KR20200097690A - 영상화 및 내부 방사선 요법을 위한 psma 리간드 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)과 연관된 질환의 영상화 및 내부 방사선 요법에 관한 것이다. PSMA와 결합하거나 그것을 억제하고 더욱이 방사성 표지화에 용이한 적어도 하나의 모이어티를 함유하는 화합물이 제공된다. 또한, 그러한 화합물의 의료 용도가 제공된다.
Description
본 개시는 전립선 특이적 막 항원(prostate-specific membrane antigen: PSMA)과 관련된 질환의 영상화 및 내부 방사선 요법에 관한 것이다. PSMA와 결합하거나 이를 억제하고 더욱이 방사성 표지화되기 쉬운 적어도 하나의 모이어티(moiety)를 갖는 화합물이 제공된다. 또한, 그러한 화합물의 의료 용도가 제공된다.
본 명세서에서, 특허 출원 및 제조자 매뉴얼을 포함한 많은 문헌이 인용된다. 본 발명의 특허성과 관련된 것으로 여겨지지는 않지만, 이들 문헌의 개시는 그 전체가 본원에서 참조로 통합된다. 더욱 특히, 모든 참조된 문헌은 각각의 개별적인 문헌이 참조로 통합되는 것으로 특별히 그리고 개별적으로 표시된 것과 동일한 범위로 참조로 통합된다.
전립선암(Prostate Cancer: PCa)은 지난 수십년에 걸쳐서 불량한 생존율에 대한 높은 발병율로 남성에서의 가장 일반적인 악성 질환으로 남아 있다. 전립선암에서의 이의 과발현으로 인해서(Silver, D.A., et al., Prostate-specific membrane antigen 발현 in normal and malignant human tissues. Clinical Cancer Research, 1997. 3(1): p. 81-85), 전립선 특이적 막 항원(PSMA) 또는 글루타메이트 카르복시펩티다아제 II(glutamate carboxypeptidase II: GCP II)는 PCa의 내부 방사선 요법 및 영상화에 고도로 민감한 방사선 표지제의 개발을 위한 우수한 표적으로서 이의 적격을 입증해 보였다(Afshar-Oromieh, A., et al., The diagnostic value of PET/CT imaging with the 68Ga-labelled PSMA ligand HBED-CC in the diagnosis of recurrent prostate cancer. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, 2015. 42(2): p. 197-209; Benesova, M., et al., Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer. Journal of Nuclear Medicine, 2015. 56(6): p. 914-920; Robu, S., et al., Preclinical evaluation and first patient application of 99mTc-PSMA-I&S for SPECT imaging and radioguided surgery in prostate cancer. Journal of Nuclear Medicine, 2016: p. jnumed. 116.178939; Weineisen, M., et al., Development and first in human evaluation of PSMA I&T-A ligand for diagnostic imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. Journal of Nuclear Medicine, 2014. 55(supplement 1): p. 1083-1083; Rowe, S., et al., PET imaging of prostate-specific membrane antigen in prostate cancer: current state of the art and future challenges. Prostate cancer and prostatic diseases, 2016; Maurer, T., et al., Current use of PSMA-PET in prostate cancer management. Nature Reviews Urology, 2016). 전립선 특이적 막 항원은 촉매작용 중심이 브릿징 하이드록사이도 리간드(bridging hydroxido ligand)와 함께 두 개의 아연(II) 이온을 포함하는 세포외 가수분해효소이다. 그것은 전이성 및 호르몬-불응성 전립선 암종에서 고도로 비조절되지만, 이의 생리학적 발현이 또한 신장, 침샘, 소장, 뇌 및 낮은 범위로, 건강한 전립선 조직에서 보고되었다. 장에서, PSMA가 프테로일글루타메이트(폴레이트)로의 프테로일폴리-γ-글루타메이트의 전환에 의해서 폴레이트의 흡수를 촉진한다. 뇌에서, 그것은 N-아세틸-L아스파티딜-L-글루타메이트(NAAG)를 N-아세틸-L-아스파르테이트 및 글루타메이트로 가수분해시킨다. 정상 및 질환에 걸린 전립선에서의 PSMA의 효소적 기능은 아직 규명되지 않았다.
PSMA 표적화 분자는 일반적으로는 P1' 글루타메이트 모이어티에 연결된 아연-결합기(예컨대, 우레아(Zhou, J., et al., NAAG peptidase inhibitors and their potential for diagnosis and therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 2005. 4(12): p. 1015-1026), 포스피네이트 또는 포스포르아미데이트)를 포괄하는 결합 단위를 포함하고, 이는 PSMA에 대한 높은 친화성 및 특이성을 보장하고 전형적으로는 이펙터 작용기(effector functionality)에 추가로 연결된다(Machulkin, A.E., et al., Small-molecule PSMA ligands. Current state, SAR and perspectives. Journal of drug targeting, 2016: p. 1-15). 이펙터 부분은 더욱 유연하고, 어떠한 범위까지, 구조적 변형에 대해서 견딘다. PSMA의 입구 터널은 리간드 결합에 중요한 두 개의 다른 우세한 구조적 특징을 수용한다. 첫 번째 하나는 아르기닌 패치, 즉, PSMA의 P1 위치에서의 음으로 하전된 작용기의 선호를 위한 입구 터널 및 구조적 설명의 벽에서 양으로 하전된 영역이다. 결합 시에, 아르기닌 측쇄의 협동된 재정위(concerted repositioning)는 S1 소수성 악세서리 포켓(hydrophobic accessory pocket)의 개방, 몇가지 우레아 기반 억제제의 아이오도-벤질기를 수용하는 것으로 밝혀진 두 번째 중요한 구조를 유도하여, PSMA에 대한 이들의 높은 친화성에 기여할 수 있다(Barinka, C., et al., Interactions between Human Glutamate Carboxypeptidase II and Urea-Based Inhibitors: Structural Characterization†. Journal of medicinal chemistry, 2008. 51(24): p. 7737-7743).
Zhang 등은 두자리 결합 모드를 위해서 사용될 수 있는 PSMA의 원격 결합 부위를 발견하였다(Zhang, A.X., et al., A remote arene-binding site on prostate specific membrane antigen revealed by antibody-recruiting small molecules. Journal of the American Chemical Society, 2010. 132(36): p. 12711-12716). 소위 아렌-결합 부위는 Arg463, Arg511 및 Trp541의 측쇄에 의해서 성형된 간단한 구조적 모티프이고, PSMA 입구 리드(entrance lid)의 일부이다. 후위 억제제 모이어티에 의한 아렌-결합 부위의 맞물림이 결합성 효과로 인한 PSMA에 대한 억제제 친화성에서의 실질적인 증가를 생성시킬 수 있다. 비록, 결합 모드의 결정 구조 분석이 이용 가능할지라도, PSMA I&T(도 1 참조)는 이러한 방식을 PSMA와 상호작용시키기 위한 의도로 개발되었다. Zhang 등에 따른 필요한 특징은 PSMA의 입구 리드의 개방 형태를 용이하게 하고, 그에 의해서 아렌-결합 부위의 접근을 가능하게 하는 링커 단위(PSMA I&T의 경우에, 수베르산)이다. 링커의 구조적 조성은 종양-표적화 및 생물학적 활성에 대해서 뿐만 아니라 조영제 및 약물동력학(Liu, T., et al., Spacer length effects on in vitro imaging and surface accessibility of fluorescent inhibitors of prostate specific membrane antigen. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2011. 21(23): p. 7013-7016), 높은 영상화 품질 및 효율적인 표적화된 내부 방사선 요법 둘 모두에 중요한 특성에 유의한 영향을 주는 것이 추가로 밝혀졌다.
두 가지 부류의 PSMA 표적화 억제제가 현재 임상 설정에서 사용되고 있다. 한편으로는, PSMA I&T 또는 관련된 화합물로서의 방사성 핵종 복합화을 위한 킬레이트화 단위를 갖는 트레이서(tracer)가 있다(Kiess, A.P., et al., Prostate-specific membrane antigen as a target for cancer imaging and therapy. The quarterly journal of nuclear medicine and molecular imaging: official publication of the Italian Association of Nuclear Medicine (AIMN)[and] the International Association of Radiopharmacology (IAR),[and] Section of the Society of... 2015. 59(3): p. 241). 다른 한편으로는, 표적화 단위 및 이펙터 분자를 포함하는 작은 분자가 있다. 사용된 방사성 핵종/할로겐에 따라서, 방사성 표지된 PSMA 억제제가 영상화 또는 내부 방사선 요법을 위해서 사용될 수 있다. 영상화를 위한 킬레이터를 갖는 작은 분자 억제제 중에, 선택적 PSMA 영상화를 위한 가장 흔하게 사용되는 작용제는 PSMA HBED-CC(Eder, M., et al., 68Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging. Bioconjugate chemistry, 2012. 23(4): p. 688-697), PSMA-617 (Benesova, M., et al., Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer. Journal of Nuclear Medicine, 2015. 56(6): p. 914-920) 및 PSMA I&T (Weineisen, M., et al., Development and first in human evaluation of PSMA I&T-A ligand for diagnostic imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. Journal of Nuclear Medicine, 2014. 55(supplement 1): p. 1083-1083)이다. PSMA HBED-CC, 또는 PSMA-11는 첫 번째 PSMA 억제제이었으며, 현재 영상화를 위해서 사용되고 있는데, 그 이유는 치료 적용이 킬레이터 HBED-CC에 의해서 가능하지 않기 때문이다. 그러나, 더 긴 반감기, 더 높은 영상 해상도 및 사이클로트론(cyclotron)에서 대량 생산에 대한 가능성을 유도하는 낮은 포지트론 에너지(positron energy)와 같은 PET 영상화를 위한 18F의 독특한 물리적인 특성 및 이점으로 인해서, 여러 그룹이 PCa 영상화를 위한 18F-표지된 우레아-기반 억제제의 개발에 집중하였다. 18F-표지된 우레아-기반 PSMA 억제제 [18F]DCFPyl이 원발성 및 전이성 PCa의 검출에서의 유망한 결과(Rowe, S.P., et al., PSMA-Based [18F] DCFPyL PET/CT Is Superior to Conventional Imaging for Lesion Detection in Patients with Metastatic Prostate Cancer. Molecular Imaging and Biology, 2016: p. 1-9) 및 비교 연구에서의 [68Ga]PSMA-HBED-CC에 대한 우수성(Dietlein, M., et al., Comparison of [18F] DCFPyL and [68Ga] Ga-PSMA-HBED-CC for PSMA-PET imaging in patients with relapsed prostate cancer. Molecular Imaging and Biology, 2015. 17(4): p. 575-584)을 입증하였다.
PSMA DKFZ 617(Benesova, M., et al., Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer. Journal of Nuclear Medicine, 2015. 56(6): p. 914-920, Becker, A., et al., Nephro-and hepatotoxicity after radioligand therapy of metastatic castrate-resistant prostate cancer with 177Lu-PSMA-617. Journal of Nuclear Medicine, 2016. 57(supplement 2): p. 1430-1430;Rahbar, K., et al., Response and tolerability of a single dose of 177Lu-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a multicenter retrospective analysis. Journal of Nuclear Medicine, 2016: p. jnumed. 116.173757) 및 PSMA I&T(Weineisen, M., et al., Development and first in human evaluation of PSMA I&T-A ligand for diagnostic imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. Journal of Nuclear Medicine, 2014. 55(supplement 1): p. 1083-1083, Eiber, M., et al., Systemic radioligand therapy with 177Lu-PSMA I&T in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Journal of Nuclear Medicine, 2016. 57(supplement 2): p. 61-61;
Schottelius, M., et al., [111 In] PSMA-I&T: expanding the spectrum of PSMA-I&T applications towards SPECT and radioguided surgery. EJNMMI research, 2015. 5(1): p. 1)가 전립선암 환자의 임시 치료를 위한 임상 설정에서 적용된다. 킬레이트화 단위 DOTA 및 관련된 DOTAGA는 영상화를 가능하게 할 뿐만 아니라, 치료 적용을 가능하게 하는데, 그 이유는 가능한 방사성 금속 킬레이트화를 위한 범위가 다른 것들 중에서도 111In, 177Lu, 90Y 및 213Bi를 포괄하기 때문이다. [111In]PSMA I&T는 방사 유도 수술(radioguided surgery)을 위해서 이미 임상적으로 실행되어 악성 조직의 절제 동안에 의사를 보조하였다(Schottelius, M., et al., [111 In] PSMA-I&T: expanding the spectrum of PSMA-I&T applications towards SPECT and radioguided surgery. EJNMMI research, 2015. 5(1): p. 1). 유사하게, 최근 개발된 및 임상 시험된 PSMA 억제제 PSMA I&S(영상화 및 수술)는 매우 유망한 결과를 입증하였다(Robu, S., et al., Preclinical evaluation and first patient application of 99mTc-PSMA-I&S for SPECT imaging and radioguided surgery in prostate cancer. Journal of Nuclear Medicine, 2016: p. jnumed. 116.178939).
[177Lu]PSMA I&T에 의한 내부방사선치료 접근은 7.4 GBq로 최대 4 사이클을 수용한 환자에서 효율성, 관용성 및 높은 안전성 잠재성을 입증하였다. 기관 방사선을 위한 얻은 선량 값은 특히 신장 및 침샘이 종양 병변 후에 가장 높은 선량을 수용하는 것이 밝혀졌다. 유사한 방사선 값이 PSMA DKFZ 617 및 [18F]DCFPyL에 대해서 밝혀졌다(Rowe, S.P., et al., PSMA-Based [18F] DCFPyL PET/CT Is Superior to Conventional Imaging for Lesion Detection in Patients with Metastatic Prostate Cancer. Molecular Imaging and Biology, 2016: p. 1-9; Delker, A., et al., Dosimetry for 177Lu-DKFZ-PSMA-617: a new radiopharmaceutical for the treatment of metastatic prostate cancer. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, 2016. 43(1): p. 42-51; Kabasakal, L., et al., Pre-therapeutic dosimetry of normal organs and tissues of 177Lu-PSMA-617 prostate-specific membrane antigen (PSMA) inhibitor in patients with castration-resistant prostate cancer. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, 2015. 42(13): p. 1976-1983; Yadav, M.P., et al., 177Lu-DKFZ-PSMA-617 therapy in metastatic castration resistant prostate cancer: safety, efficacy, and quality of life assessment. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2016: p. 1-11). 이들 상승된 수치는 PSMA의 생리학적 발현(Silver, D.A., et al., Prostate-specific membrane antigen expression in normal and malignant human tissues. Clinical Cancer Research, 1997. 3(1): p. 81-85) 및 방사성 표지된 화합물의 신장 배설에 의해서 설명 가능하다. 투여 후에 경우에 따라서 발생하는 신장 및 혈액학적 독성은, 비록, PCa 환자에서와 같이, 특히 전반적으로 긴 생존율을 갖는 환자들에서의 만성 독성에 대해서 적당한 우려가 있지만, 일반적으로 가역적이다. 따라서, 원치않는 방사선을 감소시키고 동시에 종양 흡수를 증가시키기 위한 적합한 개념이 요구되고 있다.
상기 설명을 고려하여, 본 발명의 근간을 이루는 기술적인 문제는 PSMA-표적화 방사성 표지된 진단제 및 치료제의 방사선-유도된 부작용을 완화시키는 수단 및 방법의 제공에서 찾아볼 수 있다. 추가의 기술적인 문제는 그러한 진단제 및 치료제의 종양 흡수를 증가시키기 위한 수단 및 방법의 제공에서 찾아볼 수 있다. 더욱 일반적으로 설명하면, 기술적 문제는 개선된 PSMA 결합제의 제공에서 찾아볼 수 있다.
기술적인 문제는 첨부된 청구범위에서 요약되고 이하 추가로 상세히 설명된 주제에 의해서 해소된다.
특히, 본 발명은, 첫 번째 양태로, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
m은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4, 더욱 바람직하게는 2의 정수이고;
n은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4, 더욱 바람직하게는 2 또는 4의 정수이고;
R1L은 CH2, NH 또는 O, 바람직하게는 NH이고;
R2L은 C 또는 P(OH), 바람직하게는 C이고;
R3L은 CH2, NH 또는 O, 바람직하게는 NH이고;
X1은 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 우레아 브릿지, 및 아민 결합으로부터 선택되고, 바람직하게는 아미드 결합이고;
L1은 올리고아미드, 올리고에테르, 올리고티오에테르, 올리고에스테르, 올리고티오에스테르, 올리고우레아, 올리고(에테르-아미드), 올리고(티오에테르-아미드), 올리고(에스테르-아미드), 올리고(티오에스테르-아미드), 올리고(우레아-아미드), 올리고(에테르-티오에테르), 올리고(에테르-에스테르), 올리고(에테르-티오에스테르), 올리고(에테르-우레아), 올리고(티오에테르-에스테르), 올리고(티오에테르-티오에스테르), 올리고(티오에테르-우레아), 올리고(에스테르-티오에스테르), 올리고(에스테르-우레아), 및 올리고(티오에스테르-우레아)로부터 선택된 구조, 바람직하게는 올리고아미드 및 올리고(에스테르-아미드)로부터 선택된 구조를 갖는 이가 연결기(divalent linking group)이고, 이러한 연결기는 EDS 기를 가질 수 있고;
X2는 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 우레아 브릿지, 및 아민 결합으로부터 선택되고, 바람직하게는 아미드 결합이고;
R2는 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 아르알킬기이고, 이러한 아릴기 또는 아르알킬기는 이의 방향족 고리 상에서 할로겐, 바람직하게는 I, 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R3는 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 아르알킬기이고, 이러한 아릴기 또는 아르알킬기는 이의 방향족 고리 상에서 할로겐, 바람직하게는 I, 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
r은 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
바람직하게는 p+q = 1이고;
R4는 아릴기 및 EDS 기로부터 선택되고;
X3은 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 우레아 브릿지, 아민 결합, 및 다음 화학식 
의 기로부터 선택되고, 상기 식에서, 카르보닐기에서의 표시된 결합은 X3을 RM에 결합시키고, 다른 표시된 결합은 X3을 화학식(I)의 화합물의 나머지에 결합시키고; 바람직하게는 X3은 아미드 결합이고;
RM은 킬레이트화된 비-방사성 또는 방사성 양이온을 임의로 함유하는 킬레이트화기를 포함하는 마커 기(marker group)이고;
여기에서, EDS 기는 화학식(I)의 화합물에 적어도 한 번 함유되고, 
로부터 선택되는 구조를 갖고;
상기 식에서, 
는 기 EDS를 화학식(I)의 화합물의 나머지에 결합시키는 결합을 나타내고;
s는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 및 더욱 바람직하게는 1이고;
t는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 및 더욱 바람직하게는 2이고;
R5A는, s > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 바람직하게는 -NO2 및 -COOH로부터 선택되고 더욱 바람직하게는 -COOH인 전자 끌기 치환체이고, 여기에서, R5A와 페닐 고리 사이의 결합은 s개의 R5A 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 s개의 수소 원자를 대체함을 나타내고;
R5B는, s > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 화학식 (E-1B)에서 나타낸 페닐 고리에 직접적으로 결합된 원자에서 고립 전자쌍을 갖는 치환체이고, 그러한 치환체는 바람직하게는 -OH 및 -NH2,로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 -NH2이고, 여기에서, R5B와 페닐 고리 사이의 결합은 s개의 R5B 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 s개의 수소 원자를 대체함을 나타내고;
R6A는, t > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 바람직하게는 -NO2 및 -COOH로부터 선택되고 더욱 바람직하게는 -COOH인 전자 끌기 치환체이고, 여기에서, R6A와 페닐 고리 사이의 결합은 t개의 R6A 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 t개의 수소 원자를 대체함을 나타내고;
R6B는, t > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 화학식 (E-1B)에서 나타낸 페닐 고리에 직접적으로 결합된 원자에서 고립 전자쌍을 갖는 치환체이고, 그러한 치환체는 바람직하게는 -OH 및 -NH2로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 -OH이고, 여기에서, R6B와 페닐 고리 사이의 결합은 t개의 R6B 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 t개의 수소 원자를 대체함을 나타낸다.
방향족 고리가 전자 끌기 치환체 및 고립 전자쌍을 갖는 치환체로부터 선택된 높은 전자 밀도를 갖는 하나 이상의 치환체를 갖는, 상기 나타낸 바와 같은 EDS 치환체의 도입은 여러가지 예상치 못한 이점을 유도한다. 이들 이점은 증가된 친화성, 개선된 내재화, 상승된 종양 세포 체류(elevated tumor cell retention), 더 낮은 비특이적 결합, 감소된 신장 축적 및 증가된 종양 흡수를 포함한다.
특히, 전립선이 아닌 기관에서의 감소된 비특이적 흡수는 원치 않는 방사선을 덜 유도하고 방사선-유도 부작용을 감소시킨다.
이들 이점을 예시하기 위해서, 본 발명의 발명자들은 이하 더욱 상세히 논의되는 PSMA-71 및 PSMA-66으로 본원에서 지정된 특히 바람직한 화합물의 특성을 참조한다.
특히, 나노몰 친화성(nanomolar affinity)(5.3 ± 2.0 nM vs. 7.9 ± 2.4 nM), 대폭 개선된 내재화(206.8 ± 1.7% vs. 75.5 ± 1.6%)는 [177Lu]PSMA I&T과 비교했을 때의 [177Lu]PSMA-71의 우수성을 입증하고 있다. 생물학적 분배 데이터는 [177Lu]PSMA-71이 [177Lu]PSMA I&T에 비해서 두드러지게 더 높은 종양(각각 14.29 ± 0.89 vs. 4.06 ± 1.12 %ID/g) 흡수를 나타내는 반면에 신장 축적은 유사(각각 32.36 ± 2.49 vs. 34.66 ± 17.20 %ID/g)함을 밝히고 있다.
유사하게, 더 낮은 나노몰 친화성(3.8 ± 0.3 nM vs. 7.9 ± 2.4 nM), 두드러지게 개선된 내재화(297.8 ± 2.0% vs. 75.5 ± 1.6%), 생체내 더 낮은 비특이적 결합과 함께 증가된 시험관내 종양 세포 체류(90.1 ± 3.5% vs. 62.8 ± 0.4%, 60 min 인큐베이션), 감소된 신장 축적(117.5 ± 6.9% ID/g vs. 128.9 ± 10.7% ID/g) 및 종양 흡수에서의 2배 초과 증가(10.0 ± 0.4% vs. 4.7 ± 1.0% ID/g)가 [177Lu]PSMA I&T와 직접 비교한 [177Lu]PSMA-66의 우수성을 입증하고 있다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식(I)의 화합물을 포함한(및 이들의 바람직한 구체예를 포함함) 본 발명의 화합물의 염이 또한 본 발명의 개념에서 사용에 적합하다. 이들 염은 일반적으로, 예를 들어, 양성자화되기 쉬운 고립 전자쌍을 갖는 원자, 예컨대, 아미노기의 무기산 또는 유기산에 의한 양성자화에 의해서 형성될 수 있는 이들 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 형태 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온에 의한 카르복실산 기의 염임이 이해될 것이며, 그 이유는 이들이 본 기술분야에서 공지되어 있기 때문이다. 예시적인 염기 부가염은, 예를 들어, 알칼리 금속 염, 예컨대, 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염; 암모늄 염; 지방족 아민 염, 예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인 염, 메글루민(meglumine) 염, 디에탄올 아민 염 또는 에틸렌디아민 염; 아르알킬 아민 염, 예컨대, N,N-디벤질에틸렌디아민 염, 베네타민(benetamine) 염; 헤테로사이클릭 방향족 아민 염, 예컨대, 피리딘 염, 피콜린 염, 퀴놀린 염 또는 이소퀴놀린 염; 사차 암모늄 염, 예컨대, 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염 또는 테트라부틸암모늄 염; 및 염기성 아미노산 염, 예컨대, 아르기닌 염 또는 라이신 염을 포함한다. 예시적인 산부가 염은, 예를 들어, 무기산(mineral acid) 염, 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트 염, 니트레이트 염, 포스페이트 염(예컨대, 포스페이트, 하이드로겐포스페이트, 또는 디하이드로겐포스페이트 염), 카르보네이트 염, 하이드로겐카르보네이트 염 또는 퍼클로레이트 염; 유기산 염, 예컨대, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 펜타노에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 운데카노에이트, 락테이트, 말리에이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트, 니코티네이트, 벤조에이트, 살리실레이트 또는 아스코르베이트 염; 설포네이트 염, 예컨대, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 (토실레이트), 2-나프탈렌설포네이트, 3-페닐설포네이트, 또는 캄포르설포네이트 염; 및 산성 아미노산 염, 예컨대, 아스파르테이트 또는 글루타메이트 염을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 추가의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 캄실레이트(camsylate), 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라네이트(clavulanate), 사이클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로클로라이드, 도데실설페이트, 에데테이트, 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트(gluceptate), 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트(glycolylarsanilate), 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 하이드록시나프토네이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트(lactobionate), 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 뮤케이트(mucate), 2-나프탈렌설포네이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트(embonate)), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트(picrate), 피발레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트(tannate), 타르트레이트(tartrate), 테오클레이트(teoclate), 토실레이트, 트리에티오다이드(triethiodide), 운데카노에이트(undecanoate), 및 발레레이트 등을 포함한다(참조예, S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)).
본 명세서 전체에 걸쳐서, 용어 "화합물"은, 달리 언급되지 않는 한, 용매화물, 다형체, 전구약물(prodrug), 공약물(codrug), 공결정(cocrystal), 호변체(tautomer), 라세미체(racemate), 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함함이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물이 결정상 형태로 제공되는 때에, 구조는 용매 분자를 함유할 수 있다. 용매는 전형적으로는 약제학적으로 허용 가능한 용매이며, 그중에서도, 물(수화물) 또는 유기 용매를 포함한다. 가능한 용매화물의 예는 에탄올레이트 및 이소프로판올레이트를 포함한다.
용어 "공약물"은 공유 화학 결합을 통해서 결합된 둘 이상의 치료 화합물을 나타낸다. 상세한 정의는, 예를 들어, 문헌[N. Das et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41, 2010, 571-588]에서 찾아볼 수 있다.
용어 "공결정"은 모든 성분들이 이들의 순수한 형태로 있는 때에 주위 조건 하에서 고체인 복수의 성분의 결정을 나타낸다. 이들 성분은 표적 분자 또는 이온(즉, 본 발명의 화합물) 및 하나 이상의 중성 분자 공결정 형성제의 화학양론적 또는 비-화학양론적 비율로서 동시-존재한다. 상세한 논의는, 예를 들어, 문헌[Ning Shan et al., Drug Discovery Today, 13(9/10), 2008, 440 446 and in D. J. Good et al., Cryst. Growth Des., 9(5), 2009, 2252-2264]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 전구약물, 즉, 생체내에서 활성 대사물질로 대사되는 화합물의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 전구약물은, 예를 들어, 에스테르이다. 적합한 기의 특이적 예는, 그중에서도, US 2007/0072831에서 단락[0082] 내지 [0118]에서 전구약물 및 보호기라는 제목 하에 주어져 있다.
본 발명의 화합물이 pH-의존적 하전된 상태를 나타내는 범위까지, 모든 가능한 하전된 상태가 포함됨이 이해될 것이다. 이와 관련한 바람직한 pH 범위는 0 내지 14이다.
본 발명에 따른 화합물이 순전하(net charge)를 갖는 범위까지, 화합물은 전기적 중성 형태로 제공됨이 이해될 것이다. 이는 하나 이상의 짝이온에 의해서 달성되고, 바람직한 짝이온은 상기 본원에서 용어 "염"과 관련하여 정의되어 있다.
화학식(I)에서, m은 2 내지 6의 정수이다. 바람직하게는, m은 2 내지 4, 더욱 바람직하게는 2이다. R1L은 CH2, NH 또는 O, 바람직하게는 NH이다. R2L은 C 또는 P(OH), 바람직하게는 C이다. R3L은 CH2, NH 또는 O, 바람직하게는 NH이다. 따라서, m은 2이고, R1L은 NH이고, R2L은 C이고, R3L은 NH인 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 염이 또한 바람직하다
n은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4, 더욱 바람직하게는 2 또는 4, 및 가장 바람직하게는 2의 정수이다.
따라서, m은 2이고, n은 2 또는 4이고, R1L은 NH이고, R2L은 C이고, R3L은 NH인 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 염이 특히 바람직하다. m은 2이고, n은 2이고, R1L은 NH이고, R2L은 C이고, R3L은 NH인 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 염이 더욱 바람직하다.
화학식(I)에서의 X1은 아미드 결합(즉, -C(O)NH-), 에테르 결합(즉, -O-), 티오에테르 결합(즉, -S-), 에스테르 결합(즉, -C(O)-O-, 티오에스테르 결합(즉, -C(S)-O- 또는 -C(O)-S-), 우레아 브릿지(즉, -NH-C(O)-NH-), 및 아민 결합(즉, -NH-)로부터 선택된다. X1으로서 아미드 결합이 바람직하다.
더욱이, n은 2이고 X1은 아미드 결합이며, 아미드 결합 -C(O)-NH-의 탄소 원자는 -(CH2)n- 기에 결합되거나, n은 4이고 X1은 아미드 결합이며, 아미드 결합 -C(O)-NH-의 탄소 원자는 -(CH2)n- 기에 결합되는 것이 화학식(I)에서 추가로 바람직하다. 이들 중에서, n은 2이고 X1은 아미드 결합이며, 아미드 결합 -C(O)-NH-의 탄소 원자는 -(CH2)n- 기에 결합되는 옵션이 더욱 바람직하다.
따라서, 화학식(I)에서 m은 2이고, n은 2이고, R1L은 NH이고, R2L은 C이고, R3L은 NH이고, X1은 아미드 결합이며, 아미드 결합 -C(O)-NH-의 탄소 원자는 -(CH2)n- 기에 결합되는 화학식(I)의 화합물 및 이들의 염이 특히 바람직하다.
화학식(I)에서의 L1은 올리고아미드, 올리고에테르, 올리고티오에테르, 올리고에스테르, 올리고티오에스테르, 올리고우레아, 올리고(에테르-아미드), 올리고(티오에테르-아미드), 올리고(에스테르-아미드), 올리고(티오에스테르-아미드), 올리고(우레아-아미드), 올리고(에테르-티오에테르), 올리고(에테르-에스테르), 올리고(에테르-티오에스테르), 올리고(에테르-우레아), 올리고(티오에테르-에스테르), 올리고(티오에테르-티오에스테르), 올리고(티오에테르-우레아), 올리고(에스테르-티오에스테르), 올리고(에스테르-우레아), 및 올리고(티오에스테르-우레아)로부터 선택된 구조, 바람직하게는 올리고아미드 및 올리고(에스테르-아미드)로부터 선택된 구조, 및 더욱 바람직하게는 올리고아미드 구조를 갖는 이가 연결기이고, 이러한 연결기는 EDS 기를 가질 수 있다.
용어 올리고아미드, 올리고에테르, 올리고티오에테르, 올리고에스테르, 올리고티오에스테르, 올리고우레아, 올리고(에테르-아미드), 올리고(티오에테르-아미드), 올리고(에스테르-아미드), 올리고(티오에스테르-아미드), 올리고(우레아-아미드), 올리고(에테르-티오에테르), 올리고(에테르-에스테르), 올리고(에테르-티오에스테르), 올리고 (에테르-우레아), 올리고(티오에테르-에스테르), 올리고(티오에테르-티오에스테르), 올리고(티오에테르-우레아), 올리고(에스테르-티오에스테르), 올리고(에스테르-우레아), 및 올리고(티오에스테르-우레아)에서 L1의 정의에서 사용되는 용어 "올리고"는 바람직하게는 2 내지 20개, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 서브단위가 동일한 용어로 특정된 결합의 유형에 의해서 연결되는 기를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 통상의 기술자에 의해서 이해될 수 있는 바와 같이, 두 가지의 상이한 유형의 결합이 괄호에 표시되는 경우에, 결합의 유형 둘 모두가 관련된 기에 함유된다(예를 들어, "올리고(에스테르-아미드)"에서, 에스테르 결합 및 아미드 결합이 함유된다).
L1이 그 골격(backbone) 내에 전체 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 전체 1 내지 3, 및 가장 바람직하게는 전체 1 또는 2개의 아미드 결합을 포함하는 올리고아미드, 및 그 골격 내에 전체 2 내지 5, 더욱 바람직하게는 전체 2 내지 3, 및 가장 바람직하게는 전체 2개의 아미드 및 에스테르 결합을 포함하는 올리고(에스테르-아미드)로부터 선택된 구조를 갖는 것이 더욱 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서, L1은 그 골격 내에 1 또는 2개의 아미드 결합을 포함하는 올리고아미드 구조를 갖는 이가 연결기를 나타낸다.
더욱이, L1은 본원에서 정의된 바와 같은 EDS 기(즉, 높은 전자 밀도를 갖는 치환체 또는 "전자 고밀도 치환체(electron dense substituent)"를 갖는 기), 즉, L1에 공유 결합되는 EDS 기를 가질 수 있다. 바람직하게는, 임의의 EDS 기가 이가 연결기 L1의 골격에 결합되고, L1은 올리고아미드, 올리고에테르, 올리고티오에테르, 올리고에스테르, 올리고티오에스테르, 올리고우레아, 올리고(에테르-아미드), 올리고(티오에테르-아미드), 올리고(에스테르-아미드), 올리고(티오에스테르-아미드), 올리고(우레아-아미드), 올리고(에테르-티오에테르), 올리고(에테르-에스테르), 올리고(에테르-티오에스테르), 올리고(에테르-우레아), 올리고(티오에테르-에스테르), 올리고(티오에테르-티오에스테르), 올리고(티오에테르-우레아), 올리고(에스테르-티오에스테르), 올리고(에스테르-우레아), 및 올리고(티오에스테르-우레아)로부터 선택된 상기 정의된 바와 같은 구조, 바람직하게는 올리고아미드 및 올리고(에스테르-아미드)로부터 선택된 구조, 및 가장 바람직하게는 올리고아미드 구조를 가지며, 이러한 골격(backbone)은 화학식(I)의 화합물 내의 X1과 X2 사이에서 연장된다. 또한 이와 관련하여, L1에 대한 추가의 바람직한 정의가 적용된다. 즉, L1이 그 골격 내에 전체 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 전체 1 내지 3, 및 가장 바람직하게는 전체 1 또는 2개의 아미드 결합을 포함하는 올리고아미드, 및 그 골격 내에 전체 2 내지 5, 더욱 바람직하게는 전체 2 내지 3, 및 가장 바람직하게는 전체 2개의 아미드 및 에스테르 결합을 포함하는 올리고(에스테르-아미드)로부터 선택된 구조를 갖는 것이 더욱 바람직하다. 특히 바람직한 구체예에서, L1은 그 골격 내에 1 또는 2개의 아미드 결합을 포함하는 올리고아미드 구조를 갖는 이가 연결기를 나타낸다.
상기 설명에 따르면, L1은 하나 이상, 예를 들어, 2 또는 3개의 EDS 기를 가질 수 있다. 그러나, L1이 EDS 기를 가지지 않거나, L1이 하나의 EDS 기를 갖는 것이 바람직하고, L1이 하나의 EDS 기를 갖는 것이 더욱 바람직하다.
L1이 EDS 기(EDS가 하나의 EDS 기를 갖는 더욱 바람직한 경우를 포함함)를 갖는 경우에, EDS 기는 (E-1A), (E-2A) 및 (E-2B)로부터 선택된 구조를 갖는 것이 바람직하다. EDS 기가 (E-2A) 및 (E-2B)로부터 선택된 구조를 갖는 것이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 그것은 구조 (E-2A)를 갖는다.
통상의 기술자에 의해서 이해될 수 있는 바와 같이, L1이 EDS 기를 가질 수 있다는 표시는 본 발명에 따른 화합물 내의 이러한 기의 가능한 위치에 대한 정보로서 작용한다. L1이 EDS 기를 가질 수 있다는 사실은, 예를 들어, L1의 골격 상의 대안적 또는 추가 치환체로서 존재할 수 있는 다른 기의 존재에 제한을 부과하지 않는다. 예를 들어, 연결기 L1는 그 골격에 치환체로서 결합된 -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, 및 -NHC(NH)NH2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 예컨대, 두 개의 기를 함유하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 연결기 L1은 그 골격에 치환체로서 결합된 하나 이상, 예컨대, 두 개의 -COOH 기를 함유한다.
화학식(I)에서, X2는 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 우레아 브릿지, 및 아민 결합으로부터 선택되고, 바람직하게는 아미드 결합이다. 아미드 결합 -C(O)-NH-의 질소 원자는 L1에 결합되는 것이 더욱 바람직하다.
따라서, 또한, X1 및 X2는 둘 모두 아미드 결합, 특히, 상기 추가로 정의된 바람직한 배향으로 배열된 아미드 결합인 것이 바람직하다.
상기 설명에 따라서, 화학식(I)에서의 모이어티 -X2-L1-X1-는
*-C(O)-NH-R7-NH-C(O)-R8-C(O)-NH-
(L-1),
*-C(O)-NH-R9A-NH-C(O)-R10A-C(O)-NH-R11A-NH-C(O)-
(L-2A), 및
*-C(O)-NH-R9B-C(O)-NH-R10B-C(O)-NH-R11B-NH-C(O)-
(L-2B)로부터 선택된 구조를 갖는 것이 바람직하고;
여기에서, *로 표시된 아미드 결합은 화학식(I)에서 R2를 갖는 탄소 원자에 결합되고, 여기에서,
R7, R8, R9A, R9B, R11A 및 R11B는 임의로 치환된 C2 내지 C10 알칸디일, 바람직하게는 임의로 치환된 선형 C2 내지 C10 알칸디일로부터 독립적으로 선택되고, 이러한 알칸디일 기는 각각 -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHC(NH)NH2, 및 EDS 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환될 수 있고, R10A 및 R10B는 임의로 치환된 C2 내지 C10 알칸디일, 바람직하게는 임의로 치환된 선형 C2 내지 C10 알칸디일, 및 임의로 치환된 C6 내지 C10 아렌디일, 바람직하게는 페닐렌으로부터 선택되고, 이러한 알칸디일 및 아렌디일 기는 각각 -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHC(NH)NH2, 및 EDS 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환될 수 있다. R10A는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 C2 내지 C10 알칸디일, 바람직하게는 임의로 치환된 선형 C2 내지 C10 알칸디일이다. R10B는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 C6 내지 C10 아렌디일, 더욱 바람직하게는 페닐렌기, 예를 들어, 파라-페닐렌기이다.
화학식(L-1), (L-2A) 및 (L-2B)의 기에서, R7 상의 임의의 치환체는 -COOH이고, R8의 임의의 치환체는 EDS 기이고, R9A 및 R9B 상의 임의의 치환체는 -COOH이고, R10A 상의 임의의 치환체는 EDS 기이고, R11A 및 R11B 상의 임의의 치환체는 -COOH인 것이 바람직하다.
화학식(L-1) 및 (L-2A)의 기의 각각은, 바람직하게는 R8 및 R10A의 치환체로서 상기 설명된 바와 같은, 적어도 하나의 치환체로서의 EDS 기를 갖는 것이 또한 바람직하다. 또한, 본 문맥에서, EDS 기는 (E-1A), (E-2A) 및 (E-2B)로부터 선택된 구조를 갖는 것이 바람직하다. EDS 기는 (E-2A) 및 (E-2B)로부터 선택된 구조를 갖는 것이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 그것은 구조(E-2A)를 갖는다.
더욱이, 화학식(L-1)의 R7 및 R8에서의 탄소 원자의 전체 수는, 임의의 치환체에 함유된 탄소 원자 없이, 6 내지 20, 더욱 바람직하게는 6 내지 16이고, 화학식(L-2A)의 R9A, R10A 및 R11A에서의 탄소 원자의 전체 수는, 임의의 치환체에 함유된 탄소 원자 없이, 6 내지 20, 더욱 바람직하게는 6 내지 16이고, 화학식(L-2B)의 R9B, R10B 및 R11B에서의 탄소 원자의 전체 수는, 임의의 치환체에 함유된 탄소 원자 없이, 6 내지 20, 더욱 바람직하게는 6 내지 16인 것이 바람직하다.
상기 n 및 X1의 바람직한 의미와 관련하여 제공된 정보로부터, 화학식(I)에서 n이 4인 경우에 -X2-L1-X1-는 구조(L-1)을 갖고, 화학식(I)에서 n이 2인 경우에 -X2-L1-X1-는 구조(L-2A) 또는 (L-2B)을 갖는 것이 여전히 추가로 바람직함이 이해될 것이다.
상기 정의에 따라서, 화학식(I)에서의 모이어티 -X2-L1-X1-은
*-C(O)-NH-CH(COOH)-R12-NH-C(O)-R13-C(O)-NH-
(L-3),
*-C(O)-NH-CH(COOH)-R14-NH-C(O)-R15-C(O)-NH-R16-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-4), 및
*-C(O)-NH-CH(COOH)-R17-C(O)-NH-R18-C(O)-NH-R19-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-5)로부터 선택된 구조를 갖는 것이 여전히 추가로 바람직하고;
여기에서, *로 표시된 결합은 화학식(I)에서 R2를 갖는 탄소 원자에 결합되고,
R12 및 R14는 선형 C2 내지 C6 알칸디일, 바람직하게는 선형 C3 내지 C6 알칸디일로부터 독립적으로 선택되고,
R13은 선형 C2 내지 C10 알칸디일, 바람직하게는 선형 C4 내지 C8 알칸디일이고,
R15 및 R16은 선형 C2 내지 C6 알칸디일, 바람직하게는 선형 C2 내지 C4 알칸디일로부터 독립적으로 선택되고,
여기에서, R13 및 R15의 각각은 치환체로서 하나의 EDS 기를 가질 수 있고, 바람직하게는 R13 및 R15의 각각은 하나의 EDS 기를 갖고,
R17은 선형 C2 내지 C6 알칸디일, 바람직하게는 선형 C2 내지 C4 알칸디일이고,
R18은 페닐렌기, 예를 들어, 파라-페닐렌기이고,
R19는 선형 C2 내지 C6 알칸디일, 바람직하게는 선형 C2 내지 C4 알칸디일이다.
또한, 본 문맥에서, R13 및 R15에 결합될 수 있는 EDS 기는 (E-1A), (E-2A) 및 (E-2B)로부터 선택된 구조를 갖는 것이 바람직하다. EDS 기는 (E-2A) 및 (E-2B)로부터 선택된 구조를 갖는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 그것은 구조(E-2A)를 갖는다.
더욱이, 치환체로서 EDS 기에 함유된 탄소 원자 없이, 화학식(L-3)에서 R12 및 R13에서의 탄소 원자의 전체 수는 6 내지 16, 더욱 바람직하게는 6 내지 14이고, 치환체로서 EDS 기에 함유된 탄소 원자 없이, 화학식(L-4)에서 R14, R15 및 R16에서의 탄소 원자의 전체 수는 6 내지 16, 더욱 바람직하게는 6 내지 14인 것이 바람직하다.
상기 n 및 X1의 바람직한 의미와 관련하여 제공된 정보로부터, 화학식(I)에서 n이 4인 경우에 -X2-L1-X1-는 구조(L-3)을 갖고, 화학식(I)에서 n이 2인 경우에 -X2-L1-X1-는 구조(L-4) 또는 (L-5)을 갖는 것이 특히 바람직함이 이해될 것이다.
화학식(I)에서 n은 2이고, 모이어티 -X2-L1-X1-는 다음 구조,
*-C(O)-NH-CH(COOH)-(CH2)4-NH-C(O)-CH(EDS)-CH2-C(O)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-NH-C(O)-
(L-6)
*-C(O)-NH-CH(COOH)-(CH2)2-C(O)-NH-Ph-C(O)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-NH-C(O)-
(L-7) 중 하나를 갖는 것이 특히 바람직하고,
여기에서, *로 표시된 결합은 화학식(I)에서 R2를 갖는 탄소 원자에 결합되고, EDS는 본원에서 정의된 바와 같은 EDS 기 및 이의 바람직한 구체예이고, Ph는 파라-페닐렌기이다.
또한, 본 문맥에서, EDS 기는 (E-1A), (E-2A) 및 (E-2B)로부터 선택된 구조를 갖는 것이 바람직하다. EDS 기는 (E-2A) 및 (E-2B)로부터 선택된 구조를 갖는 것이 더욱 바람직하고, 가장 바람직하게는 그것은 구조(E-2A)를 갖는다.
화학식(I)에서, R2는 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 아르알킬기, 바람직하게는 임의로 치환된 아르알킬기이다. 이해될 수 있는 바와 같이, 본원에서 사용된 용어 "아르알킬기"는 수소 원자가 치환체로서의 아릴기에 의해서 대체되는 알킬기를 나타낸다. 바람직하게는, 아르알킬기는 하나의 아릴기가 알칸디일기에 결합되는 기이다. R2에 나타낸 아릴기 또는 아르알킬기는 할로겐, 바람직하게는 I, 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 이의 방향족 고리 상에서 치환될 수 있다. 아르알킬기의 아릴 및 아릴 부분은 바람직하게는 페닐 및 나프틸, 예컨대, 2-나프틸로부터 선택된다. 아르알킬기의 알칸디일 부분은 바람직하게는 C1-C4 알칸디일 기, 더욱 바람직하게는 -CH2- 기이다. 따라서, R2는 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 -CH2-페닐, 및 임의로 치환된 -CH2-나프틸, 특히, 임의로 치환된 -CH2-(2-나프틸)로부터 선택된다. 임의로 치환된 -CH2-(2-나프틸)이 R2에 특히 바람직한 옵션이다.
임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 아르알킬기의 아릴 부분, 및 이들의 바람직한 구체예는 할로겐, 바람직하게는 I, 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 따라서, 할로겐, 바람직하게는 I, 및 -OH로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어, 2 또는 3개의 치환체(들)이 존재할 수 있다. 그러나, R2는 비-치환되는 것이 바람직하다.
상기 설명을 참조하여, R2는 가장 바람직하게는 비-치환된 -CH2-(나프틸)이고, 나프틸기는 가장 바람직하게는 -CH2-(2-나프틸)로서의 R2를 제공하기 위해서 2-나프틸기인 것이 이해될 것이다.
화학식(I)에서, R3은 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 아르알킬기, 바람직하게는 임의로 치환된 아르알킬기이다. 아릴기 또는 아르알킬기는 할로겐, 바람직하게는 I, 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 그의 방향족 고리 상에서 치환될 수 있다. 아릴 및 아르알킬기의 아릴 부분은 바람직하게는 페닐 및 나프틸, 예컨대, 2-나프틸로부터 선택된다. 아릴 및 아르알킬기의 아릴 부분은 페닐인 것이 더욱 바람직하다. 아르알킬기의 알칸디일 부분은 바람직하게는 C1-C4 알칸디일기, 더욱 바람직하게는 -CH2-이다. 따라서, R3은 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 -CH2-페닐이다.
임의로 치환된 아릴기 및 임의로 치환된 아르알킬기의 아릴 부분, 및 이들의 바람직한 구체예는 할로겐, 바람직하게는 I, 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 따라서, 할로겐, 바람직하게는 I, 및 -OH로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어, 2 또는 3개의 치환체(들)이 존재할 수 있다. 바람직하게는, R3은 -OH인 하나의 치환체로 또는 하나의 치환체 -OH 및 하나의 치환체 -I의 조합으로 치환된다.
따라서, R3은 -OH인 하나의 치환체로 또는 하나의 치환체 -OH 및 하나의 치환체 -I의 조합으로 치환된 페닐 고리 상에서 치환된 -CH2-페닐인 것이 특히 바람직하고, 치환체 -OH는 -CH2- 기에 대해서 페닐 고리의 파라-위치에 존재하는 것이 가장 바람직하다.
상기 설명에 따라서, 화학식(I)에서 R2는 화학식 
또는 
의 기이고, R3은 화학식 
또는 
의 기인 것이 바람직하고,
상기 식에서, 
는 각각 R2 및 R3을 화학식(I)의 화합물의 나머지에 결합시키는 결합을 나타낸다.
R2는 화학식 
의 기이고, R3은 화학식 
의 기인 R2와 R3의 조합이 여전히 훨씬 더 바람직하고,
상기 식에서, 
는 각각 R2 및 R3을 화합물의 나머지에 결합시키는 결합을 나타낸다.
화학식(I)에서, r은 0 또는 1일 수 있고, r은 1인 것이 바람직하다.
더욱이 상기 설명된 바와 같이, p는 0 또는 1이고 q는 0 또는 1이고, p+q = 1인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, p는 0이고 q는 1이다.
화학식(I)에서의 R4는 아릴기 및 EDS 기로부터 선택된다. 아릴은 바람직하게는 페닐 및 나프틸, 예컨대, 2-나프틸로부터 선택된다. 따라서, R4는 더욱 바람직하게는 페닐, 나프틸, 예컨대, 2-나프틸, 및 EDS 기로부터 선택된다. 그것은 가장 바람직하게는 EDS 기이다. R4가 EDS 기이면, EDS 기는 (E-1A), (E-2A) 및 (E-1B)로부터 선택된 구조를 갖는 것이 바람직하다.
X3은 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 우레아 브릿지, 아민 결합, 및 화학식 
의 기로부터 선택되고, 상기 식에서, 카르복실기에서 표시된 결합은 X3을 RM에 결합시키고, 다른 표시된 결합은 X3을 분자의 나머지에 결합시킨다.
바람직하게는, X3은 아미드 결합 및 화학식 
의 기로부터 선택되고, 상기 식에서, 카르복실기에서 표시된 결합은 X3을 RM에 결합시키고, 다른 표시된 결합은 X3을 분자의 나머지에 결합시킨다.
더욱 바람직한 구체예에서, X3은 RM에 결합된 탄소 원자를 갖는 아미드 결합 -C(O)-NH-이다.
RM은 킬레이트화된 비-방사성 또는 방사성 양이온을 임의로 함유하는 킬레이트화기를 포함하는 마커기이다.
통상의 기술자에 의해서 이해될 수 있는 바와 같이, RM이 킬레이트화기를 포함하는 상기 정의는 RM이 킬레이트화기인 경우를 포함하고; 이러한 경우에, 킬레이트화기는 전형적으로는 X3에 직접적으로 결합되고;
RM이 킬레이트화기를 포함하는 상기 정의는, 또한, RM이, 킬레이트화기와 함께, 예를 들어, 추가의 링커 모이어티를 포함하는 경우를 포함하고; 이러한 경우에, 킬레이트화기는 X3에 이러한 추가의 링키 모이어티를 통해서 간접적으로 결합될 수 있다.
RM에 의해서 제공된 킬레이트화기는 방사성 또는 비-방사성 양이온과 킬레이트를 형성시키기에 적합하다. 다양한 양이온에 적합한 킬레이트화기는 본 기술분야에 잘 공지되어 있으며, 본 발명의 내용에서 사용될 수 있다.
킬레이트화된 비-방사성 또는 방사성 양이온을 임의로 함유하는 킬레이트화기는 바람직하게는,
(i) 8 내지 20개의 고리 원자를 가지며, 이중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상이 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 마크로사이클릭 고리 구조(macrocyclic ring structure); 및
(ii) 8 내지 20개의 주쇄 원자를 가지며, 이중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상이 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자인 비환식 개방 사슬 킬레이트화 구조(acyclic, open chain chelating structure)
중 적어도 하나를 포함하는 킬레이트화기로부터 선택된다.
예시적인 킬레이트화기, 및 그에 따라서, 또한 예시적인 RM 기는 비스(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자사이클로[6.6.2]헥사데칸(CBTE2a), 사이클로헥실-1,2-디아민테트라아세트산 (CDTA), 4-(1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데크-1-일)-메틸벤조산(CPTA), N'-[5-[아세틸(하이드록시)아미노]펜틸]-N-[5-[[4-[5-아미노펜틸-(하이드록시)아미노]-4-옥소부타노일]아미노]펜틸]-N-하이드록시부탄디아미드(DFO), 4,11-비스(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자사이클로[6.6.2]헥사데칸(DO2A) 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(DOTA), 2-[1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-4,7,10-트리아세트산]-펜탄디오산(DOTAGA), N,N'-디피리독실에틸렌디아민-N,N'-디아세테이트-5,5'-비스(phosphat)(DPDP), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 에틸렌디아민-Ν,Ν'-테트라아세트산(EDTA), 에틸렌글리콜-O,O-비스(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), N,N-비스(하이드록시벤질)-에틸렌디아민-N,N'-디아세트산(HBED), 하이드록시에틸디아민트리아세트산(HEDTA), 1-(p-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로데칸-4,7,10-트리아세테이트 (HP-DOA3), 6-하이드라지닐-N-메틸피리딘-3-카르복사미드(HYNIC), 1,4,7-트리아자사이클로노난-1-석신산-4,7-디아세트산(NODASA), 1-(1-카르복시-3-카르복시프로필)-4,7-(카르복시)-1,4,7-트리아자사이클로노난(NODAGA), 1,4,7-트리아자사이클로노난트리아세트산(NOTA), 4,11-비스(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자사이클로[6.6.2]헥사데칸(TE2A), 1,4,8,11-테트라아자사이클로도데칸-1,4,8,11-테트라아세트산(TETA), 터피리딘-비스(메틸렌아민테트라아세트산(TMT), 1,4,7,10-테트라아자사이클로트리데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(TRITA), 트리에틸렌테트라아민헥사아세트산(TTHA), N,N'-비스[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-4,13-디아자-18-크라운-6(H2macropa) 및 4-아미노-4-{2-[(3-하이드록시-1,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-에틸} 헵탄디오산 비스-[(3-하이드록시-1,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-피리딘-2-일메틸)-아미드](THP)로부터 선택된 킬레이트화제의 잔기이고; 이러한 잔기는 킬레이트화제에 함유된 카르복실기를 에스테르 또는 아미드 결합, 바람직하게는 아미드 결합을 통해서 화합물의 나머지에 공유 결합시킴으로써 제공된다. 화학식(I)에서, 이러한 에스테르 또는 아미드 결합이 본 경우에서 X3에 의해서 포함되거나 바람직하게는 X3으로 표현될 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해서 이해될 것이다.
이들 킬레이트화제 중에, DOTA 및 DOTAGA가 바람직하다.
따라서, 화학식(I)에서의 RM-X3-는 화학식 
(M-1) 또는 
(M-2)의 기인 것이 또한 바람직하고,
상기 식에서, 
로 표시된 결합은 화학식(I)의 화합물의 나머지에 결합되고, 킬레이트화기는 킬레이트화된 비-방사성 또는 방사성 양이온을 함유할 수 있다.
킬레이트화기에 의해서 임의로 킬레이트화되는 예시적인 방사성 양이온은 44Sc, 47Sc, 51Cr, 52mMn, 58Co, 52Fe, 56Ni, 57Ni, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 68Ga, 67Ga, 89Zr, 90Y, 89Y, 94mTc, 99mTc, 97Ru, 105Rh, 109Pd, 111Ag,110mIn, 111In, 113mIn, 114mIn, 117mSn, 121Sn, 127Te, 142Pr, 143Pr, 149Pm, 151Pm, 149Tb, 153Sm, 157Gd, 161Tb, 166Ho, 165Dy, 169Er, 169Yb, 175Yb, 172Tm, 177Lu, 186Re, 188Re, 191Pt, 197Hg, 198Au, 199Au, 212Pb, 203Pb, 211At, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 및 227Th의 양이온, 또는 18F을 포함하는 양이온성 분자, 예컨대, 18F-[AlF]2+로부터 선택된다.
바람직한 킬레이트화된 양이온은 44Sc, 47Sc, 64Cu, 67Cu, 68Ga, 90Y, 111In, 161Tb, 166Ho, 177Lu, 188Re, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 및 227Th의 양이온, 또는 18F을 포함하는 양이온성 분자로부터 선택된다.
화학식(I)에서, EDS 기는 적어도 한번 함유되어, 예를 들어, 하나, 둘 또는 세개의 EDS 기가 함유될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물 또는 염은 하나 또는 두 개의 EDS 기를 함유한다. 상기 설명된 바와 같이, EDS 기(들)은 L1에 의해서 함유되고/되거나 R4로 표현될 수 있다.
가장 바람직한 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 염은, 상기 기재된 바와 같은 이의 바람직한 구체예를 포함한, 연결기 L1에 의해서 함유되는 하나의 EDS 기를 함유하는 것들, 및 상기 기재된 바와 같은 이의 바람직한 구체예를 포함한, 두 개의 EDS 기로서 R4로 표현되는 하나(즉, r은 1이다)와 L1에 의해서 함유되는 하나를 함유하는 것들이다.
상기 기재된 바와 같이, EDS 기는,
상기 식에서,
s는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 및 더욱 바람직하게는 1이고;
t는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 및 더욱 바람직하게는 2이고;
R5A는, s > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 바람직하게는 -NO2 및 -COOH로부터 선택되고 더욱 바람직하게는 -COOH인 전자 끌기 치환체이고, 여기에서, R5A와 페닐 고리 사이의 결합은 s개의 R5A 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 s개의 수소 원자를 대체함을 나타내고;
R5B는, s > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 화학식 (E-1B)에서 나타낸 페닐 고리에 직접적으로 결합된 원자에서 고립 전자쌍을 갖는 치환체이고, 그러한 치환체는 바람직하게는 -OH 및 -NH2로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 -NH2이고, 여기에서, R5B와 페닐 고리 사이의 결합은 s개의 R5B 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 s개의 수소 원자를 대체함을 나타내고;
R6A는, t > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 바람직하게는 -NO2 및 -COOH로부터 선택되고 더욱 바람직하게는 -COOH인 전자 끌기 치환체이고, 여기에서, R6A와 페닐 고리 사이의 결합은 t개의 R6A 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 t개의 수소 원자를 대체함을 나타내고;
R6B는, t > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 화학식 (E-1B)에서 나타낸 페닐 고리에 직접적으로 결합된 원자에서 고립 전자쌍을 갖는 치환체이고, 그러한 치환체는 바람직하게는 -OH 및 -NH2로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 -OH이고, 여기에서, R6B와 페닐 고리 사이의 결합은 t개의 R6B 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 t개의 수소 원자를 대체함을 나타낸다.
일반적으로는, EDS 기(E-1A)에서, 치환체 R5A는 s > 1의 경우에 동일하고, -NO2 및 -COOH로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 -COOH이고, EDS 기(E-2A)에서, 치환체 R6A는 t > 1의 경우에 동일하고, -NO2 및 -COOH로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 -COOH인 것이 바람직하다.
유사하게 일반적으로, EDS 기(E-1B)에서, 치환체 R5B는 s > 1의 경우에 동일하고, -OH 및 -NH2로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 -NH2이고, EDS 기(E-2B)에서, 치환체 R6B는 t > 1의 경우에 동일하고, -OH 및 -NH2로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 -OH인 것이 바람직하다.
따라서, 화학식(I)의 화합물은 화학식 
(E-2A)를 갖는 EDS 기를 갖는 것이 바람직하고,
상기 식에서, 
는 EDS 기를 화학식(I)의 화합물의 나머지에 결합시키는 결합을 나타내고;
t는 1 또는 2이고, R6A는 -NO2 또는 -COOH이다.
기 
(E-3)가 본 발명의 문맥에서 EDS 기로서 가장 바람직하다.
상기 설명에 따라서, 화학식(I)의 바람직한 화합물은 하기 화학식(Ia)에 의해서 예시된다:
상기 식에서, n, X1, L1, X2, R2, R3, R4, q, p, X3 및 RM은, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같고, EDS 기는 적어도 한번 함유되고, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같은 구조를 갖는다.
화학식(I)의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식(Ib)에 의해서 예시된다:
상기 식에서, n, X1, L1, X2, R2, R3, R4, X3 및 RM은, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같고, EDS 기는 적어도 한번 함유되고, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같은 구조를 갖는다.
화학식(I)의 여전히 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식(Ic)에 의해서 예시된다:
상기 식에서, n, X1, L1, X2, R4, X3 및 RM은, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같고, EDS 기는 적어도 한번 함유되고, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같은 구조를 갖는다.
화학식(I)의 여전히 더욱 바람직한 화합물은 하기 화학식(Id) 및 (Ie)에 의해서 예시된다:
상기 식(Id)에서, R9A, R10A, R11A, R4, X3 및 RM은, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같고, (i) R4는, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된바와 같은 구조를 갖는 EDS 기이거나, (ii) R10A는, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같은 구조를 갖는 하나의 EDS 기를 갖거나, (i) 및 (ii) 둘 모두가 적용되고;
상기 식(Ie)에서, R9B, R10B, R11B, R4, X3 및 RM은, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같고, R4는, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같은 구조를 갖는 EDS 기이다.
화학식(I)의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식(If) 및 (Ig)에 의해서 예시된다:
상기 식(If)에서, R9A, R10A, R11A, R4, X3 및 RM은, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같고, (i) R4는, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같은 구조를 갖는 EDS 기이거나, (ii) R10A는, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같은 구조를 갖는 하나의 EDS 기를 갖거나, (i) 및 (ii) 둘 모두가 적용되고;
상기 식(Ig)에서, R9B, R10B, R11B, R4, X3 및 RM은, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같고, R4는, 바람직한 구체예를 포함한, 상기 정의된 바와 같은 구조를 갖는 EDS 기이다.
바람직한 구체예에서, 상기 킬레이트화기는 결합된 방사성 핵종을 가지며, 그러한 방사성 핵종은 α-방사선을 방출한다. α-방사선을 방출하는 방사성 핵종은 212Bi, 213Bi, 및 225Ac를 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 전자 부족 치환체의 도입은 내재화 용량을 두드러지게 증가시켰다. 이러한 특징은 시험관내 실험(실시예 참조)에 의해서 입증되는 바와 같이 더 높은 종양 흡수 및 특히 종양 조직에서의 더 긴 체류를 생성시킨다. 킬레이터(chelator) 및 알파-입자 방출 방사성 핵종의 복합체는 물리적인 반동 효과(physical recoil effect)를 통해서 탈복합체화되기 쉽기 때문에, 연장된 세포내 체류의 특징은 생체내에서 방사성 핵종을 자유롭게 순환시키는 확률을 감소시킬 것이고, 그에 따라서 안전성을 증가시킬 것이고 원치 않는 방사선을 감소시킬 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 이하 기재된 바와 같다:
DOTAGA-y(3-I)fk(L-Asu[KuE]-2,4-DNBA) (PSMA-36):
DOTAGA-F(4-NH 2 )y-2-nal-k(Suc- N 5 -orn- C 4 - EuE) (PSMA-49):
DOTAGA-F(4-NO 2 )-y-2-nal-k(Suc- N 5 -orn- C 4 - EuE) (PSMA-52):
2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)-y-2-nal-k(Suc- N 5 -orn- C 4 - EuE) (PSMA-53):
DOTAGA-F(4-NH 2 )y-2-nal-e(Abz- N 5 -orn- C 4 - EuE) (PSMA-60):
DOTAGA-F(4-NH 2 )y-2-nal-k(d[ N 5 -orn- C 4 - EuE]-2,4-DNBA) (PSMA-61):
DOTAGA-F(4-NH 2 )y-2-nal-k(d[ N 5 -orn- C 4 - EuE]-TMA) (PSMA-62):
2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)y-2-nal-e(Abz- N 5 -orn- C 4 - EuE) (PSMA-65):
DOTAGA-Dap(TMA)y-2-nal-k(d[ N 5 -orn- C 4 - EuE]-TMA) (PSMA-66):
DOTAGA-2-Nal-y-2-nal-k(d[ N 5 -orn- C 4 - EuE]-TMA) (PSMA-71):
DOTAGA-F(4-NH 2 )y-2-nal-k(d[ N 5 -orn- C 4 - EuE]-3,5-DHBA) (PSMA-78):
본 발명의 화합물의 유익한 특성은 이하 표 1 및 2에서의 데이터로부터 알 수 있으며, 그러한 데이터는 도 1에 그래프로 나타내어져 있다.
표 1. EuK-기반 PSMA 억제제에 대한 모든 시험관내 조사된 파라미터의 요약. E는 Glu를 나타내고, u는 우레아를 나타내며, K는 Lys을 나타낸다. 소문자 단일 문자(예컨대, "y")는 각각의 아미노산의 D-형태를 나타낸다. PSMA 억제제의 최대 절반 억제 농도(IC 50 )는 LNCaP 세포(1.5 * 105 세포/웰(well), 1 h, 4℃, HBSS + 1% BSA) 및 방사성 리간드로서의 ([125I]I-BA)KuE를 사용한 경쟁적 결합 분석(competitive binding assay)으로 측정되었다. 내재화된 활성은 ([125I]I-BA)KuE에 대한 상대적인 세포 흡수로서 [%]로 표현되었다(1.25 * 105 세포/웰, PLL-코팅된 플레이트, ([125I]I-BA)KuE의 경우 c = 0.2 nm 및 177Lu-표지된 PSMA 억제제의 경우 c = 1.0 nm. DMEM/F-12 + 5% BSA, 37℃, 60 min). 데이터는 비-특이적 결합에 대해서 보정된다(10 μM 2-PMPA). IC 50 및 내재화 데이터는 평균 ± SD (n=3)로서 표현된다. 친지성은 방사성 표지된 PSMA 억제제의 logP(n-옥타놀/PBS 중의 분배계수)로서 표현된다. logP에 대한 데이터는 평균 ± SD (n=6)로서 표현된다. 알부민 결합(HSA)은 대수 플롯팅(logarithmic plotting) 및 보정(calibration)(n=1) 후에 [%]로 표현된다. 형태(Configuration)는 킬레이터 없는 펩티드 스페이서(peptide spacer) 및 링커(linker)의 단순화된 N- 대 C-말단 구조 조성을 설명한다. n.d. = 측정되지 않음. "-II-"는 단순화된 컨주게이션(conjugation)을 나타낸다.
표 2. EuE-기반 PSMA 억제제에 대한 모든 시험관내 조사된 파라미터의 요약. PSMA 억제제의 최대 절반 억제 농도(IC 50 )는 LNCaP 세포(1.5 * 105 세포/웰(well), 1 h, 4℃, HBSS + 1% BSA) 및 방사성 리간드로서의 ([125I]I-BA)KuE를 사용한 경쟁적 결합 분석으로 측정되었다. 내재화된 활성은 ([125I]I-BA)KuE에 대한 상대적인 세포 흡수로서 [%]로 표현되었다(1.25 * 105 세포/웰, PLL-코팅된 플레이트, ([125I]I-BA)KuE의 경우 c = 0.2 nM 및 177Lu-표지된 PSMA 억제제의 경우 c = 1.0 nM. DMEM/F-12 + 5% BSA, 37℃, 60 min). 데이터는 비-특이적 결합에 대해서 보정된다(10 μM 2-PMPA). IC 50 및 내재화 데이터는 평균 ± SD (n=3)로서 표현된다. 친지성은 방사성 표지된 PSMA 억제제의 logP(n-옥타놀/PBS 중의 분배계수)로서 표현된다. logP에 대한 데이터는 평균 ± SD (n=6)로서 표현된다. 알부민 결합(HSA)은 대수 플롯팅 및 보정(n=1) 후에 [%]로 표현된다. 형태는 킬레이터 없는 펩티드 스페이서 및 링커의 단순화된 N- 대 C-말단 구조 조성을 설명한다. n.d. = 측정되지 않음. "-II-"는 단순화된 컨주게이션을 나타낸다.
이들 가장 바람직한 화합물에 대한 바람직한 표지화 도식은 상기 본원에서 정의된 바와 같다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 본원에서 개시된 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 염을 포함하거나 이로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 본원에서 개시된 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 염을 포함하거나 이로 이루어진 진단용 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 본원에서 개시된 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 염을 포함하거나 이로 이루어진 치료용 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체, 부형제, 및/또는 희석제의 예는 본 기술분야에 잘 공지되어 있고, 포스페이트 완충된 염수 용액, 물, 에멀션, 예컨대, 오일/물 에멀션, 다양한 유형의 습윤화제, 및 무균 용액 등을 포함한다. 그러한 담체를 포함하는 조성물은 잘 공지된 통상의 방법에 의해서 제형화될 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 적합한 투여량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 적합한 조성물의 투여는 상이한 방식으로, 예를 들어, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소, 피부내, 비내 또는 기관지내 투여에 의해서 수행될 수 있다. 상기 투여는, 예를 들어, 췌장 내의 부위에, 또는 뇌 동맥 내로 또는 뇌 조직에 직접적으로 주입 및/또는 전달에 의해서 수행되는 것이 바람직하다. 조성물은 또한 표적 부위에 직접적으로, 예를 들어, 유전자 총 전달에 의해서 췌장 또는 뇌와 같은 외부 또는 내부 표적 부위에 투여될 수 있다. 용량 요법은 주치의 및 임상 요인에 의해서 결정될 수 있다. 의료 분야에서 잘 공지된 바와 같이, 어떠한 한 환자에 대한 용량은 환자의 크기, 신체 표면적, 연령, 투여되는 특정의 화합물, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강상태, 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함한 많은 인자에 좌우된다. 약제학적 활성 물질은 투여량 당 0,1 ng 내지 10 mg/체중kg의 양으로 존재할 수 있지만; 이러한 예시적인 범위 미만 또는 초과의 투여량이, 특히 상기 언급된 인자를 고려하여, 예상된다.
상기 개시된 약제학적 조성물, 진단용 조성물 및 치료용 조성물이 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 범위로, 추가의 약제학적 활성 화합물, 진단학적 활성 화합물 또는 치료학적 활성 화합물이 존재하지 않는 것이 바람직하다. 대안에서, 추가의 치료학적 활성, 진단학적 활성 또는 약제학적 활성 화합물, 예를 들어, 항암제가 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물과의 치료학적 처리의 조합은, 화학요법 또는 면역요법과 조합된 [177Lu]DOTATATE 방사선 요법에 의한 신경 내분비 종양의 치료와 유사하게, 상승 작용적 또는 누적성 치료 효과를 나타낸다. 177Lu PRRT과 카페시타민(capecitabine)(Xeloda; Genentech)의 조합, 즉, 경구 화학요법제를 [177Lu]DOTATATE 단독과 비교하는 첫 번째 3상 연구를 2017년에 Erasmus MC, Rotterdam에서 시작하였다(van Essen M, Krenning EP, Kam BL, de Herder WW, van Aken MO, Kwekkeboom DJ. Report on short-term side effects of treatments with 177Lu-octreotate in combination with capecitabine in seven patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35:743-748)
병합 요법, 즉, 펩티드 수용체 화학방사성 핵종 요법(peptide receptor chemoradionuclide therapy: PRCRT)에 대한 추가의 연구는 최근 공개되었다(Kong G, Callahan J, Hofman MS, et al. High clinical and morphologic response using 90Y-DOTA-octreotate sequenced with 177Lu-DOTA-octreotate induction peptide receptor chemoradionuclide therapy (PRCRT) for bulky neuroendocrine tumours. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017;44:476-489). 유사한 "병합 치료 접근"은 가까운 미래에 수행되어 PSMA-표적된 방사성 리간드 요법의 효율을 개선시킬 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 의학에서의 사용을 위한 상기 본원에서 개시된 바와 같은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 염을 제공한다.
의학에서의 바람직한 사용은 핵 의학, 예컨대, 핵 진단 영상화, 또한 즉, 핵 분자 영상화, 및/또는 바람직하게는, 질환 조직 상의 PSMA의 과발현과 연관된 질환의 표적 방사선 요법이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 암, 바람직하게는 전립선암을 진단하고/하거나 단계 결정하는 방법에서 사용하기 위한 상기 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 염을 제공한다.
바람직한 적용은 암, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 높은 등급의 신경아교종(glioma), 폐암 및 특히 전립선암 및 전이된 전립선암의 검출 또는 단계 결정, 중간-위험 내지 고-위험의 원발성 전립선암을 앓고 있는 환자에서의 전이성 질환의 검출, 및 생화학적 재발성 전립선암을 앓고 있는 환자에서의 낮은 혈청 PSA 값에서도 전이성 부위의 검출이다. 또 다른 바람직한 적용은 신생혈관형성(neoangiogensis)의 영상화 및 가시화이다.
치료요법, 특히 방사선 요법에 주어지는 의료 적용 면에서, 암이 바람직한 적용이다. 전립선암이 특히 바람직한 적용이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 암, 바람직하게는 전립선암을 진단하고/하거나 단계 결정하는 방법에서 사용을 위한 상기 본원에 정의된 본 발명의 화합물 또는 염을 제공한다.
본 명세서에서 특성화된 구체예와 관련하여, 특히 청구범위에서, 종속항에서 언급된 각각의 구체예는 각각의 종속항이 종속되는 각각의 청구항(독립항 또는 종속항)의 각각의 구체예와 조합되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 3개의 대안 A, B 및 C를 나열하고 있는 독립항 1, 3개의 대안 D, E 및 F를 나열하고 있는 종속항 2 및 청구항 1 및 2를 인용하고 3개의 G, H 및 I를 나열하고 있는 청구항 3의 경우에, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 명세서는 명확하게 조합 A, D, G; A, D, H; A, D, I; A, E, G; A, E, H; A, E, I; A, F, G; A, F, H; A, F, I; B, D, G; B, D, H; B, D, I; B, E, G; B, E, H; B, E, I; B, F, G; B, F, H; B, F, I; C, D, G; C, D, H; C, D, I; C, E, G; C, E, H; C, E, I; C, F, G; C, F, H; C, F, I에 대응하는 구체예들을 개시하는 것으로 이해되어야 한다.
유사하게 그리고 또한, 독립항 및/또는 종속항이 대안을 나열하지 않는 경우에, 종속항이 복수의 앞선 청구항을 인용하면, 그에 의해서 포함되는 주제의 어떠한 조합이 명확하게 개시되는 것으로 여겨지는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 독립항 1, 청구항 1을 인용하고 있는 종속항 2, 및 청구항 2 및 1 둘 모두를 인용하는 종속항 3의 경우에, 청구항 3 및 1의 주제의 조합이 청구항 3, 2 및 1의 주제의 조합인 바와 같이 명확하고 분명하게 개시된다는 결론에 이르게 된다. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항을 인용하고 있는 추가의 종속항 4가 존재하는 경우에, 청구항 4 및 1의 주제, 청구항 4, 2 및 1의 주제, 청구항 4, 3 및 1의 주제 뿐만 아니라 청구항 4, 3, 2 및 1의 주제의 조합이 명확하고 분명하게 개시된다는 결론에 이르게 된다.
특히, 본 발명은 하기 항목에서 요약된 주제를 제공한다.
1. 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서,
m은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4, 더욱 바람직하게는 2의 정수이고;
n은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4, 더욱 바람직하게는 2 또는 4의 정수이고;
R1L은 CH2, NH 또는 O, 바람직하게는 NH이고;
R2L은 C 또는 P(OH), 바람직하게는 C이고;
R3L은 CH2, NH 또는 O, 바람직하게는 NH이고;
X1은 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 우레아 브릿지, 및 아민 결합으로부터 선택되고, 바람직하게는 아미드 결합이고;
L1은 올리고아미드, 올리고에테르, 올리고티오에테르, 올리고에스테르, 올리고티오에스테르, 올리고우레아, 올리고(에테르-아미드), 올리고(티오에테르-아미드), 올리고(에스테르-아미드), 올리고(티오에스테르-아미드), 올리고(우레아-아미드), 올리고(에테르-티오에테르), 올리고(에테르-에스테르), 올리고(에테르-티오에스테르), 올리고(에테르-우레아), 올리고(티오에테르-에스테르), 올리고(티오에테르-티오에스테르), 올리고(티오에테르-우레아), 올리고(에스테르-티오에스테르), 올리고(에스테르-우레아), 및 올리고(티오에스테르-우레아)로부터 선택된 구조, 바람직하게는 올리고아미드 및 올리고(에스테르-아미드)로부터 선택된 구조를 갖는 이가 연결기(divalent linking group)이고, 이러한 연결기는 EDS 기를 가질 수 있고;
X2는 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 우레아 브릿지, 및 아민 결합으로부터 선택되고, 바람직하게는 아미드 결합이고;
R2는 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 아르알킬기이고, 이러한 아릴기 또는 아르알킬기는 이의 방향족 고리 상에서 할로겐, 바람직하게는 I, 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R3는 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 아르알킬기이고, 이러한 아릴기 또는 아르알킬기는 이의 방향족 고리 상에서 할로겐, 바람직하게는 I, 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
r은 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
바람직하게는 p+q = 1이고;
R4는 임의로 치환된 아릴기 및 EDS 기로부터 선택되고, 그러한 아릴기는 이의 방향족 고리 상에서 할로겐, 바람직하게는 I, -OH 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
X3은 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 우레아 브릿지, 아민 결합, 및 하기 화학식 
의 기로부터 선택되고, 상기 식에서, 카르보닐기에서의 표시된 결합은 X3을 RM에 결합시키고, 다른 표시된 결합은 X3을 화학식(I)의 화합물의 나머지에 결합시키고; 바람직하게는 X3은 아미드 결합이고;
RM은 킬레이트화된 비-방사성 또는 방사성 양이온을 임의로 함유하는 킬레이트화기를 포함하는 마커 기(marker group)이고;
여기에서, EDS 기는 화학식(I)의 화합물에 적어도 한 번 함유되고, 
로부터 선택되는 구조를 갖고;
상기 식에서, 
는 EDS 기를 화학식(I)의 화합물의 나머지에 결합시키는 결합을 나타내고;
s는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 및 더욱 바람직하게는 1이고;
t는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 및 더욱 바람직하게는 2이고;
R5A는, s > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 바람직하게는 -NO2 및 -COOH로부터 선택되고 더욱 바람직하게는 -COOH인 전자 끌기 치환체이고, 여기에서, R5A와 페닐 고리 사이의 결합은 s개의 R5A 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 s개의 수소 원자를 대체함을 나타내고;
R5B는, s > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 화학식(E-1B)에서 나타낸 페닐 고리에 직접적으로 결합된 원자에서 고립 전자쌍을 갖는 치환체이고, 그러한 치환체는 바람직하게는 -OH 및 -NH2,로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 -NH2이고, 여기에서, R5B와 페닐 고리 사이의 결합은 s개의 R5B 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 s개의 수소 원자를 대체함을 나타내고;
R6A는, t > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 바람직하게는 -NO2 및 -COOH로부터 선택되고 더욱 바람직하게는 -COOH인 전자 끌기 치환체이고, 여기에서, R6A와 페닐 고리 사이의 결합은 t개의 R6A 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 t개 수소 원자를 대체함을 나타내고;
R6B는, t > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 화학식(E-1B)에서 나타낸 페닐 고리에 직접적으로 결합된 원자에서 고립 전자쌍을 갖는 치환체이고, 그러한 치환체는 바람직하게는 -OH 및 -NH2로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 -OH이고, 여기에서, R6B와 페닐 고리 사이의 결합은 t개의 R6B 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 t개의 수소 원자를 대체함을 나타낸다.
2. 항목 1에 있어서, m이 2이고, n이 2 또는 4이고, R1L이 NH이고, R2L이 C이고, R3L이 NH인 화합물 또는 염.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, n이 2인 화합물 또는 염.
4. 항목 1 내지 항목 3 중 어느 한 항목에 있어서, X1이 아미드 결합인 화합물 또는 염.
5. 항목 4에 있어서, n이 2이고, X1이 아미드 결합이고, 아미드 결합 -C(O)-NH-의 탄소 원자가 -(CH2)n- 기에 결합되는 화합물 또는 염.
6. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 한 항목에 있어서, L1이 그 골격 내에 전체 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 전체 1 내지 3, 및 가장 바람직하게는 전체 1 또는 2개의 아미드 결합을 포함하는 올리고아미드, 및 그 골격 내에 전체 2 내지 5, 더욱 바람직하게는 전체 2 내지 3, 및 가장 바람직하게는 전체 2개의 아미드 및 에스테르 결합을 포함하는 올리고(에스테르-아미드)로부터 선택된 구조를 갖는 이가 연결기이고, 이러한 연결기가 EDS 기를 가질 수 있는 화합물 또는 염.
7. 항목 6에 있어서, L1이 그 골격 내에 1 또는 2개의 아미드 결합을 포함하는 올리고아미드 구조를 갖는 이가 연결기를 나타내고, 이러한 연결기가 EDS 기를 가질 수 있는 화합물 또는 염.
8. 항목 1 내지 항목 7 중 어느 한 항목에 있어서, 연결기 L1이 하나의 EDS 기를 갖는 화합물 또는 염.
9. 항목 1 내지 항목 8 중 어느 한 항목에 있어서, X2가 아미드 결합인 화합물 또는 염.
10. 항목 9에 있어서, X2가 아미드 결합이고, 아미드 결합 -C(O)-NH-의 질소 원자가 L1에 결합되는 화합물 또는 염.
11. 항목 1 내지 항목 10 중 어느 한 항목에 있어서, 화학식(I) 내의 모이어티 -X2-L1-X1-가
*-C(O)-NH-R7-NH-C(O)-R8-C(O)-NH-
(L-1),
*-C(O)-NH-R9A-NH-C(O)-R10A-C(O)-NH-R11A-NH-C(O)-
(L-2A), 및
*-C(O)-NH-R9B-C(O)-NH-R10B-C(O)-NH-R11B-NH-C(O)-
(L-2B)로부터 선택된 구조를 가지며;
여기에서, *로 표시된 아미드 결합은 화학식(I)에서 R2를 갖는 탄소 원자에 결합되고, 여기에서,
R7, R8, R9A, R9B, R11A 및 R11B는 임의로 치환된 C2 내지 C10 알칸디일, 바람직하게는 임의로 치환된 선형 C2 내지 C10 알칸디일로부터 독립적으로 선택되고, 이러한 알칸디일 기는 각각 -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHC(NH)NH2, 및 EDS 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환될 수 있고,
R10A 및 R10B는 임의로 치환된 C2 내지 C10 알칸디일, 바람직하게는 임의로 치환된 선형 C2 내지 C10 알칸디일, 및 임의로 치환된 C6 내지 C10 아렌디일, 바람직하게는 페닐렌으로부터 선택되고, 이러한 알칸디일 및 아렌디일 기는 각각 -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHC(NH)NH2, 및 EDS 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환될 수 있고, R10A는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 C2 내지 C10 알칸디일, 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 선형 C2 내지 C10 알칸디일이고, R10B는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 C6 내지 C10 아렌디일, 더욱 바람직하게는 페닐렌기, 예를 들어, 파라-페닐렌기인 화합물 또는 염.
12. 항목 11에 있어서, 화학식(L-1)의 R7 및 R8에서의 탄소 원자의 전체 수는, 임의의 치환체에 함유된 탄소 원자 없이, 6 내지 20, 더욱 바람직하게는 6 내지 16이고, 화학식(L-2A)의 R9A, R10A 및 R11A에서의 탄소 원자의 전체 수는, 임의의 치환체에 함유된 탄소 원자 없이, 6 내지 20, 더욱 바람직하게는 6 내지 16이고, 화학식(L-2B)의 R9B, R10B 및 R11B에서의 탄소 원자의 전체 수는, 임의의 치환체에 함유된 탄소 원자 없이, 6 내지 20, 더욱 바람직하게는 6 내지 16인 화합물 또는 염.
13. 항목 11 또는 12에 있어서, 모이어티 -X2-L1-X1-가 구조(L-1)를 가지며, R8이 적어도 하나의 치환체로서 EDS 기를 갖거나,
모이어티 -X2-L1-X1-가 구조(L-2A)를 가지며, R10A가 적어도 하나의 치환체로서 EDS 기를 갖는 화합물 또는 염.
14. 항목 7에 있어서, 모이어티 -X2-L1-X1-가
*-C(O)-NH-CH(COOH)-R12-NH-C(O)-R13-C(O)-NH-
(L-3),
*-C(O)-NH-CH(COOH)-R14-NH-C(O)-R15-C(O)-NH-R16-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-4), 및
*-C(O)-NH-CH(COOH)-R17-C(O)-NH-R18-C(O)-NH-R19-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-5)로부터 선택된 구조를 갖고;
여기에서, *로 표시된 결합은 화학식(I)에서 R2를 갖는 탄소 원자에 결합되고,
R12 및 R14는 선형 C2 내지 C6 알칸디일, 바람직하게는 선형 C3 내지 C6 알칸디일로부터 독립적으로 선택되고,
R13은 선형 C2 내지 C10 알칸디일, 바람직하게는 선형 C4 내지 C8 알칸디일이고,
R15 및 R16은 선형 C2 내지 C6 알칸디일, 바람직하게는 선형 C2 내지 C4 알칸디일로부터 독립적으로 선택되고,
여기에서, R13 및 R15의 각각은 치환체로서 하나의 EDS 기를 가질 수 있고, 바람직하게는 R13 및 R15의 각각은 치환체로서 하나의 EDS 기를 갖고,
R17은 선형 C2 내지 C6 알칸디일, 바람직하게는 선형 C2 내지 C4 알칸디일이고,
R18은 페닐렌기, 예를 들어, 파라-페닐렌기이고,
R19는 선형 C2 내지 C6 알칸디일, 바람직하게는 선형 C2 내지 C4 알칸디일인 화합물 또는 염.
15. 항목 14에 있어서, 치환체로서 EDS 기에 함유된 탄소 원자 없이, 화학식(L-3)에서 R12 및 R13에서의 탄소 원자의 전체 수가 6 내지 16, 더욱 바람직하게는 6 내지 14이고, 치환체로서 EDS 기에 함유된 탄소 원자 없이, 화학식(L-4)에서 R14, R15 및 R16에서의 탄소 원자의 전체 수가 6 내지 16, 더욱 바람직하게는 6 내지 14인 화합물 또는 염.
16. 항목 1 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 있어서, R2가 임의로 치환된 -CH2-페닐, 및 임의로 치환된 -CH2-나프틸, 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 -CH2-(2-나프틸)로부터 선택된 임의로 치환된 아르알킬기이고, 페닐 및 나프틸기는 할로겐, 바람직하게는 I, 및 -OH로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 염.
17. 항목 16에 있어서, R2가 화학식 -CH2-나프틸, 더욱 바람직하게는 -CH2-(2-나프틸)의 아르알킬기인 화합물 또는 염.
18. 항목 1 내지 항목 17 중 어느 한 항목에 있어서, R3이 임의로 치환된 -CH2-페닐, 및 임의로 치환된 -CH2-나프틸, 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 -CH2-페닐로부터 선택된 임의로 치환된 아르알킬기이고, 페닐 및 나프틸기는 할로겐, 바람직하게는 I, 및 -OH로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 염.
19. 항목 18에 있어서, R3이 화학식 -CH2-페닐의 아르알킬기이고, 페닐 고리가 -OH인 하나의 치환체로 또는 하나의 치환체 -OH와 하나의 치환체 -I의 조합으로 치환되는 화합물 또는 염.
20. 항목 1 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 있어서, R2가 화학식 
또는 
의 기이고, R3이 화학식 
또는 
의 기이고, 상기 식에서, 
는 각각 R2 및 R3을 화학식(I)의 화합물의 나머지에 결합시키는 결합을 나타내는 화합물 또는 염.
21. 항목 20에 있어서, R2가 화학식 
의 기이고, R3이 화학식 
의 기이고, 상기 식에서, 
는 각각 R2 및 R3을 분자의 나머지에 결합시키는 결합을 나타내는 화합물 또는 염.
22. 항목 1 내지 항목 21 중 어느 한 항목에 있어서, r이 1인 화합물 또는 염.
23. 항목 1 내지 항목 22 중 어느 한 항목에 있어서, p가 0이고, q가 1인 화합물 또는 염.
24. 항목 1 내지 항목 23 중 어느 한 항목에 있어서, R4가 페닐, 임의의 나프틸, 및 EDS 기로부터 선택되는 화합물 또는 염.
25. 항목 24에 있어서, R4가 나프틸, 더욱 바람직하게는 2-나프틸 및 EDS 기로부터 선택되는 화합물 또는 염.
26. 항목 1 내지 항목 25 중 어느 한 항목에 있어서, X3이 아미드 결합 또는 하기 화학식 
의 기이고, 상기 식에서, 카르보닐기에서의 표시된 결합은 X3을 RM에 결합시키고, 다른 표시된 결합은 X3을 분자의 나머지에 결합시키는 화합물 또는 염.
27. 항목 26에 있어서, X3이 RM에 결합되는 탄소 원자를 갖는 아미드 결합 -C(O)-NH-인 화합물 또는 염.
28. 항목 1 내지 항목 27 중 어느 한 항목에 있어서, RM이 킬레이트화된 비-방사성 또는 방사성 양이온을 임의로 함유하는 킬레이트화기인 화합물 또는 염.
29. 항목 1 내지 항목 28 중 어느 한 항목에 있어서, 킬레이트화기가
(i) 8 내지 20개의 고리 원자를 가지며, 이중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상이 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 마크로사이클릭 고리 구조(macrocyclic ring structure); 및
(ii) 8 내지 20개의 주쇄 원자를 가지며, 이중 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상이 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자인 비환식 개방 사슬 킬레이트화 구조(acyclic, open chain chelating structure)
중 적어도 하나를 포함하는 화합물 또는 염.
30. 항목 1 내지 항목 29 중 어느 한 항목에 있어서, 킬레이트화기가 비스(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자사이클로[6.6.2]헥사데칸(CBTE2a), 사이클로헥실-1,2-디아민테트라아세트산 (CDTA), 4-(1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데크-1-일)-메틸벤조산(CPTA), N'-[5-[아세틸(하이드록시)아미노]펜틸]-N-[5-[[4-[5-아미노펜틸-(하이드록시)아미노]-4-옥소부타노일]아미노]펜틸]-N-하이드록시부탄디아미드(DFO), 4,11-비스(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자사이클로[6.6.2]헥사데칸(DO2A) 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(DOTA), 2-[1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-4,7,10-트리아세트산]-펜탄디오산(DOTAGA), N,N'-디피리독실에틸렌디아민-N,N'-디아세테이트-5,5'-비스(phosphat)(DPDP), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 에틸렌디아민-Ν,Ν'-테트라아세트산(EDTA), 에틸렌글리콜-O,O-비스(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), N,N-비스(하이드록시벤질)-에틸렌디아민-N,N'-디아세트산(HBED), 하이드록시에틸디아민트리아세트산(HEDTA), 1-(p-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로데칸-4,7,10-트리아세테이트 (HP-DOA3), 6-하이드라지닐-N-메틸피리딘-3-카르복사미드(HYNIC), 1,4,7-트리아자사이클로노난-1-석신산-4,7-디아세트산(NODASA), 1-(1-카르복시-3-카르복시프로필)-4,7-(카르복시)-1,4,7-트리아자사이클로노난(NODAGA), 1,4,7-트리아자사이클로노난트리아세트산(NOTA), 4,11-비스(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자사이클로[6.6.2]헥사데칸(TE2A), 1,4,8,11-테트라아자사이클로도데칸-1,4,8,11-테트라아세트산(TETA), 터피리딘-비스(메틸렌아민테트라아세트산(TMT), 1,4,7,10-테트라아자사이클로트리데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(TRITA), 트리에틸렌테트라아민헥사아세트산(TTHA), N,N'-비스[(6-카르복시-2-피리딜)메틸]-4,13-디아자-18-크라운-6(H2macropa) 및 4-아미노-4-{2-[(3-하이드록시-1,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-에틸} 헵탄디오산 비스-[(3-하이드록시-1,6-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로-피리딘-2-일메틸)-아미드](THP)로부터 선택된 킬레이트화제의 잔기이고; 이러한 잔기가 킬레이트화제에 함유된 카르복실기를 에스테르 또는 아미드 결합, 바람직하게는 아미드 결합을 통해서 화합물의 나머지에 공유 결합시킴으로써 제공되는 화합물 또는 염.
31. 항목 30에 있어서, 킬레이트화제가 DOTA 및 DOTAGA로부터 선택되는 화합물 또는 염.
32. 항목 30 또는 31에 있어서, X3이 킬레이트화기를 분자의 나머지에 결합시키는 아미드 결합인 화합물 또는 염.
33. 항목 32에 있어서, RM-X3-는 화학식 
(M-1) 또는 
(M-2)의 기이고, 상기 식에서, 
로 표시된 결합은 화학식(I)의 화합물의 나머지에 결합되고, 킬레이트화기는 킬레이트화된 비-방사성 또는 방사성 양이온을 함유할 수 있는 화합물 또는 염.
34. 항목 1 내지 항목 33 중 어느 한 항목에 있어서, 킬레이트화기가 킬레이트화된 양이온, 바람직하게는 44Sc, 47Sc, 51Cr, 52mMn, 58Co, 52Fe, 56Ni, 57Ni, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 68Ga, 67Ga, 89Zr, 90Y, 89Y, 94mTc, 99mTc, 97Ru, 105Rh, 109Pd, 111Ag,110mIn, 111In, 113mIn, 114mIn, 117mSn, 121Sn, 127Te, 142Pr, 143Pr, 149Pm, 151Pm, 149Tb, 153Sm, 157Gd, 161Tb, 166Ho, 165Dy, 169Er, 169Yb, 175Yb, 172Tm, 177Lu, 186Re, 188Re, 191Pt, 197Hg, 198Au, 199Au, 212Pb, 203Pb, 211At, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 및 227Th의 양이온, 또는 18F을 포함하는 양이온성 분자, 예컨대, 18F-[AlF]2+로부터 선택되는 킬레이트화된 방사성 양이온을 포함하는 화합물 또는 염.
35. 항목 34에 있어서, 킬레이트화기가 44Sc, 47Sc, 64Cu, 67Cu, 68Ga, 90Y, 111In, 161Tb, 166Ho, 177Lu, 188Re, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 및 227Th 또는 18F을 포함하는 양이온성 분자로부터 선택되는 킬레이트화된 양이온을 포함하는 화합물 또는 염.
36. 항목 1 내지 항목 35 중 어느 한 항목에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 하나 또는 두 개의 EDS 기를 함유하는 화합물 또는 염.
37. 항목 36에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 연결기 L1에 의해서 함유되는 하나의 EDS 기를 함유하거나, R4에 의해서 표시되는 것과 L1에 의해서 함유되는 것의 두 개의 EDS 기를 함유하는 화합물 또는 염.
38. 항목 1 내지 항목 37 중 어느 한 항목에 있어서, EDS 기(E-1A)에서, 치환체 R5A가 s > 1을 위해서 동일하고, -NO2 및 -COOH로부터 선택되고, EDS 기(E-2A)에서, 치환체 R6A가 t > 1을 위해서 동일하고, -NO2 및 -COOH로부터 선택되는 화합물 또는 염.
39. 항목 1 내지 항목 38 중 어느 한 항목에 있어서, EDS 기(E-1B)에서, 치환체 R5B가 s > 1을 위해서 동일하고, -OH 및 -NH2로부터 선택되고, EDS 기(E-2B)에서, 치환체 R6B가 t > 1을 위해서 동일하고, -OH 및 -NH2로부터 선택되는 화합물 또는 염.
40. 항목 1 내지 항목 39 중 어느 한 항목에 있어서, 화학식(E-2A)를 갖는 EDS 기를 함유하는 화합물 또는 염:
상기 식에서, 
는 EDS 기를 화학식(I)의 화합물의 나머지에 결합시키는 결합을 나타내고;
t는 1 또는 2이고, R6A는 -NO2 및 -COOH로부터 선택된다.
41. 항목 1 내지 항목 38 중 어느 한 항목에 있어서, EDS 기가 화학식(E-3)를 갖는 화합물.
상기 식에서, 
는 EDS 기를 화학식(I)의 화합물의 나머지에 결합시키는 결합을 나타낸다.
42. 항목 1 내지 항목 41 중 어느 한 항목에 있어서, 하기 화학식(Ia)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서, n, X1, L1, X2, R2, R3, R4, q, p, X3 및 RM은 앞선 항목들에서와 같이 정의되고, EDS 기는 적어도 한번 함유되고, 앞선 항목들에서 정의된 바와 같은 구조를 갖는다.
43. 항목 42에 있어서, 하기 화학식(Ib)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서, n, X1, L1, X2, R2, R3, R4, X3 및 RM은 앞선 항목들에서와 같이 정의되고, EDS 기는 적어도 한번 함유되고, 앞선 항목들에서 정의된 바와 같은 구조를 갖는다.
44. 항목 43에 있어서, 하기 화학식(Ic)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서, n, X1, L1, X2, R4, X3 및 RM은 앞선 항목들에서와 같이 정의되고, EDS 기는 적어도 한번 함유되고, 앞선 항목들에서 정의된 바와 같은 구조를 갖는다.
45. 항목 44에 있어서, 하기 화학식(Id) 또는 (Ie)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
상기 식(Id)에서, R9A, R10A, R11A, R4, X3 및 RM은 앞선 항목들에서와 같이 정의되고, (i) R4는 앞선 항목들에서와 같은 구조를 갖는 EDS 기이거나, (ii) R10A는앞선 항목들에서 정의된 바와 같은 구조를 갖는 하나의 EDS 기를 갖거나, (i) 및 (ii) 둘 모두가 적용되고;
상기 식(Ie)에서, R9B, R10B, R11B, R4, X3 및 RM은 앞선 항목들에서와 같이 정의되고, R4는 앞선 항목들에서 정의된 바와 같은 구조를 갖는 EDS 기이다.
46. 항목 45에 있어서, 하기 화학식(If) 또는 (Ig)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
상기 식(If)에서, R9A, R10A, R11A, R4, X3 및 RM은 앞선 항목들에서와 같이 정의되고, (i) R4는 앞선 항목들에서 정의된 바와 같은 구조를 갖는 EDS 기이거나, (ii) R10A는 앞선 항목들에서 정의된 바와 같은 구조를 갖는 하나의 EDS 기를 갖거나, (i) 및 (ii) 둘 모두가 적용되고;
상기 식(Ig)에서, R9B, R10B, R11B, R4, X3 및 RM은 앞선 항목들에서와 같이 정의되고, R4는 앞선 항목들에서 정의된 바와 같은 구조를 갖는 EDS 기이다.
47. 항목 1에 있어서, 상기 화합물 또는 염이 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물 또는 이의 염:
48. 항목 1 내지 항목 47 중 어느 한 항목에 따른 하나 이상의 화합물 또는 염을 포함하거나 그로 이루어진 약제학적 또는 진단학적 조성물.
49. 항목 1 내지 항목 47 중 어느 한 항목에 있어서,
(a) 전립선암을 포함하는 암; 또는
(b) 신생혈관형성(neoangiogenesis)/혈관형성(angiogenesis)을 진단하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물 또는 염.
도 1은 [nat/177Lu]PSMA I&T와 [ nat/177 Lu]PSMA-62 및 [ nat/177 Lu]PSMA-66에 대한 특성의 웹 챠트(web chart)를 나타내는 도면.
도 2는 LNCaP 세포로부터의 선택된 177Lu-표지된 PSMA 억제제의 외재화 키네틱스(externalization kinetics). 1.25 * 105 세포/웰을 DMEM-용액(5% BSA) 중에서 37℃에서 각각의 방사성 리간드 (c = 1.0 nm)와 함께 1시간 인큐베이션하였고, 이어서, 상청액을 제거하고 DMEM-용액(5% BSA, 37℃)으로 한번 세척하였으며, 그 후에, A) 단지 DMEM-용액(5% BSA) 또는 B) 차단 DMEM-용액(5% BSA, 10 μm 2-PMPA)을 교체를 위해서 첨가하였고, t = 0 min에서의 전체 세포 내재화된 활성을 비-특이적 결합(10 μm 2-PMPA)에 대해서 보정하고, 100 %로 표준화하였다. 모든 데이터는 평균 ± SD (n=3)로서 표현된 도면.
도 3은 LNCaP-종양 함유 CB-17 SCID 마우스(각각 n = 4)에서의 2.5 내지 3.0 MBq(0.15 내지 0.25 nmol)의 [177Lu]PSMA-66 및 [177Lu]PSMA I&T의 생물학적 분배(%ID/g으로)를 나타내는 도면.
도 4는 대략 10.3 MBq(0.19 nmol 트레이서(tracer))의 [68Ga]PSMA-36의 주입 후의 LNCaP-종양 함유 CB-17 SCID 마우스에서의 μPET 스캔의 최대 강도 투사(maximum intensity projection: MIP)(동적 스캔, 합산된 프레임(summed up frame) 1 내지 1.5 h p.i.)(좌측 상부). 혈액 풀(blood pool)(심장), 신장, 종양, 근육, 눈물샘 및 침샘의 LNCaP-종양 함유 CB-17 SCID 마우스 내의 동적 PET 데이터(90 min 취득 시간, OSEM 3D 재구성)로부터 유도된 [68Ga]PSMA-36의 %ID/mL로의 TAC(대수 플롯)를 나타내는 도면.
도 5는 각각 대략 11 및 13 MBq(0.15 내지 0.25 nmol 트레이서)의 68Ga-표지된 PSMA 억제제 PSMA-62 및 PSMA-66의 주입 후의 LNCaP-종양 함유 CB-17 SCID 마우스에서의 μPET 스캔의 최대 강도 투사(MIP)(동적 스캔, 합산된 프레임 1 내지 1.5 h p.i.)(좌측 상부). 68Ga-표지된 트레이서 둘 모두에 대한 혈액 풀(심장), 신장, 종양 및 근육의 LNCaP-종양 함유 CB-17 SCID 마우스 내의 동적 PET 데이터(90 min 취득 시간, OSEM 3D 재구성)로부터 유도된 각각의 68Ga-표지된 PSMA 억제제의 %ID/mL로의 TAC(대수 플롯)를 나타내는 도면.
도 6은 LNCaP-종양 함유 CB-17 SCID 마우스(각각 n = 4)에서의 2.5 내지 6.0 MBq(0.15 내지 0.25 nmol)의 [177Lu]PSMA-62, [177Lu]PSMA-66, [177Lu]PSMA-71 및 [177Lu]PSMA I&T의 생물학적 분배(%ID/g으로)를 나타내는 도면.
도 2는 LNCaP 세포로부터의 선택된 177Lu-표지된 PSMA 억제제의 외재화 키네틱스(externalization kinetics). 1.25 * 105 세포/웰을 DMEM-용액(5% BSA) 중에서 37℃에서 각각의 방사성 리간드 (c = 1.0 nm)와 함께 1시간 인큐베이션하였고, 이어서, 상청액을 제거하고 DMEM-용액(5% BSA, 37℃)으로 한번 세척하였으며, 그 후에, A) 단지 DMEM-용액(5% BSA) 또는 B) 차단 DMEM-용액(5% BSA, 10 μm 2-PMPA)을 교체를 위해서 첨가하였고, t = 0 min에서의 전체 세포 내재화된 활성을 비-특이적 결합(10 μm 2-PMPA)에 대해서 보정하고, 100 %로 표준화하였다. 모든 데이터는 평균 ± SD (n=3)로서 표현된 도면.
도 3은 LNCaP-종양 함유 CB-17 SCID 마우스(각각 n = 4)에서의 2.5 내지 3.0 MBq(0.15 내지 0.25 nmol)의 [177Lu]PSMA-66 및 [177Lu]PSMA I&T의 생물학적 분배(%ID/g으로)를 나타내는 도면.
도 4는 대략 10.3 MBq(0.19 nmol 트레이서(tracer))의 [68Ga]PSMA-36의 주입 후의 LNCaP-종양 함유 CB-17 SCID 마우스에서의 μPET 스캔의 최대 강도 투사(maximum intensity projection: MIP)(동적 스캔, 합산된 프레임(summed up frame) 1 내지 1.5 h p.i.)(좌측 상부). 혈액 풀(blood pool)(심장), 신장, 종양, 근육, 눈물샘 및 침샘의 LNCaP-종양 함유 CB-17 SCID 마우스 내의 동적 PET 데이터(90 min 취득 시간, OSEM 3D 재구성)로부터 유도된 [68Ga]PSMA-36의 %ID/mL로의 TAC(대수 플롯)를 나타내는 도면.
도 5는 각각 대략 11 및 13 MBq(0.15 내지 0.25 nmol 트레이서)의 68Ga-표지된 PSMA 억제제 PSMA-62 및 PSMA-66의 주입 후의 LNCaP-종양 함유 CB-17 SCID 마우스에서의 μPET 스캔의 최대 강도 투사(MIP)(동적 스캔, 합산된 프레임 1 내지 1.5 h p.i.)(좌측 상부). 68Ga-표지된 트레이서 둘 모두에 대한 혈액 풀(심장), 신장, 종양 및 근육의 LNCaP-종양 함유 CB-17 SCID 마우스 내의 동적 PET 데이터(90 min 취득 시간, OSEM 3D 재구성)로부터 유도된 각각의 68Ga-표지된 PSMA 억제제의 %ID/mL로의 TAC(대수 플롯)를 나타내는 도면.
도 6은 LNCaP-종양 함유 CB-17 SCID 마우스(각각 n = 4)에서의 2.5 내지 6.0 MBq(0.15 내지 0.25 nmol)의 [177Lu]PSMA-62, [177Lu]PSMA-66, [177Lu]PSMA-71 및 [177Lu]PSMA I&T의 생물학적 분배(%ID/g으로)를 나타내는 도면.
이하 실시예가 본 발명을 예시한다.
실시예 1: 재료 및 방법
1. 일반적인 정보
Fmoc-(9-플루오레닐메톡시카르보닐-) 및 모든 다른 보호된 아미노산 유사체를 Bachem(Bubendorf, Switzerland) 또는 Iris Biotech(Marktredwitz, Germany)로부터 구매하였다. 2-클로로트리틸 클로라이드(2-CTC) 수지를 PepChem(Tubingen, Germany)로부터 얻었다. Chematech(Dijon, France)는 킬레이터 DOTAGA-무수물을 전달하였다. PSMA-DKFZ-617을 ABX advanced chemical compounds (Radeberg, Germany)로부터 구매하였다. 모든 필요한 용매 및 다른 유기 시약을 Alfa Aesar (Karlsruhe, Germany), Sigma-Aldrich (Munich, Germany) 또는 VWR (Darmstadt, Germany)로부터 구매하였다. 펩티드의 고체상 합성을 Intelli-Mixer syringe shaker(Neolab, Heidelberg, Germany)를 사용한 수작업에 의해서 수행하였다. 분석용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(reversed-phase high performance liquid chromatography: RP-HPLC)를 Shimadzu gradient RP-HPLC System(Shimadzu Deutschland GmbH, Neufahrn, Germany)을 사용한 Nucleosil 100 C18 column(5 μm, 125 × 4.0 mm, CS GmbH, Langerwehe, Germany) 상에서 수행하였다. 펩티드의 분석을 1 mL/min의 일정한 흐름으로 H2O(용매 A) 중의 0.1% (v/v) 트리플루오로아세트산 (TFA) 및 아세토니트릴(MeCN)(용매 B) 중의 (v/v)로의 0.1% TFA의 상이한 구배를 함께 적용시킴으로써 수행하였다(특이적 구배는 참고문헌에서 인용된다). Shimadzu SPD 20 A prominence UV/VIS 검출기(Shimadzu Deutschland GmbH)를 λ = 220 nm 및 254 nm에서 사용하였다. HSA 결합을 Chiral Technologies Europe(Illkirch, France)으로부터 구매한 Chiralpak HSA (5 μm, 10 x 3 mm) 가아드 카트리지 (Daicel Chemical Industries)에 연결된 Chiralpak HSA (5 μm, 50 x 3 mm) 분석용 컬럼을 사용하여 측정하였다. HSA 결합에 대한 비-선형 회귀를 OriginPro 2016G (Northampron, USA)를 사용하여 수행하였다. 체류 시간 t R 뿐만 아니라 용량 인자 K'는 참고문헌에서 인용된다. 펩티드의 분취용 RP-HPLC(preparative RP-HPLC)를 5 mL/min의 일정한 흐름으로 Multospher 100 RP 18-5 컬럼(250 × 20 mm, CS GmbH)을 사용한 Shimadzu RP-HPLC 시스템에서 달성하였다. 방사 요오드화 참조 리간드의 분석용 및 분취용 Radio RP-HPLC를 Nucleosil 100 C18 컬럼(5 μm, 125 × 4.0 mm)을 사용하여 수행하였다. 방사성은 UV-광도계의 출구를 EG&G Ortec (Munich, Germany)로부터의 NaI(Tl) 웰-타입 신틸레이션 계수기(NaI(Tl) well-type scintillation counter)에 연결함을 통해서 검출하였다. 68Ga- 및 177Lu-표지된 화합물은 이전에 공개된 바와 같이 분석되었다[1, 2]. 전기 분무 이온화 질량 분석(Electrospray ionization mass spectrometry: ESI-MS) 스펙트럼을 expressionL CMS 질량 분광계(Advion Ltd., Harlow, UK) 및 Varian 500-MS IT 질량 분광계(Agilent Technologies, Santa Clara, USA)에서 획득하였다. Bradford-Assay의 경우에, JASCO Germany GmbH(Gross-Umstadt, Germany)로부터의 V-630 UV-Vis 분광광도계가 사용되었고, S9-분획의 원심분리는 Beckman Coulter GmbH(Krefeld, Germany)으로부터의 Avanti JXN-26 원심분리기에서 수행되었다. 방사성 S9-대사물 분석의 원심분리는 Thermo Fisher Scientific Messtechnik GmbH(Munich, Germany)로부터의 Heraeus PICO 17 원심분리기를 사용하여 수행되었다. NMR 데이터는 Bruker (Billerica, USA)로부터의 AV 300(300 MHz) 또는 AV 400(400 MHz)를 사용하여 300 K를 적용하여 얻었다. 생체외 대사물 분석을 위한 S9-분획의 인큐베이션은 Biometra UNO Thermoblock(Biometra, Goettingen, Deutschland)에서 수행되었다.
2. 합성 원안(synthesis protocol: SP)
SP-1: 2-CTC-수지 부하: 2-CTC-수지(1.6 mmol/g)를 실온(RT)에서 2 시간 동안 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(4.5 eq.)과 함께 무수 디클로로메탄(DCM) 중의 Fmoc-AA-OH(1.5 eq.)로 부하시킨다. 나머지 트리틸클로라이드를 15분 동안 2 mL/g 메탄올(MeOH)의 첨가에 의해서 캡핑시킨다. 그 후에, 수지를 여과하고 각각 DCM (2x), 디메틸포름아미드(DMF)(2x) 및 MeOH(2x)으로 완전히 세척하고, 진공 하에 밤새 저장한다. 부하는 중량의 차이를 이용하여 측정된다:
식 1. 수지-부하의 측정: 
: 부하된 수지의 질량(Fmoc-AA-OH 및 HCl);
SP-2: TBTU/HOBt 커플링을 통한 펩티드 합성: DMF(8 ml/g 수지) 중의 Fmoc-AA-OH(2.0 eq.), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)(2.0 eq.), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(2.0 eq.), DIPEA(4.5 eq.)의 용액을 수지-결합된 아민 비함유 펩티드에 첨가하고 RT에서 2 시간 동안 진탕시키고, DMF(6x)로 세척하였다. 이차 아민 또는 방향족 아민과의 커플링(coupling)을 상이한 원안을 사용하여 수행시켰다. Fmoc-AA-OH(3.0 eq.)를 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로-포스페이트(HATU)(3.0 eq.), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)(3.0 eq.) 및 DIPEA(6.0 eq.)와 함께 DMF (8 mL/g resin)에 용해시키고, 15분 동안 교반시켰다. 사전-활성화된 용액을 수지 결합된 펩티드에 첨가하고, RT에서 2 시간 동안 진탕시켰다. 반응의 완료 후에, 수지를 DMF(6x)로 세척하였다. 일반적으로, 모든 펩티드성 스캐폴드는 이전에 기재된 바와 같이 합성되었다(Weineisen, M.; Schottelius, M.; Simecek, J.; Eiber, M.; Schwaiger, M.; Wester, H. Development and first in human evaluation of PSMA I&T-A ligand for diagnostic imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. Journal of Nuclear Medicine 2014, 55, 1083-1083; Weineisen, M.; Simecek, J.; Schottelius, M.; Schwaiger, M.; Wester, H.-J. Synthesis and preclinical evaluation of DOTAGA-conjugated PSMA ligands for functional imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. EJNMMI research 2014, 4, 1.)
SP-3: 온(on)-수지 Fmoc-탈보호: 수지-결합된 Fmoc-보호된 펩티드를 DMF (v/v) 중의 20% 피페리딘으로 5분 동안 그리고 이차로 15분 동안 처리하였다. 그 후에, 수지를 DMF(8x)로 완전히 세척하였다.
SP-4: 온-수지 Dde-탈보호: N-(1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)에틸)(Dde) 보호된 펩티드(1.0 eq.)를 DMF(v/v) 중의 2.0% 하이드라진 일수화물 (N2H4·H2O)의 용액에 용해시켰다. 15분 후에, 탈보호된 펩티드를, 수지에 결합된 경우에, DMF(6x)로 세척하거나 에틸 에테르(Et2O) 중에 침전시켜서 미정제 생성물을 얻었다. Fmoc- 및 Dde-보호기가 존재하고, 단지 Dde-탈보호가 필요한 경우에, 수지-부하된 펩티드를 NH2OH·HCl(630 mg), 이미다졸 (460 mg), DCM (0.5 mL), DMF(0.5 mL) 및 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)(2.5 mL)을 함유하는 용액으로 RT에서 3 시간 동안 처리하였다. 그 후에, 수지-부하된 펩티드를 DMF(6x)로 세척하였다.
SP-5: 온-수지 Alloc/Allyl-탈보호: Alloc/Allyl-보호기를 트리이소프로필실란(TIPS)(50.0 eq.) 및 (트리페닐)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4)(0.3 eq.)을 함유하는 DCM (6.0 mL)의 용액을 사용하여 수지-결합된 펩티드로부터 제거하였다. 수지를 이러한 용액으로 RT에서 1.5 시간 동안 처리하였다. 최종적으로, 수지를 DCM(3x)로 세척하여 Pd(PPh3)4를 제거하였다.
SP-6: tBu/Boc 탈보호: 3차-부틸 (tBu)/3차-부틸옥시카르보닐 (Boc)-보호기의 제거를 미정제 생성물을 TFA(대략 500 μL)에 용해시키고 RT에서 40분 동안 교반함으로써 수행하였다. 그 후에, TFA를 질소 스트림을 사용하여 거의 완전히 제거하였다. Et2O에 침전 후에, 미정제 생성물을 원심분리하고 상청액을 제거하였다. 건조된 펠릿을 하기 합성-단계를 위해서 추가로 사용하였다.
SP-7.1: A) 측쇄 보호기의 보존과 함께 수지로부터의 펩티드 절단: 완전히 보호된, 수지-결합된 펩티드를 DCM/트리플루오로에탄올(TFE)/아세트산 (AcOH)(6/3/1; v/v/v)의 혼합물에 용해시키고, 30분 동안 진탕시켰다. 용액을 여과해 내고, 수지를 또 다른 절단 용액에서 또 다른 30분 동안 용해시켰다. 분획들을 합하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 여액을 톨루엔에 재용해시키고, 감압 하에 농축시켜 AcOH를 제거하였다. 물 또는 Et2O에의 침전은 미정제 측쇄 보호된 펩티드를 생성시켰다.
SP-7.2: B) 모든 산 불안정한 보호기의 동시 탈호보와 함께 수지로부터의 펩티드 절단: 완전히 보호된, 수지-결합된 펩티드를 TFA/TIPS/물(95/2.5/2.5; v/v/v)의 혼합물에 용해시키고, 30분 동안 진탕시켰다. 용액을 여과해 내고, 수지를 동일한 방식으로 또 다른 30분 동안 처리하였다. 그 후에, 분획들을 합하고, 용매를 질소의 일정한 흐름 하에 농축시켰다. 미정제 펩티드를 Et2O에 침전시키고 방치시켜 밤새 건조시켰다.
SP-8: 탄수화물-모이어티의 탈아세틸화: 탈아세틸화를 RT에서 밤새 동시 교반하면서 KCN (0.5 eq.)를 함유하는 MeOH에 PSMA 억제제를 용해시킴으로써 달성하였다(Herzig, J.; Nudelman, A.; Gottlieb, H. E.; Fischer, B. Studies in sugar chemistry. 2. A simple method for O-deacylation of polyacylated sugars. The Journal of Organic Chemistry 1986, 51, 727-730.). 최종 생성물을 RP-HPLC에 의해서 정제하였다.
SP-9: 비-방사성 금속-복합된 PSMA 억제제의 제조:
SP-9.1: nat Ga-화합물: natGaIII-복합체의 제조의 경우에, PSMA 억제제(50 μL)의 2.0 mm 수용액(aq.) 및 Ga(NO3)3(50 μL)의 2.0 mm 수용액을 혼합하고, 40℃에서 30분 동안 가열하였다. 킬레이트 형성을 RP-HPLC 및 ESI-MS를 사용하여 분석하였다. 생성되는 1.0 mm 용액을 회석시키고, 시험관내 IC 50 측정 및 HSA 결합을 위해서 사용하였다.
SP-9.2: nat Lu-화합물: 상응하는 natLuIII-복합체를 0.25 몰 과량의 LuCl3(20 mm 수용액)으로 PSMA 억제제의 2.0 mm 수용액으로부터 제조하고, 95℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각 후에, natLuIII-킬레이트 형성을 RP-HPLC 및 ESI-MS를 사용하여 확인하였다. 이어서, 각각의 natLu-복합체의 생성되는 1.0 mm 수용액을 희석시키고, 추가의 처리 없이 시험관내 IC 50 연구에서 사용하였다.
3. PSMA-36를 위한 빌딩 블록(building block) 및 EuE 기반 PSMA 억제제
디-3차-부틸(((S)-6-아미노-1-(3차-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)카르바모일)-L-글루타메이트
((O t Bu)KuE(O t Bu) 2 ) (1): 3차-부틸-보호된 Lys-우레아-Glu 결합 모티프(EuK)의 합성은 용액 상 합성에 의해서 이전에 기재된 바와 같이 합성되었다[3]. 간단히 설명하면, L-디-3차-부틸-글루타메이트·HCl(2.0 g, 7.71 mmol, 1.0 eq.)을 함유하는 DCM의 용액을 얼음 상에서 30분 동안 냉각시키고, 그 후에, 트리메틸아민(TEA)(2.69 mL, 19.28 mmol, 2.5 eq.) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)(3.3 mg, 0.3 mmol, 0.04 eq.)으로 처리하였다. 5.0분 동안 추가로 교반시킨 후에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)(1.38 g, 8.84 mmol, 1.1 eq.)을 DCM에 용해시키고, 30분의 기간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 밤새 교반하고 RT로 가온되게 하였다. 물(2x) 및 염수(2x)의 동시 세척 단계와 함께 NaHCO3 포화(sat.) 용액(8 mL)을 사용하여 반응을 중지시키고 Na2SO4 포화 용액 상에서 건조시켰다. 잔류 용매를 진공 중에서 제거하고, 미정제 생성물 (S)-디-3차-부틸 2-(1H-이미다졸-1-카르복사미도)펜탄디오에이트를 추가의 정제 없이 사용하였다. RP-HPLC(10 내지 90% B, 15 min 이내): t R = 12.2 min; K' = 5.8. 계산된 단일 동위원소 질량 (C17H27N3O5): 353.4; 실측치: m/z = 376.1 [M+Na]+. 미정제 생성물 (S)-디-3차-부틸 2-(1H-이미다졸-1-카르복사미도)펜탄디오에이트(2.72 g, 7.71 mmol, 1.0 eq.)를 1,2-디클로로에탄(DCE)에 용해시키고 얼음 상에서 30분 동안 냉각시켰다. 이러한 용액에, TEA(2.15 mL, 15.42 mmol, 2.0 eq.) 및 H-Lys(Cbz)-OtBu·HCl(2.87 g, 7.71 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하고, 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 잔류 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산/TEA(500/500/0.8; v/v/v)를 함유하는 용리 혼합물에 의한 실리카겔 플래시-크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 용매의 제거 후에, (9R,13S)-트리-3차-부틸-3,11-디옥소-1-페닐-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-9,13,15-트리카르복실레이트를 무색 오일로서 얻었다. RP-HPLC (40 내지 100% B, 15 min 이내): t R = 14.5 min; K' = 6.25. 계산된 단일 동위원소 질량 (C32H51N3O9) = 621.8; 실측치: m/z = 622.3 [M+H]+. (OtBu)KuE(OtBu)2 (1)을 합성하기 위해서, (9R,13S)-트리-3차-부틸-3,11-디옥소-1-페닐-2-옥사-4,10,12-트리아자펜타데칸-9,13,15-트리카르복실레이트(3.4 g, 5.47 mmol, 1.0 eq.)을 에탄올(EtOH) (75 mL)에 용해시키고, 활성탄 상 팔라듐(0.34 g, 0.57 mmol, 0.1 eq.)(10 %)을 이러한 용액에 가하였다. 반응 혼합물 함유 플라스크를 수소 스트림으로 퍼징시키고, 용액을 가벼운 수소압(벌룬)하에 RT에서 밤새 교반시켰다. 미정제 생성물을 셀라이트(celite)를 통해서 정제하고 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 요망되는 생성물 1을 왁스성 고형물(1.9 g, 3.89 mmol, 71.6% 수율)로서 얻었다. RP-HPLC (10 내지 90% B, 15 min 이내): t R = 12.6 min; K' = 6.4. 계산된 단일 동위원소 질량(C24H45N3O7) = 487.6; 실측치: m/z = 488.3 [M+H]+, 510.3 [M+Na]+.
(
S
)-5-(
3차
-부톡시)-4-(3-((
S
)-1,5-디-
3차
-부톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)우레이도)-5-옥소펜타노산 ((O
t
Bu)EuE(O
t
Bu)
2
) (2):
3차-부틸-보호된 Glu-우레아-Glu 결합 모티프(EuE)의 합성은 H-L-Lys(Cbz)-OtBu·HCl 대신에 H-L-Glu(OBzl)-OtBu·HCl을 사용하여 생성물 1에 대해 기재된 바와 같이 유사하여 합성하였다[3]. 요망되는 생성물은 왁스성 및 강한 흡습성 고형물(4.10 g, 8.39 mmol, 84% 수율)로서 얻었다. RP-HPLC(10 내지 90% B, 15 min 이내): t R = 11.3 min; K' = 7.69. 계산된 단일 동위원소 질량(C23H49N2O9) = 488.3; 실측치: m/z = 489.4 [M+H]+, 516.4 [M+Na]+.
( S )-NHFmoc-Asu(O t Bu)-OBzl (5): DMF 중의 (S)-Fmoc-Asu(OtBu)-OH(50 mg, 107.0 μmol, 1.0 eq.)의 용액에, HOAt(21.8 mg, 0.16 mmol, 1.5 eq.), HATU(61.0 mg, 161.0 μmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA(73.2 μL, 0.48 mmol, 4.5 eq.)를 첨가하였다. RT에서 15분 동안 교반한 후에, 벤질 알코올(22.2 μL, 0.32 mmol, 3.0 eq.)을 추가로 첨가하고, 용액을 밤새 교반시켰다. 최종적으로, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성물 5의 반응의 완료는 RP-HPLC(10 내지 90% B, 15 min 이내)에 의해서 분석되었다: t R = 17.1 min; K' = 7.55. 생성물 5에 대한 계산된 단일 동위원소 질량(C34H39NO6) = 557.28; 실측치: m/z = 580.7 [M+Na]+.
( S )-NHFmoc-Asu-OBzl (6): 미정제 생성물 5의 tBu 탈보호를 TFA(95%) 및 DCM(5%)의 교반 혼합물(v/v)로 RT에서 45분 동안 수행하였다. 용매의 증발 후에, 미정제 생성물 6을 분취용 RP-HPLC(60 내지 80% B, 15 min 이내)를 사용하여 정제하였다: t R = 9.3 min; K' = 8.9. 6에 대한 계산된 단일 동위원소 질량(C30H31NO6) = 501.22; 실측치 m/z = 524.5 [M+Na]+.
OBzl-( S )-Fmoc-Asu[(O t Bu)KuE(O t Bu) 2 ] (7): DMF 중의 6(51.8 mg, 10.3 μmol, 1.0 eq.)의 용액에, HOBt(20.9 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.), TBTU(36.3 mg, 15.5 μmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA(79.4 μL, 59.7 mg, 0.46 mmol, 4.5 eq.)를 첨가하였다. 15분 교반 후에, 생성물 1(75.6 mg, 15.5 μmol, 1.5 eq.)을 첨가하고 RT에서 20 시간 동안 추가로 교반시켰다. 미정제 생성물 7을 분취용 RP-HPLC(70 내지 80% B, 15 min 이내)를 사용하여 정제하였다: t R = 8.9 min; K' = 1.97. 생성물 7에 대한 계산된 단일 동위원소 질량(C54H74N4O12) = 970.53; 실측치: m/z = 971.8 [M+H]+.
( S )-Fmoc-Asu[(O t Bu)KuE(O t Bu) 2 ] (8): 벤질 알코올(Bzl) 탈보호를 위해서, 생성물 7(57.2 mg, 65.0 μmol, 1.0 eq.)을 EtOH(2.0 mL)에 용해시키고, 활성탄상 팔라듐(10%)(5.72 mg, 9.0 μmol, 0.1 eq.)을 첨가하였다. 플라스크를 먼저 수소 스트림으로 퍼징시키고, 용액을 가벼운 수소압(벌룬) 하에 교반하였다. 70분 동안 교반시킨 후에, 미정제 생성물을 셀라이트를 통해서 여과하고, EtOH를 진공 중에서 증발시키고, 생성물을 분취용 RP-HPLC(70 내지 70.5% B, 15 min 이내)를 사용하여 정제하였다: t R = 6.5 min; K' = 0.54. 5에 대한 계산된 단일 동위원소 질량(C47H68N4O12) = 880.48; 실측치: m/z = 881.8 [M+H]+.
OPfp-( s )-Fmoc-Asu[(O t Bu)KuE(O t Bu) 2 ] (9):
무수 DMF 중의 생성물 8(13.6 mg, 15.4 μmol, 1.0 eq.)의 용액에, DIC(4.77 μL, 1.94 mg, 30.8 μmol, 2.0 eq.) 및 PfpOH(5.67 mg, 30.8 μmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 피리딘(2.49 μL, 31.0 μmol, 2.0 eq.)을 첨가하고, 용액을 RT에서 밤새 교반시켰다. 생성물 9의 반응의 완료를 RP-HPLC(10 내지 90% B, 15 min 이내)에 의해서 분석하였다: t R = 17.2 min; K' = 7.6. 생성물 9에 대한 계산된 단일 동위원소 질량(C53H67F5N4O12) = 1046.47; 실측치: m/z = 1069.8 [M+Na]+.
NHS-2,4-디니트로벤조에이트 (NHS-DNBA) (27):
무수 THF 중의 2,4-디니트로벤조산(DNBA)(10.0 mg, 47.1 μmol, 1.0 eq.)의 용액에, N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)(9.7 mg, 47.1 μmol, 1.0 eq.) 및 N-하이드록시석신이미드(NHS)(10.8 mg, 94.3 μmol, 2.0 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 미정제 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하였다. RP-HPLC(10 내지 90% B, 15 min 이내): t R = 10.21 min; K' = 4.1. 계산된 단일 동위원소 질량(C11H7N3O8) = 309.02; 실측치: ESI-MS에서 검출 가능하지 않음
DOTAGA-3-아이오도-d-Tyr-d-Phe-d-Lys-OH (DOTAGA-y(3-I)fk) (30) :
생성물 30의 합성을 이전에 기재된 바와 같은 고형상 전략을 통해서 달성하였다[2, 3]. 간략한 설명: 초기 출발점은 Fmoc-D-Lys(Boc)-OH의 SP-1에 따른 2-CTC 수지 부하였다. 라이신의 컨주게이션(conjugation) 후에, Fmoc를 SP-3에 따라서 탈보호시키고, Fmoc-D-페닐알라닌을 SP-2를 적용하여 커플링시켰다. 동일한 절차를 이용하여 Fmoc-D-Tyr(3-I)-OH를 커플링시켰다. 반응의 완료 후에, Fmoc 보호기를 SP-3에 따라서 절단시키고, 수지 결합된 펩티드가 DMF 중의 DOTAGA-무수물(2.0 eq.) 및 DIPEA(2.0 eq.)를 사용하여 킬레이터와 축합되었다. 반응을 RT에서 48 시간 동안 교반시켰다. 최종적으로, 미정제 생성물을 SP-7.2에 따라서 수지로부터 절단시키고, Et2O에 침전시키고 원심분리시켰다. 상청액을 제거하고, 생성물 30을 RP-HPLC를 사용하여 정제하였다. RP-HPLC(10 내지 90% B, 15 min 이내): t R = 6.2 min K' = 2.1. 계산된 단일 동위원소 질량(C43H61IN8O14) = 1,040.34; 실측치: m/z = 1,040.5 [M+H]+, m/z = 521.3 [M+2H]2+, m/z = 1,063.4 = [M+Na]+.
DOTAGA-y(3-I)fk(L-Asu[KuE]) (PSMA-8):
생성물 30(5.0 mg, 4.8 μmol, 1.0 eq.)을 함유하는 DMF의 용액에, 생성물 9(7.5 mg, 7.2 μmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA(3.3 μL, 21.6 μmol, 4.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 용액을 RT에서 밤새 교반시켰다. 반응의 완료 후에, 용매를 진공 중에서 제거하고, 미정제 생성물을 DMF(20/80; v/v) 중의 피페리딘의 혼합물로 15분 동안 처리하여 Fmoc-탈보호를 달성시켰다. 용매를 진공 중에서의 증발을 통해서 대략 300 μL로 감소시키고, Et2O에 침전시키고 원심분리시켰다. 생성되는 펠릿을 tBu-제거를 위해서 SP-6에 따라서 처리하였다. 최종 생성물을 RP-HPLC(10 내지 90% B, 15 min 이내)를 통해서 정제하였다: t R = 6.09 min; K' = 2.05. 계산된 단일 동위원소 질량(C63H93IN12O23) = 1,512.55; 실측치: m/z = 1,513.9 [M+H]+, 757.8 [M+2H]2+.
DOTAGA-y(3-I)fk(L-Asu[KuE]-2,4-DNBA) (PSMA-36):
PSMA-36의 합성은 PSMA-8(3.0 mg, 3.3 μmol, 1.0 eq.)을 DMF에 용해시키고 화합물 27 (4.1 mg, 13.2 μmol, 4.0 eq.) 및 DIPEA (2.3 μL, 13.2 μmol, 4.0 eq.)를 첨가함으로써 달성되었다. 용액을 RT에서 10 시간 동안 교반시키고, 최종 생성물을 RP-HPLC(10 내지 50% B, 15 min 이내)에 의해서 정제하였다: t R = 12.12 min; K' = 5.06. 계산된 단일 동위원소 질량(C70H95IN14O28) = 1,706.55; 실측치: m/z = 1,707.8 [M+H]+, 854.7 [M+2H]2+.
[ nat Lu]DOTAGA-y(3-I)fk(L-Asu[KuE]-2,4-DNBA) ([ nat Lu]PSMA-36): RP-HPLC(10 내지 60% B, 15 min 이내): t R = 9.81 min; K' = 3.91. 계산된 단일 동위원소 질량 (C70H92IN14O28Lu) = 1,878.47; 실측치: m/z = 1,879.9 [M+H]+.
PSMA-36의 합성에 대한 개략적인 예시. (a) HOAt, HATU, DIPEA, 벤질-알코올, [DMF]; (b) 95% TFA, 5% DCM; (c) 생성물 1, HOBt, TBTU, DIPEA, [DMF]; (d) Pd/C (10%), H2, [EtOH]; (e) DIC, PFP, 피리딘, [DMF]; (f) 생성물 30, DIPEA, [DMF]; (g) DMF 중의 20% 피페리딘, [DMF]; (h) TFA; (i) 생성물 27, DIPEA [DMF]
4. EuE-기반 PSMA 억제제 PSMA-52 및 PSMA-53의 합성
DOTAGA-F(4-NO
2
)-y-2-nal-k(Suc-
N
5
-orn-
C
4
-
EuE) (PSMA-52):
Fmoc-D-Orn(NHDde)-OH에 의한 초기 수지 부하를 SP-1에 기재된 바와 같이 수행하였다. SP-3에 따른 Fmoc-탈보호 후에, 생성물 2(1.5 eq.)를 SP-2에 따라서 D-Orn(NHDde)에 커플링시켰다. 다음 단계에서, Dde-보호기를 SP-4에 따라서 절단시키고, 유리 아미노기를 석신산 무수물(4.0 eq.)로 처리하고, DIPEA(1.5 eq.)를 DMF에 용해시켰다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 반응시켰다. 다음으로, Fmoc-d-Lys-OtBu·HCl(1.5 eq.)을 SP-2에 따라서 커플링시키고 SP-3에 기재된 바와 같이 Fmoc-탈보호시켰다. Fmoc-보호된 아미노산 Fmoc-D-2-Nal-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH 및 Fmoc-L-Phe(4-NO2)-OH와의 후속 컨주게이션을 SP-2에 기재된 바와 같이 수행하였다. N-말단 Fmoc-탈보호된 아미노산을 DOTAGA-무수물(2.0 eq.) 및 DIPEA(2.0 eq.)를 사용하여 최종 단계에서 킬레이터와 컨주게이션시켰다. 반응물을 RT에서 48 시간 동안 교반시켰다. DOTAGA-무수물과의 반응의 완료 후에, 펩티드를 SP-7.2에 따라서 수지로부터 절단시키고, 미정제 생성물을 Et2O에 침전시키고, 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 최종 생성물을 RP-HPLC를 통해서 정제하였다. RP-HPLC(10 내지 60% B, 15 min 이내): t R = 9.71 min; K' = 3.86. 계산된 단일 동위원소 질량(C76H100N14O29) = 1,672.68; 실측치: m/z = 1,673.0 [M+H]+.
[ nat Lu]DOTAGA-F(4-NO 2 )-y-2-nal-k(Suc- N 5 -orn- C 4 - EuE) ([ nat Lu]PSMA-52): RP-HPLC(10 내지 60% B, 15 min 이내): t R = 9.4 min; K' = 3.7. 계산된 단일 동위원소 질량(C76H97N14O29Lu) = 1,844.6; 실측치: m/z = 1,846.0 [M+H]+.
2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)-y-2-nal-k(Suc-
N
5
-orn-
C
4
-
EuE) (PSMA-53):
Fmoc-D-Orn(NHDde)-OH에 의한 초기 수지 부하를 SP-1에 기재된 바와 같이 수행하였다. SP-3에 따른 Fmoc-탈보호 후에, 생성물 2(1.5 eq.)를 SP-2에 따라서 D-Orn(NHDde)에 커플링시켰다. 다음 단계에서, Dde-보호기를 SP-4에 따라서 절단시키고, 유리 아미노기를 석신산 무수물(4.0 eq.)로 처리하고, DIPEA(1.5 eq.)를 DMF에 용해시켰다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 반응시켰다. 다음으로, Fmoc-d-Lys-OtBu·HCl(1.5 eq.)를 SP-2에 따라서 커플링시키고, SP-3에 기재된 바와 같이 Fmoc-탈보호시켰다. Fmoc-보호된 아미노산 Fmoc-D-2-Nal-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH 및 Fmoc-L-Dap(NHDde)-OH와의 후속 컨주게이션을 SP-2에 기재된 바와 같이 수행하였다. Fmoc-L-Dap(NHDde)-OH의 커플링 후에, Fmoc-탈보호를 SP-3에 기재된 바와 같이 달성하였다. 다음으로, 유리 아미노기를 DMF 중의 2,4-DNBA (2.0 eq.), HOBt (2.0 eq.), TBTU (2.0 eq.) 및 DIPEA (4.0 eq.)를 사용하여 2,4-디니트로벤조산 (2,4-DNBA)에 컨주게이션시켰다. 반응의 완료 후에, Dde-탈보호를 SP-5를 사용하여 달성하였다. N-말단 유리 아미노산 L-Dap를 DOTAGA-무수물(2.0 eq.) 및 DIPEA(2.0 eq.)를 사용하여 최종 단계에서 킬레이터와 컨주게이션시켰다. 반응물을 RT에서 48 시간 동안 교반시켰다. DOTAGA-무수물와의 반응의 완료 후에, 펩티드를 SP-7.2에 따라서 수지로부터 절단하고, 미정제 생성물을 Et2O에 침전시키고, 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 최종 생성물을 RP-HPLC를 통해서 정제하였다.
RP-HPLC(10 내지 60% B, 15 min 이내): t R = 11.71 min; K' = 4.86. 계산된 단일 동위원소 질량(C77H100N16O32) = 1,760.67; 실측치: m/z = 1,762.1 [M+H]+.
[ nat Lu]2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)-y-2-nal-k(Suc- N 5 -orn- C 4 - EuE) ([ nat Lu]PSMA-53): RP-HPLC(10 내지 60% B, 15 min 이내): t R = 8.3 min; K' = 3.15. 계산된 단일 동위원소 질량(C77H97N16O32Lu) = 1,932.59; 실측치: m/z = 1,933.7 [M+H]+.
PSMA-52에 의해서 예시된 EuE-기반 PSMA 억제제 PSMA-52 및 PSMA-53의 일반적인 합성 절차의 개략적인 예시. (a) DMF 중의 20% 피페리딘, 2, HOBt, TBTU, DIPEA [DMF]; (b) 석신산 무수물, DIPEA [DMF]; (c) Fmoc-D/L-Lys-OAll·HCl, HOBt, TBTU, DIPEA [DMF]; (d) DMF 중의 20% 피페리딘, Fmoc-D-2-Nal-OH, HOBt, TBTU, DIPEA [DMF]; (e) DMF 중의 20% 피페리딘, Fmoc--D-Tyr(OtBu)-OH, HOBt, TBTU, DIPEA [DMF]; (f) DMF 중의 20% 피페리딘, Fmoc-D-Phe(4-NH2)-OH, HOBt, TBTU, DIPEA [DMF]; (g) DOTAGA-무수물, DIPEA [DMF]; (h) TFA;
5. PSMA-61 및 PSMA-62의 합성
DOTAGA-F(4-NH
2
)y-2-nal-k(d[
N
5
-orn-
C
4
-
EuE]-2,4-DNBA)
(PSMA-61):
Fmoc-D-Orn(NHDde)-OH에 의한 초기 수지 부하를 SP-1에 기재된 바와 같이 수행하였다. SP-3에 따른 Fmoc-탈보호 후에, 생성물 2(1.5 eq.)를 SP-2에 따라서 D-Orn(NHDde)에 커플링시켰다. 다음 단계에서, Dde-보호기를 SP-4에 따라서 절단시키고, 유리 아미노기를 SP-2에 따라서 Fmoc-D-Asp-OAll·HCl(1.5 eq.)로 처리하였다. Fmoc-D-Asp-OAll·HCl의 아미노기를 SP-3에 따라서 탈보호시키고, DMF 중의 2,4-DNBA(1.5 eq.), HOBt (2.0 eq.), TBTU(2.0 eq.) 및 DIPEA(4.0 eq.)를 사용하여 2,4-DNBA에 컨주게이션시켰다. 반응의 완료 후에, Allyl-탈보호를 SP-5에 따라서 달성하였다. 다음 단계는 SP-2에 따른 Fmoc-D-Lys-OtBu·HCl(1.5 eq.), Fmoc-D-2-Nal-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH 및 Fmoc-L-Phe(4-NHBoc)-OH와의 반복적 컨주게이션을 포함한다. N-말단 Fmoc-탈보호된 아미노산 L-Phe(4-NHBoc)-OH를 DOTAGA-무수물(2.0 eq.) 및 DIPEA(2.0 eq.)를 사용하여 최종 단계에서 킬레이터와 컨주게이션시켰다. 반응물을 RT에서 48 시간 동안 교반시켰다. DOTAGA-무수물과의 반응의 완료 후에, 펩티드를 SP-7.2에 따라서 수지로부터 절단시키고, 미정제 생성물을 Et2O에 침전시키고, 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 최종 생성물을 RP-HPLC를 통해서 정제하였다.
RP-HPLC(10 내지 90% B, 15 min 이내): t R = 6.40 min; K' = 2.2. 계산된 단일 동위원소 질량(C83H105N17O32) = 1,851.71; 실측치: m/z = 1,852.5 [M+H]+, 926.7 [M+2H]2+.
[ nat Lu]DOTAGA-F(4-NH 2 )y-2-nal-k(d[ N 5 -orn- C 4 - EuE]-2,4-DNBA) ([ nat Lu]PSMA-61): RP-HPLC(10 내지 90% B, 15 min 이내): t R = 8.22 min; K' = 3.11. 계산된 단일 동위원소 질량(C83H102N17O32Lu) = 2,023.63; 실측치: m/z = 1,013.1 [M+2H]2+.
DOTAGA-F(4-NH
2
)y-2-nal-k(d[
N
5
-orn-
C
4
-
EuE]-TMA) (PSMA-62):
Fmoc-D-Orn(NHDde)-OH에 의한 초기 수지 부하를 SP-1에 기재된 바와 같이 수행하였다. SP-3에 따른 Fmoc-탈보호 후에, 화합물 2(1.5 eq.)를 SP-2에 따라서 D-Orn(NHDde)에 커플링시켰다. 다음 단계에서, Dde-보호기를 SP-4에 따라서 절단시키고, 유리 아미노기를 SP-2에 따라서 Fmoc-D-Asp-OAll·HCl(1.5 eq.)로 처리하였다. Fmoc-D-Asp-OAll·HCl의 아미노기를 SP-3에 따라서 Fmoc-탈보호시키고, RT에서 DMF 중의 Dde-OH(2.0 eq.) 및 DIPEA(4.0 eq.)로 보호시켰다. 반응물을 밤새 교반시켰다. 그 후에, D-Asp의 Allyl-탈보호를 SP-5를 적용하여 달성하였다. 다음 단계는 SP-2에 따른 Fmoc-D-Lys-OtBu·HCl(1.5 eq.), Fmoc-D-2-Nal-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH 및 Fmoc-L-Phe(4-NHBoc)-OH와의 반복적 컨주게이션을 포함한다. TMA를 D-Asp에 컨주게이션시키기 위해서, 선택적인 Dde-탈보호를 SP-4를 적용하여 달성해서 유리 아미노기를 얻었다. TMA를 DMF 중의 TMA(2.0 eq.), HOBt(1.5 eq.), TBTU(1.5 eq.) 및 DIPEA(10 eq.)를 사용하여 커플링시켰다. 반응물을 RT에서 8 시간 동안 교반시켰다. TMA의 컨주게이션 후에, Fmoc-L-Phe(4-NHBoc)-OH의 Fmoc-탈보호를 SP-3를 사용하여 달성시켰다. N-말단 Fmoc-탈보호된 아미노산 L-Phe(4-NHBoc)-OH를 DOTAGA-무수물(2.0 eq.) 및 DIPEA(2.0 eq.)를 사용하여 최종 단계에서 킬레이터와 컨주게이션시켰다. 반응물을 RT에서 48 시간 동안 교반시켰다. DOTAGA-무수물과의 반응의 완료 후에, 펩티드를 SP-7.2에 따라서 수지로부터 절단시키고, 미정제 생성물을 Et2O에 침전시키고, 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 최종 생성물을 RP-HPLC를 통해서 정제하였다. RP-HPLC(10 내지 70% B, 15 min 이내): t R = 7.48 min; K' = 2.74. 계산된 단일 동위원소 질량(C85H107N15O32) = 1,849.72; 실측치: m/z = 1,850.5 [M+H]+, 925.7 [M+2H]2+.
[ nat Lu]DOTAGA-F(4-NH 2 )y-2-nal-k(d[ N 5 -orn- C 4 - EuE]-TMA) ([ nat Lu]PSMA-62): RP-HPLC(10 내지 70% B, 15 min 이내): t R = 7.27 min; K' = 2.64. 계산된 단일 동위원소 질량(C85H104N15O32Lu) = 2,021.64; 실측치: m/z = 1,012.3 [M+2H]2+.
6. PSMA-65, PSMA-66 및 PSMA-71의 합성
2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)y-2-nal-e(Abz-
N
5
-orn-
C
4
-
EuE) (PSMA-65):
Fmoc-D-Orn(NHDde)-OH에 의한 초기 수지 부하를 SP-1에 기재된 바와 같이 수행하였다. SP-3에 따른 Fmoc-탈보호 후에, 생성물 2(1.5 eq.)를 SP-2에 따라서 D-Orn(NHDde)에 커플링시켰다. 다음 단계에서, Dde-보호기를 SP-4에 따라서 절단시키고, 유리 아미노기를 DMF 중의 Fmoc-4-Abz-OH(1.5 eq.), HOAt(1.5 eq.), HATU(1.5 eq.) 및 DIPEA(4.0 eq.)로 처리하였다. 반응물을 RT에서 밤새 교반시켰다. 다음 단계에서, Abz-잔기를 SP-3에 따라서 Fmoc-탈보호시켰다. 다음 단계는 SP-2에 따른 Fmoc-D-Glu-OtBu, Fmoc-D-2-Nal-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH 및 Fmoc-L-Dap(Dde)-OH와의 반복적 컨주게이션을 포함한다. SP-3에 따른 Fmoc-L-Dap(Dde)-OH의 Fmoc-탈보호 후에, 2,4-DNBA를 DMF 중의 2,4-DNBA(1.5 eq.), HOBt(2.0 eq.), TBTU(2.0 eq.) 및 DIPEA(4.0 eq.)를 사용하여 커플링시켰다. 반응의 완료 후에, L-Dap(Dde)-잔기를 SP-4에 따라서 Dde-탈보호시키고, DOTAGA-무수물(2.0 eq.) 및 DIPEA(2.0 eq.)를 사용하여 킬레이터에 컨주게이션시켰다. 반응물을 RT에서 48 시간 동안 교반시켰다. DOTAGA-무수물과의 반응의 완료 후에, 펩티드를 SP-7.2에 따라서 수지로부터 절단하고, 미정제 생성물을 Et2O에 침전시키고, 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 최종 생성물을 RP-HPLC를 통해서 정제하였다. RP-HPLC(10 내지 60% B, 15 min 이내): t R = 10.2 min; K' = 4.1. 계산된 단일 동위원소 질량(C79H96N16O32) = 1,780.64; 실측치: m/z = 1,781.3 [M+H]+.
[ nat Lu]2,4-DNBA-Dap(DOTAGA)y-2-nal-e(Abz- N 5 -orn- C 4 - EuE) ([ nat Lu]PSMA-65): RP-HPLC(10 내지 60% B, 15 min 이내): t R = 9.8 min; K' = 3.9. 계산된 단일 동위원소 질량(C79H93N16O32Lu) = 1,952.56; 실측치: m/z = 1,954.0 [M+H]+.
DOTAGA-Dap(TMA)y-2-nal-k(d[
N
5
-orn-
C
4
-
EuE]-TMA) (PSMA-66):
Fmoc-D-Orn(NHDde)-OH에 의한 초기 수지 부하를 SP-1에 기재된 바와 같이 수행하였다. SP-3에 따른 Fmoc-탈보호 후에, 생성물 2(1.5 eq.)를 SP-2에 따라서 D-Orn(NHDde)에 커플링시켰다. 다음 단계에서, Dde-보호기를 SP-4에 따라서 절단시키고, 유리 아미노기를 SP-2에 따라서 Fmoc-D-Asp-OAll·HCl(1.5 eq.)로 처리하였다. Fmoc-D-Asp-OAll·HCl의 아미노기를 SP-3에 따라서 Fmoc-탈보호시키고, DMF 중의 2.0 eq. Dde-OH 및 4.0 eq. DIPEA로 보호시켰다. 반응물을 밤새 교반시켰다. 그 후에, D-Asp의 Allyl-탈보호를 SP-5를 적용하여 달성하였다. 다음 단계는 SP-2에 따른 Fmoc-D-Lys-OtBu·HCl(1.5 eq.), Fmoc-D-2-Nal-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH 및 Fmoc-L-Dap(Dde)-OH와의 반복적 컨주게이션을 포함한다. TMA를 D-Asp 및 L-Dap에 컨주게이션시키기 위해서, 선택적인 Dde-탈보호를 SP-4를 적용하여 달성해서 유리 아미노기를 얻었다. TMA를 DMF 중의 TMA (4.0 eq.), HOBt (3.0 eq.), TBTU (3.0 eq.) 및 DIPEA (20 eq.)를 사용하여 커플링시켰다. 반응물을 RT에서 8 시간 동안 교반시켰다. TMA의 컨주게이션 후에, Fmoc-L-Dap(TMA)-OH의 Fmoc-탈보호를 SP-3를 사용하여 달성시켰다. N-말단 Fmoc-탈보호된 아미노산 L-Dap를 DOTAGA-무수물(2.0 eq.) 및 DIPEA(2.0 eq.)를 사용하여 최종 단계에서 킬레이터와 컨주게이션시켰다. 반응물을 RT에서 48 시간 동안 교반시켰다. DOTAGA-무수물과의 반응의 완료 후에, 펩티드를 SP-7.2에 따라서 수지로부터 절단시키고, 미정제 생성물을 Et2O에 침전시키고, 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 최종 생성물을 RP-HPLC를 통해서 정제하였다. RP-HPLC(10 내지 70% B, 15 min 이내): t R = 7.48 min; K' = 2.74. 계산된 단일 동위원소 질량(C88H107N15O37) = 1,965.70; 실측치: m/z = 1,966.4 [M+H]+, 984.1 [M+2H]2+.
[ nat Lu]DOTAGA-Dap(TMA)y-2-nal-k(d[ N 5 -orn- C 4 - EuE]-TMA) (PSMA-66): RP-HPLC (10 내지 70% B, 15 min 이내): t R = 7.46 min; K' = 2.73. 계산된 단일 동위원소 질량 (C88H108N15O37Lu) = 2,137.62; 실측치: m/z = 1,070.4 [M+2H]2+.
DOTAGA-2-Nal-y-2-nal-k(d[
N
5
-orn-
C
4
-
EuE]-TMA) (PSMA-71):
Fmoc-D-Orn(NHDde)-OH에 의한 초기 수지 부하를 SP-1에 기재된 바와 같이 수행하였다. SP-3에 따른 Fmoc-탈보호 후에, 생성물 2(1.5 eq.)를 SP-2에 따라서 D-Orn(NHDde)에 커플링시켰다. 다음 단계에서, Dde-보호기를 SP-4에 따라서 절단시키고, 유리 아미노기를 SP-2에 따라서 Fmoc-D-Asp-OAll·HCl(1.5 eq.)로 처리하였다. Fmoc-D-Asp-OAll·HCl의 아미노기를 SP-3에 따라서 Fmoc-탈보호시키고, RT에서 DMF 중의 Dde-OH(2.0 eq.) 및 DIPEA(4.0 eq.)로 보호시켰다. 반응물을 밤새 교반시켰다. 그 후에, D-Asp의 Allyl-탈보호를 SP-5를 적용하여 달성하였다. 다음 단계는 SP-2에 따른 Fmoc-D-Lys-OtBu·HCl(1.5 eq.), Fmoc-D-2-Nal-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH 및 Fmoc-L-2-Nal-OH와의 반복적 컨주게이션을 포함한다. TMA를 D-Asp에 컨주게이션시키기 위해서, 선택적인 Dde-탈보호를 SP-4를 적용하여 달성해서 유리 아미노기를 얻었다. TMA를 DMF 중의 TMA (2.0 eq.), HOBt (1.5 eq.), TBTU (1.5 eq.) 및 DIPEA (10 eq.)를 사용하여 커플링시켰다. 반응물을 RT에서 8 시간 동안 교반시켰다. TMA의 컨주게이션 후에, Fmoc-L-2-Nal-OH의 Fmoc-탈보호를 SP-3를 사용하여 달성시켰다. N-말단 Fmoc-탈보호된 아미노산 L-2-Nal-OH를 DOTAGA-무수물(2.0 eq.) 및 DIPEA(2.0 eq.)를 사용하여 최종 단계에서 킬레이터와 컨주게이션시켰다. 반응물을 RT에서 48 시간 동안 교반시켰다. DOTAGA-무수물과의 반응의 완료 후에, 펩티드를 SP-7.2에 따라서 수지로부터 절단시키고, 미정제 생성물을 Et2O에 침전시키고, 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 최종 생성물을 RP-HPLC를 통해서 정제하였다. RP-HPLC(10 내지 80% B, 15 min 이내): t R = 7.57 min; K' = 2.79. 계산된 단일 동위원소 질량(C89H108N14O32) = 1,884.73; 실측치: m/z = 1,886.1 [M+H]+, 943.5 [M+2H]2+.
[ nat Lu]DOTAGA-2-Nal-y-2-nal-k(d[ N 5 -orn- C 4 - EuE]-TMA) ([ nat Lu]PSMA-67): RP-HPLC(10 내지 90% B, 15 min 이내): t R = 7.81 min; K' = 2.91. 계산된 단일 동위원소 질량(C89H105N14O32Lu) = 2,056.64; 실측치: m/z = 1,029.7 [M+2H]2+.
7. 방사성 표지화
68 Ga-표지화: 68Ge/68Ga 발생장치를 수성 HCl(1.0 M)을 용리시켰고, 그로부터 대략 80%의 활성(600 내지 800 MBq)을 함유하는 1.25 mL의 분획을 반응 바이알(ALLTECH, 5 mL)내로 옮겼다. 바이알을 미리 각각의 화합물(5.0 nmol) 및 수성 2-(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐)-에탄설폰산(HEPES) 용액(950 μL, 2.7 M)으로 부하시켰다. 반응 바이알을 사전 컨디셔닝된 SPE 카트리지(C8 light, SepPak) 상의 방사성 표지된 화합물의 후속 고정과 함께 95℃에서 5분 동안 가열하였다. 카르리지를 미리 물(10 mL)로 퍼징시킨 후에, 카트리지로부터의 방사성 표지된 PSMA 억제제의 용리를 EtOH 및 물(1/1; v/v)의 혼합물, 포스페이트 완충 염수(PBS)(1.0 mL) 및 다시 물(1.0 mL)로 달성하였다. 방사성 표지화의 마지막에, EtOH를 진공 중에서 증발시키고, 트레이서를 어떠한 추가의 정제 없이 사용하였다. 방사 화학적 순도를 Radio-TLC(1.0 M 소듐 시트레이트 완충액 및 0.06 M NH4OAc/MeOH 완충액(1/1 ; v/v))를 사용하여 조절하였다.
177 Lu-표지화: 177Lu-표지된 화합물을 약간 변형시키면서 앞서 기재된 바와 같이 제조하였고[5], 추가의 정제 없이 사용하였다. 간단히 설명하면, NH4OAc-완충액(10 μL, 1.0 M, pH = 5.9)에 각각의 트레이서(0.75 내지 1.0 nmol, 7.5 내지 10 μL), 177LuCl3(10 내지 40 MBq; AS > 3000 GBq/mg, 740 MBq/mL, 0.04 M HCl, ITG, Garching, Germany)를 첨가하고, 최종적으로 미량의 순수한 물(최대 100 μL) (Merck, Darmstadt, Germany)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 95℃에서 40분 동안 가열하였고, 방사 화학적 순도를 radio-TLC를 사용하여 측정하였다.
125 I-표지화: 간단하게는, 스타닐화된 전구체(stannylated precursor)(SnBu3-BA)(OtBu)KuE(OtBu)2 (PSMA-45)(대략 0.1 mg)를 과아세트산(20 μL), [125I]NaI (5.0 μL, 대략 21.0 MBq)(74 TBq/mmol, 3.1 GBq/mL, 40 mM NaOH, Hartmann Analytic, Braunschweig, Germany), MeCN(20 μL) 및 AcOH (10 μL)을 함유하는 용액에 용해시켰다. 반응 용액을 RT에서 10분 동안 인큐베이션하고, 카트리지(C18 Sep Pak Plus, 10 mL MeOH 및 10 mL 물로 사전 컨디셔닝됨)에 부하시키고, 물(10 mL)로 세정하였다. EtOH 및 MeCN(2.0 mL)의 1/1 혼합물(v/v)에 의한 용리 후에, 용액을 가벼운 질소 스트림 하에 건조한 상태로 증발시키고, TFA의 후속 증발과 함께 30분 동안 TFA(200 μL)로 처리하였다. ([125I]I-BA)KuE의 미정제 생성물을 radio-RP-HPLC(20 내지 40% B, 20 min 이내)에 의해서 정제하였다: t R = 13.0 min; K' = 6.2.
8. HSA 결합의 측정
HSA 결합 실험을 앞서 기재된 바와 같이 수행하였다[6]. 이동상은 0.5 mL/min의 일정한 전체 흐름을 갖는 이원 구배 시스템(binary gradient system)으로 이루어졌다. 이동상 A는 50 mm pH 6.9 NH4OAc-용액이었고, 이동상 B는 2-프로판올(2-Propanol)(RP-HPLC 등급, VWR, Germany)이었다. 이동상 A의 구배는 0에서 3분까지 100%이었고, 3분에서 각각의 가동의 마지막까지 이동상 B가 20%로 설정되었다. 각각의 실험 일에, 컬럼을 9개의 참조 물질로 보정하여 성능을 확인하였고, 비-선형 회귀를 확립시켰다. PSMA 억제제를 2-프로판올 및 NH4OAc-완충액(50 mm pH 6.9)(1/1; v/v)의 혼합물에 0.5 mg/mL 농도로 용해시켰다. 각각의 가동에 대해서, 억제제를 함유하는 10 μL의 용액을 RP-HPLC 시스템에 주입하고, 체류 시간을 측정하였다. 문헌 HSA 결합[%]를 Valko et. al. 또는 Yamazaki et al.로부터 얻었다[6, 7]. 비-선형 회귀를 OriginPro 2016G에 의해서 확립시켰다.
9. 친지성의 측정
친지성: PBS(500 μL, pH = 7.4)에 용해된 방사성 표지된 PSMA 억제제(0.5 내지 1.0 MBq)를 반응 바이알(1.5 mL) 내의 n-옥타놀(500 μL)에 첨가하고, 3분(n = 6) 동안 격렬하게 와동시켰다. 정량적인 상 분리를 위해서, 혼합물을 6,000 g에서 5분 동안 원심분리하였다(Biofuge 15, Heraus Sepatech, Osterode, Germany). 각각의 상(100 μL)의 샘플로부터의 활성을 γ-계수기에서 측정하여 logP(o/w) 값을 얻었다.
10. 세포 실험
세포 배양: PSMA-양성 LNCAP 세포(300265; Cell Lines Service GmbH)를 소 태아 혈청(fetal calf serum: FCS)(10%, Biochrom)으로 보충된 둘베코 변형된 이글 배지(Dulbecco modified Eagle medium)/Nutrition Mixture F-12 (1/1) (DMEM-F12, Biochrom)에서 배양하였고, 가습된 CO2 대기(5%) 중의 37℃에서 유지시켰다. LNCaP 세포에 의한 모든 실험 전 1일(24 h ± 2 h)에, 배양된 세포를 트립신/에틸렌디아민테트라아세테이트(0.05%/ 0.02%) 및 PBS의 혼합물을 사용하여 수확하고, 원심분리하였다. 원심분리 후에, 상청액을 버리고, 세포 펠릿을 배양 배지에 재현탁시켰다. 그 후에, 세포를 혈구계(hemocytometer)(Neubauer)로 계수하였고, 24-웰 플레이트에 씨딩하였다. IC 50 값을 웰당 150,000 세포/mL를 24-웰 플레이트 내로 옮김으로써 측정한 반면에, 내재화율을 웰당 150,000 세포/mL를 24-웰 PLL-코팅된 플레이트에 옮김으로써 얻었다.
11. 친화성( IC 50 )
배양 배지의 제거 후에, 세포를 HBSS(500 μL, 행크스 염류 완충액(Hank's balanced salt solution), Biochrom, Berlin, Germany, 1% BSA 첨가됨)으로 한번 처리하고, HBSS (200 μL, 1% BSA)에서의 평형을 위해서 얼음 상에서 15분 동안 방치하였다. 다음으로, HBSS(1% BSA, 대조군) 또는 증가하는 농도의 각각의 리간드(HBSS (1% BSA) 중의 10-10 내지 10-4 m)를 함유하는 용액(웰 당 25 μL)을 첨가하고, HBSS(1% BSA) 중의 ([125I]I-BA)KuE (25 μL, 2.0 nm)를 후속 첨가하였다. 모든 실험을 각각의 농도에 대해서 적어도 3회 수행하였다. 얼음 상의 60분 인큐베이션 후에, 실험을 배지의 제거 및 HBSS(200 μL)에 의한 연속 세정에 의해서 종료시켰다. 둘 모두의 단계의 배지를 한 분획으로 합하였고, 이는 유리 방사성 리간드의 양을 나타낸다. 그 후에, 세포를 NaOH(250 μL, 1.0 m)로 용해시키고, HBSS(200 μL)의 하기 세척 단계와 통합시켰다. 결합된 및 유리 방사성 리간드의 정량화를 γ-계수기에서 달성하였다.
12. 내재화
배양 배지의 제거 후에, 세포를 DMEM-F12-용액(500 μL, 5% BSA)으로 한번 세척하고, 방치시켜 DMEM-F12-용액(200 μL, 5% BSA) 중의 37℃에서 적어도 15분 동안 평형시켰다. 그 후에, 각각의 웰을 봉쇄를 위해서 DMEM-F12-용액(25 μL, 5% BSA) 또는 2-PMPA-용액(25 μL, 100 μm)으로 처리하였다. 다음으로, 각각의 68Ga- 또는 177Lu-표지된 PSMA 억제제(각각 25 μL; 2.0 nm 및 10 nm)를 첨가하고, 세포를 각각 5, 15, 30 및 60분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 실험을 24-웰 플레이트를 얼음 상에 3분 동안 올려놓고 이어서 배지를 제거함으로써 종료시켰다. 각각의 웰을 HBSS(250 μL)로 세정하고, 유리 방사성 리간드의 양을 나타내는 이들 첫 번째 두 단계로부터의 분획을 합하였다. 표면 결합 활성의 제거를 5분 동안의 빙냉 2-PMPA-용액(250 μL, PBS 중 10 μm)에 의한 세포의 인큐베이션 및 빙냉 PBS (250 μL)에 의한 후속 세정에 의해서 달성하였다. 내재화된 활성을 NaOH(250 μL, 1.0 m) 중의 세포의 인큐베이션 및 다시 NaOH(250 μL, 1.0 m)에 의한 후속 세척 단계의 분획과의 조합을 통해서 측정하였다. 각각의 실험(대조 및 봉쇄)을 각각의 시점 동안 삼중으로 수행하였다. 유리 표면 결합된 및 내재화된 활성을 γ-계수기에서 정량화하였다.
13. 외재화
방사성 표지된 PSMA 억제제의 외재화 키네틱스를 내재화 분석을 위해서 기재된 바와 같이 유사하게 제조된 LNCaP 세포를 사용하여 측정하였다. DMEM-F12-용액(5% BSA)에 의한 초기 세포-세척 단계 후에, 세포를 37℃에서 적어도 15분 동안 방치하여 재컨디셔닝하였다. 후속하여, LNCaP 세포를 각각의 웰에서 250 μL의 전체 체적으로 37℃에서 60분 동안 각각의 방사성 표지된 펩티드(25 μL, 10.0 nm)와 함께 인큐베이션하였다. 60분 후에, 비결합된 유리 분획과 함께 상청액을 제거하고, 전체 첨가된 방사성의 계산을 위해서 γ-계수기에서 측정하였다. 산 세척 단계를 하기 외재화 및 재활용 연구 동안에 효소 통합을 보장하기 위해서 피하였다. 재활용율을 측정하기 위해서, 신선한 DMEM-F12-용액(250 μL, 5% BSA)을 세포에 가하여 재-내재화되게 하였다. 대조적으로, 재-내재화를 2-PMPA(225 μL DMEM-F12(5% BSA) 및 25 μL의 100 μm 2-PMPA-용액(PBS))을 함유하는 DMEM-F12-용액의 첨가에 의해서 억제시켰다. 이어서, 세포를 37℃에서 0, 20, 40 및 60분 동안 인큐베이션하였다. 결과적으로, 상청액을 제거하고, 세포를 빙냉 HBSS(250 μL)로 세척하였다. 상청액 및 HBSS(200 μL)에 의한 부수적인 세척 단계의 체적의 조합은 조사된 시점에서의 외재화 방사성 리간드를 설명한다. 추가로, 세포를 이어서 빙냉 2-PMPA HBSS 용액(250 μL, 10 μm)으로 두 번 세척하고, 이를 합하였고, 그에 따라서, 이는 막-결합된 방사성 리간드의 분획을 나타냈다. 내재화 분획의 측정은 NaOH(250 μL, 1.0 m)에 의한 내재화 분석을 위해서 설명된 바와 같이 용해에 의해서 달성되었다. 유리 외재화 막-결합된 및 내재화 방사성 리간드의 활성을 γ-계수기에서 정량화하였다.
14. 동물 실험
모든 동물 실험을 독일의 일반적인 동물 복지 규정(general animal welfare regulation)에 따라서 수행하였다(Deutsches Tierschutzgesetz, approval #55.2-1-54-2532-71-13). 종양 모델을 위해서, LNCaP 세포(대략 107 세포)를 무-혈청 DMEM-F12 배지 및 Matrigel(1/1; v/v)(BD Biosciences, Germany)에 현탁시키고, 웅성의 6 내지 8 주령 CB-17 SCID 마우스의 우측 어깨 상에 접종하였다(Charles River Laboratories, Sulzfeld, Germany). 종양 크기가 4 내지 8 mm의 실험을 위한 직경에 달한 후의 동물을 사용하였다.
15. PET
영상화 실험을 Siemens Inveon 소동물 PET을 사용하여 수행하였고, 데이터를 연관된 Inveon Research Workplace 소프트웨어에 의해서 분석하였다. 마우스를 이소플루란으로 마취시키고, 대략 4.0 내지 17 MBq의 68Ga-표지된 화합물을 꼬리 정맥을 통해서 주입하였다(대략 150 내지 300 μL). 동적 영상화를 베드상(on-bed) 주입 후에 90분 동안 수행하였다. 정적 봉쇄 영상을 15 min 획득시간으로 1 h p.i. 후에 얻었다. PSMA-봉쇄는 8 mg/kg의 2-PMPA-용액(PBS)의 동시 주입에 의해서 달성되었다. 모든 영상을 스캐너 및 감쇠 보정 없이 OSEM3D 알고리즘을 사용하여 재구성시켰다.
16. 생물학적 분배
대략 4.0 내지 12.0 MBq(대략 150 내지 300 μL)의 각각의 68Ga- 또는 177Lu-표지된 PSMA 억제제를 특정의 시간프레임 후에 희생시킨 LNCaP 종양-함유 웅성 CB-17 SCID 마우스의 꼬리 정맥 내로 주입하였다(각각 n = 4). 선택된 기관을 제거하고, 칭량하고, γ-계수기에서 측정하였다.
17. 실시예 1에서의 참조문헌
실시예 2: 결과
1. PSMA I&T의 링커 영역 내로의 2,4-디니트로벤조산의 도입의 효과
표 3
→ 약간 더 높은 친화성 및 25%까지의 내재화의 증가.
2. 결합 모티프는 EuK로부터 EuE로 변화되고 펩티드 스페이서는 -y(3-I)fk-로부터 -y-2-nal-k-로 변화됨
표 4
→ 참조 PSMA I&T에 비해서, 개선된 참조 화합물 PSMA-46은 더 높은 내재화를 나타내고 개선된 친화성을 나타냈다. 따라서, 구조 PSMA-46을 기반으로 하여, 전자 부족 방향족 잔기가 추가의 개발 단계에서 도입되었다.
3. 4-니트로페닐알라닌 및 2,4-DNBA가 PSMA-46의 펩티드 스페이서 내로 도입됨
표 5
→ 친화성은 유사하게 유지되는 반면에, 4-니트로페닐알라닌의 도입은 내재화를 약간 증가시키지만, 2,4-DNBA를 통한 추가의 니트로기의 도입에 의해서, 내재화의 유의한 증가가 가능하였다.
→ 내재화를 증가시키기 위해서 두 개의 전자 끌기 기가 바람직하다.
4. 4-아미노-페닐알라닌의 도입
표 6
→ 변화, 2,4-DNBA 및 트리메스산 둘 모두는 내재화를 추가로 증가시킬 수 있었다.
5. 펩티드 스페이서에서의 전자 부족 기의 도입
표 7
→ 전자 부족 방향족 변형 2,4-DNBA는 내재화를 증가시킬 수 있었다.
6. 트리메스산을 PSMA 억제제의 링커 및 펩티스 스페이서 내로 통합시킴
표 8
→ Dap(TMA)로의 4-아미노-페닐알라닌의 교환은 유사한 친화성을 생성시키지만, 약간 감소된 내재화를 생성시켰다. 리간드 둘 모두가 매우 유망한 듯하기 때문에, 트레이서 둘 모두가 추가의 실험에서 평가되었다.
→ 이들 실험으로부터의 결론은 전자 부족 방향족 잔기가 이전 가능하고 높은 친화성을 유지시키면서 내재화를 증가시킬 수 있다.
7. 시험관내 세포 보유에 대한 내재화의 영향이 [ 177 Lu] PSMA I&T 및 [ 177 Lu] PSMA-617 와 비교하여 화합물 [ 177 Lu] PSMA-62 및 [ 177Lu ] PSMA-66 에 대해서 평가됨
비록, [177Lu]PSMA-62의 내재화가 [177Lu]PSMA-66의 경우보다 더 높은 것으로 밝혀졌지만(각각 343.9% vs. 297.8%), [177Lu]PSMA-66이 1 시간 후 종양 세포에서 가장 높은 세포내 활성을 입증하였고 다음으로 [177Lu]PSMA-62이었다. 흥미롭게도, 재-내재화가 100 μM 2-PMPA-용액에 의해서 차단되는 경우에도, 세포내 클리어런스(intracellular clearance) [177Lu]PSMA-66이 모든 다른 조사된 화합물의 경우보다 더 낮았다. 참조 [177Lu]PSMA I&T에 비한 차이는, 재-내재화가 차단되는 경우에, 2배 초과이었다.
[177Lu]PSMA-66은 9개의 유리 카르복실산을 가지며, 이는 생체내(pH = 7.4)에서의 9개의 음전하와 동일하다. 이러한 화합물의 광범위하게 하전된 특성이 음으로 하전된 세포막으로부터의 정전기 반발 효과로 인한 연장된 세포내 보유에 대한 설명을 가능하게 한다.
8. 생체내 실험: 생물학적 분배
표 9: 1 h p.i. (각각 n = 4)에서의 LNCaP-종양 이종 이식체 함유 CB-17 SCID 마우스에서 [177Lu]PSMA-49, [177Lu]PSMA-62 및 [177Lu]PSMA-66(% ID/g로)의 생물학적 분배 데이터. 3.5 MBq 내지 5.5 MBq의 각각의 177Lu-표지된 방사성 리간드가 주입됨(0.15 내지 0.25 nmol 트레이서).
1h p.i. (4.69 ± 0.95%) 후의 [177Lu]PSMA I&T의 종양 흡수와 비교하여, 종양 활성에서의 유의한 증가가 내재화 및 친화성의 개선을 통해서 달성되었다. [177Lu]PSMA-16, [177Lu]PSMA-40 및 [177Lu]PSMA-41에 대해서 이미 관찰된 바와 같이, 4-아미노-D-페닐알라닌에 의한 펩티드 스페이서의 연장은 높은 신장 흡수를 유도하였고, 이러한 변형이 신장 축적을 증가시킴을 확인시켜 주었다.
[177Lu]PSMA-62의 링커로의 트리메스산의 도입은 신장 흡수의 감소를 유도하였고(각각 106.45 ± 17.18% vs. 162.96 ± 23.20%), 참조에 비해 약간 더 낮은 종양 흡수를 유도하였다. [177Lu]PSMA-62에 대한 내재화가 [177Lu]PSMA-49와 직접 비교하여 더 높기 때문에, 더 낮은 종양 흡수는 예상되지 않았다. 어떠한 범위로의 내재화가 종양 흡수에 기여하는지 및 내재화가 친화성보다 덜 중요한지는 불명확하다. [177Lu]PSMA-49 및 [177Lu]PSMA-62의 직접 비교는, 친화성이 더욱 중요한데, 그 이유는 [177Lu]PSMA-49가 PSMA에 더 친하기 때문임을(각각 2.5 ± 0.6 nM vs. 4.0 ± 0.2 nM) 나타내고 있다.
표 10: 24 h p.i. (각각 n = 4)에서의 LNCaP-종양 이종 이식체 함유 CB-17 SCID 마우스에서 [177Lu]PSMA I&T, [177Lu]PSMA-62 및 [177Lu]PSMA-66 및 [177Lu]PSMA-71(% ID/g로)의 생물학적 분배 데이터. 3.5 MBq 내지 5.5 MBq의 각각의 177Lu-표지된 방사성 리간드가 주입됨(0.15 내지 0.25 nmol 트레이서).
표 10에서의 결과는 평가된 트레이서 [177Lu]PSMA-62, [177Lu]PSMA-66 및 [177Lu]PSMA-71 사이의 독특한 차이를 나타내고 있다. 신장 클리어런스와 관련하여, 모든 리간드의 경우에, 1 h p.i.에 비한 신장 흡수에서의 감소(표 9)가 관찰되었음을 알 수 있다. [177Lu]PSMA I&T는 24 h p.i.후에 가장 높은 신장 흡수를 입증하는 반면에, [177Lu]PSMA-62는 가장 낮았고, 이는 PET-연구에서 관찰된 신장 클리어런스와 일치한다. 24 h p.i. 후의 [177Lu]PSMA-61의 종양 흡수는 23 h에 걸쳐서 거의 안정하게 유지되었다(8.00 ± 0.75 vs. 7.70 ± 1.35 %ID/g, 각각 1 h p.i. 및 24 h p.i.). 비록, [177Lu]PSMA-62와 [177Lu]PSMA-66이 내재화 및 친화성과 관련하여 유사한 시험관내 파라미터를 입증하고 있지만, [177Lu]PSMA-66의 종양 흡수가 [177Lu]PSMA-62에 비해서 1 h p.i.로부터 24 h p.i.로 더 큰 범위로 감소되었다(10.00 ± 0.44 vs. 5.73 ± 1.39 %ID/g, 각각 1 h p.i. 및 24 h p.i.). 더욱 유익한 종양 대 간 및 종양 대 근육 비율과 함께 더 강한 종양 보유율은 [177Lu]PSMA-66에 비해서 [177Lu]PSMA-62를 더 우수하게 한다. 가장 높은 종양 흡수는 가장 높은 값을 또한 나타내는 PSMA-71에 대해서 관찰되었다. 24 h p.i.에서의 신장 흡수는 [177Lu]PSMA I&T와 유사한 반면에, 종양 흡수는 [177Lu]PSMA-71의 경우에 3배 초과로 더 높았다(4.06 ± 1.12 vs. 14.29 ± 0.89 %ID/g, 각각 [177Lu]PSMA I&T 및 [177Lu]PSMA-71).
이와 관련하여, [177Lu]PSMA-71은 내부방사선치료 적용(endoradiotherapeutic application)에 특히 가치있는 트레이서로서 여겨지며, 임상 적용을 위한 후보물질이다.
9. 생체내 실험: PET-영상화
EuK-기반 억제제에 대한 2,4-디니트로벤조산 링커 치환의 효과
EuK-기반 억제제 PSMA-36은 생체내 분배에 대한 링커에서의 2,4-디니트로벤조산의 영향을 검사하기 위해서 작은 동물 PET 스캔에서 평가되었다
대수 TAC 프롯은 [68Ga]PSMA-36의 특이적 신장 및 종양 흡수를 나타낸다. 혈액 풀 활성 및 근육 부위에서의 선형 증가는 낮은 비특이적 결합 및 신속한 분비를 암시한다. 종양에서의 축적은 관찰된 기간에 걸쳐서 일정하게 유지되었다. 비록, [177Lu]PSMA-36이 [177Lu]PSMA I&T보다 3배 초과로 더 높은 내재화율을 나타냈지만, 종양 흡수는 85 min p.i. 후에 3.5% ID/mL으로 단지 중간이었다. [68Ga]PSMA I&T에 비한 가장 유의한 차이는 눈물샘 및 침샘에서의 높고 일정한 흡수였고, 이는 둘 모두의 부위에서 대략 2% ID/mL를 나타냈다. 참조 [68Ga]PSMA I&T에 대한 유일한 구조적 차이는 2,4-디니트로벤조산의 도입이기 때문에, 링커 변형이 이러한 향상된 흡수의 이유일 것이다. 그러나, 이러한 효과를 확인하기 위해서 추가의 연구가 필요하다.
이들 부위에서의 클리어런스(clearance)가 혈액 풀 및 근육에 비해서 더 느리다는 것이 또한 흥미롭고, 이는 독특한 유지 메커니즘이 연루됨을 암시한다. PSMA는 마우스의 안구 신생혈관생성 동안에 혈관형성에 참여하며 그에 따라서 [68Ga]PSMA-36의 흡수를 설명함이 보고되었다[1]. 침샘에서의 트레이서의 축적은 177Lu-표지된 PSMA 억제제에 의한 임상 치료 접근 동안의 일반적인 문제이다[2]. 침샘 내로의 약물 흡수는 세포내 또는 세포외 경로에 좌우되며, 가장 일반적으로는 선포 세포(acinar cell)의 인지질 이중층 중의 단순한 확산에 좌우된다. 타액 약물 농도는 수동적 확산과 관련한 혈장에서의 유리 비-이온화된 분획에 의해서 주로 반영된다[3-5]. 이와 관련하여, 수동 확산이 침샘 흡수에 원인일 수 있다는 것은 매우 가능성이 없는 듯하다. 다른 메커니즘이 포함되어야 하는데, 그 이유는 EuK-기반 PSMA 억제제는 생체내에서 고도로 하전되며, 그에 따라서, 높은 극성을 나타낸다. 추가로, 수동 확산은 높은 배경 활성으로서 모든 부위에서의 PET 스캔 동안에 가시화될 수 있으며, 이는 대부분의 PSMA 리간드에 대해서 발생하지 않는데, 그 이유는 신속한 클리어런스가 혈액 풀로부터 트레이서를 제거하기 때문이다.
EuE-기반 억제제에 대한 트리메스산의 효과에 대한 트리메스산의 효과
전자 부족 방향족 시스템에 의한 PSMA 리간드의 치환은 [177Lu]PSMA-62 및 [177Lu]PSMA-66 (각각 343.9% 및 297.8%)의 향상된 내재화율을 생성시켰다. 따라서, 리간드 둘 모두를 평가되었고 PET 연구에서의 각각의 다른 것들과 비교하였다.
트레이서 둘 모두는 신장, 근육 및 혈액 풀 흡수와 관련하여 우수한 트레이서 키네틱스를 나타냈다. 신장에서의 특이적 흡수는 [68Ga]PSMA-62에 비해서 [68Ga]PSMA-66의 경우에 약간 더 높았다(각각 45.3% ID/mL vs. 34.8% ID/mL). [68Ga]PSMA-62에 비한 [68Ga]PSMA-66의 PET 스캔에서의 더 높은 신장 축적은 생물학적 분배 실험과 유리하게 연관되었다. 근육 및 혈액 풀 활성에 대한 TAC는 이들 실험으로부터의 선형 흡수 및 진행중의 클리어런스를 나타냈다.
10. 실시예 2에서의 참조문헌
Claims (15)
- 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
(I)
상기 식에서,
m은 2 내지 6의 정수이고;
n은 2 내지 6의 정수이고;
R1L은 CH2, NH 또는 O이고;
R2L은 C 또는 P(OH)이고;
R3L은 CH2, NH 또는 O이고;
X1은 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 우레아 브릿지, 및 아민 결합으로부터 선택되고;
L1은 올리고아미드, 올리고에테르, 올리고티오에테르, 올리고에스테르, 올리고티오에스테르, 올리고우레아, 올리고(에테르-아미드), 올리고(티오에테르-아미드), 올리고(에스테르-아미드), 올리고(티오에스테르-아미드), 올리고(우레아-아미드), 올리고(에테르-티오에테르), 올리고(에테르-에스테르), 올리고(에테르-티오에스테르), 올리고(에테르-우레아), 올리고(티오에테르-에스테르), 올리고(티오에테르-티오에스테르), 올리고(티오에테르-우레아), 올리고(에스테르-티오에스테르), 올리고(에스테르-우레아), 및 올리고(티오에스테르-우레아)로부터 선택된 구조를 갖는 이가 연결기(divalent linking group)이고, 이러한 연결기는 EDS 기를 가질 수 있고;
X2는 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 우레아 브릿지, 및 아민 결합으로부터 선택되고;
R2는 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 아르알킬기이고, 이러한 아릴기 또는 아르알킬기는 이의 방향족 고리 상에서 할로겐 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R3는 임의로 치환된 아릴기 또는 임의로 치환된 아르알킬기이고, 이러한 아릴기 또는 아르알킬기는 이의 방향족 고리 상에서 할로겐 및 -OH로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
r은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
R4는 임의로 치환된 아릴기 및 EDS 기로부터 선택되고, 그러한 아릴기는 이의 방향족 고리 상에서 할로겐, -OH 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
X3은 아미드 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 우레아 브릿지, 아민 결합, 및 하기 화학식의 기로부터 선택되고, 상기 식에서, 카르보닐기에서의 표시된 결합은 X3을 RM에 결합시키고, 다른 표시된 결합은 X3을 화학식(I)의 화합물의 나머지에 결합시키고;
RM은 킬레이트화된 비-방사성 또는 방사성 양이온을 임의로 함유하는 킬레이트화기를 포함하는 마커 기(marker group)이고;
여기에서, EDS 기는 화학식(I)의 화합물에 적어도 한 번 함유되고,로부터 선택되는 구조를 갖고;
는 EDS 기를 화학식(I)의 화합물의 나머지에 결합시키는 결합을 나타내고;
s는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 및 더욱 바람직하게는 1이고;
t는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 및 더욱 바람직하게는 2이고;
R5A는, s > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 바람직하게는 -NO2 및 -COOH로부터 선택되고 더욱 바람직하게는 -COOH인 전자 끌기 치환체이고, 여기에서, R5A와 페닐 고리 사이의 결합은 s개의 R5A 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 s개의 수소 원자를 대체함을 나타내고;
R5B는, s > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 화학식(E-1B)에서 나타낸 페닐 고리에 직접적으로 결합된 원자에서 고립 전자쌍을 갖는 치환체이고, 그러한 치환체는 바람직하게는 -OH 및 -NH2로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 -NH2이고, 여기에서, R5B와 페닐 고리 사이의 결합은 s개의 R5B 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 s개의 수소 원자를 대체함을 나타내고;
R6A는, t > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 바람직하게는 -NO2 및 -COOH로부터 선택되고 더욱 바람직하게는 -COOH인 전자 끌기 치환체이고, 여기에서, R6A와 페닐 고리 사이의 결합은 t개의 R6A 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 t개 수소 원자를 대체함을 나타내고;
R6B는, t > 1을 위해서 각각의 경우에, 독립적으로, 화학식(E-1B)에서 나타낸 페닐 고리에 직접적으로 결합된 원자에서 고립 전자쌍을 갖는 치환체이고, 그러한 치환체는 바람직하게는 -OH 및 -NH2로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 -OH이고, 여기에서, R6B와 페닐 고리 사이의 결합은 t개의 R6B 기가 페닐 고리 상의 어떠한 위치에서 t개의 수소 원자를 대체함을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 청구항 1에 있어서, m이 2이고, n이 2 또는 4이고, R1L이 NH이고, R2L이 C이고, R3L이 NH인 화합물 또는 염.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, L1이 그 골격(backbone) 내에 전체 1 내지 5, 더욱 바람직하게는 전체 1 내지 3, 및 가장 바람직하게는 전체 1 또는 2개의 아미드 결합을 포함하는 올리고아미드, 및 그 골격 내에 전체 2 내지 5, 더욱 바람직하게는 전체 2 내지 3, 및 가장 바람직하게는 전체 2개의 아미드 및 에스테르 결합을 포함하는 올리고(에스테르-아미드)로부터 선택된 구조를 갖는 이가 연결기이고, 이러한 연결기가 EDS 기를 가질 수 있는 화합물 또는 염.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(I) 내의 모이어티 -X2-L1-X1-가
*-C(O)-NH-R7-NH-C(O)-R8-C(O)-NH- (L-1),
*-C(O)-NH-R9A-NH-C(O)-R10A-C(O)-NH-R11A-NH-C(O)- (L-2A), 및
*-C(O)-NH-R9B-C(O)-NH-R10B-C(O)-NH-R11B-NH-C(O)- (L-2B)로부터 선택된 구조를 가지며;
여기에서, *로 표시된 아미드 결합은 화학식(I)에서 R2를 갖는 탄소 원자에 결합되고, 여기에서,
R7, R8, R9A, R9B, R11A 및 R11B는 임의로 치환된 C2 내지 C10 알칸디일로부터 독립적으로 선택되고, 이러한 알칸디일 기는 각각 -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHC(NH)NH2, 및 EDS 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환될 수 있고,
R10A 및 R10B는 임의로 치환된 C2 내지 C10 알칸디일 및 임의로 치환된 C6 내지 C10 아렌디일로부터 선택되고, 이러한 알칸디일 및 아렌디일 기는 각각 -OH, -OCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -NHC(NH)NH2, 및 EDS 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환될 수 있는 화합물 또는 염. - 청구항 4에 있어서, 모이어티 -X2-L1-X1-가
*-C(O)-NH-CH(COOH)-R12-NH-C(O)-R13-C(O)-NH- (L-3),
*-C(O)-NH-CH(COOH)-R14-NH-C(O)-R15-C(O)-NH-R16-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-4), 및
*-C(O)-NH-CH(COOH)-R17-C(O)-NH-R18-C(O)-NH-R19-CH(COOH)-NH-C(O)- (L-5)로부터 선택된 구조를 갖고;
여기에서, *로 표시된 결합은 화학식(I)에서 R2를 갖는 탄소 원자에 결합되고,
R12 및 R14는 선형 C2 내지 C6 알칸디일로부터 독립적으로 선택되고,
R13은 선형 C2 내지 C10 알칸디일이고,
R15 및 R16은 선형 C2 내지 C6 알칸디일로부터 독립적으로 선택되고,
여기에서, R13 및 R15의 각각은 치환체로서 하나의 EDS 기를 가질 수 있고,
R17은 선형 C2 내지 C6 알칸디일이고,
R18은 페닐렌기이고,
R19는 선형 C2 내지 C6 알칸디일인 화합물 또는 염. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, R2가 임의로 치환된 -CH2-페닐, 및 임의로 치환된 -CH2-나프틸로부터 선택된 임의로 치환된 아르알킬기이고, 페닐 및 나프틸기는 할로겐, 바람직하게는 I, 및 -OH로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 염.
- 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, R3이 임의로 치환된 -CH2-페닐, 및 임의로 치환된 -CH2-나프틸로부터 선택된 임의로 치환된 아르알킬기이고, 페닐 및 나프틸기는 할로겐 및 -OH로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 염.
- 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서, r이 1이고, R4가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 및 EDS 기로부터 선택되고, 페닐 및 나프틸기가 할로겐, -OH 및 -NH2로부터 선택된 치환체로 임의로 치환되는 화합물 또는 염.
- 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서, X3이 아미드 결합 또는 하기 화학식의 기이고, 상기 식에서, 카르보닐기에서의 표시된 결합은 X3을 RM에 결합시키고, 다른 표시된 결합은 X3을 분자의 나머지에 결합시키는 화합물 또는 염.
- 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
RM이 킬레이트화된 비-방사성 또는 방사성 양이온을 임의로 함유하는 킬레이트화기인 화합물 또는 염. - 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
화학식(I)의 화합물이 연결기 L1에 의해서 함유된 하나의 EDS 기를 함유하거나 두 개의 EDS 기로서, R4로 표현되는 것과 L1에 의해서 함유되는 것을 함유하는 화합물 또는 염. - 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
화학식(E-2A)를 갖는 EDS 기를 함유하는 화합물 또는 염:
(E-2A),
상기 식에서,는 EDS 기를 화학식(I)의 화합물의 나머지에 결합시키는 결합을 나타내고;
t는 1 또는 2이고, R6A는 -NO2 및 -COOH로부터 선택된다. - 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물 또는 염이 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물 또는 이의 염:
- 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 염을 포함하거나 그로 이루어진 약제학적 또는 진단학적 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 전립선암을 포함하는 암; 또는
(b) 신생혈관형성(neoangiogenesis)/혈관형성(angiogenesis)을 진단하고/하거나 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물 또는 염.
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