JP2016000754A - Nh酸性化合物のプロドラッグ:エステル、カルボネート、カルバメートおよびホスホネートの誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式I、IIまたはIIIのプロドラッグ化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物。
【選択図】なし
Description
本願は、2010年6月24日に出願された米国特許仮出願第61/358,348号の利益を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に援用される。
(i)発明の分野
本発明は、ラクタム、アミド、イミド、スルホンアミド、カルバメート、尿素、ベンズアミドおよびアシルアニリン含有ファーマコフォアのプロドラッグに関する。
薬物送達システムは、しばしば安全かつ有効な生物活性剤の投与にとって重要である。おそらくこれらのシステムの重要性は、患者のコンプライアンスおよび一貫した投与が考慮される場合に最も良く理解される。例えば、薬物についての投与要件を1日に4回から1日に1回に低減することは、患者のコンプライアンスを確実にすることおよび治療を最適化することに関して大きな価値を有する。
本発明は、患者への投与後に、ラクタム、アミド、イミド、スルホンアミド、カルバメート、尿素、ベンズアミド、アシルアニリンおよび環状アミド含有親薬物が、放出されて吸収される期間を延長すること、ならびに1用量あたり親薬物自体よりも長い作用の持続時間を提供することにより、このことを達成する。一態様において、本発明の方法における使用に適した化合物は、アミドの窒素原子または酸素原子がプロドラッグ部分で置換された、ラクタム、アミド、イミド、スルホンアミド、カルバメート、尿素、ベンズアミド、アシルアニリン、および環状アミド含有親薬物の誘導体である。好ましくは、プロドラッグ部分は疎水性であり、生理学的条件下で親薬物の極性および溶解度を低減する。
Xは、-S-または-O-であり;
R1は、C(O)OR20、C(O)R20、-C(O)NR20R21、-PO3MY、-P(O)2(OR20)Mおよび-P(O)(OR20)(OR21)から選択され;
各R20およびR21は、独立して水素、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
YおよびMは同じであるか異なり、それぞれは一価のカチオンであるか;またはMおよびYは、一緒になって二価のカチオンである)
のプロドラッグ化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物を提供する。
〔1〕式I、IIまたはIII:
Xは、-S-または-O-であり;
R1は、-C(O)OR20、-C(O)R20、-C(O)NR20R21、-PO3MY、-P(O)2(OR20)Mおよび-P(O)(OR20)(OR21)から選択され;
各R20およびR21は、独立して水素、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
YおよびMは、同じであるか異なり、それぞれは一価のカチオンであるか;またはMおよびYは、一緒なって二価のカチオンである)
のプロドラッグ化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物、
〔2〕R1が表1から選択される、〔1〕記載の化合物、
〔3〕R1が表2、3または4から選択される、〔1〕記載の化合物、
〔4〕式:
XおよびR1は上述の通りであり;
各X1、X2およびX3は、独立して非存在、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(OR10)(R11)-、-[C(R10)(R11)]v-、-C(R10)(R11)=C(R10)(R11)-から選択され;
vは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各R10およびR11は、独立して非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールであるか;
代替的に、2つのR10およびR11は、それらが結合する原子と一緒になって、さらなる任意に置換された3、4、5、6または7員環を形成し得;
tは、0、1、2または3である)
を有する〔1〕記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物、
〔5〕式:
X、X1、X2およびR1は上述の通りであり;
半環は、1、2または3個の環を含む、任意に置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはアリールを表し;
各F1およびF2は、独立して非存在およびR5-A-Cy1-B-D-から選択され;
Aは、非存在、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S[C(R30)(R31)]u-、-S(O)[C(R30)(R31)]u-、-S(O)2[C(R30)(R31)]u-、-O[C(R30)(R31)]u-、-N(R30)-、-N(R30)[C(R31)(R32)]u-、-[C(R30)(R31)]u、-C(O)[C(R30)(R31)]u-から選択され;
各uは、独立して1、2、3、4、5、6または7であり;
Cy1は、非存在または任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
Bは、非存在またはリンカーであり;
Dは、非存在、-O-、-NR33、-C(R34)(R35)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-から選択され;
各G1およびG2は、独立して非存在、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-SC(R40)(R41)-、-S(O)C(R40)(R41)-、-S(O)2C(R40)(R41)-、-C(O)-、-C(OR40)(R41)-、-OC(R40)(R41)-、-N(R40)-、-C(R40)=C(R41)-、-N(R40)-C(R41)(R42)-、-[C(R40)(R41)]u-から選択され;
各R3、R4、R5、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R40、R41およびR42は、独立して非存在、水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-NR10R11-、-C(O)R10、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか;
代替的に、2つのR3基は一緒になって、2つのR4基は一緒になって、または1つのR3基と1つのR4基は一緒になって、任意に置換された環を形成し;
mおよびqは、独立して0、1および2から選択される)
を有する〔4〕記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物、
〔6〕R5が:
から選択される、〔5〕記載の化合物、
〔7〕Cy1が:
〔8〕式:
を有する、〔5〕記載の化合物、
〔9〕式:
を有する、〔8〕記載の化合物、
〔10〕R1が上述の通りである、表IX〜Xから選択される〔9〕記載の化合物、
〔11〕R1が表1から選択される、〔10〕記載の化合物、
〔12〕R1が表2、3または4から選択される、式IX-4、IX-6およびIX-7から選択される〔10〕記載の化合物、
〔13〕式:
を有する、〔5〕記載の化合物、
〔14〕式:
R2は、非存在、水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-NR10R11-、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールもしくはアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され;
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11であり;
各G3およびG4は、独立して-N-、-C(R10)-[C(R10)(R11)]a-から選択され、ここでaは0、1または2であり;
X20は、-C(R10)-または-N-であり;
pは、0、1、2または3から選択される)
を有する、〔13〕記載の化合物、
〔15〕式:
を有する、〔14〕記載の化合物、
〔16〕式:
wは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11である)
を有する、〔15〕記載の化合物、
〔17〕式:
を有する、〔15〕記載の化合物、
〔18〕式:
を有する、〔17〕記載の化合物、
〔19〕式:
を有する、〔18〕記載の化合物、
〔20〕式:
を有する、〔14〕記載の化合物、
〔21〕式:
を有する、〔18〕記載の化合物、
〔22〕式:
を有する、〔5〕記載の化合物、
〔23〕式:
を有する、〔22〕記載の化合物、
〔24〕R1が上述の通りである、表XI〜XIIから選択される〔13〕記載の化合物、
〔25〕R1が表1から選択される、〔24〕記載の化合物、
〔26〕R1が表2〜4から選択される、〔24〕記載の化合物、
〔27〕表A〜Fから選択される〔24〕記載の化合物、
〔28〕R1が上述の通りである、表VI〜VIIから選択される〔5〕記載の化合物、
〔29〕式:
を有する、〔1〕記載の化合物、
〔30〕式:
Cy2は、任意に置換された複素環であり;
X5は、非存在、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(OR10)(R11)-、-[C(R10)(R11)]V-、-O[C(R10)(R11)]V-、-O[C(R10)(R11)]VO-、-S[C(R10)(R11)]VO-、-NR12[C(R10)(R11)]vO-、-NR12[C(R10)(R11)]vS-、-S[C(R10)(R11)]v-、-C(O)[C(R10)(R11)]v-および-C(R10)(R11)=C(R10)(R11)-から選択され;
vは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
を有する、〔29〕記載の化合物、
〔31〕式XXIV、XXVまたはXXVI:
を有する、〔30〕記載の化合物、
〔32〕R1が表1〜4から選択される、〔31〕記載の化合物、
〔33〕式XXVII、XXVIIIまたはXXIX:
を有する、〔29〕記載の化合物、
〔34〕R1が表1〜4から選択される〔33〕記載の化合物、または表Hの化合物、
〔35〕式XXX、XXXIまたはXXXII:
を有する、〔29〕記載の化合物、
〔36〕R1が表1〜4から選択される、〔35〕記載の化合物、
〔37〕式XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVIまたはXXXVII:
X10は-Sまたは-Oである)
を有する、〔1〕記載の化合物、
〔38〕R1が上述の通りである、表XXXIII〜XXXVIIから選択される〔37〕記載の化合物、
〔39〕式XXXVIIIまたはXXXIX:
X11は、-N-または-C(R10)-であり;
X12は、-C(O)-、-C(S)-、-C(R10)(R11)-または-C(R10)(OR11)-であり;
X13は、-O、-S、-N(R10)(R11)、-OR10である)
を有する、〔1〕記載の化合物、
〔40〕R1が上述の通りである、表XXXVIII〜XXXIXから選択される〔39〕記載の化合物、
〔41〕式:
各R50、R51、R52、R53、R54およびR55は、独立して非存在、水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-NR10R11-、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールもしくはアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され;
代替的に、2つ以上のR50、R51、R52、R53、R54およびR55は、一緒になって、任意に置換された3、4、5、6または7員環を形成する)
を有する、〔1〕記載の化合物、
〔42〕R55がアリールまたはヘテロアリールである、〔41〕記載の化合物、
〔43〕R1が上述の通りである、表XL〜XLIから選択される〔42〕記載の化合物、
〔44〕式XLII、XLIIIまたはXLIV:
代替的に、2つのR100およびR101は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された1、2、3、4または5員環を形成する)
を有する、〔1〕記載の化合物、
〔45〕R1が上述の通りである、表XLII〜XLIVから選択される〔44〕記載の化合物、
〔46〕R1が上述の通りである、表VI〜VIIから選択される〔1〕記載の化合物、
〔47〕R1が上述の通りである、表IIIから選択される式IIIを有する〔1〕記載の化合物、
〔48〕ラクタム、アミド、イミド、スルホンアミド、カルバメート、尿素、ベンズアミドまたはアシルアニリン上の不安定な疎水性プロドラッグ部分を窒素原子またはカルボニル基で置換することにより生成されたプロドラッグ化合物の有効量を被験体に投与する工程を含む、ラクタム、アミド、イミド、スルホンアミド、カルバメート、尿素、ベンズアミドおよびアシルアニリン含有親薬物の、それらを必要とする被験体への持続送達の方法、
〔49〕室温で、pH7.4のリン酸バッファ中で測定した場合に、プロドラッグ化合物が、親薬物と比較して低下した溶解性を有する、〔48〕記載の方法、
〔50〕親薬物が、式LVまたはLVI:
式中、AおよびBはそれらが結合する-N(C=X)-または-N=C-X-または-S(O)2-N-と一緒になって、親薬物を形成し;
Xは、-S-または-O-であり;
R1は、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-PO3MY、-P(O)(OR20)(OR21)、-C(O)[C(RA)(RB)O]z-R20、-C(O)O[C(RA)(RB)O]z-R20、-C(O)N(H)-[C(RA)(RB)O]z-R20から選択され;
zは、1、2、3、4、5、6または7であり;
各RAおよびRBは、独立して水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
各R20およびR21は、独立して水素、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
YおよびMは、同じであるか異なり、それぞれは一価のカチオンであるか;またはMおよびYは、一緒なって二価のカチオンである、方法、
〔51〕前記式LVまたはLVIの親薬物が、約2〜約21のpKaを有する、〔49〕記載の方法、
〔52〕前記プロドラッグが、〔1〕〜〔47〕いずれか記載の化合物である、〔49〕記載の方法、
〔53〕式IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVIまたはXXXVIIのプロドラッグの投与により、神経学的または精神医学的障害を治療する方法、
〔54〕式III、XX、XXIおよびXXIIのプロドラッグの化合物の投与により、2型糖尿病を治療する方法、
〔55〕表A〜Fから選択される化合物、
〔56〕R1が表5から選択される、式I〜XXXVIIの化合物、
〔57〕R1が、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-PO3MY、-P(O)(OR20)(OR21)、-C(O)[C(RA)(RB)O]z-R20、-C(O)O[C(RA)(RB)O]z-R20、-C(O)N(H)-[C(RA)(RB)O]z-R20から選択され;
zが、1、2、3、4、5、6または7であり;
各RAおよびRBが、独立して水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
各R20およびR21が、独立して水素、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
YおよびMが、同じであるか異なり、それぞれが一価のカチオンであるか;またはMおよびYが、一緒なって二価のカチオンである、式I〜XXXVIIの化合物、
〔58〕R20がアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、脂肪族および置換脂肪族から選択される、〔57〕記載の化合物、
〔59〕R1が、-C(O)O-CH2-OC(O)R21または-C(O)NH-CH2-OC(O)R21または-C(O)O-CH2-OC(O)N(R21)2から選択される、〔57〕記載の化合物、
〔60〕R1が、-C(O)O-CH(CH3)-OC(O)R21または-C(O)NH-CH(CH3)-OC(O)R21または-C(O)O-CH(CH3)-OC(O)N(R21)2から選択される、〔57〕記載の化合物、
〔61〕R1が、-C(O)O-CH(C6H5)-OC(O)R21または-C(O)NH-CH(C6H5)-OC(O)R21または-C(O)O-CH(C6H5)-OC(O)N(R21)2から選択される、〔57〕記載の化合物
に関する。
一態様において、本発明は、式I、IIまたはIII:
Xは、-S-または-O-であり;
R1は、C(O)OR20、C(O)R20、-C(O)NR20R21、-PO3MY、-P(O)2(OR20)Mおよび-P(O)(OR20)(OR21)から選択され;
各R20およびR21は、独立して水素、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
YおよびMは同じであるか異なり、それぞれは一価のカチオンであるか;またはMおよびYは、一緒になって二価のカチオンである)
のプロドラッグ化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を提供する。
一態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように式IVおよびV:
XおよびR1は、上述の通りであり;
各X1、X2およびX3は、独立して、非存在、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(OR10)(R11)-、-[C(R10)(R11)]v-、-C(R10)(R11)=C(R10)(R11)-から選択され;vは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各R10およびR11は、独立して非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールであり;代替的に、2つのR10およびR11は、それらが結合する原子と一緒になって、さらなる任意に置換された3、4、5、6または7員環を形成し得;tは、0、1、2または3である)
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩共結晶およびそれらの溶媒和物である。
X、X1、X2およびR1は、上述の通りであり;
半環は、1、2または3個の環を含む、任意に置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはアリールを表し;
各F1およびF2は、独立して非存在およびR5-A-Cy1-B-D-から選択され;
Aは、非存在、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S[C(R30)(R31)]u-、-S(O)[C(R30)(R31)]u-、-S(O)2[C(R30)(R31)]u-、-O[C(R30)(R31)]u-、-N(R30)-、-N(R30)[C(R31)(R32)]u-、-[C(R30)(R31)]u、-C(O)[C(R30)(R31)]u-から選択され;
各uは、独立して1、2、3、4、5、6または7であり;
Cy1は、非存在または任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
Bは、非存在またはリンカーであり;
Dは、非存在、-O-、-NR33、-C(R34)(R35)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-から選択され;
各G1およびG2は、独立して非存在、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-SC(R40)(R41)-、-S(O)C(R40)(R41)-、-S(O)2C(R40)(R41)-、-C(O)-、-C(OR40)(R41)-、-OC(R40)(R41)-、-N(R40)-、-C(R40)=C(R41)-、-N(R40)-C(R41)(R42)-、-[C(R40)(R41)]u-から選択され;
各R3、R4、R5、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R40、R41およびR42は独立して、非存在、水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-NR10R11-、-C(O)R10、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され;
代替的に、2つのR3基は一緒になって、または2つのR4基は一緒になって、または1つのR3基と1つのR4基は一緒になって、任意に置換された環を形成し;
mおよびqは、独立して0、1および2から選択される)
により表され、かつそれらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩および溶媒和物である。
から選択されるアリールまたはヘテロアリール基である。
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
R2は、非存在、水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-NR10R11-、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールまたはアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され;
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11であり;
各G3およびG4は、独立して-N-、-C(R10)-[C(R10)(R11)]a-から選択され、ここでaは0、1または2であり;
X20は、-C(R10)-または-N-であり;
pは、0、1、2または3から選択される)
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
wは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11である)
で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
代替的に、2つのR100およびR101は、一緒になって任意に置換された環を形成し;
X100は、-CH-または-N-である)
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XVまたはXVI:
各R50、R51、R52、R53、R54およびR55は、独立して、水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-NR10R11-、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールもしくはアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され;
代替的に、2つ以上のR50、R51、R52、R53、R54およびR55は、一緒になって任意に置換された環を形成する)
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XVII、XVIIIまたはXIX:
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
Cy2は、任意に置換された複素環であり
X5は、非存在、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(OR10)(R11)-、-[C(R10)(R11)]V-、-O[C(R10)(R11)]V-、-O[C(R10)(R11)]VO-、-S[C(R10)(R11)]VO-、-NR12[C(R10)(R11)]vO-、-NR12[C(R10)(R11)]vS-、-S[C(R10)(R11)]v-、-C(O)[C(R10)(R11)]v-および-C(R10)(R11)=C(R10)(R11)-から選択され;
ここでvは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように式XXXIII〜XXXVII:
X10は、-Sまたは-Oである)
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるような、式XXXVIIIまたはXXXIX:
X11は、-N-または-C(R10)-であり;
X12は、-C(O)-、-C(S)-、-C(R10)(R11)-または-C(R10)(OR11)-であり;
X13は、-O、-S、-N(R10)(R11)、-OR10である)
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式XLまたはXLI:
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるような、式XLII、XLIIIまたはXLIV:
代替的に、R100およびR101は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された3、4、5、6または7員環を形成する)
により表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物である。
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示されるように、式III:
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、他に具体的な例で限定されない限りは、個々に、または大きな群の一部のいずれかとして本明細書および特許請求の範囲を通して使用される際の用語に適用される。
本発明の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に、調製された本発明の化合物の治療有効量を含む。
本発明の化合物および方法は、例示のみを意図し、本発明の範囲を限定するものではない、以下の実施例に関してより良く理解されよう。開示された態様に対する種々の変化および改変は当業者に明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および/または方法に関するものを非限定的に含む、かかる変化および改変は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなくなされ得る。ラクタム化合物の調製のための一般的な方法論は、以下の刊行物に見出され得る:米国特許第7,160,888号;米国特許第5,462,934号;米国特許第4,914,094号;米国特許第4,234,584号;米国特許第4,514,401号;米国特許第5,462,934号;米国特許第4,468,402号;WO 2006/090273 A2;WO 2008/150848 A1;WO 2006/112464 A1;WO 2008/132600 A1。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (2H, m), 7.07 (1H, d), 6.95 (1H, m), 6.62 (1H, dd), 6.54 (1H, d), 4.38 (2H, t), 3.95 (2H, t), 3.06 (4H, m), 2.89 (2H, t), 2.66 (6H, m), 2.47 (2H, t), 1.90 - 1.65 (6H, m), 1.49 - 1.30 (6H, m), 0.88 (3H, t). [M+H]+ = 576.2.
2-メチルテトラヒドロフラン(37mL)中のジイソプロピルアミン(1.11mL、7.87mmol)の溶液に、-5℃で、n-BuLi(3.0mL、ヘキサン中2.5M、7.49mmol)をゆっくり添加した。20分後、反応を-78℃に冷却し、アリピプラゾール(1.68g、3.74mmol)を添加した。さらに10分後、イソプロピルクロロホルメート(9.37mL、トルエン中1.0mol、9.37mmol)を添加した、反応を-78℃で2時間維持した後、一晩室温まで温めた。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機物を合わせて、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、1:1の酢酸エチル対ジクロロメタン〜1:1の酢酸エチル対ジクロロメタン中2%メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。生成物をイソプロパノールから再結晶化して、脂肪族不純物を除去した。生成物は充分純粋でなかったので、酢酸エチル中0〜10%テトラヒドロフランで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をヘプタン中で粉砕して、無色固体の化合物-75を得た(0.593g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.95 (1H, m), 6.60 (1H, dd), 6.52 (1H, d), 5.22 (1H, quintet), 3.95 (2H, t), 3.07 (4H, m), 2.89 (2H, t), 2.66 (6H, m), 2.47 (2H, t), 1.81 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.42 (3H, s), 1.40 (3H, s). [M+H]+= 534.2.
ジクロロメタン(33mL)中のアリピプラゾール(1.5g、3.35mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.56mL、4.01mmol)およびエチルイソシアネート(0.53mL、6.69mmol)を添加した。反応を室温で5日間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。有機物を合わせて、飽和水性炭酸水素ナトリウム(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。生成物を、1:1の酢酸エチル対ジクロロメタン中0〜3%メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をヘプタン中で粉砕し、脂肪族不純物を除去して、濾過して乾燥させた。物質を酢酸エチルに溶解して、飽和水性炭酸水素ナトリウム(6x15mL)で洗浄して、桃色固体の化合物-72を得た(0.482g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (1H, t), 7.14 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.94 (2H, m), 6.65 (1H, dd), 3.96 (2H, t), 3.43 (2H, quintet), 3.07 (4H, m), 2.79 (2H, m), 2.67 (6H, m), 2.47 (2H, t), 1.80 (2H, m), 1.69 (2H, m), 1.26 (3H, t). [M+H]+ = 519.2.
ジクロロメタン(33mL)中アリピプラゾール(1.5g、3.35mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.56mL、4.01mmol)およびベンジルイソシアネート(0.82mL、6.69mmol)を添加した。反応を室温で48時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。有機物を合わせて、ブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル中0〜10%テトラヒドロフランで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をヘプタン中で粉砕し、脂肪族不純物を除去し、濾過して乾燥させ、無色固体の化合物-79を得た(0.575g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.90 (1H, t), 7.44 -7.28 (5H, m), 7.15 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.97 (2H, m), 6.66 (1H, dd), 4.60 (2H, d), 3.96 (2H, t), 3.07 (4H, m), 2.81 (2H, m), 2.67 (6H, m), 2.48 (2H, t), 1.81 (2H, m), 1.69 (2H, m). [M+H]+ = 581.2.
アリピプラゾール(1.5g、3.3mmol)、ジベンジルカルバモイルクロライド(1.74g、6.7mmol)、炭酸銀(3.75g、13.4mmol)および2-メチルテトラヒドロフラン(30mL)の混合物を還流で4日間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトで濾過した。有機相を分離して、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をさらに、酢酸エチル/テトラヒドロフランで溶出するシリカで精製して、主生成物含有画分の蒸発後、黄色油状物の化合物-80を得た(1.02g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.21 (m, 8H), 7.20-7.10 (m, 4H), 7.04 (d, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 4H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 6H), 2.65 (t, 2H), 2.84-2.63 (m, 4H). [M+H]+ = 671.3.
化合物-80と同様に、黄色油状物の化合物-51を合成した(0.80g)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.12 (2H, m), 7.07 (d, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.92 (t, 2H), 2.76-2.56 (m, 6H), 2.47 (t, 2H), 1.84-1.60 (m, 4H), 1.31 (t, 3H), 1.10 (t, 3H). [M+H]+ = 547.2.
2-メチルテトラヒドロフラン(33mL)中のジイソプロピルアミン(0.99mL、7.02mmol)の溶液に、-5℃でn-BuLi(2.67mL、ヘキサン中2.5M、6.69mmol)をゆっくり添加した。20分後、反応を-78℃に冷却して、アリピプラゾール(1.50g、3.34mmol)を添加した。さらに10分後、メチルクロロホルメート(0.65mL、8.36mmol)を添加した。反応を-78℃で2時間維持した後、室温まで温めた。2時間後、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機物を合わせて、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、1:1の酢酸エチル対ジクロロメタン〜1:1の酢酸エチル対ジクロロメタン中の10%メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。生成物をヘプタン中で粉砕し、脂肪族不純物を除去し、濾過して無色固体の化合物-74を得た(0.824g)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (2H, m), 7.06 (1H, d), 6.95 (1H, m), 6.63 (1H, dd), 6.56 (1H, d), 3.99 (3H, s), 3.95 (2H, t), 3.07 (4H, m), 2.89 (2H, t), 2.67 (6H, m), 2.48 (2H, t), 1.81 (2H, m), 1.72 (2H, m). [M+H]+ = 506.1.
テトラヒドロフラン(25mL)中のジイソプロピルアミン(1.3mL、8.9mmol)の溶液に、78℃でn-BuLi(ヘキサン中2.2M、4.1mL、8.9mmol)を添加した。10分後、反応を0℃まで温め、78℃まで再度冷却し、アリピプラゾール(2.0g、4.5mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、塩化イソブチリル(0.7mL、6.7mmol)を添加した。2時間後、反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。第2の反応を正確に同じ条件下で行ない、2つの反応を合わせた。この混合物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解してジエチルエーテル中4MのHClを添加して沈殿を形成させた。母液をデカンテーションし、残りのガム状物をジエチルエーテルで洗浄した。次いでガム状物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間で分け、有機層を分離した。MgSO4で乾燥および蒸発後、残渣を1:1:0.1のジクロロメタン/酢酸エチル/メタノールで溶出するシリカ上でさらに精製し、黄色固体の化合物-16を得た(1.3g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.48 (dt, 1H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.86 (dd, 1H), 2.72-2.59 (m, 6H), 2.47 (t, 2H), 1.84-1.64 (m, 4H), 1.25 (d, 6H). [M+H]+ = 518.2.
ピリジン(1mL)中のアリピプラゾール(0.1g、0.223mmol)の撹拌溶液に、0℃で塩化ピバロイル(0.055mL、0.446mmol)を添加した。0℃で5分間の撹拌後、反応を室温に温めた。さらに5分後、温度を約19時間、50℃まで上げた。反応を室温まで冷却した。アリピプラゾール(1.75g、3.90mmol)の使用と同じ条件で反応を繰り返し、2つの反応混合物を合わせて、およそのメタノール(5mL)でクエンチした。真空下で主要なピリジンを除去し、残渣をジクロロメタン(30mL)と飽和NaHCO3溶液(30mL)の間で分けた。水相をジクロロメタン(2x30mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄してMgSO4で乾燥させた。ろ過後、揮発物を除去して(トルエンおよびメタノール/ジクロロメタン共沸混合物)、残渣を、ジクロロメタンで最初に溶出し、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン/メタノール(1:1:0.04)で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た(1.19g、54%)。
1H NMR (CDCls, 300MHz) δ 7.13-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.2-3.0 (m, 4H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.78-2.4 (m, 8H), 1.85-1.45 (m, 4H), 1.3 (s, 9H); m/z (M+H) 532.26.
2-メチルテトラヒドロフラン(40mL)中のジイソプロピルアミン(1.26mL、8.92mmol)の撹拌溶液に、-7℃で、1.47Mのヘキサン中のブチルリチウム(6.07mL、8.92mmol)を滴下して、温度を0℃と5℃の間で保った。-7℃で20分の撹拌後、反応を-78℃に冷却した。2-メチルテトラヒドロフラン(40mL)中のアリピプラゾール(2g、4.46mmol)の懸濁液を、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)溶液に添加して、温度を-65℃未満に保った。10分後、無水ヘキサン酸(2.58mL、11.15mmol)を滴下して、反応をアルゴンガス下で-78℃で撹拌した。2.5時間後、反応を室温まで温めた(槽の除去)。さらに40分後、反応を飽和水性NH4Cl(50mL)でクエンチして、酢酸エチル(100mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2x50mL)で抽出して、合わせた有機物を水(50mL)、飽和水性NaHCO3(3x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過後、揮発物を除去した。粗製混合物を、1%メタノール(1:1酢酸エチル/ジクロロメタン)で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。この物質をさらに、酢酸エチル(50mL)および飽和水性NaHCO3(50mL)の間で分けることにより精製した。有機層を飽和水性NaHCO3(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過後、揮発物を除去して化合物-4、0.95gを得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.18-7.12 (2H, m), 7.12-7.05 (1H, m), 6.99-6.92 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.66 (1H, dd), 3.95 (2H, t), 3.13-3.01 (4H, bs), 2.97 (2H, t), 2.87-2.78 (2H, m), 2.74-2.57 (6H, m), 2.48 (2H, t), 1.87-1.64 (6H, m), 1.43-1.29 (4H, m), 0.90 (3H, m). m/z [M+H] 546.1.
実施例10の化合物-4と同様の様式で化合物-7を合成した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.18-7.12 (2H, m), 7.12-7.05 (IH, m), 6.99-6.92 (IH, m), 6.81 (IH, d), 6.65 (IH, dd), 3.95 (2H, t), 3.17-3.01 (4H, bs), 2.97 (2H, t), 2.88-2.78 (2H, m), 2.75-2.56 (6H, m), 2.49 (2H, bt), 1.87-1.56 (6H, m), 1.45-1.17 (16H, m), 0.87 (3H, t)
m/z [M+H] 629.9.
デヒドロアリピプラゾール(1.5g、3.4mmol)、カリウムtert-ブトキシド(0.75g、6.7mmol)および2-メチルテトラヒドロフラン(30mL)の混合物に、0℃でヘキシルクロロホルメート(1.32mL、8.1mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌して、室温まで温めて、さらに4時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ濾過して蒸発させた。残渣を、酢酸エチル/テトラヒドロフランで溶出するシリカ上でさらに精製して、主要生成物含有画分を蒸発させ、黄色固体を得た。これをヘプタン(30mL)中で2.5時間粉砕して、濾過して乾燥させ、白色固体の化合物-328を得た(1.55g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.73-2.55 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.50-1.28 (m, 6H), 0.94-0.86 (m, 3H). [M+H]+ = 574.2.
実施例12の化合物-328と同様の様式で化合物-323を合成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20-7.12 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 5.16-4.98 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.72-2.59 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.40 (d, 6H). [M+H]+ = 532.1.
デヒドロアリピプラゾール(1.50g、3.36mmol)、トリエチルアミン(1.03mL、7.39mmol)、ジエチルカルバモイルクロライド(1.02mL)の混合物をテトラヒドロフラン(30mL)中で合わせた。次いでこれを、マイクロ波により6時間、100℃に加熱した。反応を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2x100mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、20%テトラヒドロフラン/酢酸エチルまでの酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。生成物をヘプタンで粉砕し、脂肪族不純物を除去して、乾燥させ、明茶色油状物の化合物-334を得た(1.54g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.16-7.07 (4H, m), 6.99-6.92 (1H, m), 4.12 (2H, t), 3.54-3.39 (4H, 2 x q), 3.12-2.96 (4H, br s), 2.78-2.54 (4H, br s), 2.50 (2H, t), 1.97-1.62 (4H, m), 1.32-1.16 (6H, 2 x t). [M+H]+= 545.2.
化合物-334は上述の通りに合成した。化合物-334(2.17g、3.99mmol)をピリジン(10mL)に溶解して、マイクロ波で175℃に5時間加熱した。反応を酢酸エチル(10mL)で希釈して濃縮し、トルエン(3x5mL)と共に蒸発させた。生成物を、酢酸エチル中10〜30%テトラヒドロフランで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物の化合物-150を得た(0.81g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.16 (2H, m), 6.96 (1H, m), 6.89 (1H, dd), 6.54 (1H, d), 6.47 (1H, d), 4.04 (2H, m), 3.78 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.28-3.00 (6H, m), 2.66 (4H, m), 2.49 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.39 (3H, t), 1.08 (3H, t). [M+H]+ = 545.2.
ピリジン(15mL)中のジベンジルカルバモイルクロライド(1.7g、6.7mmol)の溶液にデヒドロアリピプラゾール(1.5g、3.4mmol)を添加して、反応混合物を還流で4時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣をトルエン(x3)と共に蒸発させた。残渣を酢酸エチル(酢酸エチル)に溶解して、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。蒸発後、残渣をさらに、酢酸エチルで溶出するシリカで精製し、乾燥後、白色固体の化合物-342(0.71g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.42-7.29 (m, 11H), 7.20- 7.08 (m, 4H), 7.00-6.92 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.15-3.02 (m, 4H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H). [M+H]+= 669.1.
ピリジン(10mL)中の化合物-342(0.94g、1.4mmol)の溶液を、マイクロ波で175℃に10時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、次いでトルエンと共に蒸発させた。残渣をさらに、酢酸エチルで溶出するシリカで精製して、生成物含有画分の蒸発後、黄色油状物の化合物-179を得た(0.36g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1H, d), 7.51 (2H, d), 7.39 (5H, m), 7.23 (2H, m), 7.16 (4H, m), 6.96 (1H, m), 6.77 (1H, dd), 6.50 (1H, d), 6.39 (1H, s), 4.89 (1H, d), 4.64 (1H, d), 4.27 (2H, d), 3.85 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.10 (4H, m), 2.68 (4H, m), 2.52 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.72 (2H, m). [M+H]+ = 669.1.
ジクロロメタン(25mL)中のジベンジルホスフェート(2.48g、8.91mmol)の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)、次いで塩化オキサリル(0.75mL、8.91mmol)を添加した。2時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を2-メチルテトラヒドロフラン(5mL)に溶解して、デヒドロアリピプラゾール(1.66g、3.71mmol)および2-メチルテトラヒドロフラン(35mL)中のカリウムt-ブトキシド(0.92g、8.17mmol)の懸濁物にアルゴンガス下、0℃で添加して、室温まで段階的に温めた。一晩撹拌後、反応を水(25mL)および28%水性NH3(15mL)でクエンチし、10分間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(2x40mL)で抽出した。合わせた有機物を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)真空下で濃縮した。粗製混合物を、5%メタノール(1:1酢酸エチル/ジクロロメタン)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。1H-NMRは、微量な不純物が依然存在していることを示した(LCMSでは不純物は観察されなかった)。種々のさらなる精製を試みたが、これらの不純物の除去は失敗した。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.44 - 7.10 (14H, m), 6.95 (2H, m), 5.33 (4H, m), 4.09 (2H, t), 3.06 (4H, m), 2.65 (4H, m), 2.50 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.74 (2H, m). [M+H]+ 707.8.
ジクロロメタン(25mL)中のジベンジルホスフェート(2.48g、8.91mmol)の溶液に、ジメチルホルムアミド(1滴)、次いで塩化オキサリル(0.75mL、8.91mmol)を添加した。2時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を2-メチルテトラヒドロフラン(5mL)に溶解して、デヒドロアリピプラゾール(1.66g、3.71mmol)および2-メチルテトラヒドロフラン(35mL)中のカリウムt-ブトキシド(0.92g、8.17mmol)の懸濁液に0℃、Ar(g)下で添加して、次いで室温まで段階的に温めた。一晩撹拌後、反応を水(25mL)および28%水性NH3(15mL)でクエンチして、10分間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(2x40mL)で抽出した。合わせた有機物を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗製混合物を、5%メタノール(1:1酢酸エチル/ジクロロメタン)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。1H-NMRは、微量の不純物が依然存在していることを示した(LCMSでは不純物は観察されなかった)。種々のさらなる精製を試みたが、これらの不純物は除去できなかった。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.44 - 7.10 (14H, m), 6.95 (2H, m), 5.33 (4H, m), 4.09 (2H, t), 3.06 (4H, m), 2.65 (4H, m), 2.50 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.74 (2H, m). [M+H]+ 707.8.
ジクロロメタン(30mL)中のデヒドロアリピプラゾール(1.2g、2.7mmol)の溶液に、ピリジン(1mL)、次いで塩化ピバロイル(0.66mL、5.4mmol)を添加した。反応混合物を20時間撹拌し、次いで水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。蒸発後、残渣をトルエンと共に蒸発させ、次いで酢酸エチルで溶出するシリカでさらに精製した。生成物含有画分の蒸発後、無色油状物の化合物-316を得た(0.53g)。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20-7.11 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.18-3.02 (m, 4H), 2.77-2.45 (m, 6H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). [M+H]+ 530.1.
ジメチルホルムアミド(20mL)中のクロロメチル7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(1.20g、2.22mmol)の溶液に、酢酸セシウム(639mg、3.33mmol)を添加した。次いで反応を周囲温度で一晩撹拌した。反応を酢酸エチル(50mL)で希釈して、水/ブライン(1:1、50mL)でクエンチした。反応を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機物を水(50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄して、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、1% Et3Nと共に0〜10%テトラヒドロフラン/ジクロロメタンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得て、これはさらなる精製を必要とした。生成物を、0.5% Et3N/酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、アセトキシメチル7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート、化合物-87を得た(243mg、2工程にわたり19%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.08 (3H, m), 6.99-6.89 (1H, m), 6.66-6.58 (2H, m), 5.95 (2H, s), 3.96 (2H, t), 3.12-3.01 (4H, m), 2.89-2.85 (2H, m), 2.69-2.65 (6H, m), 2.50-2.45 (2H, m), 2.17 (3H, s), 1.86-1.59 (4H, m). [M+H]+ = 564.17.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.07 (3H, m), 7.01-6.89 (1H, m), 6.66-6.58 (2H, m), 5.97-5.92 (2H, m), 3.96 (2H, t), 3.07-2.99 (4H, m), 2.89-2.84 (2H, m), 2.70-2.58 (6H, m), 2.51-2.37 (4H, m), 1.86-1.61 (6H, m), 0.96 (3H, m). [M+H]+ = 592.28.
2-メチルテトラヒドロフラン(20mL)中のアリピプラゾール(1g、2.23mmol)の懸濁液に、NaH(178mg、4.46mmol)を添加した。1時間後、さらなるNaH(178mg)を添加した。反応を周囲温度で一晩撹拌し、次いで還流まで3時間加熱した。反応を室温まで冷却し、クロロメチルクロロホルメート(0.60mL、6.69mmol)を添加して、反応を2時間撹拌した。反応を0℃まで冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈して、NaHCO3飽和水溶液(20mL)でクエンチした。反応を酢酸エチル(3x20mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、生成物/アリピプラゾールの2:1混合物としてクロロメチル7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレートを得た(粗製収量1.54g)。生成物を次の工程に持ち越した。
ジメチルホルムアミド(20mL)中のクロロメチル7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(1.16g、2.14mmol)の溶液に、パルミチン酸(825mg、3.22mmol)および炭酸セシウム(524mg、1.61mmol)を添加した。反応を60℃まで5時間加熱して、次いで室温まで冷却させた。反応を酢酸エチル(20mL)で希釈し、1:1水/ブライン(3x40mL)で洗浄した。有機物をろ過して、白色沈殿物を除去し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗生成物を、0.5% Et3N/酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、パルミトイルオキシメチル7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート、化合物-89を得た(548mg、2工程にわたり32%)。物質は、LCMSにより83%の純度であると決定した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.07 (3H, m), 6.99-6.93 (1H, m), 6.67-6.59 (2H, m), 5.96-5.91 (2H, m), 3.96 (2H, t), 3.11-3.03 (4H, m), 2.92-2.83 (2H, m), 2.70-2.65 (6H, m), 2.52-2.38 (4H, m), 1.83-1.57 (6H, m), 1.35-1.15 (24H, m), 0.87 (3H, t). [M+H]+= 760.48.
2-メチルテトラヒドロフラン(50mL)中のアリピプラゾール(2.0g、4.46mmol)の懸濁液に、NaH(357mg、8.92mmol)を添加した。反応を一晩室温で撹拌して、次いでクロロエチルクロロホルメート(1.46mL、13.38mmol)を添加した。さらに2-メチルテトラヒドロフラン(10mL)を添加して撹拌を補助した。反応を室温で一晩撹拌した。反応を0℃に冷却して、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水性飽和NaHCO3(50mL)でクエンチした。反応を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、アリピプラゾール/生成物の3:2混合物として1-クロロエチル7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレートを得た(粗製収量2.22g)。精製することなく、生成物を次の工程に持ち越した。
1-クロロエチル7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(2.0g、3.60mmol)を酪酸(1.0mL、10.81mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(0.94mL、5.41mmol)と、50℃で48時間撹拌した。反応をジエチルエーテル(20mL)で希釈して、水性飽和NaHCO3(40mL)でクエンチした。反応を酢酸エチル(2x50mL)で抽出して、合わせた有機物を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、次いで乾燥させた(MgSO4)。粗生成物を、0.5% Et3N/酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(ブチリルオキシ)エチル7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート、化合物-90を得た(628mg、2工程にわたり23%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18-6.89 (5H, m), 6.67-6.58 (2H, m), 4.01-3.93 (2H, m), 3.11-2.99 (4H, m), 2.94-2.83 (2H, m), 2.69-2.57 (6H, m), 2.53-2.47 (2H, m), 2.38-2.27 (3H, m), 1.91-1.60 (9H, m). [M+H]+ = 606.5.
ジエチルエーテル(40mL)中のベンズアルデヒド(2.67mL、26.29mmol)の溶液に、-20℃、アルゴン下で、トリホスゲン(8.61g、28.92mmol)、次いでピリジン(90.21mL、2.63mmol)を添加した。反応を段階的に室温まで温め、2時間撹拌した。反応を、セライトで濾過して濃縮した。残渣をジエチルエーテル(3x20mL)と共に蒸発させ、クロロ(フェニル)メチルカルボノクロリデートを得た(5.44g)。これをさらに精製することなく使用した(約11%のベンズアルデヒドを含む)。
2-メチルテトラヒドロフラン(20mL)中のアリピプラゾール(1g、2.23mmol)の懸濁液に、NaH(178mg、4.46mmol)を添加した。反応を還流まで1.5時間加熱して、室温に冷却した。次いでクロロ(フェニル)メチルカルボノクロリデート(1.37g、6.69mmol)を添加して、反応を室温で一晩撹拌した。反応を0℃に冷却して、酢酸エチル(20mL)で希釈して、NaHCO3飽和水溶液(20mL)でクエンチした。反応を酢酸エチル(3x20mL)で抽出して、合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、生成物/アリピプラゾールの1:3混合物としてクロロ(フェニル)メチル7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレートを得た(粗製収量2.10g)。生成物を次の工程に持ち越した。
ジメチルホルムアミド(40mL)中のクロロ(フェニル)メチル7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート(4.11g、6.66mmol)の溶液に、酪酸(0.91mL、9.99mmol)および炭酸セシウム(1.63g、4.99mmol)を添加した。反応を室温で20時間撹拌して、次いで酢酸エチル(40mL)で希釈して、1:1水/ブライン(3x50mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)濃縮した。粗生成物を、0.5% Et3N/酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、ブチリルオキシ(フェニル)メチル7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-カルボキシレート、化合物-91を得た(1.12g)。物質は、LCMSにより67%の純度であると決定した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.57 (2H, m), 7.49-7.38 (3H, m), 7.18-7.13 (2H, m), 7.07-7.04 (1H, m), 6.98-6.92 (1H, m), 6.73-6.61 (2H, m), 3.96-3.83 (2H, m), 3.11-3.00 (4H, m), 2.89-2.85 (2H, m), 2.74-2.63 (6H, m), 2.57-2.51 (2H, m), 2.48-2.41 (2H, m), 1.81-1.60 (6H, m), 0.96 (3H, dt).
[M+H]+ = 668.48.
経口投与(PO)後のラットにおけるプロドラッグの薬物動態学評価
動物:雄Sprague-Dawleyラット(Charles River Laboratories, Wilmington, MA)を入手した。それぞれの試験には約24匹のラットを使用した。到着した時点でラットは約350〜375gであった。1ケージあたり2匹のラットを、えさおよび水に自由にありつけるようにして飼育した。飼育室の環境条件:64〜67°F、30%〜70%相対湿度、および12:12時間の明暗周期。全ての実験は、施設の動物管理および使用委員会によって承認された。
Claims (61)
- 式I、IIまたはIII:
(式中、AおよびBは、それらが結合する-N(C=X)-または-(S02)N-と一緒になって、親薬物を形成し;
Xは、-S-または-O-であり;
R1は、-C(O)OR20、-C(O)R20、-C(O)NR20R21、-PO3MY、-P(O)2(OR20)Mおよび-P(O)(OR20)(OR21)から選択され;
各R20およびR21は、独立して水素、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
YおよびMは、同じであるか異なり、それぞれは一価のカチオンであるか;またはMおよびYは、一緒なって二価のカチオンである)
のプロドラッグ化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物。 - R1が表1から選択される、請求項1記載の化合物。
- R1が表2、3または4から選択される、請求項1記載の化合物。
- 式:
(式中、
は、単結合または二重結合を表し;
XおよびR1は上述の通りであり;
各X1、X2およびX3は、独立して非存在、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(OR10)(R11)-、-[C(R10)(R11)]v-、-C(R10)(R11)=C(R10)(R11)-から選択され;
vは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
各R10およびR11は、独立して非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールであるか;
代替的に、2つのR10およびR11は、それらが結合する原子と一緒になって、さらなる任意に置換された3、4、5、6または7員環を形成し得;
tは、0、1、2または3である)
を有する請求項1記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物。 - 式:
(式中、
は単結合または二重結合を表し;
X、X1、X2およびR1は上述の通りであり;
半環は、1、2または3個の環を含む、任意に置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはアリールを表し;
各F1およびF2は、独立して非存在およびR5-A-Cy1-B-D-から選択され;
Aは、非存在、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S[C(R30)(R31)]u-、-S(O)[C(R30)(R31)]u-、-S(O)2[C(R30)(R31)]u-、-O[C(R30)(R31)]u-、-N(R30)-、-N(R30)[C(R31)(R32)]u-、-[C(R30)(R31)]u、-C(O)[C(R30)(R31)]u-から選択され;
各uは、独立して1、2、3、4、5、6または7であり;
Cy1は、非存在または任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;
Bは、非存在またはリンカーであり;
Dは、非存在、-O-、-NR33、-C(R34)(R35)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-から選択され;
各G1およびG2は、独立して非存在、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-SC(R40)(R41)-、-S(O)C(R40)(R41)-、-S(O)2C(R40)(R41)-、-C(O)-、-C(OR40)(R41)-、-OC(R40)(R41)-、-N(R40)-、-C(R40)=C(R41)-、-N(R40)-C(R41)(R42)-、-[C(R40)(R41)]u-から選択され;
各R3、R4、R5、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R40、R41およびR42は、独立して非存在、水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-NR10R11-、-C(O)R10、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択されるか;
代替的に、2つのR3基は一緒になって、2つのR4基は一緒になって、または1つのR3基と1つのR4基は一緒になって、任意に置換された環を形成し;
mおよびqは、独立して0、1および2から選択される)
を有する請求項4記載の化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩およびそれらの溶媒和物。 - R1が上述の通りである、表IX〜Xから選択される請求項9記載の化合物。
- R1が表1から選択される、請求項10記載の化合物。
- R1が表2、3または4から選択される、式IX-4、IX-6およびIX-7から選択される請求項10記載の化合物。
- 式:
(式中、R1、R3、R4、R5、R10、R11、A、D、mおよびqは上述の通りであり;
R2は、非存在、水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-NR10R11-、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールもしくはアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され;
rは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11であり;
各G3およびG4は、独立して-N-、-C(R10)-[C(R10)(R11)]a-から選択され、ここでaは0、1または2であり;
X20は、-C(R10)-または-N-であり;
pは、0、1、2または3から選択される)
を有する、請求項13記載の化合物。 - R1が上述の通りである、表XI〜XIIから選択される請求項13記載の化合物。
- R1が表1から選択される、請求項24記載の化合物。
- R1が表2〜4から選択される、請求項24記載の化合物。
- 表A〜Fから選択される請求項24記載の化合物。
- R1が上述の通りである、表VI〜VIIから選択される請求項5記載の化合物。
- 式:
(式中、R1は上述の通りであり;
Cy2は、任意に置換された複素環であり;
X5は、非存在、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(OR10)(R11)-、-[C(R10)(R11)]V-、-O[C(R10)(R11)]V-、-O[C(R10)(R11)]VO-、-S[C(R10)(R11)]VO-、-NR12[C(R10)(R11)]vO-、-NR12[C(R10)(R11)]vS-、-S[C(R10)(R11)]v-、-C(O)[C(R10)(R11)]v-および-C(R10)(R11)=C(R10)(R11)-から選択され;
vは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)
を有する、請求項29記載の化合物。 - R1が表1〜4から選択される、請求項31記載の化合物。
- R1が表1〜4から選択される請求項33記載の化合物、または表Hの化合物。
- R1が表1〜4から選択される、請求項35記載の化合物。
- R1が上述の通りである、表XXXIII〜XXXVIIから選択される請求項37記載の化合物。
- R1が上述の通りである、表XXXVIII〜XXXIXから選択される請求項39記載の化合物。
- R55がアリールまたはヘテロアリールである、請求項41記載の化合物。
- R1が上述の通りである、表XL〜XLIから選択される請求項42記載の化合物。
- R1が上述の通りである、表XLII〜XLIVから選択される請求項44記載の化合物。
- R1が上述の通りである、表VI〜VIIから選択される請求項1記載の化合物。
- R1が上述の通りである、表IIIから選択される式IIIを有する請求項1記載の化合物。
- ラクタム、アミド、イミド、スルホンアミド、カルバメート、尿素、ベンズアミドまたはアシルアニリン上の不安定な疎水性プロドラッグ部分を窒素原子またはカルボニル基で置換することにより生成されたプロドラッグ化合物の有効量を被験体に投与する工程を含む、ラクタム、アミド、イミド、スルホンアミド、カルバメート、尿素、ベンズアミドおよびアシルアニリン含有親薬物の、それらを必要とする被験体への持続送達の方法。
- 室温で、pH7.4のリン酸バッファ中で測定した場合に、プロドラッグ化合物が、親薬物と比較して低下した溶解性を有する、請求項48記載の方法。
- 親薬物が、式LVまたはLVI:
で表され、プロドラッグが、式I、IIまたはIII:
で表される、請求項48記載の方法であって、
式中、AおよびBはそれらが結合する-N(C=X)-または-N=C-X-または-S(O)2-N-と一緒になって、親薬物を形成し;
Xは、-S-または-O-であり;
R1は、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-PO3MY、-P(O)(OR20)(OR21)、-C(O)[C(RA)(RB)O]z-R20、-C(O)O[C(RA)(RB)O]z-R20、-C(O)N(H)-[C(RA)(RB)O]z-R20から選択され;
zは、1、2、3、4、5、6または7であり;
各RAおよびRBは、独立して水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
各R20およびR21は、独立して水素、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
YおよびMは、同じであるか異なり、それぞれは一価のカチオンであるか;またはMおよびYは、一緒なって二価のカチオンである、方法。 - 前記式LVまたはLVIの親薬物が、約2〜約21のpKaを有する、請求項49記載の方法。
- 前記プロドラッグが、請求項1〜47いずれか記載の化合物である、請求項49記載の方法。
- 式IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVIまたはXXXVIIのプロドラッグの投与により、神経学的または精神医学的障害を治療する方法。
- 式III、XX、XXIおよびXXIIのプロドラッグの化合物の投与により、2型糖尿病を治療する方法。
- 表A〜Fから選択される化合物。
- R1が表5から選択される、式I〜XXXVIIの化合物。
- R1が、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-PO3MY、-P(O)(OR20)(OR21)、-C(O)[C(RA)(RB)O]z-R20、-C(O)O[C(RA)(RB)O]z-R20、-C(O)N(H)-[C(RA)(RB)O]z-R20から選択され;
zが、1、2、3、4、5、6または7であり;
各RAおよびRBが、独立して水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
各R20およびR21が、独立して水素、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され;
YおよびMが、同じであるか異なり、それぞれが一価のカチオンであるか;またはMおよびYが、一緒なって二価のカチオンである、式I〜XXXVIIの化合物。 - R20がアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、脂肪族および置換脂肪族から選択される、請求項57記載の化合物。
- R1が、-C(O)O-CH2-OC(O)R21または-C(O)NH-CH2-OC(O)R21または-C(O)O-CH2-OC(O)N(R21)2から選択される、請求項57記載の化合物。
- R1が、-C(O)O-CH(CH3)-OC(O)R21または-C(O)NH-CH(CH3)-OC(O)R21または-C(O)O-CH(CH3)-OC(O)N(R21)2から選択される、請求項57記載の化合物。
- R1が、-C(O)O-CH(C6H5)-OC(O)R21または-C(O)NH-CH(C6H5)-OC(O)R21または-C(O)O-CH(C6H5)-OC(O)N(R21)2から選択される、請求項57記載の化合物。
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