KR20230165818A - 섬유아세포 활성화 단백질 알파 및/또는 전립선-특이적 막 항원을 표적화하는 이종이가 및 동형이가 제제 - Google Patents
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Abstract
섬유아세포-활성화 단백질-α(FAP-α) 및/또는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)을 표적화하는 영상화 및 방사선요법제, 및 FAP-α 및/또는 PSMA-관련 질환 및 장애를 영상화하고 치료하는 데 있어서의 이들의 용도가 개시된다.
Description
정부 후원의 진술
본 발명은 국립 보건원에 의해 수여된 등록 CA134675 및 EB024495 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
전립선-특이적 막 항원(prostate-specific membrane antigen; PSMA)은 전립선암 및 투명 세포 신장 암종을 포함하는 광범위하게 다양한 암에 대한 표적으로 작용할 수 있다. 종양 상피에서 발현되는 것 이외에, PSMA는 또한 본질적으로 모든 고형 종양의 신생혈관에서 발현된다. 다른 한 편으로, 섬유아세포 활성화 단백질 알파(fibroblast activation protein alpha; FAP-α)는 악성 표현형의 중요한 프로모터이고 거의 모든 암에서 유사하게 존재하는 암-관련 섬유아세포에서 발현된다. 따라서, PSMA 및 FAP-α는 암, 즉, 상피 및 종양 미세환경의 상이한 양상에 대한 마커로서 작용할 수 있다. PSMA와 FAP-α 둘 모두를 동시에 표적화하는 플랫폼은 영상화될 수 있을 뿐만 아니라, 치료제로 적합하게 기능화되는 경우, 또한 임의의 하나의 제제 단독보다 우수한 방식으로 PSMA 및 FAP-α와 관련된 암을 치료할 수 있을 것이다.
개요
일부 양태에서, 본원에 개시된 주제는 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
A는 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP-α)에 대한 표적화 모이어티이고;
B는 전립선-특이적 막 항원(PSMA) 또는 FAP-α에 대한 표적화 모이어티이고, 여기서 A 및 B가 각각 FAP-α에 대한 표적화 모이어티인 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있고;
C는 광학 영상화, 광음향 영상화, 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화, 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 영상화, 또는 방사선요법에 적합한 임의의 광학 또는 방사성표지 작용기이고;
La, Lb, 및 Lc는 각각 서로 및 각각 A, B, 및 C와 화학 결합을 형성할 수 있는 이작용성화된 링커이다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 주제는 하기 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서, 각각의 y는 독립적으로 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R1x, R2x, 및 R3x'는 각각 H, OH, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4x는 H, 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬, -(CH2)q4-아릴, 및 하이드록실-치환된 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q4는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R5x and R6x는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 -O-(CH2)z3-Xa이고, 여기서 z1은 0 내지 4의 정수이고, z2는 0 내지 2의 정수이고, z3은 1 내지 6의 정수이고, Xa는 할로겐이고, 단 R5x 및 R6x는 둘 모두 동시에 H일 수 없다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 주제는 하기 화학식 (III)의 화합물을 제공한다:
다른 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 하기 화학식 (III)의 화합물, 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
A는 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP-α)에 대한 표적화 모이어티이고;
B는 부재하거나 FAP-α에 대한 표적화 모이어티이며, 여기서 A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있고;
C1은 부재하거나 존재할 수 있고, 존재하는 경우 킬레이팅 기이고;
C2는 보결 기이고;
La 및 Lb는 각각 서로 및 A, B, C1 및 C2와 화학 결합을 형성할 수 있는 이작용성화된 링커이고;
Lc1 및 Lc2는 각각 독립적으로 서로 및 A, B, La, 및 Lb와 화학 결합을 형성할 수 있는 이작용성화된 링커이고;
여기서 C1이 부재하면 Lc1도 부재하고, B가 부재하면 Lb도 부재한다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 주제는 하기 화학식 (IV)의 화합물, 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
A는 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP-α)에 대한 표적화 모이어티이고;
B는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)에 대한 표적화 모이어티이고;
C는 광학 영상화, 광음향 영상화, 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화, 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 영상화, 또는 방사선요법에 적합한 임의의 광학 또는 방사성표지 작용기이고;
La, Lb, 및 Lc는 각각 서로 및 각각 A, B, 및 C와 화학 결합을 형성할 수 있는 이작용성화된 링커이다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 주제는 화학식 (I-IV)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 애주번트 중 하나 이상을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 주제는 섬유아세포-활성화 단백질-α(FAP-α) 및/또는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)과 관련된 질환 또는 장애를 영상화하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 (I-IV)의 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 단계로서, 화학식 (I-IV)의 화합물이 광학 영상화, 광음향 영상화, PET 영상화, 또는 SPECT 영상화에 적합한 광학 또는 방사성표지 작용기를 포함하는, 단계; 및 영상을 얻는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 주제는 섬유아세포-활성화 단백질-α(FAP-α) 및/또는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)을 억제하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I-IV)의 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 주제는 섬유아세포-활성화 단백질-α(FAP-α)- 및/또는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)-관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I-IV)의 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 화학식 (I-IV)의 화합물은 방사선요법에 적합한 방사성표지 작용기를 포함한다.
일부 양태에서, (FAP-α)-관련 질환 또는 장애는 증식성 질환; 조직 리모델링 및/또는 만성 염증을 특징으로 하는 질환; 내분비 기능장애를 수반하는 장애; 및 혈액 응고 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 증식성 질환은 유방암, 대장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 폐암, 흑색종, 섬유육종, 골 및 결합 조직 육종, 신세포 암종, 거대 세포 암종, 편평 세포 암종, 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 전립선-특이적 막 항원(PSMA)-관련 질환 또는 장애는 전립선암, 신장암, 머리암, 목암, 두경부암, 폐암, 유방암, 전립선암, 대장암, 식도암, 위암, 백혈병/림프종, 자궁암, 피부암, 내분비암, 비뇨기암, 췌장암, 위장암, 난소암, 자궁경부암, 선종, 및 종양 신생혈관으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 전립선-특이적 막 항원(PSMA)-관련 질환 또는 장애는 전립선암을 포함한다.
본원에 개시된 주제의 특정 양태가 본원에 개시된 주제에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 다루어져 상기 명시되었지만, 다른 양태가 본원에서 이하에 가장 잘 기재된 바와 같은 첨부된 실시예 및 도면과 연관하여 이해될 때 설명이 진행됨에 따라 명백해질 것이다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 실행된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면이 있는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청 및 필요한 수수료의 지불 시 특허청에 의해 제공될 것이다.
이와 같이, 본원에 개시된 주제를 일반적인 용어로 설명하였지만, 반드시 비례적으로 도시된 것은 아니며, 첨부된 도면 및 명세서가 이제 참조될 것이다.
도 1은 PSMA 및 FAP에 대한 이중 방식을 갖는, 대표적인 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, [M]-SB-FAP-01(여기서, M은 68Ga, 225Ac, 177Lu, 및 64Cu임)의 화학 구조이다.
도 2는 FAP-아세틸렌1의 합성에 대한 반응식이다.
도 3은 SB-FAP-01의 합성에 대한 반응식이다.
도 4는 SB-FAP-01에 대한 HPLC 보고서이다.
도 5는 SB-FAP-01에 대한 HRMS 보고서이다.
도 6은 68Ga-SB-FAP-01의 HPLC 크로마토그램을 보여주는 것이고; 31.1 분에서의 방사성 피크(하부), 29.9분에서의 UV 피크(λ = 254 nm)는 비결합 리간드 SB-FAP-01(상부)와 관련된다.
도 7은 양전자 방출 단층촬영(PET)을 위한 이종이가 68Ga-표지된 영상화제인 화합물 SB-FAP-01이 과발현되지 않은 것들, 즉, 야생형이 아니라, 과발현된 FAP에 대해 조작된 FAP+ HT-1080 인간 섬유증 세포로부터 유래된 종양을 영상화할 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 미러링 실험 모델에 정맥내 투여한 지 60분 후에 소형 동물 PET/CT 영상화가 수행되었다.
도 8은 PSMA + PIP 세포(청색) 및 PSMA-flu 세포(적색)에서 SB-FAP-01의 세포-결합 데이터이다(1백만 세포 당 인큐베이션된 용량 퍼센트(ID%)로서 계산된 흡수).
도 9a 및 도 9b는 임상적으로 관련된 FAP-표적화 스캐폴드(도 9a) 및 64Cu-FP-L1 및 64Cu-FP-L2(도 9b)의 구조를 보여준다.
도 10a 및 도 10b는 37℃에서 U87, SK-MEL-24 및 동종원성 PSMA+/PSMA-PC3 PIP/flu, PSMA+/PSMA-786-O 세포에서 64Cu-FP-L1(평균 ± SD, n=3)의 셀룰로내 결합 특이성을 보여준다(도 10a). 데이터는 하나로부터 제시된 데이터로 2개의 독립적인 실험에서 얻어졌다. 수용체 차단 연구는 결합 특이성에 대해 평가하기 위해 10 μM FAPI-04(FAP 차단용) 또는 10 μM ZJ43(PSMA 차단용)의 공동-인큐베이션에 의해 수행되었고; (도 10b) 하기 계통에 대한 양성 FAP 및/또는 PSMA-발현 세포의 백분율로 예시된 항체-기반 유세포 분석에 의한 세포 표면 FAP 및 PSMA 발현: 인간 U87 신경아교종(PSMA의 경우 염색 없음, FAP의 경우 높은 염색); 인간 SK-MEL-24 흑색종(PSMA의 경우 중간 정도의 염색, FAP의 경우 높은 염색); PC3 PIP(PSMA의 경우 높은 염색, FAP의 경우 염색 없음); PC3 flu(PSMA의 경우 염색 없음, FAP의 경우 염색 없음), PSMA+ 786-O(PSMA의 경우 높은 염색, FAP의 경우 낮은 염색/염색 없음) 및 786-O 벡터(PSMA의 경우 염색 없음, FAP의 경우 염색 없음). 데이터는 하나로부터 제시된 데이터로 3개의 독립적인 실험에서 얻어졌다.
도 11a, 도 11b, 도 11c, 도 11d, 도 11e, 및 도 11f는 다음을 보여준다: 도 11a. 실험 1: 반응식; 도 11b, 도 11c. U87 종양-보유 마우스(n=3/시점)에서 64Cu-FP-L1(150 μL 염수 중 7.4 MBq)의 정량적 PET/CT 영상화 및 관심 영역(ROI) 분석. 도 11d. 생체분포 데이터는 조직 그램 당 주사된 용량의 백분율(%ID/g), 평균 ± SD로 도시되어 있음; 도 11e. 마우스 당 10 nmol FAPI-04(FAP 차단) 또는 ZJ43(PSMA 차단)을 이용한 생체내 특이성, 공동-주사, 150 μL 염수 중 0.74 MBq(n=4); 도 11f. 마우스의 동일한 코호트로부터의 U87 종양 절편의 헤드-투-헤드 비교 H&E 및 IHC(10X 배율)는 높은 FAP(갈색 염색)을 나타내고 PSMA(염색 없음) 발현을 나타내지 않았으며, PSMA+ PC3 PIP 종양에서 중간 정도의 FAP 및 높은 PSMA 발현이 있었다. 유의성은 독립표본 t 검정에 의해 결정되었다.
도 12a, 도 12b, 도 12c, 도 12d, 도 12e, 및 도 12f는 다음을 보여준다: 도 12a. 실험 2: 반응식; 도 12b. SK-MEL-24 종양-보유 마우스(n=4/그룹)에서 64Cu-FAP-L1의 정량적 PET 영상화 및 관심 영역(ROI) 분석. 종양 흡수는 검은색 화살표로 표시된다. 도 12c. 수용체 차단: 종양(적색), 신장(노란색) 점선 영역[PSMA-표적화된 ZJ43의 공동주사 또는 FAP-표적화된 FAPI-04의 공동-주사 또는 FP-L1(마우스 당 10 nmol)을 사용한 자가차단을 30분째에 수행하였다]. ZJ43 또는 비-방사성표지 FP-L1의 투여 시 신장 흡수의 부재는 PSMA 결합 특이성을 나타냄; 도 12d. PET/CT 데이터의 정량적 도식; 도 12e. 영상화 2 시간 후에 생체분포 연구를 위해 마우스가 안락사되었다. 생체분포 데이터는 조직 그램 당 주사 용량의 백분율(%ID/g), 평균 ± SD로 제시되어 있다. 도 12f. 이 실험에 사용된 동일한 마우스 코호트로부터의 형태(10X 배율)에 대한 H&E 및 FAP 및 PSMA 발현에 대한 갈색 염색(IHC)은 높은 FAP 발현을 나타내고 PSMA 발현을 나타내지 않는다.
도 13a, 도 13b, 도 13c, 도 13d, 및 도 13e는 췌장 병변에서 국소화를 나타내는 64Cu-FP-L1을 사용한 KPC 마우스의 전신 PET 영상화를 보여준다. 도 13a. 실험 3: 반응식; 도 13b. 2시간 후 연령-일치된 건강한 한배 새끼(좌측) 및 KPC 마우스(우측). 복부 영역(적색 화살표), 신장(황색 점선 영역) 및 침샘(적색 원)에서의 강한 흡수; 도 13c. (좌측) 췌장(황색 점선 영역), 전이성 병변(황색 화살표)에서 강한 흡수를 나타내는 IRDye800-FP-L1의 투여 2시간 후 선택된 조직의 생체외 근적외선 형광 영상화, 및 (우측) 조직의 백색광 사진; 도 13d. 좌측에서 우측으로: PDAC 및 PanIN 병변의 존재를 입증하는 H&E(전체 조직 및 40X 배율)가 획득되었다; PDAC의 FAP-양성 IHC(10X 배율); 및, FAP-음성 건강한 조직. 도 13e. 건강한 췌장 및 신장 및 종양 조직 절편의 PSMA-특이적 염색.
도 14a, 도 14b, 및 도 14c는 다음을 보여준다: 도 14a. PSMA+ 786-O(n=2) 종양-보유 마우스에서 64Cu-FP-L1의 PET/CT 영상화는 종양(적색) 및 신장(황색) 점선 영역에서 강한 흡수를 나타냄; 도 14b. 생체분포 데이터는 조직 그램 당 주사 용량의 백분율(%ID/g), 평균 ± SD(n=4); 도 14c. 좌측에서 우측으로: 동일한 마우스 코호트로부터의 FAP 및 PSMA 발현에 대해 명확한 세포 형태(10X 배율) 및 양성(갈색) 염색을 나타내는 동일한 마우스 코호트로부터의 종양 조직의 H&E 및 IHC 현미경 이미지, 10X 배율.
도 15는 FP-L1에 대한 합성 반응식의 개략도이다.
도 16은 FP-L2에 대한 합성 반응식의 개략도이다.
도 17은 FAP, PREP 및 DPPIV에 대한 상응하는 재조합 효소 및 PSMA에 대한 LNCaP 세포 용해물의 존재 하에 각각 PSMA(NAAG), FAP 및 PREP(Z-Gly-Pro-AMC) 및 DPPIV(H-Gly-Pro-AMC)의 지정된 기질에 대한 FP-L1 및 FPL2의 용량 의존적 반응(시그모이드 곡선)을 보여준다.
도 18은 64Cu-FP-L1의 투여 후 주사 1 내지 4시간 동안 U87 종양 보유 마우스의 정적 PET 영상화를 보여준다. 50 nmol의 FAPI-04의 공동-주사를 사용하여 차단 연구가 또한 수행되었고, 종양 및 비-특이적 조직 흡수의 유의한 감소를 나타냈다. 이 연구는 2시간째에 생체분포 연구를 받은 작은 종양을 갖는 마우스의 배치로부터 수행되었다.
도 19는 24시간째 64Cu-FPL2의 순차적 PET 영상화 및 생체분포 연구를 보여준다.
도 20은 IR800Dye-FP-L1의 합성을 보여준다.
도 21은 KPC 마우스의 폐, 간 및 담낭의 H&E 염색을 보여준다.
이와 같이, 본원에 개시된 주제를 일반적인 용어로 설명하였지만, 반드시 비례적으로 도시된 것은 아니며, 첨부된 도면 및 명세서가 이제 참조될 것이다.
도 1은 PSMA 및 FAP에 대한 이중 방식을 갖는, 대표적인 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, [M]-SB-FAP-01(여기서, M은 68Ga, 225Ac, 177Lu, 및 64Cu임)의 화학 구조이다.
도 2는 FAP-아세틸렌1의 합성에 대한 반응식이다.
도 3은 SB-FAP-01의 합성에 대한 반응식이다.
도 4는 SB-FAP-01에 대한 HPLC 보고서이다.
도 5는 SB-FAP-01에 대한 HRMS 보고서이다.
도 6은 68Ga-SB-FAP-01의 HPLC 크로마토그램을 보여주는 것이고; 31.1 분에서의 방사성 피크(하부), 29.9분에서의 UV 피크(λ = 254 nm)는 비결합 리간드 SB-FAP-01(상부)와 관련된다.
도 7은 양전자 방출 단층촬영(PET)을 위한 이종이가 68Ga-표지된 영상화제인 화합물 SB-FAP-01이 과발현되지 않은 것들, 즉, 야생형이 아니라, 과발현된 FAP에 대해 조작된 FAP+ HT-1080 인간 섬유증 세포로부터 유래된 종양을 영상화할 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 미러링 실험 모델에 정맥내 투여한 지 60분 후에 소형 동물 PET/CT 영상화가 수행되었다.
도 8은 PSMA + PIP 세포(청색) 및 PSMA-flu 세포(적색)에서 SB-FAP-01의 세포-결합 데이터이다(1백만 세포 당 인큐베이션된 용량 퍼센트(ID%)로서 계산된 흡수).
도 9a 및 도 9b는 임상적으로 관련된 FAP-표적화 스캐폴드(도 9a) 및 64Cu-FP-L1 및 64Cu-FP-L2(도 9b)의 구조를 보여준다.
도 10a 및 도 10b는 37℃에서 U87, SK-MEL-24 및 동종원성 PSMA+/PSMA-PC3 PIP/flu, PSMA+/PSMA-786-O 세포에서 64Cu-FP-L1(평균 ± SD, n=3)의 셀룰로내 결합 특이성을 보여준다(도 10a). 데이터는 하나로부터 제시된 데이터로 2개의 독립적인 실험에서 얻어졌다. 수용체 차단 연구는 결합 특이성에 대해 평가하기 위해 10 μM FAPI-04(FAP 차단용) 또는 10 μM ZJ43(PSMA 차단용)의 공동-인큐베이션에 의해 수행되었고; (도 10b) 하기 계통에 대한 양성 FAP 및/또는 PSMA-발현 세포의 백분율로 예시된 항체-기반 유세포 분석에 의한 세포 표면 FAP 및 PSMA 발현: 인간 U87 신경아교종(PSMA의 경우 염색 없음, FAP의 경우 높은 염색); 인간 SK-MEL-24 흑색종(PSMA의 경우 중간 정도의 염색, FAP의 경우 높은 염색); PC3 PIP(PSMA의 경우 높은 염색, FAP의 경우 염색 없음); PC3 flu(PSMA의 경우 염색 없음, FAP의 경우 염색 없음), PSMA+ 786-O(PSMA의 경우 높은 염색, FAP의 경우 낮은 염색/염색 없음) 및 786-O 벡터(PSMA의 경우 염색 없음, FAP의 경우 염색 없음). 데이터는 하나로부터 제시된 데이터로 3개의 독립적인 실험에서 얻어졌다.
도 11a, 도 11b, 도 11c, 도 11d, 도 11e, 및 도 11f는 다음을 보여준다: 도 11a. 실험 1: 반응식; 도 11b, 도 11c. U87 종양-보유 마우스(n=3/시점)에서 64Cu-FP-L1(150 μL 염수 중 7.4 MBq)의 정량적 PET/CT 영상화 및 관심 영역(ROI) 분석. 도 11d. 생체분포 데이터는 조직 그램 당 주사된 용량의 백분율(%ID/g), 평균 ± SD로 도시되어 있음; 도 11e. 마우스 당 10 nmol FAPI-04(FAP 차단) 또는 ZJ43(PSMA 차단)을 이용한 생체내 특이성, 공동-주사, 150 μL 염수 중 0.74 MBq(n=4); 도 11f. 마우스의 동일한 코호트로부터의 U87 종양 절편의 헤드-투-헤드 비교 H&E 및 IHC(10X 배율)는 높은 FAP(갈색 염색)을 나타내고 PSMA(염색 없음) 발현을 나타내지 않았으며, PSMA+ PC3 PIP 종양에서 중간 정도의 FAP 및 높은 PSMA 발현이 있었다. 유의성은 독립표본 t 검정에 의해 결정되었다.
도 12a, 도 12b, 도 12c, 도 12d, 도 12e, 및 도 12f는 다음을 보여준다: 도 12a. 실험 2: 반응식; 도 12b. SK-MEL-24 종양-보유 마우스(n=4/그룹)에서 64Cu-FAP-L1의 정량적 PET 영상화 및 관심 영역(ROI) 분석. 종양 흡수는 검은색 화살표로 표시된다. 도 12c. 수용체 차단: 종양(적색), 신장(노란색) 점선 영역[PSMA-표적화된 ZJ43의 공동주사 또는 FAP-표적화된 FAPI-04의 공동-주사 또는 FP-L1(마우스 당 10 nmol)을 사용한 자가차단을 30분째에 수행하였다]. ZJ43 또는 비-방사성표지 FP-L1의 투여 시 신장 흡수의 부재는 PSMA 결합 특이성을 나타냄; 도 12d. PET/CT 데이터의 정량적 도식; 도 12e. 영상화 2 시간 후에 생체분포 연구를 위해 마우스가 안락사되었다. 생체분포 데이터는 조직 그램 당 주사 용량의 백분율(%ID/g), 평균 ± SD로 제시되어 있다. 도 12f. 이 실험에 사용된 동일한 마우스 코호트로부터의 형태(10X 배율)에 대한 H&E 및 FAP 및 PSMA 발현에 대한 갈색 염색(IHC)은 높은 FAP 발현을 나타내고 PSMA 발현을 나타내지 않는다.
도 13a, 도 13b, 도 13c, 도 13d, 및 도 13e는 췌장 병변에서 국소화를 나타내는 64Cu-FP-L1을 사용한 KPC 마우스의 전신 PET 영상화를 보여준다. 도 13a. 실험 3: 반응식; 도 13b. 2시간 후 연령-일치된 건강한 한배 새끼(좌측) 및 KPC 마우스(우측). 복부 영역(적색 화살표), 신장(황색 점선 영역) 및 침샘(적색 원)에서의 강한 흡수; 도 13c. (좌측) 췌장(황색 점선 영역), 전이성 병변(황색 화살표)에서 강한 흡수를 나타내는 IRDye800-FP-L1의 투여 2시간 후 선택된 조직의 생체외 근적외선 형광 영상화, 및 (우측) 조직의 백색광 사진; 도 13d. 좌측에서 우측으로: PDAC 및 PanIN 병변의 존재를 입증하는 H&E(전체 조직 및 40X 배율)가 획득되었다; PDAC의 FAP-양성 IHC(10X 배율); 및, FAP-음성 건강한 조직. 도 13e. 건강한 췌장 및 신장 및 종양 조직 절편의 PSMA-특이적 염색.
도 14a, 도 14b, 및 도 14c는 다음을 보여준다: 도 14a. PSMA+ 786-O(n=2) 종양-보유 마우스에서 64Cu-FP-L1의 PET/CT 영상화는 종양(적색) 및 신장(황색) 점선 영역에서 강한 흡수를 나타냄; 도 14b. 생체분포 데이터는 조직 그램 당 주사 용량의 백분율(%ID/g), 평균 ± SD(n=4); 도 14c. 좌측에서 우측으로: 동일한 마우스 코호트로부터의 FAP 및 PSMA 발현에 대해 명확한 세포 형태(10X 배율) 및 양성(갈색) 염색을 나타내는 동일한 마우스 코호트로부터의 종양 조직의 H&E 및 IHC 현미경 이미지, 10X 배율.
도 15는 FP-L1에 대한 합성 반응식의 개략도이다.
도 16은 FP-L2에 대한 합성 반응식의 개략도이다.
도 17은 FAP, PREP 및 DPPIV에 대한 상응하는 재조합 효소 및 PSMA에 대한 LNCaP 세포 용해물의 존재 하에 각각 PSMA(NAAG), FAP 및 PREP(Z-Gly-Pro-AMC) 및 DPPIV(H-Gly-Pro-AMC)의 지정된 기질에 대한 FP-L1 및 FPL2의 용량 의존적 반응(시그모이드 곡선)을 보여준다.
도 18은 64Cu-FP-L1의 투여 후 주사 1 내지 4시간 동안 U87 종양 보유 마우스의 정적 PET 영상화를 보여준다. 50 nmol의 FAPI-04의 공동-주사를 사용하여 차단 연구가 또한 수행되었고, 종양 및 비-특이적 조직 흡수의 유의한 감소를 나타냈다. 이 연구는 2시간째에 생체분포 연구를 받은 작은 종양을 갖는 마우스의 배치로부터 수행되었다.
도 19는 24시간째 64Cu-FPL2의 순차적 PET 영상화 및 생체분포 연구를 보여준다.
도 20은 IR800Dye-FP-L1의 합성을 보여준다.
도 21은 KPC 마우스의 폐, 간 및 담낭의 H&E 염색을 보여준다.
상세한 설명
이제 본원에 개시된 주제가 본 발명의 모든 구현예는 아니지만 일부가 나타나 있는 첨부된 도면을 참조로 이하에서 보다 충분히 기술될 것이다. 유사한 부호는 전반에 걸쳐 유사한 요소를 지칭한다. 본원에 개시된 주제는 다수의 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 본원에 기재된 구현예로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 하고, 오히려, 이러한 구현예는 본 개시가 적용가능한 법적 요구 사항을 만족시키도록 제공된다. 실제로, 여기서에 기재되는 본원에 개시된 주제의 다수 변형예 및 다른 구현예가 상기 설명 및 관련 도면에 제시된 교시의 이점을 갖는 본원에 개시된 주제가 속하는 당업자에게 인식될 것이다. 그러므로, 본원에 개시된 주제는 개시된 특정 구현예로 제한되지 않아야 하고, 변형예 및 다른 구현예가 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도됨이 이해되어야 한다.
I. 섬유아세포 활성화 단백질 알파 및/또는 전립선-특이적 막 항원을 표적화하는 이종이가 및 동종이가 제제
섬유아세포-활성화 단백질-α(FAP-α)는 Pro-AA 펩티드 결합(여기서, AA는 임의의 아미노산을 나타냄)을 절단하는 능력에 의해 구별되는 프롤릴 올리고펩티다제 패밀리의 II형 내재성 막 세린 프로테아제이다. FAP-α는 이의 효소 기능을 수행하기 위해 동종이량체로서 존재한다. 이러한 효소 활성을 통해 생물활성 신호전달 펩티드를 변형시킴으로써 암에서 역할을 하는 것으로 나타났다(Kelly, et al., 2005; Edosada, et al., 2006). FAP-α 발현은 악성 유방암, 대장암, 피부암, 전립선암, 췌장암 등을 포함하지만 이로 제한되지 않은 상피암 및 관절염, 섬유증 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않은 염증 질환의 90% 이상의 주변 기질에서 섬유아세포의 표면에서 검출되었으며, 건강한 조직에서는 거의 발견되지 않았다. FAP-α를 선택적으로 표적화하는 억제제가 보고되었다(Lo, et al., 2009; Tsai, et al., 2010; Ryabtsova, et al., 2012; Poplawski, et al., 2013; Jansen, et al., 2013; Jansen, et al., 2014).
보다 특히, FAP-α 발현은 악성 유방암, 대장암, 피부암, 전립선암, 및 췌장암을 포함하는 검사된 상피암의 >90%의 주변 기질에서 섬유아세포의 표면에서 검출되었다(Garin-Chesa, et al., 1990; Rettig, et al., 1993; Tuxhorn, et al., 2002; Scanlan, et al., 1994). 이는 혈관 신생, 증식, 침습 및 종양 세포 사멸의 억제를 촉진시키는 데 중요한 역할을 하는 암종-관련-섬유아세포(CAF)의 특징적인 마커이다(Allinen, et al., 2004; Franco, et al., 2010). 건강한 성인 조직에서, FAP-α의 발현은 조직 리모델링 또는 상처 치유 영역에만 제한된다(Scanlan, et al., 1994; Yu, et al., 2010; Bae, et al., 2008; Kraman, et al., 2010). 또한, FAP-α-양성 세포는 연조직육종 및 골육종 뿐만 아니라, 만성 염증, 관절염 및 섬유증 부위에서 배아 발생 동안 관찰된다(Scanlan, et al., 1994; Yu, et al., 2010). 이러한 특성으로 인해 FAP-α는 암 및 염증 질환에 대한 잠재적인 영상화 및 방사선요법 표적이 된다.
FAP-α는 종양 기질에서 발현되기 때문에, 항-FAP 항체는 뮤린 F19, 시브로투주맙(F19 항체의 인간화 버전), ESC11, ESC14, 등을 포함하는 악성종양의 방사성면역표적화를 위해 조사되었다(Welt, et al., 1994; Scott, et al., 2003; Fischer, et al., 2012). 항체는 또한 류마티즘 관절염과 같은 염증 영상화의 가능성을 입증하였다(Laverman, et al., 2015). 그러나, 분자 영상화제로서 항체의 사용은 느린 혈액 및 비-표적 조직 제거(일반적으로 2 내지 5일 이상) 및 비특이적 기관 흡수를 포함하는 약동학적 한계를 겪고 있다. 저 분자량(LMW) 제제는 투여 후 임상적으로 편리한 시간 내에 더 빠른 약동학 및 더 높은 특정 신호를 나타낸다. 또한, 이들은 방사성표지된 형태로 보다 쉽게 합성할 수 있으며, 규제 승인에 대한 더 짧은 경로를 제공할 수 있다(Coenen, et al., 2010; Coenen, et al., 2012; Reilly, et al., 2015). 그러나, 현재까지 FAP-α의 핵 영상화에 이상적인 특징을 가지는 LMW 리간드는 보고된 바 없다.
마찬가지로, 전립선-특이적 막 항원(PSMA)은 특히 거세-내성, 진행성 및 전이성 질환에서 전립선 종양의 표면에서 발현되는 II형 내재성 막 단백질이다(Huang, 2004; Schuelke, 2003). PSMA는 또한 정상 혈관계가 아니라, 폐, 결장, 췌장, 신장 암종, 및 피부 흑색종과 같은 대부분의 고형 종양의 신생혈관 내피에서 발현되는데(Liu, 1997; Chang, 1999), 이는 영상화 및 이러한 암의 표적 요법을 위한 탁월한 표적이 된다.
본원에 개시된 주제는 부분적으로, 광학 염료, 방사성금속 킬레이션 복합체, 및 다른 방사성표지된 보결 기로 변형될 수 있는 FAP-α 선택적 표적화 모이어티 및 PSMA 선택적 표적화 모이어티를 포함하는 화합물을 제공하며, 이에 따라 FAP-α 및 PSMA를 표적화하는 영상화 및 방사선요법을 위한 플랫폼을 제공한다.
양전자 방출 단층촬영(PET)을 포함하는 방사성핵종 분자 영상화는 조직 침투 제한이 없는 가장 분별력 있는 분자 영상화 기술이다. 고감도 및 정량화의 장점으로 인해 방사성핵종 분자 영상화는 임상 및 전임상 연구에서 중요한 역할을 한다(Youn, et al., 2012; Chen, et al., 2014). 많은 방사성핵종, 주로 β- 및 α- 이미터는 표적화된 방사성면역치료를 위해 조사되었으며, 방사성할로겐과 방사성금속 둘 모두를 포함한다(대표적인 치료용 방사성핵종은 표 1을 참조).
본원에 개시된 주제와 함께 사용하기에 적합한 방사성동위원소는 또한 11C, 18F, 51Cr, 68Ga, 99mTc, 130La, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 88Y, 149Pm, 165Dy, 169Er, 177Lu, 47Sc, 142Pr, 159Gd, 212Bi, 72As, 72Se, 97Ru, 109Pd, 105Rh, 101mRh, 119Sb, 128Ba, 124I, 197Hg, 151Eu, 153Eu, 169Eu, 201Tl, 203Pb, 64Cu, 198Au, 225Ac, 227Th, 및 199Ag를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 개시된 주제와 사용하기에 적합한 형광 염료는 잔텐, 아크리딘, 옥사진, 시아닌, 스티릴 염료, 쿠마린, 포르핀, 형광 단백질, 페릴렌, 보론-디피로메텐, 및 프탈로시아닌을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
FAP-α 및 PSMA를 표적화하는 매우 강력하고 특이적 결합 모이어티는 핵 영상화 및 방사선요법에서 이의 사용을 가능하게 한다. 본원에 개시된 주제는 FAP-α 및 PSMA에 대한 이러한 이중-표적화 모이어티에 기반한 핵 영상화 및 방사선요법제의 제1 합성을 제공한다.
따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 FAP-α의 강력하고, 선택적인 저-분자랑(LMW) 리간드, 즉, 금속 킬레이터 및 금속 착물을 포함하는 광학 염료 및 방사성표지 기와 접합된 FAP-α 선택적 억제제를 제공하며, 이는 생체 내 광학 영상화, 핵 영상화(광학, PET 및 SPECT) 및 방사선요법 표적화 FAP-α를 가능하게 한다.
중요하게는, 본원에 개시된 화합물은 이들의 효능을 현저하게 상실하지 않으면서 표지 기로 변형, 예를 들어, 컨쥬게이션될 수 있다. 본원에 개시된 접근법은 FAP-α 및/또는 PSMA 관련 영상화 적용을 위하여 68Ga, 64Cu, 18F, 86Y, 90Y, 89Zr, 111In, 99mTc, 125I, 124I를 포함하지만 이로 제한되지 않는 광학 염료 및 PET 또는 SPECT 동위원소로 FAP-α 리간드 및 PSMA 리간드의 편리한 표지를 가능하게 한다. 또한, 본원에 개시된 접근법은 FAP-α 및/또는 PSMA 관련 방사선-치료를 위해 90Y, 177Lu, 125I, 131I, 211At, 111In, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 및 67Ga를 포함하지만 이로 제한되지 않는 방사선요법 동위원소로 FAP-α 리간드 및 PSMA 표적화 화합물의 방사성표지를 가능하게 한다.
A. 화합물
본원에 개시된 주제는 암을 영상화하고 치료하기 위한 플랫폼으로서 작용할 수 있는 전립선-특이적 막 항원(PSMA) 및 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 표적화하는 이종이가 화합물을 제공한다. 영상화제 및 치료제는 각각의 이들 암-관련 단백질을 표적으로 하는 독립적으로 개발되었다. 임의의 하나의 특정 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, PSMA 및 FAP를 표적화하는 제제를 종양 및 이의 미세환경의 상이한 양태를 기술하기 때문에 하나의 플랫폼으로 조합하는 것이 필요한 것으로 사료된다.
영상화 양태는, 예를 들어, 근적외선 광학 영상화, 양전자 방출 단층촬영(PET), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 및 자기 공명 영상화(MRI)를 포함하는 다양한 양식을 포함할 수 있다.
치료적 양태는 특히 177Lu, 211At, 225Ac를 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 치료 핵종을 포함할 수 있다. 화학적 독소가 또한 플랫폼에 부착될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
A는 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP-α)에 대한 표적화 모이어티이고;
B는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)에 대한 표적화 모이어티 또는 FAP-α에 대한 표적화 모이어티이고, 여기서 A 및 B가 각각 FAP-α에 대한 표적화 모이어티인 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있고;
C는 광학 영상화, 광음향 영상화, 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화, 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 영상화, 또는 방사선요법에 적합한 임의의 광학 또는 방사성표지 작용기이고;
La, Lb, 및 Lc는 각각 서로 및 각각 A, B, 및 C와 화학 결합을 형성할 수 있는 이작용성화된 링커이다.
적합한 FAP-α 특이적 표적화 모이어티는 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함되는 2019년 5월 2일에 공개된 국제 PCT 특허 출원 공개 번호 WO2019/083990 A2(Yang et al., for Imaging and Radiotherapeutic Agents Targeting Fibroblast-Activation Protein-α (FAP-α))에 제공되어 있다.
특정 구현예에서, 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP-α)에 대한 표적화 모이어티는 하기 구조 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
상기 식에서, 각각의 y는 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
R1x, R2x, 및 R3x'는 각각 H, OH, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3x는 H, -CN, -B(OH)2, -C(O)알킬, -C(O)아릴-, -C=C-C(O)아릴, -C=C-S(O)2아릴, -CO2H, -SO3H, -SO2NH2, -PO3H2, 및 5-테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4x는 H, 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬, -(CH2)q4-아릴, 및 하이드록실-치환된 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q4는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R5x, R6x, 및 R7x는 각각 H, -OH, 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR8xR9x, -OR12x, -Het2 및 -Ar2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R8x, R9x, 및 R12x는 각각 H, -OH, 할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 및 -Ar3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10x, R11x, R13x 및 R14x는 각각 H, -OH, 할로겐, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 모노사이클이고; 각각의 Ar1, Ar2 및 Ar3은 -NR10xR11x, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
Het2는 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5- 또는 6-원 비방향족 모노사이클이고; Het2는 -NR13xR14x, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
v는 0, 1, 2, 또는 3이고;
는 5 내지 10-원 N-함유 방향족 또는 비방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 선택적으로 추가로 포함하고;
여기서, 는 링커 L3에 대한 FAP-α 결합 리간드의 부착점을 나타내고, 부착점은 이의 5 내지 10-원 N-함유 방향족 또는 비방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클의 임의의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다.
일부 구현예에서, 5 내지 10-원 N-함유 방향족 또는 비방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클과 피롤리딘 고리 사이의 링커는 아미노산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 페닐 알라닌, 발린, 세린, 및 트레오닌으로부터 유래된다:
특정 구현예에서, R4x는 H (글리신), -CH3 (알라닌), -CH2-페닐 (페닐 알라닌), -CH(CH3)2 (발린), -CH2-OH (세린), 및 -CH(OH)CH3 (트레오닌)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, *는 -(CH2)v-에 대한 5 내지 10-원 N-함유 방향족 또는 비방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클의 부착점을 나타낸다.
보다 특정의 구현예에서, A는, 또는 A 및 B는 하기 구조 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 갖는 FAP-α 표적화 모이어티이다:
여기서, 는 링커 L3에 대한 FAP-α 결합 리간드의 부착점을 나타내고, 부착점은 이의 퀴놀리닐 고리의 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자 중 임의의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다.
또 다른 추가의 특정의 구현예에서, A는, 또는 A 및 B는 각각 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
또한 추가의 또 다른 특정 구현예에서, A는, 또는 A 및 B는 각각 하기 및 이의 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다:
또한 추가의 또 다른 특정 구현예에서, A는, 또는 A 및 B는 각각 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
적합한 FAP 억제제는 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함되는 2019년 8월 15일에 공개된 Haberkorn 등의 FAT 억제제에 대한 국제 PCT 특허 출원 번호 WO2019/154886에 개시되어 있다. 대표적인 FAP 리간드, 링커, 및 리포팅 모이어티는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 호변이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염을 포함한다:
상기 식에서,
Q, R, U, V, W, Y, Z는 개별적으로 존재하거나 부재하고, 단 Q, R, U, V, W, Y, Z 중 적어도 3개는 존재하고;
Q, R, U, V, W, Y, Z는 O, CH2, NR4, C=O, C=S, C=NR4, HCR4 및 R4CR4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 2개의 산소 원자는 서로 직접 인접하지 않으며;
R1 및 R2는 -H, -OH, 할로, C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, -S-C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 -H, -CN, -B(OH)2, -C(O)-알킬, -C(O)-아릴-, -C=C-C(O)-아릴, -C=C-S(O)2-아릴, -CO2H, -SO3H , -SO2H2,-PO3H2, 및 5-테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 -H, -C1-6-알킬, -O-C1-6-알킬, -S-C1-6-알킬, 알케닐, 헤테로알케닐, 사이클로알케닐, 사이클로헤테로알케닐, 알키닐, 아릴, 및 -C1-6-아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 -C1-6-알킬은 -OH, 옥소, 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고 Q, R, U, V, W, Y 또는 Z에 선택적으로 연결되고;
R5는 -H, 할로, 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6, 및 R7은 -H,
및 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 R6 및 R7은 동시에 H가 아니고, 여기서 L은 링커이고, D, A, E, 및 B는 개별적으로 존재하거나 부재하고, 바람직하게는 적어도 A, E, 및 B가 존재하고, 여기서, 존재하는 경우:
D는 링커이고;
A는 NR4, O, S, 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 C1-6알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
i는 1, 2, 또는 3이고;
j는 1, 2, 또는 3이고;
k는 1, 2, 또는 3이고;
m은 1, 2, 또는 3이고;
B는 S, NR4, NR4-O, NR4-C1-6-알킬, NR4-C1-6- 알킬-NR4, 및 바람직하게는 O, N, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 추가로 포함하는, 바람직하게는 1 또는 2개의 질소 원자를 추가로 포함하는, 5- 내지 10-원 N-함유 방향족 또는 비방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 NR4-C1-6-알킬-NR4 및 N-함유 헤테로사이클은 C1-6-알킬, 아릴, C1-6-아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖고;
R8은 방사성 모이어티, 킬레이팅제, 형광 염료, 조영제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
은 1-나프틸 모이어티 또는 5 내지 10-원 N-함유 방향족 또는 비-방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 여기서 N 원자와 X 사이에 2개의 고리 원자가 존재하고; 상기 헤테로사이클은 선택적으로 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 추가로 포함하고; X는 C 원자이다.
특정의 구현예에서, A는 하기 구조를 갖는 FAP-α 표적화 모이어티 또는 리간드이다:
상기 식에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 H 또는 F이다.
특정 구현예에서, WO2019/154886에 개시된 FAP 억제제는 표 1, 표 2, 표 3, 표 4, 및 표 5 중 하나 이상에 개시된 FAP 리간드, 링커, 및 리포팅 모이어티를 포함하는 화합물이거나, FAPI-1, FAPI-2, FAPI-3, FAPI-4, FAPI-5, FAPI-6, FAPI-7, FAPI-8, FAPI-9, FAPI-10, FAPI-11, FAPI-12, FAPI-13, FAPI-14, FAPI-15, FAPI-16, FAPI-17, FAPI-18, FAPI-19, FAPI-20, FAPI-21, FAPI-22, FAPI-23, FAPI-24, FAPI-25, FAPI-26, FAPI-27, FAPI-28, FAPI-29, FAPI-30, FAPI-31, FAPI-32, FAPI-33, FAPI-34, FAPI-35, FAPI-36, FAPI-37, FAPI-38, FAPI-39, FAPI-40, FAPI-41, FAPI-42, FAPI-43, FAPI-44, FAPI-45, FAPI-46, FAPI-47, FAPI-48, FAPI-49, FAPI-50, FAPI-51, FAPI-52, FAPI-53, FAPI-54, FAPI-55, FAPI-56, FAPI-57, FAPI-58, FAPI-60, FAPI-61, FAPI-62, FAPI-63, FAPI-64, FAPI- FAPI-65, FAPI-66, FAPI-67, FAPI-68, FAPI-69, FAPI-70, FAPI-71, FAPI-72, FAPI-73, FAPI-74, FAPI-75, FAPI-76, FAPI-77, FAPI-78, 및 FAPI-79를 포함하지만 이로 제한되지 않는, 인용에 의해 본원에 포함되는 44쪽 1줄 내지 75쪽 6줄에 개시된 임의의 화합물(각각 인용에 의해 본원에 포함됨)이다.
일부 구현예에서, FAP-α 리간드는 각각 그 전체가 인용에 의해 포함되는 문헌[Jansen et al., Selective Inhibitors of Fibroblast Activation Protein (FAP) with a (4-Quinolinoyl)-glycyl-2-cyanopyrrolidine Scaffold. ACS Med Chem Lett. 2013 Mar 18;4(5):491-6; Jansen et al., Extended structure-activity relationship and pharmacokinetic investigation of (4-quinolinoyl)glycyl-2-cyanopyrrolidine inhibitors of fibroblast activation protein (FAP). J Med Chem. 2014 Apr 10;57(7):3053-74]에 개시된 치환된 (4-퀴놀리노일)-글리실-2-시아노피롤리딘 스캐폴드를 포함한다. 이러한 FAP-α 리간드는 하기 구조를 포함한다:
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 H 또는 F이고;
R15x는 H, C1-6 알킬, 할로겐, 트리할로메톡시, C1-6 알콕실, 및 4-메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌[Roy et al., Design and validation of fibroblast activation protein alpha targeted imaging and therapeutic agents, Theranostics 2020, 10 (13), 5778-5789]에 개시된 FAP 리간드가 포함된다:
특정의 구현예에서, A는, 또는 A 및 B는 각각 하기 구조를 갖는 FAP-α 표적화 모이어티이다:
다른 구현예에서, B는 하기 구조를 갖는 FAP-α에 대한 표적화 모이어티이다:
특정의 구현예에서, B는 하기 구조를 갖는 PSMA 표적화 모이어티이다:
상기 식에서,
Z는 테트라졸 또는 CO2Q이고;
Q는 H 또는 보호기이고;
q1은 1, 2, 3, 4, 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
q2는 0 또는 1로부터 선택된 정수이고;
Ry는 독립적으로 H 또는 -(CH2)q3-Ry1이고, 여기서 q3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, Ry1은 치환된 아릴, 치환된 피리딘, 및 비치환된 이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 특정의 구현예에서, B는 하기 구조를 갖는 PSMA 표적화 모이어티이다:
특정의 구현예에서, Ry1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, X는 Br, 75Br, 76Br, 77Br, 80mBr, 82Br, I, 124I, 123I, 125I, 131I, At, 및 211At로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
적합한 링커는 각각 그 전체가 인용에 의해 포함되는 2011년 3월 17일에 공개된 Pomper 등의 "Labeled Inhibitors of Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA), Biological Evaluation, and Use as Imaging Agents"에 대한 미국 특허 출원 공개 번호 US2011/0064657 A1 및 2012년 1월 12일에 Pomper 등의 공개된 "PSMA-Targeting Compounds and Uses Thereof"에 대한 미국 특허 출원 공개 US2012/0009121 A1에 개시되어 있다.
특정의 구현예에서, La, Lb, 및 Lc는 각각 (a), (b), (c), 또는 (d)로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된다:
(a)
(상기 식에서,
p1, p2, p3 및 p4는 임의의 순서일 수 있고;
t1 및 t2는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
p1, p3, 및 p4는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p2는 0, 1, 2, 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, p2가 2 또는 3일 때, 각각의 R1은 동일하거나 상이하고;
m1 및 m2는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
W1은 결합, -S-, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, 및 -NR-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W2는 결합, -S-, -CH2-C(=O)-NR-, -C(=O)-, -NRC(=O)-, -NR'C(=O)NR-, -NRC(=S)NR'2-, -NRC(=O)O-, -OC(=O)NR-, -OC(=O)-, -C(=O)NR-, -NR-C(=O)-, -C(=O)O-, -(O-CH2-CH2)q- 및 -(CH2-CH2-O)q로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R 또는 R'는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 -OR4이고, 여기서 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q는 바로 상기에 정의된 바와 같고;
Tz는 존재하거나 부재할 수 있는 트리아졸 기이고, 존재하는 경우, 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C12 아릴, -(CH2)q-C3-C12 아릴, -C4-C16 알킬아릴, 또는 -(CH2)q-C4-C16 알킬아릴이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 및 -CO2R5이고, 여기서 R5는 H, C1-C6 알킬, C3-C12 아릴, 및 C4-C16 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2 또는 R3 중 하나가 CO2R5인 경우, 다른 것은 H이고;
V는 -C(O)-, -C(S)-, -NRC(O)-, -NRC(S)-, 및 -OC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(b)
(상기 식에서, p1, p2, p3, m1, m2, Tz, W2, R, R1, R2, R3, 및 V는 상기 정의된 바와 같음);
(c) -L1-, -L2-L3-, 또는 -L1-L2-L3-(상기 식에서,
L1은 -NR-(CH2)q-[O-CH2-CH2-O]q-(CH2)q-C(=O)-이고;
L2는 -NR-(CH2)q-C(COOR5)-NR-이고;
L3은 -(O=)C-(CH2)q-C(=O)-이고;
여기서 각각의 q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고; R 및 R5는 상기 정의된 바와 같음); 및
(d) -(CR6H)q-(CH2)q-C(=O)-NR-(CH2)q-O- 또는 -NR-(CH2)q-O-(상기 식에서, 각각의 q 및 R은 상기 정의된 바와 같고; R6은 H 또는 -COOR5임).
보다 특정의 구현예에서, La, Lb, 및 Lc 중 하나 이상은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로부터 선택된 정수이고; R 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
특정의 구현예에서, C는 18F, 124I, 125I, 131I, 및 211At로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성동위원소를 포함하는 방사성표지된 보결 기이다.
보다 특정의 구현예에서, 방사성표지된 보결 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로 18F, 124I, 125I, 131I, 및 211At로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성동위원소이고; 각각의 R 및 R'는 상기 정의된 바와 같고; 각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
추가의 보다 특정의 구현예에서, 방사성표지된 보결 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
특정의 구현예에서, C는 킬레이팅제를 포함한다. 보다 특정의 구현예에서, 킬레이팅제는 DOTAGA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데세칸,1-(글루타르산)-4,7,10-트리아세트산), DOTA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산), DOTASA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-(2-석신산)-4,7,10-트리아세트산), CB-DO2A (10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자바이사이클로[5.5.2]테트라데칸), DEPA (7-[2-(비스-카르복시메틸아미노)-에틸]-4,10-비스-카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자-사이클로도데크-1-일-아세트산)), 3p-C-DEPA (2-[(카르복시메틸)][5-(4-니트로페닐-1-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일]펜탄-2-일)아미노]아세트산)), TCMC (2-(4-이소티오시아노토벤질)-1,4,7,10-테트라아자-1,4,7,10-테트라-(2-카르바모닐 메틸)-사이클로도데칸), 옥소-DO3A (1-옥사-4,7,10-트리아자사이클로도데칸-5-S-(4-이소티오시아네이토벤질)-4,7,10-트리아세트산), p-NH2-Bn-옥소-DO3A (1-옥사-4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-5-S-(4-아미노벤질)-4,7,10-트리아세트산), TE2A ((1,8-N,N'-비스-(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸), MM-TE2A, DM-TE2A, CB-TE2A (4,11-비스(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자바이사이클로[6.6.2]헥사데칸), CB-TE1A1P (4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1-(메탄포스폰산)-8-(메탄카르복실산), CB-TE2P (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,8-비스(메탄포스폰산), TETA (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산), NOTA (1,4,7-트리아자사이클로노난-N,N',N"-트리아세트산), NODA (1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-디아세테이트); NODAGA (1,4,7-트리아자사이클로노난,1-글루타르산-4,7-아세트산), (NOTAGA) 1,4,7-트리아조난-1,4-디일)디아세트산 DFO (데스페록사민), NETA ([4-[2-(비스-카르복시메틸아미노)-에틸]-7-카르복시메틸-[1,4,7]트리아조난-1-일}-아세트산), TACN-TM (N,N',N", 트리스(2-머캅토에틸)-1,4,7-트리아자사이클로노난), Diamsar (1,8-디아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로(6,6,6)에이코산, 3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]에이코산-1,8-디아민), Sarar (1-N-(4-아미노벤질)-3, 6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6] 에이코산-1,8-디아민), AmBaSar (4-((8-아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로 [6.6.6] 이코산-1-일아미노) 메틸) 벤조산), 및 BaBaSar로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 보다 특정의 구현예에서, 킬레이팅제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
당업자는 상업적으로 입수 가능한 킬레이팅제가 활성화제, 예를 들어, 1차 아민과 반응할 수 있는 제제를 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 제제는 N-하이드록시석신이미드(NHS), N-하이드록시설포석신이미드(설포-NHS), 무수물, 말레이미드, N-벤질, 4-이소티오시아네이토벤질(p-NCS-Bz), NH2-MPAA, 프로파길, TA, N-(2-아미노에틸)에탄아미드, NH2-PEG4, 및 테트라플루오로페닐(TFP) 에스테르에 결합된 친수성 dPEG 스페이서를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이들 제제는 킬레이팅제에 결합되거나 이에 결합된 링커의 일부를 형성할 수 있다.
특정 구현예에서, 킬레이팅제는 방사성금속을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 방사성금속은 60Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 203Pb, 212Pb, 225Ac, 177Lu, 99mTc, 68Ga, 149Tb, 86Y, 90Y, 111In, 186Re, 188Re, 153Sm, 89Zr, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 47Sc, 및 166Ho로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, C는 광학 염료를 포함한다. 보다 특정의 구현예에서, 광학 염료는 형광 염료를 포함한다. 또 다른 추가의 특정 구현예에서, 형광 염료는 근적외선 스펙트럼 영역에서 방출하는 형광 염료를 포함한다. 특정 구현예에서, 형광 염료는 폴리메틴 염료, 쿠마린 염료, 잔텐 염료, 및 보론-디피로메텐(BODIPY) 염료로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정의 구현예에서, 폴리메틴 염료는 카르보시아닌 염료, 인도카르보시아닌 염료, 옥사카르보시아닌 염료, 티아카르보시아닌 염료, 및 메로시아닌 염료로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 잔텐 염료는 플루오레세인 염료 및 쿠마린 염료로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 형광 염료는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TR, BODIPY TMR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591,BODIPY 630/650, 및 BODIPY 650/665;
Cy3, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, 및 Cy7.5;
VivoTag-645, VivoTag-680, VivoTag-S680, VivoTag-S750, VivoTag-800;
Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 555, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 647, Alexa Fluor 660, Alexa Fluor 680, Alexa Fluor 700, Alexa Fluor 750, 및 AlexaFluor790;
Dy677, Dy676, Dy682, Dy752, Dy780;
DyLight 350, DyLight 405, DyLight 488, DyLight 547, DyLight 550, DyLight 594, DyLight 633, DyLight 647, DyLight 650, DyLight 680, DyLight 755, 및 DyLight 800;
HiLyte Fluor 405, HiLyte Fluor 488, HiLyte Fluor 532, HiLyte Fluor 555, HiLyte™ Fluor 594, HiLyte Fluor 647, HiLyte Fluor 680, HiLyte Fluor 750;
IR800 (디메틸{4-[1,5,5-트리스(4-디메틸아미노페닐)-2,4-펜타디에닐리덴]-2,5-사이클로헥산디엔-1-일리덴}암모늄 퍼클로레이트),
IRDye 650, IRDye 680RD, IRDye 680LT, IRDye 700, IRDye 700DX, IRDye 750, IRDye 800, IRDye 800CW, IRDye 800RS; 및
ADS1065A, ADS1075A, ADS775MI, ADS775MP, ADS775PI, ADS775PP, ADS780HO, ADS780WS, ADS785WS, ADS790WS, ADS795WS, ADS798SM, ADS800AT, ADS815EI, ADS830AT, ADS830WS, ADS832WS, ADS845MC, 및 ADS920MC.
보다 특정의 구현예에서, 광학 염료는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
적합한 형광제 및 링커는 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함되는 2018년 12월 20일에 공개된 Pomper 등의 PSMA Targeted Fluorescent Agents for Image Guided Surgery에 대한 국제 PCT 특허 출원 번호 WO2018232280에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 연결을 통해 전립선 특이적 막 항원 리간드에 근적외선 폐쇄 사슬 설포-시아닌 염료를 부착시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물에 사용되는 전립선 특이적 막 항원 리간드는 그 전체가 본원에 포함되는 2010년 9월 23일에 공개된 Pomper 등의 국제 PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2010/108125에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
화합물은 상이한 성분들 사이의 반응에 의해 조립되어, 예컨대, 우레아 (-NRC(O)NR-), 티오우레아 (-NRC(S)NR-), 아미드 (-C(O)NR- 또는 -NRC(O)-), 또는 에스테르 (-C(O)O- 또는 -OC(O)-)와 같은 연결을 형성할 수 있다. 우레아 연결은 아민과 이소시아네이트 사이, 또는 아민과 활성화된 카본아미드(-NRC(O)-) 사이의 반응에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 티오우레아는 아민과 이소티오시아네이트의 반응으로부터 용이하게 제조될 수 있다. 아미드(-C(O)NR- 또는 -NRC(O)-)는 아민과 활성화된 카르복실산 또는 에스테르, 예컨대, 아실 할라이드 또는 N-하이드록시석신이미드 에스테르 사이의 반응에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 카르보실산은 또한, 예를 들어, 카르보디이미드, 또는 카르보닐디이미다졸(CDI)과 같은 커플링 시약에 의해 동일 반응계로 활성화될 수 있다. 에스테르는 알코올과 20개의 활성화된 카르복실산 사이의 반응에 의해 형성될 수 있다. 트리아졸은 선택적으로 구리(Cu) 촉매의 존재 하에 아지드와 알킨 사이의 반응에 의해 용이하게 제조된다.
전립선 특이적 막 항원 리간드는 또한 Banerjee 등의 문헌[J. Med. Chem. vol. 51, pp. 4504-4517, 2008]에 기재된 리신-우레아-글루타메이트 화합물과 같은 성분을 예비형성된 우레아에 첨가함으로써 순차적으로 제조될 수 있다. 다른 우레아-기반 화합물이 또한 빌딩 블록으로서 사용될 수 있다. 본원에 개시된 조성물에 사용되는 근적외선, 폐쇄 사슬, 설포-시아닌 염료의 예시적인 합성은 미국 특허 제6,887,854호 및 미국 특허 제6,159,657호에 기재되어 있으며, 그 전체가 본원에 포함된다. 또한, DyLight™ 800(ThermoFisher)을 포함하여, 본원에 개시된 주제의 일부 IR, 폐쇄 사슬, 설포-시아닌 염료가 상업적으로 입수 가능하다.
일부 구현예에서, 형광 염료를 포함하는 본원에 개시된 화합물은 종양의 광음향 영상화에 사용된다. 예를 들어, 문헌[Zhang et al., Prostate-specific membrane antigen-targeted photoacoustic imaging of prostate cancer in vivo, J. of Biophotonics, 2018;11:e201800021]을 참조한다. 따라서, 특정의 구현예에서, C는 광음향 영상화와 함께 사용하기에 적합한 염료를 포함한다.
특정의 구현예에서, C는 감광제를 포함한다. 광역학 요법(PDT)은 최소 침습성 암 치료법이며, 암 환자의 삶의 질 및 생존 시간을 개선하기 위해 임상에서 사용되어 왔다. 그러나, 감광제의 특정 전달의 부족은 PDT의 중요한 한계이다. 비-표적화된 통상적인 광역학 요법은 감광제를 종양에 특이적으로 전달할 수 없고, 감광제는 흔히 치료 후 오랜 시간 동안 신체에서 순환하여 수개월 동안 광에 대한 민감성을 야기한다.
PSMA-발현 종양 및 암의 영상화 및 표적화 요법을 위해 전립선-특이적 막 항원(PSMA)을 표적화하는 우레아-기반 감광제는 각각 그 전체가 인용에 의해 포함되는, 2015년 4월 23일에 공개된 Pomper 등의 Prostate-Specific Membrane Antigen-Targeted Photosensitizers for Photodynamic Therapy에 대한 국제 PCT 특허 출원 번호 WO2015057692, 및 2019년 3월 19일에 발행된 Pomper 등의 Prostate-Specific Membrane Antigen-Targeted Photosensitizers for Photodynamic Therapy에 대한 미국 특허 제10,232,058호에 개시되어 있다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서, b1, b2, b3, b4, b5, b6, 및 b7은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다.
특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
보다 특정의 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기이다:
상기 식에서, M은 68Ga, 225Ac, 177Lu, 및 64Cu로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, A 및 B는 각각 하기 구조를 갖는 FAP-α 표적화 모이어티이다:
특정 구현예에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
특정 구현예에서, 화합물은 하기이다:
다른 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 하기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 애주번트 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 하기 화학식 (II)의 화합물 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서, 각각의 y는 독립적으로 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R1x, R2x, 및 R3x'는 각각 H, OH, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4x는 H, 직쇄 또는 분지형 C1-6알킬, -(CH2)q4-아릴, 및 하이드록실-치환된 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q4는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R5x 및 R6x는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 -O-(CH2)z3-Xa이고, 여기서 z1은 0 내지 4의 정수이고, z2는 0 내지 2의 정수이고, z3은 1 내지 6의 정수이고, Xa는 할로겐이고, 단 R5x 및 R6x는 둘 모두 동시에 H일 수 없다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
다른 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 하기 화학식 (III)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
A는 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP-α)에 대한 표적화 모이어티이고;
B는 부재하거나 FAP-α에 대한 표적화 모이어티이며, 여기서 A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있고;
C1은 부재하거나 존재할 수 있고, 존재하는 경우 킬레이팅 기이고;
C2는 보결 기이고;
La 및 Lb는 각각 서로 및 A, B, C1 및 C2와 화학 결합을 형성할 수 있는 이작용성화된 링커이고;
Lc1 및 Lc2는 각각 독립적으로 서로 및 A, B, La, 및 Lb와 화학 결합을 형성할 수 있는 이작용성화된 링커이고;
여기서 C1이 부재하면 Lc1도 부재하고, B가 부재하면 Lb도 부재한다.
일부 구현예에서, A는, 또는 B가 존재하는 경우, A 및 B는 각각 하기 구조 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 갖는 FAP-α 표적화 모이어티이다:
여기서, 는 링커 La 및/또는 Lb에 대한 FAP-α 결합 리간드의 부착점을 나타내고, 부착점은 이의 퀴놀리닐 고리의 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자 중 임의의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다.
일부 구현예에서, C2는 18F, 124I, 125I, 131I, 및 211At로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성동위원소를 포함하는 보결 기이다.
일부 구현예에서, 보결 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, 각각의 X는 직쇄 또는 분지형 C1-C8 알킬, -SO2, -C(=O)-, -C(=O)OR20(여기서 R20은 H 또는 C1-C4 알킬임), 및 18F, 124I, 125I, 131I, 및 211At로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성동위원소로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R 및 R'는 상기 정의된 바와 같고; 각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고, 알킬렌 사슬의 각각의 탄소는 C1-C4 알킬로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 보결 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, C1은 DOTAGA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데세칸,1-(글루타르산)-4,7,10-트리아세트산), DOTA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산), DOTASA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-(2-석신산)-4,7,10-트리아세트산), CB-DO2A (10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자바이사이클로[5.5.2]테트라데칸), DEPA (7-[2-(비스-카르복시메틸아미노)-에틸]-4,10-비스-카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자-사이클로도데크-1-일-아세트산)), 3p-C-DEPA (2-[(카르복시메틸)][5-(4-니트로페닐-1-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일]펜탄-2-일)아미노]아세트산)), TCMC (2-(4-이소티오시아노토벤질)-1,4,7,10-테트라아자-1,4,7,10-테트라-(2-카르바모닐 메틸)-사이클로도데칸), 옥소-DO3A (1-옥사-4,7,10-트리아자사이클로도데칸-5-S-(4-이소티오시아네이토벤질)-4,7,10-트리아세트산), p-NH2-Bn-옥소-DO3A (1-옥사-4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-5-S-(4-아미노벤질)-4,7,10-트리아세트산), TE2A ((1,8-N,N'-비스-(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸), MM-TE2A, DM-TE2A, CB-TE2A (4,11-비스(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자바이사이클로[6.6.2]헥사데칸), CB-TE1A1P (4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1-(메탄포스폰산)-8-(메탄카르복실산), CB-TE2P (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,8-비스(메탄포스폰산), TETA (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산), NOTA (1,4,7-트리아자사이클로노난-N,N',N"-트리아세트산), NODA (1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-디아세테이트); NODAGA (1,4,7-트리아자사이클로노난,1-글루타르산-4,7-아세트산), (NOTAGA) 1,4,7-트리아조난-1,4-디일)디아세트산 DFO (데스페록사민), NETA ([4-[2-(비스-카르복시메틸아미노)-에틸]-7-카르복시메틸-[1,4,7]트리아조난-1-일}-아세트산), TACN-TM (N,N',N", 트리스(2-머캅토에틸)-1,4,7-트리아자사이클로노난), Diamsar (1,8-디아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로(6,6,6)에이코산, 3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]에이코산-1,8-디아민), Sarar (1-N-(4-아미노벤질)-3, 6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6] 에이코산-1,8-디아민), AmBaSar (4-((8-아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로 [6.6.6] 이코산-1-일아미노) 메틸) 벤조산), 및 BaBaSar로 이루어진 군으로부터 선택된 킬레이팅제를 포함한다.
일부 구현예에서, C1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 킬레이팅제이다:
일부 구현예에서, 킬레이팅제는 방사성금속을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 방사성금속은 60Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 203Pb, 212Pb, 225Ac, 177Lu, 99mTc, 68Ga, 149Tb, 86Y, 90Y, 111In, 115In, 186Re, 188Re, 153Sm, 89Zr, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 47Sc, 166Ho, 43Sc, 223Ra, 226/227Th, Al-18F, 및 Sc-18F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, La, Lb, Lc1, 및 Lc2는 각각 개별적으로 (a), (b), (c), 또는 (d)로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a)
(상기 식에서,
p1, p2, p3 및 p4는 임의의 순서일 수 있고;
t1 및 t2는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
p1, p3, 및 p4는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p2는 0, 1, 2, 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, p2가 2 또는 3일 때, 각각의 R1은 동일하거나 상이하고;
m1, m2, m3, 및 m4는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
W1은 결합, -S-, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, 및 -NR-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W2는 결합, -S-, -CH2-C(=O)-NR-, -C(=O)-, -NRC(=O)-, -NR'C(=O)NR-, -NRC(=S)NR'2-, -NRC(=O)O-, -OC(=O)NR-, -OC(=O)-, -C(=O)NR-, -NR-C(=O)-, -C(=O)O-, -(O-CH2-CH2)q- 및 -(CH2-CH2-O)q로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R 또는 R'는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 -OR4이고, 여기서 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q는 바로 상기에 정의된 바와 같고;
H는 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우, 질소-함유 헤테로알킬렌 사슬, 사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로알킬 라디칼, 및 구조 를 갖는 트리아졸 라디칼로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C12 아릴, -(CH2)q-C3-C12 아릴, -C4-C16 알킬아릴, 또는 -(CH2)q-C4-C16 알킬아릴이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, -(CH2)q-C3-C12 아릴, 및 -CO2R5이고, 여기서 R5는 H, C1-C6 알킬, C3-C12 아릴, 및 C4-C16 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 -C(O)-, -C(S)-, -NRC(O)-, -NRC(S)-, 및 -OC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(b)
(상기 식에서, p1, p2, p3, m1, m2, Tz, W2, R, R1, R2, R3, 및 V는 상기 정의된 바와 같음);
(c) -L1-, -L2-L3-, 또는 -L1-L2-L3-(상기 식에서,
L1은 -NR-(CH2)q-[O-CH2-CH2-O]q-(CH2)q-C(=O)-이고;
L2는 -NR-(CH2)q-C(COOR5)-NR-이고;
L3은 -(O=)C-(CH2)q-C(=O)-이고;
여기서 각각의 q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고; R 및 R5는 상기 정의된 바와 같음); 및
(d) -(CR6H)q-(CH2)q-C(=O)-NR-(CH2)q-O- 또는 -NR-(CH2)q-O-(상기 식에서, 각각의 q 및 R은 상기 정의된 바와 같고; R6은 H 또는 -COOR5임).
일부 구현예에서, H는 하기로부터 선택된다:
(상기 식에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 -CH- 또는 N이고; 각각의 R16은 독립적으로 H 또는 -C(=O)-OR17이고, 여기서 R17은 C1-C4 알킬임);
-N(R18)-(CH2)z5-N(R19)-(상기 식에서, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, Z5는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로부터 선택된 정수임);
; 및
일부 구현예에서, La, Lb, Lc1, 및 Lc2 중 하나 이상은 하기로부터 선택된 하나 이상의 단위를 포함한다:
상기 식에서, u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로부터 선택된 정수이고; R 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 보결 기 C2는 킬레이팅 기 C1에 공유 결합된다.
일부 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
일부 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 하기 화학식 (IV)의 화합물 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
A는 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP-α)에 대한 표적화 모이어티이고;
B는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)에 대한 표적화 모이어티이고;
C는 광학 영상화, 광음향 영상화, 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화, 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 영상화, 또는 방사선요법에 적합한 임의의 광학 또는 방사성표지 작용기이고;
La, Lb, 및 Lc는 각각 서로 및 각각 A, B, 및 C와 화학 결합을 형성할 수 있는 이작용성화된 링커이다.
일부 구현예에서, A는 하기 구조 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 갖는 FAP-α 표적화 모이어티이다:
여기서, 는 링커 La 및/또는 Lb에 대한 FAP-α 결합 리간드의 부착점을 나타내고, 부착점은 이의 퀴놀리닐 고리의 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자 중 임의의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다.
일부 구현예에서, B는 하기 구조를 갖는 PSMA에 대한 표적화 모이어티이다:
상기 식에서,
Z는 테트라졸 또는 CO2Q이고;
Q는 H 또는 보호기이고;
q1은 1, 2, 3, 4, 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
q2는 0 또는 1로부터 선택된 정수이고;
Ry는 독립적으로 H 또는 -(CH2)q3-Ry1이고, 여기서 q3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, Ry1은 치환된 아릴, 치환된 피리딘, 및 비치환된 이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
일부 구현예에서, B는 하기 구조를 갖는 PSMA 표적화 모이어티이다:
일부 구현예에서, Ry1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, X는 Br, 75Br, 76Br, 77Br, 80mBr, 82Br, I, 124I, 123I, 125I, 131I, At, 및 211At로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, C는 18F, 124I, 125I, 131I, 및 211At로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성동위원소를 포함하는 방사성표지된 보결 기이다.
일부 구현예에서, 방사성표지된 보결 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로 18F, 124I, 125I, 131I, 및 211At로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성동위원소이고; 각각의 R 및 R'는 상기 정의된 바와 같고; 각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
일부 구현예에서, 방사성표지된 보결 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, C는 DOTAGA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데세칸,1-(글루타르산)-4,7,10-트리아세트산), DOTA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산), DOTASA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-(2-석신산)-4,7,10-트리아세트산), CB-DO2A (10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자바이사이클로[5.5.2]테트라데칸), DEPA (7-[2-(비스-카르복시메틸아미노)-에틸]-4,10-비스-카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자-사이클로도데크-1-일-아세트산)), 3p-C-DEPA (2-[(카르복시메틸)][5-(4-니트로페닐-1-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일]펜탄-2-일)아미노]아세트산)), TCMC (2-(4-이소티오시아노토벤질)-1,4,7,10-테트라아자-1,4,7,10-테트라-(2-카르바모닐 메틸)-사이클로도데칸), 옥소-DO3A (1-옥사-4,7,10-트리아자사이클로도데칸-5-S-(4-이소티오시아네이토벤질)-4,7,10-트리아세트산), p-NH2-Bn-옥소-DO3A (1-옥사-4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-5-S-(4-아미노벤질)-4,7,10-트리아세트산), TE2A ((1,8-N,N'-비스-(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸), MM-TE2A, DM-TE2A, CB-TE2A (4,11-비스(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자바이사이클로[6.6.2]헥사데칸), CB-TE1A1P (4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1-(메탄포스폰산)-8-(메탄카르복실산), CB-TE2P (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,8-비스(메탄포스폰산), TETA (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산), NOTA (1,4,7-트리아자사이클로노난-N,N',N"-트리아세트산), NODA (1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-디아세테이트); NODAGA (1,4,7-트리아자사이클로노난,1-글루타르산-4,7-아세트산), (NOTAGA) 1,4,7-트리아조난-1,4-디일)디아세트산 DFO (데스페록사민), NETA ([4-[2-(비스-카르복시메틸아미노)-에틸]-7-카르복시메틸-[1,4,7]트리아조난-1-일}-아세트산), TACN-TM (N,N',N", 트리스(2-머캅토에틸)-1,4,7-트리아자사이클로노난), Diamsar (1,8-디아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로(6,6,6)에이코산, 3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]에이코산-1,8-디아민), Sarar (1-N-(4-아미노벤질)-3, 6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6] 에이코산-1,8-디아민), AmBaSar (4-((8-아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로 [6.6.6] 이코산-1-일아미노) 메틸) 벤조산), 및 BaBaSar로 이루어진 군으로부터 선택된 킬레이팅제를 포함한다.
일부 구현예에서, C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 킬레이팅제이다:
일부 구현예에서, 킬레이팅제는 방사성금속을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 방사성금속은 60Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 203Pb, 212Pb, 225Ac, 177Lu, 99mTc, 68Ga, 149Tb, 86Y, 90Y, 111In, 115In, 186Re, 188Re, 153Sm, 89Zr, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 47Sc, 166Ho, 43Sc, 223Ra, 226/227Th, Al-18F, 및 Sc-18F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, C는 광학 염료를 포함한다.
일부 구현예에서, 광학 염료는 형광 염료를 포함한다.
일부 구현예에서, 형광 염료는 근적외선 스펙트럼 영역에서 방출하는 형광 염료를 포함한다.
일부 구현예에서, 형광 염료는 폴리메틴 염료, 쿠마린 염료, 잔텐 염료, 및 보론-디피로메텐(BODIPY) 염료로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 폴리메틴 염료는 카르보시아닌 염료, 인도카르보시아닌 염료, 옥사카르보시아닌 염료, 티아카르보시아닌 염료, 및 메로시아닌 염료로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 잔텐 염료는 플루오레세인 염료 및 쿠마린 염료로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 형광 염료는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TR, BODIPY TMR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591,BODIPY 630/650, 및 BODIPY 650/665;
Cy3, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, 및 Cy7.5;
VivoTag-645, VivoTag-680, VivoTag-S680, VivoTag-S750, VivoTag-800;
Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 555, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 647, Alexa Fluor 660, Alexa Fluor 680, Alexa Fluor 700, Alexa Fluor 750, 및 AlexaFluor790;
Dy677, Dy676, Dy682, Dy752, Dy780;
DyLight 350, DyLight 405, DyLight 488, DyLight 547, DyLight 550, DyLight 594, DyLight 633, DyLight 647, DyLight 650, DyLight 680, DyLight 755, 및 DyLight 800;
HiLyte Fluor 405, HiLyte Fluor 488, HiLyte Fluor 532, HiLyte Fluor 555, HiLyte™ Fluor 594, HiLyte Fluor 647, HiLyte Fluor 680, HiLyte Fluor 750;
IR800 (디메틸{4-[1,5,5-트리스(4-디메틸아미노페닐)-2,4-펜타디에닐리덴]-2,5-사이클로헥산디엔-1-일리덴}암모늄 퍼클로레이트),
IRDye 650, IRDye 680RD, IRDye 680LT, IRDye 700, IRDye 700DX, IRDye 750, IRDye 800, IRDye 800CW, IRDye 800RS; 및
ADS1065A, ADS1075A, ADS775MI, ADS775MP, ADS775PI, ADS775PP, ADS780HO, ADS780WS, ADS785WS, ADS790WS, ADS795WS, ADS798SM, ADS800AT, ADS815EI, ADS830AT, ADS830WS, ADS832WS, ADS845MC, 및 ADS920MC.
일부 구현예에서, 광학 염료는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, La, Lb, 및 Lc는 각각 (a), (b), (c), 또는 (d)로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택된다:
(a)
(상기 식에서,
p1, p2, p3 및 p4는 임의의 순서일 수 있고;
t1 및 t2는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
p1, p3, 및 p4는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p2는 0, 1, 2, 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, p2가 2 또는 3일 때, 각각의 R1은 동일하거나 상이하고;
m1, m2, m3, 및 m4는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
W1은 결합, -S-, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, 및 -NR-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W2는 결합, -S-, -CH2-C(=O)-NR-, -C(=O)-, -NRC(=O)-, -NR'C(=O)NR-, -NRC(=S)NR'2-, -NRC(=O)O-, -OC(=O)NR-, -OC(=O)-, -C(=O)NR-, -NR-C(=O)-, -C(=O)O-, -(O-CH2-CH2)q- 및 -(CH2-CH2-O)q로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R 또는 R'는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 -OR4이고, 여기서 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q는 바로 상기에 정의된 바와 같고;
H는 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우, 질소-함유 헤테로알킬렌 사슬, 사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로알킬 라디칼, 및 구조 를 갖는 트리아졸 라디칼로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C12 아릴, -(CH2)q-C3-C12 아릴, -C4-C16 알킬아릴, 또는 -(CH2)q-C4-C16 알킬아릴이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, -(CH2)q-C3-C12 아릴, 및 -CO2R5이고, 여기서 R5는 H, C1-C6 알킬, C3-C12 아릴, 및 C4-C16 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 -C(O)-, -C(S)-, -NRC(O)-, -NRC(S)-, 및 -OC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(b)
(상기 식에서, p1, p2, p3, m1, m2, Tz, W2, R, R1, R2, R3, 및 V는 상기 정의된 바와 같음);
(c) -L1-, -L2-L3-, or -L1-L2-L3-(상기 식에서,
L1은 -NR-(CH2)q-[O-CH2-CH2-O]q-(CH2)q-C(=O)-이고;
L2는 -NR-(CH2)q-C(COOR5)-NR-이고;
L3은 -(O=)C-(CH2)q-C(=O)-이고;
여기서 각각의 q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고; R 및 R5는 상기 정의된 바와 같음); 및
(d) -(CR6H)q-(CH2)q-C(=O)-NR-(CH2)q-O- 또는 -NR-(CH2)q-O-(상기 식에서, 각각의 q 및 R은 상기 정의된 바와 같고; R6은 H 또는 -COOR5임).
일부 구현예에서, H는 하기로부터 선택된다:
(상기 식에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 -CH- 또는 N이고; 각각의 R16은 독립적으로 H 또는 -C(=O)-OR17이고, 여기서 R17은 C1-C4 알킬임);
-N(R18)-(CH2)z5-N(R19)-(상기 식에서, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, Z5는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로부터 선택된 정수임);
; 및
일부 구현예에서, La, Lb, 및 Lc 중 하나 이상은 하기로부터 선택된 하나 이상의 단위를 포함한다:
상기 식에서, u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로부터 선택된 정수이고; R 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
B. 사용 방법
B.1. 영상화 방법
다른 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 섬유아세포-활성화 단백질-α(FAP-α) 및/또는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)과 관련된 질환 또는 장애를 영상화하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 (I-IV)의 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 단계로서, 화학식 (I-IV)의 화합물이 광학 영상화, 광음향 영상화, PET 영상화, 또는 SPECT 영상화에 적합한 광학 또는 방사성표지 작용기를 포함하는, 단계; 및 영상을 얻는 단계를 포함한다.
따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 하나 이상의 세포, 기관, 또는 조직을 영상화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 영상화에 적합한 유효량의 광학 또는 방사성동위원소 표지를 갖는 화학식 (I-IV)의 화합물을 세포에 노출시키거나 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 기관 또는 조직은 전립선 조직, 신장 조직, 뇌 조직, 혈관 조직, 또는 종양 조직을 포함한다.
본 발명의 영상화 방법은 FAP-α 및/또는 PSMA가 관여하는 임의의 생리학적 과정 또는 특성을 영상화하는 데, 예를 들어, 고농도의 FAP-α 및/또는 PSMA를 나타내거나 또는 발현하는 조직 또는 표적 영역을 확인하는 데 적합하다.
FAP-α가 관여하는 임의의 생리학적 과정은 (a) 증식 질환(암을 포함하지만, 이로 제한되지 않음); (b) 조직 리모델링 및 만성 염증(섬유성 질환, 상처 치유, 켈로이드 형성, 골관절염, 류마티스 관절염 및 연골 분해를 수반하는 관련 장애를 포함하지만, 이로 제한되지 않음); 및 (c) 내분비학적 장애(포도당 대사 장애를 포함하지만, 이로 제한되지 않음)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 방사성표지된 화합물은 생체내에서 안정하다.
특정 구현예에서, 방사성표지된 화합물은 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에 의해 검출된다.
특정의 구현예에서, 광학 리포팅 모이어티는 형광, 예컨대, 형광 현미경에 의해 검출된다.
특정의 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 대상에게 투여된 방사성표지된 화합물의 방사선에 장기간 노출되는 것을 방지하기 위해 신체의 조직으로부터 빠르게 배출된다. 전형적으로, 본원에 개시된 화합물은 약 24시간 이내에 체내에서 제거된다. 보다 전형적으로, 본원에 개시된 화합물은 약 16시간, 12시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 90분, 또는 60분 내에 신체로부터 제거된다. 예시적인 화합물은 약 60분 내지 약 120분 내에 제거된다. 특정의 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 실질적으로 모든, 예를 들어, 주사된 화합물의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 초과가 배설 전에 신체에서 대사되지 않도록 생체 내에서 안정적이다.
또한, 시험관 내 진단 및 연구 적용과 같은 시험관 내 적용의 경우, 상기 대상의 체액 및 세포 샘플, 예를 들어, 포유동물, 특히 영장류, 예컨대, 사람, 혈액, 소변 또는 조직 샘플, 또는 수의과 적용을 위해 언급된 동물의 혈액 소변 또는 조직 샘플이 사용하기에 적합할 것이다.
다른 구현예는 화학식 (I-IV)의 화합물을 포함하는 키트를 제공한다. 특정 구현예에서, 키트는 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 (I-IV)의 화합물을 포함하는 패키징된 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 패키징된 약학적 조성물은 방사성표지된 전구체와 조합 시 화학식 (I-IV)의 화합물을 생성하는 데 필요한 반응 전구체를 포함할 것이다. 다른 패키징된 약학적 조성물은 제공된 전구체로부터 화학식 (I-IV)의 화합물을 제조하기 위한 설명서, FAP-α 또는 PSMA를 발현하는 세포 또는 조직을 영상화하기 위한 조성물을 사용하기 위한 설명서 중 하나 이상을 추가로 포함하는 표시를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 약 1 내지 약 30 mCi의 상기 기재된 방사성핵종-표지된 영상화제를 포함하는 키트가 제공된다. 영상화제 및 담체는 용액 또는 동결건조된 형태로 제공될 수 있다. 키트의 영상화제 및 담체가 동결건조 형태인 경우, 키트는 선택적으로 멸균된 및 생리학적으로 허용되는 재구성 배지, 예컨대, 물, 식염수, 완충 식염수 등을 함유할 수 있다. 키트는 용액 또는 동결건조된 형태의 화학식 (I-IV)의 화합물을 제공할 수 있으며, 키트의 이들 성분은 선택적으로 안정화제, 예컨대 NaCl, 실리케이트, 포스페이트 완충제, 아스코르브산, 젠티신산 등을 포함할 수 있다. 키트 성분의 추가적인 안정화제는 이러한 구현예에서, 예를 들어 내산화성 형태로 환원제를 제공함으로써 제공될 수 있다. 이러한 안정화제 및 안정화 방법의 결정 및 최적화는 당업자의 수준 내에 있다.
특정 구현예에서, 키트는 비-방사성표지된 전구체를 제공하여 현장에서 방사성표지된 시약과 조합된다.
영상화제는 당업자에 의해 본원에 개시된 방법에 따라 사용될 수 있다. FAP-α 및/또는 PSMA와 접촉할 때, 부위에 축적되는 영상화제의 공간 분포 차이로 인해 영상이 생성될 수 있다. 공간 분포는 특정 표지에 적합한 임의의 수단, 예를 들어, 감마 카메라, PET 장치, SPECT 장치 등을 사용하여 측정될 수 있다. 영상화제의 축적 정도는 방사성 방출 또는 형광을 정량화하기 위한 공지된 방법을 사용하여 정량화될 수 있다. 특히 유용한 영상화 접근법은 동시 연구를 수행하기 위해 하나 이상의 영상화제를 사용한다.
일반적으로, 검출 가능한 유효량의 본 발명의 영상화제가 대상체에게 투여된다. 영상화제의 "검출 가능한 유효량"은 임상용으로 이용 가능한 장비를 사용하여 허용 가능한 영상을 생성하기에 충분한 양으로 정의된다. 영상화제의 검출 가능한 유효량은 1 회 이상의 주사로 투여될 수 있다. 본 발명의 영상화제의 검출 가능한 유효량은 개체의 감수성, 개체의 나이, 성별 및 체중, 개체의 특유한 반응 및 선량 측정의 정도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 영상화제의 검출 가능한 유효량은 또한 기구 및 필름-관련 인자에 따라 달라질 수 있다. 이러한 인자의 최적화는 당업자의 기술 수준 내에 있다. 진단 목적으로 사용되는 영상화제의 양 및 영상화 연구의 기간은 제제를 표지하는 데 사용된 방사성 핵종, 환자의 체질량, 치료되는 상태의 본질과 중증도, 환자가 겪은 치료적 처우의 본질 및 환자의 특유한 반응에 의존할 것이다. 궁극적으로 주치의는 각각의 개별 환자에게 투여할 영상화제의 양 및 영상 연구 기간을 결정할 것이다.
D.
화학식 (I-IV)의 화합물, 또는 이의 약학적 조성물을 사용하여 FAP-α 및/또는 PSMA 관련 질환 또는 장애를 치료하는 방법
일부 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 섬유아세포-활성화 단백질-α(FAP-α) 및/또는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)을 억제하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I-IV)의 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 섬유아세포-활성화 단백질-α(FAP-α)- 및/또는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)-관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I-IV)의 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 화학식 (I-IV)의 화합물은 방사선요법에 적합한 방사성표지 작용기를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화학식 (I-IV)의 화합물은 (a) 증식 질환(암을 포함하지만, 이로 제한되지 않음); (b) 조직 리모델링 및 만성 염증(섬유성 질환, 상처 치유, 켈로이드 형성, 골관절염, 류마티스 관절염 및 연골 분해를 수반하는 관련 장애를 포함하지만, 이로 제한되지 않음); 및 (c) 내분비학적 장애(포도당 대사 장애를 포함하지만, 이로 제한되지 않음)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는 하나 이상의 FAP-α 관련 질환 또는 장애에 걸린 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 하나 이상의 FAP-α 관련 질환 또는 장애는 유방암, 대장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 폐암, 흑색종, 섬유육종, 골 및 결합 조직 육종, 신세포 암종, 거대 세포 암종, 편평 세포 암종, 및 선암종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 증식성 질환; 조직 리모델링 및/또는 만성 염증을 특징으로 하는 질환; 내분비 기능장애를 수반하는 장애; 및 혈액 응고 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 전립선-특이적 막 항원(PSMA)-관련 질환 또는 장애는 전립선암, 신장암, 머리암, 목암, 두경부암, 폐암, 유방암, 전립선암, 대장암, 식도암, 위암, 백혈병/림프종, 자궁암, 피부암, 내분비암, 비뇨기암, 췌장암, 위장암, 난소암, 자궁경부암, 선종, 및 종양 신생혈관으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 전립선-특이적 막 항원(PSMA)-관련 질환 또는 장애는 전립선암을 포함한다.
일반적으로, 활성제 또는 약물 전달 디바이스의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 유발하는 데 필요한 양을 지칭한다. 본 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 바와 같이, 제제 또는 디바이스의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 전달되는 제제, 약학적 조성물의 조성, 표적 조직 등과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
용어 "조합"은 용어의 가장 넓은 의미로 사용되며, 대상체에 적어도 두 개의 제제, 더욱 특히 본원에 기재된 화합물과 적어도 하나의 다른 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 보다 특히, 용어 "조합하여"는 예를 들어 단일 질환 상태와 같은 것의 치료를 위한 두 개(또는 그 이상)의 활성제에 수반되는 투여를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 활성제는 단일 투여형으로 조합 및 투여될 수 있으며, 동시에 별도의 투여형으로 투여될 수도 있고, 또는 같은 날 또는 별도의 날에 번갈아 또는 순차적으로 투여되는 별도의 투여형으로 투여될 수 있다. 본원에서 개시된 주제의 일 구현예에서, 활성제는 단일 투여형으로 조합 및 투여된다. 다른 구체예에서, 활성제를 별도의 투여형으로 투여한다(예를 들어, 여기서 한 가지 양을 변경하나 다른 것은 변경하지 않는 것이 바람직하다). 단일 투여형은 질환 상태의 치료를 위한 추가의 활성제를 포함할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물은 단독으로 또는 화합물의 안정성을 높이는 애주번트와 조합하여, 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 투여될 수 있으며, 특정 구현예에서 이들을 함유하는 약학적 조성물의 투여를 용이하게 하며, 용해 또는 분산의 증가, 억제 활성의 증가를 제공하고, 애주번트 요법 등을 제공하며, 다른 활성 성분을 포함한다. 유리하게는, 이러한 조합 요법은 더 낮은 투여량의 통상적인 치료제를 이용하여, 이들 제제가 단일요법으로서 사용될 때 발생하는 가능한 독성 및 부작용을 피한다.
본원에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 추가 치료제의 투여 시점은 이들 제제의 조합의 유익한 효과가 달성되는 한 다양할 수 있다. 따라서 "~와 조합하여"라는 문구는 본원에 기재된 화합물과 적어도 하나의 추가적인 치료제를 동시에, 순차적으로 또는 이들의 조합으로 투여하는 것을 지칭한다. 따라서 둘 모두의 제제의 조합의 효과가 대상체에서 달성되는 한, 본원에 기재된 화합물과 적어도 하나의 추가 치료제의 조합물을 투여한 대상체는 같은 시간에(즉, 동시에) 또는 다른 시간에(즉, 같은 날에 또는 다른 날에, 순차적으로 또는 다른 순서로) 화합물과 적어도 하나의 추가 치료제를 받을 수 있다.
순차적으로 투여될 때, 제제는 서로 1, 5, 10, 30, 60, 120, 180, 240분 또는 그 초과 내에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 순차적으로 투여되는 제제는 서로 1, 5, 10, 15, 20일 이상 이내에 투여될 수 있다. 본원에 기재된 화합물과 적어도 하나의 추가적인 치료제를 동시에 투여하는 경우, 이들은 별도의 약학적 조성물로서 대상에게 투여될 수 있으며, 각각은 화합물 또는 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하며, 또는 이들은 둘 모두의 제제를 포함하는 단일 약학적 조성물로서 대상체에게 투여될 수 있다.
조합하여 투여되는 경우, 특정 생물학적 반응을 유발하기 위한 각 제제의 유효 농도는 단독으로 투여했을 때의 각 제제의 유효 농도보다 적을 수 있으므로, 제제가 단일 제제로 투여되는 경우 필요로 하는 용량에 대해 하나 이상의 제제의 용량을 줄이는 것을 가능하게 한다. 다중 제제의 효과는 상가적이거나 상승적일 수 있지만, 그럴 필요는 없다. 제제는 여러 번 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 조합하여 투여될 때, 2개 이상의 제제는 상승작용적 효과를 가질 수 있다. "상승작용적 효과" 또는 "상승작용적 조합" 또는 "상승작용적 조성물"에서와 같이 본원에서 사용되는 용어 "상승", "상승작용적", "상승작용적으로" 및 이의 파생어는 본원에 기재된 화합물과 적어도 하나의 추가 치료제의 조합의 생물학적 활성이 개별적으로 투여될 때 개개 화합물의 생물학적 활성의 합보다 커지는 상황을 지칭한다.
상승작용은 "상승작용 지수(Synergy Index, SI)"로 표현될 수 있으며, 이는 일반적으로 하기에 의해 결정된 비율로부터 문헌[F. C. Kull et al., Applied Microbiology 9, 538 (1961)]에 기재된 방법에 의해 결정될 수 있다:
Qa/QA + Qb/QB = 상승작용 지수 (SI)
상기 식에서,
QA는 단독 작용 시 성분 A의 농도이고, 이는 성분 A와 관련하여 최종점을 생성하고;
Qa는 혼합물에서 성분 A의 농도이고, 이는 최종점을 생성하고;
QB는 단독 작용 시 성분 B의 농도이고, 이는 성분 B와 관련하여 최종점을 생성하고;
Qb는 혼합물에서 성분 B의 농도이고, 이는 최종점을 생성한다.
일반적으로 Qa/QA와 Qb/QB의 합이 1보다 크면 길항작용이 나타난다. 합이 1과 같으면 가산성이 나타난다. 합이 1보다 작으면 상승작용이 나타난다. SI가 낮을수록, 특정 혼합물에서 나타나는 상승작용이 커진다. 따라서, "상승작용적 조합"은 단독으로 사용될 때 개별 성분의 관찰된 활성에 기초하여 예상될 수 있는 것보다 높은 활성을 갖는다. 또한, 성분의 "상승작용적 유효량"은, 예를 들어, 조성물에 존재하는 또 다른 치료제에서 상승작용적 효과를 유발하는 데 필요한 성분의 양을 지칭한다.
다른 구현예에서, 방법은 배양 접시 또는 튜브와 같은 제어된 환경에서 화합물 및 세포(들) 또는 종양(들)을 도입하고, 바람직하게는 혼합함으로써 시험관내 또는 생체외에서 실시될 수 있다. 방법은 생체 내에서 수행될 수 있으며, 이 경우, 접촉 수단은 임의의 적합한 경로를 통해 대상에게 화합물을 투여하는 것과 같이, 대상을 본원에 개시된 주제의 하나 이상의 화합물에 노출시키는 것을 의미한다. 본원에 개시된 주제에 따르면, 접촉하는 것은 접촉될 세포와 떨어진 부위에 화합물을 도입, 노출 등을 포함하는 것, 및 대상체의 신체 기능 또는 화합물과 표적의 접촉을 초래하는 자연적(예를 들어, 확산) 또는 사람에 의해 유도된(예를 들어, 소용돌이) 움직임을 허용하는 것을 포함할 수 있다.
다수의 구현예에서, 본원에 개시된 방법에 의해 치료되는 대상체는 요망되게는 인간 대상체이지만, 본원에 기재된 방법은 용어 "대상체"에 포함되는 것으로 의도되는 모든 척추동물 종에 대하여 효과적인 것으로 이해되어야 한다. 따라서, "대상체"는 의학적 목적, 예컨대, 존재하는 병태 또는 질환의 치료 또는 병태 또는 질환 발병의 예방을 위한 예방학적 치료를 위한 인간 대상체, 또는 의학적, 수의학적 목적 또는 개발 목적의 동물(비인간) 대상체를 포함할 수 있다. 적합한 동물 대상체는 영장류, 예를 들어, 인간, 원숭이, 및 유인원 등; 소, 예를 들어, 캐틀(cattle), 및 황소 등; 오바인(ovine), 예를 들어, 양 등; 염소, 예를 들어, 고트 등; 돼지, 예를 들어, 피그, 및 호그 등; 말, 예를 들어, 호스, 당나귀, 및 얼룩말 등; 야생 고양이 및 집고양이를 포함하는 고양이과 동물; 개를 포함하는 개과; 토끼, 및 허(hare) 등을 포함하는 토끼목; 및 마우스, 및 래트 등을 포함하는 설치류를 포함하지만 이로 제한되지 않은 포유동물을 포함한다. 동물은 유전자전이 동물일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 태아, 신생아, 영아, 청소년 및 성인 대상체를 포함하지만, 이로 제한되지 않은 인간이다. 추가로, "대상체"는 병태 또는 질환에 걸리거나 걸린 것으로 의심되는 환자를 포함할 수 있다. 따라서, 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 다른 구현예에서, 대상체는 비-인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 질환 또는 병태의 역전, 완화, 진행의 억제, 예방 또는 감소 가능성 또는 이러한 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 징후를 포함할 수 있다.
"예방"은 그러한 질환, 상태 또는 증상 또는 징후를 유발하거나 또는 그러한 중증도를 악화시키지 않는 것을 지칭한다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 질환 또는 병태의 발병 또는 재발을 예방 또는 감소시키기 위해 예방적으로 투여될 수 있다.
C.
약학적 조성물 및 투여
본 개시는 단독의 하나의 화학식 (I-IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 하나 이상의 추가 치료제와 조합된 것을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 당업자는 약학적 조성물이 상기 기재된 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다는 것을 인지할 것이다. 약학적으로 허용되는 염은 일반적으로 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고, 본원에 기재된 화합물에서 확인되는 특정 치환 잔기 모이어티에 따라 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함한다. 본 개시의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유할 때, 염기 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태와 순수하거나 적합한 비활성 용매에서 또는 이온 교환으로 충분한 양의 요망되는 염기와 접촉시켜 수득할 수 있고, 이에 의해 이온 착물에서 하나의 염기성 상대이온(염기)이 또 다른 것으로 치환된다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사 염을 포함한다.
본 개시의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유할 때, 산 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태와 순수하거나 적합한 비활성 용매에서 또는 이온 교환으로 충분한 양의 요망되는 산과 접촉시켜 수득할 수 있고, 이에 의해 이온 복합체에서 하나의 산성 상대이온(산)이 또 다른 것으로 치환된다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베린산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤조설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성인 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한 알긴산 및 기타 등등과 같은 아미노산염과 글루쿠론산 또는 갈락투론산 및 기타 등등과 같은 유기산염이 포함된다(예를 들어, 문헌[Berge et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 개시의 소정의 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 작용기와 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
따라서 본원에서 개시된 주제의 용도로 적합한 약학적으로 허용되는 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캠실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타미네이트, 글리콜일아르사니레이트, 헤실리레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오드, 이세타이오네이트, 락테이트, 락토바이네이트, 말레이트, 만델레이트, 메실레이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트 또는 티오클레이트를 제한 없이 예시로 포함한다. 다른 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에서 찾아볼 수 있다.
치료 및/또는 진단 적용 시, 본 개시의 화합물은 전신 및 국소 또는 국부적 투여를 포함하여 다양한 투여 방식을 위해 제형화될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에서 찾아볼 수 있다.
치료되는 특정 병태에 따라, 이러한 제제는 액체 또는 고체 투여형으로 제형화되고 전신 또는 국소 투여될 수 있다. 제제는, 예를 들어, 당업자에게 공지된 바와 같이 시한- 또는 지속-서방형 형태로 전달될 수 있다. 제형화 및 투여를 위한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)]에서 찾아볼 수 있다. 적합한 경로는 경구, 협측, 흡입 스프레이에 의해, 설하, 직장, 경피, 질, 점막경유, 비강 또는 장 투여; 근내, 피하, 골수내 주입을 포함한 비경구 전달, 뿐만 아니라 척추강내, 직접 심실내, 정맥내, 관절내, 흉골내, 활액내, 간내, 병변내, 두개내, 복강내, 비강내, 또는 안구내 주입 또는 다른 방식의 전달을 포함할 수 있다.
주사를 위해, 본 개시의 제제는 수용액에서, 예컨대, 생리학적으로 상용가능한 완충액, 예컨대, 행크액(Hank's solution), 링거액(Ringer's solution), 또는 생리 식염수 완충액에서 제형화되고 희석될 수 있다. 상기 점막경유 투여를 위하여, 투과시키고자 하는 장벽에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 상기 침투제는 일반적으로 당해 기술 분야에 알려져 있다.
본 개시의 실시를 위해 본원에 개시된 화합물을 전신 투여에 적합한 투여량으로 제형화하기 위한 약학적으로 허용되는 불활성 담체의 사용은 본 개시의 범위 내에 있다. 담체의 적절한 선택 및 적합한 제조 실시에 따라, 본 개시의 조성물, 특히, 용액으로 제형화된 조성물은 비경구로, 예컨대, 정맥 내 주사로, 투여될 수 있다. 화합물은 당해 기술 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 경구 투여에 적합한 투여량으로 용이하게 제형화될 수 있다. 그러한 담체는 본 개시의 화합물이 치료하고자 하는 대상체(예를 들어, 환자)에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환약, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 및 현탁액 등으로서 제형화되는 것을 가능하게 한다.
비강 또는 흡입 전달을 위하여, 본 개시의 제제는 또한 당업자에게 알려진 방법에 의해 제형화될 수 있고, 예를 들어, 가용화 물질, 희석 물질, 또는 분산 물질, 예컨대 식염수; 보존제, 예컨대, 벤질 알코올; 흡수 촉진제; 및 플루오로카본을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.
본 개시에 사용하기에 적합한 약학적 조성물은 활성 성분이 이의 의도된 목적을 달성하기 위해 유효량으로 함유되는 조성물을 포함한다. 유효량의 결정은 특히 본원에 제공된 상세한 개시에 비추어 볼 때, 당업자의 역량 내에 적절히 있다. 일반적으로, 본 개시에에 따른 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 성인 인간의 치료에서, 1일 0.01 내지 1000 mg, 0.5 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 및 1일 5 내지 40 mg의 투여량이 사용될 수 있는 투여량의 예이다. 비제한적인 투여량은 1일 10 내지 30 mg이다. 정확한 투여량은 투여 경로, 화합물이 투여되는 형태, 치료될 대상체, 치료될 대상체의 체중, 화합물(들)의 생체 이용률, 화합물(들)의 흡착, 분포, 대사 및 배설(ADME) 독성, 및 주치의의 선호와 경험에 따라 달라질 것이다.
활성 성분 이외에, 이들 약학적 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 경구 투여를 위해 제형화되는 제제는 정제, 당의정, 캡슐, 또는 용액의 형태일 수 있다.
경구용 약학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 조합하고, 선택적으로, 생성된 혼합물을 분쇄(grinding)하고, 요망되는 경우, 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 충전제, 예컨대, 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당류, 셀룰로스 제제, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸-셀룰로스(CMC), 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP: 포비돈)이다. 요망되는 경우, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산, 또는 이의 염, 예컨대, 소듐 알기네이트와 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 선택적으로 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커(lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별하거나 또는 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 제조물은 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐(push-fit capsule), 뿐만 아니라 젤라틴, 및 가소제, 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
D.
정의
본원에서 특정 용어들이 이용되지만, 이들은 제한을 목적으로 하는 것이 아니라 오직 일반적이고 설명적인 의미로만 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본원에 기재된 주제가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
화학식 (I-IV)의 화합물과 관련된 하기 용어는 당업자에 의해 잘 이해되는 것으로 여겨지지만, 하기 정의는 본원에 개시된 주제의 설명을 용이하게 하기 위해 제시된다. 이러한 정의는 본 개시의 검토 시에 당업자에게 명백해질 정의를 배제하는 것이 아니라 보조하고 예시하는 것으로 의도된다.
용어 "선택적으로"가 앞에 있는 지의 여부에 따라, 본원에서 사용되는 용어 치환된, 및 치환기는, 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 모든 원자의 원자가가 유지됨을 단서로 하여 분자 상의 하나의 작용기를 또 다른 작용기에 대하여 변경할 수 있음을 지칭한다. 임의의 주어진 구조식에서 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 치환기는 또한 추가로 치환될 수 있다(예를 들어, 아릴 기 치환기는 다른 치환기, 예컨대, 하나 이상의 위치에서 추가로 치환되는 다른 아릴 기를 가질 수 있다).
치환기 또는 연결 기(linking group)가 좌측에서 우측으로 기재된 이들의 통상적인 화학물질 화학식으로 명시되는 경우, 이들은 우측에서 좌측으로 구조식을 기재함으로써 생성될 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포함한다. 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2와 같고; -C(=O)O-는 -OC(=O)-와 같고; OC(=O)NR-은 -NRC(=O)O-와 같고, 기타 등등도 그러하다.
용어 "독립적으로 선택된"이 사용되는 경우, 언급되는 치환기(예를 들어, R 기, 예컨대, 기 R1, 및 R2 등, 또는 변수, 예컨대, "m" 및 "n")는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, R1과 R2 둘 모두가 치환된 알킬일 수 있거나, R1이 수소일 수 있고, R2가 치환된 알킬일 수 있고, 기타 등등도 그러하다.
용어 단수형은 본원에서 치환기의 기와 관련하여 사용되는 경우에 적어도 하나를 의미한다. 예를 들어, 화합물이 단수형 알킬 또는 아릴로 치환되는 경우, 화합물은 적어도 하나의 알킬 및/또는 적어도 하나의 아릴로 선택적으로 치환된다. 더욱이, 모이어티가 R 치환기로 치환되는 경우, 기는 "R-치환된"으로 지칭될 수 있다. 모이어티가 R-치환된 경우, 모이어티는 적어도 하나의 R 치환기로 치환되고, 각각의 R 치환기는 선택적으로 상이하다.
명명된 "R" 또는 기는 일반적으로, 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 그러한 명칭을 갖는 기에 해당하는 것으로 당해 기술 분야에 인식되는 구조를 가질 것이다. 예시의 목적으로, 상기 기재된 바와 같은 특정의 대표적인 "R" 기는 하기에서 정의된다.
본 개시의 화합물의 설명은 당업자에게 알려져 있는 화학적 결합의 원칙에 의해 제한된다. 이에 따라서, 기가 다수의 치환기들 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 경우, 그러한 치환은 화학적 결합의 원칙을 준수하도록, 그리고 본질적으로 불안정하지 않은, 및/또는 주위 조건, 예컨대, 수성, 중성, 및 여러 공지된 생리학적 조건하에서 불안정할 것 같은 것으로 당업자에게 알려져 있을 화합물을 제공하도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 알려져 있는 화학적 결합의 원칙에 따라 고리 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지에 결합되고, 이에 의해서 본질적으로 불안정한 화합물을 방지한다.
달리 분명하게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "치환기"는 본원에서 정의된 하기 모이어티들 중 하나 이상으로부터 선택된 작용기를 포함한다:
본원에서 사용되는 용어 탄화수소는 수소 및 탄소를 포함하는 임의의 화학적 기를 지칭한다. 탄화수소는 치환되거나 비치환될 수 있다. 당업자에게 알려져 있는 바와 같이, 모든 원자가는 임의의 치환을 만드는 데 만족되어야 한다. 탄화수소는 불포화, 포화, 분지, 비분지, 환형, 다중환형, 또는 이환형일 수 있다. 예시적인 탄화수소는 본원에서 하기에 추가로 정의되며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 알릴, 비닐, n-부틸, 3차-부틸, 에티닐, 사이클로헥실 등을 포함한다.
용어 "알킬"은, 자체가 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 명시되지 않는 한, 완전 포화, 단일 또는 다중불포화일 수 있는 직쇄(즉, 비분지) 또는 분지쇄, 비환형 또는 환형 탄화수소 기, 또는 이들의 조합을 의미하고, 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 이가 및 다가 기를 포함할 수 있다(즉, C1-C10은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 및 10개의 탄소를 포함하는 1개 내지 10개의 탄소를 의미한다). 특정 구현예에서, 용어 "알킬"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 1개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유래된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20개의 탄소를 포함하는 C1-20의 선형(즉, "직쇄"), 분지형, 또는 환형의 포화된 또는 적어도 부분적으로 및 일부 경우에 완전히 불포화된(즉, 알케닐 및 알키닐) 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
대표적인 포화된 탄화수소 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 2차-펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2차-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-데실, n-운데실, 도데실, 사이클로헥실, (사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸, 및 이의 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다
"분지형"은 저급 알킬 기, 예컨대, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 사슬에 결합된 알킬 기를 지칭한다. 저급 알킬"은 1 내지 약 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. "고급 알킬"은 약 10 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 소정의 구현예에서, "알킬"은 특히 C1-8 직쇄 알킬을 지칭한다. 다른 구현예에서, "알킬"은 특히 C1-8 분지쇄 알킬을 지칭한다.
알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 알킬 기 치환기로 선택적으로 치환("치환된 알킬")될 수 있다. 용어 "알킬 기 치환기"는 알킬, 치환된 알킬, 할로, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실, 하이드록실, 아릴옥시, 알콕실, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬옥실, 아르알킬티오, 카르복실, 알콕시카르보닐, 옥소, 및 사이클로알킬을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 알킬 사슬을 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자가 선택적으로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환기는 수소, 저급 알킬(본원에서 "알킬아미노알킬"로도 지칭됨), 또는 아릴이다.
따라서, 본원에서 사용되는 용어 "치환된 알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 포함하고, 여기서 알킬기의 하나 이상의 원자 또는 작용기는 또 다른 원자, 또는, 예를 들어, 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 알콕실, 하이드록실, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설페이트, 시아노, 및 머캅토를 포함한 작용기로 대체된다.
용어 "헤테로알킬"은, 자체가 또는 또 다른 용어와 조합하여, 달리 명시되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, N, P, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 이루어진, 1 내지 20개의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 갖는 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 3 내지 10개의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 갖는 환형 탄화수소 기, 또는 이들의 조합을 의미하고, 여기서 질소, 인, 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N, P 및 S, 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 또는 알킬 기가 분자의 나머지에 부착된 위치에 배치될 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)- CH3, O-CH3, -O-CH2-CH3, 및 -CN을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 2개 또는 3개 이하의 헤테로원자는, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연속적일 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본원에서 사용되는 헤테로알킬 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 기, 예컨대, -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR, -S(O)R, 및/또는 -S(O2)R'을 포함한다. "헤테로알킬"이 언급되고, 이어서 -NR'R 등과 같이 특정 헤테로알킬 기가 언급되는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R"는 중복되거나 서로 배타적인 것이 아님이 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬 기는 명확성을 부가하기 위해 언급된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 -NR'R" 등과 같은 특정 헤테로알킬 기를 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다.
"환형" 및 "사이클로알킬"은 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소 원자의 비-방향족 단일- 또는 다중환형 고리 시스템을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 선택적으로 부분적으로 불포화될 수 있다. 사이클로알킬 기는 또한 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기 치환기, 옥소, 및/또는 알킬렌으로 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클릭 알킬 사슬을 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자를 선택적으로 삽입함으로써 헤테로사이클릭 기를 제공할 수 있으며, 여기서 질소 치환기는 수소, 비치환된 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴이다. 대표적인 단일환형 사이클로알킬 고리는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함한다. 다중환형 사이클로알킬 고리는 아다만틸, 옥타하이드로나프틸, 데칼린, 캠퍼, 캄판, 및 노르아다만틸, 및 융합된 고리 시스템, 예컨대, 디하이드로- 및 테트라하이드로나프탈렌 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은 상기에서 또한 정의된 바와 같은 알킬렌 모이어티를 통해 모분자 모이어티, 예를 들어, C1-20 알킬렌 모이어티에 결합되는 본원에서 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기를 지칭한다. 사이클로알킬알킬 기의 예는 사이클로프로필메틸 및 사이클로펜틸에틸을 포함한다.
용어 "사이클로헤테로알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한 비-방향족 고리 시스템, 불포화되거나 부분적으로 불포화된 고리 시스템, 예컨대, 3- 내지 10-원 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 고리 시스템을 지칭하며, 질소(N), 산소(O), 황(S), 인(P), 및 규소(Si)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.
사이클로헤테로알킬 고리는 선택적으로 다른 사이클로헤테로알킬 고리 및/또는 비-방향족 탄화수소 고리에 융합되거나 달리 결합될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것들을 포함하고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로 원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 소정의 구현예에서, 용어 헤테로사이클릭은, 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 6-원 고리를 포함하여 바이- 또는 트리-사이클릭 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않은, 비-방향족 5-, 6-, 또는 7-원 고리 또는 적어도 하나의 고리 원자가 O, S, 및 N(여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있음)으로부터 선택된 헤테로원자인 폴리사이클릭 기를 지칭하고, 여기서 (i) 각각의 5-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 각각의 6-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 각각의 7-원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 갖고, (ii) 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, (iii) 질소 헤테로원자는 선택적으로 사차화될 수 있고, (iv) 임의의 상기 헤테로사이클릭 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있다. 대표적인 사이클로헤테로알킬 고리 시스템은 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아디아지나닐, 및 테트라하이드로푸라닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은, 자체가 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 명시되지 않는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 사이클릭 버전을 나타낸다. 추가로, 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 결합되는 위치를 점유할 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 및 2-피페라지닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 용어 "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬의 이가 유도체를 지칭한다.
불포화된 탄화수소는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화된 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(l,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 탄화수소 기로 제한되는 알킬 기는 "호모알킬"로 지칭된다.
더욱 구체적으로, 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 단일 수소 분자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 C2-20 포함의 선형 또는 분지형 탄화수소 모이어티로부터 유래된 일가 기를 지칭한다. 알케닐 기는, 예를 들어, 에테닐(즉, 비닐), 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 알레닐, 및 부타디에닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알케닐 기의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타트리에닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 지정된 탄소 원자 개수의 선형 또는 분지형 C2-20 탄소 원자로부터 유래된 일가 기를 지칭한다. "알키닐"의 예는 에티닐, 2-프로피닐(프로파르길), 1-프로피닐, 펜티닐, 헥시닐, 및 헵티닐 기 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 자체가 또는 또 다른 치환기의 일부로서 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기로부터 유래된 선형 또는 분지형 이가 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 선형, 분지형 또는 환형일 수 있다. 알킬렌 기는 또한 선택적으로 불포화되고/거나 하나 이상의 "알킬 기 치환기"로 치환될 수 있다. 알킬렌 기를 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자가 선택적으로 삽입될 수 있고(본원에서 "알킬아미노알킬"로도 지칭됨), 여기서 질소 치환기는 앞서 기재된 바와 같은 알킬이다. 예시적인 알킬렌 기는 메틸렌 (-CH2-); 에틸렌 (-CH2-CH2-); 프로필렌 (-(CH2)3-); 사이클로헥실렌 (-C6H10-); -CH=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH2-; -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CsCCH2-, -CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-, -(CH2)q-N(R)-(CH2)r-(여기서, 각각의 q 및 r은 독립적으로 0 내지 약 20, 예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20의 정수이고, R은 수소 또는 저급 알킬임), 메틸렌디옥실(-O-CH2-O-); 및 에틸렌디옥실(-O-(CH2)2-O-)을 포함한다. 알킬렌 기는 약 2 내지 약 3개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 추가로 6 내지 20개의 탄소를 가질 수 있다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 10개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 그러한 기는 본 개시의 일부 구현예이다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 단쇄 알킬 또는 알킬렌 기이다.
용어 "헤테로알킬렌"은 자체가 또는 또 다른 치환기의 일부로서 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되지만 이로 제한되지 않은 헤테로알킬로부터 유래된 이가 기를 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단부(예를 들어, 알킬렌옥소, 알킬렌디옥소, 알킬렌아미노, 및 알킬렌디아미노 등) 중 어느 하나 또는 이 둘 모두를 점유할 수 있다. 더 나아가, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결 기의 경우, 연결 기의 배향은 연결 기의 화학식이 기재된 방향으로 암시되는 것이 아니다. 예를 들어, 화학식 -C(O)OR'-는 -C(O)OR'-와 -R'OC(O)- 둘 모두를 나타낸다.
용어 "아릴"은, 달리 명시되지 않는 한, 함께 융합되거나 공유하여 연결되는 단일 고리 또는 다중 고리(예컨대, 1 내지 3개의 고리)일 수 있는 방향족 탄화수소 치환기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자(다중 고리 중 각각의 별개의 고리에서)를 함유하는 아릴 기(또는 고리)를 지칭하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 사차화된다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 비-제한적 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4- 옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹사리닐, 5-퀴녹사리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 각각의 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템에 대한 치환기는 후술되는 허용 가능한 치환기의 군으로부터 선택된다. 용어 "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 아릴 및 헤테로아릴의 이가 형태를 지칭한다.
간결함을 위하여, 용어 "아릴"은 다른 용어(예를 들어, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬)과 조합되어 사용되는 경우, 상기 정의된 바와 같은 아릴과 헤테로아릴 고리 둘 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 탄소 원자(예를 들어, 메틸렌 기)가, 예를 들어, 산소 원자로 교체된 그러한 알킬 기(예를 들어, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 및 3-(l-나프틸옥시)프로필 등)를 포함하여, 아릴 또는 헤테로아릴 기가 알킬기(예를 들어, 벤질, 펜에틸, 피리딜메틸, 및 푸릴메틸 등)에 결합되는 그러한 기를 포함하는 것으로 의미된다. 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "할로아릴"은 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴을 포괄하는 것으로 의미된다.
헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴이 특정 수의 구성원(예를 들어, "3 내지 7 원")을 포함하는 경우, 용어 "구성원"은 탄소 또는 헤테로원자를 지칭한다.
추가로, 본원에 사용되는 바와 같은 일반적으로 화학식
로 표현되는 구조는, 치환기 R 기를 포함하는 포화 고리 구조, 부분 포화 고리 구조, 및 불포화 고리구조를 포함하는 고리 구조, 예를 들어, 이로 제한되지 않이지만, 3-탄소, 4-탄소, 5-탄소, 6-탄소, 및 7-탄소 등, 지방족 및/또는 지방족 사이클릭 화합물을 지칭하며, 여기서 R 기는 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며, 존재하는 경우, 하나 이상의 R 기는 각각 고리 구조의 하나 이상의 이용 가능한 탄소 원자 상에서 치환될 수 있다. R 기 및 몇 개의 R 기들의 존재 또는 부재는 일반적으로 치환에 이용가능한 고리 상의 0 내지 몇 개의 범위의 값의 탄소 원자를 갖는 정수인 변수 "n"의 값으로 결정된다. 각각의 R 기는, 1개 초과인 경우, 또 다른 R 기보다는 오히려 고리 구조의 이용가능한 탄소에 대하여 치환된다. 예를 들어, n이 0 내지 2인 상기 구조는 하기를 포함하지만 이로 제한되지 않는 화합물을 포함할 것이다:
등.
환형 고리 구조에서 결합을 나타내는 점선은 결합이 고리에 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 지시한다. 즉, 환형 고리 구조에서 결합을 나타내는 점선은 고리 구조가 포화된 고리 구조, 부분적으로 포화된 고리 구조, 및 불포화된 고리 구조로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 나타낸다.
부호 ()는 분자의 나머지에 대한 모이어티의 부착점을 나타낸다.
방향족 고리 또는 헤테로사이클릭 방향족 고리의 명명된 원자가 "부재"인 것으로 정의되는 경우, 명명된 원자는 직접 결합으로 대체된다.
각각의 상기 용어(예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "사이클로알킬", 및 "헤테로사이클로알킬", "아릴", "헤테로아릴", "포스포네이트" 및 "설포네이트" 뿐만 아니라 이들의 이가 유도체)는 지시된 기의 치환된 형태와 비치환된 형태 둘 모두를 포함하는 것으로 의미된다. 각각의 유형의 기에 대한 선택적인 치환기가 하기에서 제공된다.
알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 일가 및 이가 유도체 기(알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알케닐로 흔히 지칭되는 그러한 기들 포함)에 대한 치환기는, 이로 제한되지 않이지만, 0(제로) 내지 (2m'+l) 범위의 개수의 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R',-C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN, CF3, 불화된 C1-4 알킬, 및 -NO2로부터 선택된 하나 이상의 다양한 기들일 수 있으며, 여기서 m'는 이러한 기들에서 탄소 원자의 총 개수이다. R', R", R'" 및 R""는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴(예를 들어, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환되거나 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시 기, 또는 아릴알킬 기를 지칭할 수 있다. 본원에서 사용되는 "알콕시" 기는 이가 산소를 통해 분자의 나머지에 결합된 알킬이다. 예를 들어, 본 개시의 화합물이 1개 초과의 R 기를 포함하는 경우, 각각의 R 기들은 이러한 R', R", R'" 및 R""들 중 1개 초과가 존재하는 때에 각각의 R', R", R'" 및 R"" 기인 것으로 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 결합되는 경우, 이들은 질소 원자와 조합되어 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 것으로 의미된다. 치환기에 대한 상기 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 수소 기 이외의 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대, 할로알킬(예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함하는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
상기 알킬 기에 대하여 기술된 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기(뿐만 아니라 이의 이가 유도체)에 대한 예시적인 치환기는 다양하며, 예를 들어, 0(제로) 내지 방향족 고리 시스템에 대한 열린 원자가의 총 개수 범위의 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'" -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-4)알콕소, 및 플르오로(C1-4)알킬로부터 선택되고; 여기서 R', R", R'" 및 R""는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 화합물이 1개 초과의 R 기를 포함하는 경우, 각각의 R 기들은 이러한 R', R", R'" 및 R""들 중 1개 초과가 존재하는 때에 각각의 R', R", R'" 및 R"" 기인 것으로 독립적으로 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 두 개는 선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 형성할 수 있고, 상기 화학식에서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이며, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 두 개는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 선택적으로 교체될 수 있으며, 상기 화학식에서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이며, R은 1 내지 4의 정수이다.
상기와 같이 형성된 새로운 고리의 단일 결합들 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 두 개는 선택적으로 화학식 -(CRR')s-X'-(C"R'")d-의 치환기로 대체될 수 있으며, 상기 화학식에서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R" 및 R'"는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 카르복실 기의 -OH가 또 다른 치환기로 대체되고, 일반 화학식 RC(=O)-을 갖는 유기 산 기를 지칭하고, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보사이클릭, 헤테로사이클릭, 또는 방향족 헤테로사이클릭 기이다. 이와 같이, 용어 "아실"은 특히 아릴아실 기, 예컨대, 2-(푸란-2-일)아세틸)- 및 2-페닐아세틸 기를 포함한다. 아실 기의 특정 예는 아세틸 및 벤조일을 포함한다. 아실 기는 또한, 아미드, -RC(=O)NR', 에스테르, -RC(=O)OR', 케톤, -RC(=O)R', 및 알데히드, -RC(=O)H를 포함하도록 의도된다.
용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 본원에서 상호교환 가능하게 사용되며, 예를 들어, 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 이소프로폭실, n-부톡실, 2차-부톡실, 3차-부톡실, 및 n-펜톡실, 네오펜톡실, 및 n-헥속실 등을 포함하여, 산소 원자를 통해 모분자 모이어티에 결합된 포화된(즉, 알킬-O-) 또는 불포화된(즉, 알케닐-O- 및 알키닐-O-) 기를 지칭하고, 여기서 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 앞서 기재된 바와 같고, C1-20 포함의 선형, 분지형, 또는 환형, 포화되거나 불포화된 옥소-탄화수소 사슬을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시알킬"은 알킬-O-알킬 에테르, 예를 들어, 메톡시에틸 또는 에톡시메틸 기를 지칭한다.
"아릴옥실"은 치환된 아릴을 포함하여 아릴-O- 기를 지칭하며, 여기서 아릴 기는 앞서 기재된 바와 같다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴옥실"은 페닐옥실 또는 헥실옥실, 및 알킬, 치환된 알킬, 할로, 또는 알콕실 치환된 페닐옥실 또는 헥실옥실을 지칭할 수 있다.
"아르알킬"은 아릴-알킬-기를 지칭하며, 여기서 아릴 및 알킬은 앞서 기재된 바와 같고, 치환된 아릴 및 치환된 알킬을 포함한다. 예시적인 아르알킬 기는 벤질, 페닐에틸, 및 나프틸메틸을 포함한다.
"아르알킬옥실"은 아르알킬-O- 기를 지칭하며, 여기서 아르알킬 기는 앞서 기재된 바와 같다. 예시적인 아르알킬옥실 기는 벤질옥실, 즉 C6H5-CH2-O-이다. 아르알킬옥실 기는 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시카르보닐"은 알킬-O-C(=O)- 기를 지칭한다. 예시적인 알콕시카르보닐 기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부틸옥시카르보닐, 및 3차-부틸옥시카르보닐을 포함한다.
"아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(=O)- 기를 지칭한다. 예시적인 아릴옥시카르보닐 기는 페녹시- 및 나프톡시-카르보닐을 포함한다.
"아르알콕시카르보닐"은 아르알킬-O-C(=O)- 기를 지칭한다. 예시적인 아르알콕시카르보닐 기는 벤질옥시카르보닐이다.
"카바모일"은 화학식 -C(=O)NH2의 아미드 기를 지칭한다. "알킬카바모일"은 R'RN-C(=O)- 기를 지칭하고, 여기서 R 및 R' 중 하나는 수소이고, R 및 R' 중 다른 하나는 앞서 기재된 바와 같은 알킬 및/또는 치환된 알킬이다. "디알킬카바모일"은 R'RN-C(=O)- 기를 지칭하고, 여기서 각각의 R 및 R'는 독립적으로 앞서 기재된 바와 같은 알킬 및/또는 치환된 알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 카르보닐디옥실은 화학식 -O―C(=O)―OR의 카르보네이트 기를 지칭한다.
"아실옥실"은 아실-O- 기를 지칭하고, 여기서 아실은 앞서 기재된 바와 같다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭하고, 또한 유기 라디칼에 의해 하나 이상의 수소 라디칼이 대체된 암모니아로부터 유도된 당해 기술 분야에 알려져 있는 바와 같은 질소 함유 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "아실아미노" 및 "알킬아미노"는 각각 아실 및 알킬 치환기를 갖는 특정 N-치환된 유기 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용되는 "아미노알킬"은 알킬렌 링커에 공유 결합된 아미노 기를 지칭한다. 보다 구체적으로, 본원에서 사용되는 용어 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 트리알킬아미노는 질소 원자를 통해 모분자 모이어티에 결합된 각각 1, 2, 또는 3개의 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 용어 알킬아미노는 구조 -NHR'를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 R'는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기이고; 반면에 용어 디알킬아미노는 구조 -NR'R"를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 R' 및 R"는 각각 알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 용어 트리알킬아미노는 구조 -NR'R"R"'를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 R', R", 및 R'"는 각각 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 추가로, 함께 취해진 R', R", 및/또는 R'"는 선택적으로 -(CH2)k-일 수 있고, 여기서 k는 2 내지 6의 정수이다. 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 디에틸아미노카르보닐, 메틸에틸아미노, 이소프로필아미노, 피페리디노, 트리메틸아미노, 및 프로필아미노를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
아미노 기는 -NR'R"이고, 여기서 R' 및 R"는 전형적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
용어 알킬티오에터 및 티오알콕실은 황 원자를 통해 모분자 모이어티에 결합된 포화되거나(즉, 알킬-S-) 불포화된(즉, 알케닐-S- 및 알키닐-S-) 기를 지칭한다. 티오알콕실 모이어티의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
"아실아미노"는 아실-NH- 기를 지칭하고, 여기서 아실은 앞서 기재된 바와 같다. "아로일아미노"는 아로일-NH- 기를 지칭하고, 여기서 아로일은 앞서 기재된 바와 같다.
용어 "카르보닐"은 -(C=O)- 기를 지칭하고, 및 일반식 R-C(=O)H로 표현되는 알데히드 기를 포함할 수 있다.
용어 "카르복실"은 -COOH 기를 지칭한다. 그러한 기는 또한 본원에서 "카르복실산" 모이어티로 지칭된다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로", "할라이드", 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도 기를 지칭한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-4)알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 및 3-브로모프로필 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 것으로 의미된다.
용어 "하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
용어 "하이드록시알킬"은 -OH 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "머캅토"는 -SH 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 탄소 원자 또는 또 다른 원소에 이중 결합된 산소 원자를 의미한다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
용어 "티오"는 탄소 또는 산소 원자가 황 원자로 대체된 본원에서 앞서 기재된 바와 같은 화합물을 지칭한다.
용어 "설페이트"는 -SO4 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 티오하이드록실 또는 티올은 화학식 -SH의 기를 지칭한다.
보다 구체적으로, 용어 "설파이드"는 화학식 -SR의 기를 갖는 화합물을 지칭한다.
용어 "설폰"은 설포닐 기 -S(O2)R를 갖는 화합물을 지칭한다.
용어 "설폭사이드"는 설피닐 기 -S(O)R을 갖는 화합물을 지칭한다.
용어 우레이도는 화학식 -NH-CO-NH2의 우레아 기를 지칭한다.
명세서 및 청구항 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 모든 호변이성질체, 동질체, 및 광학- 및 입체이성질체, 뿐만 아니라 그러한 이성질체 및 혼합물이 존재하는 라세미 혼합물을 포괄해야 한다.
본 개시의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있고; 절대 입체화학과 관련하여 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대하여 D- 또는 L-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하이성질체, 입체이성질체 형태를 지닐 수 있고, 개별 이성질체들은 본 개시의 범위 내에 포함된다. 본 개시의 화합물은 합성하고/거나 분리하기에는 너무 불안정한 것으로 당해 기술 분야에 알려져 있는 것들을 포함하지 않는다. 본 개시는 라세미, 스케일믹(scalemic) 및 선택적으로 순수한 형태의 화합물을 포함하는 것으로 의미된다. 광학적 활성 (R)- 및 (S)-, 또는 D- 및 L-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀성 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 기하이성질체와 Z 기하이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 모든 입체화학 형태의 구조, 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 본 개시의 범위 내에 있다.
본 개시의 특정 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이고, 화합물의 모든 그러한 호변이성질체 형태는 본 개시의 범위 내에 있다. 본원에서 사용되는 용어 "호변이성질체"는 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 또 다른 형태로 용이하게 변환되는 둘 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 지칭한다.
달리 기술되지 않는 한, 본원에서 묘사된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재 하에서만 달라지는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소에 의해 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C- 풍부한 탄소로 대체된 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시 범위 내에 있다.
본 개시의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위 원소의 비자연적인 비율을 함유할 것이다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 중수소(3H), 아이오딘-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위 원소로 방사성표지될 것이다. 본 개시의 화합물의 모든 동위 원소적 변형은, 방사성이든 아니든, 본 개시의 범위 내에 포함될 것이다.
본 개시의 화합물은 염으로 존재할 수 있다. 본 개시는 이러한 염을 포함한다. 적용가능한 염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말리에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 (예를 들어, (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세믹 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물, 석시네이트, 벤조산염 및 글루타민산과 같은 아미노산에 대한 염)을 형성한다. 이러한 염들은 통상의 기술자들에게 알려진 방법에 의해서 제조될 수 있다. 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사 염과 같은 염기 부가 염이 포함된다. 본 개시의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유할 때, 산 부가 염은 그러한 화합물의 중성 형태와 순수하거나 적합한 비활성 용매에서 또는 이온 교환으로 충분한 양의 요망되는 산과 접촉시켜 수득할 수 있다. 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들 뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베린산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤조설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한 알긴산 및 기타 등등과 같은 아미노산염과 글루쿠론산 또는 갈락투론산 및 기타 등등과 같은 유기산염이 포함된다. 본 개시의 소정의 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 작용기와 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 염과 염기 또는 산을 접촉시키고 종래의 방법으로 모 화합물을 분리함으로써 재생성될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매 내의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에서 다양한 염의 형태에 따라 다르다.
본 개시의 특정 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 본 개시의 범위 내에 포함된다. 본 개시의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 구조로 존재할 수 있다. 일반적으로 모든 물리적 형태는 본 개시에 의해 고려되는 용도와 동등하고 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
염 형태 외에도, 본 개시는 전구약물 형태에 있는 화합물을 제공한다. 본원에서 설명된 화합물의 전구약물은 본 개시의 화합물을 제공하기 위해 생리적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화가 일어나는 화합물들이다. 또한 전구약물은 체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 개시의 화합물로 변환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 위치할 때 본 개시의 화합물로 서서히 변환된다.
용어 "보호기"는 화합물의 일부 또는 전체 반응 부분을 차단하고, 보호기가 제거될 때까지 이러한 부분이 화학 반응에 참여하지 못하게 하는 화학적 모이어티를 지칭하고, 예를 들어 이러한 모이어티는 문헌[T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. John Wiley & Sons (1999)]에 열거 및 설명되어 있다. 다른 보호기를 사용하는 경우, 각 (다른) 보호기를 다른 수단으로 제거 가능한 것이 유리할 수 있다. 완전히 다른 반응 조건 하에서 제거되는 보호기는 이러한 보호기의 차등 제거를 허용한다. 예를 들어 보호기는 산, 염기, 및 수소화분해에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 3차-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산에 약하고, 수소화분해에 의해 제거될 수 있는 Cbz 기 및 염기에 불안정한 Fmoc 기에 의해 보호되는 아미노 기가 존재할 때 카르복시 및 하이드록시 반응 부분을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 카르복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 3차-부틸 카르바메이트 또는 산 및 염기 안정성 모두를 가지지만 가수분해로 제거 가능한 카바메이트와 같이 산에 약한 기로 차단된 아민의 존재 하에 제한 없이 메틸, 에틸 및 아세틸과 같은 염기에 약한 기로 차단될 수 있다.
카르복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 또한 벤질기와 같이 가수분해로 제거가능한 보호기로 차단될 수 있으며, 산과 수소 결합을 할 수 있는 아민기는 Fmoc와 같은 염기에 약한 기로 차단될 수 있다. 카르복실산 반응성 모이어티는 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화적으로-제거할 수 있는 보호기로 차단될 수 있으며, 반면에 공존하는 아미노 기는 불소에 약한 실릴 카바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 산- 및 염기- 보호기가 존재 하에 유용한데, 이는 전자(former)가 안정하고 금속 또는 pi-산 촉매에 의해 후속적으로 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴-차단 카르복실산은 산에 약한 t-부틸 카바메이트 또는 염기에 약한 아세테이트 아민 보호기가 있을 때 팔라듐(O)-촉매화 반응에 의해 탈보호될 수 있다. 그러나 보호기의 더욱 또 다른 형태는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔류물이 수지에 부착되는 한, 해당 작용기는 차단되고 반응할 수 없다. 일단 수지로부터 방출되면, 작용기는 반응할 수 있다.
전형적인 차단기/보호기는 하기 모이어티를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
오랜 특허법 관례에 따라, 용어 부정관사("a", "an") 및 정관사("the")는 청구범위를 포함하여 본 출원에서 사용될 때 "하나 이상"을 지칭한다. 따라서 예를 들어 "대상체"에 대한 언급은, 문맥 상 명백히 반대되지 않는 한(예를 들어, 복수의 대상체), 복수의 대상체를 포함하고, 기타 등등도 그러하다.
본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 필요한 경우를 제외하고, 용어 "포함하다(comprise)", "포함하다(comprises)", 및 "포함하는(comprising)"은 비배타적 의미로 사용된다. 마찬가지로, 용어 "포함하다(include)" 및 이의 문법적 변형은 목록 내 항목의 인용이 나열된 항목으로 대체되거나 추가될 수 있는 다른 유사한 항목의 배제가 되지 않도록 비제한적으로 의도된다.
명세서 및 첨부된 청구항의 목적에 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 양, 크기, 치수, 비율, 형상, 제형, 변수, 백분율, 정량, 특징 및 기타 수치 값을 표현하는 모든 수는, 용어 "약"이 값, 양 또는 범위를 명시적으로 나타내지 않을 수 있더라도 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상반되게 지시되지 않는 한, 다음의 명세서 및 첨부된 청구항에 제시된 수치 변수는 정확하지 않으며 정확할 필요는 없지만, 허용 오차, 환산 계수, 반올림, 측정 에러 및 기타 등등, 및 본원에 개시된 주제에 의해 획득하고자 하는 요망되는 특성에 따라 당업자에게 공지된 다른 인자들을 반영하는, 원하는 값의 근사치 및/또는 이보다 더 크거나 작을 수 있다. 예를 들어, 값을 언급할 때 용어 "약"은 명시된 양으로부터 일부 구현예에서는 ± 100%, 일부 구현예에서는 ± 50%, 일부 구현예에서는 ± 20%, 일부 구현예에서는 ± 10%, 일부 구현예에서는 ± 5%, 일부 구현예에서는 ± 1%, 일부 구현예에서는 ± 0.5%, 및 일부 구현예에서는 ± 0.1%의 변화를 포함하는 것으로 의미될 수 있으며, 이러한 변화는 개시된 방법을 수행하거나 개시된 조성물을 사용하는 데 적절하다.
또한, 용어 "약"은 하나 이상의 숫자 또는 수치 범위와 관련하여 사용되는 경우, 범위 내의 모든 수를 포함하여 그러한 모든 수를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 제시된 수치 값의 상측 및 하측 경계를 확장함으로써 상기 범위를 수정한다. 종점에 의한 수치 범위의 기재는 이러한 범위에 포함된 이의 소수(예를 들어, 1 내지 5의 기재는 1, 2, 3, 4 및 5는 물론 이의 소수, 예를 들어, 1.5, 2.25, 3.75, 4.1, 및 기타 등등을 포함함) 및 이러한 범위 내의 임의의 범위를 포함하는 모든 수, 예를 들어, 정수를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본원에 개시된 주제의 대표적인 구현예를 실시하기 위해 당업자에게 지침을 제공하기 위해 포함되었다. 본 개시 및 당업자의 일반적인 수준에 비추어, 당업자는 하기 실시예가 단지 예시적인 것으로 의도되고, 본원에 개시된 주제의 범위로부터 벗어남 없이 다수의 수정, 변형 및 변경이 이용될 수 있음을 이해할 수 있다. 하기 합성 설명 및 특정 실시예는 단지 예시의 목적으로 의도되었으며, 다른 방법에 의해 본 개시의 화합물을 제조하는 임의의 방식으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1
이종가 FAP 및 PSMA 리간드
1.1 실험 절차 및 스펙트럼 특성화
메틸 (6-하이드록시퀴놀린-4-카르보닐)글리시네이트(2): 6-하이드록시퀴놀린-4-카르복실산(1)(200 mg, 1.05 mmol, 1.0 eq.), 메틸 글리시네이트 HCl 염(200 mg, 1.58 mmol, 1.5 eq.) 및 HATU(603 mg, 1.58 mmol, 1.5 eq.)를 5 mL의 무수 DMF에 용해시켰다. 용액에, DIPEA(0.46 mL, 2.64 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 혼합물을 25g C18 카트리지 상에 로딩하고, 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 생성물 2를 76%의 수율(209 mg)로 황색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.69 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ 172.4, 160.9, 145.1, 143.7, 129.7, 129.4, 128.3, 121.8, 119.6, 112.4, 109.1, 56.8, 44.8. ESI-MS: m/z C13H13N2O4 [M + H]+에 대한 계산치 261.3; 실측치 261.0.
메틸 (6-(3-((3차-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-카르보닐)글리시네이트 (3): 메틸 (6-하이드록시퀴놀린-4-카르보닐)글리시네이트 (2) (100 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq.), 3-(Boc-아미노) 프로필 브로마이드(230 mg, 0.96 mmol, 2.5 eq.)를 4 mL의 무수 DMF에 용해시켰다. Cs2CO3(376 mg, 1.15 mmol, 3.0 eq.)를 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 나머지 혼합물을 25g C18 카트리지 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 생성물 3을 54%(86 mg)의 수율로 황색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68-8.37 (m, 2H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.1, 167.2, 158.4, 144.7, 142.3, 128.4, 126.1, 124.7, 119.1, 103.7, 79.5, 60.4, 52.5, 41.4, 37.7, 29.3, 28.4. ESI-MS: m/z C21H28N3O6 [M + H]+에 대한 계산치 418.5; 실측치 418.1.
3차-부틸(S)-(3-((4-((2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)퀴놀린-6-일)옥시)프로필)카바메이트 (5): 화합물 3(145 mg, 0.347 mmol, 1.0 eq.) 및 LiOH(58.4 mg, 1.39 mmol, 4.0 eq.)를 5 mL의 H2O/THF(1/1)에서 6시간 동안 교반하였다. 대부분의 THF를 진공 하에 제거한 후, 혼합물을 25g C18 카트리지 상에 로딩하고, MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 용리하여 염을 제거하였다. 용매를 제거하고 건조시킨 후, 생성물 4를 정량적 수율로 수득하였다. 무수 DMF(4 mL) 중 4(144 mg, 0.357 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 (S)-피롤리딘-2-카보니트릴(56.8 mg, 0.428 mmol, 1.2 eq.), HATU(163 mg, 0.428 mmol, 1.2 eq.) 및 DIPEA(125 μL, 0.714 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 6시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 혼합물을 25g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 생성물 5를 80%(135 mg)의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.84-4.72 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.38-2.17 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.35-1.27 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.6, 167.5, 157.9, 156.2, 146.3, 130.2, 125.7, 123.7, 119.3, 118.0, 103.3, 79.0, 65.9, 46.8, 45.7, 42.2, 37.6, 29.8, 29.3, 28.4, 25.1. ESI-MS: m/z C25H32N5O5 [M + H]+에 대한 계산치 482.6; 실측치 482.2.
(S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-(펜트-4-이아미도)프로폭시)퀴놀린-4-카르복사미드(FAP-아세틸렌1): 화합물 5(100 mg, 0.207 mmol.)를 TFA/메틸렌 클로라이드(1/1)의 1 mL 용액으로 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 혼합물을 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 생성물 6을 정량적 수율로 수득하였다. DMF(1 mL) 중 6(10 mg, 0.026 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 펜트-4-이노에이트(7)(5.12 mg, 0.026 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA(13.5 μL, 0.078 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 혼합물을 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 8.6 mg의 FAP-아세틸렌1을 71%의 수율로 수득하였다. ESI-MS: m/z C25H28N5O4 [M + H]+에 대한 계산치 462.2; 실측치 462.1.
(((S)-5-(5-아미노-N-(4-브로모벤질)펜탄아미도)-1-카르복시펜틸)카바모일)-L-글루탐산(9): DMF(2 mL) 중 8(214 mg, 0.326 mmol, 1.0 eq.) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 5-((3차-부톡시카르보닐)아미노)펜타노에이트(102.5 mg, 0.326 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(170 μL, 0.978 mmol, 3.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제물에 실온에서 2 mL의 TFA/CH2Cl2(1:1)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 9(143 mg, 75%)를 백색 고형물로서 제공하였다. H1-NMR (500 MHz, D2O): δ 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 2H), 3.05-2.88 (m, 2H), 2.59-2.38 (m, 4H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.82-1.46 (m, 8H), 1.39-1.24 (m, 2H).
(10S,23S,27S)-10-아미노-18-(4-브로모벤질)-2,2-디메틸-4,11,17,25-테트라옥소-3-옥사-5,12,18,24,26-펜타아자노나코산-23,27,29-트리카르복실산(10): DMF(2 mL) 중 9 (139 mg, 0.236 mmol, 1.0 eq.) 및 Fmoc-L-Lys(Boc)-OSu (133.9 mg, 0.236 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(250 □L, 1.42 mmol, 6.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제물에 DMF(3 mL) 중 2 mL의 20% 피페리딘을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 10(125 mg, 65%)을 백색 고형물로서 제공하였다. H1-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.43-8.32 (m, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.40-6.26 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.23-2.97 (m, 5H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.31-2.15 (m, 3H), 1.96-1.43 (m, 14H), 1.35 (s, 9H), 1.29-1.15 (m, 4H); [M + H]+ C35H56BrN6O11에 대한 계산치, 815.3192; 실측치, 815.3184.
(11S,24S,28S)-1-아지도-19-(4-브로모벤질)-11-(4-((3차-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-9,12,18,26-테트라옥소-3,6-디옥사-10,13,19,25,27-펜타아자트리아콘탄-24,28,30-트리카르복실산(11): DMSO(100 μL) 중 10(47.3 mg, 0.058 mmol, 1.0 eq.) 및 아지도-PEG3-NHS 에스테르(20 mg, 0.058 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 실온에서 DIPEA(80 μL, 0.464 mmol, 8.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 11(42 mg, 70%)을 백색 고형물로서 제공하였다. ESI-MS: m/z C44H71BrN9O15 [M + H]+에 대한 계산치 1044.4; 실측치 1044.3.
(14S,27S,31S)-22-(4-브로모벤질)-14-(4-((3차-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-1-(4-(3-((3-((4-((2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카르바모일)퀴놀린-6-일)옥시)프로필)아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-12,15,21,29-테트라옥소-3,6,9-트리옥사-13,16,22,28,30-펜타아자트리아콘탄-27,31,33-트리카르복실산(12): t-BuOH:H2O(1:2, 300 μL) 중 FAP-아세틸렌1(6 mg, 0.0129 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 CuSO4·5H2O(0.486 mg, 0.0019 mmol, 0.15 eq.) 및 소듐 아스코르베이트(1.15 mg, 0.0058 mmol, 0.45 eq.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 DMSO(100 □L) 중 생성물 11(13.5 mg, 0.0129 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 12(16.7 mg, 86%)를 백색 고형물로서 제공하였다. ESI-MS: m/z C69H98BrN14O19 [M + H]+에 대한 계산치 1505.6; 실측치 1505.4.
(14S,27S,31S)-22-(4-브로모벤질)-1-(4-(3-((3-((4-((2-(S))-2-시아노피롤리딘-1-일))-2-옥소에틸)카르바모일)퀴놀린-6-일)옥시)프로필)아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-12,15,21,29-테트라옥소-14-(4-(2-(4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일)아세트아미도)부틸)-3,6,9-트리옥사-13,16,22,28,30-펜타아자트리아콘탄-27,31,33-트리카르복실산(SB-FAP-01): 화합물 12(9 mg, 0.0059 mmol)에 1 mL의 TFA/CH2Cl2(1:1)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 정량적 수율로 유리 아민을 제공하였다. DMSO(50 μL) 중 아민(3.8 mg, 0.0027 mmol, 1.0 eq.) 및 DOTA-NHS-에스테르(3.08 mg, 0.004 mmol, 1.5 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(4.7 μL, 0.027 mmol, 10.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 미정제물을 용리액으로서 H2O 중 0.1% TFA 및 아세토니트릴 중 0.1% TFA를 사용하여 분취용 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결건조시켜 화합물 SB-FAP-01(3.3 mg, 69%)을 백색 고형물로서 제공하였다. [RP-HPLC 정제는 Agilent System, λ 254 nm, 250 mm x 10 mm Phenomenex Luna C18 컬럼, 용매 구배: 90% H2O(0.1% TFA) 및 10% ACN(0.1% TFA)을 사용하여 달성되었고, 5 mL/분의 유량으로 25분 내에 90%의 ACN에 도달하고, 생성물은 13.8 분에서 용리됨]. HRMS (ESI) m/z: [M + H]+ C80H114BrN18O24에 대한 계산치, 1789.7456; 실측치, 1789.7442.
1.2
SB-FAP-01
의 결합 친화성(Ki)
SB-FAP-01의 결합 친화성(Ki)은 표 2에 제공된다.
실시예 2
동형이가 FAP 리간드
일부 구현예에서, 동형이가 FAP 리간드는 하기 반응식을 통해 제조될 수 있다:
일부 구현예에서, 동형이가 FAP 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
실시예 3
이종이가 FAP 리간드
다른 구현예에서, 이종이가 FAP 리간드는 하기 구조를 갖는 FAP-알부민 이종이가 화합물을 포함한다:
실시예 4
FAP 및 PSMA를 표적화하는 이종이가 치료요법
4.1 개요
일부 구현예에서, 본원에 개시된 주제는 각각 종양 미세환경(TME) 내에서 빈번하게 과발현되는 2개의 주요 세포 표면 프로테아제인 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP) 및 전립선-특이적 막 항원(PSMA)에 관여하는 치료학적 방사선약제를 제공한다. 후자는 또한 대부분의 전립선 종양 상피에서 발현된다. 영상화 및 요법을 위해 더 넓은 스펙트럼의 암에 관여시키기 위해, 최적화된 링커를 사용하여 소분자 FAP 및 PSMA-표적화 모이어티를 컨쥬게이션시켜 64Cu-표지된 화합물을 제공하였다.
대표적인 화합물 FP-L1 및 FP-L2를 FAP 및 PSMA-결합 약리단을 부착시키는 2개의 링커 작제물을 사용하여 합성하였다. FAP 및 PSMA에 대한 시험관내 억제 상수(Ki)를 결정하였다. 인간 신경아교종(U87), 흑색종(SK-MEL-24), 및 전립선암(PSMA+ PC3 PIP 및 PSMA-PC3 flu) 및 투명 세포 신세포 암종주(PSMA+/PSMA- 786-O)에서 세포 흡수 검정 및 유세포 분석을 수행하였다. U87, SK-MEL-24, PSMA+ PC3 PIP, 및 PSMA+ 786-O 실험 이종이식편 모델 및 췌장암의 KPC 유전자 조작된 마우스 모델을 사용하여 정량적 양전자 방출 단층촬영/컴퓨터 단층촬영(PET/CT) 및 조직 생체분포 연구를 수행하였다.
64Cu-FP-L1 및 -L2는 높은 방사선화학적 수율 및 몰 활성으로 생산되었다. Ki 값은 FAP와 PSMA 둘 모두에 대해 나노몰 범위였다. PET 영상화 및 생체분포 연구는 FAP 및 PSMA에 대한 64Cu-FP-L1 및 64Cu-FP-L2의 높고 특이적 표적화를 나타냈다. 64Cu-FP-L1은 64Cu-FP-L2보다 더 유리한 약동학을 나타냈다. 64Cu-FP-L1은 2시간째에 U87 모델에서 64Cu-FAPI-04와 유사한 종양 흡수를 나타냈다. 64Cu-FP-L1은 PSMA+ PC3 PIP 종양에서 주사 후 1 내지 24시간째로부터 조직 그램 당 >10% 주사 용량에서 높은 종양 흡수 및 체류를 나타냈다.
요약하면, 64Cu-FP-L1은 FAP 및 PSMA의 높고 특이적 종양 표적화를 입증하였다. 이 화합물은 종양 세포 표면 상에서 또는 TME 내에서 FAP, PSMA, 또는 이 둘 모두를 발현하는 병변의 영상화를 가능하게 해야 한다. FP-L1은 이질성 종양의 관리를 위한 치료학적 제제로 용이하게 전환될 수 있다.
4.2 배경
치료학적 방사선약제는 높은 효능 및 낮은 독성으로 전이성 암을 갖는 환자를 치료하는 데 사용된다(Herrmann et al., 2020; Siva et al., 2020; Imlimthan et al., 2021; Uijen et al., 2021). 지난 10년 동안, 방사선약제의 개발은 한 번에 하나의 표적으로 특정 생물학적 표적에 대해 선택적인 세포 표면 수용체를 표적화하는 데 초점을 맞추었다. 그러한 "1-분자, 1 수용체" 전략은 상당한 성과를 제공하였다. 하나의 성공적인 저분자량 방사선치료제인 68Ga-/177Lu-DOTATATE는 소마토스타틴 수용체-양성 위장췌장 신경내분비 종양을 치료하기 위한 규제 승인을 받았다. 또한, 전립선-특이적 막 항원(PSMA)-기반 치료학적 방사선약제를 포함하는 여러 유망한 제제가 파이프라인에 있다(Herrmann et al., 2020).
그러나, 내성을 빠르게 발달시키는 많은 암의 이질성 및 능력으로 인해, 이러한 고도로 선택적인 제제는 단지 일시적인 경감을 제공할 수 있다. 종양 세포, 혈관계, 및 종양 기질에서 차등 발현되는 종양 미세환경(TME)에서 적절한 세포를 표적화하는 것은, 특히 동시에 수행되는 경우, 효능을 향상시키기 위해 직접적인 종양 표적화를 보완할 수 있다(Bejarano et al., 2021). 임의의 하나의 특정 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP) 및 PSMA를 표적화하는 이종이가 제제는 둘 모두 TME 내에서 풍부하게 발현되고 후자는 전립선 종양 세포 상에서 발현되기 때문에 암 검출 및 요법을 향상시킬 수 있는 것으로 사료된다. FAP는 암-관련 섬유아세포(CAF)에서 발현되는 반면(Garin-Chesa et al., 1990), PSMA는 대부분의 전립선암 및 대부분의 고형 종양 신생혈관에서 발현된다(Chang et al., 1999; Wernicke et al., 2017; Spatz et al., 2018). FAP와 PSMA 둘 모두는 많은 공격성 암에서 질병 진행 동안 존재하는 것으로 알려져 있으며 공격성 및 전이성 질병에서 증가된 발현을 나타낸다(Cohen et al., 2008; Busek et al., 2016; Lpez et al., 2016; Solano-Iturri et al., 2020a; Solano-Iturri et al., 2020b; Hofman et al., 2021).
PSMA-기반 방사선치료제는 전이성 거세-저항성 전립선암(mCRPC)에서 표준 치료에 비해 유익한 것으로 입증되었다(Hofman et al., 2021; Hofman et al., 2020). mCRPC를 갖는 환자는 이종성이고, 일부 경우에, PSMA의 발현이 없는 병변을 갖는다(Paschalis et al., 2019). PSMA-음성인 병변, 예를 들어, 신경내분비 전립선암(NEPC)은 특히 공격적이고, 종종 대사적으로 활성인 질환을 나타낼 수 있다. 이러한 사실은 종양에서 18F-플루오르데옥시글루코스(FDG)의 높은 흡수를 갖는 환자에서의 이의 사용을 피함으로써 PSMA-유도 요법을 위한 환자를 선택하는 데 사용되었다(Paschalis et al., 2019).
최근의 면역조직화학(IHC) 연구는 FAP 발현이 유전적 서브타입, 치료 요법, 또는 전이 위치에 관계없이 mCRPC의 특징이라는 것을 추가로 밝히기 시작하였다(Hintz et al., 2020; Kesch et al., 2021). 최근 연구는 또한 FAP-기반 PET 영상화가 FDG PET/CT보다 PSMA-음성 전이성 병변을 검출하는 데 더 민감한 것으로 나타났다(Isik et al., 2021; Kessel et al., 2021). FAP-기반 PET 영상화는 다양한 악성종양에서 새로운 진단 도구로 부상하였다(Kratochwil et al., 2019; Mona et al., 2021). FAP는 인간 상피 종양의 >90%에서 CAF 상에서 과발현되는 통합 막 프로테아제이다(Kalluri, 2016). 이는 또한 여러 악성종양에 대한 독립적인 음성 예후 인자이며(Fitzgerald and Weiner, 2020), 마우스 및 인간에서 세포 표면 및 혈액에서 용해성 순환 형태로 존재한다(Keane et al., 2014). CAF는 암 세포의 성장을 촉진하는 사이토카인, 케모카인, 대사산물, 효소, 및 세포외 매트릭스 분자를 생산하는 데 중요한 역할을 한다(Kalluri, 2016). PSMA와 마찬가지로, FAP는 유망한 임상 제제 68Ga-FAPI-04 및 68Ga-FAPI-46을 포함하는 고친화성 억제제를 사용하여 다양한 종양의 선택적 표적화를 가능하게 한다(Brennen et al., 2012)(도 9)(Loktev et al., 2019). FAP와 마찬가지로, PSMA는 또한 글루타메이트 카르복시펩티다제 II(GCP II)로 알려진 프로테아제이며, 대부분의 공격적인 고형 종양에서 내피 세포 침습 및 혈관형성을 증가시킨다(Conway et al., 2013).
구리-64 [반감기(t1/2) = 12.7시간; β+: 17.4%, Eβ+(평균) = 278 keV]는 독특한 붕괴 프로파일을 가지며 주로 PET 영상화에 사용되는 반면, 67Cu[t1/2 = 61.9h, β- = 100%, Eβ-(평균) = 141 keV]는 치료를 위한 유망한 방사성 동위원소이다. 구리-64는 항체, 펩티드, 및 소분자의 PET 영상화를 위한 단기 방사성 동위원소에 대한 매력적인 대안이다(Ling et al., 2019). 64Cu-DOTATATE(LUTATHERA®)의 최근 규제 승인은 여러 분자 표적화된 방사선치료제 적용을 위한 64Cu-표지된 화합물의 개발을 촉발시켰다(Ling et al., 2019).
임의의 하나의 특정 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 2개의 임상적으로 시험된 고친화성 FAP 및 PSMA-기반 표적화 모이어티를 사용하는 이종이가 화합물이 결합하고, 주어진 악성종양, 예컨대, PSMA+ mCRPC 및 PSMANEPC 내에서 다양한 암 및 암 서브타입의 영상화 및 요법을 가능하게 하는 것으로 사료되었다. 이러한 화합물은 또한 PSMA+ 신생혈관 및 FAP+ 종양 세포 또는 CAF, 예를 들어, 교모세포종을 갖는 고형 악성종양에서 PSMA-기반 방사선치료제의 보유를 향상시킬 수 있다(Uijen et al., 2021; Busek et al., 2016; ). 이 가설을 시험하기 위한 첫 번째 단계에서, FAP 및 PSMA를 표적화하는 2개의 상이하게 결합하는 약리단을 갖는 최적화된 이종이가 화합물을 개발하였다.
이전에 최적화된 소분자 FAP 표적화 모이어티(Jansen et al., 2014; Slania et al., 2021), 및 PSMA 표적화 플랫폼이 사용되어 고친화성 헤테로이가 화합물이 생성되었다(Shallal et al., 2014). 화합물을 64Cu로 표지하고, 관련 인간 이종이식편 및 췌관 선암종(PDAC)의 KPC 유전자 조작된 마우스 모델(GEMM)에서 전임상 영상화 연구에서 평가하였다.
4.3 재료 및 방법
4.3.1 시약, 세포주, 및 동물 모델
시험관내 및 생체내 평가를 위해 6개의 세포주를 사용하였다: U87(교모세포종), SK-MEL-24(흑색종), PSMA+ PC3 PIP, 및 PSMAPC3 flu(전립선 암종), PSMA+ 786-O, PSMA-786-O(신세포 암종). 6 내지 8주령된 수컷, 비비만 당뇨병/shi-scid/IL-2rγ(null)(NSG) 마우스(Johns Hopkins Animal Resources Core)에 지시된 세포주를 피하 이식하였다.
4.3.2 시험관내 검정
4.3.2.1 경쟁적 억제 검정
화합물의 PSMA 결합 친화성을 이전에 보고된 바와 같이 경쟁적 억제 검정을 사용하여 결정하였다(Banerjee et al., 2011). FAP, 프롤릴 엔도펩티다제(PREP), 및 디펩티딜 디펩티다제 4(DPPIV) 억제 검정: 재조합 효소(FAP, PREP, DPPIV)를 R&D Systems(Minneapolis, MN)로부터 구입하였다. FAPI-04를 양성 대조군으로 사용하였다. Z-Gly-Pro-AMC를 FAP 및 PREP에 대한 기질로 사용하였다. H-Gly-Pro-AMC를 DPPIV에 대한 기질로 사용하였다. 재조합 효소(0.4 μg/mL)를 지정된 기질(80 μM)의 존재 하에 다양한 양의 시험 물품과 함께 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. Cytation 5 세포 영상화 다회-용량 판독기(BioTek, Winooski, VT)를 사용하여 380 nm 여기 및 460 nm 방출로 형광 강도를 측정하였다. 에스자형 용량-반응 함수를 사용하여 IC50 및 Ki 값을 얻었다(Cheng and Prusoff, 1973).
4.3.2.2 세포 흡수, 유세포 분석, 및 IHC
세포 흡수 검정, 유세포 분석, 및 IHC를 전술한 바와 같이 수행하였다(Banerjee et al., 2019; Nimmagadda et al., 2018). PET 영상화 및 생체분포 PET 영상화 데이터를 정량화하고 검증하기 위해 순차적 PET 영상화 및 생체분포 연구를 수행하였다. 간략하게, 종양-보유 마우스에 꼬리-정맥 주사를 통해 150 μL 염수 중 대략 7.4 MBq의 방사성추적자를 투여하였다. 이들을 방사성추적자 주사 전에 3 내지 4마리의 마우스의 지시된 그룹으로 무작위화하였다.
실험 1에서, U87(오른쪽 옆구리) 및 PSMA+ PC3 PIP(왼쪽 옆구리) 종양의 양측 이종이식편을 수컷 NSG 마우스(n=3)에서 확립하였고, 이를 영상화한 후 24시간에 걸쳐 생체분포를 수행하였다. FAP 또는 PSMA 결합 특이성을 입증하기 위해, U87 및 PSMA+ PC3 PIP 양측 이종이식편의 개별적인 코호트(n=3 내지 4)를 사용하여 FAPI-04(FAP의 경우, 문헌[Loktev et al., 2019]) 또는 ZJ43(PSMA의 경우; 문헌[Olszewski et al., 2004])의 공동-주사에 의해 차단 연구를 수행하였다. 64Cu-FP-L1 및 64Cu-FAPI-04의 조직 분포 특성을 비교하기 위해 주사후 2시간째(n=3)에 U87 종양에 대한 생체분포 연구를 추가로 수행하였다.
실험 2에서, SK-MEL-24 종양-보유 마우스(n=3 내지 4)를 조사하였다.
실험 3에서, GEMM, [6-개월령, 수컷, LSL-KrasG12D; LSL-Trp53R173H; Pdx1-Cre (KPC) 삼중 돌연변이체](He et al., 2020)를 주사 후 1 및 2시간째에 사용하여 PET 연구를 수행하였다. PET 연구를 연령-일치된 한배 새끼(암컷)를 사용하여 동시에 수행하였다. 48시간째에, 마우스에 FAP 및 PSMA 표적화를 위한 FP-L1과 동일한 작제물을 함유하는 근적외선 형광(NIRF) 화합물 IRDye800-FP-L1을 주사하고, 1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리아세트산(NOTA) 킬레이팅제는 IRDye800CW(LICOR, Lincoln, NE)로 대체하였다. 이어서, 마우스를 2시간째에 희생시키고, 생체외 광학 영상화 연구를 수행하였다. 수의 병리학자(Dr. Brayton)가 조직병리학적 평가를 수행하였다.
실험 4는 수컷 NSG 건강한 마우스(n=3) 및 종양-보유 인간 투명 세포 신세포 암종(ccRCC) PSMA+ 786-O 종양(n=4)에서 2시간째에 예비 영상화(7.4 MBq)(n=2) 및 생체분포 연구(0.74 MBq)로 이루어졌다.
4.3.3 통계 분석
GraphPad Prism 9.0 소프트웨어를 사용함으로써 독립표본 양측 t-검정을 사용하여 통계적 유의성을 계산하였다. 데이터는 평균 ± 표준 편차(±SD)로 표현되었다. 통계적 유의성은 P ≤ 0.05에서 정의된다.
4.4 결과
4.4.1 화학 및 방사화학 합성
화합물 FP-L1 및 FP-L2의 구조는 도 9에 도시되어 있다. 클릭 화학을 사용하여 FAP 및 PSMA 표적화 모이어티를 선택된 링커와 컨쥬게이션시켰다. 방사성표지화는 신속한 마이크로파-보조 방법을 사용하여 거의 정량적 수율로 64Cu-FP-L1을 생성하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 높은 특이적 방사능(>19 MBq/nmol)을 보장하도록 미반응 리간드를 제거하였다. 64Cu-FP-L1은 37℃에서 PBS 및 소 혈청 알부민에서 적어도 4시간 동안 안정하였다.
4.4.2 시험관내 특성화
4.4.2.1 억제 능력
FP-L1 및 FP-L2는 참조 화합물과 동일한 검정에서 연구된 FAPI-04와 유사한 FAP에 대한 높은 결합 친화성을 나타냈다(표 2, 도 17). 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 링커를 보유하는 FP-L1의 PSMA 결합 친화성은 펜타메틸렌 링커를 보유하는 FP-L2의 것보다 2배 더 낮았다. 이들 값은 검정을 위한 표준물로서 사용되는 공지된 PSMA 결합 화합물인 ZJ43(Olszewski et al., 2004)보다 더 낮다.
4.4.2.2 세포 흡수
64Cu-FP-L1은 PSMA+ PIP 및 PSMA-PC3 flu 및 786 PSMA+/PSMA- 세포와 비교하여 FAP+ U87 및 SK-MEL-24 세포에서 가장 높은 흡수를 나타냈다(도 10a). 차단 연구는 FAPI-04(FAP 차단) 또는 ZJ43(PSMA 차단)과의 공동-인큐베이션 시 흡수의 유의한(P<0.001) 저하를 나타냈는데, 이는 화합물의 결합 특이성을 지시한다. 세포 흡수는 유세포 분석에 의해 밝혀진 바와 같이 연구된 세포주의 표적 단백질의 표면 발현에 비례하였다(도 10b).
4.4.3 시험관내 특성화
4.4.3.1 생체분포 및 PET 영상화(실험 1)
64Cu-FP-L1을 각각 좌측 및 우측 상부 옆구리에 PSMA+ 인간 전립선암 PC3 PIP 및 FAP+ U87 종양 둘 모두를 보유하는 마우스 이종이식편 모델에서 평가하였다(도 11a, 도 11b). 생체분포 데이터(도 11c)는 FAP+ U87 종양에서 종양 흡수가 높았다(2시간째에 16.96 ± 5.01 %ID/g, 4시간째에 19.05 ± 5.89 %ID/g, 및 24시간째에 4.31 ± 0.75 %ID/g)는 것을 입증해 주었다. 또한, PSMA+ PC3 PIP 종양에서의 흡수는 2시간째에 12.06 ± 0.78 %ID/g, 4시간째에 18.89 ± 3.95 %ID/g 및 24시간째에 10.51 ± 1.82 %ID/g로 높게 유지되었다. 이전에 보고된 FAP-기반 화합물, 111In-QCP02(Slania et al., 2021)와 비교하여, 64Cu-FP-L1의 종양 흡수 및 보유는 주사후 2시간째에 더 높았지만, 비특이적 건강한 조직 제거는 유사하였다. FAPI-04(500 nmol/kg)를 사용한 결합 특이성(도 11e)을 결정하기 위한 차단 연구는 2시간째에 U87 종양에서 흡수의 유의한 감소(2.47 ± 0.82 %ID/g) 및 PSMA+ PC3 PIP 종양에서의 흡수 증가(18.56 ± 2.02 %ID/g)를 나타냈다. 건강한 조직, 특히 혈액, 타액 및 눈물샘에서 활성의 유의한 감소가 관찰되었다. 비교적 높은 골 흡수(>1 %ID/g)는 64Cu-FP-L1의 초기 높은 혈액 및 골수 흡수와 관련이 있을 수 있다. 대조적으로, ZJ43(500 nmol/kg)을 사용한 PSMA 차단은 PSMA+ PIP 종양에서 유의하게 더 낮은 흡수를 야기하였는데(7.48 ± 0.5 %ID/g), 이는 제제의 PSMA 특이성을 지시하는 것이다. 특이성은 공지된 내인성 PSMA-발현 부위인 차단되지 않은 제제(8.03 ± 0.89 %ID/g)와 비교하여 >2-배 더 낮은 신장 흡수(2.97 ± 0.23 %ID/g)에 의해 추가로 뒷받침되었다(Silver et al., 1997).
이 모델(FAP+ U87 및 PSMA+ PC3 PIP)은 64Cu-FP-L2를 사용하여 평가되었지만, 제제는 64Cu-FP-L1보다 유의하게 더 높은 신장 흡수(도 19) 및 비교적 더 낮은 종양 흡수를 나타냈고, 추가로 연구되지 않았다. 64Cu-FP-L1을 사용한 생체분포 연구를 또한 주사 후 2시간째에 작은 종양(대략 51.9 ± 16.5 mm3)을 사용하여 수행하였고, 64Cu-FAPI-04와 비교하였다. 종양 흡수는 유사하였다(64Cu-FP-L1의 경우 10.84 ± 1.02 %ID/g 및 64Cu-FAPI-04의 경우 9.53 ± 2.55 %ID/g)(도 11f). 64Cu-FP-L1의 경우 신장에서의 비특이적 흡수가 높은 반면, 64Cu-FAPI-04의 경우에 높은 침샘 흡수가 관찰되었다. IHC 연구는 U87 종양에서 높은 FAP 발현 및 발현없음/낮은 PSMA 발현 및 PSMA+ PC3 PIP 종양에서 비교적 더 낮은 FAP 및 높은 PSMA 발현을 검증하였다(도 11g). SK-MEL-24 인간 흑색종 모델에서의 영상화 및 생체분포(실험 2). 64Cu-FPL1을 FAP+ SK-MEL-24 종양 이종이식편에서 평가하였다(n=4, 도 4a 내지 4e). 강한 종양 축적은 주사 후 15분째에 확인된 반면, 활성은 다음 2시간에 걸쳐 없어졌다. 2시간째에, 종양 흡수는 9.66 ± 1.14 %ID/g이었다. 건강한 조직 중에서, 신장(9.71 ± 2.48 %ID/g), 간(3.54 ± 0.46 %ID/g), 침샘(3.77 ± 0.35 %ID/g) 및 골(2.91 ± 0.59 %ID/g)은 비교적 높은 흡수를 나타냈다. 주사 후 24시간째에 검출 가능한 종양 축적이 확인되지 않았다. 다른 건강한 조직의 흡수는 혈액의 흡수 범위였다(1.51 ± 0.15 %ID/g). 수용체 차단 연구를 FAPI-04 및 ZJ43을 사용하여 수행되었고, 이중 차단을 FP-L1을 사용하여 수행하였다(자동차단)(도 12c). 차단 연구를 PET에 의해 모니터링하였고, PSMA 차단과 비교하여 FAP 차단 및 이중 FAP 및 PSMA 차단의 경우 유의하게 더 낮은 종양 흡수를 나타냈다. PSMA 차단은 공지된 PSMA-발현 조직인 신장에서 신호 강도의 저하에 의해 밝혀졌다. SK-MEL-24는 중간-낮은 PSMA를 발현하지만, 이들 세포에서 PSMA 수준은 PSMA+ PC3 PIP 종양과 비교하여 대략 10배 더 낮은 것으로 이전에 밝혀진 바 있지만(Nimmagadda et al., 2018, however), 연구된 종양 코호트는 IHC 연구에서 밝혀진 바와 같이 낮은 PSMA 발현을 나타냈다(도 12f).
4.4.3.2 췌장암의 GEMM에서의 영상화(실험 3)
64Cu-FP-L1의 영상화를 면역적격 KPC 마우스에서 수행하였다(도 13). KPC 마우스에서 췌장관 암종(PDAC) 진행은 인간 PDAC를 요약한다(He et al., 2020). PET는 주사 후 2시간째에 건강한 마우스보다 KPC 마우스에서 복부 영역에 더 높은 흡수를 나타냈다(도 13b). 방사성추적자 분포의 확인을 위해, 마우스에 FP-L1과 동일한 이종이가 작제물을 보유하는 상응하는 NIRF 영상화제, IRDye800-FP-L1(5 nmol)(도 20)을 주사한 후, 2시간째에 해부된 기관의 NIRF 영상화를 수행하였다. 도 13c에 도시된 바와 같이, IRDye800-FP-L1은 KPC 마우스의 췌장 내에 특이적으로 축적되어, 이와 건강한 비장 사이의 명확한 차이를 입증하였다. 대조적으로, 대조군 마우스의 췌장은 최소 흡수를 나타냈다. 둘 모두의 마우스는 신장 청소율로 인해 신장에서 높은 흡수를 나타냈다. 조직병리학적 평가는 PDAC 병변의 존재를 추가로 확인시켜 주었다. PDAC 병변은 <2 mm이었고, IHC에 의해 확인된 바와 같이 높은 FAP 발현과 관련이 있었다(도 13d). IHC 데이터는 또한 TME 내에서 중간 정도의 PSMA 발현을 나타냈다(도 13d). 폐 전이(<1 mm)가 또한 관찰되었는데, 이는 방사성추적자의 높은 민감성을 시사한다(조직학, 도 21). 64Cu-FP-L1 및 IRDye800-FP-L1은 각각 PET 및 NIRF 영상화를 통해 PDAC의 KPC 모델에서 췌장 종양 및 전이를 기술할 수 있다.
4.4.3.3 ccRCC의 PSMA+ 786-O에서의 영상화(실험 4)
FAP 발현은 ccRCC에서 종양 공격성 및 불량한 생존과 관련이 있다( et al., 2016). 건강한 대조군과 비교하여 ccRCC를 갖는 환자의 혈장에서 더 낮은 수준의 가용성 FAP는 종양 진행을 예측한다(Solano-Iturri et al., 2020). 이들 임상 사례를 시험하기 위해, ccRCC 표현형을 유지하는 PSMA+ 786-O 종양 모델이 최근에 개발되었다. 이 모델은 유세포분석법에 의해 밝혀진 바와 같이 U87 및 SK-MEL-24에 비해 더 낮은 FAP 발현, 및 PSMA+ PC3 PIP 종양보다 더 낮은 PSMA 발현을 나타냈다(도 10b). 64Cu-FP-L1을 사용하여 PSMA+ 786-O 이종이식편-보유 NSG 마우스 및 건강한 NSG 마우스에서 수행된 헤드-투-헤드 생체분포는 건강한 마우스와 비교하여 높은 신장 흡수를 나타냈다(도 14b). 높은 종양 흡수는 또한 2시간째에 PET 영상화 및 생체분포 연구(11.97 ± 1.63 %ID/g)에서 관찰되었다. IHC는 종양 절편 내에서 높은 PSMA 및 FAP 발현을 나타냈다(도 14c).
4.5 고찰
본원에 개시된 주제의 한 목표는 현재 제제로 가능한 것보다 더 넓은 범위의 암을 검출할 수 있는 이중-표적화 방사성 리간드를 개발하는 것이었다. 암 바이오마커로서의 FAP 및 PSMA의 의학적 중요성 및 많은 암에서의 이들의 발현으로 인해, 이들 2개의 세포 표면 단백질은 동일한 화합물로 표적화되도록 선택되었다. 또한, 거세 감수성부터 NEPC를 포함하는 mCRPC에 이르기까지(후자는 PSMA를 발현하지 않지만 68Ga-FAPI-04에 의해 검출 가능한 것으로 입증됨) 광범위한 전립선암의 검출 및 치료를 가능하게 할 수 있는 하나의 다용도 제제를 갖는 것이 관심의 대상이었다(Kesch et al., 2021). 하나의 제제는 방사성 FAP 및 PSMA 표적화 화합물을 포함하는 칵테일의 투여와 비교하여 더 균일한 선량측정 및 약동학을 가질 가능성이 있고, 확장하여 임상적으로 해석하기 더 쉬울 수 있다. 이러한 이종이가 화합물이 FAP와 PSMA 둘 모두에 동시에 결합하는 것이 반드시 예상되거나 의도되는 것은 아님에 유의한다. FAP 및 PSMA는 TME 내의 또는 PSMA 및 전립선암의 경우 종양 상피 내의 상이한 세포 및 조직에 존재한다.
특정 기여 세포, 예를 들어, CAF, 대식세포 또는 T 세포 서브타입을 표적화함으로써 TME를 재프로그래밍하는 것은 암을 치료하고 내성을 극복하기 위한 새롭고 유망한 접근법이다. 이중-표적화 접근법은 2개의 생물학적으로 상이한 표적을 관리할 수 있는 이점을 가지며 상승작용을 유발할 수 있다. 특정 암에서, 관련된 CAF뿐만 아니라 신혈관구조 둘 모두를 치료용 방사선약제와 결합시키는 것이 유리할 수 있다. 이러한 한 가지 예는 투명 세포 신세포 암종(ccRCC)이며, 여기서 암 세포는 상피에서 중간엽으로의 전이를 겪을 때 FAP 발현이 보다 공격적이고 전이성인 질환과 상관관계가 있다(Errarte et al., 2016). ccRCC는 ccRCC의 키메라 신생혈관(Delgado-Bellido et al., 2017; Zhou et al., 2016)에 의해 PSMA-표적화 PET 제제(Meyer et al., 2019)로 우수한 이점으로 영상화될 수 있는 것으로 나타났고, 여기서 종양 혈관은 내피 세포와 암 세포 둘 모두로 구성된다. 항혈관제는 보다 최근에 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 ccRCC를 치료하는 데 사용되는데(Rini et al., 2019), 이는 신혈관을 표적화하는 것이 - 방사선요법을 사용하여 - 종양 성장 제어를 가능하게 할 수 있음을 시사한다. FAP 및 PSMA를 고도로 발현하고(Slania et al., 2021; Nimmagadda et al., 2018; and Blomberg, 2018), 이중-표적화 접근법이 도움이 될 수 있는 것으로 입증될 수 있는 그러한 다른 암은 최근 KPC 마우스에서 입증된 바와 같은 흑색종, 유방, 신경아교종, 폐, 난소, 상부 호흡소화기암, 및 췌장암을 포함한다(도 13). 췌장암이 FAP와 PSMA 둘 모두를 발현하고(Stock et al., 2017; 2017; Pereira et al., 2019; Poels et al., 2021; Krishnaraju et al., 2021) 영상화하기 매우 어려운 것으로 알려져 있기 때문에 KPC 마우스를 선택하였다. 이중-표적화 접근법은 또한 표적 중 하나가 특정 병변에서 약동학적으로 접근할 수 없거나 다른 것과 상이한 질병 단계에서 발현되는 경우 디폴트 메카니즘을 제공한다. 이러한 전략의 예는 특정 암을 치료하기 위한 규제 승인을 받은 이종이가, 이중특이적 항체를 포함하고(Sheridan, 2015); 이종이가 면역리간드는 또한 PET에 대한 향상된 종양 흡수 및 보유를 입증하였다(Luo et al., 2015). 그러나, 본원에 개시된 주제는 또한 소분자 표적화 모이어티에 초점을 맞춘 이종이가 접근법을 채택하였다. 이러한 전략은 PSMA 및 인테그린 αvβ3을 표적화하여 종양 신생혈관을 표적화하는 데 상승작용을 제공함으로써 가능했다는 것이 이전에 밝혀진 바 있다(Shallal et al., 2014). 다른 것들은 PSMA 및 다른 세포 표면 단백질, 가장 특히, 가스트린-방출 펩티드 수용체(GRPR)의 이중 표적화를 유사하게 시도하였다(Bandari et al., 2021; Eder et al., 2014).
본원에 개시된 주제는, 일부 구현예에서, 상승작용을 제공하지만, 추가로, 하나의 표적은 병변에 존재하지 않는 예에서 치료진단제에 의해 치료 관여를 가능하게 하는, 하나는 CAF(FAP)이고 다른 하나는 신혈관(PSMA)인 두 직교 표적을 제공한다. 동일한 투여에서 FAP 및 PSMA에 관여하는 64Cu-FP-L1의 능력을 시험하기 위해, 둘 모두의 표적이 적어도 적당히 발현되는 것으로 공지된 종양 세포주, 예컨대, SK-MEL-24를 모색하였다(Nimmagadda et al., 2018).
그러나, 상승작용적 흡수는, 즉, 해당 세포주에서 64Cu-FP-L1의 FAP와 PSMA 둘 모두의 관여(도 10) 또는 생체내 표적화(도 12)로부터 관찰되지 않았고, 연구된 종양 코호트로부터 낮은 PSMA를 나타내는 IHC 데이터와 일치하였다. 특히, PC3 PIP 종양에서 64Cu-FP-L1의 생체내 종양 표적화는 PSMA-기반 이종이가 화합물에서 보고된 것보다 유의하게 더 높았다(Bandari et al., 2021). 본원에 개시된 방법으로부터의 64Cu-FAPI-04의 생체내 분포 데이터는 보고된 데이터와 유사한 생체내 특성을 입증하였다(Watabe et al., 2020). 또한, U87 모델에서 더 높은 종양 흡수(%ID/g)는 부피가 <100 mm3인 종양에 비해 종양 부피 >200 mm3와 관련되었다는 것이 주목되어야 한다. 임의의 하나의 특정 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 큰 종양은 TME 내에서 추가적인 기질 또는 이형성 조직 흡수를 제공한 가능성이 있는 것으로 사료된다.
이들 연구는 64Cu-FP-L1이 최소 비특이적 조직 축적으로 생체내에서 FAP+ 및 PSMA+ 종양 둘 모두를 검출할 수 있음을 시사한다. 다양한 고형 종양의 TME에서 FAP 및 PSMA를 검출하는 것 외에도, 64Cu-FP-L1 또는 적합한 유사체는 PSMA를 더 이상 발현하지 않는 것을 포함하는 전립선암 서브타입의 스펙트럼의 영상화를 가능하게 할 수 있다(Isik et al., 2021). 더 많은 병변이 검출될 것이지만, 이러한 접근법의 한계는 병변이 FAP 또는 PSMA 발현(또는 둘 모두)에 의해 검출되는지 여부가 알려지지 않을 것이라는 점이며, 이는 최종 특성화를 위해 조직 샘플링을 필요로 할 것이다. 이러한 제한은 증가된 감도에 의해 상쇄되는 것으로 사료된다. 64Cu-FP-L1과 유사한 제제는 전립선암의 병기가 결정된 환자에게 존재하는 병변의 보다 완전한 사진을 얻거나, 예를 들어, 나타나는 신경내분비-분화 병변의 국소화를 통해 반응에 실패할 수 있는 이유를 이해하기 위해 PSMA-특이적 방사선약제 요법을 받는 환자를 추적하는 데 사용될 수 있다. 상응하는 방사선요법인 67Cu-FP-L1은 PSMA+ 및 NEPC 암 둘 모두의 동시 치료를 가능하게 할 수 있다.
4.6 개요
본원에 개시된 데이터는 64Cu-FP-L1이 동일한 생체내 실험에서 PSMA와 FAP 발현 둘 모두를 표적화할 수 있음을 보여준다. 하나(FAP)가 팬-암 마커로 선전된 2개의 우세한 표적을 표적화함으로써, 64Cu-FP-L1은 종양 세포 표면 또는 TME에서 하나 초과의 유형의 세포를 검출할 가능성을 가지며, 상응하는 치료제는 종양 이질성으로 인한 내성 문제를 해결할 수 있다.
실시예 5
영상화제 및 방사선치료제 표적화
섬유아세포-활성화 단백질-α(FAP-α)
5.1 개요
섬유아세포-활성화 단백질-α(FAP-α) 발현은 상피암(악성 유방암, 대장암, 피부암, 전립선암, 췌장암 등) 및 염증 질환(관절염, 섬유증 등)의 90% 초과의 주변 기질에서 섬유아세포의 표면에서 검출되었으며, 건강한 조직에서는 거의 발견되지 않았다. FAP-α를 특이적으로 표적화하는 영상화 및 방사선치료제는 임상적으로 중요하다. FAP는 디펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV) 및 프로필 엔도펩티다제(PREP)와 서열 및 촉매 영역에서 밀접한 유사성을 공유하기 때문에, 대부분의 FAP 억제제는 또한 DPPIV 및 PREP에 결합한다. 여기서, 방사성표지 그룹 및 광학 그룹으로 변형이 가능한 표적화 모이어티를 갖는 FAP-α의 강력하고 선택적인 저분자량(LMW) 억제제가 개발되었다. 이러한 화합물은 FAP-α를 표적화하는 생체내 핵 영상화(예컨대, PET 및 SPECT), 광학 영상화 및 방사선요법을 가능하게 한다. 본원에 개시된 표적화 모이어티는 FAP-α를 표적화하는 영상화 및 치료적 적용을 위해 다른 광학 염료 및 방사성동위원소에 적합화될 수 있다.
부분적으로, 본원에 개시된 주제는 (1) 저분자량(LMW) FAP-α 선택적 억제제에 컨쥬게이션된 충분한 반감기를 갖는 방사성표지된 동위원소가 성공적인 생체내 및 생체외 영상화를 가능하게 하고; (2) 본원에 개시된 화합물이 역가의 유의한 손실 없이 표지화 기로 변형되어 FAP-α 관련 영상화 적용을 위한 18F, 68Ga, 64Cu, 86Y, 90Y, 89Zr, 111In, 99mTc, 125I, 124I, 11C, 76BR을 포함하지만 이로 제한되지 않는 광학 염료, PET 및 SPECT 동위원소를 사용한 표지를 가능하게 할 수 있고; (3) 본원에 개시된 화합물이 FAP-α 관련 방사선요법을 위한 90Y, 177Lu, 125I, 131I, 211At, 111In, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 77Br, 161Tb를 포함하지만 이로 제한되지 않는 방사선요법 동위원소로 방사성표지화를 추가로 가능하게 하고; (4) 본원에 개시된 화합물이 밀접하게 관련된 펩티다제 DPPIV 및 PREP에 비해 FAP 양성 세포주에 대한 특이적 결합을 나타냈음을 입증한다.
5.2 배경
5.2.1 섬유아세포-활성화 단백질-α(FAP-α)
FAP-α 발현은 종양 미세환경과 관련이 있으며, 상피-유래 암 및 이들의 전이의 90% 초과를 둘러싸는 기질 섬유아세포의 표면에서 검출되었다(Garin-Chesa et al., 1990; Rettig et al., 1993; Tuxhorn et al., 2002; Scanlan et al., 1994). FAP-α는 혈관 신생, 증식, 침습 및 종양 세포 사멸의 억제를 촉진시키는 데 중요한 역할을 한다(Allinen et al., 2004; Franco et al., 2010). 건강한 성인 조직에서, FAP-α의 발현은 조직 리모델링 또는 상처 치유 영역에만 제한된다(Scanlan et al., 1994; Yu et al., 2010; Bae et al., 2008; Kraman et al., 2010).
FAP 발현은 질환에 걸리지 않은 성인 기관에서 검출하기가 극히 어렵지만, 폐 또는 간 섬유증, 관절염 및 종양을 포함하는 조직 리모델링 부위에서 크게 상향조절된다(Scanlan et al., 1994; Yu et al., 2010). 이러한 특성으로 인해 FAP-α는 암 및 염증 질환에 대한 우수한 영상화 및 방사선요법 표적이 된다.
5.2.2 저분자량(LMW) 제제를 사용한 FAP-α 영상화에 대한 유의성.
FAP-α는 종양 기질에서 발현되고, 항-FAP 항체는 특히 뮤린 F19, 시브로투주맙(F19 항체의 인간화 버전), ESC11, ESC14를 포함하는 악성종양의 방사성면역표적화를 위해 조사되었다(Welt et al., 1994; Scott et al., 2003; Fischer et al, 2012). 항체는 또한 류마티즘 관절염과 같은 염증 영상화의 가능성을 입증하였다(Laverman et al., 2015). 그러나, 분자 영상화제로서 항체는 느린 혈액 및 비-표적 조직 제거(일반적으로 2 내지 5일 이상) 및 비특이적 기관 흡수를 포함하는 약동학적 한계를 겪고 있다. LMW 제제는 투여 후 임상적으로 편리한 시간 내에 더 빠른 약동학 및 더 높은 특정 신호를 나타낸다. 또한, 이들은 방사성표지된 형태로 보다 쉽게 합성될 수 있으며, 규제 승인에 대한 더 짧은 경로를 제공할 수 있다(Coenen et al., 2010; Cho et al., 2012; Reilly et al., 2015).
FAP-α는 후속-프롤린 펩티드 결합을 절단하는 능력에 의해 구별되는 프롤릴 올리고펩티다제 패밀리의 II형 막관통 세린 프로테아제이다. 이러한 효소 활성을 통해 생물활성 신호전달 펩티드를 변형시킴으로써 암에서 역할을 하는 것으로 나타났다(Kelly, 2005; Edosada et al., 2006). FAP-α는 이의 효소 기능을 수행하기 위해 동종이량체로서 존재한다. FAP-α를 선택적으로 표적화하는 억제제가 보고되었다(Lo et al., 2009; Tsai et al., 2010; Ryabtsova et al., 2012; Poplawski et al., 2013; Jansen et al., 2013; Jansen et al., 2014). DPPIV는 촉매 영역에서 50% 초과의 서열 유사성 및 70% 초과의 유사성을 갖는 FAP의 가장 가까운 상동체이다(Juillerat-Jeanneret et al., 2017). 프롤릴 엔도펩티다제(PREP)는 FAP와 계통발생적으로 관련이 있고, FAP와 유사하게, 이의 기질의 프롤린-후 펩티드 결합을 절단한다(Jambunathan et al., 2012). 따라서, DPPIV 및 PREP에 비해 FAP에 대한 영상화 화합물의 특이성을 확립하는 것이 필수적이다. FAP-α 선택적 억제제는 FAP-α 표적화 영상화 및 요법을 위한 직접 광학 제제 또는 방사성 동위원소에 대한 해결책을 잠재적으로 제공할 수 있다.
본원에 개시된 주제는 광학 염료, 방사성금속 킬레이션 복합체, 및 다른 방사성동위원소 보결기로 변형될 수 있는 FAP-α 선택적 표적화 모이어티를 제공한다. 이는 FAP-α를 표적화하는 영상화 및 방사선요법을 위한 플랫폼을 제공한다. 일부 예에서, 링커는 FAP 약리단 및 표지된 보결기, 예를 들어, 18F로 표지된 보결기가 친수성 아미노산 기반 링커로 분리되도록 선택된다. 친수성 링커는 비특이적 결합을 감소시키고 방사성추적자의 약동학을 개선한다.
5.2.3 핵 영상화 및 방사선요법의 유의성.
PET를 포함하는 방사성핵종 분자 영상화는 조직 침투 제한이 없는 가장 분별력있는 분자 영상화 기술이다. 고감도 및 정량화의 장점으로 인해 방사성핵종 분자 영상화는 임상 및 전임상 연구에서 중요한 역할을 한다(Youn and Hong, 2012; Chen et al., 2014).
많은 방사성핵종, 주로 β- 및 α-이미터는 표적화된 방사성면역요법를 위해 조사되었으며, 방사성할로겐과 방사성금속 둘 모두를 포함한다(표 1). FAP-α를 표적화하는 매우 강력하고 특이적 결합 모이어티는 이의 핵 영상화 및 방사선요법을 가능하게 한다. 본원에서, 핵 영상화를 위한 FAP-α에 대한 이러한 이중-표적화 모이어티에 기반한 핵 영상화 및 방사선요법 제제의 제1 합성이 기재된다.
5.3 실험 섹션
5.3.1 리간드의 합성:
반응식 1. JHU1220627의 합성.
6-(3-((3차-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-카르복실산(2): 5 mL의 DMF 중 6-하이드록시퀴놀린-4-카르복실산(1)(300 mg, 1.586 mmol, 1 eq .) 및 세슘 카르보네이트(1.55 g, 4.758 mmol, 3 eq.)의 교반된 용액에 3차-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트(944 mg, 3.965 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2 mL의 아세토니트릴 및 5 mL의 물로 희석한 다음, 600 μL의 12M NaOH를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 30 g의 C18 카트리지(Biotage Sfar) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(5/100/0.1 내지 60/10/0.1)로 정제하였다. 312 mg의 생성물 2를 90%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04-7.98 (comp, 2H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.29-3.26 (comp, 2H), 2.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H). ESI-MS: m/z C18H23N2O5 [M + H]+에 대한 계산치 347.4; 실측치 347.1
(S)-6-(3-아미노프로폭시)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복사미드 (4): DMF(3 mL) 중 2(184 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq.), 3(122 mg, 0.795 mmol, 1.5 eq.) 및 HATU(302 mg, 0.795 mmol, 1.5 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(231 μL, 1.325 mmol, 2.5 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에 용매를 제거한 후, 2 mL의 TFA/CH2Cl2(1:1)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 30 g의 C18 카트리지(Biotage Sfar) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(5/100/0.1 내지 60/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 120 mg의 생성물 4를 74%의 수율로 수득하였다. NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.47-4.38 (comp, 2H), 4.38-4.28 (comp, 2H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.24-3.18 (comp, 2H), 2.39-2.18 (comp, 6H). ESI-MS: m/z C20H24N5O3 [M + H]+에 대한 계산치 382.4; 실측치 382.2.
(S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-((4-아이오도벤질)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-카르복사미드 (5): 2 mL의 1,2-디클로로에탄/CH3OH(1:1) 중 4(40 mg, 0.105 mmol, 1.0 eq.) 및 4-아이오도벤즈알데하이드(27 mg, 0.115 mmol, 1.1 eq.)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(76 mg, 0.314 mmol, 3 eq.)를 첨가하고, 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 중 1% 내지 15% CH3OH로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 23 mg의 생성물 4를 50% 수율로 수득하였다. NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.80-8.75 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.80 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.20, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.40-4.34 (comp, 2H), 4.34-4.28 (comp, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.28-3.21 (comp, 2H), 2.38-2.17 (comp, 6H). ESI-MS: m/z C27H28IN5O3 [M + H]+에 대한 계산치 598.5; 실측치 598.1.
화합물 JHU1220627: DMF(250 μL) 중 5(7.5 mg, 11.41 μmol, 1.0 eq.) 및 DOTA-NHS-에스테르(10.4 mg, 13.69 μmol, 1.2 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(20 μL, 228.13 μmol, 20 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 및 또 다른 1.2 eq.의 DOTA-NHS 에스테르를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 아세토니트릴/물(1:1)에 재용해시키고, TFA의 첨가에 의해 pH를 대략 3으로 조정하였다. 생성물을 Phenomenex 21.2mm x 250mm Luna, λ 254 nm, 10μm PREP C18(2) 컬럼 및 등용매 용리액 30% 아세토니트릴/70% 물/0.1% TFA를 사용하여 10 mL/분의 유량에서 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 동결건조 후, 6.2 mg의 JHU1220627을 백색 고형물로서 55% 수율로 수득하였다. ESI-MS: m/z C43H55IN9O10 [M + H]+에 대한 계산치 984.9; 실측치 984.3.
반응식 2. JHU1221785의 합성.
화합물 7: DMF(3 mL) 중 4(120 mg, 0.3146 mmol, 1.0 eq.), Fmoc-D-Asp(t-Bu)-OH(388 mg, 0.9438 mmol, 3 eq.) 및 HATU(359 mg, 0.9438 mmol, 3 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(219 μL, 1.2584 mmol, 4 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발 제거한 후, 혼합물을 DMF 중 20% 피페리딘에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(3x) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 이어서, 미정제 중간체를 4 mL의 DMF에 용해시키고, Fmoc-D-Asp(t-Bu)-OH(388 mg, 0.9438 mmol, 3 eq.), HATU(359 mg, 0.9438 mmol, 3 eq.), DIPEA(219 μL, 1.2584 mmol, 4 eq.)를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 혼합물을 DMF 중 20% 피페리딘에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(3x) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, CH2Cl2 중 1% 내지 10% CH3OH로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 138 mg의 생성물 7을 61% 수율로 수득하였다. ESI-MS: m/z C36H50N7O9 [M + H]+에 대한 계산치 724.8; 실측치 724.4.
화합물 JHU1221785: DMF(1 mL) 중 7(25 mg, 34.54 μmol, 1.0 eq.), 6-플루오로니시틴산(14.6 mg, 103.62 μmol, 3 eq.) 및 HATU(39.4 mg, 103.62 μmol, 3 eq.)의 교반 용액에 DIPEA(24 μL, 135.15 μmol, 4 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(3x) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 2 mL의 TFA/CH2Cl2(1:1)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 12 g의 C18 카트리지(Biotage Sfar) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(5/100/0.1 내지 50/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 10 mg의 JHU1221785를 백색 고형물로서 40% 수율로 수득하였다. NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.008.95 (m, 1H), 8.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.39-8.26 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 4.77-4.83 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.37-4.26 (comp, 2H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.50-3.41 (comp, 2H), 2.98-2.66 (comp, 5H), 2.37-2.26 (comp, 2H), 2.26-2.17 (comp, 2H), 2.15-2.05 (comp, 2H). ESI-MS: m/z C34H36FN8O10 [M + H]+에 대한 계산치 735.7; 실측치 735.3.
반응식 3. 18F-JHU1221785의 합성.
메틸 (6-하이드록시퀴놀린-4-카르보닐)글리시네이트 (8): 6-하이드록시퀴놀린-4-카르복실산(1)(200 mg, 1.05 mmol, 1.0 eq.), 메틸 글리시네이트 HCl 염(200 mg, 1.58 mmol, 1.5 eq.) 및 HATU(603 mg, 1.58 mmol, 1.5 eq.)를 5 mL의 무수 DMF에 용해시켰다. 용액에, DIPEA(0.46 mL, 2.64 mmol, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 혼합물을 25g C18 카트리지 상에 로딩하고, 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 생성물 2를 76%의 수율(209 mg)로 황색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.69 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ 172.4, 160.9, 145.1, 143.7, 129.7, 129.4, 128.3, 121.8, 119.6, 112.4, 109.1, 56.8, 44.8. ESI-MS: m/z C13H13N2O4 [M + H]+에 대한 계산치 261.3; 실측치 261.0.
메틸 (6-(3-((3차-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)퀴놀린-4-카르보닐)글리시네이트 (9): 메틸 (6-하이드록시퀴놀린-4-카르보닐)글리시네이트 (8) (100 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq.), 3-(Boc-아미노) 프로필 브로마이드(230 mg, 0.96 mmol, 2.5 eq.)를 4 mL의 무수 DMF에 용해시켰다. Cs2CO3(376 mg, 1.15 mmol, 3.0 eq.)를 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 나머지 혼합물을 25g C18 카트리지 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 생성물 3을 54%(86 mg)의 수율로 황색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68-8.37 (m, 2H), 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.44-3.30 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 170.1, 167.2, 158.4, 144.7, 142.3, 128.4, 126.1, 124.7, 119.1, 103.7, 79.5, 60.4, 52.5, 41.4, 37.7, 29.3, 28.4. ESI-MS: m/z C21H28N3O6 [M + H]+에 대한 계산치 418.5; 실측치 418.1.
3차-부틸(S)-(3-((4-((2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바모일)퀴놀린-6-일)옥시)프로필)카바메이트 (11): 화합물 9(145 mg, 0.347 mmol, 1.0 eq.) 및 LiOH(58.4 mg, 1.39 mmol, 4.0 eq.)를 5 mL의 H2O/THF(1/1)에서 6시간 동안 교반하였다. 대부분의 THF를 진공 하에 제거한 후, 혼합물을 25g C18 카트리지 상에 로딩하고, MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 용리하여 염을 제거하였다. 용매를 제거하고 건조시킨 후, 생성물 10을 정량적 수율로 수득하였다. 무수 DMF(4 mL) 중 10(144 mg, 0.357 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 (S)-피롤리딘-2-카보니트릴(56.8 mg, 0.428 mmol, 1.2 eq.), HATU(163 mg, 0.428 mmol, 1.2 eq.) 및 DIPEA(125 μL, 0.714 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 6시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 혼합물을 25g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 생성물 11을 80%(135 mg)의 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 5.27 (br s, 1H), 4.84-4.72 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 2.38-2.17 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.35-1.27 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.6, 167.5, 157.9, 156.2, 146.3, 130.2, 125.7, 123.7, 119.3, 118.0, 103.3, 79.0, 65.9, 46.8, 45.7, 42.2, 37.6, 29.8, 29.3, 28.4, 25.1. ESI-MS: m/z C25H32N5O5 [M + H]+에 대한 계산치 482.6; 실측치 482.2.
(S)-6-(3-아미노프로폭시)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)퀴놀린-4-카르복사미드 (4): 화합물 11(100 mg, 0.207 mmol.)을 TFA/메틸렌 클로라이드(1/1)의 1 mL 용액으로 2시간 동안 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 혼합물을 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 생성물 6을 정량적 수율로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, D2O): δ 9.05 (dd, J = 2.0, 5.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.0, 5.5 Hz, 1H), 7.93-7.80 (m, 2H), 4.84 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.58-4.32 (m, 4H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.67 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.45-2.12 (m, 6H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H). ESI-MS: m/z C20H23N5O3 [M + H]+에 대한 계산치 382.4; 실측치 382.2.
반응식 4. FAP-아세틸렌 1의 합성.
(S)-N-(2-(2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(3-(펜트-4-이아미도)프로폭시)퀴놀린-4-카르복사미드 (FAP-아세틸렌1): DMF(1 mL) 중 4(10 mg, 0.026 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 펜트-4-이노에이트(12)(5.12 mg, 0.026 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA(13.5 μL, 0.078 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 혼합물을 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 8.6 mg의 FAP-아세틸렌1을 71%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 2H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.74 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 2.37-2.31 (m, 3H), 2.29-2.23 (m, 3H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 3H), 1.97-1.89 (m, 2H); ESI-MS: m/z C25H28N5O4 [M + H]+에 대한 계산치 462.2; 실측치 462.1.
반응식 5. SB-FAP-01의 합성.
(((S)-5-(5-아미노-N-(4-브로모벤질)펜탄아미도)-1-카르복시펜틸)카바모일)-L-글루탐산(14): DMF(2 mL) 중 13(214 mg, 0.326 mmol, 1.0 eq.) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 5-((3차-부톡시카르보닐)아미노)펜타노에이트(102.5 mg, 0.326 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(170 μL, 0.978 mmol, 3.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제물에 실온에서 2 mL의 TFA/CH2Cl2(1:1)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 14(143 mg, 75%)를 백색 고형물로서 제공하였다. H1-NMR (500 MHz, D2O): δ 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.29-4.22 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 2H), 3.05-2.88 (m, 2H), 2.59-2.38 (m, 4H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.82-1.46 (m, 8H), 1.39-1.24 (m, 2H).
(10S,23S,27S)-10-아미노-18-(4-브로모벤질)-2,2-디메틸-4,11,17,25-테트라옥소-3-옥사-5,12,18,24,26-펜타아자노나코산-23,27,29-트리카르복실산(15): DMF(2 mL) 중 14(139 mg, 0.236 mmol, 1.0 eq.) 및 Fmoc-L-Lys(Boc)-OSu (133.9 mg, 0.236 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(250 mL, 1.42 mmol, 6.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제물에 DMF(3 mL) 중 2 mL의 20% 피페리딘을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 15(125 mg, 65%)를 백색 고형물로서 제공하였다. H1-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.43-8.32 (m, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.40-6.26 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.23-2.97 (m, 5H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.31-2.15 (m, 3H), 1.96-1.43 (m, 14H), 1.35 (s, 9H), 1.29-1.15 (m, 4H); [M + H]+ C35H56BrN6O11에 대한 계산치, 815.3192; 실측치, 815.3184.
(11S,24S,28S)-1-아지도-19-(4-브로모벤질)-11-(4-((3차-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-9,12,18,26-테트라옥소-3,6-디옥사-10,13,19,25,27-펜타아자트리아콘탄-24,28,30-트리카르복실산(16): DMSO(100 μL) 중 15(47.3 mg, 0.058 mmol, 1.0 eq.) 및 아지도-PEG3-NHS 에스테르(20 mg, 0.058 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 실온에서 DIPEA(80 μL, 0.464 mmol, 8.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 11(42 mg, 70%)을 백색 고형물로서 제공하였다. ESI-MS: m/z C44H71BrN9O15 [M + H]+에 대한 계산치 1044.4; 실측치 1044.3.
화합물 17: t-BuOH:H2O(1:2, 300 μL) 중 FAP-아세틸렌1(6 mg, 0.0129 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 CuSO4.5H2O(0.486 mg, 0.0019 mmol, 0.15 eq.) 및 소듐 아스코르베이트(1.15 mg, 0.0058 mmol, 0.45 eq.)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 DMSO(100 μL) 중 생성물 16(13.5 mg, 0.0129 mmol, 1.0 eq.)의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 17(16.7 mg, 86%)을 백색 고형물로서 제공하였다. ESI-MS: m/z C69H98BrN14O19 [M + H]+에 대한 계산치 1505.6; 실측치 1505.4.
화합물 SB-FAP-01: 화합물 17(9 mg, 0.0059 mmol)에 실온에서 1 mL의 TFA/CH2Cl2(1:1)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 정량적 수율로 유리 아민을 제공하였다. DMSO(50 μL) 중 아민(3.8 mg, 0.0027 mmol, 1.0 eq.) 및 DOTA-NHS-에스테르(3.08 mg, 0.004 mmol, 1.5 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(4.7 μL, 0.027 mmol, 10.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 미정제물을 용리액으로서 H2O 중 0.1% TFA 및 아세토니트릴 중 0.1% TFA를 사용하여 분취용 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결건조시켜 화합물 SB-FAP-01(3.3 mg, 69%)을 백색 고형물로서 제공하였다. RP-HPLC 정제는 Agilent System, λ 254 nm, 250 mm x 10 mm Phenomenex Luna C18 컬럼, 용매 구배: 90% H2O(0.1% TFA) 및 10% ACN(0.1% TFA)을 사용하여 달성되었고, 5 mL/분의 유량으로 25분 내에 90%의 ACN에 도달하였고, 생성물은 13.8 분에서 용리됨]. HRMS (ESI) m/z: [M + H]+ C80H114BrN18O24에 대한 계산치 1789.7456; 실측치, 1789.7442.
반응식 6. SB-FAP-02의 합성.
화합물 SB-FAP-02: 화합물 17(8 mg, 0.0053 mmol)에 실온에서 1 mL의 TFA/CH2Cl2(1:1)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 정량적 수율로 유리 아민을 제공하였다. DMSO(50 μL) 중 아민(6.7 mg, 0.000.0047 mmol, 1.0 eq.) 및 NOTA-NHS-에스테르(3.46 mg, 0.0052 mmol, 1.1 eq.)의 교반된 용액에 트리에틸아민(6.6 μL, 0.047 mmol, 10.0 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 미정제물을 용리액으로서 H2O 중 0.1% TFA 및 아세토니트릴 중 0.1% TFA를 사용하여 분취용 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결건조시켜 화합물 SB-FAP-02(5.8 mg, 72%)를 백색 고형물로서 제공하였다. [RP-HPLC 정제는 Agilent System, λ 254 nm, 250 mm x 10 mm Phenomenex Luna C18 컬럼, 용매 구배: 98% H2O(0.1% TFA) 및 2% ACN(0.1% TFA)을 사용하여 달성되고, 0 내지 20분 내에 50%의 ACN, 5 mL/분의 유량으로 20 내지 25분 내에 90%의 ACN에 도달하고, 생성물은 16.8 분에서 용리됨]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (브로드 단일선, 5H), 9.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.84-8.80 (m, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 8.03-7.90 (m, 3H), 7.59-7.43 (m, 4H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.37-6.25 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.26-4.02 (m, 14H), 3.79-3.66 (m, 6H), 3.64-3.56 (m, 6H), 3.44 (d, J = 16.5, 8H), 3.29-2.94 (m, 11H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.0, 2H), 2.39-2.30 (m, 3H), 2.28-2.16 (m, 4H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.73-1.17 (m, 20H); HRMS (ESI) m/z: [M + H]+ C76H109BrN17O22에 대한 계산치 1690.7129; 실측치, 1690.7110.
반응식 7. SB-FAP-03의 합성.
화합물 SB-FAP-03: 화합물 17(8 mg, 0.0053 mmol)에 실온에서 1 mL의 TFA/CH2Cl2(1:1)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 정량적 수율(6.7 mg)로 유리 아민을 제공하였다. DMF(100 μL) 중 아민(6.0 mg, 0.0042 mmol, 1.0 eq.) 및 DOTAGA(tBu)4-NHS-에스테르(4.08 mg, 0.0064 mmol, 1.2 eq.)의 교반된 용액에 디이소프로필에틸아민(5.9 μL, 0.042 mmol, 10.0 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 미정제물을 분취용 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(5.4 mg, 61%)을 백색 고형물로서 제공하였다. 상기 생성물의 교반된 용액에 TFA/H2O/TIPS의 칵테일(950 μL/25 μL/25 μL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 미정제물을 용리액으로서 H2O 중 0.1% TFA 및 아세토니트릴 중 0.1% TFA를 사용하여 분취용 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결건조시켜 화합물 SB-FAP-03(2.7 mg, 56%)를 백색 고형물로서 제공하였다. HRMS (ESI) m/z: [M + H]+ C83H120BrN18O26에 대한 계산치 1863.7812; 실측치, 1863.7799.
반응식 8. SB-FAP-04의 합성.
화합물 SB-FAP-04: 화합물 17(8 mg, 0.0053 mmol)에 실온에서 1 mL의 TFA/CH2Cl2(1:1)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 정량적 수율로 유리 아민을 제공하였다. DMSO(20 μL) 중 아민(1.9 mg, 0.00137 mmol, 1.5 eq.) 및 IR800CW-NHS 에스테르(1.07 mg, 0.000917 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(2.0 μL, 0.0137 mmol, 15.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 미정제물을 용리액으로서 20 mM의 트리에틸암모늄아세테이트 완충액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결건조시켜 화합물 SB-FAP-04(1.6 mg, 77%)를 녹색 고형물로서 제공하였다. HRMS (ESI) m/z: [M/2]+ C110H143BrN16O31S4에 대한 계산치 1195.409171; 실측치, 1195.4080.
반응식 9. SB-FAP-05의 합성.
화합물 SB-FAP-05: 화합물 17(8 mg, 0.0053 mmol)에 실온에서 1 mL의 TFA/CH2Cl2(1:1)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 정량적 수율로 유리 아민을 제공하였다. DMSO(20 μL) 중 아민(1.43 mg, 1.01 μmol, 2.0 eq.) 및 IR800CW-NHS 에스테르(1.0 mg, 0.51 μmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(2.7 μL, 15.3 , 30.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 미정제물을 용리액으로서 20 mM의 트리에틸암모늄아세테이트 완충액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결건조시켜 화합물 SB-FAP-05(0.95 mg, 59%)를 녹색 고형물로서 제공하였다.
반응식 10. SB-FAP-06, SB-FAP-07 및 SB-FAP-08의 합성.
2,5-디옥소피롤리딘-1-일 (S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-6-(4-(3-((3-((4-((2-((S))-2))-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카르바모일)퀴놀린-6-일)옥시)프로필)아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사노에이트( 18)::DMSO:H2O(1:1, 400 μL) 중 FAP-아세틸렌1(10 mg, 0.0216 mmol, 1.0 eq.) 및 Boc-Lys(N3)-OH의 교반된 용액에 CuSO4.5H2O(0.81 mg, 3.24 μmol, 0.15 eq.) 및 소듐 아스코르베이트(1.93 mg, 9.74 μmol, 0.45 eq.)의 새로 제조된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 트리아졸 생성물(11.3 mg, 71%)을 백색 고형물로서 제공하였다. 디메틸포름아미드(500 μL) 중 트리아졸 생성물(8.5 mg, 0.0115 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 TSTU(5.23 mg, 0.0173 mmol, 1.5 eq.) 및 디이소프로필에틸아민(6.0 μL, 0.034 mmol, 3.0)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 18(6.0 mg, 63%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
(((S)-5-(6-아미노-N-(4-브로모벤질)헥사아미도)-1-카르복시펜틸)카르바모일)-L-글루탐산 (19): DMF(2 mL) 중 13(365 mg, 0.556 mmol, 1.0 eq.) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 6-((3차-부톡시카르보닐)아미노)헥사노에이트(174.7 mg, 0.556 mmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(233 μL, 1.669 mmol, 3.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제물에 실온에서 2 mL의 TFA/CH2Cl2(1:1)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 19(360 mg, 98%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 20: DMF 중 18(6.9 mg, 8.3 μmol, 1.0 eq.) 및 19(7.47 mg, 12.4 μmol, 1.5 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(13.7 μL, 99.6 μmol, 12.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제물에 실온에서 1 mL의 TFA:CH2Cl2(1:1)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 15(7.0 mg, 98%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 SB-FAP-06: DMSO(50 μL) 중 아민 20(3.81 mg, 3.13 μmol, 1.0 eq.) 및 DOTA-NHS-에스테르(2.62 mg, 3.44 μmol, 1.1 eq.)의 교반된 용액에 실온에서 DIPEA(5.2 μL, 37.6 μmol, 12.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 미정제물을 용리액으로서 H2O 중 0.1% TFA 및 아세토니트릴 중 0.1% TFA를 사용하여 분취용 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결건조시켜 화합물 SB-FAP-06(4.0 mg, 81%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 SB-FAP-07: DMSO(65 μL) 중 아민 20(3.4 mg, 2.79 μmol, 1.0 eq.) 및 NOTA-NHS-에스테르(2.2 mg, 3.35 μmol, 1.2 eq.)의 교반된 용액에 실온에서 DIPEA(4.7 μL, 33.5 μmol, 12.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 미정제물을 용리액으로서 H2O 중 0.1% TFA 및 아세토니트릴 중 0.1% TFA를 사용하여 분취용 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결건조시켜 화합물 SB-FAP-06(3.1 mg, 74%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 SB-FAP-08: DMSO(25 μL) 중 아민 20(1.35 mg, 1.11 μmol, 1.3 eq.) 및 IR800CW-NHS-에스테르(1.0 mg, 0.85 μmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 실온에서 DIPEA(1.8 μL, 12.86 μmol, 15.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 미정제물을 용리액으로서 20 mM의 트리에틸암모늄아세테이트 완충액을 사용하여 분취용 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결건조시켜 화합물 SB-FAP-08(0.85 mg, 78%)를 녹색 고형물로서 제공하였다.
반응식 11. SB-FAP-09의 합성.
화합물 21: DMF(300 μL) 중 18(6.0 mg, 7.22 μmol, 1.0 eq.) 및 4(2.75 mg, 7.22 μmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(7.5 μL, 943.3 μmol, 6.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제물에 실온에서 1 mL의 TFA:CH2Cl2(1:1)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 21(4.3 mg, 60%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
화합물 SB-FAP-09: DMSO(75 μL) 중 아민 21(3.12 mg, 3.12 μmol, 1.0 eq.) 및 NOTA-NHS-에스테르(2.3 mg, 3.44 μmol, 1.1 eq.)의 교반된 용액에 DIPEA(4.35 μL, 31.2 μmol, 10.0 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 미정제물을 용리액으로서 H2O 중 0.1% TFA 및 아세토니트릴 중 0.1% TFA를 사용하여 분취용 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결건조시켜 화합물 SB-FAP-09(2.8 mg, 70%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
반응식 12. SB-FAP-10 및 SB-FAP-11의 합성.
2,2',2''-(10-(4-((2-((S))-2-아미노-6-(4-(3-((3-((4-((2-((S))-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카르바모일)퀴놀린-6-일)옥시)프로필)아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)헥사아미도)에틸)아미노)-1-카르복시-4-옥소부틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (22): DMSO(100 μL) 중 13(10.8 mg, 12.99 μmol, 1.0 eq.) 및 DOTAGA-NH2(6.74 mg, 12.9 μmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 실온에서 트리에틸아민(21.7 μL, 156.0 μmol, 12.0 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 미정제물에 실온에서 1 mL의 TFA:CH2Cl2(1:1)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제물을 얻었고, 이를 12g C18 카트리지(Silicycle, Canada) 상에 로딩하였다. 생성물을 MeCN/물/TFA 구배(0/100/0.1 내지 90/10/0.1)로 정제하였다. 동결건조 후, 화합물 22(4.3 mg, 43%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
1-(6-(((2S)-1-((2-(4-카르복시-4-(4,7,10-트리스(카르복시메틸))-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일)부탄아미도)에틸)아미노)-6-(4-(3-((3-((4-((2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카르바모일)퀴놀린-6-일)옥시)프로필)아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-1-옥소헥산-2-일)아미노)-6-옥소헥실)-2-((E)-2-((E)-3-(2-((E)-3,3-디메틸-5-설포-1-(4-설포부틸)인돌린-2-일리덴)에틸리덴)-2-(4-설포페녹시)사이클로헥스-1-엔-1-일)비닐)-3,3-디메틸-3H-인돌-1-윰-5-설포네이트(SB-FAP-10): DMSO(25 μL) 중 아민 22(1.63 mg, 1.44 μmol, 1.2 eq.) 및 IR800CW-NHS-에스테르(1.4 mg, 1.20 μmol, 1.0 eq.)의 교반된 용액에 트리에틸아민(3.4 μL, 24.0 μmol, 20.0 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 미정제물을 용리액으로서 아세토니트릴 중 20 mM의 트리에틸암모늄아세테이트 완충액을 사용하여 분취용 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결건조시켜 화합물 SB-FAP-08(0.92 mg, 78%)를 녹색 고형물로서 제공하였다.
2,2',2''-(10-(1-카르복시-4-((2-((S))-6-(4-(3-((3-((4-((2-((S)-2-시아노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카르바모일)퀴놀린-6-일)옥시)프로필)아미노)-3-옥소프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-2-(6-플루오로니코틴아미도)헥사아미도)에틸)아미노)-4-옥소부틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산(SB-FAP-11): DMSO(50 μL) 중 아민 22(5.9 mg, 5.20 μmol, 1.0 eq.) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 6-플루오로니코티네이트(1.5 mg, 6.20 μmol, 1.2 eq.)의 교반된 용액을 트리에틸아민(7.2 μL, 52.0 μmol, 10.0 eq.)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 미정제물을 용리액으로서 H2O 중 0.1% TFA 및 아세토니트릴 중 0.1% TFA를 사용하여 분취용 RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결건조시켜 화합물 SB-FAP-11(2.8 mg, 70%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
실시예 6
대표적인 FAP-α 억제제
대표적인 FAP-α 억제제 및 대표적인 생물학적 데이터는 표 3에 제공된다.
실시예 7
대표적인 FAP-α/PSMA 이중 억제제
대표적인 FAP-α/PSMA 이중 억제제 및 대표적인 생물학적 데이터는 표 4에 제공된다.
실시예 8
생체분포
111
In-SRI-08-15 및 관련 화합물
111In-SRI-8-15 및 관련 화합물의 조직 생체분포는 표 5에 제공된다(n=4, 시점 1시간). 표 5에 제공된 바와 같이, 111In-SRI-08-15는 DOTA 고리에 금속 킬레이터를 배치함으로써 예기치 않게 U87 세포에서 매우 높은 흡수를 가능하게 한다. [18F]FAPI-74와 달리, Al[18F]F 화학은 18F를 도입하는 데 사용되지 않는다. 대조적으로, 본원에 개시된 화합물은 매우 높은 특이적 활성으로 트리메틸암모늄 전구체로부터 하나의 단계로 제조된다.
실시예 9
대표적인 화합물의 생체분포
헤드-투-헤드 생체분포 연구(%ID/g)(n=5/그룹). 용량 20 μCi. 1시간 시점에 64Cu-Sri-07-86 및 64Cu-FAPI-74. 64Cu-FAPI-04는 공동-리간드로서 작용하는 DOTA 그룹이 여전히 낮은 간 흡수를 보였으며, DOTA 다음의 피페라진 그룹과 가장 관련이 있음이 주지된다. DOTA 킬레이트화된 화합물은 >10%ID/g 간 흡수를 나타냈다.
화합물명: 64 Cu-Sri-06-98. 용량: 200 μCi, 그룹당 n=3. 트리아졸 그룹 및 간 흡수의 위치가 주지된다.
화합물명: 64 Cu-SRI-06-57, 64 Cu-FAPI-04, 64 Cu-07-56 및 64 Cu-07-05
용량: 20 μCi, 그룹 당 n=3, 종양 모델: NSG 마우스에서 U87. 트리아졸 그룹 및 DOTA의 위치가 주지된다.
종양 중량:
용량: 20 μCi, 그룹 당 1시간째에 n=3 및 2 및 4시간째에 n=4, 종양 모델: NSG 마우스에서 SK-MEL-24
종양 중량:
2시간째에 상부 옆구리에 U87 이종이식편을 보유하는 수컷 NSG 마우스에서 64Cu-Sri-06-57(SB-FAP-2) 및 64Cu-FAPI-04의 조직 생체분포 데이터(데이터는 % ID/g, 평균 ± SD로 표현됨)(n = 3 내지 4).
64Cu-Sri-06-57(SB-FAP-2)의 조직 생체분포 데이터, n=3-4
종양 크기(NSG 마우스, U87 종양)
55 Co-SB-FAP-01 (DOTA), 2시간째(n=4), NCA를 사용한 생체분포 연구. MB-MDA-231 NSG 마우스(U87 종양은 이용 가능하지 않음)에서, 용량: 약 10 μCi.
실시예 10
FAP-트리아민 화합물의 합성
실시예 11
리신의 DOTA 킬레이터의 도입
리신의 DOTA 킬레이터의 추가 도입
실시예 12
Sc-
18
F 표지 FAPI
하기는 Sc-18F 표지 FAPI 및 대표적인 화합물에 대한 반응식이다.
실시예 13
대표적인 화합물의 생체분포
참고문헌
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 본원에 개시된 주제가 속하는 기술 분야의 당업자의 수준을 나타낸다. 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 각각의 개별적인 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌이 구체적이고 개별적으로 인용에 의해 포함되는 것으로 지시된 것과 동일한 정도로 인용에 의해 본원에 포함된다. 비록 다수의 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌이 본원에 언급되었으나, 그러한 언급이 이러한 임의의 문서가 당 분야의 통상적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 인정과는 무관함이 이해될 것이다. 명세서와 임의의 포함되는 참조문헌이 상충하는 경우에, 본 명세서(인용에 의해 포함되는 것을 기초로 할 수 있는 이의 임의의 보정 포함)가 우선될 것이다. 표준 기술-허용 의미의 용어가 달리 지시되지 않는 한 본원에서 사용된다. 다양한 용어에 대한 표준 약칭이 본원에서 사용된다.
전술한 주제는 명확한 이해의 목적 상 예시와 예를 통해 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 당업자는 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
Claims (91)
- 하기 화학식 (I)의 화합물:
상기 식에서,
A는 섬유아세포 활성화 단백질 알파(fibroblast activation protein alpha; FAP-α)에 대한 표적화 모이어티이고;
B는 전립선-특이적 막 항원(prostate-specific membrane antigen; PSMA)에 대한 표적화 모이어티 또는 FAP-α에 대한 표적화 모이어티이고, 여기서 A 및 B가 각각 FAP-α에 대한 표적화 모이어티인 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있고;
C는 광학 영상화, 광음향 영상화, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography; PET) 영상화, 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography; SPECT) 영상화, 또는 방사선요법에 적합한 임의의 광학 또는 방사성표지 작용기이고;
La, Lb, 및 Lc는 각각 서로 및 각각 A, B, 및 C와 화학 결합을 형성할 수 있는 이작용성화된 링커이다. - 제1항에 있어서, A는, 또는 A 및 B는 각각 하기 구조 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 갖는 FAP-α 표적화 모이어티인, 화합물 :
상기 식에서,
각각의 y는 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
R1x, R2x, 및 R3x'는 각각 H, OH, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3x는 H, -CN, -B(OH)2, -C(O)알킬, -C(O)아릴-, -C=C-C(O)아릴, -C=C-S(O)2아릴, -CO2H, -SO3H, -SO2NH2, -PO3H2, 및 5-테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4x는 H, 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬, -(CH2)q4-아릴, 및 하이드록실-치환된 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q4는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R5x, R6x, 및 R7x는 각각 H, -OH, 옥소, 할로겐, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, -NR8xR9x, -OR12x, -Het2 및 -Ar2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1-6알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R8x, R9x, 및 R12x는 각각 H, -OH, 할로, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, -S-C1-6알킬, 및 -Ar3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10x, R11x, R13x 및 R14x는 각각 H, -OH, 할로겐, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 모노사이클이고; 각각의 Ar1, Ar2 및 Ar3은 -NR10xR11x, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고;
Het2는 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5- 또는 6-원 비방향족 모노사이클이고; Het2는 -NR13xR14x, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
v는 0, 1, 2, 또는 3이고;
는 5 내지 10-원 N-함유 방향족 또는 비방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클을 나타내고, 상기 헤테로사이클은 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 선택적으로 추가로 포함하고;
여기서, 는 링커 L3에 대한 FAP-α 결합 리간드의 부착점을 나타내고, 부착점은 이의 5 내지 10-원 N-함유 방향족 또는 비방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클의 임의의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다. - 제2항에 있어서, R4x는 H, -CH3, -CH2-페닐, -CH(CH3)2, -CH2-OH, 및 -CH(OH)CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제2항에 있어서, 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
상기 식에서, *는 -(CH2)v-에 대한 5 내지 10-원 N-함유 방향족 또는 비방향족 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클의 부착점을 나타낸다. - 제2항에 있어서, A는, 또는 A 및 B는 각각 하기 구조 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 갖는 FAP-α 표적화 모이어티인, 화합물:
여기서, 는 링커 L3에 대한 FAP-α 결합 리간드의 부착점을 나타내고, 부착점은 이의 퀴놀리닐 고리의 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자 중 임의의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다. - 제5항에 있어서, A는, 또는 A 및 B는 각각 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제6항에 있어서, A는, 또는 A 및 B는 각각 하기 및 이의 입체이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제6항에 있어서, A는, 또는 A 및 B는 각각 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제1항에 있어서, A는, 또는 A 및 B는 각각 하기 구조를 갖는 FAP-α 표적화 모이어티인, 화합물:
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 H 또는 F이고;
R15x는 H, C1-6 알킬, 할로겐, 트리할로메톡시, C1-6 알콕실, 및 4-메톡시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, A는, 또는 A 및 B는 각각 하기 구조를 갖는 FAP-α 표적화 모이어티인, 화합물:
- 제1항에 있어서, B는 하기 구조를 갖는 FAP-α에 대한 표적화 모이어티인, 화합물:
- 제1항에 있어서, B는 하기 구조를 갖는 PSMA에 대한 표적화 모이어티인, 화합물:
상기 식에서,
Z는 테트라졸 또는 CO2Q이고;
Q는 H 또는 보호기이고;
q1은 1, 2, 3, 4, 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
q2는 0 또는 1로부터 선택된 정수이고;
Ry는 독립적으로 H 또는 -(CH2)q3-Ry1이고, 여기서 q3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, Ry1은 치환된 아릴, 치환된 피리딘, 및 비치환된 이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제12항에 있어서, B는 하기 구조를 갖는 PSMA 표적화 모이어티인, 화합물:
- 제13항에 있어서, Ry1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
상기 식에서, X는 Br, 75Br, 76Br, 77Br, 80mBr, 82Br, I, 124I, 123I, 125I, 131I, At, 및 211At로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, La, Lb, 및 Lc는 각각 (a), (b), (c), 또는 (d)로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되는, 화합물:
(a)
(상기 식에서,
p1, p2, p3 및 p4는 임의의 순서일 수 있고;
t1 및 t2는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
p1, p3, 및 p4는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p2는 0, 1, 2, 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, p2가 2 또는 3일 때, 각각의 R1은 동일하거나 상이하고;
m1 및 m2는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
W1은 결합, -S-, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, 및 -NR-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W2는 결합, -S-, -CH2-C(=O)-NR-, -C(=O)-, -NRC(=O)-, -NR'C(=O)NR-, -NRC(=S)NR'2-, -NRC(=O)O-, -OC(=O)NR-, -OC(=O)-, -C(=O)NR-, -NR-C(=O)-, -C(=O)O-, -(O-CH2-CH2)q- 및 -(CH2-CH2-O)q로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R 또는 R'는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 -OR4이고, 여기서 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q는 바로 상기에 정의된 바와 같고;
Tz는 존재하거나 부재할 수 있는 트리아졸 기이고, 존재하는 경우, 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C12 아릴, -(CH2)q-C3-C12 아릴, -C4-C16 알킬아릴, 또는 -(CH2)q-C4-C16 알킬아릴이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 및 -CO2R5이고, 여기서 R5는 H, C1-C6 알킬, C3-C12 아릴, 및 C4-C16 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2 또는 R3 중 하나가 CO2R5인 경우, 다른 것은 H이고;
V는 -C(O)-, -C(S)-, -NRC(O)-, -NRC(S)-, 및 -OC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(b)
(상기 식에서, p1, p2, p3, m1, m2, Tz, W2, R, R1, R2, R3, 및 V는 상기 정의된 바와 같음);
(c) -L1-, -L2-L3-, 또는 -L1-L2-L3-(상기 식에서,
L1은 -NR-(CH2)q-[O-CH2-CH2-O]q-(CH2)q-C(=O)-이고;
L2는 -NR-(CH2)q-C(COOR5)-NR-이고;
L3은 -(O=)C-(CH2)q-C(=O)-이고;
여기서 각각의 q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고; R 및 R5는 상기 정의된 바와 같음); 및
(d) -(CR6H)q-(CH2)q-C(=O)-NR-(CH2)q-O- 또는 -NR-(CH2)q-O-(상기 식에서, 각각의 q 및 R은 상기 정의된 바와 같고; R6은 H 또는 -COOR5임). - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, La, Lb, 및 Lc는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
상기 식에서, u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로부터 선택된 정수이고; R 및 R5는 상기 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서, C는 18F, 124I, 125I, 131I, 및 211At로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성동위원소를 포함하는 방사성표지된 보결 기인, 화합물.
- 제16항에 있어서, 방사성표지된 보결기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
상기 식에서, 각각의 X는 18F, 124I, 125I, 131I, 및 211At로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 방사성동위원소이고; 각각의 R 및 R'는 상기 정의된 바와 같고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다. - 제18항에 있어서, 방사성표지된 보결 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제1항에 있어서, C는 킬레이팅제를 포함하는, 화합물.
- 제20항에 있어서, 킬레이팅제는 DOTAGA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데세칸,1-(글루타르산)-4,7,10-트리아세트산), DOTA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산), DOTASA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-(2-석신산)-4,7,10-트리아세트산), CB-DO2A (10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자바이사이클로[5.5.2]테트라데칸), DEPA (7-[2-(비스-카르복시메틸아미노)-에틸]-4,10-비스-카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자-사이클로도데크-1-일-아세트산)), 3p-C-DEPA (2-[(카르복시메틸)][5-(4-니트로페닐-1-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일]펜탄-2-일)아미노]아세트산)), TCMC (2-(4-이소티오시아노토벤질)-1,4,7,10-테트라아자-1,4,7,10-테트라-(2-카르바모닐 메틸)-사이클로도데칸), 옥소-DO3A (1-옥사-4,7,10-트리아자사이클로도데칸-5-S-(4-이소티오시아네이토벤질)-4,7,10-트리아세트산), p-NH2-Bn-옥소-DO3A (1-옥사-4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-5-S-(4-아미노벤질)-4,7,10-트리아세트산), TE2A ((1,8-N,N'-비스-(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸), MM-TE2A, DM-TE2A, CB-TE2A (4,11-비스(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자바이사이클로[6.6.2]헥사데칸), CB-TE1A1P (4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1-(메탄포스폰산)-8-(메탄카르복실산), CB-TE2P (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,8-비스(메탄포스폰산), TETA (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산), NOTA (1,4,7-트리아자사이클로노난-N,N',N"-트리아세트산), NODA (1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-디아세테이트); NODAGA (1,4,7-트리아자사이클로노난,1-글루타르산-4,7-아세트산), (NOTAGA) 1,4,7-트리아조난-1,4-디일)디아세트산 DFO (데스페록사민), NETA ([4-[2-(비스-카르복시메틸아미노)-에틸]-7-카르복시메틸-[1,4,7]트리아조난-1-일}-아세트산), TACN-TM (N,N',N", 트리스(2-머캅토에틸)-1,4,7-트리아자사이클로노난), Diamsar (1,8-디아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로(6,6,6)에이코산, 3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]에이코산-1,8-디아민), Sarar (1-N-(4-아미노벤질)-3, 6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6] 에이코산-1,8-디아민), AmBaSar (4-((8-아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로 [6.6.6] 이코산-1-일아미노) 메틸) 벤조산), 및 BaBaSar로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제20항에 있어서, 킬레이팅제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 킬레이팅제는 방사성금속을 추가로 포함하는, 화합물.
- 제23항에 있어서, 방사성금속은 60Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 203Pb, 212Pb, 225Ac, 177Lu, 99mTc, 68Ga, 149Tb, 86Y, 90Y, 111In, 186Re, 188Re, 153Sm, 89Zr, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 47Sc, 및 166Ho로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, C는 광학 염료를 포함하는, 화합물.
- 제25항에 있어서, 광학 염료는 형광 염료를 포함하는, 화합물.
- 제26항에 있어서, 형광 염료는 근적외선 스펙트럼 영역에서 방출하는 형광 염료를 포함하는, 화합물.
- 제26항에 있어서, 형광 염료는 폴리메틴 염료, 쿠마린 염료, 잔텐 염료, 및 보론-디피로메텐(BODIPY) 염료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제28항에 있어서, 폴리메틴 염료는 카르보시아닌 염료, 인도카르보시아닌 염료, 옥사카르보시아닌 염료, 티아카르보시아닌 염료, 및 메로시아닌 염료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제28항에 있어서, 잔텐 염료는 플루오레세인 염료 및 쿠마린 염료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제26항에 있어서, 형광 염료는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TR, BODIPY TMR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591,BODIPY 630/650, 및 BODIPY 650/665;
Cy3, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, 및 Cy7.5;
VivoTag-645, VivoTag-680, VivoTag-S680, VivoTag-S750, VivoTag-800;
Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 555, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 647, Alexa Fluor 660, Alexa Fluor 680, Alexa Fluor 700, Alexa Fluor 750, 및 AlexaFluor790;
Dy677, Dy676, Dy682, Dy752, Dy780;
DyLight 350, DyLight 405, DyLight 488, DyLight 547, DyLight 550, DyLight 594, DyLight 633, DyLight 647, DyLight 650, DyLight 680, DyLight 755, 및 DyLight 800;
HiLyte Fluor 405, HiLyte Fluor 488, HiLyte Fluor 532, HiLyte Fluor 555, HiLyte™ Fluor 594, HiLyte Fluor 647, HiLyte Fluor 680, HiLyte Fluor 750;
IR800 (디메틸{4-[1,5,5-트리스(4-디메틸아미노페닐)-2,4-펜타디에닐리덴]-2,5-사이클로헥산디엔-1-일리덴}암모늄 퍼클로레이트),
IRDye 650, IRDye 680RD, IRDye 680LT, IRDye 700, IRDye 700DX, IRDye 750, IRDye 800, IRDye 800CW, IRDye 800RS; 및
ADS1065A, ADS1075A, ADS775MI, ADS775MP, ADS775PI, ADS775PP, ADS780HO, ADS780WS, ADS785WS, ADS790WS, ADS795WS, ADS798SM, ADS800AT, ADS815EI, ADS830AT, ADS830WS, ADS832WS, ADS845MC, 및 ADS920MC. - 제26항에 있어서, 광학 염료는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제1항에 있어서, C는 광음향 영상화와 함께 사용하기에 적합한 염료를 포함하는, 화합물.
- 제1항에 있어서, C는 감광제를 포함하는, 화합물.
- 제34항에 있어서, 감광제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:
상기 식에서, b1, b2, b3, b4, b5, b6, 및 b7은 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이다. - 제36항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는, 화합물:
- 제37항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물인, 화합물:
상기 식에서, M은 68Ga, 225Ac, 177Lu, 및 64Cu로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제10항에 있어서, A는 및 B는 각각 하기 구조를 갖는 FAP-α 표적화 모이어티인, 화합물:
- 제39항에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제11항에 있어서, 화합물은 하기 화합물인, 화합물:
- 제1항 내지 제41항 또는 제51항 내지 제91항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제42항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 애주번트 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 조성물.
- 섬유아세포-활성화 단백질-α(FAP-α) 및/또는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)과 관련된 질환 또는 장애를 영상화하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제41항 또는 제51항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 단계로서, 상기 화학식 (I-IV)의 화합물은 광학 영상화, 광음향 영상화, PET 영상화, 또는 SPECT 영상화에 적합한 광학 또는 방사성표지 작용기를 포함하는, 단계; 및 영상을 얻는 단계를 포함하는, 방법.
- 섬유아세포-활성화 단백질-α(FAP-α) 및/또는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제41항 또는 제51항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 섬유아세포-활성화 단백질-α(FAP-α)- 및/또는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)-관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 이의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제41항 또는 제51항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 화학식 (I-IV)의 화합물은 방사선요법에 적합한 방사성표지 작용기를 포함하는, 방법.
- 제46항에 있어서, (FAP-α)-관련 질환 또는 장애는 증식성 질환; 조직 리모델링 및/또는 만성 염증을 특징으로 하는 질환; 내분비 기능장애를 수반하는 장애; 및 혈액 응고 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제47항에 있어서, 증식성 질환은 유방암, 대장암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 폐암, 흑색종, 섬유육종, 골 및 결합 조직 육종, 신세포 암종, 거대 세포 암종, 편평 세포 암종, 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제46항에 있어서, 전립선-특이적 막 항원(PSMA)-관련 질환 또는 장애는 전립선암, 신장암, 머리암, 목암, 두경부암, 폐암, 유방암, 전립선암, 대장암, 식도암, 위암, 백혈병/림프종, 자궁암, 피부암, 내분비암, 비뇨기암, 췌장암, 위장암, 난소암, 자궁경부암, 선종, 및 종양 신생혈관으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제49항에 있어서, 전립선-특이적 막 항원(PSMA)-관련 질환 또는 장애는 전립선암을 포함하는, 방법.
- 하기 화학식 (II)의 화합물 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
각각의 y는 0, 1, 및 2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
R1x, R2x, 및 R3x'는 각각 H, OH, 할로겐, C1-6알킬, -O-C1-6알킬, 및 -S-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4x는 H, 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬, -(CH2)q4-아릴, 및 하이드록실-치환된 직쇄 또는 분지형 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q4는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
R5x 및 R6x는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 또는 -O-(CH2)z3-Xa이고, 여기서 z1은 0 내지 4의 정수이고, z2는 0 내지 2의 정수이고, z3은 1 내지 6의 정수이고, Xa는 할로겐이고, 단 R5x 및 R6x는 둘 모두 동시에 H일 수 없다. - 제51항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물:
- 화학식 (III)의 화합물 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
A는 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP-α)에 대한 표적화 모이어티이고;
B는 부재하거나 FAP-α에 대한 표적화 모이어티이며, 여기서 A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있고;
C1은 부재하거나 존재할 수 있고, 존재하는 경우 킬레이팅 기이고;
C2는 보결 기이고;
La 및 Lb는 각각 서로 및 A, B, C1 및 C2와 화학 결합을 형성할 수 있는 이작용성화된 링커이고;
Lc1 및 Lc2는 각각 독립적으로 서로 및 A, B, La, 및 Lb와 화학 결합을 형성할 수 있는 이작용성화된 링커이고;
여기서 C1이 부재하면 Lc1도 부재하고, B가 부재하면 Lb도 부재한다. - 제53항에 있어서, A는, 또는 B가 존재하는 경우, A 및 B는 각각 하기 구조 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 갖는 FAP-α 표적화 모이어티인, 화합물:
여기서, 는 링커 La 및/또는 Lb에 대한 FAP-α 결합 리간드의 부착점을 나타내고, 상기 부착점은 이의 퀴놀리닐 고리의 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자 중 임의의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다. - 제53항에 있어서, C2는 18F, 124I, 125I, 131I, 및 211At로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성동위원소를 포함하는 보결 기인, 화합물.
- 제53항에 있어서, 보결 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
상기 식에서, 각각의 X는 직쇄 또는 분지형 C1-C8 알킬, -SO2, -C(=O)-, -C(=O)OR20(여기서, R20은 H 또는 C1-C4 알킬임), 및 18F, 124I, 125I, 131I, 및 211At로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성동위원소로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R 및 R'는 상기 정의된 바와 같고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다고, 알킬렌 사슬의 각각의 탄소는 C1-C4 알킬로 치환될 수 있다. - 제56항에 있어서, 보결 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제53항에 있어서, C1은 DOTAGA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데세칸,1-(글루타르산)-4,7,10-트리아세트산), DOTA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산), DOTASA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-(2-석신산)-4,7,10-트리아세트산), CB-DO2A (10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자바이사이클로[5.5.2]테트라데칸), DEPA (7-[2-(비스-카르복시메틸아미노)-에틸]-4,10-비스-카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자-사이클로도데크-1-일-아세트산)), 3p-C-DEPA (2-[(카르복시메틸)][5-(4-니트로페닐-1-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일]펜탄-2-일)아미노]아세트산)), TCMC (2-(4-이소티오시아노토벤질)-1,4,7,10-테트라아자-1,4,7,10-테트라-(2-카르바모닐 메틸)-사이클로도데칸), 옥소-DO3A (1-옥사-4,7,10-트리아자사이클로도데칸-5-S-(4-이소티오시아네이토벤질)-4,7,10-트리아세트산), p-NH2-Bn-옥소-DO3A (1-옥사-4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-5-S-(4-아미노벤질)-4,7,10-트리아세트산), TE2A ((1,8-N,N'-비스-(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸), MM-TE2A, DM-TE2A, CB-TE2A (4,11-비스(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자바이사이클로[6.6.2]헥사데칸), CB-TE1A1P (4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1-(메탄포스폰산)-8-(메탄카르복실산), CB-TE2P (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,8-비스(메탄포스폰산), TETA (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산), NOTA (1,4,7-트리아자사이클로노난-N,N',N"-트리아세트산), NODA (1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-디아세테이트); NODAGA (1,4,7-트리아자사이클로노난,1-글루타르산-4,7-아세트산), (NOTAGA) 1,4,7-트리아조난-1,4-디일)디아세트산 DFO (데스페록사민), NETA ([4-[2-(비스-카르복시메틸아미노)-에틸]-7-카르복시메틸-[1,4,7]트리아조난-1-일}-아세트산), TACN-TM (N,N',N", 트리스(2-머캅토에틸)-1,4,7-트리아자사이클로노난), Diamsar (1,8-디아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로(6,6,6)에이코산, 3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]에이코산-1,8-디아민), Sarar (1-N-(4-아미노벤질)-3, 6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6] 에이코산-1,8-디아민), AmBaSar (4-((8-아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로 [6.6.6] 이코산-1-일아미노) 메틸) 벤조산), 및 BaBaSar로 이루어진 군으로부터 선택된 킬레이팅제를 포함하는, 화합물.
- 제53항에 있어서, C1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 킬레이팅제인, 화합물:
- 제53항에 있어서, 킬레이팅제는 방사성금속을 추가로 포함하는, 화합물.
- 제60항에 있어서, 방사성금속은 60Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 203Pb, 212Pb, 225Ac, 177Lu, 99mTc, 68Ga, 149Tb, 86Y, 90Y, 111In, 115In, 186Re, 188Re, 153Sm, 89Zr, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 47Sc, 166Ho, 43Sc, 223Ra, 226/227Th, Al-18F, 및 Sc-18F로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제53항에 있어서, La, Lb, Lc1, 및 Lc2는 각각 (a), (b), (c), 또는 (d)로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되는, 화합물:
(a)
(상기 식에서,
p1, p2, p3 및 p4는 임의의 순서일 수 있고;
t1 및 t2는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
p1, p3, 및 p4는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p2는 0, 1, 2, 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, p2가 2 또는 3일 때, 각각의 R1은 동일하거나 상이하고;
m1, m2, m3, 및 m4는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
W1은 결합, -S-, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, 및 -NR-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W2는 결합, -S-, -CH2-C(=O)-NR-, -C(=O)-, -NRC(=O)-, -NR'C(=O)NR-, -NRC(=S)NR'2-, -NRC(=O)O-, -OC(=O)NR-, -OC(=O)-, -C(=O)NR-, -NR-C(=O)-, -C(=O)O-, -(O-CH2-CH2)q- 및 -(CH2-CH2-O)q로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R 또는 R'는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 -OR4이고, 여기서 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q는 바로 상기에 정의된 바와 같고;
H는 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우, 질소-함유 헤테로알킬렌 사슬, 사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로알킬 라디칼, 및 구조 를 갖는 트리아졸 라디칼로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C12 아릴, -(CH2)q-C3-C12 아릴, -C4-C16 알킬아릴, 또는 -(CH2)q-C4-C16 알킬아릴이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, -(CH2)q-C3-C12 아릴, 및 -CO2R5이고, 여기서 R5는 H, C1-C6 알킬, C3-C12 아릴, 및 C4-C16 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 -C(O)-, -C(S)-, -NRC(O)-, -NRC(S)-, 및 -OC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(b)
(상기 식에서, p1, p2, p3, m1, m2, Tz, W2, R, R1, R2, R3, 및 V는 상기 정의된 바와 같음);
(c) -L1-, -L2-L3-, 또는 -L1-L2-L3-(상기 식에서,
L1은 -NR-(CH2)q-[O-CH2-CH2-O]q-(CH2)q-C(=O)-이고;
L2는 -NR-(CH2)q-C(COOR5)-NR-이고;
L3은 -(O=)C-(CH2)q-C(=O)-이고;
여기서 각각의 q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고; R 및 R5는 상기 정의된 바와 같음); 및
(d) -(CR6H)q-(CH2)q-C(=O)-NR-(CH2)q-O- 또는 -NR-(CH2)q-O-(상기 식에서, 각각의 q 및 R은 상기 정의된 바와 같고; R6은 H 또는 -COOR5임). - 제62항에 있어서, H는 하기로부터 선택되는, 화합물:
(상기 식에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 -CH- 또는 N이고; 각각의 R16은 독립적으로 H 또는 -C(=O)-OR17이고, 여기서 R17은 C1-C4 알킬임);
-N(R18)-(CH2)z5-N(R19)-(상기 식에서, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, Z5는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로부터 선택된 정수임);
; 및
. - 제62항에 있어서, La, Lb, Lc1, 및 Lc2 중 하나 이상은 하기로부터 선택된 하나 이상의 단위를 포함하는, 화합물:
상기 식에서, u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로부터 선택된 정수이고; R 및 R5는 상기 정의된 바와 같다. - 제53항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물:
- 제53항에 있어서, 보결 기 C2는 킬레이트 기 C1에 공유 결합되는, 화합물.
- 제66항에 있어서, 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물:
- 화학식 (IV)의 화합물 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
A는 섬유아세포 활성화 단백질 알파(FAP-α)에 대한 표적화 모이어티이고;
B는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)에 대한 표적화 모이어티이고;
C는 광학 영상화, 광음향 영상화, 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상화, 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 영상화, 또는 방사선요법에 적합한 임의의 광학 또는 방사성표지 작용기이고;
La, Lb, 및 Lc는 각각 서로 및 각각 A, B, 및 C와 화학 결합을 형성할 수 있는 이작용성화된 링커이다. - 제68항에 있어서, A는 하기 구조 및 이의 입체이성질체 및 약학적으로 허용되는 염을 갖는 FAP-α 표적화 모이어티인, 화합물:
여기서, 는 링커 La 및/또는 Lb에 대한 FAP-α 결합 리간드의 부착점을 나타내고, 부착점은 이의 퀴놀리닐 고리의 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자 중 임의의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다. - 제68항에 있어서, B는 하기 구조를 갖는 PSMA에 대한 표적화 모이어티인, 화합물:
상기 식에서,
Z는 테트라졸 또는 CO2Q이고;
Q는 H 또는 보호기이고;
q1은 1, 2, 3, 4, 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
q2는 0 또는 1로부터 선택된 정수이고;
Ry는 독립적으로 H 또는 -(CH2)q3-Ry1이고, 여기서 q3은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, Ry1은 치환된 아릴, 치환된 피리딘, 및 비치환된 이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제70항에 있어서, B는 하기 구조를 갖는 PSMA 표적화 모이어티인, 화합물:
- 제71항에 있어서, Ry1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
상기 식에서, X는 Br, 75Br, 76Br, 77Br, 80mBr, 82Br, I, 124I, 123I, 125I, 131I, At, 및 211At로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. - 제68항에 있어서, C는 18F, 124I, 125I, 131I, 및 211At로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성동위원소를 포함하는 방사성표지된 보결 기인, 화합물.
- 제73항에 있어서, 방사성표지된 보결 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
상기 식에서, 각각의 X는 독립적으로 18F, 124I, 125I, 131I, 및 211At로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성동위원소이고; 각각의 R 및 R'는 상기 정의된 바와 같고; 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 및 20으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이다. - 제74항에 있어서, 방사성표지된 보결 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제68항에 있어서, C는 DOTAGA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데세칸,1-(글루타르산)-4,7,10-트리아세트산), DOTA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산), DOTASA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-(2-석신산)-4,7,10-트리아세트산), CB-DO2A (10-비스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자바이사이클로[5.5.2]테트라데칸), DEPA (7-[2-(비스-카르복시메틸아미노)-에틸]-4,10-비스-카르복시메틸-1,4,7,10-테트라아자-사이클로도데크-1-일-아세트산)), 3p-C-DEPA (2-[(카르복시메틸)][5-(4-니트로페닐-1-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1-일]펜탄-2-일)아미노]아세트산)), TCMC (2-(4-이소티오시아노토벤질)-1,4,7,10-테트라아자-1,4,7,10-테트라-(2-카르바모닐 메틸)-사이클로도데칸), 옥소-DO3A (1-옥사-4,7,10-트리아자사이클로도데칸-5-S-(4-이소티오시아네이토벤질)-4,7,10-트리아세트산), p-NH2-Bn-옥소-DO3A (1-옥사-4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-5-S-(4-아미노벤질)-4,7,10-트리아세트산), TE2A ((1,8-N,N'-비스-(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸), MM-TE2A, DM-TE2A, CB-TE2A (4,11-비스(카르복시메틸)-1,4,8,11-테트라아자바이사이클로[6.6.2]헥사데칸), CB-TE1A1P (4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1-(메탄포스폰산)-8-(메탄카르복실산), CB-TE2P (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,8-비스(메탄포스폰산), TETA (1,4,8,11-테트라아자사이클로테트라데칸-1,4,8,11-테트라아세트산), NOTA (1,4,7-트리아자사이클로노난-N,N',N"-트리아세트산), NODA (1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-디아세테이트); NODAGA (1,4,7-트리아자사이클로노난,1-글루타르산-4,7-아세트산), (NOTAGA) 1,4,7-트리아조난-1,4-디일)디아세트산 DFO (데스페록사민), NETA ([4-[2-(비스-카르복시메틸아미노)-에틸]-7-카르복시메틸-[1,4,7]트리아조난-1-일}-아세트산), TACN-TM (N,N',N", 트리스(2-머캅토에틸)-1,4,7-트리아자사이클로노난), Diamsar (1,8-디아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로(6,6,6)에이코산, 3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]에이코산-1,8-디아민), Sarar (1-N-(4-아미노벤질)-3, 6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6] 에이코산-1,8-디아민), AmBaSar (4-((8-아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로 [6.6.6] 이코산-1-일아미노) 메틸) 벤조산), 및 BaBaSar로 이루어진 군으로부터 선택된 킬레이팅제를 포함하는, 화합물.
- 제68항에 있어서, C는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 킬레이팅제인, 화합물:
- 제68항에 있어서, 킬레이팅제는 방사성금속을 추가로 포함하는, 화합물.
- 제78항에 있어서, 방사성금속은 60Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 203Pb, 212Pb, 225Ac, 177Lu, 99mTc, 68Ga, 149Tb, 86Y, 90Y, 111In, 115In, 186Re, 188Re, 153Sm, 89Zr, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 47Sc, 166Ho, 43Sc, 223Ra, 226/227Th, Al-18F, 및 Sc-18F로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제68항에 있어서, C는 광학 염료를 포함하는, 화합물.
- 제80항에 있어서, 광학 염료는 형광 염료를 포함하는, 화합물.
- 제81항에 있어서, 형광 염료는 근적외선 스펙트럼 영역에서 방출하는 형광 염료를 포함하는, 화합물.
- 제81항에 있어서, 형광 염료는 폴리메틴 염료, 쿠마린 염료, 잔텐 염료, 및 보론-디피로메텐(BODIPY) 염료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제83항에 있어서, 폴리메틴 염료는 카르보시아닌 염료, 인도카르보시아닌 염료, 옥사카르보시아닌 염료, 티아카르보시아닌 염료, 및 메로시아닌 염료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제83항에 있어서, 잔텐 염료는 플루오레세인 염료 및 쿠마린 염료로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제83항에 있어서, 형광 염료는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TR, BODIPY TMR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591,BODIPY 630/650, 및 BODIPY 650/665;
Cy3, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy7, 및 Cy7.5;
VivoTag-645, VivoTag-680, VivoTag-S680, VivoTag-S750, VivoTag-800;
Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 555, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 647, Alexa Fluor 660, Alexa Fluor 680, Alexa Fluor 700, Alexa Fluor 750, 및 AlexaFluor790;
Dy677, Dy676, Dy682, Dy752, Dy780;
DyLight 350, DyLight 405, DyLight 488, DyLight 547, DyLight 550, DyLight 594, DyLight 633, DyLight 647, DyLight 650, DyLight 680, DyLight 755, 및 DyLight 800;
HiLyte Fluor 405, HiLyte Fluor 488, HiLyte Fluor 532, HiLyte Fluor 555, HiLyte™ Fluor 594, HiLyte Fluor 647, HiLyte Fluor 680, HiLyte Fluor 750;
IR800 (디메틸{4-[1,5,5-트리스(4-디메틸아미노페닐)-2,4-펜타디에닐리덴]-2,5-사이클로헥산디엔-1-일리덴}암모늄 퍼클로레이트),
IRDye 650, IRDye 680RD, IRDye 680LT, IRDye 700, IRDye 700DX, IRDye 750, IRDye 800, IRDye 800CW, IRDye 800RS; 및
ADS1065A, ADS1075A, ADS775MI, ADS775MP, ADS775PI, ADS775PP, ADS780HO, ADS780WS, ADS785WS, ADS790WS, ADS795WS, ADS798SM, ADS800AT, ADS815EI, ADS830AT, ADS830WS, ADS832WS, ADS845MC, 및 ADS920MC. - 제80항에 있어서, 광학 염료는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
- 제68항에 있어서, La, Lb, 및 Lc는 각각 (a), (b), (c), 또는 (d)로 이루어진 군으로부터 개별적으로 선택되는, 화합물:
(a)
(상기 식에서,
p1, p2, p3 및 p4는 임의의 순서일 수 있고;
t1 및 t2는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고;
p1, p3, 및 p4는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p2는 0, 1, 2, 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택된 정수이고, p2가 2 또는 3일 때, 각각의 R1은 동일하거나 상이하고;
m1, m2, m3, 및 m4는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
W1은 결합, -S-, -C(=O)-, -C(=O)-NR-, 및 -NR-C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W2는 결합, -S-, -CH2-C(=O)-NR-, -C(=O)-, -NRC(=O)-, -NR'C(=O)NR-, -NRC(=S)NR'2-, -NRC(=O)O-, -OC(=O)NR-, -OC(=O)-, -C(=O)NR-, -NR-C(=O)-, -C(=O)O-, -(O-CH2-CH2)q- 및 -(CH2-CH2-O)q로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R 또는 R'는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 -OR4이고, 여기서 R4는 H, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 q는 바로 상기에 정의된 바와 같고;
H는 존재하거나 부재할 수 있고, 존재하는 경우, 질소-함유 헤테로알킬렌 사슬, 사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로알킬 라디칼, 및 구조 를 갖는 트리아졸 라디칼로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C12 아릴, -(CH2)q-C3-C12 아릴, -C4-C16 알킬아릴, 또는 -(CH2)q-C4-C16 알킬아릴이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, -(CH2)q-C3-C12 아릴, 및 -CO2R5이고, 여기서 R5는 H, C1-C6 알킬, C3-C12 아릴, 및 C4-C16 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
V는 -C(O)-, -C(S)-, -NRC(O)-, -NRC(S)-, 및 -OC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택됨);
(b)
(상기 식에서, p1, p2, p3, m1, m2, Tz, W2, R, R1, R2, R3, 및 V는 상기 정의된 바와 같음);
(c) -L1-, -L2-L3-, 또는 -L1-L2-L3-(상기 식에서,
L1은 -NR-(CH2)q-[O-CH2-CH2-O]q-(CH2)q-C(=O)-이고;
L2는 -NR-(CH2)q-C(COOR5)-NR-이고;
L3은 -(O=)C-(CH2)q-C(=O)-이고;
여기서 각각의 q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 정수이고; R 및 R5는 상기 정의된 바와 같음); 및
(d) -(CR6H)q-(CH2)q-C(=O)-NR-(CH2)q-O- 또는 -NR-(CH2)q-O-(상기 식에서, 각각의 q 및 R은 상기 정의된 바와 같고; R6은 H 또는 -COOR5임). - 제88항에 있어서, H는 하기로부터 선택되는, 화합물:
(상기 식에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 -CH- 또는 N이고; 각각의 R16은 독립적으로 H 또는 -C(=O)-OR17이고, 여기서 R17은 C1-C4 알킬임);
-N(R18)-(CH2)z5-N(R19)-(상기 식에서, R18 및 R19는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, Z5는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로부터 선택된 정수임);
; 및
- 제88항에 있어서, La, Lb, 및 Lc 중 하나 이상은 하기로부터 선택된 하나 이상의 단위를 포함하는, 화합물:
상기 식에서, u는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로부터 선택된 정수이고; R 및 R5는 상기 정의된 바와 같다. - 제68항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
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