KR20230160806A - 이중 모드 방사성 트레이서 및 치료법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 전립선 특이 막 항원(PSMA) 결합 모이어티를 포함하는 전립선 특이 막 항원(PSMA)에 결합하는 화합물들, 실리콘-불소 수용체(SIFA) 및 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터() 모이어티를 포함하는 링커기에 관한 것이며, 여기서 상기 실리콘-불소 수용체(SIFA) 모이어티는 실리콘 원자 및 18F가 될 수 있는 불소 원자 사이의 공유 결합을 포함할 수 있다. 본 발명은 화학식 (1)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 임의의 개개의 이성질체들을 포함하며,
여기서 CM은 여기에 정의되는 바와 같고, 암 진단 또는 영상화 제제들로서 사용된다.
여기서 CM은 여기에 정의되는 바와 같고, 암 진단 또는 영상화 제제들로서 사용된다.
Description
본 발명은 전립선 특이 막 항원(prostate-specific membrane antigen: PSMA) 결합 모이어티를 포함하는 전립선 특이 막 항원(PSMA)에 결합하는 화합물들, 실리콘-불소 수용체(silicon-fluoride acceptor: SIFA) 및 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터(chelator) 모이어티를 포함하는 링커기에 관한 것이며, 여기서 상기 실리콘-불소 수용체(SIFA) 모이어티는 실리콘 원자 및 18F가 될 수 있는 불소 원자 사이의 공유 결합을 포함한다.
전립선암
전립선암(PCa)은 지난 수십 년에 걸쳐 낮은 생존율에 비해 높은 발병률을 가지는 남성들에서 가장 흔한 악성 질환으로 남아있다. 전립선암에서의 과발현으로 인하여(Silver 등의 "Clinical Cancer Research 3"(81-85(1997)), 전립선 특이 막 항원(PSMA) 또는 글루타메이트 카르복시펩티다아제(glutamate carboxypeptidase) II(GCP II)는 PCa의 내부 방사선요법 및 영상화를 위한 매우 민감한 방사성 표지 제제들의 개발을 위하여 우수한 표적으로 그 적격성을 입증하였다(Afshar-Oromieh 등의 "European journal of nuclear medicine and molecular imaging"(42, 197-209(2015)); Benesova 등의 "Journal of Nuclear Medicine"(56, 914-920(2015)); Robu 등의 "Journal of Nuclear Medicine"(jnumed. 116.178939(2016)); Weineisen 등의 "Journal of Nuclear Medicine"(55, 1083-1083(2014)); Rowe 등의 "Prostate cancer and prostatic diseases"(2016); Maurer 등의 "Nature Reviews Urology"(2016)). 전립선 특이 막 항원은 그 촉매 중심이 가교 하이드로옥시도 리간드(hydroxido ligand)를 가지는 두 개의 아연(II) 이온들을 포함하는 세포외 가수분해 효소이다. 이는 전이성 및 호르몬 무반응 전립선 암종에서 높게 상향 조절되지만, 신장, 침샘, 소장, 뇌 등에서와 건강한 전립선 조직에서도 낮은 정도까지 그 생리학적 발현이 보고되었다. 장 내에서, PSMA는 프테로일글루타메이트(pteroylglutamate)(폴산염(folate))로의 프테로일폴리(pteroylpoly)-γ-글루타메이트(glutamate)의 전환에 의해 폴산염의 흡수를 용이하게 한다. 뇌 속에서, 이는 N-아세틸(acetyl)-L-아스파르틸(aspartyl)-L-글루타메이트(glutamate)(NAAG)를 N-아세틸(acetyl)-L-아스파르테이트(aspartate) 및 글루타메이트로 가수분해한다.
전립선 특이 막 항원(PSMA)
전립선 특이 막 항원(PSMA)은 전립선암 상피 세포들에 대해 고도로 과발현되는 II형 막 횡단 당단백질이다. 그 명칭에도 불구하고, PSMA도 변화되는 정도까지 폭넓게 다양한 비-전립선암들의 신생 혈관 구조(neovasculature)에서 발현된다. 이들 중에서 PSMA 발현을 입증하는 가장 흔한 비-전립선암들은 유방, 폐, 결장 및 신장 세포 암종을 포함한다.
PSMA를 표적으로 하는 분자들의 일반적인 필수 구조들은 P1' 글루타메이트 모이어티(moiety)에 연결되는 아연 결합기를 포괄하는 결합 단위를 포함하며(요소(Zhou 등의 "Nature Reviews Drug Discovery"(4, 1015-1026(2005))), 포스피네이트(phosphinate) 또는 포스포라미데이트(phosphoramidate)와 같은), PSMA에 대해 높은 친화도와 특이성을 보장하고, 통상적으로 효과기의 기능성과 더 연계된다(Machulkin 등의 "Journal of drug targeting"(1-15(2016))). 상기 효과기 부분은 구조적 변형들에 대해 일정한 정도의 내성까지 보다 유연하다. 입구 터널은 리간드 결합을 위해 중요한 둘의 다른 유망한 구조적 특징들을 수용한다. 첫 번째 것은 상기 입구 터널의 벽에서의 양성으로 대전된 영역 및 PSMA의 P1 위치에서 음성으로 대전된 기능성들의 종재를 위한 기계론적 설명인 아르기닌 패치이다. 이는 상기 리간드-골격 내의 음성의 대전된 잔기들의 바람직한 결합의 이유로 나타난다. PSMA 리간드들 상의 양성 전하들의 효과에 대한 심층 조사는 본 발명자들에게 알려진 바로는 아직까지 수행되지 않았다. 결합에 따라, 아르기닌 측쇄들의 협동 재배치는 몇몇 요소계 억제제들의 아이오도-벤질기(iodo-benzyl group)를 수용하는 것으로 나타났으며, PSMA에 대한 이들의 높은 친화력에 기여하는 두 번째의 중요한 구조인 S1 소수성 부속 포켓(accessory pocket)의 개방을 가져올 수 있다(Barinka 등의 "Journal of medicinal chemistry"(51, 7737-7743(2008))).
Zhang 등은 두 자리 결합 모드를 위해 적용될 수 있는 PSMA의 원격 결합 부위를 발견하였다(Zhang 등의 "Journal of the American Chemical Society"(132, 12711-12716(2010))). 이른바 아렌(arene)-결합 부위는 Arg463, Arg511 및 Trp541의 측쇄들에 의해 형성되는 간단한 구조적 모티브이며, GCPII 입구 리드의 일부이다. 원위 억제제 모이어티에 의한 상기 아렌 결합 부위의 진입 기전은 결합 활성 효과들로 인해 PSMA에 대한 억제제 친화력의 실질적인 증가를 가져올 수 있다. PSMA I&T는 비록 결합 모드의 결정 구조 분석이 이용 가능하지는 않지만 이러한 방식으로 PSMA와 상호 작용하는 의도로 개발되었다. Zhang 등에 따른 필수적인 특징은 GCPII의 입구 리드의 열린 입체 형상을 가능하게 함으로써 상기 아렌-결합 부위의 접근성을 가능하게 하는 링커(linker) 단위(PSMA I&T의 경우에는 수베르산(suberic acid))이다. 상기 링커의 구조 조성물이 높은 영상화 품질 및 효율적인 표적화 내부 방사선요법을 위해 중요한 특성들인 종양을 표적으로 하는 생물학적 활성뿐만 아니라 영상화 대조 및 약동학에 중대한 영향을 미치는 점도 나타났다(Liu 등의 "Bioorganic & medicinal chemistry letters"(21, 7013-7016(2011))).
두 가지 범주들의 PSMA를 표적으로 하는 억제제들이 현재 임상 현장에서 사용되고 있다. 일측에는 PSMA I&T 또는 관련 화합물들과 같은 방사성핵종 복합체 형성을 위한 킬레이트 단위(chelating unit)들을 가지는 추적자들이 존재한다(Kiess 등의 "The quarterly journal of nuclear medicine and molecular imaging"(59, 241(2015))). 타측에는 표적으로 하는 단위 및 효과기 분자들을 포함하는 소분자들이 존재한다.
선택적인 PSMA 영상화를 위해 가장 흔히 사용되는 제제들은 PSMA HBED-CC(Eder 등의 "Bioconjugate chemistry"(23, 688-697(2012))), PSMA-617(Benesova 등의 "Journal of Nuclear Medicine"(56, 914-920(2015))), 그리고 PSMA I&T(Weineisen 등의 "Journal of Nuclear Medicine"(55, 1083-1083(2014)))이며, 이들은 주로 68Ga로 표지된다(88.9% β+, Eβ+, max＝1.89MeV, t½＝68분). 이들 중에서 68Ga-PSMA-HBED-CC(68Ga-PSMA-11로도 알려짐)가 현재까지 PCa의 PET 영상화를 위한 최적의 표준으로 고려되고 있다.
18
F 표지화
최근에, 몇몇 그룹들은 PCa 진단을 위한 새로운 18F-표지된 요소계 억제제들의 개발에 집중하고 있다. 상업적으로 유통되는 68Ge/68Ga 방사성 핵종 발생기들(68Ge; t½＝270.8d)로부터 수득되는 방사성 금속인 68Ga와는 대조적으로, 방사성 동위원소인 18F-불소(96.7% β+, Eβ+, max＝634 keV)는 그 생산을 위해 현장 사이클로트론(cyclotron)을 요구한다. 이러한 한계에도 불구하고, 18F는 그 보다 긴 반감기(t½＝109.8분) 및 보다 낮은 양전자 에너지로 인하여 통상적인 취급 및 영상 품질의 측면에서 중요한 이점들을 제공한다. 또한, 사이클로트론 내에서의 대규모 생산에 대한 가능성이 존재하며, 이는 보다 높은 환자 처리량 및 생산 비용의 감소를 위해 유리할 수 있다. 상기 18F-표지 요소계 PSMA 억제제인 18F-DCFPyl은 일차 및 전이 PCa의 검출에서의 유망한 결과(Rowe 등의 "Molecular Imaging and Biology"(1-9(2016))) 및 비교 연구에서의 68Ga-PSMA-HBED-CC에 대한 우수성(Dietlein 등의 "Molecular Imaging and Biology 17"(575-584(2015)))을 입증하였다. PSMA-617의 구조에 기초하여, 상기 18F-표지 유사체(analogue)인 PSMA-1007이 최근에 개발되었으며, 유사한 종양-대-기관 비율을 보여주었다(Cardinale 등의 "Journal of nuclear medicine: official publication"(Society of Nuclear Medicine 58, 425-431(2017)); Giesel 등의 "European journal of nuclear medicine and molecular imaging"(43, 1929-1930(2016))). 68Ga-PSMA-HBED-CC로의 비교 연구는 양 트레이서들의 유사한 진단 정확도 및 18F-PSMA-1007의 감소된 비교기 간극을 나타내었으며, 전립선에 대한 보다 나은 평가를 가능하게 하였다(Giesel 등의 "European journal of nuclear medicine and molecular imaging"(44, 678-688(2017))).
18F 표지들을 도입하기 위한 흥미 있는 접근 방식은 실리콘-불소 수용체(SIFA)들의 이용이다. 실리콘-불소 수용체들은, 예를 들면, Lindner 등의 "Bioconjugate Chemistry 25"(738-749(2014))에 기재되어 있다. 실리콘-불소 결합을 보존하기 위해, 실리콘-불소 수용체들의 이용은 상기 실리콘 원자 주위에 입체 구조가 요구되는 기들의 필요성을 도입하게 된다. 이는 결국 실리콘-불소 수용체들이 높은 소수성을 가지게 한다. 상기 표적 분자, 특히 PSMA인 표적 분자에 대한 결합의 측면에서, 상기 실리콘-불소 수용체에 의해 제공되는 소수성 모이어티가 Zhang 등의 "Journal of the American Chemical Society 132"(12711-12716(2010))에 기재되어 있는 상기 소수성 포켓과 상기 방사성-진단 또는 -치료 화합물의 상호 작용을 구현하기 위한 목적으로 활용될 수 있다. 그렇지만, 결합 이전에, 상기 분자 내로 도입되는 보다 높은 정도의 친유성은 적합한 생체 내 분포, 즉 비표적 조직 내의 낮은 비특이적 결합을 갖는 방사성 약물들의 개발에 대해 심각한 문제를 야기한다.
수소성 문제에 대한 해결의 실패
많은 시도들에도 불구하고, 실리콘-불소 수용체들에 의해 야기되는 소수성 문제는 종래 기술 분야에서 충분히 해결되지 못하고 있다. 보다 상세하게 설명하면, Schirrmacher E. 등("Bioconjugate Chem."(2007, 18, 2085-2089))은 극히 유효한 표지 신톤(synthon)으로 실리콘-불소 수용체의 일예인 p-(디(di)-삼차부틸플루오로실릴)(tert-butylfluorosilyl)벤즈알데히드(benzaldehyde)([18F]SIFA-A)를 이용하여 다른 18F-표지 펩티드들을 합성하였다. SIFA 기술은 예기치 않게 효율적인 동위 원소 19F-18F 교환을 가져왔으며, HPLC 정제 없이 거의 모든 정량적 수율에서 225GBq/μmol 내지 680GBq/μmol(6081-18378Ci/mmol)의 높은 비활성으로 18F-신톤을 산출하였다. [18F]SIFA-벤즈알데히드가 높은 방사 화학적 수율로 N-말단 아미노-옥시(N-AO) 유도 펩티드들인 AO-Tyr3-옥트레오테이트(octreotate)(AO-TATE), 시클로(cyclo)(fK(AO-N)RGD) 및 N-AO-PEG2-[D-Tyr-Gln-Trp-Ala-Val-Ala-His-Thi-Nle-NH2](AO-BZH3, 봄베신(bombesin) 유도체)를 표지하기 위해 최종적으로 사용되었다. 그럼에도 불구하고, 상기 표지 펩티드들은 높은 친유성(이러한 논문에 기재된 조건들을 이용하여 HPLC 잔류 시간들로부터 얻어질 수 있는 바와 같은)을 가지며, 이에 따라 동물 모델들 또는 인간들에서의 심층적인 평가에는 적합하지 않다.
Wangler C. 등("Bioconjugate Chem."(2009, 20(2), pp317-321))에는 단백질(쥐 혈청 알부민, RSA)의 방사성 플루오르화와 같은 첫 번째의 SIFA계 키트(kit)가 기재되어 있다. 표지제로서, 4-(디-삼차부틸[18F]플루오로실릴)벤젠티올(Si[18F]FA-SH)이 40%-60%의 방사 화학적 수율(RCY)로 간단한 동위 원소 교환에 의해 생성하였으며, 생성물을 20분-30분 이내에 12%의 전체 RCY 내의 말레이미드(maleimide) 유도 혈청 알부민에 직접 결합시켰다. 기술적으로 간단한 표지 절차는 어떠한 정교한 정제 절차들도 요구하지 않으며, PET로의 생체 내 영상화를 위한 Si-18F 화학의 성공적인 적용의 간단한 예이다. 마우스들의 시간-활성 곡선(time-activity curve)들 및 μPET 영상들은 대부분의 활성이 간 내에 국부적으로 되었으며, 이에 따라 상기 표지제가 지나치게 친유성이고, 생체 내 프로브가 간담도 분비 및 확장성 간 대사를 지향하게 하는 점을 보여주었다.
Wangler C. 등("Bioconjug Chem."(2010, Dec 15; 21(12):2289-96) 참조)은 후속하여 새로운 SIFA-옥트레오테이트(octreotate) 유사체들(SIFA-Tyr3-옥트레오테이트, SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-Tyr3-옥트레오테이트 및 SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-PEG-Tyr3-옥트레오테이트)을 합성하고 평가하여 상기 SIFA 기술의 주요한 단점인 결과적인 방사성 약물들의 높은 친유성을 극복하기 위해 노력하였다. 이들 화합물들에 있어서, 친수성 링커들 및 약동학적 조절제들이 상기 펩티드 및 상기 SIFA-모이어티, 즉 탄수화물 및 PEG 링커 플러스 탄수화물 사이에 도입되었다. 상기 접합체들의 친유성 측정으로써, log P(ow)가 결정되었으며, SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-PEG-Tyr3-옥트레오테이트에 대해 0.96 및 SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-Tyr3-옥트레오테이트에 대해 1.23인 것으로 발견되었다. 이들 결과들은 상기 SIFA 모이어티의 높은 친유성이 친수성 모이어티들의 적용에 의해 미미하게만 보상될 수 있는 점을 보여준다. 첫 번째 영상화 연구는 과도한 간 청정/간 흡수를 입증하였으며, 이에 따라 첫 번째 인체 내로 전달되지 않았다.
Bernard-Gauthier 등("Biomed Res Int."(2014; 2014: 454503))은 작은 보결 분자단(prosthetic group)들 및 낮은 분자량의 다른 화합물들로부터 표지된 펩티드들까지와 대부분의 최근의 애피바디(affibody) 분자들의 범위에 걸쳐 문헌들에 보고되었던 다른 SIFA 종들을 매우 충분하게 검토하였다. 이들 데이터에 기초하여도, SIFA계 보결 분자단들의 친유성 문제는 현재까지 해결되지 않고 있다. 즉, SIFA 접합 펩티드의 전체적인 친유성을 대략 -2.0 보다 낮은 로그 D까지 감소시키는 방법론은 기재되어 있지 않다.
Lindner S. 등("Bioconjug Chem."(2014, Apr 16; 25(4):738-49))에는, 특이적 GRP 수용체 리간드들로서 페길레이트화된(PEGylated) 봄베신(PESIN) 유도체들과 특이적 avβ3 결합체(binder)들로서 RGD(아르기닌-글리신-아스파르트산에 대한 하나의 문자 코드들) 펩티드들을 합성하였고, 실리콘-불소 수용체(SIFA) 모이어터로 표지화한 점이 기재되어 있다. 상기 SIFA 모이어티의 높은 친유성을 보상하기 위해, SIFA-Asn(AcNH-β-Glc)-PESIN, SIFA-Ser(β-Lac)-PESIN, SIFA-Cya-PESIN, SIFA-LysMe3-PESIN, SIFA-γ-카르복시(carboxy)-d-Glu-PESIN, SIFA-Cya2-PESIN, SIFA-LysMe3-γ-카르복시-d-Glu-PESIN, SIFA-(γ-카르복시-d-Glu)2-PESIN, SIFA-RGD, SIFA-γ-카르복시-d-Glu-RGD, SIFA-(γ-카르복시-d-Glu)2-RGD, SIFA-LysMe3-γ-카르복시-d-Glu-RGD 등의 다양한 친수성 구조 변형들이 감소된 로그 D 값들을 야기하도록 도입되었다. 친유성을 감소시키기 위한 목적으로 이미 개량되었고 유도되었던 이들 펩티드들 모두는 +2 내지 -1.22의 범위의 log D 값을 나타내었다.
Niedermoser S. 등("J Nucl Med."(2015 Jul; 56(7): 1100-5))에는, 새롭게 개발된 18F-SIFA- 및 18F-SIFAlin-(SIFA＝실리콘-불소 수용체) 변형 TATE 유도체들이 소마토스타틴(somatostatin) 수용체를 갖는 종양들의 고품질의 영상화를 위한 현재의 임상적인 최적 표준 68Ga-DOTATATE과 비교되어 있다. 이러한 목적을 위해, 18F-SIFA-TATE 및 두 개의 다른 복합체 유사체들인 18F-SIFA-Glc-PEG1-TATE, 18F-SIFAlin-Glc-Asp2-PEG1-TATE가 개발되었다. 상기 제제들은 로그 D＜-1.5를 나타내지 않았다.
상술한 관점에서, 본 발명에서 기술적인 문제는 실리콘-불소 수용체를 함유하고, 동시에 바람직한 생체 내 특성들에 의해 특징지어지는 방사선-진단법 및 방사선-치료법의 제공에서 찾아볼 수 있다.
국제 공개특허 공보 WO2019/020831호 및 국제 공개특허 공보 WO2020/157184호에는 리간드-SIFA-킬레이트 접합체들이 개시되어 있다.
본 발명에서, 표적으로서 전립선 특이 항원(PSMA)에 높은 친화력으로 결합하는 특이적 접합체(conjugate)들을 이용하여 원리 검증으로 구현된다. 이에 따라, 본 발명에 기초하여 다른 기술적인 문제점은 암, 바람직하게는 전립선암인 의학적 표지에 대한 개선된 방사선-치료법 및 -진단법을 제공하는 것에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 화학식 (1)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 개개의 이성질체에 관한 것이며,
여기서, CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터(chelator) 모이어티를 나타내고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
본 발명의 측면은 화학식 (1a)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 임의의 이성질체에 관한 것이며,
여기서, R1은 -(CH2)nR3이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3은 OH, NH2 또는 NHC(O)NH2로부터 선택되며, R2는
이거나,
R2는 -(CH2)nR3이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3은 OH, NH2 또는 NHC(O)NH2로부터 선택되고, R1은
이며,
CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
본 발명의 측면은 화학식 (1b)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 임의의 개개의 이성질체에 관한 것이며,
여기서, R1은 -(CH2)nR3이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3은 OH, NH2 또는 NHC(O)NH2로부터 선택되고, R2는
이거나,
R2는 -(CH2)nR3이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3은 OH, NH2 또는 NHC(O)NH2로부터 선택되고, R1은
이며,
CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
본 발명의 측면은 화학식 (1c)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 임의의 개개의 이성질체에 관한 것이며,
여기서, R1은 -(CH2)nR3이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3은 OH, NH2 또는 NHC(O)NH2이고, R2는
이거나,
R2는 -(CH2)nR3이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3은 selected from OH, NH2 또는 NHC(O)NH2로부터 선택되고, R1은
이며,
X는 CH2 또는 NHCO이며,
CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
또한, 하나 또는 그 이상의 화학식 (1)의 화합물들을 포함하거나, 이들로 구성되는 약학 또는 진단 조성물이 제공된다. 본 발명의 화합물들은 암 진단 또는 영상화 제제로서 사용될 수 있다. 이에 따라, 화학식 (1)의 화합물 또는 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암 영상화 및/또는 진단 방법도 제공된다. 본 발명의 화합물들 또는 조성물들은 암의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들 또는 조성물들은 신생혈관형성(neoangiogenesis)/혈관신생(angiogenesis)의 진단, 영상화 또는 방지에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들 또는 조성물들은 암의 진단이나 영상화 제제로서 사용될 수 있거나, 암의 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 암은 전립선, 유방, 폐, 결장 또는 신장 암종이다.
도 1: [177Lu]Lu-2C013(종양: 57㎎; 9.8%iD/g) 및 [177Lu]Lu-rhPSMA-7.3(종양: 22㎎; 7.9%iD/g)의 μSPECT/CT 스캔들.
도 2: 표 2의 생체 분포 데이터의 그래픽 표현.
도 3: 각 화합물에 대해 n＝5 및 표준 편차(SD)로 반복된 생체 분포 연구들의 결과들. 표 4의 그래픽 표현으로서의 데이터.
도 4a 및 도 4b: 수컷의 종양이 있는 CB17-SCID 마우스들에서의 24시간 p.i.에서 [177Lu]rhPSMA-7.3(n＝5), [177Lu]2C013(n＝5) 및 [177Lu]PSMA-I&T(n＝5)의 화합물들의 종양 대 기관 비율들이다. 비율들은 각 마우스에 대해 계산되며, 평균±표준 편차로 표현된다. 동일한 데이터가 Y축 상에 둘의 척도들로 도표로 된다.
도 5: 미랩스(위더레흐트, 네델란드)로부터의 VECTor4 소동물SPECT/PET/OI/CT 상에서 45분의 획득 시간으로 LNCaP 종양이 있는 마우스들 내로의(혈액 수집 이후에 직접적인) (a) [177Lu]rhPSMA-7.3, (c) [177Lu]2C013 및 (e) [177Lu]PSMA-I&T LNCaP의 24시간 p.i.에서 정적 μSPECT/CT 영상들(최대 투사 강도). 종양 무게와 종양 및 신장들 내의 트레이서 흡수(주사된 도스/그램의 퍼센트로, [%ID/g])는 후속된 생체 분포 연구들로부터 결정되었다. 특허 청구 범위 제1항의 화합물(영상 C)은 이전에 알려진 화합물들보다 낮은 신장 흡수를 보여준다.
도 6: 수컷의 종양이 있는 CB17-SCID 마우스에서의 24시간 p.i.에서 [177Lu]2C011(n＝4) 및 기준 화합물들인 [177Lu]rhPSMA-7.3(n＝4), [177Lu]PSMA-617(n＝4) 및 [177Lu]PSMA-I&T(n＝4)의 탈체 생체 분포. 데이터는 그램당 주사된 도스(%ID/g)의 퍼센티지, 평균±표준 편차로 표현되었다.
도 7: 수컷의 CB17-SCID 마우스들에서의 24시간 p.i.에서 기준 화합물들인 [177Lu]rhPSMA-10.1(n＝5), [177Lu]rhPSMA-7.3(n＝4), [177Lu]PSMA-617(n＝4) 및 [177Lu]PSMA-I&T(n＝4)의 생체 분포와 비교한 [177Lu]2C015(n＝4)의 탈체 생체 분포. 데이터는 그램당 주사된 도스(%ID/g)의 퍼센티지, 평균±표준 편차로 표현되었다.
도 8: 선택된 기준 물질들의 인간 혈청 알부민(HSA) 결합 및 유지 시간(tR) 사이의 상관관계를 보여주는 예시적인 에스자형 도표. HSA 결합의 값들은 문헌들로부터 얻어졌다(lit. HSA[%])(Valko, K.; Nunhuck, S.; Bevan, C.; Abraham, M. H.; Reynolds, D. P.의 "Journal of pharmaceutical sciences"(2003, 92, 2236-2248); Yamazaki, K.; Kanaoka, M.의 "Journal of Pharmaceutical sciences"(2004, 93, 1480-1494)). 로그 tR: 실험적으로 결정된 유지 시간의 대수 값. 로그 K HSA: HSA 결합 값들의 대수 값.
도 2: 표 2의 생체 분포 데이터의 그래픽 표현.
도 3: 각 화합물에 대해 n＝5 및 표준 편차(SD)로 반복된 생체 분포 연구들의 결과들. 표 4의 그래픽 표현으로서의 데이터.
도 4a 및 도 4b: 수컷의 종양이 있는 CB17-SCID 마우스들에서의 24시간 p.i.에서 [177Lu]rhPSMA-7.3(n＝5), [177Lu]2C013(n＝5) 및 [177Lu]PSMA-I&T(n＝5)의 화합물들의 종양 대 기관 비율들이다. 비율들은 각 마우스에 대해 계산되며, 평균±표준 편차로 표현된다. 동일한 데이터가 Y축 상에 둘의 척도들로 도표로 된다.
도 5: 미랩스(위더레흐트, 네델란드)로부터의 VECTor4 소동물SPECT/PET/OI/CT 상에서 45분의 획득 시간으로 LNCaP 종양이 있는 마우스들 내로의(혈액 수집 이후에 직접적인) (a) [177Lu]rhPSMA-7.3, (c) [177Lu]2C013 및 (e) [177Lu]PSMA-I&T LNCaP의 24시간 p.i.에서 정적 μSPECT/CT 영상들(최대 투사 강도). 종양 무게와 종양 및 신장들 내의 트레이서 흡수(주사된 도스/그램의 퍼센트로, [%ID/g])는 후속된 생체 분포 연구들로부터 결정되었다. 특허 청구 범위 제1항의 화합물(영상 C)은 이전에 알려진 화합물들보다 낮은 신장 흡수를 보여준다.
도 6: 수컷의 종양이 있는 CB17-SCID 마우스에서의 24시간 p.i.에서 [177Lu]2C011(n＝4) 및 기준 화합물들인 [177Lu]rhPSMA-7.3(n＝4), [177Lu]PSMA-617(n＝4) 및 [177Lu]PSMA-I&T(n＝4)의 탈체 생체 분포. 데이터는 그램당 주사된 도스(%ID/g)의 퍼센티지, 평균±표준 편차로 표현되었다.
도 7: 수컷의 CB17-SCID 마우스들에서의 24시간 p.i.에서 기준 화합물들인 [177Lu]rhPSMA-10.1(n＝5), [177Lu]rhPSMA-7.3(n＝4), [177Lu]PSMA-617(n＝4) 및 [177Lu]PSMA-I&T(n＝4)의 생체 분포와 비교한 [177Lu]2C015(n＝4)의 탈체 생체 분포. 데이터는 그램당 주사된 도스(%ID/g)의 퍼센티지, 평균±표준 편차로 표현되었다.
도 8: 선택된 기준 물질들의 인간 혈청 알부민(HSA) 결합 및 유지 시간(tR) 사이의 상관관계를 보여주는 예시적인 에스자형 도표. HSA 결합의 값들은 문헌들로부터 얻어졌다(lit. HSA[%])(Valko, K.; Nunhuck, S.; Bevan, C.; Abraham, M. H.; Reynolds, D. P.의 "Journal of pharmaceutical sciences"(2003, 92, 2236-2248); Yamazaki, K.; Kanaoka, M.의 "Journal of Pharmaceutical sciences"(2004, 93, 1480-1494)). 로그 tR: 실험적으로 결정된 유지 시간의 대수 값. 로그 K HSA: HSA 결합 값들의 대수 값.
본 발명의 측면은 화학식 (1a) 또는 화학식 (1b)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 임의의 개개의 이성질체에 관한 것이며,
여기서, R1은 -(CH2)nR3이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3은 OH, NH2 또는 NHC(O)NH2로부터 선택되고, R2는
이거나,
R2는 -(CH2)nR3이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3은 OH, NH2 또는 NHC(O)NH2로부터 선택되고, R1은
이며, CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소는 선택적으로 18F이다.
본 발명의 측면은 화학식 (1), 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 임의의 개개의 이성질체에 관한 것이며,
여기서, CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소는 선택적으로 18F이다.
본 발명의 측면은 화학식 (1'), 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 임의의 개개의 이성질체에 관한 것이며,
여기서, CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소는 선택적으로 18F이다.
본 발명의 측면은 화학식 (1''), 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 임의의 개개의 이성질체에 관한 것이며,
여기서, CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소는 선택적으로 18F이다.
본 발명의 화합물들은 셋의 별도의 모이어티들을 포함한다. 상기 셋의 별도의 모이어티들은 PSMA 결합 모이어티, 실리콘-불소 수용체(SIFA) 모이어티를 포함하는 포함하는 링커 기(L) 및 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 선택적으로 포함하는 킬레이터 모이어티(CM)이며, 여기서 상기 SIFA 모이어티는 실리콘과 18F가 될 수 있는 불소 원자 사이에 공유 결합을 포함한다.
진단 영상화를 위해, 상기 SIFA 모이어티 상의 불소 원자는 18F가 될 수 있다. 상기 18F는 19F와의 동위 원소 교환에 의해 도입될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 친수성이 되는 킬레이터 모이어티(CM)를 요구한다. 상기 친수성 킬레이터 모이어티(CM)는 상기 SIFA 모이어티의 존재에 의해 야기되는 상기 화합물들의 소수성 성질을 감소시키기 위해 요구된다. 본 발명의 주요 측면은 단일 분자 내의 실리콘-불소 수용체 및 킬레이터 모이어티 또는 킬레이트(chelate)의 결합이다.
상기 킬레이터 모이어티에 선택적으로 킬레이트될 수 있는 양이온 또는 상기 킬레이터 모이어티는 방사성 또는 비방사성 양이온이 될 수 있다. 비방사성 금속 양이온이 바람직하다. 적합한 양이온의 예들이 다음에 제공된다.
본 발명의 화합물들은 상기 SIFA 모이어티에 방사성으로 표지될 수 있다. 전혀 비방사성인 분자들도 도입된다. 상기 킬레이터 모이어티는 콜드(cold)(비방사성) 이온의 복합체가 될 수 있거나, 어떠한 이온도 없을 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도, 이에 한정되는 것은 아니지만, DOTAGA 또는 DOTA와 같은 친수성 킬레이터에 이웃하는 상기 실리콘 불소 수용체의 배치가 화합물의 전체적인 소수성을 상기 화합물이 생체 내 투여를 위해 적합하게 하는 범위 내로 이동시키는 정도까지 상기 SIFA 모이어티의 친유성을 차단하거나 효과적으로 보상하는 것을 발견하였다.
본 발명의 화합물들의 다른 이점은 PSMA I&T와 같은 다른 PSMA를 표적으로 하는 방사성 의약품들과 비교할 때에 마우스들의 신장들 내에서의 이들의 놀랍게도 낮은 축적이다. 특정 이론에 의해 구속되지 않고, 이는 신장들 내의 축적에서 예기치 않은 감소를 제공하는 상기 구조 요소 SIFA와 킬레이터의 결합으로 인한 것으로 여겨진다.
친유성/친수성의 측면들에서, 상기 로그 P 값(때때로 로그 D 값으로도 언급됨)은 해당 기술 분야에서 구현된 측정이다.
"친유성"이라는 용어는 지질 용액들 내에 용해되거나, 흡수되거나, 지질 유사 표면 또는 기질에서 흡수되는 강도를 의미한다. 이는 바람직하게는 지질(문자적 의미), 혹은 유기 또는 비극성 액체들, 혹은 물과 비교할 경우에 간단한 쌍극자 모멘트를 갖는 용액들인 액체들 또는 표면들을 나타낸다. "소수성"이라는 용어는 여기서 동등한 의미로 사용된다. 친유성 및 소수성이라는 표현들은 앞서 설명한 표현들에 상응하는 의미로 사용된다.
둘의 혼합되지 않거나 실질적으로 혼합되지 않는 용매들의 계면에서 분자의 질량속(mass flux)은 그 친유성에 의해 지배된다. 분자가 친유성일수록, 친유성의 유기 상내에 보다 더 용해될 수 있다. 물 및 n-옥탄올(octanol) 사이에서 관찰되는 분자의 분배 계수(partition coefficient)가 친유성의 표준 측정으로 적용되어 왔다. 종 A의 분배 계수 P는 P＝[A]n-octanol/[A]water의 비율로 정의된다. 도면에 공통적으로 도시된 것은 상기 분배 계수의 로그인 로그 P 값이다. 이온화될 수 있는 분자의 경우, 복수의 구분되는 미세종들(microspecies)(상기 분자의 이온화된 및 이온화되지 않은 형태들)은 대체적으로 두 상들 내에 존재할 것이다. 이온화될 수 있는 종들의 전체적인 친유성을 의미하는 양은 D＝[모든 미세종들의 농도들의 합]n-octanol/[모든 미세종들의 농도들의 합]water의 비율로 정의되는 분포 계수(distribution coefficient) D이다. 로그 P와 유사하게, 종종 상기 분포 계수의 로그인 로그 D가 보고된다. 흔히, 인산 완충 생리 식염수과 같은 완충 시스템이 상술한 로그 P의 결정에서 물에 대해 선택인 것으로 사용된다.
첫 번째 분자 상의 상기 치환기의 친유성 특성이 정량적으로 평가되거나 및/또는 결정될 경우, 이러한 치환기에 대응되는 두 번째 분자가 평가될 수 있고, 여기서 상기 두 번째 분자는, 예를 들면, 상기 치환기를 상기 첫 번째 분자의 나머지에 연결하며, 이에 따라 얻어지는 (상기)자유 원자가(들)를 수소(들)에 연결하는 결합을 끊음으로써 수득될 수 있다.
선택적으로는, 상기 분자의 로그 P에 대한 상기 치환기의 기여가 결정될 수 있다. 분자 R-X의 로그 P에 대한 치환기의 기여 pXX는 pXX＝log PR-X-log PR-H로 정의되며, 여기서 R-H는 치환되지 않은 모 화합물이다.
일보다 큰 P 및 D의 값들뿐만 아니라 영보다 큰 로그 P, 로그 D 및 pXX 값들은 친유성/소수성 특성을 나타내는 반면, 일보다 작은 P 및 D의 값들뿐만 아니라 영보다 작은 로그 P, 로그 D 및 pXX 값들은 각각의 분자들 또는 치환기들의 친수성 특성을 나타낸다.
본 발명에 따른 친유성 기 또는 전체 분자의 친유성을 특징짓는 상술한 파라미터들은 실험적 의미 및/또는 해당 기술 분야에 알려진 컴퓨터를 이용한 방법들(예를 들면, Sangster의 "Octanol-water Partition Coefficients: fundamentals and physical chemistry"(John Wiley & Sons, Chichester(1997) 참조))로 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물들의 로그 P 값은 -5 내지 -1.5이다. 상기 로그 P 값은 -3.5 내지 -2.0인 것이 특히 바람직하다.
상기 화합물들은 바람직하게는 50nM 아래, 20nM 아래 또는 5nM 아래인 IC50으로 표현되는 바람직한 친화도를 가지는 높은 친화도의 PSMA 리간드들이다.
본 발명의 화합물들은 화학식 (2)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 임의의 개개의 이성질체가 될 수 있다.
여기서, CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소는 선택적으로 18F이다.
본 발명의 화합물들은 화학식 (3)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 임의의 개개의 이성질체가 될 수 있다.
여기서, CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소는 선택적으로 18F이다.
본 발명의 화합물들은 화학식 (2a)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 임의의 개개의 이성질체가 될 수 있다.
여기서, CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소는 선택적으로 18F이다.
본 발명의 화합물들은 화학식 (3a)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 임의의 개개의 이성질체가 될 수 있다.
여기서, CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터 모이어티를 나타낸다.
본 발명의 측면은 화합물들은 화학식 (3)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 임의의 개개의 이성질체에 관한 것이다.
여기서, CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소는 선택적으로 18F이다.
본 발명의 측면은 화합물들은 화학식 (3b)의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들 또는 이들의 임의의 개개의 이성질체에 관한 것이다.
여기서, CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 함유하는 킬레이터 모이어티를 나타낸다.
여기서의 화합물들에서, 바람직한 킬레이트기(chelating group)는 다음의 사항 (i), 사항 (ii) 또는 사항 (iii) 중에서 적어도 하나를 포함한다.
(i) 2 또는 그 이상, 보다 바람직하게는 3 또는 그 이상이 산소 원자들 또는 질소 원자들로부터 선택되는 8 내지 20의 고리 원자들을 가지는 매크로사이클릭 고리(macrocyclic ring) 구조. 바람직하게는, 6 또는 그보다 적은 고리 원자들이 산소 원자들 또는 질소 원자들로부터 선택된다. 3 또는 4의 고리 원자들이 질소 원자들 또는 산소 원자들인 것이 특히 바람직하다. 상기 산소 원자들 또는 상기 질소 원자들 중에서, 상기 질소 원자들이 선호된다. 상기 매크로사이클릭 고리 구조와 결합하여, 바람직한 킬레이트기는 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4와 같이 2 또는 그 이상의 카르복실기들 및/또는 히드록실기들을 포함할 수 있다. 상기 카르복실기들 및 상기 히드록실기들 중에서, 상기 카르복실기들이 선호된다.
(ii) 산소 원자들 또는 질소 원자들로부터 선택되는 2 또는 그 이상, 보다 바람직하게는 3 또는 그 이상의 헤테로원자들인 8 내지 20의 주요 사슬(골격) 원자들을 가지는 아크릴 개방 사슬 킬레이트 구조. 바람직하게는, 6 또는 그보다 적은 골격 원자들이 산소 원자들 또는 질소 원자들로부터 선택된다. 상기 산소 원자들 및 상기 질소 원자들 중에서, 상기 질소 원자가 선호된다. 보다 바람직하게는, 상기 개방 사슬 킬레이트 구조는 산소 원자들 또는 질소 원자들로부터 선택되는 2 또는 그 이상, 보다 바람직하게는 3 또는 그 이상의 헤테로원자들 그리고 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4와 같이 2 또는 그 이상의 카르복실기들 및/또는 히드록실기들의 결합을 포함하는 구조이다. 상기 카르복실기들 및 상기 히드록실기들 중에서, 상기 카르복실기들이 선호된다.
(iii) 4차 탄소 원자를 포함하는 분지 킬레이트 구조. 바람직하게는 상기 4차 탄소 원자는 상기 SIFA/리간드 모이어티 이외에도 3의 동일한 킬레이트기들로 치환된다. 상기 치환된 킬레이트기들은 아미드를 포함할 수 있다. 상기 치환된 킬레이트기들은 방향족 기를 포함할 수 있다. 상기 치환된 킬레이트기들은 하이드록시피리디논(hydroxypyridinone)을 포함할 수 있다.
상기 킬레이터 모이어티(CM)는 다음 사항들 중에서 적어도 하나를 포함할 수 있다.
(i) 산소 원자들 및 질소 원자들로부터 선택되는 2 또는 그 이상의 헤테로원자들의 8 내지 20의 고리 원자들을 가지는 매크로사이클릭 고리 구조;
(ii) 산소 원자들 및 질소 원자들로부터 선택되는 2 또는 그 이상의 헤테로원자들의 8 내지 20의 고리 원자들을 가지는 아크릴 개방 사슬 킬레이트 구조; 또는
(iii) 4차 탄소 원자들을 포함하는 분지 킬레이트 구조.
바람직한 특정 예들에서, 상기 킬레이터 모이어티는 비스(bis)(카르복시메틸(carboxymethyl))-1,4,8,11-테트라아자비시클로(tetraazabicyclo)[6.6.2]헥사데칸(hexadecane)(CBTE2a), 시클로헥실(cyclohexyl)-1,2-디아민테트라아세트산(diaminetetraacetic acid)(CDTA), 4-(1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데스(tetraazacyclotetradec)-1-일(yl))-메틸벤조산(methylbenzoic acid)(CPTA), N'-[5-[아세킬(acetyl)(하이드록시(hydroxy))아미노(amino)]펜틸(pentyl)]-N-[5-[[4-[5-아미노펜틸(aminopentyl)-(하이드록시(hydroxy))아미노(amino)]-4-옥소부타노일(oxobutanoyl)]아미노(amino)]펜틸(pentyl)]-N-하이드록시부탄디아미드(hydroxybutandiamide)(DFO), 4,11-비스(bis)(카르복시메틸(carboxymethyl))-1,4,8,11-테트라아자비시클로(tetraazabicyclo)[6.6.2]헥사데칸(hexadecan)(DO2A) 1,4,7,10-테트라시클로도데칸(tetracyclododecan)-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(tetraacetic acid)(DOTA), α-(2-카르복시에틸(carboxyethyl))-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,7,10-테트라아세트산(tetraacetic acid)(DOTAGA), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(tetraazacyclododecane)-N, N', N', N'' 1,4,7,10-테트라(tetra)(메틸렌(methylene))포스폰산(phosphonic acid)(DOTMP), N,N'-디피리독실에틸렌디아민(dipyridoxylethylendiamine-N,N'-디아세테이트(diacetate)-5,5'-비스(bis)(포스파트(phosphat))(DPDP), 디에틸렌 트리아민(diethylene triamine)-N,N',N'-펜타(penta)(메틸렌(methylene))포스폰산(phosphonic acid)(DTMP), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid)(DTPA), 에틸렌디아민(ethylenediamine)-N,N'-테트라아세트산(tetraacetic acid)(EDTA), 에틸렌글리콜(ethyleneglycol)-O,O-비스(bis)(2-아미노에틸(aminoethyl))-N,N,N',N'-테트라아세스산(tetraacetic acid)(EGTA), N,N-비스(bis)(하이드록시벤질(hydroxybenzyl))-에틸렌디아민(ethylenediamine)-N,N'-디아세트산(diacetic acid)(HBED), 하이드록시에틸디아민트리아세트산(hydroxyethyldiaminetriacetic acid)(HEDTA), 1-(p-니트로벤질(nitrobenzyl))-1,4,7,10-테트라아자시클로데칸(tetraazacyclodecan)-4,7,10-트리아세테이트(triacetate)(HP-DOA3), 6-하이드라지닐(hydrazinyl)-N-메틸피리딘(methylpyridine)-3-카르복사미드(carboxamide)(HYNIC), 테트라(tetra) 3-하이드록시(hydroxy)-N-메틸(methyl)-2-피리디논 킬레이터(pyridinone chelator)들, Me-3,2-HOPO로 약칭되는 (4-((4-(3-(비스(bis)(2-(3-하이드록시(hydroxy)-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-1,2-디하이드로피리딘(dihydropyridine)-4-카르복사미도(carboxamido))에틸(ethyl))아미노(amino))-2-((비스(bis)(2-(3-하이드록시(hydroxy)-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-1,2-디하이드로피리딘(dihydropyridine)-4-카르복사미도(carboxamido))에틸(ethyl))아미노(amino))메틸(methyl))프로필(propyl))페닐(phenyl))아미노(amino))-4-옥소부탄산(oxobutanoic acid), 1,4,7-트리아자시클로노난(triazacyclononan)-1-숙신산(succinic acid)-4,7-디아세트산(diacetic acid)(NODASA), 1-(1-카르복시(carboxy)-3-(카르복시프로필)(carboxypropyl)-4,7-(카르복시)(carboxy)-1,4,7-트리아자시클로노난(triazacyclononane)(NODAGA), 1,4,7-트리아자시클로노난트리아세트산(triazacyclononanetriacetic acid)(NOTA), 4,11-비스(bis)(카르복시메틸(carboxymethyl))-1,4,8,11-테트라아자비시클로(tetraazabicyclo)[6.6.2]헥사데칸(hexadecane)(TE2A), 1,4,8,11-테트라아자시클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,8,11-테트라아세트산(tetraacetic acid)(TETA), 트리스(tris)(하이드록시피리디논(hydroxypyridinone))(THP), 테트피리딘(terpyridin)-비스(bis)(메틸렌아민테트라아세트산(methyleneamintetraacetic acid)(TMT), 1,4,7-트리아자시클로노난(triazacyclononane)-1,4,7-트리스(tris)[메틸렌(methylene)(2-카르복시에틸(carboxyethyl))포스핀산(phosphinic acid)](TRAP), 1,4,7,10-테트라아자시클로트리데칸(tetraazacyclotridecan)-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(tetraacetic acid)(TRITA), 3-[[4,7-비스(bis)[[2-카르복시에틸(carboxyethyl)(하이드록시(hydroxy))포스폴리(phosphoryl)]메틸(methyl)]-1,4,7-트리아조난(triazonan)-1-일(yl)]메틸(methyl)-하이드록시(hydroxy)-포스포릴(phosphoryl)]프로판산(propanoic acid), 그리고 트리에틸렌테트라아민헥사아세트산(triethylenetetraaminehexaacetic acid)(TTHA)으로부터 선택되는 킬레이트제(chelating agent)의 잔기이며, 그 잔기는 에스테르 또는 아미드 결합을 통해 접합체의 나머지에 상기 킬레이트제 내에 포함되는 카르복실기를 공유 결합시켜 제공된다.
상기 킬레이터 모이어티는 1,4,7,10-테트라시클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(DOTA) 또는 α-(2-카르복시에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTAGA)이 될 수 있다.
특정한 킬레이터들이 다음에 도시된다.
앞서의 예시적인 킬레이트제들 중에서, 특히 TRAP, DOTA 및 DOTAGA로부터 선택되는 킬레이트제가 선호된다.
금속- 또는 양이온-킬레이트 매크로사이클릭 및 아크릴 화합물들은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있으며 수많은 제조업체들로부터 입수할 수 있다. 본 발명에 따른 킬레이트 모이어티는 특별하게 한정되지는 않지만, 많은 모이어티들이 해당 기술 분야의 숙련자에게는 추가적인 수고 없이 규격 제품 방식으로 사용될 수 있는 점이 이해될 것이다.
상기 킬레이트기는 방사성 또는 비방사성이 될 수 있는 킬레이트된 양이온, 바람직하게는 방사성 또는 비방사성이 될 수 있는 킬레이트된 금속 양이온을 포함할 수 있다. 상기 킬레이트기는 방사성인 킬레이트된 양이온을 포함할 수 있다. 상기 킬레이트기는 비방사성인 킬레이트된 양이온을 포함할 수 있다.
특히 CM이 상기 접합체의 나머지에 결합되는 아미드를 통해 그 카르복실기들 중의 하나와 결합되는 DOTA 및 DOTAGA로부터 선택되는 킬레이트제를 나타내는 것이 바람직하다.
PET 영상화에 사용되기 위하여, 상기 화합물들은 양전자 방출 원자를 요구한다. 상기 화합물들은 의학적 용도를 위해 18F를 포함한다. 상기 화합물들은 F가 18F를 포함하고, CM이 방사성 금속 양이온을 포함하는 화합물들이 될 수 있다. 상기 화합물들은 F가 18F를 포함하고, CM이 비방사성 금속 양이온을 포함하는 화합물들이 될 수 있다. 상기 화합물들은 F가 18F를 포함하고, CM이 방사성 금속 양이온을 포함하는 화합물들이 될 수 있다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물들은 F가 18F를 포함하고, CM이 비방사성 금속 양이온을 포함하는 경우이다.
상기 킬레이트기에 의해 킬레이트로 수 있는 양이온들의 바람직한 예들은 Sc, Cr, Mn, Co, Fe, Ni, Cu, Ga, Zr, Y, Tc, Ru, Rh, Pd, Ag, In, Sn, Te, Pr, Pm, Tb, Sm, Gd, Tb, Ho, Dy, Er, Yb, Tm, Lu, Re, Pt, Hg, Au, PbAt, Bi, Ra, Ac, 또는 Th의 비방사성 양이온들; 보다 바람직하게는 Sc, Cu, Ga, Y, In, Tb, Ho, Lu, Re, Pb, Bi, Ac, Th 또는 Er의 양이온들이다. 상기 양이온은 Ga가 될 수 있다. 상기 양이온은 Lu가 될 수 있다.
상기 킬레이터 모이어티는 43Sc, 44Sc, 47Sc, 51Cr, 52mMn, 58Co, 52Fe, 56Ni, 57Ni, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 90Y, 89Y, 89Tc, 99mTc, 97Ru, 105Rh, 109Pd, 111Ag, 110mIn, 111In, 113mIn, 114mIn, 117mSn, 121Sn, 127Te, 142Pr, 143Pr, 149Pm, 151Pm, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 153Sm, 157Gd, 161Tb, 166Ho, 165Dy, 169Er, 169Yb, 175Yb, 172Tm, 177Lu, 186Re, 188Re, 191Pt, 197Hg, 198Au, 199Au, 212Pb, 203Pb, 211At, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 227Th의 양이온들, 18F를 포함하는 양이온 분자, 또는 18F-[AlF]2+과 같은 양이온; 보다 바람직하게는 44Sc, 47Sc, 64Cu, 67Cu, 68Ga, 90Y, 111In, 161Tb, 166Ho, 177Lu, 188Re, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 또는 227Th의 양이온들 혹은 18F를 포함하는 양이온 분자를 포함할 수 있다.
상기 킬레이터 모이어티는 43Sc, 44Sc, 47Sc, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 90Y, 111In, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac 및 227Th의 양이온들 혹은 18F를 포함하는 양이온 분자로부터 선택되는 킬레이트된 양이온을 포함할 수 있다. 상기 킬레이터 모이어티는 Ga 또는 Lu의 양이온들로부터 선택되는 킬레이트된 양이온을 포함할 수 있다. 상기 킬레이터 모이어티는 킬레이트된 Ga 양이온을 포함할 수 있다. 상기 킬레이터 모이어티는 킬레이트된 Lu 양이온을 포함할 수 있다. 상기 킬레이터 모이어티는 68Ga 또는 177Lu의 양이온들로부터 선택되는 킬레이트된 양이온을 포함할 수 있다. 상기 킬레이터 모이어티는 킬레이트된 68Ga 양이온을 포함할 수 있다. 상기 킬레이터 모이어티는 킬레이트된 177Lu 양이온을 포함할 수 있다.
여기서의 화합물들에서, CM은 다음으로부터 선택될 수 있다.
상기 화합물은 다음의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있으며,
여기서 상기 화합물은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
상기 화합물은 다음의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있으며,
여기서 상기 화합물은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
상기 화합물은 다음의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있으며,
여기서 상기 화합물은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함한다.
상기 화합물은 다음의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있으며,
여기서 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
상기 화합물은 다음의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있다.
상기 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체가 될 수 있으며,
여기서 상기 화합물은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
상기 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있으며,
여기서 상기 화합물은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
상기 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있으며,
여기서 상기 화합물은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함한다.
상기 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있으며,
여기서 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
상기 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있다.
상기 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체가 될 수 있으며,
여기서 상기 화합물은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
상기 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있으며,
여기서 상기 화합물은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
상기 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있으며,
여기서 상기 화합물은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함한다.
상기 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있으며,
여기서 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
상기 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있다.
상기 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있으며,
여기서 상기 화합물은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
상기 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있으며,
여기서 상기 화합물은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함한다.
상기 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있으며,
여기서 상기 불소 원자는 선택적으로 18F이다.
상기 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 될 수 있다.
이들 가장 바람직한 화합물들에 대한 바림직한 표지화 계획들은 여기에 앞서 정의된 바와 같다.
또한, 여기에 앞서 개시된 바와 같은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물들을 포함하거나 이들로 구성되는 약학적 영상화 조성물이 제공된다.
또한, 여기에 앞서 개시된 바와 같은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물들을 포함하거나 이들로 구성되는 진단 조성물이 제공된다.
상기 약학 조성물은 허용 가능한 운반체(carrier)들, 부형제(excipient)들 및/또는 희석제(diluent)들을 더 포함할 수 있다. 적합한 약학적 운반체들, 부형제들 및/또는 희석제들의 예들은 해당 기술 분야에서 잘 알려져 있으며, 인산 완충 생리 식염수 용액들, 물, 오일/물 에멀션들과 같은 에멀션들, 다양한 유형들의 습윤제(wetting agent)들, 멸균 용액들 등을 포함한다. 이러한 운반체들을 포함하는 조성물들은 잘 알려진 종래의 방법들로 조제될 수 있다. 이들 약학 조성물들은 적합한 도스로 대상에 투여될 수 있다. 적합한 조성물들의 투여는 상이한 방식들, 예를 들어, 정맥, 복강, 피하, 근육 내, 국부, 피내, 비강 내 또는 기관지 내 투여에 의해 효과적으로 될 수 있다. 상기 투여는, 예를 들어, 췌장 내의 부위로 또는 뇌동맥 내로 혹은 뇌 조직 내로 직접 주사 및/또는 전달에 의해 수행되는 것이 특히 바람직하다. 또한, 상기 조성물은, 예를 들어, 췌장이나 뇌와 같은 외부 또는 내부의 표적 부위에 대한 생물학적 전달에 의해 표적 부위에 직접 투여될 수 있다. 투여 요법은 담당 의사와 임상적 인자들에 의해 결정될 수 있다. 의료 분야에서 잘 알려진 바와 같이, 임의의 환자에 대한 용량은 환자의 사이즈, 체표면적, 연령, 투여되는 특정 화합물, 성별, 시간 및 투여의 루트, 일반적인 건강, 그리고 동시에 투여되는 다른 약물들을 포함하여 많은 인자들에 의존한다. 약학적으로 활성인 물질은 체중 당 0.1ng 내지 10㎎/㎏의 용량의 양으로 존재할 수 있지만, 이러한 예시적인 범위 이상 또는 이하의 용량들도 특히 앞서 언급한 인자들을 고려할 경우에 예상된다.
또한, 진단 의학에서 사용되기 위해 여기에 개시된 바와 같은 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물들이 제공된다.
의학에서 바람직한 용도들은 핵 분자 영상화로도 호칭되는 핵 진단 영상화와 같은 핵의학 및/또는 바람직하게는 질병이 있는 조직상의 PSMA의 과발현과 연관된 질병들의 표적 방사선 요법이다.
또한, 암, 바람직하게는 전립선암을 진단 및/또는 병기하기 위한 방법에서의 사용을 위한 여기서 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제공된다. 전립선암이 PSMA를 발현시키는 유일한 암은 아니다. PSMA 발현을 입증하는 비전립선암들은 유방, 폐, 결장 및 신장 암을 포함한다. 따라서 PSMA 결합 모이어티를 가지는 여기에 설명되는 임의의 화합물이 PSMA 발현을 가지는 암의 진단, 영상화 또는 치료에 사용될 수 있다.
바람직한 표지들은 한정되지는 않지만 고악성도 신경교종(glioma)들, 폐암과 특히 전립선암 및 전이된 전립선암과 같은 암의 검출이나 병기, 중등 위험 내지 고 위험의 일차 전립선암이 있는 환자에서의 전이 질환의 검출, 그리고 심지어 생화학적인 재발 전립선암이 있는 환자들 내의 낮은 혈청 PSA 값들에서의 전이 부위들의 검출이다. 다른 바람직한 표지는 신생 혈관 형성(neoangiogensis)의 영상화 및 시각화이다.
또한, 암, 바람직하게는 전립선암을 진단 및/또는 병기하는 방법에서의 사용을 위해 여기에 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제공된다.
또한, 하나 또는 그 이상의 화학식 (1)의 화합물들을 포함하거나 이들로 구성되는 약학 또는 진단 조성물이 제공된다. 본 발명의 화합물들은 암 진단 또는 영상화 제제로 사용될 수 있다. 이에 따라, 화학식 (1)의 화합물 또는 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 암을 영상화 및/또는 진단하는 방법도 제공된다. 본 발명의 화합물들 또는 조성물들은 암의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들 또는 조성물들은 신생혈관형성(neoangiogenesis)/혈관신생(angiogenesis)의 진단, 영상화 또는 방지를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들 또는 조성물들은 암 진단 또는 영상화 제제로 사용될 수 있거나, 암의 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 상기 암은 전립선암, 유방암, 폐암, 결장 또는 신장 세포 암종이다.
화학식 (1)의 화합물들을 포함하여 여기에 설명되는 화합물들 중에서 임의의 것의 사용과 관련하여 "치료"라는 용어는 화합물이 불확실한 질병들이나 장애들로 고통 받거나, 고통 받을 위험이 있거나, 잠재적으로 고통 받을 위험이 있는 대상에 투여되는 임의의 형태의 관여를 설명하는 데 사용된다. 따라서, "치료"라는 용어는 방지(예방) 치료 및 질병 또는 장애의 측정 가능하거나 검출 가능한 증상들이 나타나는 경우의 치료를 포괄한다.
"치료적 유효량(effective therapeutic amount)"(예를 들면, 질병이나 상태의 치료의 방법들과 관련하여)이라는 용어는 원하는 치료 효과를 생성하기에 유효한 화합물의 양을 지칭한다.
화학적 작용기들에 대한 지칭들은 다르게 기재되지 않는 한 모두 이들의 종래의 의미들(예를 들어, IUPAC 골드 북에 정의된 바와 같은)로 사용된다. 임의의 기에 적용되는 바와 같은 "선택적으로 치환된"이라는 표현은 동일하거나 다를 수 있는 하나 또는 그 이상의 치환기들로 치환되는 것을 원할 경우에 상기 기들을 의미한다.
여기에 설명되는 화합물들 중의 임의의 것이 비대칭 중심들을 가지는 정도까지, 라세미체(racemate)들 또는 용해된 거울상 이성질체들의 형태이던지 본 발명은 이러한 화합물들의 모든 광학 이성질체들까지 확장된다. 본 발명은 여기에 설명되는 바와 같이 어떻게 제조되던지 개시되는 화합물들 중의 임의의 것의 모든 결정들, 용매 화합물들 및 수화물들에 관한 것이다. 여기에 개시되는 화합물들 중의 임의의 것이 카르복시산염들 또는 아미노기들과 같은 산 또는 염기 중심들을 가지는 정도까지, 상기 화합물들의 모든 염 형태들이 여기에 포함된다. 약학적 용도의 경우, 상기 염은 약학적으로 허용 가능한 염인 것으로 간주되어야 할 것이다.
염들 또는 약학적으로 허용 가능한 염들은 산 부가 염들과 염기 부가 염들뿐만 아니라 상기 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온의 존재로 인하여 야기되는 염 형태들을 포함하는 것으로 언급될 수 있다. 이러한 염들은, 예를 들면, 선택적으로 용매 내, 또는 상기 용매의 제거가 수반되는 상기 염이 용해되지 않는 매체 내, 또는 상기 매체, 또는 표준 기술들(예를 들어, 진공 중에서 냉동 건조에 의하거나 여과에 의해)을 이용하여 상기 매체 내에서 적절한 산 또는 염기의 하나 또는 그 이상의 균등물들과의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 반응에 의해 종래의 의미로 형성될 수 있다. 또한, 염들은, 예를 들면, 적합한 이온 교환 수지를 이용하여 염의 형태로 화합물의 반대 이온을 다른 반대 이온과 교환하여 제조될 수 있다.
여기에 앞서 설명한 적합한 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온들을 넘어서, 약학적으로 허용 가능한 염들의 다른 예들은 무기산들과 나트륨, 마그네슘, 칼륨 및 칼슘과 같은 금속들로부터 유래되는 염들로부터 유래되는 산 부가 염들을 포함한다.
산 부가 염들의 예들은 아세트산, 2,2-디클로로아세트산(dichloroacetic acid), 아디프산(adipic acid), 알긴산(alginic acid), 아릴 술폰산(aryl sulfonic acid)들(예를 들어, 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 나프탈렌(naphthalene)-2-술폰산(sulfonic acid), 나프탈렌(naphthalene)-1,5-디술폰산(disulfonic acid) 및 p-톨루엔술폰산(toluenesulfonic acid)), 아스코르브산(ascorbic acid)(예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파르트산(aspartic acid), 벤조산(benzoic acid), 4-이세트아미도벤조산(acetamidobenzoic acid), 부탄산(butanoic acid), (+)감포르산(camphoric acid), 캄포르-술폰산(camphor-sulfonic acid), (+)-(1S)-캄포르(camphor)-10-술폰산(sulfonic acid), 카프르산(capric acid), 카프로산(caproic acid), 카프릴산(caprylic acid), 신남산(cinnamic acid), 시트르산(citric acid), 사이클람산(cyclamic acid), 도데실황산(dodecylsulfuric acid), 에탄(ethane)-1,2-디술폰산(disulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 2-하이드록시에탄술폰산(hydroxyethanesulfonic acid), 포름산(formic acid), 푸마르산(fumaric acid), 갈락타르산(galactaric acid), 겐티신산(gentisic acid), 글루코헵톤산(glucoheptonic acid), 글루콘산(gluconic acid)(예를 들어, D-글루콘산), 글루쿠론산(glucuronic acid)(예를 들어, D-글루쿠론산), 글루타민산(glutamic acid)(예를 들어, L-글루타민산), α-옥소글루타르산(oxoglutaric acid), 글리콜산(glycolic acid), 히푸르산(hippuric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 염산(hydrochloric acid), 요오드화수소산(hydriodic acid), 이세티온산(isethionic acid), 젖산(lactic acid)(예를 들어, (+)-L-젖산 및 (±)-DL-젖산), 락토바이온산(lactobionic acid), 말레산(maleic acid), 말산(malic acid)(예를 들어, (-)-L-말산), 말론산(malonic acid), (±)-DL-만델산(mandelic acid), 메타인산(metaphosphoric acid), 메타술폰산(methanesulfonic acid), 1-하이드록시(hydroxy)-2-나프토산(naphthoic acid), 니코틴산(nicotinic acid), 질산(nitric acid), 올레산(oleic acid), 오로토산(orotic acid), 옥살산(oxalic acid), 팔미트산(palmitic acid), 팜산(pamoic acid), 인산(phosphoric acid), 프로피온산(propionic acid), L-피로클루탐산(pyroglutamic acid), 살리실산(salicylic acid), 4-아미노(amino)-살리실산(salicylic acid), 세바스산(sebacic acid), 스테아르산(stearic acid), 숙신산(succinic acid), 황산(sulfuric acid), 타닌산(tannic acid), 타르타르산(tartaric acid)(예를 들어, (+)-L-타르타르산)), 티오시안산(thiocyanic acid), 운데실린산(undecylenic acid), 그리고 발레르산(valeric acid)으로 형성되는 산 부가 염들을 포함한다.
또한, 상기 화합물들 및 이들의 염들의 임의의 용매 화합물들이 포함된다. 바람직한 용매 화합물들은 비독성의 약학적으로 허용 가능한 용매(이하에서 용매화 용매로 지칭됨)의 분자들의 본 발명의 화합물들의 고상 구조(예를 들어, 결정 구조) 내로 포함시켜 형성되는 용매 화합물들이다. 이러한 용매들의 예들은 물, 알코올들(에탄올, 이소프로판올 및 부탄올과 같은) 및 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide)를 포함할 수 있다. 용매 화합물들은 본 발명의 화합물들을 용매 또는 용매화 용매를 포함하는 용매들의 혼합물로 재결정화시켜 제조될 수 있다. 임의의 정해진 예에서 형성되었거나 그렇지 않았거나 용매 화합물은 열중량 분석(thermogravimetric analysis)(TGA), 시차주사 열량측정법(differential scanning calorimetry)(DSC) 및 X-선 결정학과 같은 잘 알려진 표준 기술들을 이용하여 분석하기 위해 상기 화합물을 결정화시켜 결정될 수 있다.
상기 용매 화합물들은 화학량론적 또는 비화학량론적 용매 화합물들이 될 수 있다. 특정한 용매 화합물들은 수화물들이 될 수 있으며, 수화물들의 예들은 반수화물들, 일수화물들 및 이수화물들을 포함한다. 용매 화합물들과 이들을 제조하고 특성화하는 데 이용되는 방법들에 대한 보다 상세한 논의에 대해서는 Bryn 등의 "Solid-State Chemistry of Drugs"(Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3)를 참조하기 바란다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 동위 원소 치환체들을 포함할 수 있으며, 특정한 원소에 대한 참조는 그 범주 내에서 상기 원소의 모든 동위 원소들을 포함한다. 예를 들면, 수소에 대한 참조는 그 범주 내에서 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 참조는 이들의 범주 내에서 각기 12C, 13C 및 14C와 16O 및 18O을 포함한다. 유사한 방식으로, 본문에서 다르게 기재되지 않는 한 특정한 작용기에 대한 참조도 그 범주 내에서 동위 원소 변형들을 포함한다. 예를 들면, 에틸기와 같은 알킬기 또는 메톡시기와 같은 알콕시기에 대한 참조도, 예를 들어, 모두 다섯의 수소 원자들이 중수소 동위원소 형태인 에틸기(페르데우테로에틸기(perdeuteroethyl group)) 또는 모두 셋의 수소 원자들이 중수소 동위 원소 형태인 메톡시기(트리데우테로베톡시기(trideuteromethoxy group))에서와 같이 상기 기 내의 수소 원자들 중의 하나 또는 그 이상이 중수소 또는 삼중수소 동위 원소 형태인 변형들을 포괄한다. 상기 동위 원소들은 방사성 또는 비방사성이 될 수 있다.
본 발명의 화합물들의 제조
화학식 (1)의 일부 화합물들과 이들의 유도체들 또는 합성 중간체들은 해당 기술 분야의 숙련자에게 알려진 합성 방법들에 따라 제조될 수 있다. 일부 실시예들에서, 본 발명은 화학식 (1)에 정의된 바와 같은 화합물의 제조를 위한 프로세스를 제공한다. 본 발명의 화합물 2C013은 다음에 설명되는 방법들에 따라 제조될 수 있다. natLu는 175Lu 및 176Lu로 구성되는 자연 발생적으로 생성되는 비방사성 루테튬을 지칭한다. 177Lu는 방사성 루테튬 177을 지칭한다.
고상 펩티드 합성
TCP-수지 로딩(일반 절차 1a(GP1a))
Fmoc-보호 아미노산(AA)으로 트리틸클로라이드 폴리스티렌(tritylchloride polystyrene)(TCP) 수지의 로딩이 무수 DCM 중의 TCP-수지(1.60mmol/g) 및 Fmoc-AA-OH(1.5eq.)의 용액을 실온에서 2시간 동안 DIPEA(3.8eq.)와 교반하여 수행되었다. 나머지 트리틸클로라이드는 15분 동안 메탄올(2㎖/g 수지)의 첨가에 의해 보호되었다. 후속하여 상기 수지는 여과되었고, DCM(2 x 5㎖/g 수지), DMF(2 x 5㎖/g 수지) 및 메탄올(5㎖/g 수지)로 세척되었으며, 진공 중에서 건조되었다. Fmoc-AA-OH의 최종 적재는 다음의 식에 의해 결정되었다.
m2＝로드된 수지의 질량[g]
m1＝언로드된 수지의 질량[g]
MW＝AA의 분자량[g/mol]
수지상 아미드 결합 형성(GP2)
수지-결합 펩티드에 대한 구조 블록의 접합을 위해, HOBt 또는 HOAt와 TBTU의 혼합물이 DMF(10㎖/g 수지) 중의 염기로서 DIPEA 또는 2,4,6-트리메틸피리딘(trimethylpyridine)과 카르복실의 예비 활성화를 위해 사용되었다. 실온에서 5분 후, 용액은 팽윤된 수지에 첨가되었다. 각 접합 단계에 대한 정확한 화학량론 및 반응 시간이 각각의 합성 프로토콜들에 주어졌다. 반응 후, 상기 수지는 DMF(6 x 5㎖/g 수지)로 세척되었다.
수지상 Fmoc-탈보호(GP3)
상기 수지-결합 Fmoc-펩티드는 5분 및 후속하여 15분 동안 동안 DMF(v/v, 8㎖/g 수지) 중의 20% 피페리딘(piperidine)으로 처리되었다. 이후에, 상기 수지는 DMF(8 x 5㎖/g 수지)으로 완전하게 세척되었다.
수지상 Dde-탈호보(GP4)
Dde-보호 펩티드가 DMF(v/v, 5㎖/g 수지) 중의 2% 하드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate)의 용액 내에 용해되었고, 20분(GP4a) 동안 진탕되었다. 제시된 Fmoc 기들의 경우, Dde-탈보호는 NMP(5.0㎖/g 수지) 및 DMF(1.0㎖/g 수지) 중의 이미다졸(0.92g/g 수지), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(hydroxylamine hydrochloride)(1.26g/g 수지)의 용액을 3시간 동안 실온에서 첨가하여 수행되었다(GP4b). 탈호보 이후에 상기 수지는 DMF(8 x 5㎖/g 수지)으로 세척되었다.
수지상 아세틸화(GP6)
NMP/아세트산 무수물/DIPEA(85/10/5, v/v/v)의 혼합물이 15분 동안 상기 수지에 첨가되었다. 이후에, 상기 수지는 DMF(6 x 5㎖/g 수지)로 완전하게 세척되었다.
2C013
합성은 2-클로로크리틸 클로라이드(chlorotrityl chloride) 수지(1.60mmol/g) 상에서 수행되었다. Fmoc-D-Orn(Dde)-OH(2.75eq.)가 GP1a에 따라 첫 번째로 상기 수지에 적재되었고, 후속되는 Fmoc 분할(GP3) 이후에, (tBuO)EuE(OtBu)2(2.0eq.)가 DMF의 TBTU(2.0eq.), HOAt(2.0eq.) 및 DIPEA(6.0eq.)와 4.5시간 동안 접합되었다(GP2). Dde의 탈보호는 DMF(GP4a) 중의 히드라진의 혼합물로 수행되었다. 이어서, Fmoc-β-Ala-OH(2.0eq.)가 DMF 중의 TBTU(2.0eq.), HOAt(2.0eq.) 및 DIPEA(6.0eq.)와 2.5시간 동안 접합되었고(GP2), NMP 중의 아세트산 무수물 및 DIPEA로 반응하지 않은 아민의 아세틸화가 후속되었고(GP6), Fmoc 탈보호가 후속되었다(GP3). Fmoc-β-Ala-OH(GP2)의 결합, 아세틸화(GP6) 및 Fmoc 탈보호(GP3)는 전술한 바와 같은 두 번째 시점에서 수행되었고, DMF 중의 TBTU(2.0 eq.), HOAt(2.0eq.) 및 DIPEA(6.0eq.)로 Fmoc-D-Ser(tBu)-OH의 접합이 2.5시간 동안 후속되었다(GP2). Fmoc 탈보호(GP3) 후, Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(2.0eq.)는 DMF 중의 TBTU(2.0eq.), HOAt(2.0eq.) 및 2,4,6-트리메틸피리딘(6.7eq.)으로 2.5시간 동안 수행되었다(GP2). Dde의 직교 탈보호가 DMF 및 NMP의 혼합물 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 이미다졸을 이용하여 3.5시간 동안 수행되었다(GP4b). 후속하여, SiFA-BA(2.0eq.)가 DMF 중의 TBTU(2.0eq), HOAt(2.0eq.) 및 DIPEA(6.0eq.)의 혼합물 내에서 예비 활성화되었고, 상기 수지에 첨가되었으며, 2.5시간 동안 반응하도록 두어졌다(GP2). 나머지 Fmoc 보호기는 GP3에 따라 분할되었고, DOTA(tBu)3(2.0eq.)가 DMF 중의 TBTU(2.0eq.), HOAt(2.0eq.) 및 DIPEA(6.0eq.)와 2.5시간 동안 접합되었으며(GP2), 결과적인 용액은 산 불안정기들의 정량적 탈보호를 이루도록 실온(RT)에서 하룻밤 동안 두어졌다. 준예비 RP-HPLC에 의한 정제 후, 2C013이 무색의 비정질 고체(11%)로서 얻어졌다. RP-HPLC(15분 내에 10%-70%의 B): tR＝10.1분, K'＝4.73. 계산된 단일 동위원소 질량(C59H94FN13O23Si): 1399.6; 기저: m/z＝1400.0[M+H]+, 700.3[M+2H]2+.
[natLu]Lu-2C013
대응되는 2C013 natLu-복합체가 LuCl3(2.5eq.)의 20mM 수성 용액으로 DMSO 중의 2C013(1.0eq.)의 2mM 용액으로부터 제조되었고, 95℃까지 30분 동안 가열되었다. 냉각 후, natLu-킬레이트 형성이 RP-HPLC 및 MS를 이용하여 확인되었다. RP-HPLC(15분 내에 10%-70% B): tR＝10.0분, K'＝5.00. 계산된 단일 동위원소 질량(C59H91FLuN13O23Si): 1571.5; 기저: m/z＝1572.4[M+H]+, 786.3[M+2H]2+.
2C011
초기 2C013과 유사하게, Fmoc-D-Dap(Boc)-OH(1.5eq.)로 Fmoc-D-Ser(tBu)-OH를 대체하고, DMF 중의 HOAt(1.5eq.), TBTU(1.5eq.) 및 DIPEA(4.5eq.)로 5분 동안 예비 활성화하였으며, 2시간 동안 상기 수지에 결합시켰다(GP2). 후속되는 방사성 혼성 단위인 D-Dap(SiFA)-(S)-DOTA-GA의 설치가 Fmoc-D-Dap(Dde)-OH의 결합으로 개시되는 앞서의 합성에 따라 이루어졌다. 분할되고 건조된 원료 생성물은 RP-HPLC에 의해 정제되었다. RP-HPLC(15분 내에 10% 내지 90%의 B): t R ＝8.0분. K'＝3.5. 계산된 단일 동위원소 질량(C62H99FN14O24Si): 1470.7 기저: m/z＝1471.9[M+H]+, 736.3[M+2H]2+.
2C014
상기 합성은 2-클로로트리틸 클로라이드 수지(1.60mmol/g) 상에서 수행되었다. Fmoc-D-Orn(Dde)-OH(2.75eq.)가 GP1a에 따라 첫 번째 구조 블록으로 상기 수지에 적재되었고, 후속하는 Fmoc 분할(GP3) 후에 (tBuO)EuE(OtBu)2(2.0eq.)가 DMF 중의 TBTU(2.0eq.), HOAt(2.0eq.) 및 DIPEA(6.0eq.)와 4.5시간 동안 접합되었다(GP2). Dde의 탈보호는 DMF(GP4a) 중의 히트라진의 혼합물로 수행되었다. 후속하여, Fmoc-Ahx-OH(2.0eq.)가 DMF 중의 TBTU(2.0eq.), HOAt(2.0eq.) 및 DIPEA(6.0eq.)로 2.5시간 동안 접합되었다(GP2). Fmoc 탈보호(GP3) 후, Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(2.0eq.)가 DMF 중의 TBTU(2.0eq.), HOAt(2.0eq.) 및 2,4,6-트리메틸피리딘(6.7eq.)과 2.5시간 동안 접합되었다(GP2). Dde의 직교 탈보호는 DMF 및 NMP의 혼합물 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 3.5시간 동안 수행되었다(GP4b). 후속하여, SiFA-BA(2.0eq.)가 DMF 중의 TBTU(2.0eq.), HOAt(2.0eq.) 및 DIPEA(6.0eq.)와 2.5시간 동안 접합되었다(GP2). (S)-DOTAGA(tBu)4의 최종적인 접합 전에 Fmoc 탈호보(GP3)에 DMF 중의 TBTU(2.0eq), HOAt(2.0eq.) 및 DIPEA(6.0eq.)로 Fmoc-D-Cit-OH(2.0eq.)의 접합이 2.5시간 동안 후속되었고(GP2), 후속하여 Fmoc 분할이 이어졌다(GP3). 준예비 RP-HPLC에 의한 정제 후, 2C014가 무색의 비정질 고체(33%)로서 얻어졌다. RP-HPLC(15분 내에 10%-70%의 B): tR＝10.3분, K'＝4.76. 계산된 단일 동위원소 질량(C65H105FN14O24Si): 1512.7; 기저: m/z＝1514.4[M+H]+, 757.6[M+2H]2+.
2C015
2C015의 합성은 (R)-DOTAGA(tBu)4의 접합만이 다르고, 2C014와 유사하게 수행되었다. 준예비 RP-HPLC에 의한 정제 후, 2C015가 무색의 비정질 고체(33%)로서 얻어졌다. RP-HPLC(15분 내에 10%-70% B): tR＝10.2분, K'＝4.81. 계산된 단일 동위원소 질량(C65H105FN14O24Si): 1512.7; 기저: m/z＝1513.4 [M+H]+,757.6[M+2H]2+.
생체 외 실험들
세포 배양
PSMA-양성 LNCAP 세포들(300265; 셀 라인즈 서비스(Cell Lines Service), 에펠하임, 독일)이 소 태아 혈청(10%, FBS Zellkultur, 베를린, 독일)으로 보강된 글루타맥스(Glutamax)(1:1)(DMEM-F12, 바이오크롬(Biochrom), 베를린, 독일)로 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco modified Eagle medium)/영양소 혼합물 F-12 내에서 배양되었으며, 가습된 CO2 분위기(5%) 하의 37℃에서 유지되었다. PBS(Biochrom) 중의 트립신 및 EDTA(0.05%, 0.02%)의 혼합물이 세포들을 수확하기 위해 사용되었다. 세포들은 노이바우어(Neubauer) 혈구 계산기(파울 마리엔펠트(Paul Marienfeld), 라우다 쾨니히스호펜, 독일)로 계수되었다.
친화도 결정(IC
50
)
PSMA 친화도 결정(IC50)을 위해, 각각의 리간드가 행크 평형 식염수(Hank's balanced salt solution)(HBSS, 바이로크롬(Biochrom)) 희석되었다(10-4 내지 10-10의 연속 희석). 금속-복합화 리간드들의 경우, 원료 반응 혼합물은 추가적인 정제 없이 유사하게 희석되었다. 세포들은 실험 이전에 24±2시간에서 수확되었고, 24-웰 플레이트들 내에 파종되었다(1㎖/웰 내에 1.5 x 105의 세포들). 배양 배지의 제거 후, 상기 세포들은 500㎕의 HBSS로 세심하게 세척되었고, 1% 소 태아 혈청(BSA, 바이오웨스트(Biowest), 누아일레(Nuaille), 프랑스)으로 보강되었으며, 200㎕의 HBSS(1% BSA) 중의 평형화를 위해 얼음 상에 15분 동안 두어졌다. 다음으로, HBSS(1% BSA, 대조군) 또는 증가되는 농도(HBSS 중의 10-10-10-4M)로 각각의 리간드를 포함하는 웰 당 25㎕의 용액들이 HBSS(1% BSA) 중의 25㎕의 [125I]I-BA-KuE(2.0nM)의 후속되는 첨가와 함께 참가되었다. 얼음 위에서 60분 동안의 배양 후, 실험은 상기 배지의 제거 및 200㎕의 HBSS(1% BSA)로의 연속 세정에 의해 종료되었고. 두 단계들의 배지들은 하나의 부분으로 결합되었고, 유리 방사성 리간드의 양을 나타내었다. 이후에, 상기 세포들은 250㎕의 1M 수성 NaOH으로 적어도 10분 동안 용해되었다. 세척 단계(250㎕의 1M NaOH) 후, 결합된 리간드의 양을 나타내는 두 부분들이 합해졌다. 모든 수집된 부분들의 정량화는 γ-카운터 내에서 이루어졌다. PSMA-친화도 결정은 리간드 당 적어도 세 번 수행되었다.
내재화 연구들
내재화 연구들을 위해, LNCaP 세포들이 실험 전의 24±2시간에서 수확되었고, 폴리-L-리신 코팅 24-웰 플레이트들(1㎖/웰 내의 1.25 x 105의 세포들, 그레이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 크렘스뮌스터, 오스트리아) 내에 파종되었다. 배양 배지의 제거 후, 상기 세포들은 500㎕의 DMEM-F12(5% BSA)로 한 번 세척되었고, 200㎕의 DMEM-F12(5% BSA) 중에 적어도 15분 동안 37℃에서 평형화되도록 두어졌다. 각 웰은 차단을 위해 25㎕의 DMEM-F12(5% BSA, 대조군) 또는 PBS 중의 25㎕의 100μM PMPA(2-(포스포메틸)-펜탄디오익산(pentandioic acid), 토크리스 바이오사이언스(Tocris Bioscience), 브리스톨, 영국) 용액으로 처리되었다. 다음으로, 25㎕의 방사성-표지 PSMA 억제제(DMEM-F12(5% BSA) 중의 10.0nM)가 첨가되었고, 상기 세포들은 37℃에서 60분 동안 배양되었다. 실험은 3분 동안의 얼음 상의 상기 24-웰 플레이트의 배치 및 상기 배지의 연속되는 제거로 종료되었다. 각 웰은 250㎕의 얼음-냉각 HBSS로 세심하게 세척되었다. 유리 방사성 리간드의 양을 나타내는 상기 첫 번째 단계로부터의 두 부분들이 결합되었다. 표면 결합 활성의 제거는 250㎕의 얼음-냉각 PMPA(PBS 중의 10μM) 용액으로 5분 동안의 상기 세포들의 배양에 의해 이루어졌고, 다른 250㎕의 얼음-냉각 PBS로 다시 세정되었다. 내재화된 활성은 250㎕의 1M 수성 NaOH 내에서 적어도 10분 동안 상기 세포들의 배양에 의해 결정되었다. 얻어진 부분들은 250㎕의 1M 수성 NaOH로의 후속하는 세척 단계의 것들과 결합되었다. 각 실험(대조군 및 blockade)은 삼중으로 수행되었다. 유리된 표면 결합 및 내재화된 활성은 γ-카운터 내에서 정량화되었다. 모든 내재화 연구들은 ([125I]I-BA)KuE(c＝0.2 nM)을 사용하여 유사하게 수행되었던 외부의 참조 연구들에 의해 이루어졌다. 데이터는 비특이적 결합에 대해 보정되었고, 방사선 요오드화 기준 화합물에 대해 관찰된 특이적 내재화로 정규화되었다.
옥탄올-물 분배 계수(log D
7.4
)
대략 1MBq의 표지된 트레이서가 반응 바이알(1.51㎖) 내에서 PBS(pH 7.4) 및 n-옥탄올의 1㎖의 1:1 혼합물(v/v) 중에 용해되었다. 3분 동안 실온에서 서스펜션의 결렬한 혼합 후, 상기 바이알은 15000g에서 3분 동안 원심 분리되었고(바이오푸지(Biofuge) 15, 헤라우스 세파테크(Heraus Sepatech), 오스터로데, 독일), 두 층들의 100㎕의 부분 표본들이 감마 카운터 내에서 측정되었다. 실험은 적어도 여섯 번 반복되었다.
고성능 친화 크로마토그래피(HPAC)에 의한 인간 혈청 알부민(HSA) 결합의 결정
PSMA 지정 리간드들의 HSA 결합이 HPLC를 통해 이전에 공개된 절차에 따라 결정되었다(Valko, K.; Nunhuck, S.; Bevan, C.; Abraham, M. H.; Reynolds, D. P.의 "Journal of pharmaceutical sciences"(2003, 92, 2236-2248)). 키랄팩(Chiralpak) HSA 칼럼(50 x 3㎜, 5㎛, H13H-2433, Daicel, 토쿄, 일본)이 실온에서 0.5㎖/분의 일정한 유량으로 사용되었다. 이동 상 A는 NH4OAc(pH6.9)의 50mM 수성 용액으로 새롭게 제조되었고, 이동 상 B는 이소프로판올(HPLC 등급, VWR)로 새롭게 제조되었다. 모든 실험들에 대해 적용된 구배는 100%의 A(0분 내지 3분)이고 이후에 80%의 A(3분 내지 40분)이었다. 실험 이전에, 상기 칼럼은 13% 내지 99%의 범위 내에서 문헌들에 알려진 바와 같이 HSA 결합으로 9의 기준 물질들을 사용하여 조정되었다(Valko, K.; Nunhuck, S.; Bevan, C.; Abraham, M. H.; Reynolds, D. P.의 "Journal of pharmaceutical sciences"(2003, 92, 2236-2248); Yamazaki, K.; Kanaoka, M.의 "Journal of Pharmaceutical sciences"(2004, 93, 1480-1494)). 조사된 PSMA 리간드들을 포함하여 모든 물질들은 0.5㎎/㎖의 최종 농도로 이소프로판올 및 NH4OAc(pH 6.9)의 50mM 수성 용액의 1:1 혼합물(v/v) 중에 용해되었다. 비선형 회귀가 오리진프로(OriginPro) 2016G 소프트웨어(노스암프톤(Northampton), 미국)(도 8)로 구현되었다.
셍체 분포 연구들
대략 3-7MBq(0.1-0.2nmol)의 방사성 표지 PSMA 억제제들이 LNCaP 종양이 있는 수컷 CB-17 SCID 마우스들의 꼬리 정맥 내로 주사되었고, 주사 후의 24시간 후에 희생되었다. 선택된 기관들은 제거되었고, 계량되었으며, γ-카운터 내에서 측정되었다. 결과들은 모두 수정된 붕괴이며, 종양의 그램 당 % 주사된 도스(%iD/g)로 주어진다. 종양 대 기관 비율들은 동물들의 개개의 비율들로부터 계산되었고, 평균±표준 편차로 주어진다.
μSPECT/CT 영상화
정지 영상들은 HE-GP-RM 분광기 및 계단형의 다중 평면 베드 이동을 이용하여 45분의 획득 시간으로 혈액 수집 직후에 24시간 p.i.에서 희생된 마우스들에 대해 기록되었다. 영상화 연구들을 위해, 밀랩스(MILabs)(위트레흐트, 네델란드)로부터의 밀랩스 벡터4(VECTor4) 소동물 SPECT/PET/OI/CT가 적용되었다. 또한, 데이터는 밀랩스-렉(MILabs-Rec) 소프트웨어(버전 10.02) 및 윈도우 기반의 산란 보정(각기 광전 피크의 20% 아래 및 20% 위)을 구비하는 화소 기반의 유사성 조절 순서 하위 집합 기대 극대화(SROSEM) 알고리즘을 이용하여 재구성되었다. 또한, 추가적인 데이터 분석이 정해진 설정들(복셀(voxel) 사이즈 CT: 80㎛, 복셀 사이즈 SPECT: 0.8㎜, 감쇠 보정 없이 kBq/㎖로의 보정 인자 및 붕괴 보정을 구비하는 1.6㎜(FWHM) 가우스 블러링(Gaussian blurring) 후처리 필터)로 피모드 테크놀로지즈사(PMOD TECHNOLOGIES LLC)(취리히, 스위스)로부터 수득된 PMOD4.0 소프트웨어를 이용하여 이루어졌다.
표 1: [
nat/177
Lu]Lu-2C013과 알려진 기준 화합물들인 [
nat/177
Lu]Lu-PSMA-617 및 [
nat/177
Lu]Lu-rhPSMA-7.3의 생체 외 데이터
|
[
177
Lu]Lu-2C013
24시간 p.i., n＝4 |
[
177
Lu]Lu-PSMA-617
24시간 p.i., n＝4 |
[
177
Lu]Lu-rhPSMA-7.3
24시간 p.i., n＝4 |
||||
| %iD/g로의 흡수 | 평균 | SD | 평균 | SD | 평균 | SD |
| 혈액 | 0.0013 | 0.0007 | 0.0056 | 0.0026 | 0.0032 | 0.0007 |
| 심장 | 0.0190 | 0.0036 | 0.0119 | 0.0043 | 0.0306 | 0.0093 |
| 폐 | 0.0438 | 0.0138 | 0.0393 | 0.0130 | 0.0491 | 0.0114 |
| 간 | 0.2519 | 0.0643 | 0.1167 | 0.0567 | 0.2165 | 0.0402 |
| 지라 | 0.3891 | 0.1184 | 0.0812 | 0.0063 | 0.7333 | 0.2328 |
| 췌장 | 0.0165 | 0.0045 | 0.0106 | 0.0040 | 0.0247 | 0.0049 |
| 위 | 0.0846 | 0.0433 | 0.0201 | 0.0028 | 0.0592 | 0.0281 |
| 장 | 0.3354 | 0.2068 | 0.1185 | 0.0822 | 0.1325 | 0.0814 |
| 신장 | 0.9488 | 0.4204 | 1.4421 | 0.4243 | 9.8160 | 2.7388 |
| 부신 | 0.0618 | 0.0170 | 0.1910 | 0.0711 | 0.5614 | 0.2215 |
| 근육 | 0.0040 | 0.0011 | 0.0092 | 0.0018 | 0.0091 | 0.0031 |
| 뼈 | 0.0370 | 0.0042 | 0.0267 | 0.0174 | 0.0475 | 0.0097 |
| 종양 | 7.5897 | 1.2282 | 7.4568 | 0.8969 | 11.6274 | 2.2372 |
| 귀밑샘 | 0.0554 | 0.0103 | n.d. | n.d. | 0.1314 | 0.0424 |
| 턱밑샘 | 0.0360 | 0.0038 | n.d. | n.d. | 0.0564 | 0.0103 |
n.d.＝결정되지 않음
|
[
177
Lu]Lu-2C013
24시간 p.i., n＝4 |
[
177
Lu]Lu-PSMA-617
24시간 p.i., n＝4 |
[
177
Lu]Lu-rhPSMA-7.3
24시간 p.i., n＝4 |
||||
|
종양 대 기관
비율 |
평균 | SD | 평균 | SD | 평균 | SD |
| 혈액 | 6891.48 | 2282.34 | 1423.84 | 454.65 | 3842.82 | 1145.20 |
| 심장 | 403.61 | 51.74 | 704.01 | 270.07 | 394.12 | 81.65 |
| 폐 | 189.80 | 67.60 | 210.40 | 74.00 | 239.49 | 24.05 |
| 간 | 31.82 | 9.74 | 91.22 | 73.46 | 53.68 | 1.68 |
| 지라 | 21.03 | 6.84 | 93.28 | 22.08 | 16.67 | 3.23 |
| 췌장 | 492.10 | 159.57 | 798.52 | 292.83 | 487.03 | 132.64 |
| 위 | 145.92 | 139.74 | 375.80 | 65.16 | 261.74 | 176.88 |
| 장 | 60.29 | 82.18 | 90.33 | 49.69 | 129.10 | 86.48 |
| 신장 | 9.04 | 3.09 | 5.85 | 2.99 | 1.24 | 0.29 |
| 부신 | 131.27 | 41.87 | 43.54 | 15.21 | 22.96 | 6.92 |
| 근육 | 2075.70 | 817.71 | 855.38 | 278.54 | 1453.52 | 600.97 |
| 뼈 | 208.29 | 52.48 | 471.67 | 378.45 | 263.53 | 110.54 |
| 귀밑샘 | 140.11 | 27.40 | n.d. | n.d. | 93.35 | 21.24 |
| 턱밑샘 | 211.04 | 26.91 | n.d. | n.d. | 206.71 | 26.61 |
n.d.＝결정되지 않음
| 활성 축적[%ID/g](완료된 데이터세트) | [177Lu]rhPSMA-7.3 24시간 p.i., n＝5 |
[177Lu]Lu-2C013 24시간 p.i., n＝5 |
[177Lu]PSMA-I&T 24시간 p.i., n＝5 |
|||
| 평균 | SD | 평균 | SD | 평균 | SD | |
| 혈액 | 0.0046 | 0.002 | 0.0016 | 0.0008 | 0.0061 | 0.0027 |
| 심장 | 0.0333 | 0.003 | 0.023 | 0.0059 | 0.0208 | 0.0068 |
| 폐 | 0.0768 | 0.0179 | 0.0548 | 0.0089 | 0.1138 | 0.0228 |
| 간 | 0.2352 | 0.0382 | 0.3202 | 0.0786 | 0.0553 | 0.0263 |
| 지라 | 0.5817 | 0.1783 | 0.4246 | 0.1029 | 1.2047 | 1.0492 |
| 췌장 | 0.0241 | 0.0042 | 0.0173 | 0.0042 | 0.0295 | 0.0256 |
| 위 | 0.0434 | 0.0177 | 0.0349 | 0.0048 | 0.0326 | 0.0125 |
| 장 | 0.1001 | 0.0653 | 0.0615 | 0.06 | 0.0507 | 0.029 |
| 신장 | 11.3738 | 1.4171 | 1.0833 | 0.3075 | 15.8527 | 11.9512 |
| 부신 | 0.4233 | 0.0855 | 0.1327 | 0.0453 | 1.359 | 0.4626 |
| 근육 | 0.0094 | 0.0032 | 0.0056 | 0.0021 | 0.0051 | 0.0033 |
| 뼈 | 0.0307 | 0.0067 | 0.1331 | 0.0209 | 0.0209 | 0.0059 |
| 종양 | 18.174 | 4.4592 | 10.1512 | 5.2775 | 7.578 | 2.6785 |
| 귀밑샘 | 0.1068 | 0.0284 | 0.063 | 0.0192 | 0.1346 | 0.0814 |
| 턱밑샘 | 0.0644 | 0.0134 | 0.038 | 0.0082 | 0.0581 | 0.0277 |
| 종양 대 기관 비율 |
[177Lu]rhPSMA-7.3 24시간 p.i., n＝5 |
[177Lu]Lu-2C013 24시간 p.i., n＝5 |
[177Lu]PSMA-I&T 24시간 p.i., n＝5 |
|||
| 평균 | SD | 평균 | SD | 평균 | SD | |
| 혈액 | 4255.56 | 1151.85 | 6950.64 | 3908.59 | 1288.54 | 136.3 |
| 심장 | 542.49 | 100.85 | 475.05 | 239.41 | 366.06 | 61.92 |
| 폐 | 239.97 | 46.92 | 184.32 | 85.8 | 65.08 | 10.97 |
| 간 | 78.11 | 18.61 | 31.51 | 17.07 | 155.09 | 63.81 |
| 지라 | 34.32 | 14.95 | 25.43 | 12.81 | 9.06 | 4.56 |
| 췌장 | 754.34 | 110.2 | 587.5 | 299.5 | 336.33 | 150.72 |
| 위 | 453.7 | 147.52 | 286.18 | 142.76 | 236.69 | 41.44 |
| 장 | 254.02 | 173.89 | 263.86 | 213.07 | 191.31 | 116.16 |
| 신장 | 1.64 | 0.59 | 9.48 | 4.65 | 0.61 | 0.23 |
| 부신 | 44.34 | 13.03 | 78.58 | 45.14 | 5.62 | 1.33 |
| 근육 | 2123.58 | 888.96 | 1867.35 | 1045.82 | 1964.92 | 1251.14 |
| 뼈 | 625.98 | 243.08 | 73.24 | 34.44 | 358.26 | 47.36 |
| 귀밑샘 | 176.66 | 42.76 | 172.33 | 91.92 | 63.21 | 14.84 |
| 턱밑샘 | 290.08 | 79.53 | 270.92 | 140.91 | 136.76 | 19.38 |
| 코드 | 생체 외 | 생체 내의 생체 분포(24시간 p.i.) | ||||||
| log D 7.4 | IC 50 [nM] |
내재화
[%IBA] |
HSA
[%] |
MW
app
[kDa] |
혈액
[%iA/g] |
신장
[%iA/g] |
종양
[%iA/g] |
|
| 2C011 | -2.88±0.06 | 6.08±0.16 | 163.2±6.91 | 89.8 | 18.9 | 0.0042± 0.0019 |
2.1±0.49 | 11.86±0.75 |
| 2C013 | -3.30±0.06 | 4.44±1.61 | 141±8 | 88.6 | 17.6 | 0.0013± 0.0007 |
0.95±0.42 | 7.59±1.23 |
| 2C014 | -3.37±0.10 | 3.95±1.36 | 235±20 | 94.6 | 19.2 | 0.0014± 0.0006 |
2.77±0.84 | 16.54±3.37 |
| 2C015 | -3.40±0.10 | 3.99±0.74 | 226±10 | 95.0 | 18.9 | 0.0007± 0.0005 |
2.23±1.29 | 8.98±2.32 |
| [177Lu]2C011 | [177Lu]2C013 | [177Lu]2C014 | [177Lu]2C015 | |||||
| 24시간 p.i., n=4 | 24시간 p.i., n=4 | 24시간 p.i., n=4 | 24시간 p.i., n=4 | |||||
| %iD/g로의 흡수 | 평균 | SD | 평균 | SD | 평균 | SD | 평균 | SD |
| 혈액 | 0.0042 | 0.0019 | 0.0013 | 0.0007 | 0.0014 | 0.0006 | 0.0007 | 0.0005 |
| 심장 | 0.0254 | 0.0061 | 0.019 | 0.0036 | 0.0245 | 0.002 | 0.0237 | 0.0049 |
| 폐 | 0.0469 | 0.0094 | 0.0438 | 0.0138 | 0.0654 | 0.0221 | 0.0468 | 0.0116 |
| 간 | 0.2848 | 0.0567 | 0.2519 | 0.0643 | 0.2376 | 0.0194 | 0.164 | 0.0258 |
| 지라 | 0.3218 | 0.0557 | 0.3891 | 0.1184 | 0.4296 | 0.0621 | 0.2671 | 0.0709 |
| 췌장 | 0.0264 | 0.007 | 0.0165 | 0.0045 | 0.0192 | 0.0047 | 0.0212 | 0.0034 |
| 위 | 0.0829 | 0.0379 | 0.0846 | 0.0433 | 0.0367 | 0.0099 | 0.036 | 0.0081 |
| 장 | 0.2229 | 0.0932 | 0.3354 | 0.2068 | 0.1006 | 0.018 | 0.1103 | 0.0893 |
| 신장 | 2.0983 | 0.4949 | 0.9488 | 0.4204 | 2.7708 | 0.8403 | 2.2339 | 1.2866 |
| 부신 | 0.1488 | 0.0477 | 0.0618 | 0.017 | 0.1473 | 0.0467 | 0.1013 | 0.0279 |
| 근육 | 0.0067 | 0.0033 | 0.004 | 0.0011 | 0.0107 | 0.0086 | 0.0062 | 0.0015 |
| 뼈 | 0.0363 | 0.0061 | 0.037 | 0.0042 | 0.0327 | 0.0126 | 0.0223 | 0.0046 |
| 종양 | 11.8594 | 0.7477 | 7.5897 | 1.2282 | 16.5415 | 3.3671 | 8.9821 | 2.3231 |
| 귀밑샘 | 0.0857 | 0.0181 | 0.0554 | 0.0103 | 0.09 | 0.0182 | 0.0674 | 0.0088 |
| 턱밑샘 | 0.052 | 0.0128 | 0.0036 | 0.0038 | 0.0555 | 0.0066 | 0.0389 | 0.0049 |
Claims (24)
- 화학식 (1c)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체이며,
여기서,
R1은 -(CH2)nR3이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3은 OH, NH2 또는 NHC(O)NH2로부터 선택되고, R2는
이거나,
R2는 -(CH2)nR3이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3은 OH, NH2 또는 NHC(O)NH2로부터 선택되고, R1은,
이며,
X는 CH2 또는 NHCO이고,
CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하는 킬레이터(chelator) 모이어티를 나타내며, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서, 화학식 (1a)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체이며,
여기서,
R1은 -(CH2)nR3이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3은 OH, NH2 또는 NHC(O)NH2로부터 선택되고, R2는
이거나,
R2는 -(CH2)nR3이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3은 OH, NH2 또는 NHC(O)NH2로부터 선택되고, R1은
이며,
CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서, 화학식 (1b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체이며,
여기서,
R1은 -(CH2)nR3이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3은 OH, NH2 또는 NHC(O)NH2로부터 선택되고, R2는
이거나,
R2는 -(CH2)nR3이고, n은 1, 2 또는 3이며, R3은 OH, NH2 또는 NHC(O)NH2로부터 선택되고, R1은
이며,
CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체이며,
여기서,
CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제4항에 있어서, 화학식 (2)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체이며,
여기서,
CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제5항에 있어서, 화학식 (3)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체이며,
여기서,
CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하는 킬레이터 모이어티를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제2항에 있어서, 화학식 (1')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체이며,
여기서,
CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제7항에 있어서, 화학식 (2a)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체이며,
여기서,
CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제8항에 있어서, 화학식 (3a)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체이며,
여기서,
CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하는 킬레이터 모이어티를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제3항에 있어서, 화학식 (1'')의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제10항에 있어서, 화학식 (2b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체이며,
여기서,
CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하는 킬레이터 모이어티를 나타내고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제11항에 있어서, 화학식 (3b)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체이며,
여기서,
CM은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하는 킬레이터 모이어티를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이터 모이어티는,
(i) 산소 원자들 및 질소 원자들로부터 선택되는 2 또는 그 이상의 헤테로원자들의 8 내지 20의 고리 원자들을 가지는 매크로사이클릭 고리(macrocyclic ring) 구조;
(ii) 산소 원자들 및 질소 원자들로부터 선택되는 2 또는 그 이상의 헤테로원자들의 8 내지 20의 고리 원자들을 가지는 아크릴 개방 사슬 킬레이트 구조; 또는
(iii) 4차 탄소 원자들을 포함하는 분지 킬레이트 구조 중의 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이터 모이어티는 비스(bis)(카르복시메틸(carboxymethyl))-1,4,8,11-테트라아자비시클로(tetraazabicyclo)[6.6.2]헥사데칸(hexadecane)(CBTE2a), 시클로헥실(cyclohexyl)-1,2-디아민테트라아세트산(diaminetetraacetic acid)(CDTA), 4-(1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데스(tetraazacyclotetradec)-1-일(yl))-메틸벤조산(methylbenzoic acid)(CPTA), N'-[5-[아세킬(acetyl)(하이드록시(hydroxy))아미노(amino)]펜틸(pentyl)]-N-[5-[[4-[5-아미노펜틸(aminopentyl)-(하이드록시(hydroxy))아미노(amino)]-4-옥소부타노일(oxobutanoyl)]아미노(amino)]펜틸(pentyl)]-N-하이드록시부탄디아미드(hydroxybutandiamide)(DFO), 4,11-비스(bis)(카르복시메틸(carboxymethyl))-1,4,8,11-테트라아자비시클로(tetraazabicyclo)[6.6.2]헥사데칸(hexadecan)(DO2A), 1,4,7,10-테트라시클로도데칸(tetracyclododecan)-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(tetraacetic acid)(DOTA), α-(2-카르복시에틸(carboxyethyl))-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,7,10-테트라아세트산(tetraacetic acid)(DOTAGA), 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(tetraazacyclododecane)-N, N', N', N'' 1,4,7,10-테트라(tetra)(메틸렌(methylene))포스폰산(phosphonic acid)(DOTMP), N,N'-디피리독실에틸렌디아민(dipyridoxylethylendiamine-N,N'-디아세테이트(diacetate)-5,5'-비스(bis)(포스파트(phosphat))(DPDP), 디에틸렌 트리아민(diethylene triamine)-N,N',N'-펜타(penta)(메틸렌(methylene))포스폰산(phosphonic acid)(DTMP), 디에틸렌트리아민펜타아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid)(DTPA), 에틸렌디아민(ethylenediamine)-N,N'-테트라아세트산(tetraacetic acid)(EDTA), 에틸렌글리콜(ethyleneglycol)-O,O-비스(bis)(2-아미노에틸(aminoethyl))-N,N,N',N'-테트라아세스산(tetraacetic acid)(EGTA), N,N-비스(bis)(하이드록시벤질(hydroxybenzyl))-에틸렌디아민(ethylenediamine)-N,N'-디아세트산(diacetic acid)(HBED), 하이드록시에틸디아민트리아세트산(hydroxyethyldiaminetriacetic acid)(HEDTA), 1-(p-니트로벤질(nitrobenzyl))-1,4,7,10-테트라아자시클로데칸(tetraazacyclodecan)-4,7,10-트리아세테이트(triacetate)(HP-DOA3), 6-하이드라지닐(hydrazinyl)-N-메틸피리딘(methylpyridine)-3-카르복사미드(carboxamide)(HYNIC), 테트라(tetra) 3-하이드록시(hydroxy)-N-메틸(methyl)-2-피리디논 킬레이터(pyridinone chelator)들, Me-3,2-HOPO로 약칭되는 (4-((4-(3-(비스(bis)(2-(3-하이드록시(hydroxy)-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-1,2-디하이드로피리딘(dihydropyridine)-4-카르복사미도(carboxamido))에틸(ethyl))아미노(amino))-2-((비스(bis)(2-(3-하이드록시(hydroxy)-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-1,2-디하이드로피리딘(dihydropyridine)-4-카르복사미도(carboxamido))에틸(ethyl))아미노(amino))메틸(methyl))프로필(propyl))페닐(phenyl))아미노(amino))-4-옥소부탄산(oxobutanoic acid), 1,4,7-트리아자시클로노난(triazacyclononan)-1-숙신산(succinic acid)-4,7-디아세트산(diacetic acid)(NODASA), 1-(1-카르복시(carboxy)-3-(카르복시프로필)(carboxypropyl)-4,7-(카르복시)(carboxy)-1,4,7-트리아자시클로노난(triazacyclononane)(NODAGA), 1,4,7-트리아자시클로노난트리아세트산(triazacyclononanetriacetic acid)(NOTA), 4,11-비스(bis)(카르복시메틸(carboxymethyl))-1,4,8,11-테트라아자비시클로(tetraazabicyclo)[6.6.2]헥사데칸(hexadecane)(TE2A), 1,4,8,11-테트라아자시클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,8,11-테트라아세트산(tetraacetic acid)(TETA), 트리스(tris)(하이드록시피리디논(hydroxypyridinone))(THP), 테트피리딘(terpyridin)-비스(bis)(메틸렌아민테트라아세트산(methyleneamintetraacetic acid)(TMT), 1,4,7-트리아자시클로노난(triazacyclononane)-1,4,7-트리스(tris)[메틸렌(methylene)(2-카르복시에틸(carboxyethyl))포스핀산(phosphinic acid)](TRAP), 1,4,7,10-테트라아자시클로트리데칸(tetraazacyclotridecan)-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(tetraacetic acid)(TRITA), 3-[[4,7-비스(bis)[[2-카르복시에틸(carboxyethyl)(하이드록시(hydroxy))포스폴리(phosphoryl)]메틸(methyl)]-1,4,7-트리아조난(triazonan)-1-일(yl)]메틸(methyl)-하이드록시(hydroxy)-포스포릴(phosphoryl)]프로판산(propanoic acid), 그리고 트리에틸렌테트라아민헥사아세트산(triethylenetetraaminehexaacetic acid)(TTHA)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제14항에 있어서, 상기 킬레이터 모이어티는 1,4,7,10-테트라시클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(DOTA) 또는 α-(2-카르복시에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTAGA)인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체이며,
여기서, 상기 화합물은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 임의의 개개의 이성질체이며,
여기서, 상기 화합물은 선택적으로 킬레이트된 비방사성 또는 방사성 양이온을 포함하고, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이터 모이어티는 43Sc, 44Sc, 47Sc, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 90Y, 111In, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac 및 227Th의 양이온들로부터 선택되는 킬레이트된 양이온들 또는 18F를 포함하는 양이온 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며,
여기서, 상기 불소 원자는 선택적으로 18F인 것을 특징으로 하는 화합물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함하거나, 상기 화합물로 구성되는 약학 또는 진단 조성물.
- 암 치료, 임 진단 또는 영상화 제제로서 사용되는 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 영상화 및/또는 진단 방법.
- 암 진단 또는 영상화 제제로서 사용되거나, 암의 치료에 사용되는 제1항 내지 제23항에 따른 화합물 또는 조성물로서, 상기 암은 전립선, 유방, 폐, 결장 또는 신장 암종인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 조성물.
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