JP2021505532A - 画像化および内部放射線療法のためのpsmaリガンド - Google Patents
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Abstract
Description
特に、本発明は、第1の態様において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する
mは、2〜6の整数、好ましくは2〜4、より好ましくは2であり;
nは、2〜6の整数、好ましくは2〜4、より好ましくは2または4であり;
R1Lは、CH2、NHまたはO、好ましくはNHであり;
R2Lは、CまたはP(OH)、好ましくはCであり;
R3Lは、CH2、NHまたはO、好ましくはNHであり;
X1は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、およびアミン結合から選択され、好ましくはアミド結合であり;
L1は、オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ(エーテル−アミド)、オリゴ(チオエーテル−アミド)、オリゴ(エステル−アミド)、オリゴ(チオエステル−アミド)、オリゴ(尿素−アミド)、オリゴ(エーテル−チオエーテル)、オリゴ(エーテル−エステル)、オリゴ(エーテル−チオエステル)、オリゴ(エーテル−尿素)、オリゴ(チオエーテル−エステル)、オリゴ(チオエーテル−チオエステル)、オリゴ(チオエーテル−尿素)、オリゴ(エステル−チオエステル)、オリゴ(エステル−尿素)およびオリゴ(チオエステル−尿素)から選択される構造を有する、好ましくはオリゴアミドおよびオリゴ(エステル−アミド)から選択される構造を有する二価の連結基であり、
連結基はEDS基を有することができ;
X2は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋およびアミン結合から選択され、好ましくはアミド結合であり;
R2は、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたアラルキル基であり、アリール基またはアラルキル基は、その芳香族環上で、ハロゲン、好ましくはIおよび−OHから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたアラルキル基であり、アリール基またはアラルキル基は、その芳香族環上で、ハロゲン、好ましくはIおよび−OHから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
rは、0または1、好ましくは1であり;
pは、0または1であり;
qは、0または1であり;
好ましくはp+q=1であり;
R4は、アリール基およびEDS基から選択され;
X3は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、アミン結合、および式
好ましくはアミド結合であり;
RMは、キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを任意選択で含有するキレート基を含む標識基であり;
ならびに、式中、EDS基は、式(I)の化合物中に少なくとも1回含有され、(E−1A)、(E−1B)、(E−2A)および(E−2B):
式中、
sは、1、2または3、好ましくは1または2、より好ましくは1であり;
tは、1、2または3、好ましくは1または2、より好ましくは2であり;
R5Aは、独立して、s>1では各出現について、好ましくは−NO2および−COOHから選択され、より好ましくは−COOHである電子吸引性置換基であり、R5Aとフェニル環との間の結合は、s個のR5A基がフェニル環上の任意の位置でs個の水素原子を置換することを表し;
R5Bは、独立して、s>1では各出現について、式(E−1B)において示されるフェニル環に直接付着する原子において孤立電子対を有する置換基であり、置換基は、好ましくは−OHおよび−NH2から選択され、より好ましくは−NH2であり、R5Bとフェニル環との間の結合は、s個のR5B基がフェニル環上の任意の位置でs個の水素原子を置換することを表し;
R6Aは、独立して、t>1では各出現について、好ましくは−NO2および−COOHから選択され、より好ましくは−COOHである電子吸引性置換基であり、R6Aとフェニル環との間の結合は、t個のR6A基がフェニル環上の任意の位置でt個の水素原子を置換することを表し;ならびに
R6Bは、独立して、t>1では各出現について、式(E−1B)において示されるフェニル環に直接付着する原子において孤立電子対を有する置換基であり、置換基は、好ましくは−OHおよび−NH2から選択され、より好ましくは−OHであり、R6Bとフェニル環との間の結合は、t個のR6B基がフェニル環上の任意の位置でt個の水素原子を置換することを表す)。
これらの利点を例示するために、より詳細が以降で論じられる、本明細書でPSMA−71およびPSMA−66と示される特に好ましい化合物の性質に言及する。
このように、式(I)の化合物またはこれらの塩は特に好ましく、mは2であり、nは2または4であり、R1LはNHであり、R2LはCであり、およびR3LはNHである。最も好ましくは、式(I)の化合物またはこれらの塩であり、mは2であり、nは2であり、R1LはNHであり、R2LはCであり、およびR3LはNHである。
上記に即して、好ましくは、式(I)中の部分−X2−L1−X1−は:
*−C(O)−NH−R7−NH−C(O)−R8−C(O)−NH− (L−1)、
*−C(O)−NH−R9A−NH−C(O)−R10A−C(O)−NH−R11A−NH−C(O)− (L−2A)、および
*−C(O)−NH−R9B−C(O)−NH−R10B−C(O)−NH−R11B−NH−C(O)− (L−2B)
から選択される構造を有する
(式中、*の印のついたアミド結合は、式(I)中のR2を有する炭素原子に付着し、
R7、R8、R9A、R9B、R11AおよびR11Bは、独立して、任意選択で置換されたC2〜C10アルカンジイル、好ましくは任意選択で置換された直鎖のC2〜C10アルカンジイルから選択され、アルカンジイル基は、各々が、独立して−OH、−OCH3、−COOH、−COOCH3、−NH2、−NHC(NH)NH2およびEDS基から選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、ならびに
R10AおよびR10Bは、任意選択で置換されたC2〜C10アルカンジイル、好ましくは任意選択で置換された直鎖のC2〜C10アルカンジイル、および任意選択で置換されたC6〜C10アレーンジイル、好ましくはフェニレンから選択され、アルカンジイルおよびアレーンジイル基は、各々が、独立して−OH、−OCH3、−COOH、−COOCH3、−NH2、−NHC(NH)NH2およびEDS基から選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよい。R10Aは、好ましくは、上記で定義される任意選択で置換されたC2〜C10アルカンジイル、より好ましくは任意選択で置換された直鎖のC2〜C10アルカンジイルである。R10Bは、好ましくは、上記で定義される任意選択で置換されたC6〜C10アレーンジイル、より好ましくはフェニレン基、例えば、パラ−フェニレン基である)。
*−C(O)−NH−CH(COOH)−R12−NH−C(O)−R13−C(O)−NH− (L−3)、
*−C(O)−NH−CH(COOH)−R14−NH−C(O)−R15−C(O)−NH−R16−CH(COOH)−NH−C(O)− (L−4)、および
*−C(O)−NH−CH(COOH)−R17−C(O)−NH−R18−C(O)−NH−R19−CH(COOH)−NH−C(O)− (L−5)
から選択される構造を有する
(式中、*の印のついた結合は、式(I)中のR2を有する炭素原子に付着し、
R12およびR14は、独立して、直鎖のC2〜C6アルカンジイルから、好ましくは直鎖のC3〜C6アルカンジイルから選択され、
R13は、直鎖のC2〜C10アルカンジイル、好ましくは直鎖のC4〜C8アルカンジイルであり、
R15およびR16は、独立して、直鎖のC2〜C6アルカンジイルから、好ましくは直鎖のC2〜C4アルカンジイルから選択され、
ならびに、R13およびR15の各々は、置換基として1つのEDS基を有してもよく、好ましくは、R13およびR15の各々は、置換基として1つのEDS基を有し、
R17は、直鎖のC2〜C6アルカンジイル、好ましくは直鎖のC2〜C4アルカンジイルであり、
R18は、フェニレン基、例えば、パラ−フェニレン基であり、ならびに
R19は、直鎖のC2〜C6アルカンジイル、好ましくは直鎖のC2〜C4アルカンジイルである)。
*−C(O)−NH−CH(COOH)−(CH2)4−NH−C(O)−CH(EDS)−CH2−C(O)−NH−(CH2)3−CH(COOH)−NH−C(O)− (L−6)
*−C(O)−NH−CH(COOH)−(CH2)2−C(O)−NH−Ph−C(O)−NH−(CH2)3−CH(COOH)−NH−C(O)− (L−7)
の1つを有する
(式中、*の印のついた結合は、式(I)中のR2を有する炭素原子に付着し、EDSは、その好ましい実施形態を含む、本明細書で定義されるEDS基であり、Phは、パラ−フェニレン基である)。
(式中、
なおより強く好ましくは、R2およびR3の組合せであり、R2は式
(式中、
式(I)中、rは0または1であることができ、好ましくは、rは1である。
式(I)中のR4は、アリール基およびEDS基から選択される。アリールは、好ましくは、フェニルおよび2−ナフチルのようなナフチルから選択される。このように、R4は、より好ましくは、フェニル、2−ナフチルのようなナフチル、およびEDS基から選択される。R4は、最も好ましくはEDS基である。
X3は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、アミン結合、および式
好ましくは、X3は、アミド結合および式
より好ましい実施形態では、X3は、炭素原子がRMに付着したアミド結合−C(O)−NH−である。
当業者により理解されるように、RMがキレート基を含むことによる上記の定義は、RMがキレート基である事例を包含し、この事例において、キレート基は典型的にはX3と直接結合し、
および、RMが、キレート基と一緒になって、例えばさらなるリンカー部分を含む事例を包含し、この事例において、キレート基はこのさらなるリンカー部分を介してX3と間接的に結合することができる。
(i)2つ以上、好ましくは3つ以上が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される8〜20の環原子を伴う大環状環構造;ならびに
(ii)2つ以上、好ましくは3つ以上が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である8〜20の主鎖原子を伴う非環式、開鎖のキレート構造
のうちの少なくとも1つを含むキレート基から選択される。
残基は、エステルまたはアミド結合、好ましくはアミド結合を介する、キレート剤中に含有されるカルボキシル基と化合物の残部との共有結合により提供される。式(I)中、このエステルまたはアミド結合は、この事例において、X3により包含され得、または好ましくはX3により表され得ることが、当業者により理解される。
このように、また好ましくは、式(I)中のRM−X3−は、式
(式中、
任意選択でキレート基によりキレート化された例示的な放射性陽イオンは、44Sc、47Sc、51Cr、52mMn、58Co、52Fe、56Ni、57Ni、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、68Ga、67Ga、89Zr、90Y、89Y、94mTc、99mTc、97Ru、105Rh、109Pd、111Ag、110mIn、111In、113mIn、114mIn、117mSn、121Sn、127Te、142Pr、143Pr、149Pm、151Pm、149Tb、153Sm、157Gd、161Tb、166Ho、165Dy、169Er、169Yb、175Yb、172Tm、177Lu、186Re、188Re、191Pt、197Hg、198Au、199Au、212Pb、203Pb、211At、212Bi、213Bi、223Ra、225Ac、および227Thの陽イオン、または18F−[AlF]2+のような18Fを含む陽イオン性分子から選択される。
(式中、
sは、1、2または3、好ましくは1または2、より好ましくは1であり;
tは、1、2または3、好ましくは1または2、より好ましくは2であり;
R5Aは、独立して、s>1では各出現について、好ましくは−NO2および−COOHから選択され、より好ましくは−COOHである電子吸引性置換基であり、R5Aとフェニル環との間の結合は、s個のR5A基がフェニル環上の任意の位置でs個の水素原子を置換することを表し;
R5Bは、独立して、s>1では各出現について、式(E−1B)において示されるフェニル環に直接付着する原子において孤立電子対を有する置換基であり、置換基は、好ましくは−OHおよび−NH2から選択され、より好ましくは−NH2であり、R5Bとフェニル環との間の結合は、s個のR5B基がフェニル環上の任意の位置でs個の水素原子を置換することを表し;
R6Aは、独立して、t>1では各出現について、好ましくは−NO2および−COOHから選択され、より好ましくは−COOHである電子吸引性置換基であり、R6Aとフェニル環との間の結合は、t個のR6A基がフェニル環上の任意の位置でt個の水素原子を置換することを表し;ならびに
R6Bは、独立して、t>1では各出現について、式(E−1B)において示されるフェニル環に直接付着する原子において孤立電子対を有する置換基であり、置換基は、好ましくは−OHおよび−NH2から選択され、より好ましくは−OHであり、R6Bとフェニル環との間の結合は、t個のR6B基がフェニル環上の任意の位置でt個の水素原子を置換することを表す)。
(式中、
tは1または2であり、R6Aは−NO2または−COOHである)。
上記の定義に即して、式(I)の好ましい化合物は、以下の式(Ia)
(式中、n、X1、L1、X2、R2、R3、R4、q、p、X3およびRMは、これらの好ましい実施形態を含めて上記のように定義され、EDS基は、少なくとも1回含有され、好ましい実施形態を含めて上記で定義される構造を有する)。
(式中、n、X1、L1、X2、R2、R3、R4、X3およびRMは、これらの好ましい実施形態を含めて上記のように定義され、EDS基は、少なくとも1回含有され、好ましい実施形態を含めて上記で定義される構造を有する)。
(式中、n、X1、L1、X2、R4、X3およびRMは、これらの好ましい実施形態を含めて上記のように定義され、EDS基は、少なくとも1回含有され、その好ましい実施形態を含めて上記で定義される構造を有する)。
上記で指摘したように、電子不足置換基の導入は、内部移行能力を大幅に増大させる。この特性は、インビトロの実験により示されるように、より高い腫瘍取込および腫瘍組織中の特により長い保持をもたらす(実施例を参照)。キレート剤およびアルファ粒子を放出する放射性核種の錯体は、物理的な反跳作用を介して脱錯体化する傾向にあるため、延長された細胞内保持の特性は、インビボで遊離循環放射性核種の確率を減少させ、このように、安全性を増大させ、所望されない放射線を減少させる。
DOTAGA−y(3−I)fk(L−Asu[KuE]−2,4−DNBA)(PSMA−36):
これらの発明の化合物の有利な性質は、図1において図で提供される、以下の表1および2中のデータに見出すことができる。
さらなる態様では、本発明は、本明細書の上記で開示されたような本発明の1つまたは複数の化合物または塩を含むまたはこれらからなる薬学的組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書の上記で開示されたような本発明の1つまたは複数の化合物または塩を含むまたはこれらからなる治療用組成物を提供する。
好ましい医薬における使用は、核分子画像化とも命名される核画像診断、および/または過剰発現に関連する疾患の標的放射線療法、好ましくは疾患組織に対するPSMAのような、核医薬におけるものである。
さらなる態様では、本発明は、がん、好ましくは前立腺がんを診断するおよび/または病期分類する方法における使用のための、本明細書の上記で定義される本発明の化合物または塩を提供する。
1.式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩
mは、2〜6の整数、好ましくは2〜4、より好ましくは2であり;
nは、2〜6の整数、好ましくは2〜4、より好ましくは2または4であり;
R1Lは、CH2、NHまたはO、好ましくはNHであり;
R2Lは、CまたはP(OH)、好ましくはCであり;
R3Lは、CH2、NHまたはO、好ましくはNHであり;
X1は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、およびアミン結合から選択され、好ましくはアミド結合であり;
L1は、オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ(エーテル−アミド)、オリゴ(チオエーテル−アミド)、オリゴ(エステル−アミド)、オリゴ(チオエステル−アミド)、オリゴ(尿素−アミド)、オリゴ(エーテル−チオエーテル)、オリゴ(エーテル−エステル)、オリゴ(エーテル−チオエステル)、オリゴ(エーテル−尿素)、オリゴ(チオエーテル−エステル)、オリゴ(チオエーテル−チオエステル)、オリゴ(チオエーテル−尿素)、オリゴ(エステル−チオエステル)、オリゴ(エステル−尿素)、およびオリゴ(チオエステル−尿素)から選択される構造を有する、好ましくはオリゴアミドおよびオリゴ(エステル−アミド)から選択される構造を有する二価の連結基であり、
連結基はEDS基を有することができ;
X2は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋およびアミン結合から選択され、好ましくはアミド結合であり;
R2は、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたアラルキル基であり、アリール基またはアラルキル基は、その芳香族環上で、ハロゲン、好ましくはIおよび−OHから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたアラルキル基であり、アリール基またはアラルキル基は、その芳香族環上で、ハロゲン、好ましくはIおよび−OHから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
rは、0または1、好ましくは1であり;
pは、0または1であり;
qは、0または1であり;
好ましくはp+q=1であり;
R4は、任意選択で置換されたアリール基およびEDS基から選択され、アリール基は、その芳香族環上で、ハロゲン、好ましくはI、−OHおよび−NH2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
X3は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、アミン結合、および式
好ましくはアミド結合であり;
RMは、キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを任意選択で含有するキレート基を含む標識基であり;
ならびに、式中、EDS基は、式(I)の化合物中に少なくとも1回含有され、(E−1A)、(E−1B)、(E−2A)および(E−2B):
式中、
sは、1、2または3、好ましくは1または2、より好ましくは1であり;
tは、1、2または3、好ましくは1または2、より好ましくは2であり;
R5Aは、独立して、s>1では各出現について、好ましくは−NO2および−COOHから選択され、より好ましくは−COOHである電子吸引性置換基であり、R5Aとフェニル環との間の結合は、s個のR5A基がフェニル環上の任意の位置でs個の水素原子を置換することを表し;
R5Bは、独立して、s>1では各出現について、式(E−1B)において示されるフェニル環に直接付着する原子において孤立電子対を有する置換基であり、置換基は、好ましくは−OHおよび−NH2から選択され、より好ましくは−NH2であり、R5Bとフェニル環との間の結合は、s個のR5B基がフェニル環上の任意の位置でs個の水素原子を置換することを表し;
R6Aは、独立して、t>1では各出現について、好ましくは−NO2および−COOHから選択され、より好ましくは−COOHである電子吸引性置換基であり、R6Aとフェニル環との間の結合は、t個のR6A基がフェニル環上の任意の位置でt個の水素原子を置換することを表し;ならびに
R6Bは、独立して、t>1では各出現について、式(E−1B)において示されるフェニル環に直接付着する原子において孤立電子対を有する置換基であり、置換基は、好ましくは−OHおよび−NH2から選択され、より好ましくは−OHであり、R6Bとフェニル環との間の結合は、t個のR6B基がフェニル環上の任意の位置でt個の水素原子を置換することを表す)。
3.nが2である、項目1または2の化合物または塩。
5.nが2であり、X1が、アミド結合−C(O)−NH−の炭素原子が基−(CH2)n−に付着しているアミド結合である、項目4の化合物または塩。
8.連結基L1が1つのEDS基を有する、項目1から7のいずれかの化合物または塩。
10.X2が、アミド結合−C(O)−NH−の窒素原子がL1に付着しているアミド結合である、項目9の化合物または塩。
*−C(O)−NH−R7−NH−C(O)−R8−C(O)−NH− (L−1)、
*−C(O)−NH−R9A−NH−C(O)−R10A−C(O)−NH−R11A−NH−C(O)− (L−2A)、および
*−C(O)−NH−R9B−C(O)−NH−R10B−C(O)−NH−R11B−NH−C(O)− (L−2B)
から選択される構造を有する、項目1から10のいずれかの化合物または塩
(式中、*の印のついたアミド結合は、式(I)中のR2を有する炭素原子に付着し、
R7、R8、R9A、R9B、R11AおよびR11Bは、独立して、任意選択で置換されたC2〜C10アルカンジイル、好ましくは任意選択で置換された直鎖のC2〜C10アルカンジイルから選択され、アルカンジイル基は、各々が、独立して−OH、−OCH3、−COOH、−COOCH3、−NH2、−NHC(NH)NH2およびEDS基から選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、ならびに
R10AおよびR10Bは、任意選択で置換されたC2〜C10アルカンジイル、好ましくは任意選択で置換された直鎖のC2〜C10アルカンジイル、および任意選択で置換されたC6〜C10アレーンジイル、好ましくはフェニレンから選択され、アルカンジイルおよびアレーンジイル基は、各々が、独立して−OH、−OCH3、−COOH、−COOCH3、−NH2、−NHC(NH)NH2およびEDS基から選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよい。R10Aは、好ましくは、上記で定義される任意選択で置換されたC2〜C10アルカンジイル、より好ましくは任意選択で置換された直鎖のC2〜C10アルカンジイルである。R10Bは、好ましくは、上記で定義される任意選択で置換されたC6〜C10アレーンジイル、より好ましくはフェニレン基、例えば、パラ−フェニレン基である)。
部分−X2−L1−X1−が構造(L−2A)を有し、R10Aが少なくとも1つの置換基としてEDS基を有する、項目11または12の化合物または塩。
*−C(O)−NH−CH(COOH)−R12−NH−C(O)−R13−C(O)−NH− (L−3)、
*−C(O)−NH−CH(COOH)−R14−NH−C(O)−R15−C(O)−NH−R16−CH(COOH)−NH−C(O)− (L−4)、および
*−C(O)−NH−CH(COOH)−R17−C(O)−NH−R18−C(O)−NH−R19−CH(COOH)−NH−C(O)− (L−5)
から選択される構造を有する、項目7の化合物または塩
(式中、*の印のついた結合は、式(I)中のR2を有する炭素原子に付着し、
R12およびR14は、独立して、直鎖のC2〜C6アルカンジイルから、好ましくは直鎖のC3〜C6アルカンジイルから選択され、
R13は、直鎖のC2〜C10アルカンジイル、好ましくは直鎖のC4〜C8アルカンジイルであり、
R15およびR16は、独立して、直鎖のC2〜C6アルカンジイルから、好ましくは直鎖のC2〜C4アルカンジイルから選択され、
ならびに、R13およびR15の各々は、置換基として1つのEDS基を有してもよく、より好ましくは、R13およびR15の各々は、置換基として1つのEDS基を有し、
R17は、直鎖のC2〜C6アルカンジイル、好ましくは直鎖のC2〜C4アルカンジイルであり、
R18は、フェニレン基、例えば、パラ−フェニレン基であり、ならびに
R19は、直鎖のC2〜C6アルカンジイル、好ましくは直鎖のC2〜C4アルカンジイルである)。
18.R3が、任意選択で置換された−CH2−フェニルおよび任意選択で置換された−CH2−ナフチル、より好ましくは任意選択で置換された−CH2−フェニルから選択される任意選択で置換されたアラルキル基であり、フェニルおよびナフチル基が、ハロゲン、好ましくはIおよび−OHから選択される置換基で任意選択で置換されている、項目1から17のいずれかの化合物または塩。
(式中、
21.R2が、式
(式中、
22.rが1である、項目1から21のいずれかの化合物または塩。
24.R4が、フェニル、任意選択でナフチル、およびEDS基から選択される、項目1から23のいずれかの化合物または塩。
26.X3が、アミド結合または式
(式中、カルボニル基の印のついた結合は、X3をRMへと付着させ、他の印のついた結合は、X3を分子の残部へと付着させる)。
28.RMが、キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを任意選択で含有するキレート基である、項目1から27のいずれかの化合物または塩。
(i)2つ以上、好ましくは3つ以上が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される8〜20の環原子を伴う大環状環構造;ならびに
(ii)2つ以上、好ましくは3つ以上が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である8〜20の主鎖原子を伴う非環式、開鎖のキレート構造
のうちの少なくとも1つを含むキレート基から選択される、項目1から28のいずれかの化合物または塩。
残基が、エステルまたはアミド結合、より好ましくはアミド結合を介する、キレート剤中に含有されるカルボキシル基と化合物の残部との共有結合により提供される、項目1から29のいずれかの化合物または塩。
32.X3が、キレート基が分子の残部に付着しているアミド結合である、項目30または31の化合物または塩。
(式中、
34.キレート基が、キレート化された陽イオン、好ましくは、44Sc、47Sc、51Cr、52mMn、58Co、52Fe、56Ni、57Ni、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、68Ga、67Ga、89Zr、90Y、89Y、94mTc、99mTc、97Ru、105Rh、109Pd、111Ag、110mIn、111In、113mIn、114mIn、117mSn、121Sn、127Te、142Pr、143Pr、149Pm、151Pm、149Tb、153Sm、157Gd、161Tb、166Ho、165Dy、169Er、169Yb、175Yb、172Tm、177Lu、186Re、188Re、191Pt、197Hg、198Au、199Au、212Pb、203Pb、211At、212Bi、213Bi、223Ra、225Ac、および227Thの陽イオン、または18F−[AlF]2+のような18Fを含む陽イオン性分子から選択されるキレート化された放射性の陽イオンを含む、項目1から33のいずれかの化合物または塩。
37.式(I)の化合物が、連結基L1が有する1つのEDS基を含有するか、または1つはR4により表され、1つはL1が有する2つのEDS基を含有するかのいずれかである、項目36の化合物または塩。
39.EDS基(E−1B)中、置換基R5Bはs>1について同一であり、−OHおよび−NH2から選択され;EDS基(E−2B)中、置換基R6Bはt>1について同一であり、−OHおよび−NH2から選択される、項目1から38のいずれかの化合物または塩。
(式中、
tは1または2であり、R6Aは−NO2または−COOHから選択される)。
(式中、
42.以下の式(Ia)
(式中、n、X1、L1、X2、R2、R3、R4、q、p、X3およびRMは、項目1から41におけるように定義され、EDS基は、少なくとも1回含有され、項目1から41において定義される構造を有する)。
(式中、n、X1、L1、X2、R2、R3、R4、X3およびRMは、項目1から42におけるように定義され、EDS基は、少なくとも1回含有され、項目1から42において定義される構造を有する)。
(式中、n、X1、L1、X2、R4、X3およびRMは、項目1から42におけるように定義され、EDS基は、少なくとも1回含有され、項目1から42において定義される構造を有する)。
46.以下の式(If)または(Ig)または薬学的に許容されるその塩を有する、項目45の化合物
48.項目1から47のいずれか1つの、1つまたは複数の化合物または塩を含む、またはそれらからなる薬学的または診断用組成物。
(b)血管新生/血管形成
の診断および/または処置の方法における使用のための、項目1から47のいずれか1つの化合物または塩。
材料および方法
1.全体的な情報
Fmoc−(9−フルオレニルメトキシカルボニル−)およびすべての他の保護されたアミノ酸類似体を、Bachem(Bubendorf、Switzerland)またはIris Biotech(Marktredwitz、Germany)から購入した。2−クロロトリチルクロリド(2−CTC)樹脂を、PepChem(Tubingen、Germany)から入手した。Chematech(Dijon、France)が、キレート剤DOTAGA無水物を送達した。PSMA−DKFZ−617を、ABX advanced chemical compounds(Radeberg、Germany)から購入した。すべての必要な溶媒および他の有機試薬を、Alfa Aesar(Karlsruhe、Germany)、Sigma−Aldrich(Munich、Germany)またはVWR(Darmstadt、Germany)のいずれかから購入した。ペプチドの固相合成を、Intelli−Mixerシリンジ振とう器(Neolab、Heidelberg、Germany)を使用して、手動操作により実施した。分析的逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)を、Shimadzu勾配RP−HPLCシステム(Shimadzu Deutschland GmbH、Neufahrn、Germany)を使用して、Nucleosil 100 C18カラム(5μm、125×4.0mm、CS GmbH、Langerwehe、Germany)で行った。ペプチドの分析を、異なる勾配のH2O(溶媒A)中の0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸(TFA)およびアセトニトリル(MeCN)(溶媒B)を一緒に伴う0.1%TFA(v/v)を、1mL/分の一定流量で(具体的な勾配は本文中で引用される)適用することにより行った。Shimadzu SPD 20 A prominence UV/VIS検出器(Shimadzu Deutschland GmbH)を、λ=220nmおよび254nmで使用した。HSA結合を、Chiral Technologies Europe(Illkirch、France)から購入したChiralpak HSA(5μm、10×3mm)ガードカートリッジ(Daicel Chemical Industries)に接続されたChiralpak HSA(5μm、50×3mm)分析カラムを使用して決定した。HSA結合についての非線形回帰を、OriginPro 2016G(Northampron、USA)を使用して行った。保持時間tR、ならびに容量因子K’は、本文に引用される。ペプチドの分取RP−HPLCを、5mL/分の一定流量で、Multospher 100 RP 18−5カラム(250×20mm、CS GmbH)を使用するShimadzu RP−HPLCシステムで達成した。放射性ヨウ化された参照リガンドの分析的および分取ラジオRP−HPLCを、Nucleosil 100 C18カラム(5μm、125×4.0mm)を使用して行った。放射能を、UV光度計の差し込み口を、EG&G Ortec(Munich、Germany)からのNaI(Tl)ウェル型シンチレーション検出器へ接続することで検出した。68Gaおよび177Lu標識化合物を、前に公開したように[1、2]分析した。エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI−MS)スペクトルを、expressionL CMS質量分析装置(Advion Ltd.、Harlow、UK)およびVarian 500−MS IT質量分析装置(Agilent Technologies、Santa Clara、USA)で入手した。ブラッドフォードアッセイについて、JASCO Germany GmbH(Gross−Umstadt、Germany)からのV−630 UV−Vis分光光度計を使用し、S9分画の遠心分離を、Beckman Coulter GmbH(Krefeld、Germany)からのAvanti JXN−26遠心機で行った。放射性のS9代謝産物アッセイの遠心分離を、Thermo Fisher Scientific Messtechnik GmbH(Munich、Germany)からのHeraeus PICO 17遠心機を使用して行った。NMRデータを、Bruker(Billerica、USA)からのAV 300(300 MHz)またはAV 400(400 MHz)を使用して、300Kを適用して入手した。エクスビボでの代謝産物解析のためのS9分画のインキュベーションを、Biometra UNO Thermoblock(Biometra、Gottingen、Deutschland)で行った。
SP−1:2−CTC樹脂ローディング:N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(4.5当量)を伴う無水ジクロロメタン(DCM)中、2−CTC樹脂(1.6mmol/g)に、Fmoc−AA−OH(1.5当量)を、室温(RT)で2時間ロードした。残りのトリチルクロリドを、2mL/gメタノール(MeOH)を添加し15分間おくことによりキャッピングした。この後、樹脂を濾過し、DCM(2×)、ジメチルホルムアミド(DMF)(2×)およびMeOH(2×)でそれぞれよく洗浄し、真空下で終夜保存した。ローディングを、重量の差異を使用して決定する。
SP−2:TBTU/HOBtカップリングを介したペプチド合成:DMF(8ml/g 樹脂)中のFmoc−AA−OH(2.0当量)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(2.0当量)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(2.0当量)、DIPEA(4.5当量)溶液を、樹脂に結合した遊離アミンペプチドに添加し、2時間室温で振盪し、DMF(6×)で洗浄した。第二級または芳香族アミンとのカップリングを、異なるプロトコルを採用して行った。Fmoc−AA−OH(3.0当量)を、1−[Bis(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロ−ホスフェート(HATU)(3.0当量)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)(3.0当量)およびDIPEA(6.0当量)と一緒にDMF(8mL/g 樹脂)に溶解し、15分間撹拌した。予備活性化した溶液を、樹脂に結合したペプチドに添加し、室温で2時間振盪した。反応完了後、樹脂をDMF(6×)で洗浄した。全体として、すべてのペプチド足場を、前に記載したように合成した(Weineisen,M.;Schottelius,M.;Simecek,J.;Eiber,M.;Schwaiger,M.;Wester,H. Development and first in human evaluation of PSMA I&T−A ligand for diagnostic imaging and endoradiotherapy of prostate cancer.Journal of Nuclear Medicine 2014、55、1083〜1083;Weineisen,M.;Simecek,J.;Schottelius,M.;Schwaiger,M.;Wester,H.−J. Synthesis and preclinical evaluation of DOTAGA−conjugated PSMA ligands for functional imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. EJNMMI research 2014、4、1)。
SP−9.1:natGa化合物:natGaIII錯体の調製のために、2.0mmのPSMA阻害剤の水性(aq.)溶液(50μL)および2.0mmのGa(NO3)3のaq.溶液(50μL)を混合し、40℃で30分間加熱した。キレート形成を、RP−HPLCおよびESI−MSを使用して評価した。生じた1.0mm溶液を希釈し、インビトロのIC50決定およびHSA結合のために使用した。
ジ−tert−ブチル(((S)−6−アミノ−1−(tert−ブトキシ)−1−オキソヘキサン−2−イル)カルバモイル)−L−グルタメート
DOTAGA−3−iodo−D−Tyr−D−Phe−D−Lys−OH(DOTAGA−y(3−I)fk)(30):
4.EuEベースのPSMA阻害剤PSMA−52およびPSMA−53の合成
DOTAGA−F(4−NO2)−y−2−nal−k(Suc−N5−orn−C4−EuE)(PSMA−52):
RP−HPLC(15分間、10〜60% B):tR=11.71分;K’=4.86。モノアイソトピック質量計算値(C77H100N16O32)=1,760.67;実測値:m/z=1,762.1[M+H]+。
5.PSMA−61およびPSMA−62の合成
DOTAGA−F(4−NH2)y−2−nal−k(d[N5−orn−C4−EuE]−2,4−DNBA)(PSMA−61):
[natLu]DOTAGA−F(4−NH2)y−2−nal−k(d[N5−orn−C4−EuE]−2,4−DNBA)([natLu]PSMA−61):RP−HPLC(15分間、10〜90% B):tR=8.22分;K’=3.11。モノアイソトピック質量計算値(C83H102N17O32Lu)=2,023.63;実測値:m/z=1,013.1[M+2H]2+。
2,4−DNBA−Dap(DOTAGA)y−2−nal−e(Abz−N5−orn−C4−EuE)(PSMA−65):
DOTAGA−Dap(TMA)y−2−nal−k(d[N5−orn−C4−EuE]−TMA)(PSMA−66):
7.放射標識
68Ga標識:68Ge/68Ga発生物質をaq. HCl(1.0M)に溶出し、そこからおよそ80%の活性(600〜800MBq)を含有する1.25mLの分画を、反応バイアル(ALLTECH、5mL)中に移した。バイアルに、それぞれの化合物(5.0nmol)およびaq. 2−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル)−エタンスルホン酸(HEPES)溶液(950μL、2.7M)を、あらかじめロードした。反応バイアルを、95℃で5分間加熱し、続いて予備状態調節されたSPEカートリッジ(C8 light、SepPak)上に放射標識された化合物を固定した。水(10mL)での事前のカートリッジのパージ後、カートリッジからの放射標識PSMA阻害剤の溶出を、EtOHおよび水の混合物(1/1;v/v)、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(1.0mL)および再び水(1.0mL)を用いて達成した。放射標識の終了後、EtOHを真空中で蒸発させ、トレーサーを、いかなるさらなる精製なしに使用した。放射化学的純度を、ラジオTLC(1.0M クエン酸ナトリウム緩衝液および0.06M NH4OAc/MeOH緩衝液(1/1;v/v))を使用して調節した。
8.HSA結合の決定
HSA結合実験を、前に記載したように[6]行った。移動相は、一定総流量が0.5mL/分である二成分勾配からなる。移動相Aは、50mm pH6.9 NH4OAc溶液であり、移動相Bは、2−プロパノール(RP−HPLCグレード、VWR、Germany)である。移動相Aの勾配は、0〜3分で100%であり、3分〜各実験の終了まで、移動相Bは20%に設定した。各実験日に、カラムを9つの参照物質で較正し、性能を確認し、非線形回帰を確立した。PSMA阻害剤を、2−プロパノールおよびNH4OAc緩衝液(50mm pH6.9)(1/1;v/v)の混合物中、0.5mg/mLの濃度で溶解した。各実験について、阻害剤を含有する10μLの溶液をRP−HPLCシステムに注入し、保持時間を測定した。HSA結合[%]の文献を、Valkoら、またはYamazakiら[6、7]から得た。非線形回帰を、OriginPro 2016Gを用いて確立した。
親油性:PBS(500μL、pH=7.4)中に溶解した放射標識PSMA阻害剤(0.5〜1.0MBq)を、反応バイアル(1.5mL)中のn−オクタノール(500μL)に添加し、3分間厳密にボルテックスした(n=6)。定量相の分離のために、混合物を6,000gで5分間遠心分離した(Biofuge 15、Heraus Sepatech、Osterode、Germany)。各相の試料(100μL)からの活性を、γカウンターで測定し、logP(o/w)値を得た。
細胞培養:PSMA陽性LNCAP細胞(300265;Cell Lines Service GmbH)を、ウシ胎児血清(FCS)(10%、Biochrom)を加えたダルベッコ改変イーグル培地/栄養混合物F−12(1/1)(DMEM−F12、Biochrom)中で培養し、加湿CO2雰囲気(5%)中で、37℃で維持した。LNCaP細胞を用いるすべての実験の1日(24時間± 2時間)前に、培養細胞を、トリプシン/エチレンジアミン四酢酸(0.05%/ 0.02%)およびPBSの混合物を使用して採取し、遠心分離した。遠心分離後、上清を廃棄し、細胞ペレットを培養培地中に再懸濁した。その後、細胞を、血球計算器(Neubauer)を用いて算出し、24ウェルプレートに播種した。IC50値を、ウェルあたり150,000細胞/mLを24ウェルプレート中に移すことで決定し、一方、内部移行率を、ウェルあたり125,000細胞/mLを24ウェルPLLコーティングプレート中に移すことにより得た。
培養培地の除去後、細胞をHBSS(500μL,ハンクス平衡塩溶液、Biochrom、Berlin、Germany、1% BSAを添加)で1回処理し、HBSS(200μL、1% BSA)中で平衡化させるために、氷上で15分間放置した。次に、HBSS(1% BSA、対照)または濃度を増大させたそれぞれのリガンド(HBSS(1% BSA)中、10−10〜10−4m)のいずれかを含有する溶液(ウェルあたり25μL)を添加し、続いてHBSS(1% BSA)中の([125I]I−BA)KuE(25μL、2.0nm)を添加した。すべての実験を、各濃度について少なくとも3回行った。氷上での60分間のインキュベーション後、培地を除去することにより実験を終了させ、引き続いて、HBSS(200μL)ですすいだ。両方のステップの培地を1つの分画に合わせ、遊離放射性リガンドの量を表した。その後、細胞をNaOH(250μL、1.0m)に溶解し、その後の洗浄するステップのHBSS(200μL)と合わせた。結合および遊離の放射性リガンドの定量を、γカウンターで完遂した。
培養培地の除去に続き、細胞をDMEM−F12溶液(500μL、5% BSA)で1回洗浄し、DMEM−F12溶液(200μL、5% BSA)中、37℃で少なくとも15分間放置して平衡化させた。その後、各ウェルを、遮断のために、DMEM−F12溶液(25μL、5% BSA)または2−PMPA溶液(25μL、100μm)のいずれかで処理した。次に、それぞれの68Gaまたは177Lu標識PSMA阻害剤(25μL;それぞれ2.0nmおよび10nm)を添加し、細胞をそれぞれ、37℃で、5、15、30および60分間、インキュベートした。実験を、24ウェルプレートを氷上に3分間置くことにより終了させ、引き続いて、培地を除去した。各ウェルをHBSS(250μL)ですすぎ、これらの最初の2つのステップからの分画を合わせ、遊離の放射性リガンドの量を表した。表面結合活性の除去を、氷冷2−PMPA溶液(PBS中、250μL、10μm)での5分間の細胞のインキュベーションにより完遂し、続いて、氷冷PBS(250μL)ですすいだ。内部移行活性を、NaOH(250μL、1.0m)中での細胞のインキュベーション、および再びNaOH(250μL、1.0m)を用いた続いての洗浄するステップにおける分画との組合せを通して決定した。各実験(対照および遮断)を、各時点について3回行った。遊離、表面結合および内部移行活性を、γカウンターで定量した。
放射標識PSMA阻害剤の外部移行動態を、内部移行アッセイについて記載されたものと同様に調製したLNCaP細胞を使用して決定した。DMEM−F12溶液(5% BSA)で細胞を洗浄する最初のステップの後、細胞を37℃で少なくとも15分間放置して再調整した。続いて、LNCaP細胞を、それぞれの放射標識ペプチド(25μL、10.0nm)とともに、各ウェル中の全体積250μLで、37℃で60分間インキュベートした。60分後、未結合の遊離分画を伴う上清を除去し、加えた総放射能の算出のために、γカウンターで測定した。続く外部移行および再利用試験中の酵素の完全性を保証するために、酸洗浄ステップを避けた。再利用率を決定するために、新鮮なDMEM−F12溶液(250μL、5% BSA)を細胞に与え、再内部移行を可能にした。対照的に、再内部移行は、2−PMPA(225μL DMEM−F12(5% BSA)および25μLの100μm 2−PMPA溶液(PBS))を含有するDMEM−F12溶液の添加により阻害された。細胞を、次に、37℃で0、20、40および60分間インキュベートした。結果として、上清を除去し、細胞を氷冷HBSS(250μL)で洗浄した。上清と、それに伴うHBSS(200μL)で洗浄するステップの体積との組合せは、調査された時点での外部移行した放射性リガンドに相当する。さらに、細胞を次に氷冷2−PMPA HBSS溶液(250μL、10μm)で2回洗浄し、合わせ、これはしたがって膜結合放射性リガンドの分画を表した。内部移行分画の決定を、NaOH(250μL、1.0m)を用いた内部移行アッセイについて記載したような溶解により達成した。遊離、外部移行、膜結合および内部移行した放射性リガンドの活性を、γカウンターで定量した。
すべての動物実験を、ドイツにおける一般的な動物福祉法に従って実行した(Deutsches Tierschutzgesetz、承認番号55.2−1−54−2532−71−13)。腫瘍モデルについて、LNCaP細胞(およそ107細胞)を無血清DMEM−F12培地およびマトリゲル(1/1;v/v)(BD Biosciences、Germany)中に懸濁し、雄、6〜8週齢のCB−17 SCID マウス(Charles River Laboratories、Sulzfeld、Germany)の右肩上に接種した。動物を、腫瘍サイズが直径4〜8mmに達した後、実験のために使用した。
15.PET
画像化実験を、Siemens Inveon小動物用PETを使用して実施し、データを、関連するInveon Research Workplaceソフトウェアにより分析した。マウスをイソフルランで麻酔し、およそ4.0〜17MBqの68Ga標識化合物を、尾静脈を介して注入した(およそ150〜300μL)。動的画像化をベッド上での注入後に90分間実施した。静的遮断画像を、15分間の取得時間で、1時間 p.i.後に得た。PSMA遮断を、8mg/kgの2−PMPA−溶液(PBS)の同時注入により達成した。すべての画像を、OSEM3Dアルゴリズムを使用して、スキャナおよび減衰補正なしに再構成した。
およそ4.0〜12.0MBq(およそ150〜300μL)の、それぞれの68Gaまたは177Lu標識PSMA阻害剤を、LNCaP腫瘍担持雄CB−17 SCIDマウスの尾静脈中に注入し、マウスを特定の時間枠の後に屠殺した(それぞれ、n=4)。選択した器官を除去し、秤量し、γカウンターで測定した。
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実施例2
結果:
1.PSMA I&Tのリンカー領域中への2,4−ジニトロ安息香酸の導入の作用
2.結合モチーフをEuKからEuEに、ペプチドスペーサーを−y(3−I)fk−から−y−2−nal−k−に変更した。
4.4−アミノ−フェニルアラニンの導入
5.ペプチドスペーサー中の電子不足基の導入
6.トリメシン酸を、PSMA阻害剤のリンカーおよびペプチドスペーサー中へと組み込んだ。
7.細胞保持に対する内部移行のインビトロの影響を、[177Lu]PSMA I&Tおよび[177Lu]PSMA−617と比較して、化合物[177Lu]PSMA−62および[177Lu]PSMA−66について評価した。
9.インビボ実験PET画像化
EuKベースの阻害剤に対する2,4−ジニトロ安息香酸リンカー置換の作用
EuKベースの阻害剤PSMA−36を、小動物PETスキャンにおいて評価し、インビボ分布に対するリンカー中の2,4−ジニトロ安息香酸の影響を検査した。
PSMAリガンドの電子不足芳香族系による置換は、[177Lu]PSMA−62および[177Lu]PSMA−66の内部移行率の強化をもたらす(それぞれ、343.9%および297.8%)。したがって、両方のリガンドを、PET試験において評価し、互いに比較した。
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Claims (15)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩
mは2〜6の整数であり;
nは2〜6の整数であり;
R1Lは、CH2、NHまたはOであり;
R2Lは、CまたはP(OH)であり;
R3Lは、CH2、NHまたはOであり;
X1は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、およびアミン結合から選択され;
L1は、オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ(エーテル−アミド)、オリゴ(チオエーテル−アミド)、オリゴ(エステル−アミド)、オリゴ(チオエステル−アミド)、オリゴ(尿素−アミド)、オリゴ(エーテル−チオエーテル)、オリゴ(エーテル−エステル)、オリゴ(エーテル−チオエステル)、オリゴ(エーテル−尿素)、オリゴ(チオエーテル−エステル)、オリゴ(チオエーテル−チオエステル)、オリゴ(チオエーテル−尿素)、オリゴ(エステル−チオエステル)、オリゴ(エステル−尿素)およびオリゴ(チオエステル−尿素)から選択される構造を有する二価の連結基であり;
連結基はEDS基を有することができ;
X2は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋およびアミン結合から選択され;
R2は、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたアラルキル基であり、アリール基またはアラルキル基は、その芳香族環上で、ハロゲンおよび−OHから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたアラルキル基であり、アリール基またはアラルキル基は、その芳香族環上で、ハロゲンおよび−OHから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
rは、0または1であり;
pは、0または1であり;
qは、0または1であり;
R4は、任意選択で置換されたアリール基およびEDS基から選択され、アリール基は、その芳香族環上で、ハロゲン、−OHおよび−NH2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
X3は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、アミン結合、および式
RMは、キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを任意選択で含有するキレート基を含む標識基であり;
ならびに、式中、EDS基は、式(I)の化合物中に少なくとも1回含有され、(E−1A)、(E−1B)、(E−2A)および(E−2B):
式中、
sは、1、2または3、好ましくは1または2、より好ましくは1であり;
tは、1、2または3、好ましくは1または2、より好ましくは2であり;
R5Aは、独立して、s>1では各出現について、好ましくは−NO2および−COOHから選択され、より好ましくは−COOHである電子吸引性置換基であり、R5Aとフェニル環との間の結合は、s個のR5A基がフェニル環上の任意の位置でs個の水素原子を置換することを表し;
R5Bは、独立して、s>1では各出現について、式(E−1B)において示されるフェニル環に直接付着する原子において孤立電子対を有する置換基であり、置換基は、好ましくは−OHおよび−NH2から選択され、より好ましくは−NH2であり、R5Bとフェニル環との間の結合は、s個のR5B基がフェニル環上の任意の位置でs個の水素原子を置換することを表し;
R6Aは、独立して、t>1では各出現について、好ましくは−NO2および−COOHから選択され、より好ましくは−COOHである電子吸引性置換基であり、R6Aとフェニル環との間の結合は、t個のR6A基がフェニル環上の任意の位置でt個の水素原子を置換することを表し;ならびに
R6Bは、独立して、t>1では各出現について、式(E−1B)において示されるフェニル環に直接付着する原子において孤立電子対を有する置換基であり、置換基は、好ましくは−OHおよび−NH2から選択され、より好ましくは−OHであり、R6Bとフェニル環との間の結合は、t個のR6B基がフェニル環上の任意の位置でt個の水素原子を置換することを表す)。 - mが2であり、nが2または4であり、R1LがNHであり、R2LがCであり、およびR3LがNHである、請求項1に記載の化合物または塩。
- L1が、その主鎖中に合計1〜5つ、より好ましくは合計1〜3つ、最も好ましくは合計1つまたは2つのアミド結合を含むオリゴアミド、ならびに、その主鎖中に合計2〜5つ、より好ましくは合計2〜3つ、最も好ましくは合計2つのアミドおよびエステル結合を含むオリゴ(エステル−アミド)から選択される構造を有する二価の連結基であり、連結基がEDS基を有してもよい、請求項1または2に記載の化合物または塩。
- 式(I)中の部分−X2−L1−X1−が、
*−C(O)−NH−R7−NH−C(O)−R8−C(O)−NH− (L−1)、
*−C(O)−NH−R9A−NH−C(O)−R10A−C(O)−NH−R11A−NH−C(O)− (L−2A) (L−2)、および
*−C(O)−NH−R9B−C(O)−NH−R10B−C(O)−NH−R11B−NH−C(O)− (L−2B)
から選択される構造を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または塩
(式中、*の印のついたアミド結合は、式(I)中のR2を有する炭素原子に付着し、
R7、R8、R9A、R9B、R11AおよびR11Bは、独立して、任意選択で置換されたC2〜C10アルカンジイルから選択され、アルカンジイル基は、各々が、独立して−OH、−OCH3、−COOH、−COOCH3、−NH2、−NHC(NH)NH2およびEDS基から選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、ならびに
R10AおよびR10Bは、任意選択で置換されたC2〜C10アルカンジイル、および任意選択で置換されたC6〜C10アレーンジイルから選択され、アルカンジイルおよびアレーンジイル基は、各々が、独立して−OH、−OCH3、−COOH、−COOCH3、−NH2、−NHC(NH)NH2およびEDS基から選択される1つまたは複数の置換基により置換されていてもよい)。 - 部分−X2−L1−X1−が、
*−C(O)−NH−CH(COOH)−R12−NH−C(O)−R13−C(O)−NH− (L−3)、
*−C(O)−NH−CH(COOH)−R14−NH−C(O)−R15−C(O)−NH−R16−CH(COOH)−NH−C(O)− (L−4)、および
*−C(O)−NH−CH(COOH)−R17−C(O)−NH−R18−C(O)−NH−R19−CH(COOH)−NH−C(O)− (L−5)
から選択される構造を有する、請求項4に記載の化合物または塩
(式中、*の印のついた結合は、式(I)中のR2を有する炭素原子に付着し、
R12およびR14は、独立して、直鎖のC2〜C6アルカンジイルから選択され、
R13は、直鎖のC2〜C10アルカンジイルであり、
R15およびR16は、独立して、直鎖のC2〜C6アルカンジイルから選択され、
R13およびR15の各々は、置換基として1つのEDS基を有し、
R17は、直鎖のC2〜C6アルカンジイルであり、
R18は、フェニレン基であり、ならびに
R19は、直鎖のC2〜C6アルカンジイルである) - R2が、任意選択で置換された−CH2−フェニルおよび任意選択で置換された−CH2−ナフチルから選択される任意選択で置換されたアラルキル基であり、フェニルおよびナフチル基が、ハロゲン、好ましくはIおよび−OHから選択される置換基で任意選択で置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R3が、任意選択で置換された−CH2−フェニルおよび任意選択で置換された−CH2−ナフチルから選択される任意選択で置換されたアラルキル基であり、フェニルおよびナフチル基が、ハロゲンおよび−OHから選択される置換基で任意選択で置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- rが1であり、R4が、任意選択で置換されているフェニル、任意選択で置換されているナフチルおよびEDS基から選択され、フェニル基およびナフチル基が、ハロゲン、−OHおよび−NH2から選択される置換基で任意選択で置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- X3が、アミド結合または式
(式中、カルボニル基の印のついた結合は、X3をRMへと付着させ、他の印のついた結合は、X3を分子の残部へと付着させる)。 - RMが、キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを任意選択で含有するキレート基である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 式(I)の化合物が、連結基L1が有する1つのEDS基を含有するか、または1つはR4により表され、1つはL1が有する2つのEDS基を含有するかのいずれかである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 式(E−2A):
(式中、
tは1または2であり、R6Aは−NO2または−COOHから選択される)。 - 以下の式:
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の1つまたは複数の化合物または塩を含む、またはそれらからなる薬学的または診断用組成物。
- (a)前立腺がんを含むがん;または
(b)血管新生/血管形成
の診断および/または処置の方法における使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
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