BR112020011727A2 - ligantes de psma para imageamento e endorradioterapia - Google Patents

Abstract

A presente revelação está relacionada ao imageamento e à endorradioterapia de doenças que envolvem antígeno de membrana específico da próstata (PSMA). São fornecidos compostos que se ligam ou inibem PSMA e, além disso, carregam pelo menos uma porção que é passível de radiomarcação. Também são fornecidos usos médicos desses compostos.

Description

LIGANTES DE PSMA PARA IMAGEAMENTO E ENDORRADIOTERAPIA

[0001]A presente revelação está relacionada ao imageamento e à endorradioterapia de doenças que envolvem o antígeno de membrana específico da próstata (PSMA). São fornecidos compostos que se ligam ou inibem PSMA e, além disso, carregam pelo menos uma porção que é passível de radiomarcação. Também são fornecidos usos médicos desses compostos.

[0002]Nesse relatório descritivo, são citados diversos documentos, incluindo pedidos de patente e manuais de fabricantes. A revelação desses documentos, embora não considerada relevante para a patenteabilidade dessa invenção, é com a presente incorporada por referência em sua totalidade. Mais especificamente, todos os documentos citados são incorporados por referência na mesma extensão como se cada documento individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.

[0003]O câncer de próstata (PCa) permaneceu ao longo das últimas décadas a doença maligna mais comum em homens, com incidência elevada de taxas de sobrevida ruins. Em função de sua superexpressão no câncer (Silver, D.A., e cols., “Prostate-Specific Membrane Antigen Expression in Normal and Malignant Human Tissues”. Clinical Cancer Research, 1997. 3 (1): páginas 81-85), o antígeno de membrana específico da próstata (PSMA) ou glutamato carboxipeptidase II (GCP II) provou sua elegibilidade como excelente alvo para o desenvolvimento de agentes radiomarcados altamente sensíveis para endorradioterapia e imageamento do PCa (Afshar-Oromieh, A., e cols., “The Diagnostic Value of PET/CT Imaging with the 68Ga-Labelled PSMA Ligand HBED-CC in the Diagnosis of Recurrent Prostate Cancer”. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2015. 42 (2): páginas 197- 209; Benešová, M., e cols., “Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer”. Journal of Nuclear Medicine, 2015. 56 (6): páginas 914-920; Robu, S., e cols., “Preclinical Evaluation and First Patient Application of 99mTc-PSMA-I&S for SPECT Imaging e Radioguided Surgery in Prostate Cancer”. Journal of Nuclear Medicine, 2016: páginas Jnumed. 116.178939; Weineisen, M., e cols., “Development and First in Human Evaluation of PSMA I&T-A Ligand for Diagnostic Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer”. Journal of Nuclear Medicine, 2014. 55 (suplemento 1): páginas 1.083-1.083; Rowe, S., e cols., “PET Imaging of Prostate-Specific Membrane Antigen in Prostate Cancer: Current State of the Art and Future Challenges”. Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 2016; Maurer, T., e cols., “Current Use of PSMA-PET in Prostate Cancer Management”. Nature Reviews Urology, 2016). O antígeno de membrana específico da próstata é uma hidrolase extracelular cujo centro catalítico compreende dois íons zinco (II) com um ligante hidróxido em ponte.

Ele está altamente supra- regulado em carcinomas da próstata metastáticos e refratários a hormônios, mas sua expressão fisiológica também foi relatada nos rins, glândulas salivares, intestino delgado, cérebro e, em menor grau, também em tecido de próstata saudável.

No intestino, PSMA facilita a absorção de folato por conversão de pteroilpoli-γ-glutamato no pteroilglutamato (folato). No cérebro, ele hidrolisa N-

acetil-L-aspartil-L-glutamato (NAAG) em N-acetil-L- aspartato e glutamato. A função enzimática de PSMA na próstata normal e doente ainda não foi esclarecida.

[0004]Moléculas direcionadas ao PSMA normalmente compreendem uma unidade de ligação que engloba um grupo de ligação ao zinco (por exemplo, ureia (Zhou, J., e cols., “NAAG Peptidase Inhibitors and their Potential for Diagnosis and Therapy”. Nature Reviews Drug Discovery, 2005. 4(12): páginas 1.015-1.026), fosfinato ou fosforamidato) conectado a uma porção glutamato de P1’, o que assegura alta afinidade e especificidade ao PSMA e tipicamente ainda está conectado a uma funcionalidade efetora (Machulkin, A.E., e cols., “Small-Molecule PSMA Ligands. Current State, SAR and Perspectives”. Journal of Drug Targeting, 2016: páginas 1- 15). A parte efetora é mais flexível e, em algum grau, tolerante a modificações estruturais. O túnel de entrada de PSMA acomoda duas outras características estruturais proeminentes, que são importantes para ligação ao ligante. A primeira é uma emenda de arginina, uma área carregada positivamente na parede do funil de entrada e a explicação estrutural para a preferência de funcionalidades carregadas negativamente na posição P1 de PSMA. Mediante ligação, o reposicionamento coordenado das cadeias laterais de arginina pode levar à abertura de uma bolsa hidrofóbica acessória de S1, a segunda estrutura importante, que foi demonstrado que acomoda um grupo iodo-benzil de vários inibidores à base de ureia contribuindo, dessa forma, para sua afinidade elevada por PSMA (Barinka, C., e cols., “Interactions between Human Glutamate Carboxypeptidase II and Urea-Based Inhibitors: Structural Characterization”. Journal of Medicinal

Chemistry, 2008. 51 (24): páginas 7.737-7.743).

[0005]Zhang e cols. revelaram um sítio de ligação remoto de PSMA, que pode ser empregado para o modo de ligação bidentado (Zhang, A.X., e cols., “A Remote Arene-Binding Site on Prostate Specific Membrane Antigen Revealed by Antibody-Recruiting Small Molecules”. Journal of the American Chemical Society, 2010. 132 (36): páginas 12.711-

12.716). O denominado sítio de ligação ao areno é um motivo estrutural simples modelado pelas cadeias laterais de Arg463, Arg511 e Trp541, e é parte da borda de entrada de PSMA. O engajamento do sítio de ligação ao areno por uma porção distal do inibidor pode resultar em um aumento substancial na afinidade do inibidor por PSMA em função de efeitos de avidez. O PSMA I&T (veja Figura 1) foi desenvolvido com a intenção de interagir essa forma com PSMA, embora nenhuma análise da estrutura cristal do modo de ligação esteja disponível. Uma característica necessária de acordo com Zhang e cols. é uma unidade vinculadora (ácido subérico, no caso de PSMA I&T) que facilita uma conformação aberta da borda de entrada de PSMA e, dessa forma, habilita a acessibilidade do sítio de ligação ao areno. Foi demonstrado ainda que a composição estrutural do vinculador possui um impacto significante sobre o direcionamento ao tumor e atividade biológica, bem como no contraste e farmacocinética de imageamento (Liu, T., e cols., “Spacer Length Effects on in vitro Imaging and Surface Accessibility of Fluorescent Inhibitors of Prostate Specific Membrane Antigen”. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011. 21 (23): páginas 7.013-7.016), propriedades que são cruciais tanto para uma qualidade de imageamento alta quanto para endorradioterapia direcionada eficiente.

[0006]Duas categorias de inibidores direcionados ao PSMA são usados atualmente em cenários clínicos. Por um lado, estão traçadores com unidades quelantes para complexação de radionuclídeo como PSMA I&T ou compostos relacionados (Kiess, A.P., e cols., “Prostate-Specific Membrane Antigen as a Target for Cancer Imaging and Therapy”. “The Quarterly Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging: Official Publication of the Italian Association of Nuclear Medicine” (AIMN) [e] “International Association of Radiopharmacology” (IAR), [e] “Seção da Sociedade de...” 2015. 59 (3): página 241). Por outro lado, estão pequenas moléculas, que compreendem uma unidade de direcionamento e moléculas efetoras. Dependendo do radionuclídeo/halogênio usado, os inibidores de PSMA radiomarcados podem ser usados para imageamento ou endorradioterapia. Entre os inibidores de pequena molécula com quelantes para imageamento, os agentes mais frequentemente usados para imageamento seletivo de PSMA são PSMA HBED-CC (Eder, M., e cols., “68Ga-Complex Lipophilicity and the Targeting Property of a Urea-Based PSMA Inhibitor for PET Imaging”. Bioconjugate Chemistry,

2012. 23 (4): páginas 688-697), PSMA-617 (Benešová, M., e cols., “Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA- Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer”. Journal of Nuclear Medicine, 2015. 56 (6): páginas 914-920) e PSMA I&T (Weineisen, M., e cols., “Development and First in Human Evaluation of PSMA I&T-A Ligand for Diagnostic Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer”. Journal of Nuclear Medicine, 2014. 55 (suplemento 1): páginas 1.083-1.083).

PSMA HBED-CC, ou PSMA-11, foi um dos primeiros inibidores de PSMA e é usado atualmente para imageamento, na medida em que aplicações terapêuticas não são possíveis com o HBED-CC quelante. No entanto, em função das características físicas únicas e das vantagens de 18F para imageamento por PET, como a meia-vida mais longa, a baixa energia de pósitron, que resulta em resolução de imagem maior e na possibilidade para produção em larga escala em um ciclotron, vários grupos se concentraram no desenvolvimento de inibidores à base de ureia marcados com 18F para imageamento do PCa. O inibidor de PSMA à base de ureia marcado com 18F [18F]DCFPyl demonstrou um resultado promissor na detecção de PCa primário e metastático (Rowe, S.P., e cols., “PSMA-Based [18F] DCFPyL PET/CT is Superior to Conventional Imaging for Lesion Detection in Patients with Metastatic Prostate Cancer”. Molecular Imaging and Biology, 2016: páginas 1-9) e superioridade ao [68Ga]PSMA-HBED-CC em um estudo comparativo (Dietlein, M., e cols., “Comparison of [18F] DCFPyL and [68Ga] Ga-PSMA-HBED- CC for PSMA-Imaging for PET in Patients with Relapsed Prostate Cancer”. Molecular Imaging and Biology, 2015. 17(4): páginas 575-584).

[0007]PSMA DKFZ 617 (Benešová, M., e cols., “Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer”. Journal of Nuclear Medicine, 2015. 56 (6): páginas 914-920, Becker, A., e cols., “Nephro- and Hepatotoxicity after Radioligand Therapy of Metastatic Castrate-Resistent Prostate Cancer with 177Lu- PSMA-617”. Journal of Nuclear Medicine, 2016. 57 (suplemento 2): páginas 1.430-1.430; Rahbar, K., e cols., “Response and

Tolerability of a Single Dose of 177Lu-PSMA-617 in Patients with Metastatic Castration-Resistent Prostate Cancer: a Multicenter Retrospective Analysis”. Journal of Nuclear Medicine, 2016: páginas Jnumed. 116173757) e PSMA I&T (Weineisen, M., e cols., “Development and First in Human Evaluation of PSMA I&T-A Ligand for Diagnostic Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer”. Journal of Nuclear Medicine, 2014. 55 (suplemento 1): páginas 1.083-1.083, Eiber, M., e cols., “Systemic Radioligand Therapy with 177Lu- PSMA I&T in Patients with Metastatic Castration-Resistent Prostate Cancer”. Journal of Nuclear Medicine, 2016. 57 (suplemento 2): páginas 61-61; Schottelius, M., e cols., “[111 In] PSMA-I&T: Expanding the Spectrum of PSMA-I&T Applications Towards SPECT e Radioguided Surgery”. EJNMMI Research, 2015. 5 (1): página 1) são aplicados em cenários clínicos para tratamento paliativo de pacientes com câncer de próstata.

A unidade quelante DOTA e o DOTAGA relacionado permitem não apenas o imageamento, mas também aplicações terapêuticas, na medida em que o escopo para possível quelação de radiometal engloba 111In, 177Lu, 90Y e 213Bi, entre outros. [111In]PSMA I&T já foi clinicamente implementado para cirurgia radioguiada para auxliliar o cirurgião durante a excisão do tecido maligno (Schottelius, M., e cols., “[111 In] PSMA-I&T: Expanding the Spectrum of PSMA-I&T Applications Towards SPECT e Radioguided Surgery”. EJNMMI Research, 2015. 5 (1): página 1). Da mesma forma, o Inibidor de PSMA desenvolvido recente e clinicamente testado PSMA I&S (imageamento e cirurgia) demonstrou resultados altamente encorajadores (Robu, S., e cols., “Preclinical Evaluation and First Patient Application of 99mTc-PSMA-I&S for SPECT

Imaging e Radioguided Surgery in Prostate Cancer”. Journal of Nuclear Medicine, 2016: páginas Jnumed. 116.178939).

[0008]Abordagens endorradioterapêuticas com [177Lu]PSMA I&T demonstraram eficiência, tolerabilidade e potencial de segurança elevada em pacientes que recebem até quatro ciclos com 7,4 GBq. Os valores dosimétricos obtidos para radiação do orgão revelaram que especialmente os rins e as glândulas salivares recebem a maior dose após lesões tumorais. Foram demonstrados valores de radiação similares para PSMA DKFZ 617 e [18F]DCFPyL (Rowe, S.P., e cols., “PSMA-Based [18F] DCFPyL PET/CT Is Superior to Conventional Imaging for Lesion Detection in Patients with Metastatic Prostate Cancer”. Molecular Imaging and Biology, 2016: páginas 1-9; Delker, A., e cols., “Dosimetry for 177Lu-DKFZ-PSMA-617: a New Radiopharmaceutical for the Treatment os Metastatic Prostate Cancer”. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2016. 43 (1): páginas 42-51; Kabasakal, L., e cols., “Pre-therapeutic Dosimetry of Normal Organs and Tissues of 177Lu-PSMA-617 Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA) Inhibitor in Patients with Castration-Resistent Prostate Cancer”. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2015. 42 (13): páginas 1.976-1.983; Yadav, M.P., e cols., “177Lu-DKFZ-PSMA-617 Therapy in Metastatic Castration Resistent Prostate Cancer: safety, efficacy, and Quality of Life Assessment”. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2016: páginas 1-11). Esses números elevados são explicáveis pela expressão fisiológica de PSMA (Silver, D.A., e cols., “Prostate-Specific Membrane Antigen Expression in Normal and Malignant Human Tissues”. Clinical Cancer Research, 1997. 3 (1): páginas 81-85) e pela excreção renal do composto radiomarcado. As toxicidades ocasionais renais e hematológicas que ocorrem após administração são normalmente reversíveis, embora seja uma preocupação legítima sobre toxicidade crônica especialmente em pacientes com longas taxas de sobrevida global, como em pacientes com PCa. Portanto, é necessário um conceito adequado para reduzir a radiação indesejada e simultaneamente para aumentar a captação tumoral.

[0009]Em vista do exposto acima, o problema técnico subjacente à presente invenção pode ser observado na provisão de meios e métodos de alívio dos efeitos colaterais induzidos por radiação de produtos diagnósticos e terapêuticos radiomarcados direcionados ao PSMA. Um problema técnico adicional pode ser observado no fornecimento de meios e métodos para aumentar a captação tumoral desses produtos diagnósticos e terapêuticos. Em termos mais gerais, o problema técnico pode ser observado no fornecimento de agentes ligantes de PSMA aprimorados.

[0010]O problema técnico é solucionado pelo tema resumido nas reivindicações em anexo e explicado em mais detalhe abaixo.

[0011]Em particular, a presente invenção fornece, em um primeiro aspecto, um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,

em que: m é um número inteiro de 2 a 6, preferivelmente 2 a 4, mais preferivelmente 2; n é um número inteiro de 2 a 6, preferivelmente 2 a 4, mais preferivelmente 2 ou 4; R1L é CH2, NH ou O, preferivelmente NH; R2L é C ou P(OH), preferivelmente C; R3L é CH2, NH ou O, preferivelmente NH; X1 é selecionado de uma ligação amida, uma ligação éter, uma ligação tioéter, uma ligação éster, uma ligação tioéster, uma ponte de ureia e uma ligação amina, e é preferivelmente uma ligação amida; L1 é um grupo de ligação divalente com uma estrutura selecionada de uma oligoamida, um oligoéter, um oligotioéter, um oligoéster, um oligotioéster, uma oligoureia, um oligo(éter-amida), um oligo(tioéter-amida), um oligo(éster-amida), um oligo(tioéster-amida), oligo(ureia-amida), um oligo(éter-tioéter), um oligo(éter- éster), um oligo(éter-tioéster), um oligo(éter-ureia), um oligo(tioéter-éster), um oligo(tioéter-tioéster), um oligo(tioéter-ureia), um oligo(éster-tioéster), um oligo(éster-ureia) e um oligo(tioéster-ureia), preferivelmente com uma estrutura selecionada de uma oligoamida e um oligo(éster-amida), cujo grupo de ligação pode carregar um grupo EDS; X2 é selecionado de uma ligação amida, uma ligação éter, uma ligação tioéter, uma ligação éster, uma ligação tioéster, uma ponte de ureia e uma ligação amina, e é preferivelmente uma ligação amida; R2 é um grupo aril opcionalmente substituído ou um grupo aralquil opcionalmente substituído, cujo grupo aril ou grupo aralquil pode ser substituído em seu anel aromático com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, preferivelmente I e -OH; R3 é um grupo aril opcionalmente substituído ou um grupo aralquil opcionalmente substituído, cujo grupo aril ou grupo aralquil pode ser substituído em seu anel aromático com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, preferivelmente I e -OH; r é 0 ou 1, preferivelmente 1; p é 0 ou 1; q é 0 ou 1; e preferivelmente p+q = 1; R4 é selecionado de um grupo aril e um grupo EDS; X3 é selecionado de uma ligação amida, uma ligação éter, uma ligação tioéter, uma ligação éster, uma ligação tioéster, uma ponte de ureia, uma ligação amina, e um grupo da fórmula em que a ligação marcada no grupo carbonil anexa X3 a RM e a outra ligação marcada anexa X3 ao restante do composto de fórmula (I); e é preferivelmente uma ligação amida; RM é um grupo marcador que compreende um grupo quelante que contém opcionalmente um cátion não radioativo ou radioativo quelado; e em que o grupo EDS está contido pelo menos uma vez no composto de fórmula (I) e possui uma estrutura selecionada de (E-1A), (E-1B), (E-2A) e (E-2B):

em que marca a ligação que anexa o grupo EDS ao restante do composto de fórmula (I); s é 1, 2 ou 3, preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1; t é 1, 2 ou 3, preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 2; R5A é, independentemente para cada ocorrência para s > 1, um substituinte de retirada de elétrons, que é selecionado preferivelmente de -NO2 e -COOH, e que é, mais preferivelmente, -COOH, e em que a ligação entre R5A e o anel fenil indica que os grupos s R5A substituem átomos de hidrogênio s em qualquer posição no anel fenil; R5B é, independentemente para cada ocorrência para s > 1, um substituinte que carrega um par isolado de elétrons no átomo anexado diretamente ao anel fenil mostrado na fórmula (E-1B), cujo substituinte é selecionado preferivelmente de

-OH e -NH2, e que é, mais preferivelmente, -NH2, e em que a ligação entre R5B e o anel fenil indica que os grupos s R5B substituem átomos de hidrogênio s em qualquer posição no anel fenil; R6A é, independentemente para cada ocorrência para t > 1, um substituinte de retirada de elétrons, que é selecionado preferivelmente de -NO2 e -COOH, e que é, mais preferivelmente, -COOH, e em que a ligação entre R6A e o anel fenil indica que os grupos t R6A substituem átomos de hidrogênio t em qualquer posição no anel fenil; e R6B é, independentemente para cada ocorrência para t > 1, um substituinte que carrega um par isolado de elétrons no átomo anexado diretamente ao anel fenil mostrado na fórmula (E-1B), cujo substituinte é selecionado preferivelmente de -OH e -NH2, e que é, mais preferivelmente, -OH, e em que a ligação entre R6B e o anel fenil indica que os grupos t R6B substituem átomos de hidrogênio t em qualquer posição no anel fenil.

[0012]A introdução de um substituinte EDS como mostrado acima, em que um anel aromático carrega um ou mais substituintes com uma densidade de elétrons elevada selecionado de um substituinte de retirada de elétrons e um substituinte que carrega um par isolado de elétrons leva a várias vantagens inesperadas. Essas vantagens incluem afinidade aumentada, internalização aumentada, retenção pela célula tumoral elevada, menor ligação inespecífica, acúmulo renal reduzido e uma captação tumoral aumentada.

[0013]Especialmente a captação inespecífica reduzida em orgãos diferentes da próstata leva a menos radiação indesejada e reduz efeitos colaterais induzidos por radiação.

[0014]Para exemplificar essas vantagens, nos referimos às propriedades dos compostos particularmente preferidos nesse relatório descritivo designados PSMA-71 e PSMA-66 que são discutidos em mais detalhe abaixo.

[0015]Em particular, afinidade nanomolar (5,3 ± 2,0 nM vs. 7,9 ± 2,4 nM), internalização drasticamente aumentada (206,8 ± 1,7% vs. 75,5 ± 1,6%) demonstram a superioridade de [177Lu]PSMA-71 quando comparado com [177Lu]PSMA I&T. Os dados de biodistribuição revelaram que [177Lu]PSMA-71 exibiu captação tumoral acentuadamente maior (14,29 ± 0,89 vs. 4,06 ± 1,12 %ID/g, respectivamente) comparado com [177Lu]PSMA I&T, enquanto o acúmulo renal foi similar (32,36 ± 2,49 vs. 34,66 ± 17,20%ID/g, respectivamente).

[0016]Similarmente, afinidade nanomolar menor (3,8 ± 0,3 nM vs. 7,9 ± 2,4 nM), internalização drasticamente aumentada (297,8 ± 2,0% vs. 75,5 ± 1,6%), retenção in vitro elevada pela célula tumoral (90,1 ± 3,5% vs. 62,8 ± 0,4%, incubação por 60 min), junto com menor ligação inespecífica in vivo, acúmulo renal reduzido (117,5 ± 6,9% ID/g vs. 128,9 ± 10,7% ID/g) e um aumento de mais do que duas vezes na captação tumoral (10,0 ± 0,4% vs. 4,7 ± 1,0% ID/g), demonstram a superioridade de [177Lu]PSMA-66 em comparação direta com [177Lu]PSMA I&T.

[0017]Como observado acima, sais dos compostos da invenção, incluindo compostos de fórmula (I) (e incluindo suas modalidades preferidas) também são adequados para uso no contexto da invenção. Será subentendido que esses sais são geralmente formas de sal farmaceuticamente aceitável desses compostos que podem ser formadas, por exemplo, por protonação de um átomo que carrega um par isolado de elétrons que é suscetível à protonação, por exemplo, um grupo amino, com um ácido inorgânico ou orgânico, ou como um sal de um grupo ácido carboxílico com um cátion fisiologicamente aceitável, como são bem conhecidos na técnica.

Sais de adição básica exemplares comprendem, por exemplo, sais de metal alcalino como, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso como, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; sais de amônio; sais de amina alifática como, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, sais de procaína, sais de meglumina, sais de dietanol amina ou sais de etilenodiamina; sais de aralquil amina como, por exemplo, sais de N,N-dibenziletilenodiamina, sais de benetamina; sais de amina aromática heterocíclica como, por exemplo, sais de piridina, sais de picolina, sais de quinolina ou sais de isoquinolina; sais de amônio quaternário como, por exemplo, sais de tetrametilamônio, sais de tetraetilamônio, sais de benziltrimetilamônio, sais de benziltrietilamônio, sais de benziltributilamônio, sais de metiltrioctilamônio ou sais de tetrabutilamônio; e sais de aminoácido básico como, por exemplo, sais de arginina ou sais de lisina.

Sais de adição ácida exemplares comprendem, por exemplo, sais de ácido mineral como, por exemplo, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, sais de sulfato, sais de nitrato, sais de fosfato (como, por exemplo, sais de fosfato, hidrogenofosfato ou dihidrogenofosfato), sais de carbonato, sais de hidrogenocarbonato ou sais de perclorato; sais de ácido orgânico como, por exemplo, sais de acetato, propanoato, butirato, pentanoato, hexanoato, heptanoato,

octanoato, ciclopentanopropanoato, undecanoato, lactato, maleato, oxalato, fumarato, tartarato, malato, citrato, nicotinato, benzoato, salicilato ou ascorbato; sais de sulfonato como, por exemplo, sais de metanossulfonato, etanossulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato (tosilato), 2- naftalenossulfonato, 3-fenilsulfonato ou canforsulfonato; e sais de aminoácido ácido como, por exemplo, sais de aspartato ou glutamato.

[0018]Exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, edetato de cálcio, canforato, canforsulfonato, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, clavulanato, ciclopentanopropanoato, digluconato, dicloridrato, dodecilsulfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluceptato, glucoheptonato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, glicolilarsanilato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, cloridrato, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metanossulfonato, metilsulfato, mucato, 2- naftalenossulfonato, napsilato, nicotinato, nitrato, sal de N-metilglucamina amônio, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropanoato, fosfato/difosfato, picrato, pivalato, poligalacturonato, propanoato, salicilato, estearato,

sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto, undecanoato, valerato e semelhantes (veja, por exemplo, S.M. Berge e cols., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 66, páginas 1-19 (1977)).

[0019]Subentende-se que, ao longo do presente relatório descritivo, o termo “composto” engloba solvatos, polimorfos, pró-fármacos, cofármacos, cocristais, tautômeros, racematos, enantiômeros ou diastereômeros ou misturas destes, salvo menção em contrário.

[0020]Quando os compostos da presente invenção são fornecidos em forma cristalina, a estrutura pode conter moléculas solventes. Os solventes são tipicamente solventes farmaceuticamente aceitáveis e incluem, entre outros, água (hidratos) ou solventes orgânicos. Exemplos de possíveis solvatos incluem etanolatos e iso-propanolatos.

[0021]O termo “cofármaco” se refere a dois ou mais compostos terapêuticos ligados por meio de uma ligação química covalente. Uma definição detalhada pode ser encontrada, por exemplo, em N. Das e cols., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41, 2010, 571-588.

[0022]O termo “cocristal” se refere a um cristal de múltiplos componentes no qual todos os componentes são sólidos sob condições ambientes quando em sua forma pura. Esses componentes coexistem como uma proporção estequiométrica ou não estequiométrica de uma molécula ou íon-alvo (ou seja, composto da presente invenção) e um ou mais formadores de cocristal molecular neutro. Uma discussão detalhada pode ser encontrada, por exemplo, em Ning Shan e cols., Drug Discovery Today, 13(9/10), 2008, 440-446 e em D.J. Good e cols., Cryst. Growth Des., 9(5), 2009, 2.252-

2.264.

[0023]Os compostos da presente invenção também podem ser fornecidos na forma de um pró-fármaco, ou seja, um composto que é metabolizado in vivo no metabólito ativo. Pró-fármacos adequados são, por exemplo, ésteres. Exemplos específicos de grupos adequados são dados, entre outros, em US 2007/0072831 nos parágrafos [0082] a [0118] sob os cabeçalhos “Pró- fármacos” e “Grupos de proteção”.

[0024]Na medida em que os compostos da invenção exibem um estado carregado pH-dependente, subentende-se que todos os estados carregados possíveis estão englobados. Uma faixa de pH preferido a esse respeito é de 0 a 14.

[0025]Na medida em que um composto de acordo com a invenção tolera uma carga líquida, subentende-se que o composto seja fornecido em forma eletroneutra. Isso é obtido por um ou mais contra-íons, contra-íons preferidos sendo definidos em relação ao termo “sal” nesse relatório descritivo acima.

[0026]Na fórmula (I), m é um número inteiro de 2 a 6. De preferência, m é 2 a 4, mais preferivelmente 2. R1L é CH2, NH ou O, preferivelmente NH. R2L é C ou P(OH), preferivelmente C. R3L é CH2, NH ou O, preferivelmente NH. Dessa forma, também são preferidos compostos de fórmula (I) ou seus sais nos quais m é 2, R1L é NH, R2L é C e R3L é NH.

[0027]N é um número inteiro de 2 a 6, preferivelmente 2 a 4, mais preferivelmente 2 ou 4 e, principalmente, 2.

[0028]Dessa forma, são particularmente preferidos compostos de fórmula (I) ou seus sais nos quais m é 2, n é 2 ou 4, R1L é NH, R2L é C e R3L é NH. Os mais preferidos são compostos de fórmula (I) ou seus sais nos quais m é 2, n é

2, R1L é NH, R2L é C e R3L é NH.

[0029]X1 na fórmula (I) é selecionado de uma ligação amida (ou seja, -C(O)-NH-), uma ligação éter (ou seja, -O-), uma ligação tioéter (ou seja, -S-), uma ligação éster (ou seja, -C(O)-O-, uma ligação tioéster (ou seja, -C(S)-O- ou -C(O)-S-), uma ponte de ureia (ou seja, - NH-C(O)-NH-) e uma ligação amina (ou seja, -NH-). Prefere- se como X1 a ligação amida.

[0030]Além disso, prefere-se ainda na fórmula (I) que n seja 2 e X1 seja a ligação amida, com o átomo de carbono da ligação amida -C(O)-NH- sendo anexado ao grupo -(CH2)n-, ou que n seja 4 e X1 seja a ligação amida, com o átomo de carbono da ligação amida -C(O)-NH- sendo anexado ao grupo -(CH2)n-. Entre esses, mais preferida é a opção que n é 2 e X1 é a ligação amida, com o átomo de carbono da ligação amida - C(O)-NH- sendo anexado ao grupo -(CH2)n-.

[0031]Dessa forma, são particularmente preferidos compostos de fórmula (I) e seus sais nos quais, na fórmula (I), m é 2, n é 2, R1L é NH, R2L é C, R3L é NH, e X1 é uma ligação amida, com o átomo de carbono da ligação amida - C(O)-NH- sendo anexado ao grupo -(CH2)n-.

[0032]L1 na fórmula (I) é um grupo de ligação divalente com uma estrutura selecionada de uma oligoamida, um oligoéter, um oligotioéter, um oligoéster, um oligotioéster, uma oligoureia, um oligo(éter-amida), um oligo(tioéter- amida), um oligo(éster-amida), um oligo(tioéster-amida), oligo(ureia-amida), um oligo(éter-tioéter), um oligo(éter- éster), um oligo(éter-tioéster), um oligo(éter-ureia), um oligo(tioéter-éster), um oligo(tioéter-tioéster), um oligo(tioéter-ureia), um oligo(éster-tioéster), um oligo(éster-ureia) e um oligo(tioéster-ureia), preferivelmente com uma estrutura selecionada de uma oligoamida e um oligo(éster-amida) e, mais preferivelmente, com uma estrutura de oligoamida, cujo grupo de ligação pode carregar um grupo EDS.

[0033]O termo “oligo”, como usado na definição de L1 nos termos oligoamida, oligoéter, oligotioéter, oligoéster, oligotioéster, oligoureia, oligo(éter-amida), oligo(tioéter-amida), oligo(éster-amida), oligo(tioéster- amida), oligo(ureia-amida), oligo(éter-tioéter), oligo(éter-éster), oligo(éter-tioéster), oligo(éter-ureia), oligo(tioéter-éster), oligo(tioéter-tioéster), oligo(tioéter-ureia), oligo(éster-tioéster), oligo(éster- ureia), e oligo(tioéster-ureia) deve ser preferivelmente subentendido como se referindo a um grupo no qual 2 a 20, mais preferivelmente no qual 2 a 10 subunidades estão ligadas pelo tipo de ligações especificado nos mesmos termos. Como será subentendido por aqueles habilitados na técnica, quando dois tipos diferentes de ligações estão indicados entre parênteses, ambos os tipos de ligações estão contidos no grupo em questão (por exemplo, em “oligo (éster-amida)”, ligações éster e ligações amida estão contidos).

[0034]Prefere-se mais que L1 possua uma estrutura selecionada de uma oligoamida que compreende um total de 1 a 5, mais preferivelmente um total de 1 a 3 e, principalmente, um total de 1 ou 2 ligações amida dentro de seu arcabouço, e um oligo(éster-amida) que compreende um total de 2 a 5, mais preferivelmente um total de 2 a 3 e, principalmente, um total de 2 ligações amida e éster dentro de seu arcabouço. Em uma modalidade particularmente preferida, L1 representa um grupo de ligação divalente com uma estrutura de oligoamida que compreende 1 ou 2 ligações amida dentro de seu arcabouço.

[0035]Além disso, L1 pode carregar um grupo EDS (ou seja, um grupo que carrega um substituinte com uma densidade de elétrons elevada ou “substituinte elétron-denso”), como definido nesse relatório descritivo, ou seja, um grupo EDS que está ligado covalentemente a L1. De preferência, o grupo EDS opcional está anexado como um substituinte ao arcabouço do grupo de ligação divalente L1, L1 possuindo uma estrutura como definida acima selecionada de uma oligoamida, um oligoéter, um oligotioéter, um oligoéster, um oligotioéster, uma oligoureia, um oligo(éter-amida), um oligo(tioéter- amida), um oligo(éster-amida), um oligo(tioéster-amida), oligo(ureia-amida), um oligo(éter-tioéter), um oligo(éter- éster), um oligo(éter-tioéster), um oligo(éter-ureia), um oligo(tioéter-éster), um oligo(tioéter-tioéster), um oligo(tioéter-ureia), um oligo(éster-tioéster), um oligo(éster-ureia) e um oligo(tioéster-ureia), preferivelmente uma estrutura selecionada de uma oligoamida e um oligo(éster-amida) e, principalmente, uma estrutura de oligoamida, cujo arcabouço se estende entre X1 e X2 no composto de fórmula (I). Também a esse respeito, as definições preferidas adicionais para L1 se aplicam, ou seja, prefere-se mais que L1 possua uma estrutura selecionada de uma oligoamida que compreende um total de 1 a 5, mais preferivelmente um total de 1 a 3 e, principalmente, um total de 1 ou 2 ligações amida dentro de seu arcabouço, e um oligo(éster-amida) que compreende um total de 2 a 5, mais preferivelmente um total de 2 a 3 e, principalmente, um total de 2 ligações amida e éster dentro de seu arcabouço. Em uma modalidade particularmente preferida, L1 representa um grupo de ligação divalente com uma estrutura de oligoamida que compreende 1 ou 2 ligações amida dentro de seu arcabouço.

[0036]De acordo com o exposto acima, L1 pode carregar um ou mais, por exemplo, 2 ou 3, grupos EDS. No entanto, prefere-se que L1 não carregue um grupo EDS, ou que L1 carregue um grupo EDS, e prefere-se mais que L1 carregue um grupo EDS.

[0037]Se L1 carrega um grupo EDS (incluindo o caso mais preferido que EDS carrega um grupo EDS), prefere-se que o grupo EDS possua uma estrutura selecionada de (E-1A), (E-2A) e (E-2B). Prefere-se mais que o grupo EDS possua uma estrutura selecionada de (E-2A) e (E-2B) e, principalmente, possua a estrutura (E-2A).

[0038]Como será subentendido por aqueles habilitados na técnica, a indicação de que L1 pode carregar um grupo EDS serve como informação sobre uma possível posição desse grupo nos compostos de acordo com a invenção. O fato de que L1 pode carregar um grupo EDS não impõe uma restrição sobre a presença de outros grupos que possam estar presentes, por exemplo, como substituintes alternativos ou adicionais no arcabouço de L1. Por exemplo, prefere-se que o grupo de ligação L1 contenha um ou mais, por exemplo, dois grupos que são selecionados independentemente de -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2 e -NHC(NH)NH2 anexados como substituintes ao seu arcabouço. Mais preferivelmente, o grupo de ligação L1 contém um ou mais, por exemplo, dois grupos -COOH, anexados como substituintes ao seu arcabouço.

[0039]Na fórmula (I), X2 é selecionado de uma ligação amida, uma ligação éter, uma ligação tioéter, uma ligação éster, uma ligação tioéster, uma ponte de ureia e uma ligação amina, e é preferivelmente uma ligação amida. Prefere-se mais que o átomo de nitrogênio da ligação amida -C(O)-NH- esteja anexado a L1.

[0040]Dessa forma, prefere-se também que X1 e X2 sejam, ambos, ligações amida, especialmente ligações amida dispostas nas orientações preferidas adicionalmente definidas acima.

[0041]De acordo com o exposto acima, prefere-se que a porção -X2-L1-X1- na fórmula (I) possua uma estrutura selecionada de: *-C(O)-NH-R7-NH-C(O)-R8-C(O)-NH- (L-1) *-C(O)-NH-R9A-NH-C(O)-R10A-C(O)-NH-R11A-NH-C(O)- (L-2A) e *-C(O)-NH-R9B-C(O)-NH-R10B-C(O)-NH-R11B-NH-C(O)- (L-2B) em que a ligação amida marcada com * está anexada ao átomo de carbono que carrega R2 na fórmula (I), e em que: R7, R8, R9A, R9B, R11A e R11B são selecionados independentemente de C2 a C10 alcanodiil opcionalmente substituído, preferivelmente C2 a C10 alcanodiil linear opcionalmente substituído, cujos grupos alcanodiil podem, cada um, ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHC(NH)NH2, e um grupo EDS, e R10A e R10B são selecionados de C2 a C10 alcanodiil opcionalmente substituído, preferivelmente C2 a C10 alcanodiil linear opcionalmente substituído e C6 a C10 arenodiil opcionalmente substituído, preferivelmente fenileno, cujo grupo alcanodiil e arenodiil pode, cada um, ser substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHC(NH)NH2, e um grupo EDS. R10A é preferivelmente C2 a C10 alcanodiil opcionalmente substituído, mais preferivelmente C2 a C10 alcanodiil linear opcionalmente substituído como definido acima. R10B é preferivelmente C6 a C10 arenodiil opcionalmente substituído como definido acima, mais preferivelmente um grupo fenileno, por exemplo, grupo para-fenileno.

[0042]Nos grupos de fórmula (L-1), (L-2A) e (L-2B), prefere-se que o substituinte opcional em R7 seja -COOH, que o substituinte opcional de R8 seja um grupo EDS, que o substituinte opcional em R9A e R9B seja -COOH, que o substituinte opcional em R10A seja um grupo EDS, e que o substituinte opcional em R11A e R11B seja -COOH.

[0043]Prefere-se também que cada um dos grupos de fórmula (L-1) e (L-2A) carregue um grupo EDS como pelo menos um substituinte, como explicado acima, preferivelmente como um substituinte de R8 e R10A. Também nesse contexto, prefere-se que o grupo EDS possua uma estrutura selecionada de (E-1A), (E-2A) e (E-2B). Prefere-se mais que o grupo EDS possua uma estrutura selecionada de (E-2A) e (E-2B) e, principalmente, possua a estrutura (E-2A).

[0044]Além disso, prefere-se que o número total de átomos de carbono em R7 e R8 de fórmula (L-1) seja 6 a 20, mais preferivelmente 6 a 16, sem átomos de carbono contidos em substituintes opcionais, que o número total de átomos de carbono em R9A, R10A e R11A de fórmula (L-2A) seja 6 a 20, mais preferivelmente 6 a 16, sem átomos de carbono contidos em substituintes opcionais, e que o número total de átomos de carbono em R9B, R10B e R11B de fórmula (L-2B) seja 6 a 20, mais preferivelmente 6 a 16, sem átomos de carbono contidos em substituintes opcionais.

[0045]Será subentendido a partir da informação fornecida com relação aos significados preferidos de n e X1 acima que é ainda preferido que -X2-L1-X1- na fórmula (I) possua uma estrutura (L-1) se n é 4, e que -X2-L1-X1- na fórmula (I) possua uma estrutura (L-2A) ou (L-2B) se n é 2.

[0046]De acordo com as definições acima, é ainda mais preferido que a porção -X2-L1-X1- na fórmula (I) possua uma estrutura selecionada de: *-C(O)-NH-CH(COOH)-R12-NH-C(O)-R13-C(O)-NH- (L-3) *-C(O)-NH-CH(COOH)-R14-NH-C(O)-R15-C(O)-NH-R16-CH(COOH)- NH-C(O)- (L-4) e *-C(O)-NH-CH(COOH)-R17-C(O)-NH-R18-C(O)-NH-R19-CH(COOH)- NH-C(O)- (L-5) em que a ligação marcada com * está anexada ao átomo de carbono que carrega R2 na fórmula (I), R12 e R14 são selecionados independentemente de C2 a C6 alcanodiil linear, preferivelmente de C3 a C6 alcanodiil linear, R13 é um C2 a C10 alcanodiil linear, preferivelmente um C4 a C8 alcanodiil linear,

R15 e R16 são selecionados independentemente de C2 a C6 alcanodiil linear, preferivelmente de C2 a C4 alcanodiil linear, e em que cada um de R13 e R15 pode carregar um grupo EDS como um substituinte e, preferivelmente, cada um de R13 e R15 carrega um grupo EDS como um substituinte, R17 é um C2 a C6 alcanodiil linear, preferivelmente um C2 a C4 alcanodiil linear, R18 é um grupo fenileno, por exemplo, um grupo para- fenileno, e R19 é um C2 a C6 alcanodiil linear, preferivelmente um C2 a C4 alcanodiil linear.

[0047]Também nesse contexto, prefere-se que o grupo EDS que pode estar anexado a R13 e R15 possua uma estrutura selecionada de (E-1A), (E-2A) e (E-2B). Prefere-se mais que o grupo EDS possua uma estrutura selecionada de (E-2A) e (E- 2B) e, principalmente, possua a estrutura (E-2A).

[0048]Além disso, prefere-se que o número total de átomos de carbono em R12 e R13 na fórmula (L-3), sem átomos de carbono contidos no grupo EDS como substituinte, seja 6 a 16, mais preferivelmente 6 a 14, e o número total de átomos de carbono em R14, R15 e R16 na fórmula (L-4), sem átomos de carbono contidos no grupo EDS como substituinte, seja 6 a 16, mais preferivelmente 6 a 14.

[0049]Será subentendido a partir da informação fornecida com relação aos significados preferidos de n e X1 acima que se prefere particularmente que -X2-L1-X1- na fórmula (I) possua uma estrutura (L-3) se n é 4, e que -X2-L1-X1- na fórmula (I) possua uma estrutura (L-4) ou (L-5) se n é 2

[0050]Prefere-se especificamente que, na fórmula (I), n seja 2 e a porção -X2-L1-X1- possua uma das seguintes estruturas: *-C(O)-NH-CH(COOH)-(CH2)4-NH-C(O)-CH(EDS)-CH2-C(O)-NH- (CH2)3-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-6) *-C(O)-NH-CH(COOH)-(CH2)2-C(O)-NH-Ph-C(O)-NH-(CH2)3- CH(COOH)-NH-C(O)- (L-7) em que a ligação marcada com * está anexada ao átomo de carbono que carrega R2 na fórmula (I), EDS é um grupo EDS como definido nesse relatório descritivo, incluindo suas modalidades preferidas, e Ph é um grupo para-fenileno.

[0051]Também nesse contexto, prefere-se que o grupo EDS possua uma estrutura selecionada de (E-1A), (E-2A) e (E-2B). Prefere-se mais que o grupo EDS possua uma estrutura selecionada de (E-2A) e (E-2B) e, principalmente, possua a estrutura (E-2A).

[0052]Na fórmula (I), R2 é um grupo aril opcionalmente substituído ou um grupo aralquil opcionalmente substituído, preferivelmente um grupo aralquil opcionalmente substituído. Como será subentendido, o termo “grupo aralquil”, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um grupo alquil no qual um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo aril como um substituinte. De preferência, o grupo aralquil é um grupo no qual um grupo aril está ligado a um grupo alcanodiil. O grupo aril ou grupo aralquil representado por R2 pode ser substituído em seu anel aromático com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, preferivelmente I e -OH. O aril e a porção aril do grupo aralquil são selecionados preferivelmente de fenil e naftil, por exemplo,

2-naftil. A porção alcanodiil do grupo aralquil é preferivelmente um grupo C1-C4 alcanodiil, mais preferivelmente um grupo -CH2-. Dessa forma, R2 é mais preferivelmente selecionado de -CH2-fenil opcionalmente substituído e -CH2-naftil opcionalmente substituído, em particular -CH2-(2-naftil) opcionalmente substituído. -CH2- (2-naftil) opcionalmente substituído é uma opção particularmente preferida para R2.

[0053]O grupo aril opcionalmente substituído e a porção aril do grupo aralquil opcionalmente substituído, incluindo suas modalidades preferidas, podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, preferivelmente I e -OH. Dessa forma, um ou mais de um, por exemplo, 2 ou 3, substituintes selecionados de halogênio, preferivelmente I e -OH, podem estar presentes. No entanto, prefere-se que R2 seja não substituído.

[0054]Em vista do exposto acima, será subentendido que R2 é, principalmente, -CH2-(naftil) não substituído, e que o grupo naftil é, principalmente, um grupo 2-naftil para fornecer R2 como -CH2-(2-naftil).

[0055]Na fórmula (I), R3 é um grupo aril opcionalmente substituído ou um grupo aralquil opcionalmente substituído, preferivelmente um grupo aralquil opcionalmente substituído. O grupo aril ou grupo aralquil pode ser substituído em seu anel aromático com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, preferivelmente I e -OH. O aril e a porção aril do grupo aralquil são selecionados preferivelmente de fenil e naftil, por exemplo, 2-naftil. Prefere-se mais que o aril e a porção aril do aralquil sejam fenil. A porção alcanodiil do grupo aralquil é preferivelmente um grupo C1-C4 alcanodiil, mais preferivelmente um grupo -CH2-. Dessa forma, R3 é mais preferivelmente -CH2-fenil opcionalmente substituído.

[0056]O grupo aril opcionalmente substituído e a porção aril do grupo aralquil opcionalmente substituído, incluindo suas modalidades preferidas, podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, preferivelmente I e -OH. Dessa forma, um ou mais de um, por exemplo, 2 ou 3, substituintes selecionados de halogênio, preferivelmente I e -OH, podem estar presentes. De preferência, R3 é substituído com um substituinte que é -OH, ou com uma combinação de um substituinte -OH e um substituinte -I.

[0057]Dessa forma, é particularmente preferido que R3 seja -CH2-fenil substituído no anel fenil com um substituinte que é -OH, ou com uma combinação de um substituinte -OH e um substituinte -I, e é ainda mais preferido que o substituinte -OH esteja presente na posição-para do anel fenil em relação ao grupo -CH2-.

[0058]De acordo com o exposto acima, prefere-se na fórmula (I) que R2 seja um grupo da fórmula e R3 seja um grupo da fórmula em que marca a ligação que anexa R2 e R3, respectivamente, ao restante do composto de fórmula (I).

[0059]Ainda mais fortemente preferida é a combinação de R2 e R3 em que R2 é um grupo da fórmula e R3 é um grupo da fórmula em que marca a ligação que anexa R2 e R3, respectivamente, ao restante do composto.

[0060]Na fórmula (I), r pode ser 0 ou 1, e prefere-se que r seja 1.

[0061]Além disso, como explicado acima, p é 0 ou 1 e q é 0 ou 1, e prefere-se que p+q = 1. Mais preferivelmente, p é 0 e q é 1.

[0062]R4 na fórmula (I) é selecionado de um grupo aril e um grupo EDS. O aril é selecionado preferivelmente de fenil e naftil, por exemplo, 2-naftil. Dessa forma, R4 é mais preferivelmente selecionado de fenil, naftil, por exemplo, 2-naftil, e um grupo EDS. Ele é, principalmente, um grupo EDS. Se R4 é um grupo EDS, prefere-se que o grupo EDS possua uma estrutura selecionada de (E-1A), (E-2A) e (E-1B).

[0063]X3 é selecionado de uma ligação amida, uma ligação éter, uma ligação tioéter, uma ligação éster, uma ligação tioéster, uma ponte de ureia, uma ligação amina, e um grupo da fórmula em que a ligação marcada no grupo carbonil anexa X3 a RM e a outra ligação marcada anexa X3 ao restante da molécula.

[0064]De preferência, X3 é selecionado de uma ligação amida e um grupo da fórmula em que a ligação marcada no grupo carbonil anexa X3 a RM e a outra ligação marcada anexa X3 ao restante da molécula.

[0065]Em uma modalidade mais preferida, X3 é uma ligação amida -C(O)-NH- com o átomo de carbono anexado a RM.

[0066]RM é um grupo marcador que compreende um grupo quelante que contém opcionalmente um cátion não radioativo ou radioativo quelado.

[0067]Como será subentendido por aqueles habilitados na técnica, a definição acima de acordo com a qual RM compreende um grupo quelante engloba o caso em que RM é um grupo quelante; nesse caso, o grupo quelante tipicamente está ligado diretamente a X3; e o caso em que RM compreende, junto com o grupo quelante, por exemplo, uma porção vinculadora adicional; nesse caso, o grupo quelante pode estar ligado indiretamente por meio dessa porção vinculadora adicional a X3.

[0068]O grupo quelante fornecido por RM é adequado para formar um quelato com um cátion radioativo ou não radioativo. Grupos quelantes adequados para diversos cátions são bem conhecidos na técnica, e podem ser usados no contexto da presente invenção.

[0069]O grupo quelante que contém opcionalmente um cátion não radioativo ou radioativo quelado é selecionado preferivelmente de um grupo quelante que compreende pelo menos um de: (i) uma estrutura de anel macrocíclica com 8 a 20 átomos do anel dos quais 2 ou mais, preferivelmente 3 ou mais, são selecionados de átomos de oxigênio, átomos de enxofre e átomos de nitrogênio; e (ii) uma estrutura quelante de cadeia aberta, acíclica, com 8 a 20 átomos da cadeia principal dos quais 2 ou mais, preferivelmente 3 ou mais são heteroátomos selecionados de átomos de oxigênio, átomos de enxofre e átomos de nitrogênio.

[0070]Um grupo quelante exemplar e, dessa forma, também um grupo RM exemplar, é um resíduo de um agente quelante selecionado de bis(carboximetil)-1,4,8,11-tetra- azabiciclo[6.6.2]hexadecano (CBTE2a), ácido ciclohexil-1,2- diaminatetra-acético (CDTA), ácido 4-(1,4,8,11-tetra- azaciclotetradec-1-il)-metilbenzoico (CPTA), N'-[5- [acetil(hidroxi)amino]pentil]-N-[5-[[4-[5-aminopentil- (hidroxi)amino]-4-oxobutanoil]amino]pentil]-N- hidroxibutandiamida (DFO), 4,11-bis(carboximetil)-1,4,8,11- tetra-azabiciclo[6.6.2]hexadecano (DO2A), ácido 1,4,7,10- tetra-azaciclododecan-N,N',N'',N'''-tetra-acético (DOTA), ácido 2-[ácido 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-4,7,10- triacético]-pentanodioico (DOTAGA), N,N'- dipiridoxiletilenodiamina-N,N'-diacetato-5,5'-bis(fosfato)

(DPDP), ácido dietilenotriaminapenta-acético (DTPA), ácido etilenodiamina-Ν,Ν'-tetra-acético (EDTA), ácido etilenoglicol-O,O-bis(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetra-acético (EGTA), ácido N,N-bis(hidroxibenzil)-etilenodiamina-N,N'- diacético (HBED), ácido hidroxietildiamina-triacético (HEDTA), 1-(p-nitrobenzil)-1,4,7,10-tetra-azaciclodecan- 4,7,10-triacetato (HP-DOA3), 6-hidrazinil-N-metilpiridina- 3-carboxamida (HYNIC), ácido 1,4,7-triazaciclononan-1- succínico ácido-4,7-diacético (NODASA), 1-(1-carbóxi-3- carboxipropil)-4,7-(carbóxi)-1,4,7-triazaciclononano (NODAGA), ácido 1,4,7-triazaciclononano-triacético (NOTA), 4,11-bis(carboximetil)-1,4,8,11-tetra-azabiciclo [6.6.2]hexadecano (TE2A), ácido 1,4,8,11-tetra- azaciclododecano-1,4,8,11-tetra-acético (TETA), ácido terpiridin-bis(metilenoamintetra-acético (TMT), ácido 1,4,7,10-tetra-azaciclotridecan-N,N',N'',N'''-tetra-acético (TRITA), ácido trietilenotetra-aminahexa-acético (TTHA), N,N′-bis[(6-carbóxi-2-piridil)metil]-4,13-diaza-18-coroa-6 (H2macropa) e bis-[(3-hidroxi-1,6-dimetil-4-oxo-1,4- dihidro-piridin-2-ilmetil)-amida] de ácido 4-amino-4-{2- [(3-hidroxi-1,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2- ilmetil)-carbamoil]-etil} heptanodioico (THP); cujo resíduo é fornecido por ligação covalente de um grupo carboxil contido no agente quelante ao restante do composto por meio de uma ligação éster ou uma ligação amida, preferivelmente uma ligação amida. Será subentendido por aqueles habilitados na técnica que, na fórmula (I), essa ligação éster ou amida pode, nesse caso, ser englobada por X3 ou pode preferivelmente ser representada por X3.

[0071]Entre esses agentes quelantes, DOTA e DOTAGA são preferidos.

[0072]Dessa forma, prefere-se também que RM-X3- na fórmula (I) seja um grupo da fórmula em que a ligação marcada com é anexada ao restante do composto de fórmula (I), e em que o grupo quelante pode conter um cátion não radioativo ou radioativo quelado.

[0073]Cátions radioativos exemplares que são opcionalmente quelados pelo grupo quelante são selecionados dos cátions de 44Sc, 47Sc, 51Cr, 52mMn, 58Co, 52Fe, 56Ni, 57Ni, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 68Ga, 67Ga, 89Zr, 90Y, 89Y, 94mTc, 99mTc, 97Ru, 105Rh, 109Pd, 111Ag,110mIn, 111In, 113mIn, 114mIn, 117mSn, 121Sn, 127Te, 142Pr, 143Pr, 149Pm, 151Pm, 149Tb, 153Sm, 157Gd, 161Tb, 166Ho, 165Dy, 169Er, 169Yb, 175Yb, 172Tm, 177Lu, 186Re, 188Re, 191Pt, 197Hg, 198Au, 199Au, 212Pb, 203Pb, 211At, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 225Ac e 227Th, ou uma molécula catiônica que compreende 18F, por exemplo, 18F-[AlF]2+.

[0074]Cátions quelados preferidos são selecionados dos cátions de 44Sc, 47Sc, 64Cu, 67Cu, 68Ga, 90Y, 111In, 161Tb, 166Ho, 177Lu, 188Re, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac e 227Th, ou uma molécula catiônica que compreende 18F.

[0075]Na fórmula (I), o grupo EDS está contido pelo menos uma vez, de modo que, por exemplo, um, dois ou três grupos EDS podem estar contidos. De preferência, os compostos ou sais de acordo com a invenção contêm um grupo ou dois grupos EDS. Como explicado acima, o(s) grupo(s) EDS pode ser realizado por L1, e/ou pode ser representado por R4.

[0076]Os compostos mais preferidos de fórmula (I) ou seus sais são aqueles que contêm um grupo EDS que é realizado pelo grupo de ligação L1, incluindo suas modalidades preferidas como apresentadas acima, e aqueles que contêm dois grupos EDS, um sendo representado por R4 (ou seja, r é 1) e um sendo realizado por L1, incluindo suas modalidades preferidas como apresentadas acima.

[0077]Como apresentado acima, o grupo EDS possui uma estrutura selecionada de (E-1A), (E-1B), (E-2A) e (E-2B):

em que marca a ligação que anexa o grupo EDS ao restante do composto de fórmula (I); s é 1, 2 ou 3, preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1; t é 1, 2 ou 3, preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 2; R5A é, independentemente para cada ocorrência para s > 1, um substituinte de retirada de elétrons, que é selecionado preferivelmente de -NO2 e -COOH, e que é, mais preferivelmente, -COOH, e em que a ligação entre R5A e o anel fenil indica que os grupos s R5A substituem átomos de hidrogênio s em qualquer posição no anel fenil; R5B é, independentemente para cada ocorrência para s > 1, um substituinte que carrega um par isolado de elétrons no átomo anexado diretamente ao anel fenil mostrado na fórmula (E-1B), cujo substituinte é selecionado preferivelmente de -OH e -NH2, e que é, mais preferivelmente, -NH2, e em que a ligação entre R5B e o anel fenil indica que os grupos s R5B substituem átomos de hidrogênio s em qualquer posição no anel fenil; R6A é, independentemente para cada ocorrência para t > 1, um substituinte de retirada de elétrons, que é selecionado preferivelmente de -NO2 e -COOH, e que é, mais preferivelmente, -COOH, e em que a ligação entre R6A e o anel fenil indica que os grupos t R6A substituem átomos de hidrogênio t em qualquer posição no anel fenil; e R6B é, independentemente para cada ocorrência para t > 1, um substituinte que carrega um par isolado de elétrons no átomo anexado diretamente ao anel fenil mostrado na fórmula (E-1B), cujo substituinte é selecionado preferivelmente de

-OH e -NH2, e que é, mais preferivelmente, -OH, e em que a ligação entre R6B e o anel fenil indica que os grupos t R6B substituem átomos de hidrogênio t em qualquer posição no anel fenil.

[0078]Prefere-se geralmente que, no grupo EDS (E-1A), os substituintes R5A sejam os mesmos para s > 1 e sejam selecionados de -NO2 e -COOH, e sejam, mais preferivelmente, -COOH, e que, no grupo EDS (E-2A), os substituintes R6A sejam os mesmos para t > 1 e sejam selecionados de -NO2 e -COOH, e sejam, mais preferivelmente, -COOH.

[0079]Da mesma forma, prefere-se geralmente que, no grupo EDS (E-1B), os substituintes R5B sejam os mesmos para s > 1 e sejam selecionados de -OH e -NH2, e sejam, mais preferivelmente, -NH2, e que, no grupo EDS (E-2B), os substituintes R6B sejam os mesmos para t > 1 e sejam selecionados de -OH e -NH2, e sejam, mais preferivelmente, - OH.

[0080]Dessa forma, prefere-se ainda que o composto de fórmula (I) contenha um grupo EDS que possui a fórmula (E- 2A): em que marca a ligação que anexa o grupo EDS ao restante do composto de fórmula (I); e t é 1 ou 2 e R6A é -NO2 ou -COOH.

[0081]O mais preferido como o grupo EDS no contexto da presente invenção é o grupo

[0082]De acordo com o exposto acima, compostos preferidos de fórmula (I) são ilustrados pela fórmula (Ia) seguinte em que n, X1, L1, X2, R2, R3, R4, q, p, X3 e RM são definidos como acima, incluindo suas modalidades preferidas, e em que o grupo EDS está contido pelo menos uma vez e possui uma estrutura como definida acima, incluindo as modalidades preferidas.

[0083]Compostos mais preferidos de fórmula (I) são ilustrados pela fórmula (Ib) seguinte em que n, X1, L1, X2, R2, R3, R4, X3 e RM são definidos como acima, incluindo suas modalidades preferidas, e em que o grupo EDS está contido pelo menos uma vez e possui uma estrutura como definida acima, incluindo as modalidades preferidas.

[0084]Compostos ainda mais preferidos de fórmula (I) são ilustrados pela fórmula (Ic) seguinte em que n, X1, L1, X2, R4, X3 e RM são definidos como acima, incluindo suas modalidades preferidas, e em que o grupo EDS está contido pelo menos uma vez e possui uma estrutura como definida acima, incluindo suas modalidades preferidas.

[0085]Compostos ainda mais preferidos de fórmula (I) são ilustrados pelas fórmulas (Id) e (Ie) seguintes:

em que R9A, R10A, R11A, R4, X3 e RM são definidos como acima, incluindo suas modalidades preferidas, e em que (i) R4 é um grupo EDS com uma estrutura como definida acima, incluindo suas modalidades preferidas, ou (ii) R10A carrega um grupo EDS com uma estrutura como definida acima, incluindo suas modalidades preferidas, ou tanto (i) quanto (ii) se aplicam; em que R9B, R10B, R11B, R4, X3 e RM são definidos como acima, incluindo suas modalidades preferidas, e em que R4 é um grupo EDS com uma estrutura como definida acima, incluindo suas modalidades preferidas.

[0086]Compostos particularmente preferidos de fórmula (I) são ilustrados pelas fórmulas (If) e (Ig) seguintes em que R9A, R10A, R11A, R4, X3 e RM são definidos como acima, incluindo suas modalidades preferidas, e em que (i)

R4 é um grupo EDS com uma estrutura como definida acima, incluindo suas modalidades preferidas, ou (ii) R10A carrega um grupo EDS com uma estrutura como definida acima, incluindo suas modalidades preferidas, ou tanto (i) quanto (ii) se aplicam; em que R9B, R10B, R11B, R4, X3 e RM são definidos como acima, incluindo suas modalidades preferidas, e em que R4 é um grupo EDS com uma estrutura como definida acima, incluindo suas modalidades preferidas.

[0087]Em uma modalidade preferida, o referido grupo quelante possui um radionuclídeo ligado, cujo radionuclídeo emite radiação-α. Radionuclídeos que emitem radiação-α incluem 212Bi, 213Bi e 225Ac.

[0088]Como observado acima, a introdução dos substituintes deficientes em elétrons aumentou drasticamente as capacidades de internalização. Essa característica resulta em maior captação tumoral e, especialmente, retenção mais longa no tecido tumoral, como demonstrado pelos experimentos in vitro (veja os exemplos). Na medida em que o complexo do quelante e radionuclídeo emissor de partícula- alfa tende à descomplexação por meio do efeito de recuo físico, a característica de retenção intracelular alongada reduzirá a probabilidade de que os radionuclídeos circulem livremente in vivo e, dessa forma, aumenta a segurança e reduz radiação indesejada.

[0089]Compostos particularmente preferidos da invenção são os seguintes: DOTAGA-y(3-I)fk(L-Asu[KuE]-2,4-DNBA) (PSMA-36): DOTAGA-F(4-NH2)i-2-nal-k(Suc-N5-orn-C4-EuE) (PSMA-49): DOTAGA-F(4-NO2)-i-2-nal-k(Suc-N5-orn-C4-EuE) (PSMA-52): 2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)-i-2-nal-k(Suc-N5-orn-C4-EuE) (PSMA-53):

DOTAGA-F(4-NH2)i-2-nal-e(Abz-N5-orn-C4-EuE) (PSMA-60):

DOTAGA-F(4-NH2)i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-2,4-DNBA) (PSMA-61):

DOTAGA-F(4-NH2)i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-TMA) (PSMA- 62):

2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)i-2-nal-e(Abz-N5-orn-C4-EuE) (PSMA-65):

DOTAGA-Dap(TMA)i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-TMA) (PSMA- 66):

DOTAGA-2-Nal-i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-TMA) (PSMA- 71): DOTAGA-F(4-NH2)i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-3,5-DHBA) (PSMA-78):

[0090]As propriedades vantajosas desses compostos de invenção podem ser observadas a partir dos dados nas Tabelas 1 e 2 abaixo, cujos dados são apresentados graficamente na Figura 1. Tabela 1. Resumo de todos os parâmetros investigados in vitro para os inibidores de PSMA à base de EuK. E representa Glu, u ureia e K representa Lys. Letras minúsculas únicas (por exemplo, “y”) representam formas-D do respectivo aminoácido. A concentração inibitória mediana (IC50) dos inibidores de

PSMA foi determinada em um ensaio de ligação competitiva usando células LNCaP (1,5 x 105 células/poço, 1 h, 4°C, HBSS + BSA 1%) e ([125I]I-BA)KuE como radioligante.

Atividade internalizada expressa em [%] como captação celular relativa para ([125I]I-BA)KuE (1,25 x 105 células/poço, placas revestidas com PLL, c = 0,2 nM para ([125I]I-BA)KuE e c = 1,0 nM para inibidores de PSMA marcados com 177Lu.

DMEM/F-12 + BSA 5%, 37°C, 60 min). Os dados são corrigidos para ligação não específica (10 µM de 2-PMPA). IC50 e dados de internalização são expressos como média ± DP (n=3). Lipofilicidade expressa como logP (coeficiente de distribuição em n-octanol/PBS) de inibidores de PSMA radiomarcados.

Dados para logP expressos como média ± DP (n=6). Ligação à albumina (HSA) expressa em [%] após plotagem logarítmica e calibração (n=1). A configuração descreve de forma simplificada a composição estrutural do terminal N para o terminal C do espaçador e vinculador peptídicos sem o quelante. n.d. = não determinado. “-II-” indica uma conjugação simplificada.

Inibidor Configuração IC50 Internali- logP HSA de PSMA [nM] zação [%] [%] [nat/177Lu]PS 7,9 ± -4,12 ± -y(3-I)fk- 75,5 ± 1,6 78,6 MA I&T 2,4 0,11 [nat/177Lu]PS 3,8 ± 160,1 ± n.d. 74,7 MA-617 1,7 1,5 -y(3-I)fk- [nat/177Lu]PS 5,3 ± 189,8 ± || -2,4- n.d. 82,5 MA-36 1,0 37,5 DNBA-

Tabela 2. Resumo de todos os parâmetros investigados in vitro para os inibidores de PSMA à base de EuE.

A concentração inibitória mediana (IC50) dos inibidores de PSMA foi determinada em um ensaio de ligação competitiva usando células LNCaP (1,5 x 105 células/poço, 1 h, 4°C, HBSS + BSA

1%) e ([125I]I-BA)KuE como radioligante.

Atividade internalizada expressa em [%] como captação celular relativa para ([125I]I-BA)KuE (1,25 x 105 células/poço, placas revestidas com PLL, c = 0,2 nM para ([125I]I-BA)KuE e c = 1,0 nM para inibidores de PSMA marcados com 177Lu.

DMEM/F-12 + BSA 5%, 37°C, 60 min). Os dados são corrigidos para ligação não específica (10 µM de 2-PMPA). IC50 e dados de internalização são expressos como média ± DP (n=3). Lipofilicidade expressa como logP (coeficiente de distribuição em n-octanol/PBS) de inibidores de PSMA radiomarcados.

Dados para logP expressos como média ± DP (n=6). Ligação à albumina (HSA) expressa em [%] após plotagem logarítmica e calibração (n=1). A configuração descreve de forma simplificada a composição estrutural do terminal N para o terminal C do espaçador e vinculador peptídicos sem o quelante. n.d. = não determinado. “-II-” indica uma conjugação simplificada.

Inibidor Configuração IC50 Internali logP HSA de PSMA [nM] -zação [%] [%] [nat/177Lu]PS -y(3-I)fk- || 7,9 ± 75,5 ± -4,12 ± 78,6 MA I&T -KuE 2,4 1,6 0,11 [nat/177Lu]PS -i-2-nal-k- 3,2 ± 216,2 ± -4,21 ± 57,7 MA-46 || -EuE 1,1 9,2 0,08 [nat/177Lu]PS 3,8 ± 160,1 ± n.d. 74,7 MA-617 1,7 1,5 -F(4-NO2)-i-2- [nat/177Lu]PS 3,4 ± 229,9 ± -4,11 ± nal-k(Suc-N5- 95,4 MA-52 0,2 8,0 0,07 orn-C4-EuE) 2,4-DNBA- [nat/177 Lu]PS Dap(DOTAGA)-i- 3,2 ± 293,6 ± -4,08 ± 95,9 MA-53 2-nal-k(Suc-N5- 0,5 10,0 0,04 orn-C4-EuE) -F(4-NH2)i-2- [nat/177Lu]PS nal-k(d[N5-orn- 4,5 ± 359,5 ± -4,07 ± 63,3 MA-61 C4-EuE]-2,4- 0,4 22,6 0,05 DNBA) [nat/177Lu]PS -F(4-NH2)i-2- 4,0 ± 343,9 ± -4,12 ± > 91,0

MA-62 nal-k(d[N5-orn- 0,2 6,0 0,05 C4-EuE]-TMA) -Dap(TMA)i-2- [nat/177Lu]PS 3,8 ± 297,8 ± -4,25 ± nal-k(d[N5-orn- 64,4 MA-66 0,3 2,0 0,14 C4-EuE]-TMA) -2-Nal-i-2-nal- [nat/177Lu]PS 5,3 ± 206,8 ± -4,13 ± k(d[N5-orn-C4- 98,2 MA-71 2,0 1,7 0,09 EuE]-TMA) -F(4-NH2)i-2- [nat/177Lu]PS 2,5 ± 245,0 ± -4,01 ± nal-k(Suc-N5- 74,2, MA-49 0,6 4,2 0,11 orn-C4-EuE) -F(4-NH2)i-2- [nat/177Lu]PS nal-e(Abz-N5- 6,6 ± 267,4 ± -3.85 ± 98,5 MA-60 orn-C4- 1,5 7,9 0,13 n.d. n.d. EuE) -F(4-NH2)i-2- [nat/177Lu]PS nal-k(d[N5-orn- 3,9 ± 289,0 ± n.d. n.d. MA-78 C4-EuE]-3,5- 0,6 6,2 DHBA) 2,4-DNBA- 3,5 ± [nat/177Lu]PS Dap(DOTAGA)i-2- 340,2 ± -4,15 ± 98,7 0,3 MA-65 nal-e(Abz-N5- 19,9 0,08 n.d. n.d. n.d. orn-C4-EuE)

[0091]Esquemas de marcação preferidos para esses compostos mais preferidos são como definidos nesse relatório descritivo acima.

[0092]Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende ou consiste em um ou mais compostos ou sais da invenção como revelados nesse relatório descritivo acima.

[0093]Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição diagnóstica que compreende ou consiste em um ou mais compostos ou sais da invenção como revelados nesse relatório descritivo acima.

[0094]Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição terapêutica que compreende ou consiste em um ou mais compostos ou sais da invenção como revelados nesse relatório descritivo acima.

[0095]A composição farmacêutica pode ainda compreender carreadores, excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos de carreadores farmacêuticos, excipientes e/ou diluentes adequados são bem conhecidos na técnica e incluem soluções salinas tamponadas com fosfato, água, emulsões, por exemplo, emulsões óleo/água, vários tipos de agentes umidificantes, soluções estéreis etc.

Composições que compreendem esses carreadores podem ser formuladas por métodos convencionais bem conhecidos.

Essas composições farmacêuticas podem ser administradas ao indivíduo em uma dose adequada.

A administração das composições adequadas pode ser efetuada por várias formas diferentes, por exemplo, por administração intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, tópica, intradérmica, intranasal ou intrabrônquica.

Prefere-se particularmente que a referida administração seja realizada por injeção e/ou liberação, por exemplo, a um local no pâncreas ou em uma artéria do cérebro ou diretamente no tecido cerebral.

As composições também podem ser administradas diretamente ao local-alvo, por exemplo, por liberação biolística a um local-alvo externo ou interno, como o pâncreas ou cérebro.

O regime de dosagem será determinado pelo médico assistente e por fatores clínicos.

Como é bem conhecido na técnica médica, as dosagens para qualquer paciente dependem de muitos fatores, incluindo o tamanho, área de superfície corpórea, idade do paciente, do composto particular a ser administrado, sexo, tempo e via de administração, saúde geral, e outros fármacos que estão sendo administrados concomitantemente.

A matéria farmaceuticamente ativa pode estar presente em quantidades entre 0,1 ng e 10 mg/kg de peso corporal por dose; no entanto, doses abaixo ou acima dessa faixa exemplar são previstas, especialmente considerando os fatores mencionados anteriormente.

[0096]Na medida em que a composição farmacêutica, composição diagnóstica e composição terapêutica reveladas acima compreendem um ou mais compostos da invenção, prefere- se que nenhum composto farmaceuticamente ativo, composto ativo em termos diagnósticos ou composto terapeuticamente ativo adicional esteja presente. Como alternativa, compostos terapeuticamente ativos, ativos em termos diagnósticos ou farmaceuticamente ativos adicionais podem estar presentes, por exemplo, agentes anticâncer.

[0097]A combinação de um tratamento terapêutico com os compostos da presente invenção pode ter um efeito de tratamento sinérgico ou cumulativo, similar ao tratamento de tumores neuroendócrinos com radioterapia com [177Lu]DOTATATE em combinação com quimioterapia ou imunoterapias. Um primeiro estudo de fase 3 que compara a combinação de 177Lu PRRT e capecitabina (Xeloda; Genentech), um agente quimioterápico oral, com [177Lu]DOTATATE isoladamente foi iniciado em Erasmus M.C., Roterdã, em 2017 (van Essen M., Krenning E.P., Kam B.L., de Herder W.W., van Aken M.O., Kwekkeboom D.J. “Report on Short-Term Side Effects of Treatments with 177Lu-Octreotate in Combination with Capecitabine in Seven Patients with Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumours”. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2008; 35: 743-748).

[0098]Estudos adicionais sobre terapia combinada, denominada terapia de quimiorradionuclídeo de receptor de peptídeo (PRCRT), foi publicado recentemente (Kong G.,

Callahan J., Hofman M.S., e cols. “High Clinical and Morfologic Response Using 90Y-DOTA-Octreotate Sequenced with 177Lu-DOTA-Octreotate Induction Peptide Receptor Chemoradionuclide Therapy (PRCRT) for Bulky Neuroendocrine Tumours”. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2017; 44: 476- 489). “Abordagens de tratamento combinado” similares serão realizadas no futuro próximo paraaumentar a eficiência de terapias com radioligante direcionado ao PSMA.

[0099]Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um ou mais compostos ou sais da invenção como revelados nesse relatório descritivo acima para uso em Medicina.

[0100]Usos em Medicina preferidos são em Medicina nuclear como, por exemplo, como imageamento diagnóstico nuclear, também denominado imageamento molecular nuclear, e/ou radioterapia direcionada de doenças associadas com uma superexpressão, preferivelmente de PSMA, no tecido doente.

[0101]Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto ou sal da invenção como definido nesse relatório descritivo acima para uso em um método de diagnóstico e/ou estadiamento de câncer, preferivelmente câncer de próstata.

[0102]Indicações preferidas são a detecção ou estadiamento de câncer como, por exemplo, sem limitação, gliomas de alto grau, câncer de pulmão e, especialmente, câncer de próstata e câncer de próstata metastizado, a detecção de doença metastática em pacientes com câncer de próstata primário de risco intermediário a alto risco, e a detecção de locais metastáticos, até mesmo em valores baixos de PSA sérico em pacientes com câncer de próstata bioquimicamente recorrente. Outra indicação preferida é o imageamento e visualização de neoangiogênese.

[0103]Em termos de indicações médicas a serem submetidas à terapia, especialmente radioterapia, o câncer é uma indicação preferida. O câncer de próstata é uma indicação particularmente preferida.

[0104]Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto ou sal da invenção como definido nesse relatório descritivo acima para uso em um método de diagnóstico e/ou estadiamento de câncer, preferivelmente câncer de próstata.

[0105]Com relação às modalidades caracterizadas nesse relatório descritivo, em particular nas reivindicações, deseja-se que cada modalidade mencionada em uma reivindicação dependente seja combinada com cada modalidade de cada reivindicação (independente ou dependente) da qual a referida reivindicação dependente depende. Por exemplo, no caso de uma reivindicação independente 1 que cita 3 alternativas A, B e C, uma reivindicação dependente 2 que cita 3 alternativas D, E e F e uma reivindicação 3 que depende das reivindicações 1 e 2 e que cita 3 alternativas G, H e I, deve ser subentendido que o relatório descritivo revela inequivocamente modalidades que correspondem às combinações A, D, G; A, D, H; A, D, I; A, E, G; A, E, H; A, E, I; A, F, G; A, F, H; A, F, I; B, D, G; B, D, H; B, D, I; B, E, G; B, E, H; B, E, I; B, F, G; B, F, H; B, F, I; C, D, G; C, D, H; C, D, I; C, E, G; C, E, H; C, E, I; C, F, G; C, F, H; C, F, I, salvo quando especificamente mencionado o contrário.

[0106]Similarmente, e também naqueles casos nos quais reivindicações independentes e/ou dependentes não citam alternativas, subentende-se que se reivindicações dependentes se referem de volta a diversas reivindicações precedentes, qualquer combinação de temas por elas cobertos é considerada como sendo explicitamente revelada. Por exemplo, no caso de uma reivindicação independente 1, uma reivindicação dependente 2 que se refere de volta à reivindicação 1, e uma reivindicação dependente 3 que se refere de volta a ambas as reivindicações 2 e 1, a combinação dos temas das reivindicações 3 e 1 é nitidamente e inequivocamente revelada como se fosse a combinação dos temas das reivindicações 3, 2 e 1. Caso esteja presente uma reivindicação dependente adicional 4 que se refere a qualquer uma das reivindicações 1 a 3, a combinação dos temas das reivindicações 4 e 1, das reivindicações 4, 2 e 1, das reivindicações 4, 3 e 1, bem como das reivindicações 4, 3, 2 e 1 é nitidamente e inequivocamente revelada.

[0107]Em particular, a invenção fornece o tema resumido nos itens seguintes.

[0108]1. Um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: m é um número inteiro de 2 a 6, preferivelmente 2 a 4, mais preferivelmente 2; n é um número inteiro de 2 a 6, preferivelmente 2 a 4,

mais preferivelmente 2 ou 4; R1L é CH2, NH ou O, preferivelmente NH; R2L é C ou P(OH), preferivelmente C; R3L é CH2, NH ou O, preferivelmente NH; X1 é selecionado de uma ligação amida, uma ligação éter, uma ligação tioéter, uma ligação éster, uma ligação tioéster, uma ponte de ureia e uma ligação amina, e é preferivelmente uma ligação amida; L1 é um grupo de ligação divalente com uma estrutura selecionada de uma oligoamida, um oligoéter, um oligotioéter, um oligoéster, um oligotioéster, uma oligoureia, um oligo(éter-amida), um oligo(tioéter-amida), um oligo(éster-amida), um oligo(tioéster-amida), oligo(ureia-amida), um oligo(éter-tioéter), um oligo(éter- éster), um oligo(éter-tioéster), um oligo(éter-ureia), um oligo(tioéter-éster), um oligo(tioéter-tioéster), um oligo(tioéter-ureia), um oligo(éster-tioéster), um oligo(éster-ureia) e um oligo(tioéster-ureia), preferivelmente com uma estrutura selecionada de uma oligoamida e um oligo(éster-amida), cujo grupo de ligação pode carregar um grupo EDS; X2 é selecionado de uma ligação amida, uma ligação éter, uma ligação tioéter, uma ligação éster, uma ligação tioéster, uma ponte de ureia e uma ligação amina, e é preferivelmente uma ligação amida; R2 é um grupo aril opcionalmente substituído ou um grupo aralquil opcionalmente substituído, cujo grupo aril ou grupo aralquil pode ser substituído em seu anel aromático com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, preferivelmente I e -OH;

R3 é um grupo aril opcionalmente substituído ou um grupo aralquil opcionalmente substituído, cujo grupo aril ou grupo aralquil pode ser substituído em seu anel aromático com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, preferivelmente I e -OH; r é 0 ou 1, preferivelmente 1; p é 0 ou 1; q é 0 ou 1; e preferivelmente p+q = 1; R4 é selecionado de um grupo aril opcionalmente substituído e um grupo EDS, cujo grupo aril pode ser substituído em seu anel aromático com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, preferivelmente I, -OH e -NH2; X3 é selecionado de uma ligação amida, uma ligação éter, uma ligação tioéter, uma ligação éster, uma ligação tioéster, uma ponte de ureia, uma ligação amina, e um grupo da fórmula em que a ligação marcada no grupo carbonil anexa X3 a RM e a outra ligação marcada anexa X3 ao restante do composto de fórmula (I); e é preferivelmente uma ligação amida; RM é um grupo marcador que compreende um grupo quelante que contém opcionalmente um cátion não radioativo ou radioativo quelado; e em que o grupo EDS está contido pelo menos uma vez no composto de fórmula (I) e possui uma estrutura selecionada de (E-1A), (E-1B), (E-2A) e (E-2B):

em que marca a ligação que anexa o grupo EDS ao restante do composto de fórmula (I); s é 1, 2 ou 3, preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1; t é 1, 2 ou 3, preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 2; R5A é, independentemente para cada ocorrência para s > 1, um substituinte de retirada de elétrons, que é selecionado preferivelmente de -NO2 e -COOH, e que é, mais preferivelmente, -COOH, e em que a ligação entre R5A e o anel fenil indica que os grupos s R5A substituem átomos de hidrogênio s em qualquer posição no anel fenil; R5B é, independentemente para cada ocorrência para s > 1, um substituinte que carrega um par isolado de elétrons no átomo anexado diretamente ao anel fenil mostrado na fórmula (E-1B), cujo substituinte é selecionado preferivelmente de

-OH e -NH2, e que é, mais preferivelmente, -NH2, e em que a ligação entre R5B e o anel fenil indica que os grupos s R5B substituem átomos de hidrogênio s em qualquer posição no anel fenil; R6A é, independentemente para cada ocorrência para t > 1, um substituinte de retirada de elétrons, que é selecionado preferivelmente de -NO2 e -COOH, e que é, mais preferivelmente, -COOH, e em que a ligação entre R6A e o anel fenil indica que os grupos t R6A substituem átomos de hidrogênio t em qualquer posição no anel fenil; e R6B é, independentemente para cada ocorrência para t > 1, um substituinte que carrega um par isolado de elétrons no átomo anexado diretamente ao anel fenil mostrado na fórmula (E-1B), cujo substituinte é selecionado preferivelmente de -OH e -NH2, e que é, mais preferivelmente, -OH, e em que a ligação entre R6B e o anel fenil indica que os grupos t R6B substituem átomos de hidrogênio t em qualquer posição no anel fenil.

[0109]2. O composto ou sal do item 1, em que m é 2, n é 2 ou 4, R1L é NH, R2L é C e R3L é NH.

[0110]3. O composto ou sal do item 1 ou 2, em que n é 2.

[0111]4. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 3, em que X1 é uma ligação amida.

[0112]5. O composto ou sal do item 4, em que n é 2 e X1 é uma ligação amida, com o átomo de carbono da ligação amida -C(O)-NH- sendo anexado ao grupo -(CH2)n-.

[0113]6. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 5, em que L1 é um grupo de ligação divalente com uma estrutura selecionada de uma oligoamida que compreende um total de 1 a 5, mais preferivelmente um total de 1 a 3 e,

principalmente, um total de 1 ou 2 ligações amida dentro de seu arcabouço, e um oligo(éster-amida) que compreende um total de 2 a 5, mais preferivelmente um total de 2 a 3 e, principalmente, um total de 2 ligações amida e éster dentro de seu arcabouço, cujo grupo de ligação pode carregar um grupo EDS.

[0114]7. O composto ou sal do item 6, em que L1 representa um grupo de ligação divalente com uma estrutura de oligoamida que compreende 1 ou 2 ligações amida dentro de seu arcabouço, cujo grupo de ligação pode carregar um grupo EDS.

[0115]8. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 7, em que o grupo de ligação L1 carrega um grupo EDS.

[0116]9. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 8, em que X2 é uma ligação amida.

[0117]10. O composto ou sal do item 9, em que X2 é uma ligação amida com o átomo de nitrogênio da ligação amida - C(O)-NH- estando anexado a L1.

[0118]11. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 10, em que a porção -X2-L1-X1- na fórmula (I) possui uma estrutura selecionada de: *-C(O)-NH-R7-NH-C(O)-R8-C(O)-NH- (L-1) *-C(O)-NH-R9A-NH-C(O)-R10A-C(O)-NH-R11A-NH-C(O)- (L-2A) e *-C(O)-NH-R9B-C(O)-NH-R10B-C(O)-NH-R11B-NH-C(O)- (L-2B) em que A ligação amida marcada com * está anexada ao átomo de carbono que carrega R2 na fórmula (I), e em que: R7, R8, R9A, R9B, R11A e R11B são selecionados independentemente de C2 a C10 alcanodiil opcionalmente substituído, preferivelmente C2 a C10 alcanodiil linear opcionalmente substituído, cujos grupos alcanodiil podem, cada um, ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHC(NH)NH2, e um grupo EDS, e R10A e R10B são selecionados de C2 a C10 alcanodiil opcionalmente substituído, preferivelmente C2 a C10 alcanodiil linear opcionalmente substituído e C6 a C10 arenodiil opcionalmente substituído, preferivelmente fenileno, cujo grupo alcanodiil e arenodiil pode, cada um, ser substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHC(NH)NH2, e um grupo EDS. R10A é preferivelmente C2 a C10 alcanodiil opcionalmente substituído, mais preferivelmente C2 a C10 alcanodiil linear opcionalmente substituído como definido acima. R10B é preferivelmente C6 a C10 arenodiil opcionalmente substituído como definido acima, mais preferivelmente um grupo fenileno, por exemplo, grupo para-fenileno.

[0119]12. O composto ou sal do item 11, em que o número total de átomos de carbono em R7 e R8 de fórmula (L-1) é 6 a 20, mais preferivelmente 6 a 16, sem átomos de carbono contidos em substituintes opcionais, que o número total de átomos de carbono em R9A, R10A e R11A de fórmula (L-2A) é 6 a 20, mais preferivelmente 6 a 16, sem átomos de carbono contidos em substituintes opcionais, e que o número total de átomos de carbono em R9B, R10B e R11B de fórmula (L-2B) é 6 a 20, mais preferivelmente 6 a 16, sem átomos de carbono contidos em substituintes opcionais.

[0120]13. O composto ou sal do item 11 ou 12, em que: a porção -X2-L1-X1- possui uma estrutura (L-1) e R8 carrega um grupo EDS como pelo menos um substituinte, ou a porção -X2-L1-X1- possui uma estrutura (L-2A) e R10A carrega um grupo EDS como pelo menos um substituinte.

[0121]14. O composto ou sal do item 7, em que a porção -X2-L1-X1- possui uma estrutura selecionada de: *-C(O)-NH-CH(COOH)-R12-NH-C(O)-R13-C(O)-NH- (L-3) *-C(O)-NH-CH(COOH)-R14-NH-C(O)-R15-C(O)-NH-R16-CH(COOH)- NH-C(O)- (L-4) e *-C(O)-NH-CH(COOH)-R17-C(O)-NH-R18-C(O)-NH-R19-CH(COOH)- NH-C(O)- (L-5) em que a ligação marcada com * está anexada ao átomo de carbono que carrega R2 na fórmula (I), R12 e R14 são selecionados independentemente de C2 a C6 alcanodiil linear, preferivelmente de C3 a C6 alcanodiil linear, R13 é um C2 a C10 alcanodiil linear, preferivelmente um C4 a C8 alcanodiil linear, R15 e R16 são selecionados independentemente de C2 a C6 alcanodiil linear, preferivelmente de C2 a C4 alcanodiil linear, e em que cada um de R13 e R15 pode carregar um grupo EDS como um substituinte e, mais preferivelmente, cada um de R13 e R15 carrega um grupo EDS como um substituinte,

R17 é um C2 a C6 alcanodiil linear, preferivelmente um C2 a C4 alcanodiil linear, R18 é um grupo fenileno, por exemplo, um grupo para- fenileno, e R19 é um C2 a C6 alcanodiil linear, preferivelmente um C2 a C4 alcanodiil linear.

[0122]15. O composto ou sal do item 14, em que o número total de átomos de carbono em R12 e R13 na fórmula (L-3), sem átomos de carbono contidos no grupo EDS como substituinte, seja 6 a 16, mais preferivelmente 6 a 14, e o número total de átomos de carbono em R14, R15 e R16 na fórmula (L-4), sem átomos de carbono contidos no grupo EDS como substituinte, seja 6 a 16, mais preferivelmente 6 a 14.

[0123]16. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 15, em que R2 é um grupo aralquil opcionalmente substituído selecionado de -CH2-fenil opcionalmente substituído e -CH2- naftil opcionalmente substituído, mais preferivelmente -CH2- (2-naftil) opcionalmente substituído, em que o grupo fenil e o grupo naftil são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado de halogênio, preferivelmente I e -OH.

[0124]17. O composto ou sal do item 16, em que R2 é um grupo aralquil da fórmula -CH2-naftil, mais preferivelmente -CH2-(2-naftil).

[0125]18. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 17, em que R3 é um grupo aralquil opcionalmente substituído selecionado de -CH2-fenil opcionalmente substituído e -CH2- naftil opcionalmente substituído, mais -CH2-fenil preferivelmente opcionalmente substituído, em que o grupo fenil e o grupo naftil são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado de halogênio, preferivelmente I e -OH.

[0126]19. O composto ou sal do item 18, em que R3 é um grupo aralquil da fórmula -CH2-fenil, em que o anel fenil é substituído com um substituinte que é -OH, ou com uma combinação de um substituinte -OH e um substituinte -I.

[0127]20. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 15, em que R2 é um grupo da fórmula: e R3 é um grupo da fórmula: em que marca a ligação que anexa R2 e R3, respectivamente, ao restante do composto de fórmula (I).

[0128]21. O composto ou sal do item 20, em que R2 é um grupo da fórmula: e R3 é um grupo da fórmula:

em que marca a ligação que anexa R2 e R3, respectivamente, ao restante da molécula.

[0129]22. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 21, em que r é 1.

[0130]23. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 22, em que p é 0 e q é 1.

[0131]24. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 23, em que R4 é selecionado de fenil, opcionalmente naftil, e um grupo EDS.

[0132]25. O composto ou sal do item 24, em que R4 é selecionado de naftil, mais preferivelmente 2-naftil e um grupo EDS.

[0133]26. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 25, em que X3 é uma ligação amida ou um grupo da fórmula: em que a ligação marcada no grupo carbonil anexa X3 a RM e a outra ligação marcada anexa X3 ao restante da molécula.

[0134]27. O composto ou sal do item 26, em que X3 é uma ligação amida -C(O)-NH- com o átomo de carbono estando anexado a RM.

[0135]28. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 27, em que RM é um grupo quelante que contém opcionalmente um cátion não radioativo ou radioativo quelado.

[0136]29. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 28, em que o grupo quelante compreende pelo menos um de: (i) uma estrutura de anel macrocíclica com 8 a 20 átomos do anel dos quais 2 ou mais, preferivelmente 3 ou mais, são selecionados de átomos de oxigênio, átomos de enxofre e átomos de nitrogênio; e (ii) uma estrutura quelante de cadeia aberta, acíclica, com 8 a 20 átomos da cadeia principal dos quais 2 ou mais, preferivelmente 3 ou mais são heteroátomos selecionados de átomos de oxigênio, átomos de enxofre e átomos de nitrogênio.

[0137]30. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 29, em que o grupo quelante é um resíduo de um agente quelante selecionado de bis(carboximetil)-1,4,8,11-tetra- azabiciclo[6.6.2]hexadecano (CBTE2a), ácido ciclohexil-1,2- diaminatetra-acético (CDTA), ácido 4-(1,4,8,11-tetra- azaciclotetradec-1-il)-metilbenzoico (CPTA), N'-[5- [acetil(hidroxi)amino]pentil]-N-[5-[[4-[5-aminopentil- (hidroxi)amino]-4-oxobutanoil]amino]pentil]-N-hidroxi- butandiamida (DFO), 4,11-bis(carboximetil)-1,4,8,11-tetra- azabiciclo[6.6.2]hexadecano (DO2A), ácido 1,4,7,10-tetra- azaciclododecan-N,N',N'',N'''-tetra-acético (DOTA), ácido 2-[ácido 1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-4,7,10- triacético]-pentanodioico (DOTAGA), N,N'- dipiridoxiletilenodiamina-N,N'-diacetato-5,5'-bis(fosfato) (DPDP), ácido dietilenotriaminapenta-acético (DTPA), ácido etilenodiamina-Ν,Ν'-tetra-acético (EDTA), ácido etilenoglicol-O,O-bis(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetra-acético (EGTA), ácido N,N-bis(hidroxibenzil)-etilenodiamina-N,N'- diacético (HBED), ácido hidroxietildiamina-triacético (HEDTA), 1-(p-nitrobenzil)-1,4,7,10-tetra-azaciclodecan- 4,7,10-triacetato (HP-DOA3), 6-hidrazinil-N-metilpiridina-

3-carboxamida (HYNIC), ácido 1,4,7-triazaciclononan-1- succínico ácido-4,7-diacético (NODASA), 1-(1-carbóxi-3- carboxipropil)-4,7-(carbóxi)-1,4,7-triazaciclononano (NODAGA), ácido 1,4,7-triazaciclononano-triacético (NOTA), 4,11-bis(carboximetil)-1,4,8,11-tetra-aza- biciclo[6.6.2]hexadecano (TE2A), ácido 1,4,8,11-tetra- azaciclododecano-1,4,8,11-tetra-acético (TETA), ácido terpiridin-bis(metilenoamintetra-acético (TMT), ácido 1,4,7,10-tetra-azaciclotridecan-N,N',N'',N'''-tetra-acético (TRITA) e ácido trietilenotetra-aminahexa-acético (TTHA), N,N′-bis[(6-carbóxi-2-piridil)metil]-4,13-diaza-18-coroa-6 (H2macropa) e bis-[(3-hidroxi-1,6-dimetil-4-oxo-1,4- dihidro-piridin-2-ilmetil)-amida] de ácido 4-amino-4-{2- [(3-hidroxi-1,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2- ilmetil)-carbamoil]-etil} heptanodioico (THP); cujo resíduo é fornecido por ligação covalente de um grupo carboxil contido no agente quelante ao restante do composto por meio de uma ligação éster ou uma ligação amida, mais preferivelmente uma ligação amida.

[0138]31. O composto ou sal do item 30, em que o agente quelante é selecionado de DOTA e DOTAGA.

[0139]32. O composto ou sal do item 30 ou 31, em que X3 é a ligação amida que anexa o grupo quelante ao restante da molécula.

[0140]33. O composto ou sal do item 32, em que RM-X3- é um grupo da fórmula:

em que a ligação marcada com é anexada ao restante do composto de fórmula (I), e em que o grupo quelante pode conter um cátion não radioativo ou radioativo quelado.

[0141]34. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 33, em que o grupo quelante compreende um cátion quelado, preferivelmente um cátion quelado radioativo selecionado dos cátions de 44Sc, 47Sc, 51Cr, 52mMn, 58Co, 52Fe, 56Ni, 57Ni, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 68Ga, 67Ga, 89Zr, 90Y, 89Y, 94mTc, 99mTc, 97Ru, 105Rh, 109Pd, 111Ag,110mIn, 111In, 113mIn, 114mIn, 117mSn, 121Sn, 127Te, 142Pr, 143Pr, 149Pm, 151Pm, 149Tb, 153Sm, 157Gd, 161Tb, 166Ho, 165Dy, 169Er, 169Yb, 175Yb, 172Tm, 177Lu, 186Re, 188Re, 191Pt, 197Hg, 198Au, 199Au, 212Pb, 203Pb, 211At, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 225Ac e 227Th, ou uma molécula catiônica que compreende 18F, por exemplo, 18F- [AlF]2+.

[0142]35. O composto ou sal do item 34, em que o grupo quelante compreende um cátion quelado selecionado dos cátions de 44Sc, 47Sc, 64Cu, 67Cu, 68Ga, 90Y, 111In, 161Tb, 166Ho, 177Lu, 188Re, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac e 227Th ou uma molécula catiônica que compreende 18F.

[0143]36. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 35, em que o composto de fórmula (I) contém um ou dois grupos EDS.

[0144]37. O composto ou sal do item 36, em que o composto de fórmula (I) contém um grupo EDS que é realizado pelo grupo de ligação L1, ou contém dois grupos EDS, um sendo representado por R4 e um sendo realizado por L1.

[0145]38. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 37, em que, no grupo EDS (E-1A), os substituintes R5A são os mesmos para s > 1 e são selecionados de -NO2 e -COOH; e em que, no grupo EDS (E-2A), os substituintes R6A são os mesmos para t > 1 e são selecionados de -NO2 e -COOH.

[0146]39. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 38, em que, no grupo EDS (E-1B), os substituintes R5B são os mesmos para s > 1 e são selecionados de --OH e -NH2; no grupo EDS (E-2B), os substituintes R6B são os mesmos para t > 1 e são selecionados de -OH e -NH2.

[0147]40. O composto ou sal de qualquer um dos itens 1 a 39, que contém um grupo EDS que possui a fórmula (E-2A): em que marca a ligação que anexa o grupo EDS ao restante do composto de fórmula (I); e t é 1 ou 2 e R6A é selecionado de -NO2 e -COOH.

[0148]41. O composto de qualquer um dos itens 1 a 38, em que o grupo EDS possui a fórmula (E-3)

em que marca a ligação que anexa o grupo EDS ao restante do composto de fórmula (I).

[0149]42. O composto de qualquer um dos itens 1 a 41, que possui a fórmula (Ia) seguinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que n, X1, L1, X2, R2, R3, R4, q, p, X3 e RM são definidos como nos itens precedentes, e em que o grupo EDS está contido pelo menos uma vez e possui uma estrutura como definida nos itens precedentes.

[0150]43. O composto do item 42, que possui a fórmula (Ib) seguinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que n, X1, L1, X2, R2, R3, R4, X3 e RM são definidos como nos itens precedentes, e em que o grupo EDS está contido pelo menos uma vez e possui uma estrutura como definida nos itens precedentes.

[0151]44. O composto do item 43, que possui a fórmula (Ic) seguinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que n, X1, L1, X2, R4, X3 e RM são definidos como nos itens precedentes, e em que o grupo EDS está contido pelo menos uma vez e possui uma estrutura como definida nos itens precedentes.

[0152]45. O composto do item 44, que possui a fórmula (Id) ou (Ie) seguinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que R9A, R10A, R11A, R4, X3 e RM são definidos como nos itens precedentes, e em que (i) R4 é um grupo EDS com uma estrutura como definida nos itens precedentes, ou (ii) R10A carrega um grupo EDS com uma estrutura como definida nos itens precedentes, ou tanto (i) quanto (ii) se aplicam; em que R9B, R10B, R11B, R4, X3 e RM são definidos nos itens precedentes, e em que R4 é um grupo EDS com uma estrutura como definida nos itens precedentes.

46. O composto do item 45, que possui a fórmula (If) ou (Ig) seguinte, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: em que R9A, R10A, R11A, R4, X3 e RM são definidos como nos itens precedentes, e em que (i) R4 é um grupo EDS com uma estrutura como definida nos itens precedentes, ou (ii) R10A carrega um grupo EDS com uma estrutura como definida nos itens precedentes, ou tanto (i) quanto (ii) se aplicam;

em que R9B, R10B, R11B, R4, X3 e RM são definidos como nos itens precedentes, e em que R4 é um grupo EDS com uma estrutura como definida nos itens precedentes.

47. O composto ou sal deste do item 1, em que o referido composto ou sal possui uma das fórmulas seguintes:

[0153]48. Uma composição farmacêutica ou diagnóstica que compreende ou consiste em um ou mais compostos ou sais de acordo com qualquer um dos itens 1 a 47.

[0154]49. Um composto ou sal de acordo com qualquer um dos itens 1 a 47 para uso em um método de diagnóstico e/ou tratamento de: (a) câncer, incluindo câncer de próstata; ou (b) neoangiogênese/angiogênese.

[0155]As figuras mostram: Figura 1: Gráfico de teia de características para [nat/177Lu]PSMA I&T e [nat/177Lu]PSMA-62 e [nat/177Lu]PSMA-66.

[0156]Figura 2: Cinética de externalização de inibidores de PSMA selecionados marcados com 177Lu por células LNCaP. 1,25 x 105 células/poço foram incubadas 1 h com o respectivo radioligante (c = 1,0 nm) a 37°C em solução DMEM (BSA 5%). A seguir, o sobrenadante foi removido e lavado uma vez com solução DMEM (BSA 5%, 37°C). Depois, A) apenas solução DMEM

(BSA 5%) ou B) solução de bloqueio DMEM (BSA 5%, 10 µm de 2- PMPA) foi adicionada para substituição. A atividade celular internalizada total em t = 0 min foi corrigida para ligação não específica (10 µm de 2-PMPA) e normalizada para 100%. Todos os dados são expressos como média ± DP (n=3).

[0157]Figura 3: Biodistribuição (em %ID/g) de 2,5 a 3,0 MBq (0,15 a 0,25 nmol) de [177Lu]PSMA-66 e [177Lu]PSMA I&T em camundongos SCID CB-17 com tumor de LNCaP (n = 4, respectivamente).

[0158]Figura 4: Projeção de intensidade máxima (MIP) de uma varredura por µPET em camundongos SCID CB-17 com tumor de LNCaP após injeção de aproximadamente 10,3 MBq (0,19 nmol de traçador) de [68Ga]PSMA-36 (varredura dinâmica, quadros totalizados 1 a 1,5 h de p.i.) (esquerda superior). TACs (gráfico logarítmico) em %ID/ml de [68Ga]PSMA-36 derivados de dados de PET dinâmicos (tempo de aquisição de 90 min, reconstruição 3D OSEM) em um camundongo SCID CB-17 com tumor de LNCaP de pool de sangue (coração), rim, tumor, músculo, glândula lacrimal e salivar.

[0159]Figura 5: Projeção de intensidade máxima (MIP) de varreduras por µPET em camundongos SCID CB-17 com tumor de LNCaP após injeção de aproximadamente 11 e 13 MBq (0,15 a 0,25 nmol de traçador) do inibidor de PSMA marcado com 68Ga PSMA-62 e PSMA-66, respectivamente (varredura dinâmica, quadros totalizados 1 a 1,5 h de p.i.) (esquerda superior). TACs (gráfico logarítmico) em %ID/ml do respectivo inibidor de PSMA marcado com 68Ga derivados de dados de PET dinâmicos (tempo de aquisição de 90 min, reconstruição 3D OSEM) em camundongos SCID CB-17 com tumor de LNCaP de pool de sangue (coração), rim, tumor e músculo para ambos os traçadores marcados com 68Ga-.

[0160]Figura 6: Biodistribuição (em %ID/g) de 2,5 a 6,0 MBq (0,15 a 0,25 nmol) de [177Lu]PSMA-62, [177Lu]PSMA-66, [177Lu]PSMA-71 e [177Lu]PSMA I&T em camundongos SCID CB-17 com tumor de LNCaP (n = 4, respectivamente).

[0161]Os exemplos ilustram a invenção. Exemplo 1: Materiais e métodos

1. Informação geral

[0162]O Fmoc-(9-fluorenilmetoxicarbonil-) e todos os outros análogos de aminoácidos protegidos foram adquiridos de Bachem (Bubendorf, Suíça) ou Iris Biotech (Marktredwitz, Alemanha). A resina de cloreto de 2-clorotritila (2-CTC) foi obtida de PepChem (Tubingen, Alemanha). Chematech (Dijon, França) liberou o quelante anidrido de DOTAGA. PSMA-DKFZ-617 foi adquirido de ABX Advanced Chemical Compounds (Radeberg, Alemanha). Todos os solventes necessários e outros reagentes orgânicos foram adquiridos de Alfa Aesar (Karlsruhe, Alemanha), Sigma-Aldrich (Munique, Alemanha) ou VWR (Darmstadt, Alemanha). A síntese de fase sólida dos peptídeos foi realizada por operação manual usando um agitador de seringa Intelli-Mixer (Neolab, Heidelberg, Alemanha). Cromatografia líquida analítica de alto desempenho de fase reversa (RP-HPLC) foi realizada em uma coluna C18 Nucleosil 100 (5 μm, 125 x 4,0 mm, CS GmbH, Langerwehe, Alemanha) usando um Sistemande RP-HPLC de gradiente Shimadzu (Shimadzu Deutschland GmbH, Neufahrn, Alemanha). A análise dos peptídeos foi realizada por aplicação de diferentes gradientes de 0,1% (v/v) de ácido trifluoracético (TFA) em H2O (solvente A) e TFA 0,1% junto com (v/v) em acetonitrila (MeCN) (solvente B) com um fluxo constante de 1 ml/min

(gradientes específicos são citado no texto). O detector de UV/VIS Shimadzu SPD 20 A Prominence (Shimadzu Deutschland GmbH) foi usado a λ = 220 nm e 254 nm.

A ligação à HSA foi determinada usando uma coluna analítica Chiralpak HSA (5 µm, 50 x 3 mm) conectada a um cartucho de guarda Chiralpak HSA (5 µm, 10 x 3 mm) (Daicel Chemical Industries) adquirido de Chiral Technologies Europe (Illkirch, França). Regressão não linear para a ligação à HSA foi realizada usando OriginPro 2016G (Northampron, EUA). Os tempos de retenção tR, bem como os fatores de capacidade K' são citados no texto.

RP-HPLC preparativa dos peptídeos foi obtida em um sistema Shimadzu RP-HPLC usando uma coluna 18-5 Multospher 100 RP (250 x 20 mm, CS GmbH) com um fluxo constante de 5 ml/min.

Radio RP- HPLC analítica e preparativa do ligante de referência radioiodado foi realizada usando uma coluna C18 Nucleosil 100 (5 μm, 125 x 4,0 mm). A radioatividade foi detectada por meio da conexão da saída do fotômetro UV a um contador de cintilação do tipo NaI(Tl) de EG&G Ortec (Munique, Alemanha). Os compostos marcados com 68Ga e 177Lu foram analisados como publicado previamente [1, 2]. Espectros de espectrometria de massa por eletrospray (ESI-MS) foram adquiridos em um espectrômetero de massa ExpressionL CMS (Advion Ltd., Harlow, UK) e em um espectrômetero de massa Varian 500-MS IT (Agilent Technologies, Santa Clara, EUA). Para o Ensaio de Bradford, um espectrofotômetro UV-Vis V-630 de JASCO Germany GmbH (Gross-Umstadt, Alemanha) foi usado e a centrifugação das frações S9 foi realizada em uma centrífuga Avanti JXN-26 de Beckman Coulter GmbH (Krefeld, Alemanha). A centrifugação dos ensaios de metabólitos S9 radioativos foi realizada usando uma centrífuga Heraeus PICO 17 de Thermo Fisher

Scientific Messtechnik GmbH (Munique, Alemanha). Os dados de RMN foram obtidos por aplicação de 300 K usando um AV 300 (300 MHz) ou um AV 400 (400 MHz) de Bruker (Billerica, EUA). A incubação das frações S9 para análise de metabólito ex vivo foi realizada em um Biometra UNO Thermoblock (Biometra, Göttingen, Alemanha).

2. Protocolos de síntese (SP)

[0163]SP-1: Carregamento de resina de 2-CTC: resina de 2-CTC (1,6 mmol/g) é carregada com Fmoc-AA-OH (1,5 equivalente) em diclorometano anidro (DCM) com N,N- Diisopropiletilamina (DIPEA) (4,5 equivalentes) em temperatura ambiente (RT) por 2 h. O tritilcloreto restante é capeado por adição de 2 ml/g de metanol (MeOH) por 15 min. Após isso, a resina é filtrada e cuidadosamente lavada com DCM (2 x), com dimetilformamida (DMF) (2 x) e MeOH (2 x), respectivamente, e armazenada sob vácuo de um dia para o outro. O carregamento é determinado usando as diferenças de peso: Fórmula 1: Determinação de carregamento de resina: mtotal: massa de resina carregada (Fmoc-AA-OH e HCl); MAs: massa molar do aminoácido; mpeso de resina: massa da resina usada; MHCl: massa molar do ácido clorídrico

[0164]SP-2: Síntese peptídica por meio de acoplamento de TBTU/HOBt: Uma solução de Fmoc-AA-OH (2,0 equivalentes), tetrafluorborato de N,N,N′,N′-Tetrametil-O-(benzotriazol-1- il)urônio (TBTU) (2,0 equivalentes), N-Hidroxibenzotriazol (HOBt) (2,0 equivalentes), DIPEA (4,5 equivalentes) em DMF

(8 ml/g de resina) foi adicionada ao peptídeo de amina livre ligado à resina e agitada por 2 h em temperatura ambiente e lavada com DMF (6 x). O acoplamento com aminas secundárias ou aromáticas foi realizado com o emprego de um protocolo diferente. Fmoc-AA-OH (3,0 equivalentes) foi dissolvido em DMF (8 ml/g de resina) junto com 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio 3-óxido hexaflúor-fosfato (HATU) (3,0 equivalentes), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) (3,0 equivalentes) e DIPEA (6,0 equivalentes) e agitado por 15 min. A solução pré-ativada foi adicionada ao peptídeo ligado à resina e agitada por 2 h em temperatura ambiente. Após término da reação, a resina foi lavada com DMF (6 x). Em geral, todos os arcabouços peptídicos foram sintetizados como descrito previamente (Weineisen, M.; Schottelius, M.; Simecek, J.; Eiber, M.; Schwaiger, M.; Wéster, H. “Development and First in Human Evaluation of PSMA I&T-A Ligand for Diagnostic Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer”. Journal of Nuclear Medicine 2014, 55,

1.083-1.083; Weineisen, M.; Simecek, J.; Schottelius, M.; Schwaiger, M.; Wéster, H.-J. “Synthesis and Preclinical Evaluation of DOTAGA-Conjugated PSMA Ligands for Functional Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer”. EJNMMI Research 2014, 4, 1).

[0165]SP-3: Desproteção de Fmoc em resina: O peptídeo protegido com Fmoc ligado à resina foi tratado com piperidina 20% em DMF (v/v) por 5 min e uma segunda vez por 15 min. Depois, a resina foi lavada cuidadosamente com DMF (8 x).

[0166]SP-4: Desproteção de Dde em resina: O peptídeo protegido com N-(1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexilidene)- etil) (Dde) (1,0 equivalente) foi dissolvido em uma solução de monohidrato de hidrazina 2,0% (N2H4∙H2O) em DMF (v/v). Após 15 min, o peptídeo desprotegido, se ligado à resina, foi lavado com DMF (6 x) ou precipitado em éter dietílico (Et2O) para gerar o produto bruto. Se grupos de proteção Fmoc e Dde estavam presentes e somente a desproteção de Dde era necessária, o peptídeo carregado com resina era tratado com uma solução que contém NH2OH∙HCl (630 mg), imidazol (460 mg), DCM (0,5 ml), DMF (0,5 ml) e N-metil-2-pirrolidona (NMP) (2,5 ml) por 3 h em temperatura ambiente. Depois, o peptídeo carregado com resina era lavado com DMF (6 x).

[0167]SP-5: Desproteção de Alloc/Alil em resina: O grupo de proteção Alloc/Alil foi removido do peptídeo ligado à resina usando uma solução de DCM (6,0 ml) contendo triisopropilsilano (TIPS) (50,0 equivalentes) e (trifenil)paládio(0) (Pd(PPh3)4) (0,3 equivalente). A resina foi tratada com essa solução por 1,5 h em temperatura ambiente. Finalmente, a resina foi lavada com DCM (3 x) para remover o Pd(PPh3)4.

[0168]SP-6: Desproteção de tBu/Boc: A remoção dos grupos de proteção tert-butil (tBu)/tert-butiloxicarbonil (Boc) foi realizada por dissolução do produto bruto em TFA (aproximadamente 500 µl) e agitação por 40 min em temperatura ambiente. Depois, o TFA foi quase completamente removido usando fluxo de nitrogênio. Após precipitação em Et2O, o produto bruto foi centrifugado e o sobrenadante removido. O pélete seco foi posteriormente usado para as etapas de síntese seguintes.

[0169]SP-7.1: A) Clivagem de peptídeo da resina com preservação de grupos de proteção da cadeia lateral: O peptídeo ligado à resina, totalmente protegido, foi dissolvido em uma mistura de DCM/trifluoretanol (TFE)/ácido acético (AcOH) (6/3/1; v/v/v) e agitado por 30 min. A solução foi retirada por filtração e a resina foi dissolvida em outra solução de clivagem por mais 30 min. As frações foram combinadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O filtrado foi redissolvido em tolueno e concentrado sob pressão reduzida para remover o AcOH. A precipitação em água ou Et2O resultou no peptídeo bruto, com a cadeia lateral protegida.

[0170]SP-7.2: B) Clivagem de peptídeo da resina com desproteção concomitante de todos os grupos de proteção ácido-lábeis: O peptídeo ligado à resina, totalmente protegido, foi dissolvido em uma mistura de TFA/TIPS/água (95/2,5/2,5; v/v/v) e agitado por 30 min. A solução foi retirada por filtração e a resina foi tratada da mesma forma por mais 30 min. Depois, as frações foram combinadas e o solvente foi concentrado sob um fluxo constante de nitrogênio. O peptídeo bruto foi precipitado em Et2O e deixado para secar de um dia para o outro.

[0171]SP-8: Desacetilação de porções de carboidrato: A desacetilação foi obtida por dissolução do inibidor de PSMA em MeOH contendo KCN (0,5 equivalente) (Herzig, J.; Nudelman, A.; Gottlieb, H. E.; Fischer, B. “Studies in Sugar Chemistry.

2. A Simple Method for O-deacilation of Poliacilated Sugars”. The Journal of Organic Chemistry 1986, 51, 727-730.) com agitação de um dia para o outro concomitante em temperatura ambiente. O produto final foi purificado por RP-HPLC.

[0172]SP-9: Preparação de inibidores de PSMA complexados com metal não radioativo:

[0173]SP-9.1: Compostos de natGa: Para a preparação dos complexos de natGaIII, uma solução aquosa (aq.) de 2,0 mm do inibidor de PSMA (50 µl) e uma solução aquosa de 2,0 mm de Ga(NO3)3 (50 µl) foram misturadas e aquecidas a 40°C por 30 min. A formação de quelato foi avaliada usando RP-HPLC e ESI-MS. A solução de 1,0 mm resultante foi diluída e usada para determinação da IC50 in vitro e de ligação à HSA.

[0174]SP-9.2: Compostos de natLu: Os complexos de natLuIII correspondentes foram preparados a partir de uma solução aquosa de 2,0 mm do inibidor de PSMA com um excesso molar de 2,5 de LuCl3 (solução aquosa de 20 mm) e aquecida até 95°C por 30 min. Após resfriamento, a formação de quelato de natLuIII foi confirmada usando RP-HPLC e ESI-MS. As soluções aquosas de 1,0 mm resultantes dos respectivos complexos de natLu foram então diluídas e usadas em estudos de IC50 in vitro sem processamento adicional.

3. Blocos modulares para PSMA-36 e para os inibidores de PSMA à base de EuE Di-tert-butil(((S)-6-amino-1-(tert-butóxi)-1-oxohexan- 2-il)carbamoil)-L-glutamato

[0175]((OtBu)KuE(OtBu)2) (1): A síntese do motivo de ligação de Lys-ureia-Glu tert-butil-protegido (EuK) foi feita como descrito previamente por síntese de fase de solução [3]. Resumidamente, uma solução de DCM contendo L-

di-tert-butil-glutamato·HCl (2,0 g, 7,71 mmol, 1,0 equivalente) foi resfriada no gelo por 30 min e a seguir tratada com trimetilamina (TEA) (2,69 ml, 19,28 mmol, 2,5 equivalentes) e 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (3,3 mg, 0,3 mmol, 0,04 equivalente). Após a agitação adicional por 5,0 min, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (1,38 g, 8,84 mmol, 1,1 equivalente) foi dissolvido em DCM e lentamente adicionado ao longo de um período de 30 min.

A mistura de reação foi adicionalmente agitada de um dia para o outro e foi permitido que se aquecesse até a temperatura ambiente.

A reação foi interrompida usando solução saturada (sat.) de NaHCO3 (8 ml) com etapas de lavagem concomitantes de água (2 x) e salmoura (2 x) e seca sobre solução saturada de Na2SO4. O solvente restante foi removido em vácuo e o produto bruto (S)-Di- tert-butil 2-(1H-imidazol-1-carboxamido)pentanodioato usado sem purificação adicional.

RP-HPLC (10 a 90% de B em 15 min): tR = 12,2 min; K' = 5,8. Massa monoisotópica calculada (C17H27N3O5): 353,4; encontrada: m/z = 376,1 [M+Na]+. O produto bruto (S)-Di-tert-butil 2-(1H-imidazol-1- carboxamido)pentanodioato (2,72 g, 7,71 mmol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (DCE) e resfriado no gelo por 30 min.

A essa solução foram adicionados TEA (2,15 ml, 15,42 mmol, 2,0 equivalentes) e H- Lys(Cbz)-OtBu·HCl (2,87 g, 7,71 mmol, 1,0 equivalente) e a solução agitada de um dia para o outro a 40°C.

O solvente restante foi evaporado e o produto bruto purificado usando cromatografia flash em sílica gel com uma mistura eluente contendo acetato de etila (EtOAc)/hexano/TEA (500/500/0,8;

v/v/v). Após remoção do solvente, (9R,13S)-tri-tert-butil- 3,11-dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecano-9,13,15- tricarboxilato foi obtido como um óleo incolor. RP-HPLC (40 a 100% de B em 15 min): tR = 14,5 min; K' = 6,25. Massa monoisotópica calculada (C32H51N3O9) = 621,8; encontrada: m/z = 622,3 [M+H]+. Para sintetizar (OtBu)KuE(OtBu)2 (1), (9R,13S)-tri-tert-butil-3,11-dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12- triazapentadecano-9,13,15-tricarboxilato (3,4 g, 5,47 mmol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em etanol (EtOH) (75 ml) e paládio sobre carvão ativado (0,34 g, 0,57 mmol, 0,1 equivalente) (10%) foi adicionado a essa solução. O frasco contendo a mistura de reação foi inicialmente purgado com fluxo de hidrogênio e a solução foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente sob pressão (balão) de hidrogênio leve. O produto bruto foi purificado através de celite e o solvente evaporado em vácuo. O produto desejado 1 foi obtido como um sólido ceráceo (1,9 g, 3,89 mmol, 71,6% de rendimento). RP-HPLC (10 a 90% de B em 15 min): tR = 12,6 min; K' = 6,4. Massa monoisotópica calculada (C24H45N3O7) = 487,6; encontrada: m/z = 488,3 [M+H]+, 510,3 [M+Na]+. Ácido (S)-5-(tert-butóxi)-4-(3-((S)-1,5-di-tert- butoxi-1,5-dioxopentan-2-il)ureido)-5-oxopentanoico ((OtBu)EuE(OtBu)2) (2):

[0176]A síntese do motivo de ligação de Glu-ureia-Glu tert-butil-protegido (EuE) foi feita similarmente como descrito para 1 [3] usando H-L-Glu(OBzl)-OtBu·HCl ao invés de H-L-Lys(Cbz)-OtBu·HCl. O produto desejado foi obtido como um sólido ceráceo e fortemente higroscópico (4,10 g, 8,39 mmol, 84% de rendimento). RP-HPLC (10 a 90% de B em 15 min): tR = 11,3 min; K´ = 7,69. Massa monoisotópica calculada (C23H49N2O9) = 488,3; encontrada: m/z = 489,4 [M+H]+, 516,4 [M+Na]+.

[0177](S)-NHFmoc-Asu(OtBu)-OBzl (5): A uma solução de (S)-Fmoc-Asu(OtBu)-OH (50 mg, 107,0 µmol, 1,0 equivalente) em DMF foram adicionados HOAt (21,8 mg, 0,16 mmol, 1,5 equivalente), HATU (61,0 mg, 161,0 µmol, 1,5 equivalente) e DIPEA (73,2 µl, 0,48 mmol, 4,5 equivalentes). Após 15 min de agitação em temperatura ambiente, álcool benzílico (22,2 µl, 0,32 mmol, 3,0 equivalentes) foi ainda adicionado e a solução agitada de um dia para o outro. Finalmente, o solvente foi removido em vácuo. O término da reação de 5 foi analisado por RP-HPLC (10 a 90% de B em 15 min): tR = 17,1 min; K’ = 7,55. Massa monoisotópica calculada para 5 (C34H39NO6) = 557,28; encontrada: m/z = 580,7 [M+Na]+.

[0178](S)-NHFmoc-Asu-OBzl (6): a desproteção de tBu do produto bruto 5 foi realizada com uma mistura em agitação (v/v) de TFA (95%) e DCM (5%) em temperatura ambiente por 45 min. Após evaporação do solvente, o produto bruto 6 foi purificado usando RP-HPLC preparativa (60 a 80% de B em 15 min): tR = 9,3 min; K’ = 8,9. Massa monoisotópica calculada para 6 (C30H31NO6) = 501,22; m/z encontrada = 524,5 [M+Na]+.

[0179]OBzl-(S)-Fmoc-Asu[(OtBu)KuE(OtBu)2] (7): A uma solução de 6 (51,8 mg, 10,3 µmol, 1,0 equivalente) em DMF foram adicionados HOBt (20,9 mg, 0,15 mmol, 1,5 equivalente),

TBTU (36,3 mg, 15,5 µmol, 1,5 equivalente) e DIPEA (79,4 µl, 59,7 mg, 0,46 mmol, 4,5 equivalentes). Após 15 min de agitação, 1 (75,6 mg, 15,5 µmol, 1,5 equivalente) foi adicionado e adicionalmente agitado por 20 h em temperatura ambiente. O produto bruto 7 foi purificado usando RP-HPLC preparativa (70 a 80% de B em 15 min): tR = 8,9 min; K’ = 1,97. Massa monoisotópica calculada para 7 (C54H74N4O12) = 970,53; encontrada: m/z = 971,8 [M+H]+.

[0180](S)-Fmoc-Asu[(OtBu)KuE(OtBu)2] (8): Para desproteção de álcool benzílico (Bzl), 7 (57,2 mg, 65,0 µmol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em EtOH (2,0 ml) e paládio sobre carvão ativado (10%) (5,72 mg, 9,0 µmol, 0,1 equivalente) foi adicionado. O frasco foi purgado antecipadamente com fluxo de hidrogênio e a solução agitada sob pressão (balão) de hidrogênio leve. Após 70 min de agitação, o produto bruto foi filtrado através de celite, o EtOH evaporado em vácuo e o produto purificado usando RP- HPLC preparativa (70 a 70,5% de B em 15 min): tR = 6,5 min; K’ = 0,54. Massa monoisotópica calculada para 5 (C47H68N4O12) = 880,48; encontrada: m/z = 881,8 [M+H]+.

[0181]OPfp-(S)-Fmoc-Asu[(OtBu)KuE(OtBu)2] (9):

[0182]A uma solução de 8 (13,6 mg, 15,4 µmol, 1,0 equivalente) em DMF seca foram adicionados DIC (4,77 µl, 1,94 mg, 30,8 µmol, 2,0 equivalentes) e PfpOH (5,67 mg, 30,8 µmol, 2,0 equivalentes). Após 5 min de agitação, piridina (2,49 µl, 31,0 µmol, 2,0 equivalentes) foi adicionada e a solução foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. O término da reação de 9 foi analisado por RP-HPLC (10 a 90% de B em 15 min): tR = 17,2 min; K’ = 7,6. Massa monoisotópica calculada para 9 (C53H67F5N4O12) = 1046,47; encontrada: m/z = 1069,8 [M+Na]+. NHS-2,4-dinitrobenzoato (NHS-DNBA) (27):

[0183]A uma solução de ácido 2,4-dinitrobenzoico (DNBA) (10,0 mg, 47,1 µmol, 1,0 equivalente) em THF seco foram adicionadas N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (9,7 mg, 47,1 µmol, 1,0 equivalente) e N-hidroxissuccinimida (NHS) (10,8 mg, 94,3 µmol, 2,0 equivalentes) e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. O produto bruto foi purificado usando RP-HPLC. RP-HPLC (10 a 90% de B em 15 min): tR = 10,21 min K‘ = 4,1. Massa monoisotópica calculada (C11H7N3O8) = 309,02; encontrada: não detectável em ESI-MS. DOTAGA-3-iodo-D-Tyr-D-Phe-D-Lys-OH (DOTAGA-y(3-I)fk) (30):

[0184]A síntese de 30 foi obtida por meio de estratégia de fase sólida como descrito previamente [2, 3]. Resumidamente: O ponto de partida inicial foi o carregamento de resina de 2-CTC de acordo com SP-1 de Fmoc-D-Lys(Boc)-OH. Após conjugação de lisina, Fmoc foi desprotegido de acordo com SP-3 e aplicação de SP-2 acoplado com Fmoc-D- fenilalanina. O mesmo procedimento foi usado para acoplar Fmoc-D-Tyr(3-I)-OH. Após o término da reação, o grupo de proteção Fmoc foi clivado de acordo com SP-3 e o peptídeo ligado à resina condensado com o quelante usando anidrido de DOTAGA (2,0 equivalentes) e DIPEA (2,0 equivalentes) em DMF. A reação foi agitada por 48 h em temperatura ambiente. Finalmente, o produto bruto foi clivado da resina de acordo com SP-7.2 e precipitado em Et2O e centrifugado. O sobrenadante foi removido e 30 purificado usando RP-HPLC. RP-HPLC (10 a 90% de B em 15 min): tR = 6,2 min K‘ = 2,1. Massa monoisotópica calculada (C43H61IN8O14) = 1.040,34; encontrada: m/z = 1.040,5 [M+H]+, m/z = 521,3 [M+2H]2+, m/z = 1.063,4 = [M+Na]+. DOTAGA-y(3-I)fk(L-Asu[KuE]) (PSMA-8):

[0185]A uma solução de DMF contendo 30 (5,0 mg, 4,8 µmol, 1,0 equivalente), 9 (7,5 mg, 7,2 µmol, 1,5 equivalente) e DIPEA (3,3 µl, 21,6 µmol, 4,0 equivalentes) foram adicionados. A solução de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Após o término da reação,

o solvente foi removido em vácuo e o produto bruto tratado com uma mistura de piperidina em DMF (20/80; v/v) por 15 min para obter desproteção de Fmoc. O solvente foi reduzido até aproximadamente 300 µl por meio de evaporação em vácuo, precipitado em Et2O e centrifugado. O pélete resultante foi processado de acordo com SP-6 para remoção de tBu. O produto final foi purificado por meio de RP-HPLC (10 a 90% de B em 15 min): tR = 6,09 min K‘ = 2,05. Massa monoisotópica calculada (C63H93IN12O23) = 1.512,55; encontrada: m/z = 1.513,9 [M+H]+, 757,8 [M+2H]2+. DOTAGA-y(3-I)fk(L-Asu[KuE]-2,4-DNBA) (PSMA-36):

[0186]A síntese de PSMA-36 foi obtida por dissolução de PSMA-8 (3,0 mg, 3,3 µmol, 1,0 equivalente) em DMF e adição de 27 (4,1 mg, 13,2 µmol, 4,0 equivalentes) e DIPEA (2,3 µl, 13,2 µmol, 4,0 equivalentes). A solução foi agitada por 10 h em temperatura ambiente e o produto final purificado por RP-HPLC (10 a 50% de B em 15 min): tR = 12,12 min K‘ = 5,06. Massa monoisotópica calculada (C70H95IN14O28) = 1.706,55; encontrada: m/z = 1.707,8 [M+H]+, 854,7 [M+2H]2+. [natLu]DOTAGA-y(3-I)fk(L-Asu[KuE]-2,4-DNBA) ([natLu]PSMA-36):

[0187]RP-HPLC (10 a 60% de B em 15 min): tR = 9,81 min K‘ = 3,91. Massa monoisotópica calculada (C70H92IN14O28Lu) =

1.878,47; encontrada: m/z = 1.879,9 [M+H]+.

[0188]Ilustração esquemática da síntese de PSMA-36. (a) HOAt, HATU, DIPEA, álcool benzílico, [DMF]; (b) TFA 95%, DCM 5%; (c) 1, HOBt, TBTU, DIPEA, [DMF]; (d) Pd/C (10%), H2, [EtOH]; (e) DIC, PFP, piridina, [DMF]; (f) 30, DIPEA, [DMF]; (g) piperidina 20% em DMF, [DMF]; (h) TFA; (i) 27, DIPEA [DMF].

4. Síntese de inibidores de PSMA à base de EuE PSMA-52 e PSMA-53 DOTAGA-F(4-NO2)-i-2-nal-k(Suc-N5-orn-C4-EuE) (PSMA-52):

[0189]O carregamento de resina inicial com Fmoc-D- Orn(NHDde)-OH foi realizado como descrito em SP-1. Após desproteção de Fmoc de acordo com SP-3, 2 (1,5 equivalente) foi acoplado a D-Orn(NHDde) de acordo com SP-2. Na etapa seguinte, o grupo de proteção Dde foi clivado de acordo com

SP-4 e o grupo amino livre tratado com anidrido succínico (4,0 equivalentes) e DIPEA (1,5 equivalente) dissolvido em DMF. Foi permitido que a mistura de reação reagisse de um dia para o outro em temperatura ambiente. A seguir, Fmoc-D- Lys-OtBu∙HCl (1,5 equivalente) foi acoplado de acordo com SP-2 e desprotegido de Fmoc como descrito em SP-3. As conjugações seguintes com os aminoácidos protegidos com Fmoc Fmoc-D-2-Nal-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH e Fmoc-L-Phe(4-NO2)-OH foram realizadas como descrito em SP-2. O aminoácido desprotegido de Fmoc no terminal-N foi conjugado com o quelante na etapa final usando anidrido de DOTAGA (2,0 equivalentes) e DIPEA (2,0 equivalentes). A reação foi agitada por 48 h em temperatura ambiente. Após o término da reação com anidrido de DOTAGA, o peptídeo foi clivado da resina de acordo com SP-7.2, o produto bruto precipitado em Et2O, centrifugado e o sobrenadante removido. O produto final foi purificado por meio de RP-HPLC. RP-HPLC (10 a 60% de B em 15 min): tR = 9,71 min K‘ = 3,86. Massa monoisotópica calculada (C76H100N14O29) = 1.672,68; encontrada: m/z = 1.673,0 [M+H]+.

[0190][natLu]DOTAGA-F(4-NO2)-i-2-nal-k(Suc-N5-orn-C4-EuE) ([natLu]PSMA-52): RP-HPLC (10 a 60% de B em 15 min): tR = 9,4 min K‘ = 3,7. Massa monoisotópica calculada (C76H97N14O29Lu) =

1.844,6; encontrada: m/z = 1.846,0 [M+H]+. 2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)-i-2-nal-k(Suc-N5-orn-C4-EuE) (PSMA-53):

[0191]O carregamento de resina inicial com Fmoc-D- Orn(NHDde)-OH foi realizado como descrito em SP-1. Após desproteção de Fmoc de acordo com SP-3, 2 (1,5 equivalente) foi acoplado a D-Orn(NHDde) de acordo com SP-2. Na etapa seguinte, o grupo de proteção Dde foi clivado de acordo com SP-4 e o grupo amino livre tratado com anidrido succínico (4,0 equivalentes) e DIPEA (1,5 equivalente) dissolvido em DMF. Foi permitido que a mistura de reação reagisse de um dia para o outro em temperatura ambiente. A seguir, Fmoc-D- Lys-OtBu∙HCl (1,5 equivalente) foi acoplado de acordo com SP-2 e desprotegido de Fmoc como descrito em SP-3. As conjugações seguintes com os aminoácidos protegidos com Fmoc Fmoc-D-2-Nal-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH e de Fmoc-L-Dap(NHDde)- OH foram realizadas como descrito em SP-2. Após acoplamento de Fmoc-L-Dap(NHDde)-OH, desproteção de Fmoc foi obtida como descrito em SP-3. A seguir, o grupo amino livre foi conjugado a ácido 2,4-dintrobenzoico (2,4-DNBA) usando 2,4-DNBA (2,0 equivalentes), HOBt (2,0 equivalentes), TBTU (2,0 equivalentes) e DIPEA (4,0 equivalentes) em DMF. Após o término da reação, a desproteção de Dde foi obtida usando SP-5. O aminoácido livre do terminal-N L-Dap foi conjugado com o quelante na etapa final usando anidrido de DOTAGA (2,0 equivalentes) e DIPEA (2,0 equivalentes). A reação foi agitada por 48 h em temperatura ambiente. Após o término da reação com anidrido de DOTAGA, o peptídeo foi clivado da resina de acordo com SP-7.2, o produto bruto precipitado em Et2O, centrifugado e o sobrenadante removido. O produto final foi purificado por meio de RP-HPLC.

[0192]RP-HPLC (10 a 60% de B em 15 min): tR = 11,71 min K‘ = 4,86. Massa monoisotópica calculada (C77H100N16O32) =

1,.760,67; encontrada: m/z = 1.762,1 [M+H]+. [natLu]2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)-i-2-nal-k(Suc-N5-orn-C4-EuE) ([natLu]PSMA-53):

[0193]RP-HPLC (10 a 60% de B em 15 min): tR = 8,3 min K‘ = 3,15. Massa monoisotópica calculada (C77H97N16O32Lu) =

1.932,59; encontrada: m/z = 1.933,7 [M+H]+.

[0194]Ilustração esquemática do procedimento de síntese geral de inibidores de PSMA à base de EuE PSMA-52 e PSMA-53 exemplificados por PSMA-52. (a) piperidina 20% em DMF, 2, HOBt, TBTU, DIPEA [DMF]; (b) anidrido succínico, DIPEA [DMF]; (c) Fmoc-D/L-Lys-OAll·HCl, HOBt, TBTU, DIPEA [DMF]; (d) piperidina 20% em DMF, Fmoc-D-2-Nal-OH, HOBt, TBTU, DIPEA [DMF]; (e) piperidina 20% em DMF, Fmoc--D-Tyr(OtBu)-OH, HOBt, TBTU, DIPEA [DMF]; (f) piperidina 20% em DMF, Fmoc-D-Phe(4- NH2)-OH, HOBt, TBTU, DIPEA [DMF]; (g) anidrido de DOTAGA, DIPEA [DMF]; (h) TFA;

5. Síntese de PSMA-61 e PSMA-62 DOTAGA-F(4-NH2)i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-2,4-DNBA) (PSMA-61):

[0195]O carregamento de resina inicial com Fmoc-D- Orn(NHDde)-OH foi realizado como descrito em SP-1. Após desproteção de Fmoc de acordo com SP-3, 2 (1,5 equivalente) foi acoplado a D-Orn(NHDde) de acordo com SP-2. Na etapa seguinte, o grupo de proteção Dde foi clivado de acordo com SP-4 e o grupo amino livre tratado com Fmoc-D-Asp-OAll∙HCl (1,5 equivalente) de acordo com SP-2. O grupo amino de Fmoc- D-Asp-OAll∙HCl foi desprotegido de acordo com SP-3 e conjugado a 2,4-DNBA usando 2,4-DNBA (1,5 equivalente), HOBt (2,0 equivalentes), TBTU (2,0 equivalentes) e DIPEA (4,0 equivalentes) em DMF. Após o término da reação, a desproteção de Alil foi obtida de acordo com SP-5. As etapas seguintes incluíram a conjugação repetitiva com Fmoc-D-Lys-OtBu∙HCl (1,5 equivalente), Fmoc-D-2-Nal-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH e Fmoc-L-Phe(4-NHBoc)-OH de acordo com SP-2. O aminoácido desprotegido de Fmoc no terminal-N L-Phe(4-NHBoc)-OH foi conjugado com o quelante na etapa final usando anidrido de DOTAGA (2,0 equivalentes) e DIPEA (2,0 equivalentes). A reação foi agitada por 48 h em temperatura ambiente. Após o término da reação com anidrido de DOTAGA, o peptídeo foi clivado da resina de acordo com SP-7.2, o produto bruto precipitado em Et2O, centrifugado e o sobrenadante removido. O produto final foi purificado por meio de RP-HPLC.

[0196]RP-HPLC (10 a 90% de B em 15 min): tR = 6,40 min K‘ = 2,2. Massa monoisotópica calculada (C83H105N17O32) =

1.851,71; encontrada: m/z = 1.852,5 [M+H]+, 926,7 [M+2H]2+. [natLu]DOTAGA-F(4-NH2)i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-2,4- DNBA) ([natLu]PSMA-61):

[0197]RP-HPLC (10 a 90% de B em 15 min): tR = 8,22 min K‘ = 3,11. Massa monoisotópica calculada (C83H102N17O32Lu) =

2.023,63; encontrada: m/z = 1.013,1 [M+2H]2+. DOTAGA-F(4-NH2)i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-TMA) (PSMA- 62):

[0198]O carregamento de resina inicial com Fmoc-D- Orn(NHDde)-OH foi realizado como descrito em SP-1. Após desproteção de Fmoc de acordo com SP-3, 2 (1,5 equivalente) foi acoplado a D-Orn(NHDde) de acordo com SP-2. Na etapa seguinte, o grupo de proteção Dde foi clivado de acordo com SP-4 e o grupo amino livre tratado com Fmoc-D-Asp-OAll∙HCl (1,5 equivalente) de acordo com SP-2. O grupo amino de Fmoc- D-Asp-OAll∙HCl foi desprotegido de Fmoc de acordo com SP-3 e protegido com Dde-OH (2,0 equivalentes) e DIPEA (4,0 equivalentes) em DMF em temperatura ambiente. A reação foi agitada de um dia para o outro. Depois, a desproteção de Alil de D-Asp foi obtida por aplicação de SP-5. As etapas seguintes incluíram a conjugação repetitiva com Fmoc-D-Lys- OtBu∙HCl (1,5 equivalente), Fmoc-D-2-Nal-OH, Fmoc-D- Tyr(OtBu)-OH e Fmoc-L-Phe(4-NHBoc)-OH de acordo com SP-2. A fim de conjugar TMA a D-Asp, a desproteção seletiva de Dde foi obtida por aplicação de SP-4 para gerar o grupo amino livre. TMA foi acoplado usando TMA (2,0 equivalentes), HOBt (1,5 equivalente), TBTU (1,5 equivalente) e DIPEA (10 equivalentes) em DMF. A reação foi agitada por 8 h em temperatura ambiente. Após conjugação de TMA, a desproteção de Fmoc de Fmoc-L-Phe(4-NHBoc)-OH foi obtida usando SP-3. O aminoácido desprotegido de Fmoc no terminal-N L-Phe(4- NHBoc)-OH foi conjugado com o quelante na etapa final usando anidrido de DOTAGA (2,0 equivalentes) e DIPEA (2,0 equivalentes). A reação foi agitada por 48 h em temperatura ambiente. Após o término da reação com anidrido de DOTAGA, o peptídeo foi clivado da resina de acordo com SP-7.2, o produto bruto precipitado em Et2O, centrifugado e o sobrenadante removido. O produto final foi purificado por meio de RP-HPLC. RP-HPLC (10 a 70% de B em 15 min): tR = 7,48 min K‘ = 2,74. Massa monoisotópica calculada (C85H107N15O32) =

1.849,72; encontrada: m/z = 1.850,5 [M+H]+, 925,7 [M+2H]2+.

[0199][natLu]DOTAGA-F(4-NH2)i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]- TMA) ([natLu]PSMA-62): RP-HPLC (10 a 70% de B em 15 min): tR = 7,27 min K‘ = 2,64. Massa monoisotópica calculada (C85H104N15O32Lu) = 2.021,64; encontrada: m/z = 1.012,3 [M+2H]2+.

6. Síntese de PSMA-65, PSMA-66 e PSMA-71 2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)i-2-nal-e(Abz-N5-orn-C4-EuE) (PSMA-65):

[0200]O carregamento de resina inicial com Fmoc-D- Orn(NHDde)-OH foi realizado como descrito em SP-1. Após desproteção de Fmoc de acordo com SP-3, 2 (1,5 equivalente)

foi acoplado a D-Orn(NHDde) de acordo com SP-2. Na etapa seguinte, o grupo de proteção Dde foi clivado de acordo com SP-4 e o grupo amino livre tratado com Fmoc-4-Abz-OH (1,5 equivalente), HOAt (1,5 equivalente), HATU (1,5 equivalente) e DIPEA (4,0 equivalentes) em DMF. A reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Na etapa seguinte, o resíduo Abz foi desprotegido de Fmoc de acordo com SP-3. As etapas seguintes incluíram a conjugação repetitiva com Fmoc-D-Glu-OtBu, Fmoc-D-2-Nal-OH, Fmoc-D- Tyr(OtBu)-OH e Fmoc-L-Dap(Dde)-OH de acordo com SP-2. Após desproteção de Fmoc de Fmoc-L-Dap(Dde)-OH de acordo com SP- 3, 2,4-DNBA foi acoplado usando 2,4-DNBA (1,5 equivalente), HOBt (2,0 equivalentes), TBTU (2,0 equivalentes) e DIPEA (4,0 equivalentes) em DMF. Após o término da reação, o resíduo L-Dap(Dde-foi deprotegido de Dde de acordo com SP-4 e conjugado ao quelante usando anidrido de DOTAGA (2,0 equivalentes) e DIPEA (2,0 equivalentes). A reação foi agitada por 48 h em temperatura ambiente. Após o término da reação com anidrido de DOTAGA, o peptídeo foi clivado da resina de acordo com SP-7.2, o produto bruto precipitado em Et2O, centrifugado e o sobrenadante removido. O produto final foi purificado por meio de RP-HPLC. RP-HPLC (10 a 60% de B em 15 min): tR = 10,2 min K‘ = 4,1. Massa monoisotópica calculada (C79H96N16O32) = 1.780,64; encontrada: m/z = 1.781,3 [M+H]+. [natLu]2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)i-2-nal-e(Abz-N5-orn-C4-EuE) ([natLu]PSMA-65):

[0201]RP-HPLC (10 a 60% de B em 15 min): tR = 9,8 min K‘ = 3,9. Massa monoisotópica calculada (C79H93N16O32Lu) =

1.952,56; encontrada: m/z = 1.954,0 [M+H]+.

DOTAGA-Dap(TMA)i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-TMA) (PSMA- 66):

[0202]O carregamento de resina inicial com Fmoc-D- Orn(NHDde)-OH foi realizado como descrito em SP-1. Após desproteção de Fmoc de acordo com SP-3, 2 (1,5 equivalente) foi acoplado a D-Orn(NHDde) de acordo com SP-2. Na etapa seguinte, o grupo de proteção Dde foi clivado de acordo com SP-4 e o grupo amino livre tratado com Fmoc-D-Asp-OAll∙HCl (1,5 equivalente) de acordo com SP-2. O grupo amino de Fmoc- D-Asp-OAll∙HCl foi desprotegido de Fmoc de acordo com SP-3 e protegido com 2,0 equivalentes de Dde-OH e 4,0 equivalentes de DIPEA em DMF. A reação foi agitada de um dia para o outro. Depois, a desproteção de Alil de D-Asp foi obtida por aplicação de SP-5. As etapas seguintes incluíram a conjugação repetitiva com Fmoc-D-Lys-OtBu∙HCl (1,5 equivalente), Fmoc- D-2-Nal-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH e Fmoc-L-Dap(Dde)-OH de acordo com SP-2. A fim de conjugar TMA a D-Asp e L-Dap, a desproteção seletiva de Dde foi obtida por aplicação de SP- 4 para gerar os grupos amino livres. TMA foi acoplado usando TMA (4,0 equivalentes), HOBt (3,0 equivalentes), TBTU (3,0 equivalentes) e DIPEA (20 equivalentes) em DMF. A reação foi agitada por 8 h em temperatura ambiente. Após conjugação de TMA, a desproteção de Fmoc de Fmoc-L-Dap(TMA)-OH foi obtida usando SP-3. O aminoácido desprotegido de Fmoc no terminal- N L-Dap foi conjugado com o quelante na etapa final usando anidrido de DOTAGA (2,0 equivalentes) e DIPEA (2,0 equivalentes). A reação foi agitada por 48 h em temperatura ambiente. Após o término da reação com anidrido de DOTAGA, o peptídeo foi clivado da resina de acordo com SP-7.2, o produto bruto precipitado em Et2O, centrifugado e o sobrenadante removido. O produto final foi purificado por meio de RP-HPLC. RP-HPLC (10 a 70% de B em 15 min): tR = 7,48 min K‘ = 2,74. Massa monoisotópica calculada (C88H107N15O37) =

1.965,70; encontrada: m/z = 1.966,4 [M+H]+, 984,1 [M+2H]2+. [natLu]DOTAGA-Dap(TMA)i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-TMA) (PSMA-66)

[0203]RP-HPLC (10 a 70% de B em 15 min): tR = 7,46 min K‘ = 2,73. Massa monoisotópica calculada (C88H108N15O37Lu) =

2.137,62; encontrada: m/z = 1.070,4 [M+2H]2+. DOTAGA-2-Nal-i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-TMA) (PSMA- 71):

[0204]O carregamento de resina inicial com Fmoc-D- Orn(NHDde)-OH foi realizado como descrito em SP-1. Após desproteção de Fmoc de acordo com SP-3, 2 (1,5 equivalente) foi acoplado a D-Orn(NHDde) de acordo com SP-2. Na etapa seguinte, o grupo de proteção Dde foi clivado de acordo com SP-4 e o grupo amino livre tratado com Fmoc-D-Asp-OAll∙HCl

(1,5 equivalente) de acordo com SP-2. O grupo amino de Fmoc- D-Asp-OAll∙HCl foi desprotegido de Fmoc de acordo com SP-3 e protegido com Dde-OH (2,0 equivalentes) e DIPEA (4,0 equivalentes) em DMF em temperatura ambiente. A reação foi agitada de um dia para o outro. Depois, a desproteção de Alil de D-Asp foi obtida por aplicação de SP-5. As etapas seguintes incluíram a conjugação repetitiva com Fmoc-D-Lys- OtBu∙HCl (1,5 equivalente), Fmoc-D-2-Nal-OH, Fmoc-D- Tyr(OtBu)-OH e Fmoc-L-2-Nal-OH de acordo com SP-2. A fim de conjugar TMA a D-Asp, a desproteção seletiva de Dde foi obtida por aplicação de SP-4 para gerar o grupo amino livre. TMA foi acoplado usando TMA (2,0 equivalentes), HOBt (1,5 equivalente), TBTU (1,5 equivalente) e DIPEA (10 equivalentes) em DMF. A reação foi agitada por 8 h em temperatura ambiente. Após conjugação de TMA, a desproteção de Fmoc de Fmoc-L-2-Nal-OH foi obtida usando SP-3. O aminoácido desprotegido de Fmoc no terminal-N L-2-Nal-OH foi conjugado com o quelante na etapa final usando anidrido de DOTAGA (2,0 equivalentes) e DIPEA (2,0 equivalentes). A reação foi agitada por 48 h em temperatura ambiente. Após o término da reação com anidrido de DOTAGA, o peptídeo foi clivado da resina de acordo com SP-7.2, o produto bruto precipitado em Et2O, centrifugado e o sobrenadante removido. O produto final foi purificado por meio de RP-HPLC. RP-HPLC (10 a 80% de B em 15 min): tR = 7,57 min K‘ = 2,79. Massa monoisotópica calculada (C89H108N14O32) = 1,884.73; encontrada: m/z = 1.886,1 [M+H]+, 943,5 [M+2H]2+. [natLu]DOTAGA-2-Nal-i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-TMA) ([natLu]PSMA-67):

[0205]RP-HPLC (10 a 90% de B em 15 min): tR = 7,81 min

K‘ = 2,91. Massa monoisotópica calculada (C89H105N14O32Lu) =

2.056,64; encontrada: m/z = 1.029,7 [M+2H]2+.

7. Radiomarcação

[0206]Marcação com 68Ga: O gerador de 68Ge/68Ga foi avaliado com HCl aquoso (1,0 M), do qual uma fração de 1,25 ml, contendo aproximadamente 80% da atividade (600 a 800 MBq), foi transferida para um frasco de reação (ALLTECH, 5 ml). O frasco foi antecipadamente carregado com o respectivo composto (5,0 nmol) e uma solução aquosa de ácido 2-(4-(2- hidroxietil)-1-piperazinil)-etanossulfônico (HEPES) (950 µl, 2,7 m). O frasco de reação foi aquecido por 5 min a 95°C com subsequente fixação do composto radiomarcado em um cartucho de SPE precondicionado (C8 leve, SepPak). Após purga do cartucho com água (10 ml) antecipadamente, a eluição do inibidor de PSMA radiomarcado do cartucho foi obtida com uma mistura de EtOH e água (1/1; v/v), solução salina tamponada com fosfato (PBS) (1,0 ml) e novamente água (1,0 ml). Ao final de radiomarcação, o EtOH foi evaporado em vácuo e o traçador usado sem nenhuma purificação adicional. A pureza radioquímica foi controlada usando Radio-TLC (1,0 M de tampão de citrato de sódio e 0,06 M de tampão de NH4OAc/MeOH (1/1; v/v)).

[0207]Marcação com 177Lu: Os compostos marcados com 177Lu foram preparadas como descrito previamente [5] com pequenas modificações e usados sem purificação adicional. Resumidamente, ao tampão de NH4OAc (10 µl, 1,0 M, pH = 5,9) foi adicionado o respectivo traçador (0,75 a 1,0 nmol, 7,5 a 10 µl), 177LuCl3 (10 a 40 MBq; AS > 3.000 GBq/mg, 740 MBq/ml, 0,04 M de HCl, ITG, Garching, Alemanha) e finalmente preencido com água pura (até 100 µl) (Merck, Darmstadt,

Alemanha). A mistura de reação foi aquecida por 40 min a 95°C e a pureza radioquímica foi determinada usando rádio- TLC.

[0208]Marcação com 125I: Resumidamente, o precursor estanilado (SnBu3-BA)(OtBu)KuE(OtBu)2 (PSMA-45) (aproximadamente 0,1 mg) foi dissolvido em uma solução que contém ácido peracético (20 µl), [125I]NaI (5,0 µl, aproximadamente 21,0 MBq) (74 TBq/mmol, 3,1 GBq/ml, 40 mM NaOH, Hartmann Analytic, Braunschweig, Alemanha), MeCN (20 µl) e AcOH (10 µl). A solução de reação foi incubada por 10 min em temperatura ambiente, carregada em um cartucho (C18 Sep Pak Plus, precondicionada com 10 ml de MeOH e 10 ml de água) e enxaguada com água (10 ml). Após eluição com uma mistura de 1/1 (v/v) de EtOH e MeCN (2,0 ml), a solução foi evaporada até a secura sob um fluxo suave de nitrogênio e tratada com TFA (200 µl) por 30 min com subsequente evaporação de TFA. O produto bruto de ([125I]I-BA)KuE foi purificado por rádio-RP-HPLC (20 a 40% de B em 20 min): tR = 13,0 min; K’ = 6,2.

8. Determinação da ligação à HSA

[0209]Experimentos de ligação à HSA foram realizados como descrito previamente [6]. A fase móvel consistiu em um sistema de gradiente binário com uma taxa de fluxo total constante de 0,5 ml/min. A fase móvel A foi uma solução de 50 mm em pH 6,9 de NH4OAc, fase móvel B foi 2-Propanol (grau de RP-HPLC, VWR, Alemanha). O gradiente de fase móvel A foi 100% de 0 a 3 min e de 3 min até o final de cada rodada, a fase móvel B foi ajustada em 20%. Em cada dia experimental, a coluna era calibrada com nove substâncias de referência para confirmar o desempenho e para estabelcer a regressão não linear. Os inibidores de PSMA foram dissolvidos em uma concentração de 0,5 mg/ml em uma mistura de 2-Propanol e tampão de NH4OAc (50 mm, pH 6,9) (1/1; v/v). Para cada rodada, 10 µl da solução que contém o inibidor foram injetados no sistema de RP-HPLC e o tempo de retenção medido. A ligação à HSA [%] da literatura foi obtida de Valko e cols. ou Yamazaki e cols. [6, 7]. Regressão não linear foi estabelecida com OriginPro 2016G.

9. Determinação da lipofilicidade

[0210]Lipofilicidade: O inibidor de PSMA radiomarcado (0,5 a 1,0 MBq) dissolvido em PBS (500 µl, pH = 7,4) foi adicionado a n-octanol (500 µl) em um frasco de reação (1,5 ml), que foi rigorosamente turbilhonado por 3 min (n = 6). Para separação quantitativa de fases, a mistura foi centrifugada a 6.000 g por 5 min (Biofuge 15, Heraus Sepatech, Osterode, Alemanha). A atividade de amostras de cada fase (100 µl) foi medida em um contador-γ para obter o valor de logP(o/w).

10. Experimentos em células

[0211]Cultura de células: Células LNCAP PSMA-positivas (300265; Cell Lines Service GmbH) foram cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco/Mistura de Nutrição F-12 (1/1) (DMEM-F12, Biochrom) suplementado com soro fetal de bezerro (FCS) (10%, Biochrom) e mantidas a 37°C em uma atmosfera de CO2 umidificada (5%). Um dia (24 h ± 2 h) antes de todos os experimentos com células LNCaP, as células cultivadas foram coletadas usando uma mistura de tripsina/etilenodiaminatetraacetato (0,05%/ 0,02%) e PBS e centrifugadas. Após centrifugação, o sobrenadante foi descartado e o pélete de células ressuspenso em meio de cultura. Depois, as células foram contadas com um hemocitômetro (Neubauer) e semeadas em placas de 24 poços. Os valores de IC50 foram determinados por transferência de

150.000 células/ml por poço em placas de 24 poços, enquanto as taxas de internalização foram obtidas por transferência de 125.000 células/ml por poço para placas de 24 poços revestidas com PLL.

11. Afinidade (IC50)

[0212]Após remoção do meio de cultura, as células foram tratadas uma vez com HBSS (500 µl, solução salina balanceada de Hank, Biochrom, Berlim, Alemanha, com adição de BSA 1%) e deixadas 15 min no gelo para equilíbrio em HBSS (200 µl, BSA 1%). A seguir, soluções (25 µl por poço) contendo HBSS (1% de BSA, controle) ou o respectivo ligante em concentração crescente (10-10 a 10-4 m em HBSS (1% de BSA)) foram adicionadas com adição subsequente de ([125I]I-BA)KuE (25 µl, 2,0 nm) em HBSS (1% de BSA). Todos os experimentos foram realizados pelo menos três vezes para cada concentração. Após incubação por 60 min no gelo, o experimento foi terminado por remoção do meio e enxágue consecutivo com HBSS (200 µl). Os meios de ambas as etapas foram combinados em uma fração e representam a quantidade de radioligante livre. Depois, as células foram lisadas com NaOH (250 µl, 1,0 M) e unidas com a HBSS (200 µl) da etapa de lavagem seguinte. A quantificação de radioligante ligado e livre foi obtida em um contador-γ.

12. Internalização

[0213]Subsequente à remoção do meio de cultura, as células foram lavadas uma vez com solução de DMEM-F12 (500 µl, BSA 5%) e deixadas para equilibrar por pelo menos 15 min a 37°C em solução de DMEM-F12 (200 µl, BSA 5%). Depois, cada poço foi tratado com solução de DMEM-F12 (25 µl, BSA 5%) ou solução de 2-PMPA (25 µl, 100 µm) para bloqueio. A seguir, o respectivo inibidor de PSMA marcado com 68Ga ou 177Lu (25 µl; 2,0 nm e 10 nm, respectivamente) foi adicionado e as células incubadas a 37°C por 5, 15, 30 e 60 min, respectivamente. O experimento foi terminado por colocação da placa de 24 poços no gelo por 3 min e pela remoção consecutiva do meio. Cada poço foi enxaguado com HBSS (250 µl) e as frações dessas duas primeiras etapas combinadas, representando a quantidade de radioligante livre. A remoção de atividade ligada à superfície foi obtida por incubação das células com solução gelada de 2-PMPA (250 µl, 10 µm em PBS) por 5 min e subsequente enxágue com PBS gelado (250 µl). A atividade internalizada foi determinada por meio da incubação das células em NaOH (250 µl, 1,0 m) e pela combinação com a fração da etapa de lavagem subsequente novamente com NaOH (250 µl, 1,0 m). Cada experimento (controle e bloqueio) foi realizado em triplicata para cada ponto do tempo. Atividade livre, ligada à superfície e internalizada foram quantificada em um contador-γ.

13. Externalização

[0214]A cinética de externalização dos inibidores de PSMA radiomarcados foi determinada usando células LNCaP, que foram preparados similarmente como descrito para o ensaio de internalização. Após uma etapa de lavagem de células inicial com solução de DMEM-F12 (BSA 5%), as células foram deixadas para recondicionar por pelo menos 15 min a 37°C. Subsequentemente, as células LNCaP foram incubadas com o respectivo peptídeo radiomarcado (25 µl, 10,0 nm) a 37°C por

60 min em um volume total de 250 µl em cada poço. Após 60 min, o sobrenadante com a fração livre não ligada foi removido e medido em um contador-γ para o cálculo de radioatividade adicionada total. Uma etapa de lavagem com ácido foi evitada para garantir a integridade da enzima durante o estudo de externalização e reciclagem seguinte. Para determinar a taxa de reciclagem, solução fresca de DMEM- F12 (250 µl, BSA 5%) foi adicionada às células para permitir a reinternalização. Em contraste, a reinternalização foi inibida por adição de solução de DMEM-F12 que contém 2-PMPA (225 µl DMEM-F12 (BSA 5%) e 25 µl de 100 µm de solução de 2- PMPA (PBS)). As células foram então incubadas por 0, 20, 40 e 60 min a 37°C. Consequentemente, o sobrenadante foi removido e as células foram lavadas com HBSS gelada (250 µl). A combinação do sobrenadante e o volume da etapa de lavagem concomitante com HBSS (200 µl) são responsáveis pelo radioligante externalizado no ponto do tempo investigado. Além disso, as células foram então lavadas com solução em HBSS gelada de 2-PMPA (250 µl, 10 µm) duas vezes, combinadas e, dessa forma, representavam a fração de radioligante ligado à membrana. A determinação da fração internalizada foi obtida por lise como descrito para o ensaio de internalização com NaOH (250 µl, 1,0 m). As atividades de radioligante livre, externalizado, ligado à membrana e internalizado foram quantificadas em um contador-γ.

14. Experimentos em animais

[0215]Todos os experimentos em animais foram realizados de acordo com as regras gerais de bem-estar animal na Alemanha (“Deutsches Tierschutzgesetz”, aprovação #55.2-1- 54-2532-71-13). Para o modelo tumoral, células LNCaP

(aproximadamente 107 células) foram suspensas em meio DMEM- F12 livre de soro e Matrigel (1/1; v/v) (BD Biosciences, Alemanha) e inoculadas no ombro direito de machos de camundongos SCID CB-17 com 6 a 8 semanas de idade (Charles River Laboratories, Sulzfeld, Alemanha). Os animais foram usados após o tamanho do tumor ter alcançado 4 a 8 mm de diâmetro para experimentos.

15. PET

[0216]Experimentos de imageamento foram realizados usando um PET para pequenos animais Siemens Inveon e os dados foram analisados pelo software associado Inveon Research Workplace. Os camundongos foram anestesiados com isoflurano e aproximadamente 4,0 a 17 MBq dos compostos marcados com 68Ga foram injetados através da veia da cauda (aproximadamente 150 a 300 µl). O imageamento dinâmico foi realizado após injeção no leito por 90 min. A imagem de bloqueio estático foi obtida após 1 h de p.i. com tempo de aquisição de 15 min. O bloqueio de PSMA foi obtido por coinjeção de 8 mg/kg de solução de 2-PMPA (PBS). Todas as imagens foram reconstruídas usando um algoritmo OSEM3D sem correção de scanner e atenuação.

16. Biodistribuição

[0217]Aproximadamente 4,0 a 12,0 MBq (aproximadamente 150 a 300 µl) dos respectivos inibidores de PSMA marcados com 68Ga ou 177Lu foram injetados na veia da cauda de machos de camundongos SCID CB-17 com tumor de LNCaP, que foram sacrificados após um intervalo de tempo específico (n = 4, respectivamente). Orgãos selecionados foram removidos, pesados e medidos em um contador-γ.

17. Referências no Exemplo 1

[0218]Šimeček, J., e cols., “A Monoreactive Bifunctional Triazacyclononane Phosphinate Chelator with High Selectivity for Gallium‐68”. ChemMedChem, 2012. 7 (8): páginas 1.375-

1.378.

[0219]2. Weineisen, M., e cols., “Development and First in Human Evaluation of PSMA I&T-A Ligand for Diagnostic Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer”. Journal of Nuclear Medicine, 2014. 55 (suplemento 1): páginas 1.083-

1.083.

[0220]3. Weineisen, M., e cols., “Synthesis and Preclinical Evaluation of DOTAGA-Conjugated PSMA Ligands for Functional Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer”. EJNMMI Research, 2014. 4 (1): página 1.

[0221]4. Weineisen, M., e cols., “68Ga- and 177Lu- Labeled PSMA I&T: Optimization of a PSMA-Targeted Theranostic Concept and First Proof-of-Concept Human Studies”. Journal of Nuclear Medicine, 2015. 56 (8): páginas

1.169-1.176.

[0222]5. Sosabowski, J.K. e S.J. Mather, “Conjugation of DOTA-Like Chelating Agents to Peptides and Radiolabeling with Trivalent Metallic Isotopes”. Nat. Protocols, 2006. 1 (2): páginas 972-976.

[0223]6. Valko, K., e cols., “Fast Gradient HPLC Method to Determine Compounds Binding to Human Serum Albumin. Relationships with Octanol/Water and Immobilized Artificial Membrane Lipophilicity”. Journal of Pharmaceutical Sciences,

2003. 92 (11): páginas 2.236-2.248.

[0224]7. Yamazaki, K. e M. Kanaoka, “Computational Prediction of the Plasma Protein‐Binding Percent of Diverse Pharmaceutical Compounds”. Journal of Pharmaceutical

Sciences, 2004. 93: páginas 1.480-1.494. Exemplo 2: Resultados

1. Efeito da introdução de ácido 2,4-dinitrobenzoico na área vinculadora de PSMA I&T DOTAGA-y(3-I)fk(Sub-KuE) (PSMA I&T): DOTAGA-y(3-I)fk(L-Asu[KuE]-2,4-DNBA) (PSMA-36): Tabela 3 Inibidor Configuração IC50 Interna- logP HSA de PSMA [nM] lização [%] [%] [nat/177Lu]P 7,9 ± 75,5 ± -4,12 ± - 78,6 SMA I&T 2,4* 1,6* 0,11* [nat/177Lu]P 5,3 ± 189,8 ± 2,4-DNBA- n.d. 82,5 SMA-36 1,0 37,5 → Afinidade ligeiramente maior e aumento de internalização por 251%.

2. O motivo de ligação foi alterado de EuK para EuE e do espaçador peptídico de -y(3-I)fk- para -i-2-nal-k- DOTAGA-y(3-I)fk(Sub-KuE) (PSMA I&T):

DOTAGA-i-2-nal-k(Suc-N5-orn-C4-EuE) (PSMA-46): Tabela 4 Inibidor Configuração IC50 Interna- logP HSA de PSMA [nM] lização [%] [%] [nat/177Lu]PS -y(3-I)fk- || 7,9 ± 75,5 ± -4,12 ± 78,6 MA I&T -KuE 2,4 1,6 0,11 [nat/177Lu]PS -i-2-nal-k- 3,2 ± 216,2 ± -4,21 ± 57,7 MA-46 || -EuE 1,1 9,2 0,08 → Comparado com o PSMA I&T de referência, o composto de referência aprimorado PSMA-46 mostrou internalização maior e exibiu afinidade aumentada. Dessa forma, com base na estrutura de PSMA-46, resíduos aromáticos deficientes em elétrons foram introduzidos em uma etapa de desenvolvimento adicional.

3. 4-Nitrofenilalanina e 2,4-DNBA foram introduzidos no espaçador peptídico de PSMA-46 DOTAGA-i-2-nal-k(Suc-N5-orn-C4-EuE) (PSMA-46):

DOTAGA-F(4-NO2)-i-2-nal-k(Suc-N5-orn-C4-EuE) (PSMA-52):

2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)-i-2-nal-k(Suc-N5-orn-C4- EuE)(PSMA-53):

Tabela 5 Inibidor Configuração IC50 Interna- logP HSA de PSMA [nM] lização [%] [%] [nat/177Lu] -i-2-nal-k- 3,2 ± 216,2 ± -4,21 ± 57,7 PSMA-46 || -EuE 1,1 9,2 0,08 [nat/177Lu] -F(4-NO2)i-2- 3,4 ± 229,9 ± -4,11 ± 95,4 PSMA-52 nal-k- 0,2 8,0 0,07 [nat/177Lu] 2,4 DNBA-Dap-i- 3,2 ± 293,6 ± -4,08 ± 95,9 PSMA-53 2-nal-k- 0,5 10,0 0,04

→ Embora a afinidade permanecesse similar, a introdução de 4-nitrofenilalanina aumentou ligeiramente a internalização,

no entanto, por introdução de um grupo nitro adicional por mei ode 2,4-DNBA, foi possível um aumento significante da internalização. → Dois grupos de retirada de elétrons são preferidos a fim de aumentar a internalização.

4. Introdução de 4-amino-fenilalanina DOTAGA-F(4-NH2)i-2-nal-k(Suc-N5-orn-C4-EuE) (PSMA-49): DOTAGA-F(4-NH2)i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-2,4-DNBA) (PSMA-61): DOTAGA-F(4-NH2)i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-TMA) (PSMA- 62): Tabela 6

Inibidor de Configuração IC50 Interna- logP HSA PSMA [nM] lização [%] [%] [nat/177Lu]PSM -k(Sub-ε- 7,9 ± 75,5 ± -4,12 ± 78,6 A I&T KuE) 2,4 1,6 0,11 [nat/177Lu]PSM -k(Suc-δ- 2,5 ± 245,0 ± -4,01 ± 74,2 A-49 orn(γ-EuE)) 0,6 4,2 0,11 -k((2,4- [nat/177Lu]PSM 4,5 ± 359,5 ± -4,07 ± DNBA)-d-δ- 63,3 A-61 0,4 22.6 0,05 orn(γ-EuE)) -k((TMA)-d- [nat/177Lu]PSM 4,0 ± 343,9 ± -4,12 ± > δ-orn(γ- A-62 0,2 6,0 0,05 91,0 EuE)) → Ambas modificações, 2,4-DNBA e ácido trimésico, foram capazes de aumentar ainda mais a internalização.

5. Introdução de um grupo deficiente em elétrons no espaçador peptídico DOTAGA-F(4-NH2)i-2-nal-e(Abz-N5-orn-C4-EuE)(PSMA-60): 2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)i-2-nal-e(Abz-N5-orn-C4-EuE) (PSMA-65):

Tabela 7 Inibidor Configuração IC50 Interna- logP HSA de PSMA [nM] lização [%] [%] [nat/177Lu]PS -e(Abz-δ- 6,6 ± 267,4 ± -3.85 ± 98,5 MA-60 orn(γ-EuE)) 1,5 7,9 0,13 2,4-DNBA-Dap (DOTAGA)-i- [nat/177Lu]PS 3,5 ± 340,2 ± -4,15 ± 2-nal-e(Abz- 98,7 MA-65 0,3 18.9 0,08 [HO-δ-orn- [γ-EuE]])-OH → A modificação aromática deficiente em elétrons 2,4-DNBA foi capaz de aumentar a internalização.

6. Ácido trimésico foi incorporado no vinculador e espaçador peptídico dos inibidores de PSMA DOTAGA-F(4-NH2)i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-TMA) (PSMA- 62): DOTAGA-Dap(TMA)i-2-nal-k(d[N5-orn-C4-EuE]-TMA) (PSMA- 66): Tabela 8

Inibidor Configuração IC50 Interna- logP HSA de PSMA [nM] lização [%] [%] [nat/177Lu]PS 7,9 ± 75,5 ± -4,12 ± -k(Sub-ε-KuE) 78,6 MA I&T 2,4* 1,6* 0,11* [nat/177Lu]PS -k((TMA)-d-δ- 4,0 ± 343,9 ± -4,12 ± > 91,0 MA-62 orn(γ-EuE)) 0,2 6,0 0,05 DOTAGA- Dap(TMA)i-2- [nat/177Lu]PS 3,8 ± 297,8 ± -4,25 ± nal-k(d[N5- 64,4 MA-66 0,3 2,0 0,14 orn-C4- EuE]-TMA) → A troca de 4-amino-fenilalanina para Dap(TMA) resultou em afinidade similar, mas uma capacidade de internalização ligeiramente reduzida. Como ambos os ligantes pareciam altamente promissores, ambos os traçadores foram avaliados em experimentos adicionais. → A conclusão a partir desses experimentos é que um resíduo aromático deficiente em elétrons é transferível e capaz de aumentar a internalização mantendo, ao mesmo tempo, uma afinidade elevada.

7. A influência da internalização sobre a retenção celular in vitro foi avaliada para os compostos [177Lu]PSMA- 62 e [177Lu]PSMA-66 em comparação com [177Lu]PSMA I&T e [177Lu]PSMA-617

[0225][177Lu]PSMA-66 demonstrou a maior atividade intracelular nas células tumorais após 1 h, seguido por [177Lu]PSMA-62, embora tenha sido verificado que a internalização de [177Lu]PSMA-62 fosse maior do que para [177Lu]PSMA-66 (343,9% vs. 297,8%, respectivamente). Curiosamente, até mesmo quando a reinternalização era bloqueada com 100 µm de solução de 2-PMPA, a depuração intracelular [177Lu]PSMA-66 era menor do que para todos os outros compostos investigados. A diferença comparada com a referência [177Lu]PSMA I&T foi de mais do que duas vezes, caso a reinternalização fosse bloqueada.

[0226][177Lu]PSMA-66 possui nove grupos carboxílicos livres, o que é igual a nove cargas negativas in vivo (pH = 7,4). O caráter intensamente carregado desse composto poderia ser uma possível explicação para a retenção intracelular prolongada em função dos efeitos eletrostáticos repulsivos das membranas celulares carregadas negativamente.

8. Experimentos in vivo: Biodistribuição Tabela 9: Dados de biodistribuição de [177Lu]PSMA-49, [177Lu]PSMA-62 e [177Lu]PSMA-66 (em % ID/g) em camundongos SCID CB-17 com xenoenxerto de tumor de LNCaP em 1 h de p.i. (n = 4, respectivamente). Entre 3,5 MBq e 5,5 MBq do respectivo radioligante marcado com 177Lu foram injetados (0,15 a 0,25 nmol de traçador). [177Lu]PSM [177Lu]PSMA [177Lu]PSMA [177Lu]PSMA A I&T 1 h -49 1 h de -62 1 h de -66 1 h de de p.i. p.i. p.i. p.i. 0,37 ± 0,46 ± 0,52 ± 0,50 ± Sangue 0,10 0,06 0,03 0,03 0,58 ± 0,57 ± 0,58 ± 0,49 ± Coração 0,15 0,11 0,06 0,06 1,32 ± 1,47 ± 0,87 ± 0,62 ± Pulmão 0,45 0,25 0,11 0,12 0,37 ± 0,99 ± 0,37 ± 0,32 ± Fígado 0,10 0,19 0,04 0,02 13,8 ± 20,53 ± 4,62 ± 1,93 ± Baço 4,59 6,79 1,81 0,04 1,30 ± 0,56 ± 0,18 ± 0,15 ± Pâncreas 1,39 0,07 0,05 0,04 0,29 ± 0,35 ± 0,28 ± Estômago 0,51 ± 0,2 0,06 0,10 0,04 intestin 0,59 ± 0,30 ± 0,49 ± 0,21 ± o 0,50 0,08 0,25 0,03 128,90 ± 162,96 ± 106,45 ± 117,47 ± Rim 10,74 23,20 17,18 6,86 Glândula 6,25 ± 5,66 ± 1,92 ± 0,78 ± adrenal 2,59 1,66 0,80 0,07 Músculo 0,18 ± 0,17 ± 0,12 ± 0,19 ±

0,07 0,02 0,03 0,07 0,14 ± 0,29 ± 0,30 ± 0,37 ± Osso 0,04 0,14 0,08 0,13 0,03 ± 0,03 ± 0,03 ± 0,02 ± Cérebro 0,01 0,01 0,01 0,01 4,69 ± 8,21 ± 8,00 ± 10,00 ± Tumor 0,95 0,23 0,78 0,44 Tumor/ 12,7 17,8 15,4 20,0 sangue Tumor/ri 0,04 0,05 0,08 0,09 m Tumor/ 26,1 48,3 66,7 52,6 músculo

[0227]Comparada com a captação tumoral de [177Lu]PSMA I&T após 1 h de p.i. (4,69 ± 0,95%), foi obtido um aumento significante na atividade do tumor por meio do aumento da internalização e afinidade. Como já observado para [177Lu]PSMA-16, [177Lu]PSMA-40 e [177Lu]PSMA-41, a extensão do espaçador peptídico com 4-amino-D-fenilalanina levou a uma captação elevada pelo rim e confirmou que essa modificação aumenta o acúmulo renal.

[0228]A introdução de ácido trimésico no vinculador de [177Lu]PSMA-62 levou a uma redução da captação renal (106,45 ± 17,18% vs. 162,96 ± 23,20%, respectivamente) e captação tumoral ligeiramente menor, comparado com a referência. Na medida em que a internalização para [177Lu]PSMA-62 foi maior em comparação direta com [177Lu]PSMA-49, a captação tumoral menor foi inesperada. É incerto até que ponto a internalização contribui para a captação tumoral e se ela é menos importante do que a afinidade. A comparação direta de [177Lu]PSMA-49 e [177Lu]PSMA-62 indica que a afinidade é mais crucial, já que [177Lu]PSMA-49 teve mais afinidade por PSMA (2,5 ± 0,6 nM vs. 4,0 ± 0,2 nM, respectivamente). Tabela 10: Dados de biodistribuição de [177Lu]PSMA I&T, [177Lu]PSMA-62 e [177Lu]PSMA-66 e [177Lu]PSMA-71 (em % ID/g) em camundongos SCID CB-17 com xenoenxerto de tumor de LNCaP após 24 h de p.i. (n = 4, respectivamente). Entre 3,5 MBq e 5,5 MBq do respectivo radioligante marcado com 177Lu foram injetados (0,15 a 0,25 nmol de traçador). [177Lu]PSMA I [177Lu]PSMA [177Lu]PSMA [177Lu]PSMA &T 24 h de -62 24 h -66 24 h -71 24 p.i. de p.i. de p.i. * h de p.i. Sangue 0,012 ± 0,01 0,004 ± 0,003 ± 0,008 ± 0,001 0,001 0,001 Coração 0,05 ± 0,03 0,02 ± 0,03 ± 0,07 ± 0,01 0,007 0,01 Pulmão 0,16 ± 0,03 0,03 ± 0,03 ± 0,05 ± 0,02 0,007 0,01 Fígado 0,05 ± 0,01 0,17 ± 0,14 ± 0,38 ± 0,07 0,02 0,14 Baço 1,94 ± 1,01 0,09 ± 0,09 ± 0,27 ± 0,06 0,02 0,15 Pâncreas 0,05 ± 0,02 0,01 ± 0,02 ± 0,15 ± 0,002 0,007 0,15 Estômago 0,05 ± 0,02 0,03 ± 0,07 ± 0,20 ± 0,01 0,03 0,10 Intestin 0,12 ± 0,06 0,03 ± 0,11 ± 0,27 ± 015 o 0,02 0,07 Rim 34,66 ± 5,26 ± 20,92 ± 32,36 ± 17,20 1,58 2,51 2,49 Glândula 1,06 ± 0,24 0,04 ± 0,09 ± 0,32 ± adrenal 0,02 0,09 0,15 Músculo 0,01 ± 0,01 0,007 ± 0,02 ± 0,01 ± 0,001 0,006 0,001 Osso 0,01 ± 0,01 0,04 ± 0,02 ± 0,04 ± 0,006 0,01 0,02 Cérebro 0,02 ± 0,01 0,01 ± 0,01 ± 0,01 ± 0,006 0,001 0,002 Tumor 4,06 ± 1,12 7,70 ± 5,73 ± 14,29 ± 1,35 1,39 0,89 Tumor/ 406 1925,0 1910,0 1786,3 sangue Tumor/ri 0,1 1,5 0,3 0,4 m Tumor/ 406 1100,0 286,5 1429,0 músculo Tumor/ 81,2 45,3 40,9 37,6 fígado

[0229]Os resultados na Tabela 10 mostram diferenças distintas entre os traçadores [177Lu]PSMA-62, [177Lu]PSMA-66 e [177Lu]PSMA-71 avaliados. Em relação à depuração renal, foi visível que, para todos os ligantes, foi observada uma diminuição na captação renal, comparado com 1 h de p.i. (Tabela 9). Embora [177Lu]PSMA I&T tenha demonstrado após 24 h de p.i. a maior captação renal, [177Lu]PSMA-62 mostrou a menor, o que está de acordo com a depuração renal observada no estudo de PET. A captação tumoral de [177Lu]PSMA-61 após 24 h de p.i. permaneceu quase estável ao longo de 23 h (8,00 ± 0,75 vs. 7,70 ± 1,35%ID/g, 1 h de p.i. e 24 h de p.i., respectivamente). Embora [177Lu]PSMA-62 e [177Lu]PSMA-66 tenham demonstrado internalização e afinidades similares em relação aos parâmetros in vitro, a captação tumoral de [177Lu]PSMA-66 diminuiu em um grau maior de 1 h de p.i. até 24 h de p.i. (10,00 ± 0,44 vs. 5,73 ± 1,39 %ID/g, 1 h de p.i. e 24 h de p.i., respectivamente) comparado com [177Lu]PSMA-62. A retenção tumoral mais forte, junto com as proporções mais benéficas de tumor para fígado e tumor para músculo, tornam [177Lu]PSMA-62 superior, comparado com [177Lu]PSMA-66. A maior captação tumoral foi observada para PSMA-71, que também exibiu o maior valor de ligação à HSA. Embora a captação renal em 24 h de p.i. fosse similar a [177Lu]PSMA I&T, a captação tumoral foi mais de três vezes maior para [177Lu]PSMA-71 (4,06 ± 1,12 vs. 14,29 ± 0,89 %ID/g, [177Lu]PSMA I&T e [177Lu]PSMA-71, respectivamente).

[0230]A esse respeito, [177Lu]PSMA-71 pode ser considerado como um traçador particularmente valioso para endorradioaplicação terapêutica e é um candidato para aplicação clínica.

9. Experimentos in vivo: Imageamento por PET Efeito da substituição do vinculador de 2,4-

dinitrobenzoico sobre inibidores à base de EuK

[0231]O inibidor à base de EuK PSMA-36 foi avaliado em uma varredura de PET de pequenos animais para examinar a influência do ácido 2,4-dinitrobenzoico no vinculador sobre a distribuição in vivo.

[0232]O gráfico logarítmico de TACs mostra captação renal e tumoral específicas de [68Ga]PSMA-36. A diminuição linerar da atividade do pool de sangue e na região do músculo implica em ligação inespecífica baixa e excreção rápida. O acúmulo no tumor permaneceu estável ao longo do período observado. Embora [177Lu]PSMA-36 tenha exibido uma taxa de internalização mais de três vezes maior do que [177Lu]PSMA I&T, a captação tumoral foi apenas moderada com 3,5% ID/ml após 85 min de p.i.. A diferença mais significante comparadada com [68Ga]PSMA I&T foi a captação elevada e estável na glândula lacrimal e salivar, exibindo aproximadamente 2% ID/ml em ambas as regiões. Na medida em que a única diferença estrutural para a referência [68Ga]PSMA I&T é a introdução de ácido 2,4-dinitrobenzoico, a modificação do vinculador deve ser a razão para essa captação aumentada. No entanto, são necessários estudos adicionais para confirmar esse efeito.

[0233]Também é curioso que a depuração nessas regiões foi mais lenta, comparada com o pool de sangue e músculo, o que implica em que um mecanismo de retenção distinto está envolvido. Foi relatado que PSMA participa na angiogênese durante a neovascularização ocular em camundongos e poderia, portanto, explicar a captação de [68Ga]PSMA-36 [1]. O acúmulo de traçador nas glândulas salivares é um problema comum durante abordagens terapêuticas clínicas com inibidores de

PSMA marcados com 177Lu [2]. A captação de fármaco nas glândulas salivares depende das vias intra- ou extracelulares e, mais comumente, da difusão simples entre a bicamada de fosfolipídeo das células acinares. As concentrações de fármaco na saliva são refletidas predominantemente pela fração livre, não ionizada, no plasma sanguíneo em relação à difusão passiva [3—5]. A esse respeito, parece altamente improvável que a difusão passiva seja responsável pela captação da glândula salivar. Outros mecanismos devem estar envolvidos, já que inibidores de PSMA à base de EuK estão altamente carregados in vivo e, dessa foma, exibem polaridade alta. Além disso, a difusão passiva seria visualizada durante varreduras por PET em cada região como atividade de fundo elevada, o que não ocorre para a maioria dos ligantes de PSMA, na medida em que a depuração rápida remove o traçador do pool de sangue. Efeito do ácido trimésico sobre inibidores à base de EuE

[0234]A substituição dos ligantes de PSMA com sistemas aromáticos deficientes em elétrons resultou em taxas de internalização aumentadas de [177Lu]PSMA-62 e [177Lu]PSMA-66 (343,9% e 297,8%, respectivamente). Ambos os ligantes foram, portanto, avaliados e comparados uns com os outros em estudos de PET.

[0235]Ambos os traçadores exibiram excelente cinética do traçador em relação à captação no rim, músculo e pool de sangue. A captação específica nos rins foi ligeiramente maior para [68Ga]PSMA-66, comparado com [68Ga]PSMA-62 (45,3% ID/ml vs. 34,8% ID/ml, respectivamente). O acúmulo renal maior na varredura por PET de [68Ga]PSMA-66 comparado com [68Ga]PSMA-

62 se correcaionava perfeitamente com os experimentos de biodistribuição. TACs para a atividade no músculo e pool de sangue mostraram captação linear e depuração em andamento para esses compartimentos.

10. Referências no Exemplo 2

[0236]1. Grant, C.L., e cols., “Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA) Regulates Angiogenesis Independently of VEGF During Ocular Neovascularization”. PloS one, 2012. 7 (7): página e41285.

[0237]2. Kulkarni, H.R., e cols., “PSMA-Based Radioligand Therapy for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The Bad Berka Experience Since 2013”. Journal of Nuclear Medicine, 2016. 57 (Suplemento 3): páginas 97S-104S.

[0238]3. Haeckel, R., “Factors Influencing the Saliva/Plasma Ratio of Drugs”. Annals of the Nova York Academy of Sciences, 1993. 694 (1): páginas 128-142.

[0239]4. Jusko, W.J. e R.L. Milsap, “Pharmacokinetic Principles of Drug Distribution in Saliva”. Annals of the Nova York Academy of Sciences, 1993. 694 (1): páginas 36-47.

[0240]5. Aps, J.K. e L.C. Martens, “Review: the Physiology of Saliva and Transfer of Drugs into Saliva”. Forensic Science International, 2005. 150 (2): páginas 119-

131.

[0241]6. Young, J.D., e cols., “68Ga-THP-PSMA: a PET Imaging Agent for Prostate Cancer Offering Rapid, Room Temperature, One-Step Kit-Based Radiolabeling”. Journal of Nuclear Medicine, 2017: páginas Jnumed. 117.191882.

[0242]7. Wustemann, T., e cols., “Design of Internalizing PSMA-Specific Glu-Ureido-Based

Radiotherapeuticals”. Theranostics, 2016. 6 (8): página

1.085.

[0243]8. Hao, G., e cols., “A Multivalent Approach of Imaging Probe Design to Overcome an Endogenous Anion Binding Competition for Noninvasive Assessment of Prostate Specific Membrane Antigen”. Molecular Pharmaceutics, 2013. 10 (8): páginas 2.975-2.985.

[0244]9. Soret, M., S.L. Bacharach, e I. Buvat, “Partial- Volume Effect in PET Tumor Imaging”. Journal of Nuclear Medicine, 2007. 48 (6): páginas 932-945.

[0245]10. Bao, Q., e cols., “Performance Evaluation of the Inveon Dedicated PET Preclinical Tomograph Based on the NEMA NU-4 Standards”. Journal of Nuclear Medicine, 2009. 50 (3): páginas 401-408.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado por ter a fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: m é um número inteiro de 2 a 6; n é um número inteiro de 2 a 6; R1L é CH2, NH ou O; R2L é C ou P(OH); R3L é CH2, NH ou O; X1 é selecionado de uma ligação amida, uma ligação éter, uma ligação tioéter, uma ligação éster, uma ligação tioéster, uma ponte de ureia e uma ligação amina; L1 é um grupo de ligação divalente com uma estrutura selecionada de uma oligoamida, um oligoéter, um oligotioéter, um oligoéster, um oligotioéster, uma oligoureia, um oligo(éter-amida), um oligo(tioéter-amida), um oligo(éster-amida), um oligo(tioéster-amida), oligo(ureia-amida), um oligo(éter-tioéter), um oligo(éter- éster), um oligo(éter-tioéster), um oligo(éter-ureia), um oligo(tioéter-éster), um oligo(tioéter-tioéster), um oligo(tioéter-ureia), um oligo(éster-tioéster), um oligo(éster-ureia) e um oligo(tioéster-ureia),

cujo grupo de ligação pode carregar um grupo EDS; X2 é selecionado de uma ligação amida, uma ligação éter, uma ligação tioéter, uma ligação éster, uma ligação tioéster, uma ponte de ureia e uma ligação amina; R2 é um grupo aril opcionalmente substituído ou um grupo aralquil opcionalmente substituído, cujo grupo aril ou grupo aralquil pode ser substituído em seu anel aromático com um ou mais substituintes selecionados de halogênio e -OH; R3 é um grupo aril opcionalmente substituído ou um grupo aralquil opcionalmente substituído, cujo grupo aril ou grupo aralquil pode ser substituído em seu anel aromático com um ou mais substituintes selecionados de halogênio e -OH; r é 0 ou 1; p é 0 ou 1; q é 0 ou 1; R4 é selecionado de um grupo aril opcionalmente substituído e um grupo EDS, cujo grupo aril pode ser substituído em seu anel aromático com um ou mais substituintes selecionados de halogênio,-OH e -NH2; X3 é selecionado de uma ligação amida, uma ligação éter, uma ligação tioéter, uma ligação éster, uma ligação tioéster, uma ponte de ureia, uma ligação amina, e um grupo da fórmula em que a ligação marcada no grupo carbonil anexa X3 a RM e a outra ligação marcada anexa X3 ao restante do composto de fórmula (I); RM é um grupo marcador que compreende um grupo quelante que contém opcionalmente um cátion não radioativo ou radioativo quelado; e em que o grupo EDS está contido pelo menos uma vez no composto de fórmula (I) e possui uma estrutura selecionada de (E-1A), (E-1B), (E-2A) e (E-2B):

em que marca a ligação que anexa o grupo EDS ao restante do composto de fórmula (I); s é 1, 2 ou 3, preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 1; t é 1, 2 ou 3, preferivelmente 1 ou 2 e, mais preferivelmente, 2; R5A é, independentemente para cada ocorrência para s > 1, um substituinte de retirada de elétrons, que é selecionado preferivelmente de -NO2 e -COOH, e que é, mais preferivelmente, -COOH, e em que a ligação entre R5A e o anel fenil indica que os grupos s R5A substituem átomos de hidrogênio s em qualquer posição no anel fenil;

R5B é, independentemente para cada ocorrência para s > 1, um substituinte que carrega um par isolado de elétrons no átomo anexado diretamente ao anel fenil mostrado na fórmula (E-1B), cujo substituinte é selecionado preferivelmente de -OH e -NH2, e que é, mais preferivelmente, -NH2, e em que a ligação entre R5B e o anel fenil indica que os grupos s R5B substituem átomos de hidrogênio s em qualquer posição no anel fenil; R6A é, independentemente para cada ocorrência para t > 1, um substituinte de retirada de elétrons, que é selecionado preferivelmente de -NO2 e -COOH, e que é, mais preferivelmente, -COOH, e em que a ligação entre R6A e o anel fenil indica que os grupos t R6A substituem átomos de hidrogênio t em qualquer posição no anel fenil; e R6B é, independentemente para cada ocorrência para t > 1, um substituinte que carrega um par isolado de elétrons no átomo anexado diretamente ao anel fenil mostrado na fórmula (E-1B), cujo substituinte é selecionado preferivelmente de -OH e -NH2, e que é, mais preferivelmente, -OH, e em que a ligação entre R6B e o anel fenil indica que os grupos t R6B substituem átomos de hidrogênio t em qualquer posição no anel fenil.

2. Composto, ou sal da reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 2, n é 2 ou 4, R1L é NH, R2L é C e R3L é NH.

3. Composto, ou sal da reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que L1 é um grupo de ligação divalente com uma estrutura selecionada de uma oligoamida que compreende um total de 1 a 5, mais preferivelmente um total de 1 a 3 e, principalmente, um total de 1 ou 2 ligações amida dentro de seu arcabouço, e um oligo(éster-amida) que compreende um total de 2 a 5, mais preferivelmente um total de 2 a 3 e, principalmente, um total de 2 ligações amida e éster dentro de seu arcabouço, cujo grupo de ligação pode carregar um grupo EDS.

4. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a porção -X2-L1-X1- na fórmula (I) possui uma estrutura selecionada de: *-C(O)-NH-R7-NH-C(O)-R8-C(O)-NH- (L-1) *-C(O)-NH-R9A-NH-C(O)-R10A-C(O)-NH-R11A-NH-C(O)- (L-2A) (L-2) e *-C(O)-NH-R9B-C(O)-NH-R10B-C(O)-NH-R11B-NH-C(O)- (L-2B) em que a ligação amida marcada com * está anexada ao átomo de carbono que carrega R2 na fórmula (I), e em que: R7, R8, R9A, R9B, R11A e R11B são selecionados independentemente de C2 a C10 alcanodiil opcionalmente substituído, cujos grupos alcanodiil podem, cada um, ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados independentemente de -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHC(NH)NH2, e um grupo EDS, e R10A e R10B são selecionados de C2 a C10 alcanodiil opcionalmente substituído e C6 a C10 arenodiil opcionalmente substituído, cujo grupo alcanodiil e arenodiil pode, cada um, ser substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHC(NH)NH2, e um grupo EDS.

5. Composto, ou sal, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a porção -X2-L1-X1- possui uma estrutura selecionada de: *-C(O)-NH-CH(COOH)-R12-NH-C(O)-R13-C(O)-NH- (L-3) *-C(O)-NH-CH(COOH)-R14-NH-C(O)-R15-C(O)-NH-R16-CH(COOH)- NH-C(O)- (L-4) e *-C(O)-NH-CH(COOH)-R17-C(O)-NH-R18-C(O)-NH-R19-CH(COOH)- NH-C(O)- (L-5) em que a ligação marcada com * está anexada ao átomo de carbono que carrega R2 na fórmula (I), R12 e R14 são selecionados independentemente de C2 a C6 alcanodiil linear, R13 é um C2 a C10 alcanodiil linear, R15 e R16 são selecionados independentemente de C2 a C6 alcanodiil linear, e em que cada um de R13 e R15 pode carregar um grupo EDS como um substituinte, R17 é um C2 a C6 alcanodiil linear, R18 é um grupo fenileno, e R19 é um C2 a C6 alcanodiil linear.

6. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo aralquil opcionalmente substituído selecionado de -CH2-fenil opcionalmente substituído e -CH2-naftil opcionalmente substituído, em que o grupo fenil e o grupo naftil são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado de halogênio, preferivelmente I e -OH.

7. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo aralquil opcionalmente substituído selecionado de -CH2-fenil opcionalmente substituído e -CH2-naftil opcionalmente substituído, em que o grupo fenil e o grupo naftil são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado de halogênio e -OH.

8. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que r é 1, e em que R4 é selecionado de fenil opcionalmente substituído, naftil opcionalmente substituído, e um grupo EDS, cujo grupo fenil e grupo naftil são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado de halogênio, -OH e -NH2.

9. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que X3 é uma ligação amida ou um grupo da fórmula em que a ligação marcada no grupo carbonil anexa X3 a RM e a outra ligação marcada anexa X3 ao restante da molécula.

10. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que RM é um grupo quelante que contém opcionalmente um cátion não radioativo ou radioativo quelado.

11. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) contém um grupo EDS que é realizado pelo grupo de ligação L1, ou contém dois grupos EDS, um sendo representado por R4 e um sendo realizado por L1.

12. Composto, ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo por conter um grupo EDS que possui a fórmula (E-2A): em que marca a ligação que anexa o grupo EDS ao restante do composto de fórmula (I); e t é 1 ou 2 e R6A é selecionado de -NO2 e -COOH.

13. Composto, ou sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o referido composto ou sal possui uma das fórmulas seguintes:

14. Composição farmacêutica ou diagnóstica, caracterizada por compreender ou consistir em um ou mais compostos ou sais conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

15. Composto, ou sal deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por ser para uso em um método de diagnóstico e/ou tratamento de: (a) câncer, incluindo câncer de próstata; ou (b) neoangiogênese/angiogênese.