한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 효과적이지만, 그의 약학적으로 허용되는 염의 형태가 전형적으로 보다 안정하고, 보다 용이하게 결정화되고, 증가된 용해도를 가지기 때문에 그의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 제형화되고 투여된다.
그러나, 화합물은 전형적으로 원하는 투여 방식에 따라 제형화되는 약학적 조성물의 형태로 사용된다. 조성물은 당업계에 널리 공지된 방식으로 제조된다.
다른 실시양태에서 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 이러한 팩 또는 키트에서 단위 투여량의 약제(들)를 가진 적어도 하나의 용기가 발견 될 수 있다. 편리하게, 키트에서, 단일 투여량이 멸균 바이알에 제공될 수 있고, 임상의가 바이알을 직접 사용할 수 있으며, 바이알은 사용 전에 혼합될 수 있는 화합물 및 방사성핵종의 원하는 양 및 농도를 가질 것이다. 이러한 용기와 관련된 다양한 서면 자료, 예를 들어 사용 지침서, 또는 의약품, 영상화제 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 처방된 형태의 통지일 수 있고, 이 통지는 인간 투여를 위해 제조, 사용, 판매의 기관에 의한 승인을 반영한다.
본 발명의 화합물은 언급된 장애/질병의 치료를 위한 항암 약물 및/또는 절차(예를 들어, 수술, 방사선 요법)인 하나 이상의 추가 약물과 함께 조합하여 사용되거나 투여될 수 있다. 성분은 동일한 제형 또는 별도의 제형으로 투여될 수 있다. 별도의 제형으로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 다른 약물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
항암제를 포함하는 하나 이상의 추가 약물과 조합하여 투여될 수 있는 것 외에도, 본 발명의 화합물은 병용 요법에 사용될 수 있다. 이것이 이루어질 때, 화합물은 전형적으로 서로 조합하여 투여된다. 따라서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 원하는 효과를 달성하기 위해 동시에(병용 제제로서) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이는 두 약물의 병용 효과가 개선된 치료 결과를 제공하도록 각 화합물의 치료 프로파일이 상이한 경우에 특히 바람직하다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일), 및 에틸 올레에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스터를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 등장제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 약제를 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
원하는 경우, 및 보다 효과적인 분포를 위해, 화합물은 중합체 매트릭스, 리포좀 및 마이크로스피어와 같은 서방성 또는 표적화된 전달 시스템에 혼입될 수 있다.
주사용 제형은, 예를 들어 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태에 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 수성 조성물을 제공한다:
(I)
여기서,
X는 H, OH, 할로겐, 사이아노, NO2, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아마이드 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된 기이고;
Y는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌기로, 이때 알킬렌기 중의 하나 이상의 메틸렌기는 아마이드, 카보닐, 유레아 및 티오유레아로부터 선택된 기로 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고; 및
n은 0, 1 또는 2이고;
화학식 (I)의 화합물은 Cu 이온과 착체화되고; 및
조성물은 에탄올, 겐티스산 또는 그의 염, 및 염화나트륨을 더 포함한다.
본 발명자들은 착체화하는 Cu 이온을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 조성물에서 겐티스산 및 에탄올의 사용이 방사성 표지된 착체의 방사선 분해를 방지 또는 최소화하는 것을 도울 수 있음을 확인하였다.
상기 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 성분으로서 에탄올을 포함한다. 조성물에 사용된 에탄올은 무수 에탄올일 수 있다. 대안적으로, 조성물에 사용된 에탄올은 건조 공정을 거치지 않았으며 수화될 수 있다. 에탄올은 바람직하게는 약학적 등급 에탄올이다. 조성물에 존재하는 에탄올은 화학식 (I)의 방사성 표지된 착체의 방사선 분해를 방지하는데 도움을 줄 수 있다.
상기 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 또한 성분으로서 염화나트륨을 포함한다. 본 발명의 제형 중 염화나트륨은 식염수 용액으로서 제공될 수 있다. 식염수 용액은 염화나트륨 수용액으로 정의된다. 예를 들어, 생리 식염수는 0.9%(w/v) 농도의 염화나트륨 수용액으로 정의된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 제형의 염화나트륨은 식염수 용액에 의해 제공된다.
상기 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 성분으로서 겐티스산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물을 포함한다. 겐티스산은 2,5-디하이드록시 벤조산, 5-하이드록시살리실산 또는 하이드로퀴논카복실산으로도 알려져 있다. 겐티스산의 염은 나트륨염 및 나트륨염 수화물을 포함할 수 있다. 겐티스산에 대한 임의의 언급은 관련된 경우 그의 염에 대한 언급을 포함할 수 있다. 본 발명자들은 본 발명의 조성물 내의 겐티스산 또는 이의 염이 화학식 (I)의 방사성 표지된 착체의 방사선 분해를 예방 또는 최소화하는 것을 도울 수 있음을 확인하였다.
경구 투여를 위한 고형 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 적어도 1종의 비활성의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이, 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 약학 제형화 분야에 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성성분을 단독으로 또는 바람직하게 소장의 특정 부분에서, 선택적으로 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
원하는 경우, 및 보다 효과적인 분포를 위해, 화합물은 중합체 매트릭스, 리포좀 및 마이크로스피어와 같은 서방성 또는 표적화된 전달 시스템에 혼입될 수 있다.
활성 화합물은 또한 적절한 경우 하나 이상의 상기 언급된 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용 화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아마이드, 오일(특히 면화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
비활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 예를 들어 에톡실화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래가캔스 고무 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 실시양태의 화합물은 증식성 질환을 치료 및/또는 탐지하는데 유용할 수 있다. 이러한 세포 증식성 질환 또는 상태의 예는 암(임의의 전이 포함), 건선 및 평활근 세포 증식성 장애, 예컨대 재협착증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 유방암, 결장암, 폐암, 난소암, 전립선암, 머리 및/또는 목암 또는 신장암, 위암, 췌장암 및 뇌암과 같은 종양, 뿐만 아니라 림프종 및 백혈병과 같은 혈액 악성종양의 치료 및/또는 탐지에 특히 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 항암 약물로 치료 및/또는 탐지에 불응성인 증식성 질환의 치료 및/또는 탐지; 및 백혈병, 건선 및 재협착증과 같은 과증식성 상태의 치료 및/또는 탐지에 유용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 가족성 선종성 용종증, 결장성 선종성 용종, 골수성 이형성증, 자궁 내막 이형성증, 이형성(atypia)을 동반한 자궁 내막 과형성증, 자궁 경부 이형성증, 질내 상피내 신생물, 양성 전립선 비대증, 후두 유두종, 광선 및 태양 각화증, 지루성 각화증 및 각막 종증을 포함하는 전암 상태 또는 과형성증을 치료 및/또는 탐지하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성
다양한 실시양태의 약제는 용이하게 입수 가능한 출발 물질을 사용하여 당 업계에 이용 가능한 기술을 이용하여, 하기 기재된 바와 같은 반응 경로 및 합성 반응식을 사용하여 제조될 수 있다. 실시양태의 특정 화합물의 제조는 하기 실시예에 상세히 기재되어 있지만, 당업자는 기재된 화학 반응이 다양한 실시양태의 다수의 다른 약제를 제조하기 위해 용이하게 적용될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 예시되지 않은 화합물의 합성은, 간섭 그룹을 적절히 보호함으로써, 당업계에 공지된 다른 적합한 시약으로 변경함으로써, 또는 반응 조건을 일상적으로 변형시킴으로써, 당업자에게 명백한 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 유기 합성에서 적합한 보호기의 목록은 문헌 [T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 1991]에서 찾을 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 다양한 실시양태의 다른 화합물을 제조하기 위해 허용가능한 것으로 인식될 것이다. 화합물 합성에 유용한 시약은 당업계에 공지된 기술에 따라 수득되거나 제조될 수 있다.
실시예 1
Sar - PSMA의 합성
반응식 1은 Sar-PSMA의 화합물(1)의 합성을 위해 취한 경로를 개괄한다.
MeCOSar-D-Phe-D-Phe-Aoc-Lys-urea-Glu 리간드(1)(여기서, Aoc = 8-아미노옥탄산)(즉, Sar-PSMA)는 고체상 펩타이드 합성을 통해 제조되었다. 글루타메이트-유레아-라이신 결합 모티프는 이미다졸-활성화되고 보호된 글루탐산을 Wang 수지 상에 고정된 보호된 L-라이신과 반응시킴으로써 합성되었다. 펩타이드 링커를 표준 Fmoc 프로토콜을 사용하여 고체상 펩타이드 합성을 통해 라이신의 ε-아민에 접합시켰다. 킬레이터의 접합은 고체 지지체 상에서 측쇄 보호된 링커-유레아와 (tBoc)4-5MeCOSar를 반응시킴으로써 수행되었다. Sar-PSMA를 수지로부터 절단하고 동시에 탈보호시켰다(TFA/TIPS/H2O).
64 Cu II 를 사용한 Sar-PSMA의 방사성 표지
Sar-PSMA 리간드(1)는 실온에서 수용액(0.1M NH4OAc, pH 8, 1-10 nmol Sar-PSMA)에서 64CuII로 방사성 표지되었다. 고체상 카트리지(Phenomenex Strata-X RP 60 mg/mL)에서 용리하여 >94% 수율(n.d.c.) 및 >97% 방사화학 수율(7.95 - 21.9 GBq/μmol)로 64Cu-Sar-PSMA를 생성했다.
반응식 1
활성화된 Glu 중간체(3)의 합성
참고문헌: [Duspara, P. A.; Islam, M. S.]; [Lough, A. J.]; [Batey, R. A., Synthesis and reactivity of N-alkyl carbamoylimidazoles: development of N-methyl carbamoylimidazole as a methyl isocyanate equivalent. J Org Chem 2012, 77 (22), 10362-8].
L-비스(tBu)GluHCl(2)(3.56g, 12.04mmol, 1.0eq) 및 카보닐 디이미다졸(2.15g, 13.24mmol, 1.1eq)을 함유하는 플라스크에, DMF/MeCN의 1:5 혼합물(50mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 교반 후, 용매를 진공에서 제거하고 남은 미정제 혼합물을 용해하고 플래시 크로마토그래피(이동상: 7:3:1 석유 스피릿/클로로포름/메탄올, Rf: ~0.24, 30:1 실리카/원유 질량비)를 통해 정제하여 생성물을 백색 반결정성 분말(2.25g, 52.9% 수율)로서 수득하였다.
Fmoc - Lys ( DDiv )- OH로 Wang 수지의 로딩
Wang 수지(1.028g, 1.15mmol/g, 1.18mmol)를 함유하는 50mL 팔콘 튜브에 DMF 중의 Fmoc-Lys(DDiv)-OH(2.038g, 3.55mmol, 3.0eq), HCTU(1.33g, 3.5mmol, 2.96eq), DIPEA(1.24mL, 7.09mmol, 6eq), DMAP(43.3mg, 0.355mmol, 0.3eq)의 예비활성화된 혼합물을 첨가하였다. 수지를 2시간 동안 진탕기 상에 두고 반응시켰다. 이어서, 반응 혼합물에 아세트산 무수물(223μL, 2.36mmol, 2eq) 및 피리딘(190μL, 2.36mmol, 2당량)을 첨가하여 수지의 나머지 작용기를 캡핑하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 수지를 여과하고 DMFx3, DCMx3, MeOHx2 및 Et2Ox2로 세척하고, 건조시키고, 칭량하여 최종 수지 로딩(0.759mmol/g)을 결정하였다. 수지 로딩은 다음과 같이 결정되었다:
수지 상의 보호된 KuE( 4 )의 합성
Sar-PSMA 리간드는 표준 Fmoc 고체상 펩타이드 합성 조건 하에서 수지 상에서 KuE 모티프로부터 합성되었다.
일반적인 Fmoc 탈보호 프로토콜
수지에 결합된 펩타이드(4)를 DMF 중 20% 피페리딘의 용액으로 5분 동안 3회 처리하였다. 이어서 수지를 DMFx3 및 DCMx3으로 연속적으로 세척하였다.
커플링/ 탈보호 반응의 확인을 위한 TNBSA 테스트
TNBSA(트라이나이트로벤젠설폰산) 테스트를 사용하여 각 커플링/탈보호 단계에 대해 정성 테스트를 수행하였다. 작은 분량의 수지(약 20개의 비드)를 에펜도르프 튜브에 넣었다. TNBSA(10μL의 DMF 중 5% 용액) 및 DIPEA(10μL의 DMF 중 5% 용액)를 첨가하고 혼합물을 2분 동안 교반하였다. 수지의 변색이 관찰되지 않은 경우, 테스트는 일차 아민의 부재를 나타내는 반면에, 수지의 오렌지 색상은 유리 일차 아민의 존재를 나타내었다.
탈보호 후, DMF(5mL) 중 활성화된 Glu 중간체(3)(0.95g, 2.69mmol, 2.0eq) 및 DIPEA(240μL, 1.38mmol, 1.0eq)의 용액을 수지에 첨가하였다. 수지를 24시간에 걸쳐 수동으로 교반하고 DMFx3 및 DCMx3으로 세척하였다. TNBSA를 통한 커플링의 확인 및 테스트 절단/MS 후, DDiv 기를 DMF에서 2% 히드라진 수화물로 3회 처리함으로써 탈보호하여 5를 얻었다.
Fmoc -아미노산을 수지로 커플링하기 위한 일반적인 프로토콜
Fmoc 아미노산(3당량)을 DMF 중 HCTU(AA에 대해 0.96eq) 및 DIPEA(AA에 대해 2eq)를 사용하여 활성화시켰다. 5분 후, 용액을 수지에 첨가하고 때때로 교반하였다. 20분 후, 수지를 여과하고, DMFx1, DCMx3 및 DMFx3으로 연속적으로 세척하여 6을 수득하였다.
수지 상에 PSMA 리간드로 MeCOSar의 커플링으로 7 수득하기
BocMeCOSar(0.464g, 0.5mmol, 1.2eq)를 DMF 중 HCTU(0.207g), HOBt(67.6mg) 및 DIPEA(174㎕)를 사용하여 활성화시켰다. 5분 후, 용액을 수지(6)(0.4mmol)에 첨가하고 때때로 교반하였다. 24시간 후, 수지를 여과하고 DMFx1, DCMx3 및 DMFx3으로 연속적으로 세척하였다.
수지 절단 프로토콜로 1 제조하기
수지(7)를 DCM으로 수회 세척한 다음, 50mL 팔콘 튜브로 옮겼다. 95:2.5:2.5 TFA/TIPS/H2O(15mL)를 첨가하고 수지를 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과하고, 3mL TFA로 2회 세척하였다. 여과액을 수집하고 TFA를 N2 스트림 하에서 증발시켰다. 과량의 냉각된 Et2O의 첨가에 의해 미정제 펩타이드를 침전시키고 원심분리하였다. Et2O를 디캔팅하고, 공정을 3회 반복하였다. 침전된 미정제 펩타이드를 건조하고 칭량하고 prep-HPLC를 통해 정제하였다.
HPLC 정제
미정제 펩타이드(818mg)를 H2O(6.4mL) 중 22% MeCN에서 재구성하고, 5mL/min으로 Kinetex 5μ 100Å AXIA-포장된 C18 21.2x150mm 반-분취 컬럼 상에서 RP-HPLC(60분 동안 24% 등용매)에 의해 분량으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 분리하고 동결건조하여 생성물(1)을 거품 같은 백색 분말로서 얻었다(58.5mg, 사용된 수지를 기준으로 16.1%).
방사성 표지하기
64CuII의 분취량(30-200MBq, 0.1M NH4OAc, pH 6)을 MilliQ 물, NH4OAc, pH 5(최종 농도: 0.05M) 중의 Sar-PSMA(1)(5μg, 4.3x10- 3μmol), 에탄올 (10%) 및 MilliQ 물 중의 겐티스산(최종 농도: 0.056%)을 함유하는 용액에 첨가하고, pH를 측정하였다(pH: 5). 반응을 실온에서 30분 동안 배양하였다. 30분 후, 분취량을 RP-HPLC로 분석하여 >98% 방사선화학 순도를 갖는 생성물 64Cu-Sar-PSMA를 측정하였다.
혈장에서 안정성
37℃에서 200μL의 신선한 인간 혈장에, 식염수(100uL, ~8.8MBq, <10% EtOH) 중 64Cu-Sar-PSMA의 용액을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 37℃에서 배양하였다. 24시간 후, 차가운 아세토나이트릴(600μL)을 첨가하였다. 침전된 혈청 단백질을 원심분리(13,000rpm)로 분리하고 상청액 300μL를 제거하고 증발에 의해 농축시켰다. 용액을 물(100μL)로 희석하고 생성물을 RP-HPLC로 분석하였다.
LNCaP 종양-보유 마우스에서 종양 영상화
64CuSarPSMA의 생체 내 생체 분포를 주사 후 1시간, 6시간 및 22시간에서 LNCaP 종양 보유 NSG(NOD SCID 감마) 마우스에서 조사하였다. 1시간에서, 64CuSarPSMA는 신장에서 가장 높은 흡수를 보여 낮은 종양/신장 비율을 나타냈다(도 5). 그러나, 생체 분포 데이터는 이후의 시점에서 신장에서 신속한 제거 및 종양에서 중간 정도의 보유를 나타냈다. 종양에서 64Cu-Sar-PSMA의 중간 정도의 보유에도 불구하고, 6시간 후 순환으로부터의 빠른 제거 및 사실상 배경 축적이 없기 때문에 현저한 대조가 있었다. 더욱이, 다른 PSMA-양성 조직(폐, 비장)에서의 낮은 흡수는 64Cu-Sar-PSMA에 대해 높은 종양 대 배경 비율을 허용하였다.
실시예 2
CoSar(PSMA) 2 의 합성
활성화된 Glu 중간체의 합성
참고문헌: [Duspara, P. A.; Islam, M. S.]; [Lough, A. J.]; [Batey, R. A., Synthesis and reactivity of N-alkyl carbamoylimidazoles: development of N-methyl carbamoylimidazole as a methyl isocyanate equivalent. J Org Chem 2012, 77 (22), 10362-8].
L-비스(tBu)GluHCl(3.56g, 12.04mmol, 1.0eq) 및 카보닐 디이미다졸(2.15g, 13.24mmol, 1.1eq)을 함유하는 플라스크에, DMF/MeCN의 1:5 혼합물(50mL)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 교반 후, 용매를 진공에서 제거하고 남은 미정제 혼합물을 용해하고 플래시 크로마토그래피(이동상: 7:3:1 석유 스피릿/클로로포름/메탄올, RF: ~0.24, 30:1 실리카/원유 질량비)를 통해 정제하여 생성물을 백색 반결정성 분말(2.25g, 52.9% 수율)로서 수득하였다.
보호된 유레아의 합성
H-Lys(Fmoc)-OtBu·HCl(4.84g, 10.5mmol, 1.0eq)을 함유하는 플라스크에 DCM(30mL) 중 활성화된 Glu 중간체(3.71g, 10.5mmol, 1.0eq) 및 DIPEA(1.83mL, 10.5mmol, 1eq)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물x3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 80g Reveleris HP 실리카 카트리지에 로딩하고, Biotage Isolera 자동 플래시 크로마토그래피 정제 시스템(이동상: 70:30:2.5 석유 스피릿/클로로포름/메탄올)을 통해 정제하였다. 분획을 TLC(이동상: 7:3:1 석유 스피릿/클로로포름/메탄올, RF: ~0.30)를 통해 분석하고, 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 황색 오일 5.06g, 68% 수율로 수득하였다. ESIMS+ [M + H+] m/z 710.386 (실험), m/z 710.401 (계산).
유레아의 Fmoc 절단
보호된 유레아(5.06g, 7.13mmol, 1eq)를 함유하는 플라스크에 MeCN(100mL) 중 20% 디에틸아민을 첨가하고 반응을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응의 완료를 위해 MS를 통해 분석하기 위해 분취량을 주기적으로 회수하였다. 7시간 후, 디에틸아민 및 MeCN을 진공에서 5mL로 감소시키고, 추가의 50mL의 MeCN을 첨가하여 회전 증발기를 통해 3회 디에틸아민을 공비시켰다. 반응 혼합물을 다시 5mL로 감소시키고, 50/50 물/MeCN 200mL를 첨가하고 반응 혼합물을 동결건조시켰다. 디벤조풀벤 모이어티의 불완전한 소기에서 비롯된 불순물로 인해, 최종 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. (추정된 70% 순도) ESIMS+ [M + H+] m/z 488.329 (실험), m/z 488.333 (계산).
수지 상 8- Aoc - ff 링커의 합성
8-Aoc-ff 링커를 하기 Fmoc 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
일반적인 Fmoc 탈보호 프로토콜
수지 결합된 펩타이드를 15분 동안 DMF 중의 20% 피페리딘의 용액으로 3회 처리하였다. 이어서 수지를 DMFx3 및 DCMx3로 연속적으로 세척하였다.
2- CT 수지로 Fmoc - 아미노옥탄산 ( Fmoc -8- Aoc - OH ) 로딩을 위한 프로토콜
80mL DCM 중의 Fmoc-8-Aoc-OH(5.00g, 13.1mmol, 1.75eq) 및 DIPEA(AA에 대하여 2eq)를 2-CT 수지(7.50g, 1mmol/g, 1eq) 상에 첨가하고 교반하였다. 2시간 후, 8mL의 MeOH를 첨가하고, 수지를 추가적인 30분 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, DCMx3, DMFx3, DCMx3, MeOHx2, 및 Et2Ox2로 연속적으로 세척하고, 건조하였다. 수지 로딩은 하기 식을 사용하여 계산되었으며, 0.628mmol/g(총 6.16 mmol)인 것으로 밝혀졌다.
수지로 Fmoc -D- Phe - OH 커플링을 위한 프로토콜
Fmoc-D-Phe-OH(2eq)는 NMP 중의 HATU(AA에 대해 0.96eq) 및 DIPEA(AA에 대해 2eq)를 사용하여 활성화되었다. 5분 후, 용액을 수지 상에 첨가하고 최소 12시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고 DMFx1, DCMx3 및 DMFx3으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 커플링을 최소 12시간 동안 상술한 바와 같이 반복하고, 여과하고 DMFx1, DCMx3 및 DMFx3으로 연속적으로 세척하였다.
수지 절단 프로토콜
수지를 DCM으로 수회 세척한 다음, 2개의 50mL 팔콘 튜브로 옮겼다. DCM 중 5% TFA(75mL)를 첨가하고 수지를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고 DCM 중 5% TFA 15mL로 2회 세척하였다. 여과액을 모으고 용매를 N2의 스트림 하에서 감소시켰다. 미정제 펩타이드를 50/50 물/MeCN에 재용해시키고 동결건조시켜 미정제 펩타이드를 수득하였다. 미정제 펩타이드를 추가 정제 없이 사용하였다.
트라이플루오로아세트아마이드 보호
미정제 펩타이드 링커(1.35g, 순수한 경우 2.98mmol, 1당량)를 함유하는 플라스크에 MeOH(10mL) 중 에틸 트라이플루오로아세테이트(0.532mL, 4.47mmol, 1.5eq) 및 DIPEA(1.04mL, 5.96mmol, 2eq)를 첨가하였다. 반응을 밤새 실온에서 교반하고 출발 물질의 완전한 전환을 위해 MS 및 분석용 HPLC를 통해 모니터링하였다. MeOH를 진공에서 감소시키고 EtOAc/0.01M HCl을 반응에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 0.01M HClx3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하고, 건조시켜 미정제 생성물(0.985g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. Orbitrap-MS+ [M + H+] m/z 550.253 (실험), m/z 550.252 (계산), [2M + H+] m/z 1099.498 (실험), m/z 1099.497 (계산).
유레아-링커 커플링
미정제 TFA-보호된 링커(0.985g, 순수한 경우 1.79mmol, 1eq)를 함유하는 플라스크에 DMF(5mL) 중 HATU(0.608g, 1.6mmol, 0.89eq) 및 DIPEA(0.56mL, 3.2mmol, 1.79eq)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 5분 후, 탈보호된 유레아(약 1.5mmol)를 첨가하고 반응을 MS 및 분석용 HPLC를 통해 밤새 모니터링하였다. 24시간 후, 물 중의 K2CO3를 첨가하고 반응물을 밤새 60℃로 가열하고 트라이플루오로아세트아마이드 보호기의 제거를 모니터링하였다. 반응을 물(150 mL)로 희석하고 Et2Ox3로 추출하였다. 에테르 분획을 합하고, 물, 0.01M HClx3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 수성 층을 0.1M HCl로 산성화하고 Et2O로 추출하고, 물, 0.01M HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 에테르 층을 합하고, 용매를 진공에서 제거하고, 미정제 생성물을 물 중 80% MeCN에 용해시키고, 8mL/분에서 Phenomenex Luna 5μ 100Å C18 21.2x250mm 반-분취 컬럼 상에서 RP-HPLC(35분에 걸쳐 60-77%)를 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 동결건조시켜 생성물을 거품 같은 백색 분말로서 수득하였다(49.6mg, 98%+ 순도). Orbitrap-MS+ [M + H+] m/z 923.586 (실험), m/z 923.585 (계산), [M + 2H+] m/z 462.297 (실험), m/z 462.296 (계산).
( tBoc ) 4- 5 CoSar - Plus의 합성
(tBoc)4- 5CoSar-Plus는 문헌 [Ma, M. T.]; [Cooper, M. S.]; [Paul, R. L.]; [Shaw, K. P.]; [Karas, J. A.]; [Scanlon, D.]; [White, J. M.]; [Blower, P. J.]; [Donnelly, P. S. Inorg Chem 2011, 50, 6701]에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.
CoSar -( PSMA ) 2 의 합성
에펜도르프 튜브에 NMP(500μL) 중의 (tBoc)4- 5COSar-Plus(25.3mg, 0.027mmol, 1eq), HATU (20.4mg, 0.054mmol, 2eq) 및 DIPEA(18.7μL, 0.107mmol, 4eq)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 진탕시켜 활성화시킨 후, NMP(400μL) 중 순수한 PSMA 링커-유레아(49.6mg, 0.054mmol, 2eq)를 함유하는 2mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 반응을 10분 동안 60℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 교반하고, 냉각시키고, 출발 물질의 완전한 소비를 나타내기 위해 MS 및 분석용 HPLC를 통해 분석하였다. 반응 물질에 물 중의 72% MeCN 1.8mL를 첨가하고, 8mL/분으로 Phenomenex Luna 5μ 100Å C18 21.2x250mm 반-분취 컬럼 상에서 RP-HPLC (60분에 걸쳐 60-90%)를 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 동결건조시켜 보호된 생성물을 거품 같은 백색 분말로서 수득하였다(14.0mg, 5.08μmol, 18.9% 수율). 보호된 생성물을 밤새 물 중 95% TFA에 용해시키고, 50/50 MeCN/물로 희석하고, 동결건조시켜 생성물을 트리스-트라이플루오로아세테이트 모노하이드레이트 염(12.1mg, 5.08μmol)(rt: 10.3분, 96.4% 순도)으로서 백색 분말로 수득하였다. Orbitrap-MS+ [M + 2H+] m/z 1009.065 (실험), m/z 1009.066 (계산), [M + 3H+] m/z 673.046 (실험), m/z 673.046 (계산).
방사성 표지하기
64CuII(100-400MBq, 0.01M HCl)의 분취량을 0.1M NH4OAc, pH 5.5(500μL), 에탄올(100μL), MilliQ 물(300μL) 및 겐티스산(1.2mg, MilliQ 물 중 10mg/mL)을 함유하는 용액에 첨가하고, pH를 측정하였다(pH: 5). 이 용액에 CoSar-(PSMA)2(20μg, 8.4x10-3μmol, MilliQ 중 1mg/mL)를 첨가하고, 반응을 30분 동안 실온에서 배양하였다. 30분 후, 분취량을 RP-HPLC로 분석하여 >97% 방사선 화학 순도(rt: 13.9 분)를 갖는 생성물 64Cu-CoSar(PSMA)2를 탐지하였다.
본 명세서 및 후술되는 특허청구범위 전체에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다" 및 "포함한" 및 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하고, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제하지 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
임의의 이전 출판물(또는 이로부터 유래된 정보), 또는 공지된 임의의 사항에 대한 본 명세서에서 언급은, 이전 출판물(또는 이로부터 유래된 정보) 또는 공지된 사항이 본 명세서가 관련되는 노력의 분야에서 보통의 일반적인 지식의 일부를 형성하는 것을 인정 또는 승인 또는 어떠한 형태의 제안이 아니며, 그렇게 여겨지지 않아야된다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 착체 또는 용매화물:
    (I)
    여기서,
    X는 H, OH, 할로겐, 사이아노, NO2, NH2, 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아마이드 및 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택된 기이고;
    Y는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬렌기이고, 여기서 알킬렌기내의 하나 이상의 메틸렌기는 아마이드, 카보닐, 유레아 및 티오유레아로부터 선택된 기에 대해 추가로 선택적으로 치환될 수 있고;
    m은 0, 1, 또는 2이고; 및
    n은 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X는 선택적으로 치환된 C1-C12 알킬, 선택적으로 치환된 아마이드, 또는 기인 화합물, 또는 이의 염, 착체 또는 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y는 치환된 또는 치환되지 않은 알킬렌기인 화합물, 또는 이의 염, 착체 또는 용매화물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Y는 아마이드기 및/또는 카보닐기로 치환된 알킬렌기, 기, 또는 메틸렌기인 화합물, 또는 이의 염, 착체 또는 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    m은 1인 화합물, 또는 이의 염, 착체 또는 용매화물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    n은 1인 화합물, 또는 이의 염, 착체 또는 용매화물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 염, 착체 또는 용매화물:
    ,
    ,
    ,
    또는 .
  8. 제 1 항에 있어서,
    화합물은 금속 이온과 배위되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 착체 또는 용매화물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    금속 이온은 Cu, Tc, Gd, Ga, In, Co, Re, Fe, Au, Mg, Ca, Ag, Rh, Pt, Bi, Cr, W, Ni, V, Ir, Zn, Cd, Mn, Ru, Pd, Hg, Ti, Lu, Sc 또는 Y의 이온인 것인 화합물, 또는 이의 염, 착체 또는 용매화물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    금속 이온은 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu 및 67Cu로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 염, 착체 또는 용매화물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 필요한 대상에서 상태를 치료하거나 예방하기 위한 비경구 투여를 위한 수성 약학적 조성물로서, 조성물은 에탄올, 겐티스산 또는 그의 염, 및 염화나트륨을 추가로 포함하고, 상태는 유방암, 결장암, 폐암, 난소암, 전립선암, 두경부암, 신장암, 위암, 췌장암, 뇌암, 혈액 악성 종양, 림프종 및 백혈병으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것인 수성 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상태는 전립선암인 수성 약학적 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    조성물은 대상을 방사성 영상화하기 위한 것인 수성 약학적 조성물.
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