KR20070045254A

KR20070045254A - 인돌리진 카르복사미드 및 그 아자 및 디아자유도체

Info

Publication number: KR20070045254A
Application number: KR1020077003534A
Authority: KR
Inventors: 페테르 그마이네르; 하랄드 휘브네르; 라우라 베티네티; 카린 쉬로테르
Original assignee: 슈바르츠 파르마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2004-08-02
Filing date: 2005-07-29
Publication date: 2007-05-02
Also published as: AU2005270468A1; NO20071171L; CA2568850A1; JP2008508337A; EA200700368A1; US20080051409A1; WO2006015737A1; EP1778685B1; EP1778685A1; DE502005003491D1; ATE390424T1; BRPI0514015A; MX2007001341A; IL179504A0; HK1101079A1

Abstract

본 발명은 다음 일반식 1의 뉴로리셉터(neuroreceptor)-활성카르복사미드-치환인돌리진유도체에 관한 것이다.

위 식에서,

X는 다음 일반식 X1의 하나의 기를 나타낸다.

도파민, 신경전달물질, 인돌리진유도체, 헤테로아렌, 리간드

Description

인돌리진 카르복사미드 및 그 아자 및 디아자유도체 {INDOLIZINE CARBOXAMIDES AND THE AZA AND DIAZA DERIVATIVES THEREOF}

본 발명은 인돌리진 카르복사미드 및 그 아자 및 디아자유도체에 관한 것이다.

도파민은 중추신경계의 중요한 신경전달물질(neurotransmitter)이다.

도파민은 5종의 다른 도파민수용체에 결합함으로써 효력이 있다.

이들의 도파민수용체의 형태와 신호전달 특성에 의해 이들의 도파민수용체는 D1-동일(D1 및 D5)과 D2-동일(D2-, D3- 및 D4-수용체)로 분류할 수 있다(NeVe, K.A, The Dopamine Receptors. Humana Press, 1997).

특히, D2족(family)의 서브타입(sub-types)은 중추신경프로세스를 조절하는데 중요한 부분을 가진다.

그러나, D2-수용체는 그 기저핵(basal ganglions)에서 현저하게 나타내며 신경운동회로의 조절과 조정에 관련되어있고, D3-수용체는 중변연계(mesolimbic system)에서 주로 발견되었으며, 그 중변연계에서는 감정 및 인식프로세스를 조절한다.

이들의 수용체의 신호도입에서의 장애로 인하여 많은 신경병리적 변경으로 유도되어 이들의 변경에 의해 때때로 중환(serious illness)을 얻을 수 있다.

그 결과, D-3수용체는 정신분열증 또는 단극성우울증(unipolar depressions)등 의식장애의 정신질환치료와, 장기간 치료과정에서 발생할 수 있는 파킨슨병 및 이상운동증(dyskinesias) 등 신경변성질환(neurodegenerative diseases) 치료만이 아니라, 약물의존성(drug dependency) 치료에 쓰이는 활성물질의 개발의 유망한 표적이 되었다(Pulvirenti, L. 등, Trends Pharmacol. Sci. 2002, 23, 151-153; Joyce,J. N. Pharmacol. Ther. 2001, 90, 231-259).

여기서, 대부분의 D3-수용체-선택성 결합 프로파일은 이와 같은 활성물질에 대하여 조사할 필요가 있다.

내인성 활성(intrinsic activity) [전 아고니스트, 부분아고니스트, 안타고니스트 또 역아고니스트(inverse agonist)]에 따라 이와 같은 리간드는 병리변성 도파민 신호전달계에 대한 자극, 조절 또는 억제효과를 가질 수 있어, 이들 질병치료에 사용할 수 있다.

아릴피페라진 구조를 가진 화합물이 도파민수용체-활성리간드로서 이미 그 전에 보고된바 있다(Robarge, M. J. J.Med. Chem. 2001, 44, 3175-3186).

아릴피페라진 부분구조를 가진 벤즈아미드와 나프타미드가 도파민수용체의 리간드로서 공지되었다.(Perrone, R. S.Med. Chem. 1998, 41, 4903-4909; EP00779 284A1).

또 최근에는 헤테로아렌아미드가 D3-수용체-활성 화합물로서 보고된바 있다.(Bettinetti, L. 등, J.Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597; Leopoldo, M. 등, J.Med. Chem. 2002, 45, 5727-5735, WO2004/004729A1).

페닐피페라지닐나프타미드 역시 최근에 선택성D3-부분아고니스트(partial agonist)로서 보고되었다. 그 선택성D3-부분아고니스트는 동물모델에서 유망한 활성을 나타내었으며, 코카인 중독증 치료에 사용하였다(Pilla,M. 등, Nature 1999, 400, 371-375).

더 나아가서, 이 화합물의 특성표시 특징(characteristic features) 때문에 외약제제 L-DOPA로 파킨슨병의 장기치료에 의해 발생한 중증운동손상(serious motor impairments)을 제거할 수 있었다(Bezard, E. 등, Nature Med. 2003, 9, 762-767).

가장 최근에 참고문헌에서는 파킨슨병에 대한 쥐 모델(murine model)로서 마우스에서의 MPTP-유발 뉴론손실(neurone loss)에 대한 D3-선택성 부분아고니스트의 신경보호효과에 대하여 보고되었다.(Boeckler, 등, Biochem. Pharmacol. 2003, 6, 1025-1032).

아릴페파라지닐 페테로아렌 카르복사미드의 범위 중에서 산소, 황 또는 질소함유 헤테로아렌 카르복실산 성분을 가진 구조에(examples)는 참고문헌에서 기재되어 있다.(ES 2027898; EP 343961; US 3646047; US 3734915; WO 2004/024878; Leopoldo,M. 등, J.Med. Chem, 2002, 45, 5727-5735, WO 2004/004729A1).

인돌리진-치환리간드는 이 둘 문헌에서 개시되어 있지 않다.

참고문헌(Bettinetti, K. 등, J.Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597)에서는 최초로 D3-수용체에 친화성을 가진 수종의 피라졸로[1,5-a]피리딘을 개시하였다.

그러나, 다른 인돌리진-치환리간드에 대해서는 종래부터 현재에 이르기까지 개시된바 없다.

도파민 수용체 리간드(dopamine receptor ligands)의 구조 효과연구와 관련하여, 본 발명자는 다음에 나타낸 일반식(Ⅰ)-(Ⅸ)의 새로운 화합물을 발견하였다.

생체 외 연구를 할 때 이들의 화합물은 D3-수용체에 대하여 특히 친화성(친화력)이 높고 선택성 결합에 특징이 있다는 것을 나타내었다.

또, 일부 화합물은 세로토닌 수용체(serotoniergic receptors), 특히 5- HTla-수용체에 대하여 친화력(친화성)이 현저함을 나타낸다.

따라서, 본 발명에 의한 화합물은 습관성 중독장애(addictive disorders)에서 신경변성질환(neurodegenerative diseases)의 신경보호(neuroprotection)를 위해 신경분열병(치매)(schizophrenia) 또는 여러 가지 타입의 우울증, 녹내 장(glaucoma), 인식장애(cognitive disorders), 하지불안증후군(restless leg syndrome), 주의력결핍 활동항진 증후군(attention deficit hyperactive syndrome(ADHS)), 고프롤락틴혈증(hyperprolactinemia), 하이퍼프롤락티노미 아(hyperprolactinomia)와, 정좌공포증(정좌불능)(acathisia), 경직(rigor), 디스 토니아(dystonias) (근긴장이상) 및 이상운동증(dyskinesias)과 여러 가지 요로 장애 등 특발성(idiopathic) 또는 약물유발성(medically-induced) 추체외로 운동장애(extrapyramidal motor disturbances)에서의 자폐증(autism) 등 중추신경계 장애를 치료하는 유효한 치료제를 구성할 수 있다.

본 발명의 주 물질(subject matter)은 다음 일반식 Ⅰ의 화합물(compounds)을 구성한다:

위 식에서,

A는 하나의 포화 또는 방향족 6-멤버링(membered ring)이고;

B는 하나의 방향족 5-멤버링이며;

A+B에서 형성된 헤테로아렌(heteroarene)은 합계 최대 3개의 N원자와 정확하게 1개의 X기를 가지고;

Q₁, Q₂ 및 Q₃는 각각의 경우 독립하여 서로 각각 N, CH 또는 C-R1이며;

Q₄는 N-R, CH-R1 또는 C-R1R1' 이고;

Q₅, Q₆ 및 Q₇은 독립하여 서로 각각 CH-R1' 또는 C-RlRl' 이며;

R1은 각각의 경우 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노기에서 선택하며;

R1'는 링 A가 방향족일 경우 존재하지 않거나 또는 링 A가 포화 될 경우 수소이고;

R은 링 A가 방향족일 경우 존재하지 않거나, 또는 링 A가 포화 될 경우 수소, 알킬, 페닐, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 페닐알킬 및 페닐술포닐에서 선택하며;

X는 다음 일반식 X1의 방향족링 A 또는 B의 C원자에 결합 된 하나의 기(group)이다.

위 식에서,

Y는 탄소원자 2-5개 를 가진 무분기(unbranched), 포화 또는 불포화 탄화수소사슬 또는 하나의 사슬(chain)-(CH2)_o-Z-(CH2)_p(여기서, Z는 사이클로펜릴, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸의 잔기에서 선택되고, o 및 p는 각각의 경우 독립하여 서로 각각 0,1,2 또는 3의 값을 가지며, o와 p의 합은 최대 3이다.) 이고;

R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각의 경우 독립하여 서로 각각 수소, 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 페닐알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노기에서 선택하며,

여기서 결합 되어 있는 페닐링의 C원자들을 동시에 가진 2개의 인접 잔기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 하나의 산소함유 5-,6- 또는 7-멤버링을 형성할 수 있으며;

R7은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이며;

유리염기의 형태에서 생리적으로 허용할 수 있는 염과 기능성 있는 에난티오머(enantiomers)(거울상이성질체) 및 디아스테레오머(diastereomer)(부분입체이성질체)는 단, 다음 화합물을 제외한다:

(a) 헤테로사이클이 피라졸로[1,5-a]피리딘이며, 특히 이것이 단독치환기로서 X기를 가지나 R1치환기를 가지고 있지 않을 경우 X기에 있어서 R2가 메톡시이고; R3, R4, R5, R6 및 R7이 각각의 경우 수소이며,

(i) Y가 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌이거나, 또는

(ii) Y가 n-펜틸렌이고 X가 피라졸로[1,5-a]피리딘코어와 결합된 2-또는 3-위치에 있는 화합물(compound)

(b) 화합물, N-4-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일카르바미드.

위에서 구체적으로 정의한 바와 같이 일반식 1의 화합물에서 Ⅹ기는 결합에 적합한 방향족링 A 또는 B의 어느 링 형성 탄소에 기본적으로 결합할 수 있다.

A가 하나의 포화링일 경우 X는 링B의 하나의 탄소원자에 결합 된다.

위에서 구체적으로 설명한 바와 같이 일반식 Ⅰ에서 기(groups) Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 및 Q7의 정의에서는 본 발명에 의해 기(groups) Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 및 Q7를 포함하는 방향족링의 링 형성 탄소들 중 하나가 Ⅹ기로 치환되어 C-Ⅹ기를 형성한다는 것을 이해할 필요가 있다.

용어 "포화링 A"와 이 용어의 정의에서 가진 당량(equivalents)은 본 발명에서 그 링A가 최대포화를 가짐을 의미한다.

즉, 그 링 A의 모든 링 형성원자가 완전 포화 된다는 의미를 가진다 (여기서 그 링 A는 방향족링 B의 동시형성 부분(simultuneously pant)이 아님).

본 발명의 하나의 예에서 그 Ⅹ기 이외에 2개의 링 A 및 B가 최대 4,3,2 또 1개의 치환기 R1을 갖거나, 또는 Ⅹ기 이외에는 비 치환된다.

본 발명의 하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 의한 일반식 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ,Ⅵ,Ⅶ,Ⅷ 및 Ⅸ 의 화합물에서 헤테로아렌(heteroarenes)의 R1 치환기는 히드록시, 플루오린, 클로린, 브로민, 트리플루오메틸, 시아노, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 비 치환 또는 히드록시치환 C1-C6 알킬, 비 치환 또는 히드록시치환 C1-C6 알콕시, 비 치환 또는 히드록시치환 C1-C6 알킬티오, 비치환 C2-C6 알키닐, 비치환 또는 플루오린, 클로린 또는 브로민 및/ 또는 1개 이상의 메톡시치환페닐, 비치환 또는 플루오린, 클로린 또는 브로민 및/ 또는 1개 이상의 메톡시치환페녹시, -C(0)-Cl-C6알킬(여기서, 알킬은 비 치환되거나 히드록시로 치환됨), -C(0)-페닐(여기서, 페닐은 각각의 경우 비 치환되거나, 또는 플루오린, 클로린 또는 브로민 및/ 또는 1개 이상의 메톡시기로 치환됨), C1-C6 알킬옥시카르보닐(여기서 알킬은 비 치환되거나 또는 히드록시로 치환됨), C1-C6 알킬아미노술포닐, 특히 메틸아미노술포닐 및 C1-C6알킬술포닐아미노, 특히 메탄술포닐아미노로 이루어진 그룹에서 선택한다.

링 A에서의 치환기 Q4는 그 링 A의 포화도에 따라 N-R, CH-R1' 또는 C-R1R1'를 의미한다.

하나의 포화링 A에서, R1'는 수소이고 Q4는 NR, CH₂ 및 CH-R1에서 선택한다(여기서, R은 수소, 페닐알킬 및 페닐술포닐에서 선택하는 것이 바람직하며, R1은 위에서 구체적으로 정의한 의미를 가진다.)

하나의 방향족링 A에서는 치환기 R 및 R1이 존재하지 않으며;

Q4는 N, CH 및 C-R1에서 선택한다. Q4가 하나의 질소원자를 포함할 경우 이것은 하전 되지 않는 것(uncharged)이 바람직하다.

본 발명에 의한 일반식 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ,Ⅵ,Ⅶ,Ⅷ 및 Ⅸ 의 화합물에서 R2, R3, R5 및 R6은 히드록시, 플루오린, 클로린, 브로민, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 비 치환 또는 히드록시치환 C1-C6 알킬, 비 치환 또는 히드록시치환 C1-C6 알콕시, 비 치환 또는 히드록시치환 C1-C6 알킬티오, 비 치환 C2-C6 알키닐, 비 치환 또는 플루오린, 클로린 또는 브로민 및/ 또는 1개 이상의 메톡시치환페닐, 비 치환 또는 플루오린, 클로린 또는 브로민 및/ 또는 1개 이상의 메톡시치환페녹시, -C(0)-C1-C6 알킬(여기서 알킬은 비 치환되거나 히드록시치환됨), -C(0)-페닐, 페닐알킬옥시 또는 페닐알킬옥시카르보닐(여기서, 페닐은 각각의 경우, 비 치환 또는 플루오린, 클로린, 또는 브로민 및/ 또는 1개 이상의 메톡시 치환됨), C1-C6 알킬옥시카르보닐(여기서, 알킬은 비 치환 또는 히드록시 치환됨), C1-C6 알킬아미노술포닐, 특히 메틸아미노술포닐 및 C1-C6 알킬술포닐아미노, 특히 메탄술포닐아미노로 이루어진 그룹에서 서로 독립하여 각각 선택하는 것이 바람직하며, 또는 결합 되어있는 페닐링의 C원자를 함께 가진 2개의 인접 잔기 R2, R3, R5 및 R6이 하나의 산소함유 5-,6- 또는 7-멤버링을 형성한다.

그러나, R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 의한 화합물에서의 Y는 하나의 사슬-(CH₂)_p-Z-(CH₂)。- 이다. 여기서, Z는 사이클로펜틸, 사이크로헥실 및 사이클로헵틸에서 선택하며, p 및 o는 독립하여 서로 각각 0,1 및 2에서 선택되며, 최대치 2 또는 1을 가지며, 또 모두 0이다.

일반식 Ⅰ의 화합물에서, Y는 식-(CH₂)_q-의 하나의 탄화수소사슬이 바람직하다.(여기서 q는 2,3,4 또는 5이며, 가장 바람직하게는 n=4 또는 5이다.) 따라서, Ⅹ는 가장 바람직하게는 다음 일반식 Ⅹ2의 하나의 기를 나타낸다.

위 식에서, n은 값 4 또는 5를 가지며,

치환기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 위에서 구체적으로 설명한 의미를 가진다.

본 발명의 하나의 예에서, 치환기 R2, R3, R5 및 R6중 1개 이상은 할로겐원자, 특히 플루오린 또는 클로린이나, R4는 수소가 바람직하다.

본 발명의 다른 하나의 바람직한 예에서, 2개의 잔기 R2 및 R3중 1개 이상은 수소 이외 하나의 치환기를 의미하며,

특히 알킬, 페닐, 알킬옥시, 페닐알킬옥시, 알킬티오, 트리플푸오로메틸, 시아노, 니트로기, 또는 할로겐을 의미하고,

특히 메틸, 메톡시, 에톡시, 벨질옥시, 메틸메르캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 플루오린 또는 클로린이며,

특히 바람직하게는 R2 및 R3 모두가 할로겐이고, 가장 바람직하게는 클로린이며,

본 발명에 의한 화합물 또는 식 X1 및 식 X2에서 잔기 R4, R5 및 R6은 각각의 경우 수소를 의미한다.

본 발명의 하나의 바람직한 예에서, 특히 헤테로사이클이 피라졸로[1,5-a]피리딘인 경우 2개의 치환기 R2 또는 R3중 하나는 알킬, 페닐, 알킬옥시, 페닐알킬옥시, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로기 또는 할로겐, 특히 메틸, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 메틸메르캅토, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 플루오린 또는 클로린에서 선택하며,

특히 바람직하게는 R2 및 R3 모두가 할로겐이며,

가장 바람직하게는 클로린이다.

일반식 Ⅰ의 화합물에서 본 발명의 바람직한 예에서,

R2, R3, R5 및 R6에서 선택한 2개의 인접 치환기, 특히 페닐잔기와 함께 가저 결합된 치환기 R2 및 R3는 크로만(chromane) 또는 디히드로벤조푸란을 형성하며, 동시에 R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 바람직한 예는 일반식 Ⅰ의 화합물에 관한 것으로,

(a) 헤테로아렌의 2개의 링A 및 B는 Ⅹ기 이외에, 최대 2개의 치환기 R1을 가지며;

(b) R7이 수소이고;

(c) X는 다음 일반식 Ⅹ2의 하나의 기를 나타내고;

(위 식에서 n은 4 또는 5의 값을 가진다.)

(d) R2, R3, R5 및 R6은 각각의 경우 독립하여, 각각 히드록시, 플루오린, 클로린, 브로민, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 비 치환 또는 히드록시치환 C1-C6 알킬, 비 치환 또는 히드록시치환 C1-C6 알콕시, 비 치환 또는 히드록시치환 C1-C6 알킬티오, 비 치환 C2-C6 알키닐, 비 치환 또는 플루오린, 클로린 또는 브로민 및/ 또는 1개 이상의 메틸기치환페녹시, -C(0)-C1-C6 알킬(여기서 알킬은 비 치환 또는 히드록시치환됨), -C(0)-페닐, 페닐알킬, 페닐알킬옥시 또는 페닐알킬옥시카르보닐(여기서, 페닐은 각각의 경우 비 치환되거나, 또는 플루오린, 클로린 또는 브로민 및/ 또는 1개 이상의 메톡시기치환됨),C1-C6 알킬옥시카르보닐(여기서, 알킬은 비 치환 또는 히드록시 치환됨), C1-C6 알킬아미노술포닐, 특히 메틸아미노술포닐 및 C1-C6 알킬술포닐아미노, 특히 메탄술포닐아미노로 이루어진 그룹에서 선택하는 것이 바람직하며, 또는 결합 되어있는 페닐링의 C원자를 함께 가진 2개의 인접잔기 R2, R3, R5 및 R6은 산소함유 5-, 6- 또는 7-멤버링을 형성하며;

(e) R4는 수소를 나타내는 화합물이다(단, 위에서 구체적으로 설명한 바와 같이 소정의 화합물은 제외함).

본 발명에 의한 일반식 Ⅰ의 인돌리진유도체의 예를 아래에 나타낸다;

위 식에서,

링 A는 각각의 경우 포화 되어 있거나 또는 방향족이며;

링 A 및 B의 링 형성 C원자는 각각의 경우 독립하여 서로 각각 R1과 치환할 수 있고;

R, R1 및 Ⅹ는 위에서 구체적으로 설명한 의미를 가진다.

본 발명의 하나의 바람직한 예는 다음 일반식 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다.

위 식에서,

위 식Ⅱ에서 나타낸 바와 같이, Ⅹ기 이외에 위치 1-3 및 5-8에서 인돌리진은 또 1개 이상, 즉 1,2,3 또는 4개의 다른 치환기 R1을 가질 수 있으며, 그 치환기 R1은 각각의 경우 서로 독립하여, 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노에서 선택하며;

Ⅹ는 상기인돌리진의 위치 1-3 또는 5-8중 어느 위치에 결합 되며, 다음 일반식 Ⅹ1의 하나의 기를 나타낸다.

위 식에서,

Y는 탄소원자 2-5개를 가진 무분기(unbranched), 포화 또는 불포화 탄화수소사슬 또는 하나의 사슬-(CH₂)_o-Z-(CH₂)_p-(여기서 Z는 잔기사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에서 선택되고, o 및 p는 각각의 경우 독립하여 서로 각각 0,1,2 또는 3의 값을 가지며, o와 p의 합은 최대 3이다.)이며;

R2, R3, R4, R5, 및R6은 각각의 경우 독립하여, 서로 각각 수소, 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 페닐알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노로 이루어진 그룹에서 선택되며,

결합 되어 있는 페닐링의 C원자를 동시에 가진 2개의 인접잔기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 산소함유 5-,6- 또는 7-멤버링을 형성할 수 있으며, R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

R7은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이다.

본 발명의 하나의 예에서, 식Ⅱ의 헤테로아렌(heteroarene)은 Ⅹ기 이외에 비 치환되거나, 또는 위치 1 및/ 또는 2에서 위에서 구체적으로 정의한 바와 같이 1개 이상의 잔기 R1, 특히 시아노 또는 알킬, 즉 메틸을 가질 수 있다.

그 치환기 X는 인돌리진(식Ⅱ)의 1,2, 및 3-위치와 결합하는 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식 Ⅱ의 화합물에서 Y는 하나의 사슬-(CH₂)_o-Z-(CH₂)_p 이며, 여기서 Z는 잔기 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에서 선택하며, o 및 p는 각각의 경우 독립적으로 서로 각각, 0,1, 또는 2의 값을 가지며, 모두 합하여 최대치 2 또는 1을 갖거나, 또는 모두 0(zero)을 가진다.

Y는 일반식 Ⅱ의 화합물에서 식-(CH₂)_q-(여기서 q는 2,3,4 또 5)이며, 특히 가장 바람직하게는 n=4 또 5임)의 탄화수소사슬이 바람직하다.

따라서, 식 Ⅱ에서 Ⅹ는 다음 일반식 Ⅹ2의 하나의 기를 나타내는 것이 특히 바람직하다.

위 식에서,

n은 값 4 또는 5이며, 치환기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 위에서 구체적으로 설명한 의미를 가진다.

R7은 수소가 바람직하다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식 Ⅱ의 화합물에서 1개 이상의 치환기 R2, R3, R5 및 R6은 C1-C6 알콕시기, 즉 메톡시 또는 할로겐원자, 특히 플루오린 또는 클로린이며, R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

또 다른 바람직한 예에서, 일반식 Ⅱ의 화합물에서 2개 잔기 R2 및 R3중 1개 이상은 수소 이외의 치환기, 특히 할로겐 또는 C1-C6 알콕시이며, 잔기 R4, R5 및 R6은 각각의 경우 수소이다.

본 발명의 하나의 바람직한 예에서, 일반식 Ⅱ의 화합물에서 2개 치환기 R2 및 R3중 하나는 C1-C6 알킬옥시기, 특히 메톡시이거나, 할로겐, 특히 플루오린 또는 클로린이며, 특히 바람직하게는 R2 및 R3가 할로겐이고, 특히 가장 바람직하게는 클로린이다.

본 발명의 또 다른 하나의 바람직한 예로서, 일반식 Ⅱ의 화합물에서 결합 되어있는 페닐잔기를 동시에 가진 R2, R3, R5 및 R6, 특히 치환기 R2 및 R3에서 선택한 2개의 인접 치환기는 크로만(chromane) 또는 디히드로벤조푸란을 형성하며, R4는 수소를 나타낸 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 예는 다음 일반식 Ⅲ의 화합물에 관한 것이다.

위 식에서,

피라졸로[1,5-a]피리딘 코어는 또 X기 이외에, 일반식 Ⅲ에서 나타낸 바와 같이 위치 2-7에서 1개 이상의 치환기, 즉 1,2,3 또는 4개의 다른 치환기 R1을 가질 수 있으며,

그 치환기 R1은 각각의 경우 독립하여 서로 각각 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노에서 선택하며;

X는 피라졸로[1,5-a]피리딘의 위치 2~7중 어느 위치와 결합하며, 다음 일반식 Ⅹ1의 하나의 기를 나타낸다;

위 식에서,

Y는 탄소원자 2-5개를 가진 무분기(unbranched), 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬 또는 사슬 -(CH₂)。-Z-(CH₂)_p 이며, 여기서 Z는 잔기 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에서 선택되고, o 및 p는 각각의 경우 독립하여 서로 각각 값 0,1,2, 또는 3을 가지며, o와 p의 합은 최대 3이며;

R2, R3 R4, R5 및 R6은 각각의 경우 독립하여 서로 각각 수소, 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 페닐알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노로 이루어진 그룹에서 선택하며;

결합된 페닐링의 C원자를 함께 가진 2개의 인접 잔기 R2. R3, R4, R5 및 R6은 하나의 산소함유 5-,6- 또는 7-멤버링을 형성하며, R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하고;

R7은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이다.

X기는 식Ⅲ의 피라졸로[1,5-a]피리딘의 위치 2,5 또는 6과 결합하는 것이 바람직하다.

하나의 예에서, 피라졸로[1,5-a]피리딘 코어는 위치 5 또는 6중 하나 이상에서 치환된다.

본 발명의 하나의 바람직한 예에서, 피라졸로[1,5-a]피리딘은 특히 Ⅹ기가 헤테로아렌의 위치 2에 결합 될 경우,

위치 5에서 메톡시- 또는 CF₃-잔기 및/ 또는 위치 6에서 할로겐원자를 가진다.

또 다른 바람직한 예에서, 그 필수치환기 X이외에 일반식 Ⅲ의 화합물에서 피라졸로[1,5-a]피리딘 코어는 특히 ×가 그 헤테로아렌의 위치 5 또는 6에 결합 될 경우 비 치환된다.

Y는 일반식 Ⅲ의 화합물에서 식-(CH₂)_q-(q는 2,3,4 또는 5이며, 특히 바람직하게는 q는 4 또는 5이다.)의 탄화수소사슬이 바람직하다.

따라서, 그 일반식 Ⅲ에서 Ⅹ기는 다음 일반식 Ⅹ2의 하나의 기를 나타내는 것이 특히 바람직하다.

위 식에서,

n은 값 4 또는 5를 가지며, 치환기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 위에서 구체적으로 설명한 정의를 가진다.

R7은 수소가 바람직하다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식 Ⅲ의 화합물에서 치환기 R2, R3, R5 및 R6 중 1개 이상은 알킬(특히 메틸), 페닐, 알킬옥시(특히, 메틸옥시 및 에틸옥시), 페닐알킬옥시(특히 벤질옥시), 알킬티오(특히, 메틸티오), 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로기 또는 할로겐원자, 특히 플루오린, 또는 클로린이며,

R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

또 다른 바람직한 예에서, 일반식 Ⅲ의 화합물에서 2개의 잔기 R2 및 R3 중 1개 이상은 수소 이외 치환기, 특히 할로겐, 알킬(특히 메틸), 페닐, 알킬옥시(특히 메톡시 및 에톡시), 페닐알킬옥시(특히 벤질옥시), 알킬티오(특히 메틸티오), 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로를 의미하며, 잔기 R4, R5, 및 R6은 각각의 경우 수소를 의미한다.

본 발명의 하나의 바람직한 예에서, R4는 수소이며, 일반식 Ⅲ의 화합물에서 2개의 치환기 R2 또는 R3 중 하나는 수소, 알킬(특히 메틸), 페닐, 알킬옥시(특히 메틸옥시 및 에틸옥시), 페닐알킬옥시(특히 벤질옥시), 알킬티오(특히 메틸티오), 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로 또는 할로겐, 특히 플루오린 또는 클로린이며,

특히 바람직하게는 R2 및 R3 모두가 할로겐 또는 알킬이며, 가장 특히 바람직하게는 클로린 또는 메틸이다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식 Ⅲ의 화합물에서 R2는 C1-C6 알킬옥시기, 특히 메톡시를 의미하며,

단, (a) 치환기 R3, R5, R6 및 R7 중 1개 이상이 수소 이외 하나의 잔기를 나타내며,

(b) 피라졸로[1,5-a]피리딘 코어가 1개 이상의 치환기 R1으로 치환된다.

본 발명의 또 다른 예에서, R2는 메톡시가 아니다.

본 발명의 또 다른 예에서 일반식 Ⅲ의 화합물에서 R2는 알킬옥시가 아니다.

본 발명의 또 하나의 예에서, 일반식 Ⅲ의 화합물 중 R2, R3, R5 및 R6에서 선택한 2개의 인접 치환기, 특히 치환기가 결합 된 페닐잔기를 동시에 가진 치환기R2 및 R3는 하나의 크로만(chromane) 또는 디히드로벤조푸란을 형성한다.

본 발명의 또 하나의 바람직한 예에서는 다음 일반식 Ⅳ의 화합물을 구성한다.

위 식에서,

테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘 코어는 Ⅹ기 이외에 일반식 Ⅳ에서 나타낸 바와 같이 위치 2-7에서 1개 이상의 치환기, 즉 1,2,3 또는 4개의 부가치환기 R1를 가질 수 있으며, 그 부가 치환기는 각각의 경우 독립하여 서로 각각 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노에서 선택하며;

X는 테트라히드로피라졸로[1-5a]피리딘의 위치 2 또는 3과 결합하는 것이 바람직하며, 다음 일반식 Ⅹ1의 하나의 기를 나타낸다.

위 식에서,

Y는 탄소원자 2-5개를 가진 무분기(unbranched), 포화 또는 불포화 탄화수소사슬 또는 사슬 -(CH₂)_o-Z-(CH₂)_p 이며, 여기서 Z는 잔기 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에서 선택하며, o 및 p는 각각의 경우 독립하여 서로 각각 값 0,1,2 또는 3을 가지며 o와 p의 합은 최대 3이다.

R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각의 경우 독립하여 서로 각각 수소, 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 페닐알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노로 이루어진 그룹에서 선택하며,

결합된 페닐링의 C원자를 동시에 가진 2개의 인접 잔기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 하나의 산소함유 5-, 6- 또는 7-멤버링을 형성할 수 있다.

R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하며;

R7은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식 Ⅳ의 헤테로아렌은 Ⅹ기 이외에 비 치환되거나, 또는 위에서 구체적으로 정의한 바와 같이 1개 이상의 잔기 R1, 특히 알킬, 즉 메틸을 위치 5 및/ 또는 6에 가진다.

일반식 Ⅳ의 화합물에서 Y는 식 -(CH₂)q-의 탄화수소사슬이 바람직하며, 여기서 q는 2,3,4, 또는 5이며, 가장 바람직하게는 q는 4 또는 5이다.

따라서, 일반식 Ⅳ에서 Ⅹ는 다음 일반식 Ⅹ2의 하나의 기를 나타내는 것이 가장 바람직하다.

위 식에서,

R7은 수소가 바람직하다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식 Ⅳ의 화합물에서 치환기 R2, R3, R5 및 R6 중 1개 이상은 C1-C6 알킬옥시기, 특히 메톡시 또는 할로겐원자, 특히 플루오린 또는 클로린이다.

또 다른 바람직한 예에서, 일반식 Ⅳ의 화합물에서 2개의 잔기 R2 및 R3중 1개 이상은 수소 이외 치환기, 특히 할로겐 또는 C1-C6 알킬옥시를 의미하며, 잔기 R4, R5 및 R6은 각각의 경우 수소를 의미한다.

본 발명의 하나의 바람직한 예에서, 일반식 Ⅳ의 화합물에서 2개의 치환기 R2 또는 R3 중 하나는 C1-C6 알킬옥시기, 특히 메톡시 또는 할로겐, 특히 플루오린 또는 클로린이며, 특히 바람직하게는 R2 및 R3가 모두 할로겐이며,

가장 바람직하게는 클로린이고, R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 다른 예에서, 일반식 Ⅳ의 화합물에서 R2, R3, R5 및 R6에서 선택한 2개의 인접 치환기, 특히 결합한 페닐잔기를 동시에 가진 치환기 R2 및 R3는 크로만 또는 디히드로벤조푸란을 형성하며, R4가 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 예는 다음 일반식 Ⅴ의 화합물에 관한 것이다.

위 식에서,

테트라히드로인돌리진 코어는 Ⅹ기 이외에, 일반식 Ⅴ에서 나타낸 바와 같이 위치 1-3과 5-8에서 1개 이상, 즉 1,2,3 또는 4개의 추가치환기 R1을 가질 수 있으며, 이들의 치환기는 각각의 경우 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노에서 독립하여 서로 각각 선택하며;

Ⅹ는 테트라히드로인돌리진의 어느 위치 1-3과 결합하며, 다음 일반식 X1의 하나의 기를 나타낸다;

위 식에서,

Y는 탄소원자 2-5개를 가진 무분기(unbranched), 포화 또는 불포화 탄화수소사슬 또는 하나의 사슬 -(CH₂)_o-Z-(CH₂)_p 를 가지며, 여기서 Z는 잔기 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에서 선택되며, o 및 p는 각각의 경우 서로 각각 독립하여 값 0,1,2 또는 3을 가지며, o와 p의 합은 최대 3이고;

R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각의 경우 서로 각각 독립하여 수소, 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 페닐알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노로 이루어진 그룹에서 선택되며;

결합된 페닐링의 C원자와 동시에 가진 2개의 인접 잔기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 산소함유 5-,6- 또는 7-멤버링을 형성할 수 있고, R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하며;

R7은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식 Ⅴ의 헤테로아렌은 Ⅹ기 이외에 비 치환된다.

치환기 Ⅹ는 테트라히드로인돌리진(일반식 Ⅴ)의 위치 1,2 및 3, 특히 바람직하게는 위치 2와 결합하는 것이 바람직하다.

Y는 일반식 Ⅴ의 화합물에서 바람직하게는 식-(CH₂)q-(q는 2,3,4 또는 5이며 특히 가장 바람직하게는 q는 4 또는 5임)의 탄화수소사슬이다.

따라서, Ⅹ는 일반식 Ⅴ에서 특히 바람직하게는 다음 일반식 Ⅹ2의 하나의 기를 나타낸다.

위 식에서,

R7은 수소가 바람직하다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식 Ⅴ의 화합물에서의 치환기 R2, R3, R5 및 R6중 1개 이상은 C1-C6 알킬옥시기, 즉 메톡시 또는 할로겐원자, 특히 플루오린 또는 클로린이며, R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 예는 다음 일반식 Ⅵ의 화합물에 관한 것이다.

위 식에서,

헤테로아렌 코어는 Ⅹ기 이외에 일반식 Ⅵ에서 나타낸 바와 같이 위치 2-3 및 5-8에서 1개 이상, 즉 1,2,3 또는 4개의 추가치환기 R1을 가질 수 있으며, 이들의 치환기 R1은 각각의 경우, 서로 각각 독립하여 수소, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노로부터 선택하며;

Ⅹ는 그 헤테로아렌의 어느 위치 2-3 또는 5-8과 결합 되며,

다음 일반식 Ⅹ1의 하나의 기를 나타낸다.

위 식에서,

Y는 탄소원자 2-5개를 가진 무분기(unbranched), 포화 또는 불포화 탄화수소사슬 또는 하나의 사슬-(CH₂)_o-Z-(CH₂)_p이며, 여기서 Z는 잔기 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에서 선택하며, o 및 p는 각각의 경우 서로 각각 독립하여 값 0,1,2 또는 3을 가지며, o와 p의 합은 최대 3이다.

R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각의 경우, 서로 각각 독립하여 수소, 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 페닐알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노로 이루어진 그룹에서 선택하며, 결합된 페닐링의 C원자와 함께 가진 2개의 인접 잔기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 산소함유 5-,6- 또는 7-멤버링을 형성할 수 있고, 여기서 R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

R7은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식 Ⅵ에서의 헤테로아렌은 Ⅹ기 이외에 비 치환되거나, 또는 위에서 구체적으로 정의한 바와 같이 하나의 잔기 R1, 특히 알킬, 즉 메틸 또는 할로겐을 2-또는 6-위치에 가진다.

치환기 Ⅹ는 헤테로아렌(일반식 Ⅵ)의 2,3 또는 6-위치와 결합하는 것이 바람직하다.

Y는 일반식 Ⅵ의 화합물 중에서 식 -(CH₂)q_-(여기서 q는 2,3,4 또는 5이고, 가장 바람직하게는 q는 4 또는 5임)의 탄화수소사슬이 바람직하다.

따라서, Ⅹ는 일반식 Ⅵ에서 특히 바람직하게는 다음 일반식 Ⅹ2의 하나의 기를 나타낸다.

위 식에서,

n은 값 4 또는 5이고, 치환기 R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 위에서 구체적으로 설명한 정의를 가진다.

R7은 수소가 바람직하다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식 Ⅵ의 화합물 중에서 치환기 R2, R3, R5 및 R6 중 1개 이상은 메톡시 또는 할로겐원자, 특히 플루오린 또는 클로린이며, R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 예는 다음 일반식 Ⅶ의 화합물에 관한 것이다.

위 식에서,

헤테로아렌 코어는 Ⅹ기 이외에 일반식 Ⅶ에서 나타낸 바와 같이 위치 2와 5-6에서 1개 이상의 치환기, 즉 1,2,3 또는 4개의 부가치환기 R1을 가질 수 있으며, 이들의 부가환기는 각각의 경우 서로 각각 독립하여, 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노에서 선택하며;

Ⅹ는 그 헤테로아렌의 어느 위치 2 또는 5-8과 결합하며, 다음 일반식 Ⅹ1의 하나의 기를 나타낸다.

위 식에서,

Y는 탄소원자 2-5개를 가진 무분기(unbranched), 포화 또는 불포화 탄화수소사슬 또는 하나의 사슬 -(CH₂)_o-Z-(CH₂)_p이다. 여기서 Z는 잔기 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에서 선택하며, o 및 p는 각각의 경우 서로 각각 독립하여 값 0,1,2 또는 3을 가지며, o와 p의 합은 최대 3이다.

R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각의 경우 서로 각각 독립하여 수소, 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 페닐알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노로 이루어진 그룹에서 선택하며,

결합된 페닐링의 C원자와 함께 가진 2개의 인접 잔기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 하나의 산소함유 5-,6- 또는 7-멤버링을 형성할 수 있으며, R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

R7은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식Ⅶ의 헤테로아렌은 Ⅹ기 이외에 비 치환된다.

치환기 Ⅹ는 헤테로아렌(일반식 Ⅶ)의 2-위치에 결합하는 것이 바람직하다.

Y는 일반식 Ⅶ의 화합물에서 식 -(CH₂)_q- (q는 2,3,4 또는 5이고, 가장 바람직하게는 q는 4 또는 5임)의 탄화수소사슬이 바람직하다.

따라서, Ⅹ는 일반식 Ⅶ에서 다음 일반식 Ⅹ2의 하나의 기로 나타내는 것이 가장 바람직하다.

위 식에서,

R7은 수소가 바람직하다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식Ⅶ의 화합물에서 치환기 R2, R3, R5 및 R6의 1개 이상은 할로겐원자, 특히 플루오린 또는 클로린이며, R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 바람직한 예는 다음 일반식 Ⅷ의 화합물에 관한 것이다.

위 식에서,

헤테로아렌 코어는 Ⅹ기 이외에 식Ⅷ에서 나타낸 바와 같이, 위치 2-6에서 1개 이상, 즉 1,2,3 또는 4개의 부가치환기 R1를 가질 수 있으며, 이들의 부가치환기는 각각의 경우 서로 각각 독립하여, 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노에서 선택되며;

Ⅹ는 헤테로아렌의 어느 위치 2-6과 결합되며,

다음 일반식 Ⅹ1의 하나의 기를 나타낸다.

위 식에서,

Y는 탄소원자 2-5개를 가진 무분기(unbranched), 포화 또는 불포화 탄화수소사슬 또는 사슬 -(CH₂)_o-Z-(CH₂)_p- 이다. 여기서, Z는 잔기 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에서 선택하며, o와 p는 각각의 경우 서로 각각 독립하여, 값 0,1,2 또는 3을 가지며, o와 p의 합은 최대 3이다.

R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각의 경우 서로 각각 독립하여, 수소, 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 페녹시, 페닐알킬옥시,할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐. 페닐알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포. 술파모일. 술포닐아미노. 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노로 이루어진 그룹에서 선택하며, 결합된 페닐링의 C원자를 함께 가진 2개의 인접 잔기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 하나의 산소함유 5-,6- 또는 7-멤버링을 형성할 수 있으며, R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

R7은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식 Ⅷ의 헤테로아렌은 Ⅹ기 이외에 비 치환된다.

치환기Ⅹ는 헤테로아렌 (일반식 Ⅷ)의 2-위치에 결합하는 것이 바람직하다.

Y는 일반식Ⅷ의 화합물에서 식 -(CH₂)q- (여기서, q는 2,3,4 또는 5이고, 가장 바람직하게는 q가 4 또는 5이다.)의 탄화수소사슬이 바람직하다.

따라서, Ⅹ는 일반식 Ⅷ에서 다음 일반식 Ⅹ2의 하나의 기로 나타내는 것이 특히 바람직하다.

위 식에서,

R7은 수소가 바람직하다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식 Ⅷ의 화합물 중에서 치환기 R2, R3, R5 및 R6중 1개 이상은 할로겐원자, 특히 플루오린 또는 클로린이며, R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 바람직한 예는 다음 일반식 Ⅸ의 화합물에 관한 것이다.

위 식에서,

헤테로아렌 코어는 Ⅹ기 이외에, 일반식 Ⅸ에서 나타낸 바와 같이 위치 2-3과 6-8에서 1개 이상, 즉 1,2,3 또는 4개의 부가치환기 R1을 가질 수 있으며, 이들의 부가치환기는 각각의 경우 서로 각각 독립하여 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노에서 선택하며;

Ⅹ는 헤테로아렌의 어느 위치 2-3 또는 6-8과 결합 되며,

다음 일반식 X1의 하나의 기를 나타낸다.

위 식에서,

Y는 탄소원자 2-5개를 가진 무분기(unbranched), 포화 또는 불포화 탄화수소사슬 또는 하나의 사슬 -(CH₂)_o-Z-(CH₂)_p 이다. 여기서 Z는 잔기 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에서 선택되며, o 및 p는 각각의 경우 서로 각각 독립하여 값 0,1,2 또는 3을 가지며, o와 p의 합은 최대 3이다.

R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각의 경우 서로 각각 독립하여 수소, 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로겐, 트리플루오토메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 페닐알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포. 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노로 이루어진 그룹에서 선택하며,

결합된 페닐링의 C원자와 함께 가진 2개의 인접 잔기 R2, R3, R4, R5 및 R6은 하나의 산소함유 5-,6- 또는 7-멤버링을 형성할 수 있으며,

R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

R7은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식 Ⅸ의 헤테로아렌은 Ⅹ기 이외에 비 치환되거나, 또는 위에서 구체적으로 정의한 바와 같이 잔기 R1, 특히 페닐 또는 할로겐을 위치 2 및/ 또는 위치 6에서 가진다.

치환기 Ⅹ는 헤테로아렌(식Ⅸ)의 2- 또는 3- 위치와 결합하는 것이 바람직하다.

Y는 일반식 Ⅸ의 화합물에서 식 -(CH₂)_q-(여기서 q는 2,3,4 또는 5이며, 특히 가장 바람직하게는 q가 4 또는 5이다.)의 탄화수소사슬이 바람직하다.

따라서, Ⅹ는 일반식 Ⅸ에서 다음 일반식 Ⅹ2의 하나의 기를 나타내는 것이 바람직하다.

위 식에서,

R7은 수소가 바람직하다.

본 발명의 하나의 예에서, 일반식 Ⅸ의 화합물의 치환기 R2, R3, R5 및 R6 중 1개 이상은 메톡시잔기, 또는 할로겐원자, 특히 플루오린 또는 클로린이며, R4는 수소를 나타내는 것이 바람직하다.

본 발명은 또 본 발명에 의한 화합물의 생리적으로 허용할 수 있는 염에 관한 것이다.

이와 같은 염의 예는 다음의 정의에서 설명한다.

이 분야의 기술자는 또 치환기의 선택에 따라 기하이성체 및/ 또는 광학활성 화합물을 얻을 수 있다는 것을 알 수 있다.

이 경우 이성체 및 라세미화합물과 각각의 순수 에난티오머 형태 또는 가능성 있는 디아스테레오머 형태 모두가 본 발명의 주 물질 화합물이다.

본 발명의 상세한 설명과 첨부청구범위에서 기술한 치환기에는 특히 다음 기를 포함한다.

"알킬"은 하나의 분기(branched) 또는 무분기(unbranched) 알킬기이며, 탄소원자 1개~10개를 가진 것이 바람직하며, 특히 바람직하게는 탄소원자 1~6개("C1-C6알킬"), 특히 가장 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개를 가진다.

"C1-C6알킬" 에는 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, l-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필 및 n-헥실을 포함한다.

"알킬"은 또 사이클리컬(cyclical)이거나, 하나의 사이클리컬 성분을 포함하며, 탄소원자 3~7를 가진 사이클은 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이 바람직하다.

"알킬"은 사이클릭컬이 아닌 것이 바람직하며, 사이클릭컬 성분을 포함하지 않는 것이 바람직하다.

알킬기는 또 한 개 이상의 치환기, 특히 히드록시 또는 아민으로 치환시킬 수 있다.

"알킬"은 비 치환하거나 또는 히드록시로 치환하는 것이 바람직하다.

"알케닐" 및 "알키닐"은 1개 이상의 2중 결합 또는 3중 결합을 가지며, 분기(branched) 또는 무분기(unbranched)할 수 있고,

바람직하게는 탄소원자 2-6개를 가진다.

알케닐 및 알키닐은 2중결합 또는 3중 결합이 방향족링과 복합(conjugated)되도록 그 화합물의 골격(scaffold)의 헤테로아렌링 또는 페닐링에 결합하는 것이 바람직하다.

알케닐 및 알키닐은 또 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 페닐로 치환시킬 수 있으며, 여기서 그 페닐기는 C원자2(그 알케닐 또는 알키닐이 그 골격(뼈대)의 헤테로아렌링 또는 페닐링에 C원자1를 통해 결합될 경우)에 위치되는 것이 바람직하다. 그 알케닐 또는 알키닐은 비 치환되는 것이 바람직하다.

"알킬옥시"는 -O-알킬기이며, 이 기에서 알킬은 위에서 "알킬"에 대하여 특정된 그룹(group)에서 선택하는 것이 바람직하다.

"알킬옥시"는 C1-C6-알킬옥시기, 특히 바람직하게는 메톡시이다.

"알킬티오"는 또 "알킬메르캅토"라 하며, -S-알킬기이고,

여기서 알킬은 위에서 "알킬"에 대하여 특정한 그룹(group)으로부터 선택하는 것이 바람직하다. "알킬티오"는 C1-C6-알킬-S-기가 바람직하다.

"알킬아미노술포닐"에는 -SO₂-NH-알킬기와 -SO₂-N-디알킬의 알킬기를 포함하며,

여기서 알킬은 "알킬"에 대하여 위에서 특정한 그룹(group)에서 선택하는 것이 바람직하다.

"알킬아미노술포닐"에서 "알킬"은 C1-C6-알킬기가 바람직하다.

"알킬아미노술포닐"의 예에는 메틸아미노술포닐,

N,N-디메틸아미노술포닐 및 부틸아미노술포닐을 포함한다.

"알킬술포닐아미노"는 -NH-SO₂-알킬기이며, 여기서 알킬은 "알킬"에 대하여 위에서 특정한 그룹에서 선택하는 것이 바람직하다.

"알킬술포닐아미노"는 C1-C6-알킬술포닐아미노기, 즉 메탄술포닐아미노가 바람직하다.

"페닐"은 비 치환되는 것이 바람직하나, 필요할 경우 독립하여 1회 이상, 즉 알콕시, 알킬, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 치환시킬 수 있다.

"페닐알킬"은 -알킬-페닐기로, 여기서 페닐 및 알킬은 위에서 한정한 바와 같이 정의를 가진다.

페닐알킬에는 예로서 페닐에틸과 벤질을 포함하며, 벤질이 바람직하다.

"페녹시"는 -O-페닐기로, 여기서 페닐은 위에서 구체적으로 한정한 정의를 가진다.

"페닐알킬옥시"는 페닐알킬-O-기로, 여기서 페닐알킬은 위에서 구체적으로 한정한 정의를 가진다.

"알킬카르보닐"에는 -C(O)-알킬기를 포함하며, 여기서 알킬은 "알킬"에 대하여 위에서 특정한 그룹에서 선택하는 것이 바람직하며, 특히 바람직하게는 -C(O)-C1-C6-알킬이다. "알킬카르보닐"은 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴이 바람직하다.

"페닐카르보닐"은 -C(O)-페닐이며, 여기서 페닐은 위에서 구체적으로 한정한 정의를 가진다.

"알킬옥시카르보닐"은 -C(O)-O-알킬기이며, 여기서 알킬은 "알킬"에 대하여 위에서 특정한 그룹에서 선택하는 것이 바람직하다.

"알콕시카르보닐"은 (C1-C6-알킬)옥시카르보닐기가 바람직하다.

"페닐알킬옥시카르보닐"은 페닐알킬-O-C(O)-기이며, 여기서 페닐알킬은 위에서 구체적으로 한정한 정의를 가진다.

"할로겐"에는 플루오린, 클로린, 브로민 및 요오드를 포함하며, 플루오린, 클로린 또는 브로민이 바람직하다.

"술파모일"에는 -SO₂-NH₂기를 포함한다.

"술포닐아미노"에는 -NH-SO₂H기를 포함한다.

"생리적으로 허용할 수 있는 염"에는 염기의 비 독성 부가염, 특히 유기산 또는 무기산을 가진 유리염기 형태의 식(Ⅰ)~식(Ⅳ)의 화합물을 포함한다.

무기산의 예에는 HCl, HBr, 황산 및 인산을 포함한다.

유기산에는 아세트산, 프로피온산, 피루브산, 부티르산, α-,β- 또는 γ-히드록스부티르산, 발레르산, 히드록시발레르산, 카프로산, 히드록시카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 글리콜산, 락트산, D-글루쿠론산, L-글루코론산, D-갈락투론산, 글리신, 벤조산, 히드록시벤조산, 갈산, 살리실산, 바닐산, 쿠마린산(coumaric acid), 카페산(caffeic acid), 히푸르산(hippuric acid), 오로트산(orotic acid), L-타르타르산, D-타르타르산, D, L-타르타르산, 메소-타르타르산, 푸마르산, L-말산, D-말산, D, L-말산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 옥살산, 글루타르산, 히드록시글루타르산, 케토글루타르산, 아디핀산, 케토아디피산, 피멜산, 글루탐산, 아스파르트산, 프탈산, 프로판트리카르복실산, 시트르산, 이소시트르산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르술폰산, 엠본산(embonic acid) 및 트리플루오로메탄 술폰산을 포함한다.

다음 화합물은 본 발명에 의한 화합물의 특정 예를 나타낸다:

(B69): N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸인돌리진-1-일카르바미드

(B1) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드

(B2) : N-4-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드

(B3) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드

(B4) : N-4-(4-(2,3-디플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르마미드

(B5) : N-4-(4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드

(B49) : N-4-(4-(크로만-8-일)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드

(B70) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-2-일카르바미드

(B71) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-2-일카르바미드

(B72) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-1-시아노-2-메틸인돌리진-3-일카르바미드

(B6) : N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B7) : N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B73) : N-4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B74) : N-4-(4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B75) : N-4-(4-(2-비페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B76) : N-4-(4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B77) : N-4-(4-(2-벤질옥시페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B78) : N-4-(4-(2-메틸메르캅토페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B79) : N-4-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B80) : N-4-(4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B81) : N-4-(4-(2-시아노페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B82) : N-4-(4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B83) : N-4-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B84) : N-4-(3-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B8) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B85) : N-4-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B86) : N-4-(4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B87) : N-4-(4-(크로만-8-일)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B88) : N-4-(4-(2,4-디메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B10) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B11) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B50) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-5-메톡시피라졸 로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B51) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B12) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B52) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-5-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B53) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-5-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B54) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-6-브로모피라졸로 [1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B13) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B55) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로피라졸로 [1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B56) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B57) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-6-플루오로피라졸로 [1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B58) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B14) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-3-메톡시카르보닐피라졸로 [1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B15) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-3-메톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B9) : N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B59) : N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-5-메톡시피라로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B60) : N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-5-메톡시피라졸로 [1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B61) : N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-5-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B62) : N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-5-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B63) : N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-브로모파라졸 로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B64) : N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B65) : N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-클로로피라졸로 [1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B66) : N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B67) : N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-플루오로피라졸로 [1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B68) : N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B16) : trans-N-(4-((4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥스-1-일)메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B17) : trans-N-(4-((4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥스-1-일)메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B18) : N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

(B19) : N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

(B20) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

(B21) : N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

(B22) : trans-N-(4-((4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥스-1-일)메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

(B23) : trans-N-(4-((4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥스-1-일)메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

(B24) : N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드

(B25) : N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드

(B26) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드

(B27) : N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드

(B28) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드

(B29) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드

(B30) : N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드

(B31) : N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일카르바미드

(B32) : N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일카르바미드

(B33) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일카르바미드

(B34) : N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일카르바미드

(B35) : N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B36) : N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B37) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B39) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B40) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B89) : N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B38) : N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B41) : N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

(B42) : N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

(B43) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

(B44) : N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

(B90) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카르바미드

(B91) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일카르바미드

(B92) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로-2-메틸이미다 조[1,2-a]피리딘-3-일카르바미드

(B93) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일카르바미드

(B94) : N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-1,2,3-트리아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

(B95) : N-4-(4-1,2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-b]피리다진-2-일카르바미드

(B96) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일카르바미드

(B97) : N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-일카르바미드와,

이들 화합물의 의약적으로 허용할 수 있는 염.

위에서, 설명한 정의에서와 같은 식(Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅷ) 및 (Ⅸ)의 화합물은 의약용 제재로서 적합니다.

용어 "친화성D3-리간드"는 방사성리간드(radioligand) 실험에서 Ki값 500nM미만을 가진 사람의 도파민D3-수용체에 결합을 나타내는 화합물을 포함한다.(참고문헌: hueber, H 등; J,Med. Chem. 2000,43,756-762 및 "Biological Activity"에 관한 섹션 참조).

다른 수용체의 "친화성이 높은 "리간드에 대하여 그 정의는 유사하게 적용한다.

본 발명의 하나의 국면(aspect)은 선택성 D3-리간드에 관한 것이다.

용어 "선택성D3-리간드"는 상기 참고문헌의 "생물학적 활성"(Biological Activity)에서 설명한 바와 같이 D3-수용체에 대한 방사성 실험에서, 7종의 수용체, 도파민수용체 D1, D2(길이가 길다:long), D2(길이가 짧다:short) 및 D4.4, 세로토닌(serotonin) 수용체5-THlA 및 5-HT2 및 알파1 아드레노셉터(adrenoceptor)중5종이상 보다 10종 이상의 팩터(factor)에 대하여 더 낮아진 Ki값을 가진 화합물을 포함한다.

본 발명의 또 다른 국면은 선택성이 높은 도파민D3-리간드에 관한 것이다.

용어 "선택성이 높은 D3-리간드"(Highly selective D3-ligands)는 상기 참고문헌에서 "생물학적 활성"(Biological Activity)섹션에서 설명한 바와 같이 그 D3-수용체에 대한 방사성리간드 실험에서 그 도파민수용체 D1, D2long. D2short 및 D4.4 중 3종 이상, 바람직하게는 전체에서보다 100종 이상의 팩터에 의해 더 낮은 Ki값을 가진 화합물을 포함한다.

D3-리간드는 그 D3-리간드에 대하여 아고니스트성(agonistic)이며, 길항 성(antagonistic) 이거나 부분 아고니스트성 효능을 가진다.

본 발명에 의한 화합물의 그 대응하는 내인성 활성(intrinsic activity)은 참고문헌(Huebner,H. 등, J.Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569 및 Loeben,S.,Bioorg. Med. Chem. lett. 2002, 12. 17, 2377-2380 참조)에서 기재된 바와 같이

미토게네시스 검정(mitogenesis assay)에서 측정할 수 있다.

기초질병의 병리생리학적 상태에 따라 비교적 강한 아고니스트성이며, 길항성이 있거나 부문 아고니스트성 활성에 대한 치료를 필요로 한다.

최종적으로, 또 본 발명에 의한 물질 일부는 다른 약리적으로 관련 있는 수용체, 예로서 세로토닌수용체, 특히 5-HTla-수용체 또는 도파민D2-수용체 등에 친화성이 현저하다.

선택성이 높은 도파민D3-수용체 결합 대신에, 치료하는 질병에 따라 하나의 다른 수용체에 결합하는 것이 바람직하다.

예로서, 정신분열증(schizophrenia) 치료에 있어서, 친화성이 높은 D3-리간드와 동시에 친화성이 있거나 친화성이 좀 더 높은 5-HTla-수용체 리간드인 하나의 화합물을 유인할 수 있다.

이상운동증(dyskinesias) 치료를 위한 본 발명의 또 다른 예에서, D3-조절 특성과 별개로, 또 D2-아고니스트성(agonistic) 특징과 5-HTla -조절 특성을 가진 화합물이 바람직하다.

다른 경우, 즉 요실금(urinal incontinence) 치료에서 그 세로토닌 수용체의 비교적 높은 선택성이 실제로 바람직하다.

따라서, 본 발명은 여러 가지의 약리적으로 현저한 수용체, 특히 도파민D3-수용체 또는 예로서 5-HTla-수용체 또는 D2-수용체에 대하여 소정의 친화성, 활성 및 선택성을 우수하게 미세조정(fine tuning)하도록 한다.

따라서, 본 발명의 하나의 다른 목적은 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅷ) 및 (Ⅸ)의 화합물 중 1종 이상, 또는 위에서 열거한 특정의 화합물 중 하나로서 의약적으로 허용할 수 있는 염 또는 의약적으로 허용할 수 있는 아쥬번트(adjuvant)의 형태로 함유한 의약제제를 제공하는 대에 있다.

본 발명은 또 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅷ) 및 (Ⅸ)의 화합물 중 1종 이상 또는 특정시켜 열거한 화합물 중 하나로 의약적으로 허용할 수 있는 염의 형태 화합물에 대한 여기서 설명한 적용증 치료와

여기서 설명한 적용증의 의약제제 제조에 있어서의 사용에 관한 것이다.

이 특허출원에서 용어 질병의 "치료"에는 (a)기존의 질병 치료와 (b)이와 같은 질병이 발생할 위험이 있는 경우, 아직 발생하지 않거나 또는 완전하게 발생하지 않은 질병의 예방을 포함한다.

의약제제의 제조에서 본 발명에 대한 화합물은 친화성이 높은 D3-리간드인 화합물을 선택하는 것이 바람직하다. 선택성이 있거나, 좀더 선택성이 높은 D3-리간드의 사용이 특히 바람직하다.

본 발명의 또 다른 예에서 화합물은 친화성을 포함하거나 좀 더 높은 친화성을 포함하며, 특히 5-HTla-수용체에 대하여 친화성이 있거나, 좀 더 높은 친화성을 포함하는 화합물을 선택한다.

본 발명에 의한 화합물은 일련의 질병, 특히 도파민대사 또는 도파민성 신호캐스케이드(dopaminergic signalling cascade) 또는 가능성 있는 세로토닌성 신호전달 장애(serotoninergic signal transmission disorders)를수반하는 질병의 치료 또는 예방에 있어서 잠재성(potential)을 가진다.

따라서, 본 발명의 목적은 도파민대사 및/ 또는 도파민성 신호 캐스케이드 장애를 수반하는 질병치료를 위한 의약제제의 제조용으로, 청구범위 및 실시예를 포함하여 이 특허출원서에서 기재되어 있는 바와 같이 본 발명에 의한 화합물의 사용에 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 세로토닌대사 및/ 또는 세로토닌성 신호전달 장애를 수반하는 질병치료에 쓰이는 의약제제의 제조용으로 청구범위 및 실시예를 포함하여 이 특허출원서에서 기재된 바와 같이 본 발명에 의한 화합물의 사용에 있다.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 세로토닌대사 및/ 또는 세로토닌성 신호전달 장애를 수반하는 질병치료에 쓰이는 의약제제 제조용으로 청구범위와 실시예를 포함하여 이 특허출원서에서 설명한 바와 같이 본 발명에 의한 화합물의 사용에 있다.

병리발생 도파민성 및/ 또는 세로토닌성 과정(process)을 포함한 질병은 특히 중추신경계 질병이다.

따라서, 본 발명의 하나의 목적은 중추신경계 질병치료에 쓰이는 의약제제의 제조용으로 청구범위와 실시예를 포함하여 이 특허출원서에서 설명한 바와 같이 본 발명에 의한 화합물의 사용에 있다.

이 특허출원서에서 용어 "중추신경계 질병"은 중추신경계의 기원(origin)을 가진 장애를 포함하며, 정신병(psychosis), 우울증 또 인지장애(cognitive disorders) 및 중추신경계의 기원을 가진 질병 등 그 증상만을 주로 기재한다.

그러나, 최소 부분적으로 그 증상은 추체외로 운동장애(extrapyramidal motor disturbances) 또는 고프롤락틴혈증(또는 프롤락틴과잉혈증)(hyperpro lactinemias)등 다른 표적기관으로 기재할 수 있다.

본 발명에 의한 화합물로 치료할 수 있는 중추신경계 질병의 예는 다음과 같다:

(1) 조병(manias), 특발성 정신병(idiopathic psychoses), 정신분열증, 강박성 장애, 패닉발작, 공포증, 섭식장애(eating disorders), 공격성 불안 및 자가 공격성 불안 장애, 상동증(stereotypies) 및 기타 인격장애(personality disorders)를 포함한 정신병 및 불안장애;

(2) 약물의존성(drug dependency), 즉 코카인, 알코올, 아편 및 니코틴 습관성 중독(addiction);

(3) 감정장애(emotional disorders), 즉 우울증 장애(depressive disorders), 특히 "큰 우울증"(major depression), 조울장애(manic-depressions), 기질유발성 우울증(organically-induced depressions), 즉 파킨슨병 또는 알츠하이머병 등 신경병성 질병(neurodegenerative illnesses)과 관련됨;

(4) 진전(tremors), 경직(rigor), 이상운동증, 근긴장이상(dystonias)를 포함하여, 파킨슨병, 파킨슨병 증후군(특발성 증후군, 즉 파킨슨병+증후군, 또는 약물처리 유발성 치료, 즉 L-도파 또는 신경마비후치료), 세가와증후군, 투렛증후군(tourette's syndrome), 하지불안증후군(restless leg syndrome) 등에서 운동장애(motor disturbances);

(5) 파킨슨병과 관련된 수면장애 또는 도파민작동체 유발 발작성 수면(narcolepsy)를 포함한 수면장애;

(6) 오심(구역)(nausea): 도파민 길항물질(dopamine antagonists)은 단독 또는 5-HT3길항물질과 조합하여 사용할 수 있다;

(7) 인지장애(cognitive disorders) 및 치매(dementias);

(8) 고플롤락틴혈증(hyperprolactinemia); 하이퍼프롤락틴노미아(hyper prolactinomia) 및 임신 후 약물처리에 의한 이유(ablactation);

(9) 녹내장(glaucoma);

(10) 주의력 결손 활동항진 증후군(attension deficit hyperactive syndrome)(ADHS);

(11) 자폐증(autism), 또는 특히 세로토닌성 활성성분이 강한 화합물의 경우 자폐증과 관련된 장애;

(12) 뇌졸증(stroke), 특히 세로토닌성 활성성분이 강한 화합물의 경우 설명할 수 있는 또 다른 치료적용에는 물질이 신경보호 효과에 의해 병리생리적 발작의 결과로서 뉴론(neurones)의 파괴 또는 손실을 지연 또는 정지시킬 수 있기 때문에 신경변성질병(neurodegenerative diseases)의 치료 및 예방에 있다.

이와 같은 질병에는 예로서 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 알츠하이머병, 헌팅톤무도병(huntington's chorea), 간질(epilepsy), 파킨슨병 또는 신뉴클레오파티아(synucleopathias), 즉 파킨슨병 합병 증후군 타입의 신뉴클레오파티아가 있다.

중추신경계와 관련하여 발생 또는 지속하는 질병의 치료와 별개로 하여, 또 본 발명에 의한 물질은 중추신경계와 명백하게 관련되어 있지 않으며, 또 전적으로 관련되어 있지 않은 다른 질병의 치료에도 사용할 수 있다.

이와 같은 질병에는 특히 요로(urinary tract)장애, 예로서 성기능장애, 특히 남성의 발기 기능장애 및 요실금 등이 있다.

요실금 치료에 있어서 세로토닌성 활성이 강한 성분을 가진 화합물이 특히 적합하다.

따라서, 본 발명의 하나의 목적은 요로의 장애, 특히 남성의 발기기능 장애와 요실금의 치료용 의약제제의 제조용으로 본 발명에 의한 화합물의 사용에 있다.본 발명에 의한 화합물이 특히 적합한 질병에는 정신분열증, 우울증 장애, L-도파(dopa) 또는 신경마비약물 유발 운동장애, 파킨슨병, 세가와(segawa)증후군, 하지불안증후군, 고프롤락틴혈증. 하이퍼프롤락틴노미아(hyper prolactinomia), 주의력 결손 활동항진 증후군(ADHS) 및 요실금이 있다.

본 발명에 의한 물질의 치료에 특히 개방성인 운동장애에는 특히

-파킨슨병과 관련된 운동장애, 특히 경직, 진전(tremor), 근긴장이 상(dystonias) 및 이상운동증,

-세가와증후군(segawa syndrome),

-신경마비약물 유발(만발성:tradive) 추체외로 운동장애, 특히 이상운동증, 근긴장이상 및 정좌불능증(akathisios);

-L-도파유발 추체외로 운동장애, 특히, 이상운동증 및 근긴장이상,

-하지불안증후군이 있다.

끝으로, 본 발명에 의한 의약제제는 치료하는 질병에 따라, 동시투여 또는 연속투여(sequential administration)용 복합제제 형태로 할 수 있다.

예로서, 파킨슨병 치료용 L-도파 투약을 포함하는 판매단위(sale unit)는 예로서 선택성이 높고 부분아고니스트(agonist) 도파민성 및/ 또는 세로토닌성 작용 프로파일을 가진 본 발명에 의한 1종 이상의 화합물을 함유한 의약조성물을 함유할 수 있다.

여기서, L-도파(dopa) 및 본 발명에 의한 화합물은 동일한 의약제제, 즉 복합정제에, 또는 다른 적용단위, 즉 2종의 개별정제 형태에 존재하도록 할 수 있다.

2종의 활성물질은 필요에 따라 동시에 또는 분리하여 투여할 수 있다.

하나의 복합투여에서, 투여형태, 즉 여러 가지의 의약적으로 활성인 성분에 대한 서로 다른 방출 프로파일을 가진 2개의 다른 층으로 이루어진 경구정제(oral tablet)에 의해 연속투여를 얻을 수 있다.

본 발명의 기술적 범위 내에 모두 있는 여러 가지 형태의 투여와 적용투여 설계를 고려할 수 있다는 것은 이 분야의 기술자에 의해 명백하다.

따라서, 본 발명의 하나의 예는 환자의 동시투여 또는 연속투여용으로 본 발명에 의한 화합물과 L-도파 또는 신경마비 약제를 함유한 의약제제에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 예에서, 판매단위(sales unit)는 복합제제로 하거나, 또는 2종의 적용단위를 포함할 수 있다. 그 적용단위에는 서로 다른 수용체 프로파일, 즉 친화성이 높고, 선택성이 높은 D3-변조성분(modulator)과 친화성이 높은 5-HTla-변조성분을 가진 본 발명에 의한 2종의 화합물을 함유한다.

본 발명의 하나의 다른 목적은 각각의 경우 단독 또는 다른 의약제제와의 병용으로 본 발명에 의한 1종 이상의 화합물을 포유동물에 투여하여 위에서 더 구체적으로 열거한 질병 중에서 선택한 1종의 질병을 필요할 때 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 "포유동물"(mammal)은 특히 사람(humans)을 포함한다.

일반적으로, 본 발명에 의한 의약제제는 위에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 의한 화합물 이외에 최소 하나의 의약적으로 허용할 수 있는 캐리어(carrier) 또는 아쥬번트(adjuvant)를 포함하는 의약조성물로 이루어진다.

그 의약제제는 예측되는 투여루트에 따라 달리 설계할 수 있다는 것은 이 분야의 기술자에 의해 알 수 있다.

따라서, 그 의약제제는 예로서 정맥내투여, 근육내투여, 피내투여, 피하투여, 경구투여, 구강(buccal)투여, 설하(sublingual)투여, 비강(nasal)투여, 경피투여, 흡입(inhalative)투여, 직장내투여 또는 복강내투여에 적용할 수 있다.

적합한 제제와, 필러(fillers), 붕해제(disintegrants), 결합제, 윤활제, 안정제, 방향제, 항산화제, 보존제, 분산제 또는 용해제, 버퍼(buffers) 또는 전해액 등 적합한 의약캐리어 또는 아쥬번트는 의약품 분야에서 통상의 기술자에 의해 공지되어 있으며 예로서 표준연구 논문에 기재되어 있다[Sucker, Fuchs and Speiser; "Pharmazeutische Technologie" (Pharmaceutical Engineering), Deutscher Apotheker Verlag, 1991) and Remington("The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 2000].

본 발명의 하나의 바람직한 예에서, 본 발명에 의한 화합물을 함유한 의약조성물은 경구투여하며, 예로서 캡슐형태, 정제형태, 분말형태, 입상형태, 피복환제형태 또는 액체형태로 할 수 있다.

여기서, 그 의약제제는 급속한 효과를 필요로 할 경우 급속한 방출투여형태로 설계할 수 있다.

예로서, 적합한 경구제제에는 특허문헌 EP 0 548 356 또는 EP 1 126 821의 명세서에 기재되어 있다.

반면에, 방출지연을 필요로 할 경우, 활성물질 방출을 지연시키는 제제를 그 자체적으로 제공할 수 있다.

또, 적합한 경구제제는 종래의 기술에서 공지되었다.

변형한 또 다른 의약제제에는 예로서 주입액 또는 주사액, 오일, 좌약(suppositories), 에어로졸, 스프레이(sprays), 폴라스터(plasters), 마이크로캡슐 또는 미립자가 있다.

식(Ⅰ) 내지 식(Ⅸ)의 화합물은 참고문헌(Bettinetti,L. 등, J.Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597)에서 일부 이미 기재되어 있는 방법을 사용하여 제조하였다.

또, 아래에 나타낸 타입(A)의 산유도체는 시중에서 제품으로 얻거나 또는 상기 참고문헌의 기재내용에 따라 합성하거나, 또는 이들의 제조방법은 본 발명 출원인의 연구소에서 실시하여 카르복실산클로리드의 형태로, 또는 변형 예로서 히드록시벤조트리다졸, 히드록시아자벤조트리아졸, HATU(참고문헌: Kienhoefen,A. Synlett 2001, 1811-1812) 또는 TBTU(참고문헌: Knorr, R. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) 등 특정의 활성화시약의 사용에 의해 활성화시켜 다음에 나타낸 타입(C)의 유리염기로 식(Ⅰ)~식(Ⅸ)의 유도체로 전화하였다;

식(Ⅰ)~식(Ⅸ)에 의한 본 발명의 화합물은 산유도체 (A)를 일반식(C)의 유리염기로 전화(conversion)시켜 제조할 수 있다.

위 식에서,

W는 OH, Cl, Br 또는 다음에 나타낸 하나의 기,

에서 선택하며(위 식에서 R8은 알킬이다.);

헤테로아렌은 각각의 경우 아래에 나타낸 식에서 선택한 하나의 기이다.

위 식에서,

A, B, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 및 Q7은 각각의 경우 위에서 구체적으로 설명하여 규정한 정의를 가지며, 그 헤테로아렌의 횡 방향 결합선(crosses through bond)은 그 헤테로아렌의 방향족링의 C원자에 -C(0)-W기의 결합을 나타내며;

그 헤테로아렌은 1회 또는 다수 회 청구범위와 위에서 정의한 바와 같이 치환시킬 수 있고;

Y, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각의 경우 청구범위와 위에서 정의한 바와 같은 정의를 가지며;

치환기W가 히드록실기인 경우 일반식C의 유리염기로 전화하기 전에 적합한 산기(acid group)는 히드록시벤조트리아졸, 히드록시아자벤조트리아졸, HATU 또는 TBTU 등 활성화시약을 첨가하여 활성화시킨다.

W는 클로린, 브로민 또는 OH가 바람직하고, 특히 바람직하게는 클로린 또는 OH이다.

이들의 목적화합물의 합성에서 하나의 중요한 국면은 예비 합성단계를 효과적으로 저렴하게 얻는데에 있다.

본 발명의 하나의 중요한 구조 유별로서 피라졸로[1,5-a]피리딘의 제조에서, 헤테로사이클릭 염기체의 합성은 치환 프로피올산 에스테르와 n-아미노피리딘의 첨가환화반응(cycloaddition reaction)에 의해 실시하였다.(Bettinetti; L. 등, J. Med. Chem.2002, 45, 4594-4597 참조).

아래에 식으로 나타낸 히드록실아민 유도체로 아민화(amination)시켜 피리딘 예비단계의 제조를 사전에 얻었다.

여기서, 반응식(a)의 사용은 피리딘 또는 피콜린의 전화(conversion)반응에만 주로 한정되며, 이에 대하여 반응식(b)에 의한 치환피리딘의 아민화 반응은 아민화시약 히드록실아민-O-메시틸술폰산 에스테르의 사용 비용이 고가이므로 제한을 받는다.

본 발명에서는 아래에 나타낸 반응식(c)(Legault,C. 등 J.Org. Chem. 2003, 68, 7119-7122)에 의해 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민으로 전화반 응(conversion) 시킨 후에 아래에 나타낸 반응식(d)의 실시로 나타낸 바와 같이 프로피올산 에스테르와의 첨가환화반응을 통해 필요한 n-아미노피리딘의 합성을 기초로 하여 여러 가지의 치환 피라졸로[1,5-a]피리딘을 효율적으로 제조하는 코스트가 저렴한 합성 방법을 설명한다:

위 식에서,

R_x는 할로겐, 알킬, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 히드록시알킬, 시아노, 트리플루오로메틸 및 알킬옥시카르보닐에서 선택한 같거나 다른 1,2,3 또는 4개의 치환기이며,

* 표시는 하나의 비 치환 CH기를 나타내며, 여기서 R'는 수소, 알킬, 페닐 및 알킬옥시카르보닐에서 선택되며, R"는 알킬기이다.

따라서, 본 발명의 목적은 다음 식의 피리딘과 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민의 반응으로 다음식의 n-아미노피리딘으로의 전화반응과 그 다음, 다음식의 프로피올산 에스테르와의 첨가환화반응(cycloaddition reaction)에 의해 다음 일반식의 피라졸로[1,5-a]피리딘의 카르복실산 유도체의 제조를 제공하는데에 있다.

(피라졸로[1,5-a]피리딘) (피리딘) (N-아미노피리딘)

(프로피올산에스테르)

위 식에서,

R_x는 할로겐, 알킬, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 히드록시알킬, 시아노, 트리플루오로메틸 및 알킬옥시카르보닐에서 선택한 0,1,2,3 또는 4개의 같거나 다른 치환기이며,

* 표시는 비 치환 CH기를 나타내며,

R' 및 R"는 수소, 알킬, 페닐 및 알킬옥시카르보닐에서 선택한다.

헤테로아렌 카르복실산 유도체의 합성:

타입 A1의 헤테로아렌 카르복실산의 제조:

알돌리진-2-카르복실산

참고문헌(Bode, M.L. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1993, 1809-1813)에 의한 인돌리진-2-카르복시메틸 에스테르를 합성하고, 이어서 가수분해에 의해 인돌리진-2-카르복실산을 제조하였다.

이와 같이하여 0.05g(2.86mmol)의 2-인돌리진카르복실산메틸 에스테르를 5㎖의 메타놀과 5㎖의 THF중에서 용해하였다.

그 다음, 2.5㎖의 2N NaOH를 첨가하고 실온에서 10시간 동안 교반하였다.

얻어진 반응용액을 회전식 증발기 중에서 농축시키고, 물로 희석하며 그 다음 헥산으로 세척하고, HCl로 pH3-4로 조정하였으며 디에틸 에테르중에 흡수하였다.

그 다음, MgSO₄로 건조하고 용제를 증발시켰다.

수율: 0.04g(85%)

타입 A2의 헤테로아렌 카르복실산의 제조:

피라졸로[1,5-a]-2-카르복실산,

피라졸로[1,5-a]-3-카르복실산,

피라졸로[1,5-a]-5-카르복실산,

피라졸로[1,5-a]-6-카르복실산,

5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산,

5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산,

5-트리플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산,

6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산,

6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산,

6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산,

이들의 산 성분의 합성은 참고문헌(Bettinetti,L.등, J.Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597)에서와 같이 실시하였다.

5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산의 합성은 타입 A2의 헤테로아렌카르복실산 합성의 일반조건과 동일하게 실시하였다.

수율: 0.28g(72%)

5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산의 합성은 타입 A2의 헤테로아렌 카르복실산 합성의 일반조건과 동일하게 실시하였다.

수율: 0.43g(93%)

5-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 합성은 타입 A2의 헤테로아렌 카르복실산 합성의 일반조건과 동일하게 실시하였다.

수율: 0.54g(84%)

6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산의 합성은 타입 A2의 헤테로아렌 카르복실산 합성의 일반조건과 동일하게 실시하였다.

수율: 0.27g(70%)

6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산의 합성은 타입 A2의 헤테로아렌 카르복실산 합성의 일반조건과 동일하게 실시하였다.

수율: 0.35g(80%)

6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산의 합성은 타입 A2의 헤테로아렌 카르복실산 합성의 일반조건과 동일하게 실시하였다.

수율: 0.17g(71%)

타입 A3의 헤테로아렌 카르복실산의 제조

3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산,

3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산,

3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산,

3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산,

0.10g(0.6mmol)의 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(A2)과 0.13g(0.75mmol)의 N-브로모숙신이미드를 보호가스 분위기하에서 7㎖의 클로로포름과 혼합시켜 실온에서 55시간 동안 교반하였다.

그 다음, 그 용제를 진공하에서 증발하였다. 플래시(flash) 크로마토그래피(CH₂CH₂-MeOH:90-10)로 세척하여 3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산을 제조하였다.

수율: 0.11g(73%)

3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산의 제조는 타입 (A3)의 헤테로아렌 카르복실산 합성의 일반조건과 동일하게 실시하였다.

수율: 60mg(49%)

3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산의 합성은 타입(A3)의 헤테로아렌 카르복실산 합성의 일반조건과 동일하게 하여 실시하였다.

수율: 0.13g(87%)

3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르복실산의 합성은 타입 (A3)의 헤테로아렌 카르복실산 합성의 일반조건과 동일하게 실시하였다.

수율: 75mg(99%)

타입A4의 헤테로아렌 카르복실산의 제조

4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산,

4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산,

4,5,6,7-테트라히드로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산

0.20g(1.2mmol)의 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산(A2)을 10㎖의 에타놀중에 용해시켜, 16바(bar) H₂ 압력과 온도 80℃에서 4시간 동안 40mg의 Pd/C에 의해 10% 수화하였다.

Pd탄(charcoal)을 여과시키고 발적(reddening) 하여 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산을 제조하였다.

수율: 0.20g(98%)

4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산의 합성은 타 입(A4)의 헤테로아렌 카르복실산 합성의 일반조건과 동일하게 하여 실시하였다.

수율: 0.30g(37%)

라세미화(racemic)4,5,6,7-테트라히드로-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산의 합성은 타입(A4)의 헤테로아렌 카르복실산 합성의 일반조건과 동일하게 하여 실시하였다.

수율: 0.197g(96%)

타입A5의 헤테로아렌 카르복실산의 제조:

인돌리진-1-카르복실산

인돌리진-1-카르복실산의 제조는 참고문헌(Zhang, L, Feng, K.,Sun, L.,Hu,H.;Synthesis 2000, 1733-1737)에 의해 인돌리진-1-카르복실산메틸 에스테르의 합성 후, 이어서 가수분해에 의해 실시하였다.

이와 같이하여, 0.2g(1.14mmol)의 인돌리진 카르복실산 메틸 에스테르를 5㎖의 메타놀과 5㎖의 THF중에 용해하였다.

그 다음, 2.5㎖의 2N NaOH를 첨가시켜 10시간 동안 실온에서 교반하였다.

얻어진 반응용액을 회전식 증발기에서 농축시켜 물로 희석하였다.

그 다음, 헥산으로 세척하고 HCl로 pH3~4로 조정시켜 디에틸 에테르에 흡수하였다.

NgSO₄로 건조시킨 다음, 용제를 증발하였다.

수율0.072g(39%)

M.P.: 196-198℃, MS: m/z 161(M⁺), IR(NaCl):3362; 2925; 2853; 1633; 720.

타입A6의 헤테로아렌 카르복실산의 제조:

테트라히드로인돌리진-2-카르복실산

0.06g(0.375mmol)의 인돌리진-2-카르복실산 (A1)을 10㎖의 에타놀중에 용해시켜 100㎖용 가압튜브 중에서 80℃에서 16바(bar) H₂ 압력하에 6시간 동안 13mg의 Pd/C로 10% 수화하였다. Pd탄을 여과하고 용제를 증발하여 5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-2-카르복실산을 제조하였다.

수율:0.20g(98%)

타입A7의 헤테로아렌 카르복실산의 제조:

1-시아노-2-메틸인돌리진-3-카르복실산

1-시아노-2-메틸인돌리진-3-카르복실산 에틸 에스테르(0.05g)(0.21mmol)(제품:Ambinten, Paris (F))를 5㎖의 메타놀과 5㎖의 THF중에 용해하였다.

그 다음, 2.5㎖의 2N NaOH를 첨가시켜 실온에서 4시간 동안 교반하였다.

얻어진 반응용액을 회전식 증발기 내에서 농축시키고 물로 희석하였다.

그 다음 헥산으로 세척시키고 HCl을 사용하여 pH 3~4로 조정시켜 디에틸 에테르중에 흡수하였다.

그 다음, MgSO₄로 건조하고, 용제를 증발시켰다.

수율: 0.04g(90%)

MS: m/z 201((M+H)⁺)

타입A8의 헤테로아렌 카르복실산의 제조

이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산

그 합성에 있어서, 0.1g(0.57mmol)의 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르(제조회자: Bioner Research Ltd., Camelford (UK))를 5㎖의 메타놀과 5㎖의 THF중에 실온에서 4시간 동안 교반하였다.

얻어진 반응용액은 회전식 증발기 내에서 농축시켜 물로 희석시키고, 그 다음 헥산으로 세척시키고 HCl을 사용하여 pH 3-4로 조정시켜 디에틸 에테르중에 흡수하였다. 그 수액상을 동결건조에 의해 친액성화하고, 다음 잔류물을 에타놀로 세척하고 여과하였다.

그 다음, MgSO₄로 건조하고 용제를 증발하였다.

수율: 0.02g(22%), 백색의 수지상 물질

MS: m/z 163((M+H)⁺), IR(NaCl): 3378; 1643.

타입A9의 헤테로아렌 카르복실산의 제조

1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산

참고문헌(Gomez, E.,Avedano, C.,Mckillop, A.,Tetrahedron 1986, 2625- 2634)에 의한 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르의 합성 후 이어서 가수분해에 의해 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산의 제조를 실시하였다.

이 제조에서, 0.05g(0.26mmol)의 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르를 5㎖의 메타놀중에 용해하였다.

그 다음, 2.5㎖의 5N NaOH를 첨가시켜 실온에서 4시간 동안 교반하였다.

그 얻어진 반응용액을 회전식 증발기 내에서 농축시키고 물로 희석하였다.

그 다음 헥산으로 세척시키고 HCl를 사용하여 pH 3-4로 조정시켜 디에틸 에테르와 에틸아세테이트 중에 흡수시켰다. 그 다음 MgSO₄로 건조시키고, 용제를 증발시켰다.

수율: 0.010g(23%), 백색의 수지

MS : m/z 164((M+H)⁺)

타입A10의 헤테로아렌 카르복실산의 제조:

피라졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실산

참고문헌(Kobayashi,Y.; Kutsuma, T.; Morinaga,K.,Chem. Pharm. Bull. 1971, 2106-2115)에 의한 디메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-2,3-디카르복실레이트의 합성을 한 후, 이어서 산 가수분해와 탈카르복실화(decarboxylation)에 의해 피라졸로[1,5-b]피리다진-2-카르복실산의 제조를 실시하였다.

이 제조에서, 0.20g(1.0mmol)의 디메틸피라졸로[1,5-b]피리다진-2,3-디카르복실레이트를 10㎖의 H₂SO₄(40%)중에 현탁시킨 다음, 온도 110℃로 2.5시간 동안 가열하였다.

그 얻어진 반응용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 0℃로 냉각하였다.

그 냉각시킨 용액을 NaOH(5N)로 중화시키고, HCl을 사용하여 pH3으로 조정하였다.

다음, 이것을 디에틸 에테르 중에 흡수하였다.

이어서 MgSO₄로 건조시키고, 용제를 증발하였다.

수율: 0.045g(28%), 백색의 고형물질

M.P.: 263-265℃, MS: m/z 164((M+H)⁺).

치환피라졸로[1,5-a]피리딘의 효율적인 합성:

피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일-카르복실산의 제조 실시예에 의해 본 발명자들이 개발한 치환피라졸로[1,5-a]피리딘의 효율적인 합성을 설명한다.

N-아미노피리딘의 제조:

N-아미노-4-히드록시메틸피리디늄 2,4-디니트로페놀레이트

0.75g(6.89mmol)의 4-히드록시메틸피리딘을 보호가스 분위기하에 10㎖의 메틸렌클로리드 중에 1.50g(7.54mmol)의 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민을 용해한 용액에 적가시켜, 실온에서 21시간 동안 교반하였다.

그 다음 이어서 디에틸 에테르를 첨가시켜 침전된 고상물질을 여과시켜 에테르로 세척하였다. 그 다음 반응을 위해 정제처리 없이 그 생성물을 사용하였다.

수율: 1.78g(84%)

M.P.: 108℃

피라졸로[1,5-a]피리딘 카르복실산의 제조:

5-히드록시메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르복실산 메틸 에스테르

0.97g(7mmol)의 칼슘카르보네이트를 8㎖의 건조DMF중에 1.5g(4.9mmol)의 N-아미노-4-히드록시메틸피리디늄 2,4-디니트로페놀레이트를 용해한 용액에 첨가시키고, 0.45g(5.3mmol)의 프로피올산 메틸 에스테르를 적가하였다.

실온에서 20시간 교반시킨 다음 여과하였다.

그 용제를 증발시키고 그 잔류물을 물에 흡수시켜 디에틸 에테르로 추출하였다. 그리고 그 유기상을 MgSO₄로 건조하였다.

그 용제를 증발시키고 실리카겔(EtOAc 벤진: 3-7) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제시켜 5-히드록시메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르복실산 메틸 에스테르를 생성하였다.

수율: 0.46g(46%)

피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르복실산을 얻기 위한 또 다른 합성스텝과 분석데이터는 참고문헌(Bettinetti, L.등, J.Med. Chem. 2002, 45, 4594-4597)에 기재되어 있다.

아민 성분의 합성:

타입 C1 아민의 제조

4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)알킬아민,

4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)알킬아민

타입 (C1)의 아릴피페라지닐아민의 제조에서,

상품으로 사용되는 2-메톡시-또는 2,3-디클로로페닐피페라진은 예로서 브로모부틸프탈이미드로 크실롤중에서 알킬화할 수 있다.

그 프탈이미드 치환구조의 히드라진분해(hydrazinolysis) 후에 타입(A1) 1급아민을 얻는다. 이것을 다음에 나타낸 반응식의 실시예에 의해 설명한다:

2.3g(10mmol)의 2,3-디클로로페닐피페라진(염기)을 10㎖의 크실롤중에서 용해시켜 온도 70℃로 가열하였다.

그 다음, 1.4g(5mmol)의 4-브로모부틸프탈이미드(20㎖의 크실롤중에서 용해시킴)을 적가하였다. 그리고 얻어진 반응혼합액을 온도 125℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그 다음 그 혼합액을 0℃로 냉각시킨 다음, 여과하고 여액을 증발하였 다.

그 결과 얻어진 N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸프탈이미드를, 에틸 아세테이트를 가진 SiO₂상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

수율: 4.0g(92%)

40㎖의 에타놀중에 N-4-(4-(2,3-디클로페닐)피페라진-1-일)부틸프탈이미드를 용해시킨 현탁액에 5㎖의 에타놀중에 0.45㎖의 80% 히드라진 히드레이트(2.5당량)을 용해한 용액을 적가하였다.

그 얻어진 혼합액을 3시간 동안 재순환 시키면서 가열시킨 다음, 실온으로 냉각하였다.

그 결과 얻어진 고형물질을 여과시키고, 에타놀성 용액을 진공하에 증발하였다. 플래시 크로마토그래피(CH₂Cl₂-MeOH-Me₂EtN:90-8-2)로 정제시켜 유리염기4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸아민을 생성하였다.

수율: 0.900g(60%)

타입 C2 아민의 제조:

4-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸아민,

4-(4-(2,3-디플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸아민

여러 가지의 치환타입 (C2)의 페닐피레라지닐알킬아민을 얻는 하나의 변형합성 방법은 다음 반응식에서의 실시예에 의해 설명한 바와 같이 적합한 사슬 길이의 시아노알킬할로겐니드와 피페라진의 반응이다:

그 대응하는 2,3-이(di)치환 페닐피페라진은 피페라진과 2,3-치환 할로겐방향족 화합물의 팔라듐 촉매작용에 의한 아민화에 의해 접근할 수 있다.

이와 같이, 4-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸아민의 합성에 있어, 1.36g의 NaOBu(14mmol), 0.024g의 Pd(Ⅱ)아세테이트 (0.5mol%) 및 0.12g의 P(OtBu)₃ (2mol%)를 1.7g(10mmol)의 피페라진(염기)에 첨가시켜, 20㎖의 톨루엔중에서 1.3㎖의 디클로로아니솔(10mmol)로 용해하고, 21시간 동안 70℃로 가열시킨 다음, 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시켜, 여과한 다음 그 여액을 증발시켜 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)피페라진을 얻었다.

수율: 0.8g(37%)

0.8g(3.7mmol)의 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)피페라진과 0.8g(7.5mmol)의 Na₂CO₃을 20㎖의 아세트니트릴중에서 용해시켜 15시간 동안 재순환시키면서 가열하였다. 그 다음, 실온까지 냉각시켜 그 얻어진 용액을 진공하에 증발하였다.

그 얻어진 잔류물은 수중에서 흡수시켜 그 수액상을 메틸렌 클로리드로 추출하였다.

이것 (추출액)을 MgSO₄로 건조시키고 용제를 증발시켰다.

플래시 크로마토그래피(CHCl₃-EtOAc:1-1)로 정제시켜 4-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-일)부티로니트릴을 얻었다.

수율: 0.4g,(35%)

그 다음, 0.15g의 4-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부티로니트릴(0.5mmol)을 5㎖의 건조 디에틸 에테르중에 용해시켜 0℃까지 냉각하였다.

그 다음, 1.0㎖의 LiAlH₄용액(디에틸 에테르중에서 1M)을 천천히 적가시켜 1시간 동안 실온에서 교반하였다.

그 다음에 이어서 다시 0℃까지 냉각시켜 포화 NaHCO₃용액을 첨가하고, 셀레이트(Celite)/MgSO₄/셀라이트를 가진 프리트글라스필터(fritted glass filter)를 통해 여과하고 메틸렌 클로리드로 세척하였다. 여액을 증발시켜 4-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸아민을 얻었다.

수율: 0.143g(96%)

4-(4-(2,3-디플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸아민의 제조에 있어서, 0.56g(5mmol)의 피페라진(염기)을 20㎖의 톨루엔중에서 0.675g의 NaOtBu(7mmol), 0.046g의 Pd₂(dba)₃ (0.5mmol), 0.093g의 BINAP(2mol%) 및 0.56㎖(5mmol)의 1-브로민-2,3-디플루오로벤졸로 용해시켜, 18시간 동안 115℃로 가열하였다.

그 다음 이어서 그 반응용액을 실온까지 냉각시켜, 여과하였다.

얻어진 여액을 증발시켜 2,3-디플루오로페닐피페라진을 얻었다.

수율: 0.55g(55%)

그 다음, 타입 B2의 아민에 대한 위에서 설명한 합성과 동일하게 하여 4-(4-(2,3-디플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸아민으로 전화하였다.

수율: 0.173g(2개 반응스텝에 걸쳐 78%)

타입 C3 아민의 제조:

4-(4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)피페라진-1-일)부틸아민,

4-(4-(크로만-8-일)피페라진-1-일)부틸아민

2,3-디히드로벤조푸란-7-일피페라진이 4개의 반응스텝 이상에서 수율54%로 얻어질때까지 참고문헌(Kerrigan, F.; Tetrahedron Lett. 1998, 2219-2222)과 동일하게 실시하여 합성을 하였다.

그 다음, 그 유리염기를 타입 C2 아민 합성의 일반조건과 동일하게 하여 알킬화시켜, 얻어진 니트릴을 4-(4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)피페라진-1-일)부틸아민으로 환원시켰다.

수율: 0.27g(2개 반응스텝에 걸쳐 86%)

타입 C3 아민 합성의 일반조건과 동일하게 하여 4-(4-(크로만-8-일)피페라진-1-일)부틸아민을 제조하였다.

수율: 0.058g(2개 반응스텝에 걸처 57%)

타입 C4 아민의 제조

Trans-4-(4-아미노메틸사이클로헥스-1-일메틸)-1-(2-메톡시페닐)피페라진,

Trans-4-(4-아미노메틸사이클로헥스-1-일메틸)-1-(2,3-디클로로페닐)피페라진

아민질소와 피페라진 사이의 메틸사이클로헥실메틸-스페이서(spacers)와 아민성분의 합성은 아래와 같이 하여 실시하였다:

1,4-사이클로헥실리덴 디카르복실산 디메틸 에스테르로부터 개시하여, 참고문헌(Watanabe, T.,Chem. Pharm. Bull.,1995 ,43, 529-531)에 따라 4-아지도메틸사이클로헥스-1-일메타놀로 전화하였다.

그 다음, 알데히드로 산화시키고, 그 대응하는 페닐피페라진으로 아민 화(amination)하며, 제 1급 아민으로 그 아지도기를 환원하여 타입 C4의 아민을 얻었다.

trans-4-아지도메틸사이클로헥스-1-일카르바알데히드의 합성에 있어서, 0.10g(0.6mmol)의 trans-4-아지도메틸사이클로헥스-1-일메타놀을 4㎖의 건조DMSO중에서 용해시키고, 그 다음 이어서 0.21g(0.77mmol)의 1BX(1-히드록시-1,2-벤지오독솔(benziodoxol)-3(1H)-온-1-옥사이드)를 첨가시켜 5시간 동안 실온에서 교반하였다.

그 다음, 디에틸 에테르와 NAHCO₃용액을 첨가시켜, 그 유기상을 분리하였다.

이것을 다시 NAHCO₃용액과 물로 세척시키고, MgSO₄로 건조하였다.

그리고, 그 용제를 진공하에 증발하였다.

수율: 75mg(76%)

0.39g(2.3mmol)의 trans-4-아지도메틸사이클로헥스-1-일카르브알데히드와 0.56g(2.9mmol)의 2-메톡시페닐피페라진을 15㎖의 디클로로메탄중에서 용해시켜 0.74g(3.5mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가시켜,

trans-4-(4-아지도메틸사이클로헥실메틸)-1-(2-메톡시페닐)피페라진의 합성을 개시하였다.

실온에서 23시간 동안 반응시킨 다음에, 얻어진 혼합액을 NaHCO₃용액으로 세척시켜 유기상을 농축하고, 플래시 크로마토그래피(EtOAc 벤진:1-1)에 의해 정제하였다.

수율: 0.78g(97%)

trans-4-(4-아지도메틸사이클로헥실메틸)-1-(2,3-디클로로페닐)피페라진의 합성은 동일한 조건하에서 실시하였다.

수율: 0.80g(85%)

0.40g(1.2mmol)의 trans-4-(4-아지도메틸사이클로헥실메틸)-1-(2-메톡시페닐)피페라진을 10㎖의 메타놀중에 용해시킨 용액을조제하여 0.10g의 Pd/C 10%를 첨가시켜 아민성분 trans-4-(4-아미노메틸사이클로헥스-1-일메틸)-1-(2-메톡시페닐)피페라진을 제조하였다.

실온에서 23시간 동안 H₂ 분위기하에 그 얻어진 현탁액을 교반하였다.

그 다음, 용제를 진공하에 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(CH₂Cl₂-CH₃OH-NEtMe₂:90-8-2)에 의해 정제하였다.

수율: 0.14g(39%)(담황색 오일)

trans-4-(4-아미노메틸사이클로헥스-1-일메틸)-1-(2,3-디클로로페닐)피페라진의 제조에 있어서,

25㎖의 건조THF중에 0.20g(0.52mmol)의 trans-4-(4-아지도메틸사이클로헥실메틸)-1-(2,3-디클로로페닐)피페라진을 용해한 용액에 1.05㎖의 LiAIH₄용액(THF중에서 1M)을 첨가시켜, 8시간 동안 재순환하면서 가열하였다.

얻어진 용액을 진공하에 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(CH₂Cl₂-CH₃OH-NEtMe₂;90-8-2)에 의해 정제하였다.

수율: 0.13g(36%)(담황색 오일)

실시예 화합물의 합성

실시예 1:

N-4-(4-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드

0.019g의 인돌리진-2-카르복실산(0.12m㏖)을 4㎖의 건조 메틸렌 클로리드 중에서 용해하였다.

0.07㎖(0.42gm㏖)의 건조 DIPEA를 첨가하였다.

그 다음, 0.5㎖의 건조 DMF 중에 용해한 0.042g(0.13m㏖)의 TBTU를 천천히 0℃에서 적가하고 실온에서 15분간 교반하였다.

그 반응액은 다시 0℃로 냉각시키고 0.034g(0.13m㏖)의 4-(4-(2-메톡시페닐)-피레라진-1-일) 부틸아민의 용액을 0℃에서 4㎖의 건조 메틸렌 클로리드 중에 적가하였다.

1시간 후 얻어진 반응 혼합액을 CH₂Cl₂ 중에 흡수시키고 포화 NaHCO₃ 용액과 물로 세척하였다.

이어서 MgSO₄로 그 유기상을 건조시킨 다음에 그 용제를 증발시키고 플래시(flash) 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂; CH₂Cl₂-CH₃OH:98-2).

수율 : 39㎎(81%)

CHN(%) : C₂₄H₃₀N₄O₂ × 0.5 H₂0

계산치 : C 69,37; H 7,52; N 13,48 실측치 : C 69,07; H 7,30; N 13,46

실시예 2:

N-4-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드

실시예 1과 동일한 합성

수율 : 41㎎ (75%)

CHN(%) : C₂₄H₂₉CIN₄O₂ * 0.3 H₂0

계산치 : C 64.49; H 6.69; N 12.53; 실측치 : C 64.57; H 6.72; N 12.46

실시예 3:

N-4-(4-(2,3-디플루오로페닐) 피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드

실시예 1과 동일한 합성

수율 : 30㎎ (57%)

실시예 4:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드

실시예 1과 동일한 합성

수율 : 46㎎ (93%)

실시예 5:

N-4-(4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드

실시예 1과 동일한 합성

수율 : 47㎎ (94%)

실시예 10:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 39과 동일한 합성

수율 : 149㎎ (2개 반응 스텝에서 74%)

CHN(%) : C₂₃H₂₈BrN₅O₂

계산치 : C 56.79; H 5.80; N 14.40; 실측치 : C 56.71; H 5.91; N 14.44

실시예 11:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 39과 동일한 합성

수율 : 55㎎ (2개 반응 스텝에서 61%)

실시예 12:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 39과 동일한 합성

수율 : 60㎎ (2개 반응 스텝에서 50%)

계산치 : C 68.38; H 7.41; N 16.61; 실측치 : C 67.99; H 7.51; N 16.69

실시예 13:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 39과 동일한 합성

수율 : 85㎎ (2개 반응 스텝에서 84%)

CHN(%) : C₂₃H₂₈BrN₅O₂

계산치 : C 56.79; H 5.80; N 14.40; 실측치 : C 56.39; H 5.94; N 14.29.

실시예 14:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-3-메톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

0.12g(0.5m㏖)의 피라졸로[1,5-a]피리딘-2,3-디카르복실산 디메틸에스테르, 0.24g(1.0m㏖)의 1-(4-아미노부틸)-4-(2-메톡시페닐)피페라진 및 4.0㎎(0.08m㏖)의 소듐시아니드를 가압 튜브 내에서 2㎖의 메타놀과 혼합시켜 50℃에서 62시간 동안 교반하였다. 그 다음 진공상태하에서 그 용제를 증발시켜 생성물을 얻었다.

수율 : 0.21g (89%)

계산치 : C 63.27; H 6.80; N 14.76; 실측치 : C 62.94; H 6.73; N 14.74.

실시예 15:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-3-메톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

플래시(flash) 크로마토그래피에 의한 정제를 추가하여 실시예 14와 동일한 합성(CH₂Cl₂-MeOH: 95-5)

수율 : 0,20g (78%)

CHN(%) : C₂₄H₂₇N₅O₃

계산치 : C 57.15; H 5.40; N 13.88; 실측치 : C 57.00; H 5.34; N 13.86.

실시예 16:

Trans-N-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸사이클로헥스-1-일)메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

0.025g(0.15m㏖)의 피라졸로[1,5-a]피리딘-카르복실산, 0.026g(0.17m㏖)의 HOBt 및 0.035g(0.17m㏖)의 N,N-디사이클로헥실카르보디이미드를 3㎖의 건조 메틸렌클로리드와 혼합시켜, 실온에서 0.5시간 교반하였다.

그 다음 2.5㎖의 메틸렌클로리드에 0.054g(0.16m㏖)의 trans-4-(4-아미노메틸사이클로헥스-1-일)-1-(2-메톡시페닐)피페라진을 용해한 용액을 적가하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다.

그 결과 얻어진 고형체를 여과시키고 용액을 진공상태하에서 증발하였다.

플래시 크로마토그래피에의해 정제하였다(CH₂Cl₂-MeOH: 95-5).

수율 : 64㎎ (90%)

실시예 17:

Trans-N-(4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)메틸사이클로헥스-1-일)메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 16과 동일한 합성

수율 : 13㎎ (16%)

계산치 : C 62.40; H 6.24; N 13.99; 실측치 : C 62.55; H 6.25; N 13.53.

실시예 22:

Trans-N-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸사이클로헥스-1-일)메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

실시예 16과 동일한 합성

수율 : 41㎎ (66%)

실시예 23:

Trans-N-(4-4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)메틸사이클로헥스-1-일)메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

실시예 16과 동일한 합성

수율 : 42㎎ (51%)

실시예 28:

N-4-(4(-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드

실시예 39와 동일한 합성

수율 : 59㎎ (2개의 반응 스텝에서 59%)

CHN(%) : C₂₃H₂₈BrN₅O₂

계산치 : C 56.79; H 5.80; N 14.40; 실측치 : C 56.67; H 5.86; N 14.21.

실시예 29:

N-4-(4(-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드

실시예 39와 동일한 합성

수율 : 62㎎ (2개의 반응 스텝에서 54%)

계산치 : C 62.00; H 6.42; N 15.72; 실측치 : C 61.66; H 6.41; N 15.72.

실시예 30:

N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드

실시예 16과 동일한 합성

수율 : 63㎎ (59%) (왁스형상)

실시예 39:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

0.050g(0.3m㏖)의 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산을 2㎖의 건조 툴루엔 중에 용해하였다.

80㎕(0.9m㏖)의 옥사릴클로리드를 첨가시켜 가스가 생성을 개시할 때까지 40℃에서 가열하였다.

그 다음, 1시간 동안 실온에서 1차로 교반시킨 후, 그 다음으로 3.5시간 동안 60℃에서 교반하였다.

용제를 진공상태하에서 증발시키고, 2㎖의 무수 메틸렌클로리드를 그 잔류물에 첨가하였다.

그 산클로리드를 0℃에서 교반하면서 2㎖의 무수 메틸렌클로리드중에 0.36m㏖의 4-(4-아미노부틸)-1-(2-메톡시페닐)피페라진(0.095g)을 용해한 용액에 첨가하였다.

얻어진 그 용액을 실온까지 천천히 가열시켜 1시간 동안 교반하였다.

그 다음 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 메틸렌클로리드와 함께 추출을 실시하였다.

유기상을 MgSO₄로 건조시키고 진공상태하에서 증발하였다. 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(CH₂CI₂-MeOH:95-5).

수율 : 93㎎ (2개의 반응 스텝에서 75%)

실시예 40:

(±)-N-4-(4-(-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 39와 동일한 합성

수율 : 107㎎ (2개의 반응 스텝에서 91%)

실시예 49:

N-4-(크로만-8-일)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드

실시예 1과 동일한 합성

수율 : 39㎎ (69%)

실시예 69:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸인돌리진-1-일카르바미드

합성에 있어서, 6㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에서 0.039g의 인돌리진-1-카르복실산(0.24m㏖)을 용해시켰다.

그 다음, 0.14㎖(0.84m㏖)의 건조 DIPEA를 첨가시킨 다음, 0℃에서 0.5㎖의 건조 DMF 중에 용해한 TBTU 0.084g(0.26m㏖)을 천천히 적가시켜 30분간 실온에서 교반하였다.

그 얻어진 반응용액을 다시 0℃로 냉각시켜, 4㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에서 0.071g(0.27m㏖)의 4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸아민을 용해한 용액을 첨가하였다.

0℃에서 1시간 교반시킨 후에 그 얻어진 반응침전물을 메틸렌클로리드로 희석시켜 포화 NaHCO₃ 용액과 물로 세척하였다.

그 다음으로 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 용제를 증발시켜 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂; CH₂Cl₂-CH₃OH:98-2).

수율 : 59㎎ (61%) 무색의 고형체

실시예 70:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-2-일카르바미드

0.020g의 테트라히드로인돌리진-2-카르복실산(0.12m㏖)을 실시예 69에서 설명한 바와 같이 전화시켜, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂; CH₂Cl₂-CH₃OH:98-2).

수율 : 29㎎ (59%)

실시예 71:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-2-일카르바미드

0.040g의 테트라히드로인돌리진-2-카르복실산(0.24m㏖)을 실시예 69에서 설명한 바와 같이 전화시켜, 플래시 클로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂; CH₂Cl₂-CH₃OH:98-2).

수율 : 49㎎ (45%)

실시예 72:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-1-시아노-2-메틸-인돌리진-3-일카 르바미드

방법 A7에 의해 얻어진 1-시아노-2-메틸인돌리진-3-카르복실산(0.031g(0.19m㏖)을 실시예 69에서 설명한 바와 같이 전화시켜 플래시 크로마토그래피에 의해 정

제하였다(SiO₂; CH₂Cl₂-CH₃OH:98-2).

수율 : 60㎎ (71%)

실시예 73

N-4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-1]피리딘-2-일카르바미드

0.14㎖(0.84m㏖)의 건조 DIPEA를, 6㎖의 건조 메틸렌클로리드중에 용해시킨 0.039g의 피라졸로[1.5-a]피리딘-2-카르복실산(0.24m㏖)에 첨가하였다.

그 다음에 0.5㎖의 건조 DMF 중에서 용해시킨 0.042g(0.13m㏖)를 0℃에서 천천히 적가시켜 실온에서 30분간 교반하였다.

그 얻어진 반응용액을 다시 0℃로 냉각시켜,

0.065g(0.28m㏖)의 4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸아민(타입 C2 아민에 대하여 명세서의 기재내용에 따라 제조함)을 4㎖의 건조 메틸렌클로리드에 용해한 용액을 적가하였다.

1시간 후에 그 반응 침전물을 메틸렌클로리드로 희석시키고 포화 NaHCO₃ 용액과 물로 세척하였다.

얻어진 유기상을 MgSO₄로 건조시킨 후에 용제를 증발시켜 플래시 크로마토그래피(SiO₂; CH₂Cl₂-CH₃OH:98-2)에 의해 정제하였다.

수율: 64㎎ (71%) 백색의 고형물

실시예 74:

N-4-(4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 73과 동일한 합성

수율: 75㎎ (80%) 황색의 고형물

실시예 75:

N-4-(4-(2-비페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 73과 동일한 합성

수율: 83㎎ (71%) 무색의 오일

실시예 76:

N-4-(4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 73과 동일한 합성

수율: 24㎎ (47%) 황색의 오일

실시예 77:

N-4-(4-(2-벤질옥시페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 73과 동일한 합성

수율: 86㎎ (74%) 무색의 오일

실시예 78:

N-4-(4-(2-메틸메르캅토페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 73과 동일한 합성

수율: 72㎎ (71%) 무색의 오일

실시예 79:

N-4-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 73과 동일한 합성

수율: 76㎎ (80%) 백색의 고형물

실시예 80:

N-4-(4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 73과 동일한 합성

수율: 83㎎ (80%) 무색의 오일

실시예 81:

N-4-(4-(2-시아노페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 73과 동일한 합성, 여기서 아민성분 4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸아민은 타입 C1아민에 대한 명세서의 기재내용에 따라 제조하였다.

수율: 62㎎ (64%) 무색의 고형물

실시예 82:

N-4-(4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 73과 동일한 합성

수율: 61㎎ (60%) 오랜지색의 오일

실시예 83:

N-4-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 73과 동일한 합성

수율: 24㎎ (47%) 백색의 고형물

실시예 84:

N-4-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 73과 동일한 합성

수율: 36㎎ (68%) 무색의 오일

실시예 85:

N-4-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 73과 동일한 합성

수율: 75㎎ (77%) 백색의 고형물

실시예 86:

N-4-(4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 73과 동일한 합성, 여기서 그 아민성분 4-(4-(2,3-디히드로벤조푸란- 7-일)피페라진-1-일)부틸아민은 타입 C3아민에 대한 명세서의 기재내용에 따라 제조하였다.

수율: 72㎎ (71%) 무색의 오일

실시예 87:

N-4-(크로만-8-일)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 73과 동일한 합성, 여기서 그 아민성분 4-(4-(크로만-8-일)피페라진-1-일)부틸아민은 타입 C3아민에 대한 명세서의 기재내용에 따라 제조하였다.

수율: 40㎎ (38%) 무색의 오일

실시예 88:

N-4-(4-(2,4-디메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카 르바미드

실시예 73과 동일한 합성

수율: 74㎎ (71%) 무색의 오일

실시예 89:

N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 39과 동일한 합성

수율: 40㎎ (78%)

실시예 90:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로이미다조[1.2-a]피리딘-2-일카르바미드

프랑스 파리의 암빈터(Ambinter)에서 구입한 0.024g의 6-클로로이미다조[1.2-a]피리딘-2-카르복실산(0.12m㏖)을 4㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에 용해시켜, 0.07㎖(0.42m㏖)의 건조 DIPEA를 첨가하였다.

그 다음, 0℃에서 0.5㎖의 건조 DMF 중에서 용해시킨 0.042g(0.13m㏖)의 TBTU를 천천히 적가하고 실온에서 30분간 교반하였다.

얻어진 그 반응용액을 다시 0℃로 냉각시켜, 4㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에서 0,034g(0.13m㏖)의 4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸아민을 용해한 용액을 적가하였다.

1시간 교반한 후에 그 반응 침전물을 메틸렌클로리드로 희석시키고 포화 NaHCO₃ 용액과 물로 세척하였다.

얻어진 유기상을 MgSO₄로 건조시킨 다음, 용제를 증발시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂; CH₂Cl₂-CH₃OH:98-2).

수율: 40㎎ (78%) 백색의 고형물

실시예 91:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로이미다조[1.2-a]피리딘-2-일카르바미드

실시예 90과 동일한 합성

수율: 77㎎ (67%) 백색의 고형물

실시예 92:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로-2-메틸이미다조[1.2-a]피리딘-3-일카르바미드

제조업자(Butt Park Ltd., 영국 Camelford 소재)로부터 구입한 0.025g의 6-클로로-2-메틸이미다조[1.2-a]피리딘-3-카르복실산(0.12m㏖)을 4㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에서 용해시켜 0.07㎖(0.42m㏖)의 건조 DIPEA를 첨가하였다.

그 다음, 0.5㎖의 건조 DMF 중에 0℃에서 용해시킨 0.042g(0.13m㏖) TBTU를 천천히 적가하여 실온에서 15분간 교반하였다.

그 얻어진 반응용액을 다시 0℃로 냉각시켜, 4㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에 0.034g(0.13m㏖)의 4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸아민을 용해한 용액을 적가하였다.

1시간 후, 그 반응 침전물을 메틸렌클로리드로 희석시키고 포화 NaHCO₃ 용액과 물로 세척하였다.

그 얻어진 유기상을 MgSO₄로 건조한 후에 용제를 증발시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂; CH₂Cl₂-CH₃OH:98-2).

수율: 45㎎ (82%)

실시예 93:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸이미다조[1.2-a]피리딘-6-일카르바미드

4㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에 0.020g의 이미다조[1.2-a]피리딘-6-카르복실산(0.12m㏖)을 용해시켜 0.07㎖(0.42m㏖)의 건조 DIPEA를 첨가하였다.

그 다음, 0℃에서 0.5㎖의 건조 DMF 중에 용해시킨 0.042g(0.13m㏖) TBTU를 천천히 적가시켜 실온에서 30분간 교반하였다.

그 얻어진 반응용액을 다시 0℃로 냉각시켜, 4㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에 0.034g(0.13m㏖)의 4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸아민을 용해한 용액 을 적가하였다.

1시간 후 그 얻어진 반응 침전물을 메틸렌클로리드로 희석시키고 포화 NaHCO₃ 용액과 물로 세척하였다.

그 얻어진 유기상을 MgSO₄로 건조한 후에 그 용제를 증발시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂; CH₂Cl₂-CH₃OH₃:98-2).

수율: 5㎎ (10%) 황색의 오일

실시예 94:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸[1,2,4]트리아졸로[1.5-a]피리딘-2-일카르바미드

0.01g의 [1,2,4]트리아졸로[1.5-a]피리딘-2-카르복실산(0.06m㏖)을 3㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에 용해시켜, 0.035㎖(0.12m㏖)의 건조 DIPEA를 첨가하였다.

그 다음, 0℃에서 0.5㎖의 건조 DMF 중에 용해시킨 0.022g(0.07m㏖)의 TBTU를 처천히 적가시켜 실온에서 30분간 교반하였다.

그 얻어진 반응용액을 다시 0℃로 냉각시켜, 4㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에 0.03g(0.1m㏖)의 4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸렌을 용해한 용액 을 0℃에서 적가하였다.

1시간 후, 그 반응 침전물을 메틸렌클로리드로 희석시키고 포화 NaHCO3 용액과 물로 세척하였다. 그 얻어진 유기상을 MgSO₄로 건조한 후에 그 용제를 증발시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂; CH₂Cl₂-CH₃OH:97-3).

수율: 20㎎ (74%) 백색의 고형물

실시예 95:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)피라졸로[1.5-b]피리딘-2-일카르바미드

0.019g의 피라졸로[1.5-b]피리다진-2-카르복실산(0.12m㏖)을 5㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에 용해시켜 0.07㎖(0.42m㏖)의 건조 DIPEA를 첨가하였다.

그 다음, 0℃에서 0.5㎖의 건조 DMF 중에 용해한 0.042g(0.13m㏖)의 TBTU를 천천히 적가시키고 실온에서 30분간 교반하였다.

그 얻어진 반응용액을 다시 0℃로 냉각시켜, 4㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에 0.085g(0.28m㏖)의 4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸아민을 용해한 용액을 0℃에서 적가하였다.

그 얻어진 유기상을 MgSO₄로 건조한 후에 그 용제를 증발시키고 플래시 클로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂; CH₂Cl₂-CH₃OH:98-2).

수율: 39㎎ (72%) 백색의 고형물

실시예 96:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로이미다조[1.2-b]피리딘-2-일카르바미드

제조업자(Maybridge, Tintagel(UK))로부터 구입한 0.047g의 6-클로로이미다조[1.2-b]피리다진-2-카르복실산(0.24m㏖)을 6㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에 용해시켜 0.14㎖(0.84m㏖)의 건조 DIPEA를 첨가하였다.

그 다음, 0℃에서 0.5㎖의 건조 DMF 중에 용해한 0.084g(0.26m㏖)의 TBTU를 천천히 적가시키고 실온에서 15분간 교반하였다.

그 얻어진 반응용액을 다시 0℃로 냉각시켜, 4㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에 0.071g(0.27m㏖)의 4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸아민을 용해한 용액 을 적가하였다.

수율: 82㎎ (77%)

실시예 97:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로-2-페닐이미다조[1.2-b]피리다딘-3-일카르바미드

제조업자[Butt Park Ltd.,Camelford (UK)]로부터 구입한 0.033g의 6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산(0.12m㏖)을 4㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에 용해시켜, 0.07㎖(0.42m㏖)의 건조 DIPEA를 첨가하였다.

얻어진 반응용액을 다시 0℃로 냉각시켜, 0.034g(0.13m㏖)의 4-(4-(2-메톡시 페닐)피페라진-1-일)부틸아민을 4㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에 용해한 용액을 적가하였다.

1시간 후에 그 반응 침전물을 메틸렌클로리드로 희석시키고 포화 NaHCO₃ 용액과 물로 세척하며 그 용제를 증발시켜 플래시 클로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂; CH₂Cl₂-CH₃OH:98-2).

수율: 41㎎ (66%) 백색의 고형물

고상지지형 합성(Solid-Phase-Supported Synthesis)에 의한 물질 라이브러리(Substance Libraries)의 형성

고상지지형 합성에 의한 도파민 수용체-결합 리간드(affined ligands)의 물질 라이브러리의 형성은 본 발명자들의 연구진에 의해 연구 개발한 방법에 의한 것으로 앞서 설명한 바 있다(참고문헌: Loeber, S., et al. Org. Lett 2003, 5, 1753-1755).

이 연구의 기초는 새로운 BAL 링커(linkers)의 개발에 있으며, 그 BAL 링커는 FIMT(formyl-indolyl-methyl-triazole : 포르밀-인돌릴-메틸-트리아졸)의 합성을 유도하였다.

이와 같은 기능성 폴리스티렌의 도움을 받아, 가능성 있는 리간드의 2개의 라이브러리(라이브러리 1 및 라이브러리 2)의 합성이 가능하였다:

아래에서 N(ω-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)알킬헤테로아릴카르바미드의 고상 지지형 합성의 개별적인 반응스텝(실시예 6-9, 18-21, 24-27, 31-38, 41-44의 라이브러리 1)을 설명한다.

라이브러리 2에서 실시예 13과 실시예 50-68의 화합물은 이 합성순서와 동일하게 하여 제조하였다.

폴리머-결합 화합물 D2(스텝 1)의 제조:

폴리머-결합 ω-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)알킬아민

0.100g(1.043m㏖/g)의 FIMT 수지(D1), 4당량의 NaBH(AcO)₃ 및 4당량의 아민성분을 5㎖의 건조 메틸렌클로리드 중에 용해한 용액을 테플론(Teflon)제 반응용기(PLS Organic Synthesiser; 회전수 : 320/min)내에서, 실온에서 24시간 동안 교반하였다.

그 다음, 그 수지를 여과시켜, 3회 후세척 단계를 밟았다:

메타놀, 메타놀-0.1NHCl(9-1), 트리에틸아민(메틸렌클로리드 중에서 2%) 및 메틸렌클로리드.

최종 세척 처리 후에 그 수지를 여과과정에서 건조하였다.

폴리머-결합 화합물 D3(스텝 2)의 제조:

폴리머-결합 N-(ω-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)알킬)헤테로아렌카르바미드

그 얻은 수지를 5㎖의 메틸렌클로리드-DMF:9-1 중에 현착시켜 4당량의 산, 4당량의 HOAt 및 4.5당량의 N, N'-디이소프로필카르보디이미드를 첨가하였다.

얻어진 반응 침전물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨 다음, 여과시키고 3회 DMF, 메타놀 및 디클로로메탄으로 세척하였으며, 최종 세척 단계 후에 프리트(frit) 중에서 건조하였다.

폴리머-결합 목표 화합물(target compounds examples)의 분리, 실시예 6-9, 18-21, 24-27, 31-38, 41-44, 13 및 50-68(스텝 3);

N-(ω-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)알킬헤테로아렌카르바미드

메틸렌클로리드 중에 2% 트리플루오로에타노산을 용해한 용액 5㎖를 얻어진 수지에 첨가시켜, 실온에서 2시간 동안 교반하였다.

그 수지를 여과시켜 2회 각각 3㎖의 메타놀과 그 다음 메틸렌클로리드로 세척하였다. 그 여액과 세척액을 합하여 용제를 증발시켰다. 이와 같이 함으로써 생성물을 얻었다.

고상 지지형 합성 물질의 특성기술(Characterisation):

고상 지지형 합성에 의해 얻어진 생성물의 분석검사(analytical check)는 제작회사 제품 Agilent(ChemStation Software와 조합한 Binary Gradient System)의 크로마토그래피 시스템 상에서의 LC/MS 분석과, 장치 Bruker Esquire 2000의 이온-트랩질량 분광분석 측정기(APCI 소오스에서의 이온화)에 의한 질량분광분석 측정에 의해 실시하였다.

크로마토그래피에 의한 분리는 유속(flow rate) 0.5ml/min에서 구배 50/50~90/10하에 MeOH/0.1 N aq.HCO₂H액 용매계를 사용하여 Zorbax SB-C18의 컬럼(4.6㎜ ID ×250㎜, 5μm)상에서 실시하였다.

검출은 Agilent UV/VIS-디텍더(detector)에 의해 파장 254㎚에서 실사하였다.

물질 라이브러리(substance Libraries) 1 및 2의 화합물:

물질 라이브러리 1 및 2의 모든 화합물은 위에서 설명한 바와 같이 분석에 의해 특성기술을 하여, 생물학적 선별처리공정(biological screening procedure)에 서 검색(조사)하였다.

그 다음으로, 가장 바람직한 테스트 화합물은 구체적인 분광법 검색을 실시하여 또 다른 수용체 결합 실험(receptor bonding experiments)에 의해 특성기술을 하였다(characterised).

라이브러리 1의 화합물:

실시예 6:

N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

분자량(MW)(계산치):418.33; 질량(MS)(실측치):418.7(M+1); 보존시간(T_R, [분]):11.2.

실시예 7:

N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):432.36; MS(실측치):432.4; T_R :12.0분

실시예 8:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드 트리플루오로에타노산염

MW(계산치):446.68; MS(실측치):446.5; T_R :6.1분

실시예 9:

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드 트리플루오로에타노산염

MW(계산치):460.41; MS(실측치):460.0; T_R :9.1분

실시예 18:

N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피레라진-1-일)에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

MW(계산치):418.33; MS(실측치):418.7; T_R :11.0분

실시예 19:

N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

MW(계산치):432.36; MS(실측치):432.4; T_R :8.4분

실시예 20:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

MW(계산치):446.68; MS(실측치):446.1; T_R :6.5분

실시예 21:

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

MW(계산치):460.41; MS(실측치):460.1; T_R :14.3분

실시예 24:

N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드

MW(계산치):418.33; MS(실측치):418.5; T_R :11.0분

실시예 25:

N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드

MW(계산치):432.36; MS(실측치):431.9; T_R :9.9분

실시예 26:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드 트리플루오로에타노산염

MW(계산치):446.68; MS(실측치):446.0; T_R :9.8분

실시예 27:

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드

MW(계산치):460.41; MS(실측치):460.0; T_R :11.2분

실시예 31:

N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일카르바미드

MW(계산치):418.33; MS(실측치):417.9; T_R :7.3분

실시예 32:

N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일카르바미드

MW(계산치):436.39; MS(실측치):431.9; T_R :8.6분

실시예 33:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일카르바미드

MW(계산치):446.68; MS(실측치):446.3; T_R :7.4분

실시예 34:

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일카르바미드

MW(계산치):460.41; MS(실측치):460.0; T_R :6.0분

실시예 35:

N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):422.36; MS(실측치):422.4; T_R :7.2분

실시예 36:

N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):436.39; MS(실측치):436.4; T_R :6.3분

실시예 37:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드 트리플루오로에타노산염

MW(계산치):450.42; MS(실측치):450.5; T_R :6.2분

실시예 38:

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드 트리플루오로에타노산염

MW(계산치):464.44; MS(실측치):464.1; T_R :6.4분

실시예 41:

N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

MW(계산치):422.36; MS(실측치):421.9; T_R :6.6분

실시예 42:

N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

MW(계산치):450.42; MS(실측치):436.4; T_R :5.9분

실시예 43:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

MW(계산치):450.42; MS(실측치):450.5; T_R :6.2분

실시예 44:

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드

MW(계산치):464.44; MS(실측치):464.1; T_R :10.8분

라이브러리 2의 화합물:

실시예 13:

MW(계산치):486.42; MS(실측치):487.7; T_R :19.3분

실시예 13에서의 분광 측정치 데이터(spectroscopic data)는 실시예 10에 기재되어 있다.

실시예 50:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):476.41; MS(실측치):476.6; T_R :17.2분

실시예 51:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):437.55; MS(실측치):438.2; T_R :18.5분

실시예 52:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-5-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):514.38; MS(실측치):514.8; T_R :18.2분

실시예 53

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-5-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):475.52; MS(실측치):476.2; T_R :19.7분

실시예 54:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):525.28; MS(실측치):526.0; T_R :17.9분

실시예 55:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):480.82; MS(실측치):481.8; T_R :17.9분

실시예 56:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):441.96; MS(실측치):442.4; T_R :19.1분

실시예 57:

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):464.37; MS(실측치):464.5; T_R :17.4분

실시예 58:

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):425.51; MS(실측치):426.2; T_R :18.4분

실시예 59:

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):490.43; MS(실측치):490.7; T_R :17.5분

실시예 60:

N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):451.57; MS(실측치):452.4; T_R :18.7분

실시예 61:

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-5-트리플루오로피라졸로[1,5- a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):528.4; MS(실측치):529.5; T_R :18.1분

실시예 62:

N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-5-트리플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):484.54; MS(실측치):490.2; T_R :19.8분

실시예 63:

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):539.30; MS(실측치):540.0; T_R :18.0분

실시예 64:

N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):500.44; MS(실측치):501.7; T_R :19.4분

실시예 65:

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리 딘-2-일카르바미드

MW(계산치):494.84; MS(실측치):495.8; T_R :17.9분

실시예 66:

N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):455.98; MS(실측치):456.4; T_R :19.2분

실시예 67:

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):478.34; MS(실측치):478.7; T_R :17.4분

실시예 68:

N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드

MW(계산치):439.53; MS(실측치):440.2; T_R :18.6분

생물학적 활성

본 발명에 의한 화합물의 생물학적 활성은 방사성 리간드 결합 실험(radioligand bonding experiments)에서 측정하였다.

모든 방사성 리간드 실험은 참고문헌(Huebner, H. 등, J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762)에서 기재된 방법에 의해 실시하였다.

D2-패밀리(family) 막(membrane) 수용체에 대한 결합측정에 있어서 중국산 큰 쥐 난소세포(Chinese hamster ovary cells)(CHO 세포)의 파쇄액(homogenates)를 사용하였다. 이것은 각각 사람의 길이가 긴 D2-, 사람의 길이가 짧은 D2-(참고문헌:Hayes, G. 등, Mol. Endocrinol. 1992, 6, 920-926), 사람의 D3-(참고문헌:Sokoloff, P. 등, Eur. J. Pharmacol. 1992, 225, 331-337) 또는 사람의 D4의 4종 수용체 서브타입(sub-type)(Asghari, V. J. Neurochem. 1995, 65, 1157-1165)을 각각 안정성 있게 나타낸다.

기본적으로, 그 결합검정(binding assays)는 방사성 리간드 [³H] 스피페론(spiperone)과 조사중인 화합물을 가진 수용체 파쇄액(receptor homogenates)을 여러가지의 농도에서 배양하여 실시하였다.

상기 D1- 수용체에 대한 결합측정을 포르신 스트리아텀(porcin striatum)에서 얻은 원 세포막 파쇄액(native membrane homogenates)과, 상기 D1- 선택성인 방사성 리간드 [³H] SCH 23390을 사용하여 실시하였다.

고상지지형 합성에 의해 얻은 물질의 생물학적 검정(testing)은 선별접근법(screening approach)에 의해 초기에 실시하였다.

여기서, 그 테스트 결합(test bonds)은 그 방사성 리간드의 대표적인 농도에서 이들의 결합 능에 대하여 조사(검색)하여 각각의 수용체 서브타입의 결합위치에 서 방사성 리간드를 대치하였다.

후 용량효과 조사(subsequent dose-effcet-investigation)에서의 가장 바람직한 후보로서, 여러가지의 도파면 수용체 서브타입에 대한 결합특징을 측정하였으며, 5-HT1A-수용체, 5-HT2-수용체 및

1-수용체에 대한 결합 예를 확인하였다.

세로토닌(serotonin)-수용체(receptor), 서브타입 5-HT1A 및 5-HT2에 대한 화합물의 결합강도 측정은 참고문헌(Heindl, C, 등, Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3141-3152)에서 기재한 방법에 의해 실시하였다.

이 측정을 위해, 방사성 리간드 [³H]8-OH-DPAT(5-HTIA에 대하여) 또는 [³H]케탄세린(ketanserin)(5-HT2)와 화합물을 가진 포르신 코르텍스(porcine cortex)-막 조제물을 여러가지 농도에서 배양하였다.

동일한 방법으로 하여, 상기 프로신

1-수용체에 대한 테스트 화합물의 결합을 조사(검색)하였다. 여기서, 포르신코르텍스-막 조제물과

1-선택성 방사성 리간드 [³H]프라조신(prazosin)을 사용하였다.

그 도파민 수용체-결합검정에서 조사한 모든 화합물은 D2 패밀리의 서브타입에 완전 결합이 바람직한 도파민 수용체의 결합이 우수함 내지 극히 우수함으로 나타내었다.

테스트한 모든 화합물에 대하여 그 부분 구조체와 관계 없이 Ki값 0.1~약200nM으로 결합된 D3 수용체의 완전 선택성이 항상 존재한다.

실시예 화합물의 내인성 활성(intrinsic activity) 측정조사를 참고문 헌(Huebner, H. 등. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569; Bettinetti, L. 등. J. Med.Chem. 2002, 45, 4594-4597)에 의한 마이토제네시스 아세이(mitogenesis assay)에서 실시하였다.

여기서, 조사중인 화합물의 여러가지 농도에서, D3 수용체-발현세포로 배양시킨 다음, 방사성 마커(radioactive marker)[³H]티미딘(thymidine)의 결합에 의해 마이토제네시스율(mitogenesis rate)의 수용체-매개자극(mediated stimulation)을 측정하였다.

완전 작용물질 퀸피롤(quinpirol)의 효과와 비교하여, 작용물질 효과, 부분작용 물질효과 또는 길항작용 효과를 측정하였다.

이 테스트(검정)에서, 조사중인 화합물은 D3-수용체에서 서로 다른 내인성 효과를 나타낸다.

이와 같이, 일부 실시예 화합물에서는 [³H]티미딘 결합이 없어 길항물질(antagonists)로 분류할 수 있다.

다른 화합물에서는 11%~35%의 수용체 자극을 나타내어 부분적으로 약한 작용물질로 분류할 수 있다. 이와 대조적으로 내인성 활성 36~50%를 가진 제3군의 물질은 부분 작용물질(partial agonists)로 분류할 수 있다.

Claims

아래에 나타낸 일반식 1의 화합물(Compounds).

위 식에서,

A는 하나의 포화 또는 방향족 6-멤버링이고;

B는 하나의 방향족 5-멤버링이며;

A+B에 의해 형성된 헤테로아렌(heteroarene)은 합계하여 최대 3개의 링 형성 N-원자와 치환기로서 정확하게 1개의 X기를 가지며;

Q1, Q2 및 Q3 은 각각의 경우 독립하여 서로 각각 N, CH 또는 C-R1이고;

Q4는 N-R, CH-R', 또는 C-R1R1'이며;

Q5, Q6 및 Q7은 독립하여 서로 각각 CH-R1' 또는 C-R1R1'이고;

R1은 각각의 경우 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노로 이루어진 그룹에서 선택하고;

R1'는 링 A가 방향족 또는 수소이며, 링 A가 포화되어 있을 때 존재하지 않으며;

R은 링 A가 방향족이거나 또는 수소, 알킬, 페닐, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 페닐알킬 및 페닐술포닐에서 선택하며 링 A가 포화되어 있을 때 존재하지 않으며;

X는 하나의 방향족 링 A 또는 B의 C-원자에 결합된 다음 일반식 X1의 하나의 기(group)이다.

위식에서,

Y는 탄소원자 2~5개를 가진 무분기(unbranched), 포화 또는 불포화 탄화수소사슬 또는 사슬(chain)-(CH₂)。-Z-(CH₂)_P이다. 여기서, Z는 잔기(residues), 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸에서 선택되며, o 및 p의 합은 최대치 3이다.

R2, R3, R4. R5 및 R6은 각각의 경우 독립하여 서로 각각 수소, 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페닐알킬, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 페닐알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노노술포닐 및 알킬술포닐아미노로 이루어진 그룹에서 선택하며; 여기서 결합되어 있는 페닐링의 C-원자 돌과 함께 가진 2개의 근접잔기(vicinal residues) R2, R3, R4, R5 및 R6은 하나의 산소함유 5-, 6- 또는 7- 멤 버링을 형성할 수 있고;

R7은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이며;

유리염기, 이들의 생리적으로 허용할 수 있는 염 및 가능성이 있는 에난티오머(enantiomers) 및 디아스테레오머(diastereomers)의 형태(forms)에서, 단, 다음 화합물을 제외한다:

(a) 헤테로사이클이 피라졸로[1,5-a]피리딘이며, 특히 이것이 단독 치환기로서 X기를 가지나 R1 치환기를 가지고 있지 않을 경우 X에 있어서 R2가 메톡시이고; R3, R4, R5 R6 및 R7이 각각의 경우 수소이며, (i) Y가 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌이거나, 또는 (ⅱ) Y가 n-펜틸렌이고, X가 피라졸로[1,5-a]피리딘 코어와 결합된 2- 또는 3- 위치에 있는 화합물(compounds),

(b) 화합물 N-4-(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드.
제 1항에 있어서,

아래에 나타낸 기(group)에서 선택한 화합물.

위 식에서,

링(rings) A는 각각의 경우 포화되어 있거나, 또는 방향족이고;

링 A 및 B중 링형성 C-원자들은 각각의 경우 독립하여 서로 각각 R1으로 치환시킬 수 있고;

R, R1 및 X는 제 1항에서와 같은 정의를 가진다.
제 1항에 있어서,

Y가 하나의 기-(CH₂)_n-(n=4 또는 5)를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서,

R7은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 잇어서,

다음 일반식 Ⅱ의 화합물.

위 식에서,

치환기 X는 인돌리진의 어느 위치 1-3 및 5-8과 결합되고,

일반식 X1의 하나의 기를 나타내며;

인돌리진은 X기 이외에, 위치 1-3 및 5-8에서 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노에서 선택된 1개 이상의 추가 치환기 R1를 가질 수 있다.
제 5항에 있어서,

X는 인돌리진의 1-, 2- 또는 3- 위치에 결합되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 5항과 제 6항중 어느 한 항에 있어서,

X는 다음 일반식 X2의 하나의 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.

위 식에서,

n은 4 또는 5이고;

R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1항에서 정의한 바와 같은 잔기이다.
제 5항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서,

2개의 치환기 R2 및 R3 중 1개 이상은 할로겐 원자 또는 메톡시기를 나타내거나, 또는 이들 치환기가 결합되어 있는 페닐 잔기를 함께 가진 R2 및 R3는 크로만(chromane) 또는 디히드로벤조푸란을 형성하고, R4는 수소를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

다음 일반식 Ⅲ의 화합물.

위 식에서,

치환기 X는 피라졸로[1,5-a]피리딘의 위치 2-7에서 어느 하나의 위치와 결합 되며, 제 1, 3 또는 4항 중 어느 한 항에서 기재된 바와 같이 일반식 X1의 하나의 기를 나타내며;

그 피라졸로[1,5-a]피리딘은 X기 이외에, 위치 2-7에서 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬술포닐아미노 중에서 선택한 1개 이상의 추가 치환기 R1을 가질 수 있다.
제 9항에 잇어서,

X기가 피라졸로[1,5-a]피리딘의 위치 2, 5 또는 6에 결합되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 9항 및 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,

그 피라졸로[1,5-a]피리딘은 위치 5에서 메톡시 또는 트리플루오로메틸잔기를 갖거나 또는 위치 6에서 할로겐 원자를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,

X는 다음 일반식 X2의 하나의 기(group)를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.

위 식에서,

n은 4 또는 5이고,

R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1항에서 기재된 바와 같은 동일한 잔기이다.
제 9항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,

R4는 수소를 나타내며,

치환기 R2 및 R3는 수소, 알킬, 알킬옥시, 페닐 알킬옥시, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로로 이루어진 그룹에서 선택되며, 또는 2개의 치환기 R2 및 R3가 크로만 또는 디히드로벤조푸란 링을 동시에 형성함을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

다음 일반식 Ⅳ의 화합물.

위 식에서,

치환기 X는 4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘의 위치 2 또는 3에 결합되고,

청구항 1, 3 또는 4중 한 항에서 기재된 것과 같이 일반식 X1의 하나의 기를 나타낸다.

4, 5, 6, 7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘은 X기 이외에, 위치 2-7에 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카로복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬아미노술포닐 및 알킬 술포닐아미노 중에서 선택한 1개 이상의 추가 치환기 R1을 가질 수 있다.
제 13항과 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,

X는 다음 일반식 X2의 하나의 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.

위 식에서,

n은 4 또는 5이고,

R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1항에 기재된 바와 같은 동일한 잔기이다.
제 14항과 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,

R4는 수소를 나타내며, 치환기 R2 및 R3중 1개 이상은 할로겐 원자 또는 메톡시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

다음 일반식 Ⅴ의 화합물.

위 식에서,

치환기 X는 5, 6, 7, 8-테트라히드로인돌리진의 위치 1, 2 또는 3과 결합하며, 청구항 1, 3 또는 4 중 어느 한 항에 기재된 바와 같이 일반식 X1의 하나의 기를 나타낸다.

5, 6, 7, 8-테트라히드로인돌리진은 X기 이외에, 위치 1-3과 5-8에서, 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬 아미노술포닐 및 알킬 술포닐아미노 중에서 선택한 1개 이상의 추가 치환기 R1을 또 가질 수 있다.
제 17항에 있어서,

X는 다음 일반식 X2의 하나의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.

위 식에서, n은 4 또는 5이며;

R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1항에서 기재된 바와 같은 동일한 잔기이다.
제 17항 및 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,

R4는 수소를 나타내며,

치환기 R2 및 R3 중 1개 이상은 할로겐 원자 또는 메톡시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

다음 일반식 Ⅵ의 화합물.

위 식에서,

치환기 X는 헤테로아렌 코어(heteroarene core)의 위치 2-3 또는 5-8과 결합하며, 청구항 1, 3 또는 4중 어느 한 항에서 기재된 바와 같은 일반식 X1의 하나의 기를 나타내며;

일반식 Ⅵ의 헤테로아렌 코어는 X기 이외에 위치 2-3과 5-8에서 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬 아미노술포닐 및 알킬 술포닐아미노 중에서 선택한 1개 이상의 추가 치환기 R1을 가질 수 있다.
제 20항에 있어서,

X는 다음 일반식 X2의 하나의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.

위 식에서,

n은 4 또는 5이고;

R2, R3, R4, R5 R6 및 R7은 제 1항에서와 같은 잔기이다.
제 20항 및 제 21항 중 어느 한 항에 있어서,

R4는 수소를 나타내며, 치환기 R2 및 R3의 1개 이상은 할로겐 원자 또는 메톡시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

다음 일반식 Ⅶ의 화합물.

식에서,

치환기 X는 헤테로아렌 코어의 위치 2 또는 5-8과 결합되며, 제 1, 3 또는 4중 어느 한 항에서 기재된 바와 같은 일반식 X1의 하나의 기를 나타내고;

일반식 Ⅶ의 헤테로아렌 코어는 X기 이외에, 위치 2 및 5-8에서 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬 아미노술포닐 및 알킬 술포닐아미노 중에서 선택한 1개 이상의 추가 치환기 R1을 또 가질 수 있다.
제 23항에 있어서,

X는 다음 일반식 X2의 하나의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.

위 식에서,

n은 4 또는 5이고,

R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1항에서와 같은 잔기이다.
제 23항 및 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,

R4는 수소를 나타내며, 치환기 R2 및 R3의 1개 이상은 하나의 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

다음 일반식 Ⅷ의 화합물.

위 식에서,

치환기 X는 헤테로아렌 코어의 위치 2-6과 결합되며, 제 1, 3 또는 4항 중 어느 한 항에서와 같은 일반식 X1의 하나의 기를 나타내고;

일반식 Ⅷ의 헤테로아렌 코어는 그 X기 이외에, 위치 2-6에서 히드록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬 아미노술포닐 및 알킬 술포닐아미노 중에서 선택한 1개 이상의 추가 치환기 R1을 또 가질 수 있다.
제 26항에 있어서,

X는 다음 일반식 X2의 하나의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.

위 식에서,

n은 4 도는 5이고;

R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1항에서와 같이 잔기이다.
제 26항 및 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,

R4는 수소를 나타내며, 치환기 R2 및 R3의 1개 이상은 하나의 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,

다음 일반식 Ⅸ의 화합물.

위 식에서,

치환기 X는 헤테로아렌 코어의 위치 2-3과 6-8과 결합되며, 제 1항, 제 3항 또는 제 4항 중 어느 한 항에서와 같은 일반식 X1의 하나의 기를 나타내고;

일반식 Ⅸ의 헤테로아렌 코어는 그 X기 이외에, 위치 2-3 및 6-8에서 히드 록시, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 페닐, 페녹시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 카르복시, 술포, 술파모일, 술포닐아미노, 알킬 아미노술포닐 및 알킬 술포닐아미노 중에서 선택한 1개 이상의 추가 치환기 R1를 가질 수도 있다.
제 29항에 있어서,

X는 다음 일반식 X2의 하나의 기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.

위 식에서,

n은 4 또는 5이고;

R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1항에서와 같이 잔기이다.
제 29항 및 제 30항 중 어느 한 항에 있어서,

R4는 수소를 나타내며, 치환기 R2 및 R3의 1개 이상은 메톡시잔기 또는 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸인돌리진-1-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드,

N-4-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2,3-디플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드,

N-4-(4-(크로만-8-일)피페라진-1-일)부틸인돌리진-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-1-시아노-2-메틸인돌리진-3-일카르바미드,

N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-페닐피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-비페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-벤질옥시페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메틸메르캅로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-시아노페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(3-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

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N-4-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

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N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-3-메톡시카르보닐피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

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N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-5-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-5-트리플루오로메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-브로로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

trans-N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥스-1-일)메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

trans-N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥스-1-일)메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드,

N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드,

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드,

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드,

trans-N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥스-1-일)메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드,

trans-N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥스-1-일)메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드,

N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드,

N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드,

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드,

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-3-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-3-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드,

N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일카르바미드,

N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일카르바미드,

N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일카르바미드,

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일카르바미드,

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸라졸로[1,5-a]피리딘-6-일카르바미드,

N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸-4,5,6,7-테트라히드록피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-3-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-5-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-2-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)에틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드,

N-3-(4-(2,3-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로필-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드,

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드,

N-5-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)펜틸-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일카르바미드,

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸-1,2,4-토리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)부틸피라졸로[1,5-a]피리다진-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-2-일카르바미드,

N-4-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)부틸-6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-일카르바미드 중에서 선택한 화합물.
전항 중 어느 한 항에 있어서,

의약제제로서의 화합물.
전항 중 어느 한 항에 의한 1종 이상의 화합물과 의약적으로 허용할 수 있는 아쥬번트(adjuvant)로 이루어진 의약조성물.
중추신경계병(illnesses) 치료용 의약제제의 제조용으로 전항 중 한 항에 의한 화합물의 사용.
요로병(urinary tract disorders)을 치료하는 의약제제의 제조용으로 전항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 사용.
정신병(psychoses), 정신분열병(치매)(schizophrenias), 불안장애(anxiety disorders), 강백장애(compulsive disorders), 약물의존성(drug dependency), 우울장애(depressive disorders), 약물유발추체외로운동장애(drug-induced extrapyramidal motor disturbances), 파킨슨병(Parkinson's disorders), 세가와증후군(Segawa syndrome), 타우렛증후군(Tourette's syndrome), 하지불안증후군(restless leg syndrome), 수면장애(sleeping disorders), 구역(nausea), 인식장애(cognitive disorders), 남성발기성기능장애(male erectile dysfunction), 고프로락틴혈증(hyperprolactinemia), 고프로락틴증(hyperprolactinomia), 녹내장(glaucoma), 주의력결핍활동항진증후군(attention deficit hyperactive syndrome(ADHS)), 자폐증(autism), 뇌졸증(stroke) 및 요실금(urinary incontinence)로 이루어진 그룹에서의 질병을 치료하기 위한 의약제제를 제조하는 전항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 사용.
정신분열증(치매), 우울장애, L-도파 또는 정신마비약제성운동장애(L-dopa-or-neuroleptic drug-induced motor disturbances), 파킨슨병, 세가와증후군, 하지불안증후군, 고프로락틴혈증, 고프로락틴증, 주의력결핍활동항진증후군(ADHS) 또는 요실금의 치료에 쓰이는 의약제제의 제조용으로 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 전항 중 어느 한 항에 의한 적용.
포유동물에서 중추신경계 질병 또는 요로장애(urinary tract disorder)를 치료하는 방법에 있어서,

상기 치료를 필요로 하는 포유동물에 제 1항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 의한 1종 이상의 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 39항에 있어서,

질병 또는 장애는 정신병, 정신분열병(치매), 불안장애, 강박장애, 약물의 존성, 우울장애, 약물유발추체외로운동장애, 파킨슨병, 세가와증후군, 타우렛증후군, 하지불안증후군, 수면장애, 구역, 인식장애, 남성발기성기능장애, 고프로락틴혈증, 고프로락틴증, 녹내장, 주의력결핍활동항진증후군(ADHS), 자폐증, 뇌졸증 및 요실금로 이루진 그룹에서 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
다음 일반식 C의 유리염기로 다음의 산유도체 A를 전화(conversion)하여 제 1항 내지 제 32항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 제조방법.

위 식에서,

W는 OH, Cl, Br 또는 다음 기

에서 선택한다.

R8은 알킬기이다.

각각의 경우 헤테로아렌은 아래 나타낸 구조식에서 선택한 하나의 기이다.

위 식에서,

A, B,Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 및 Q7은 각각의 경우 전항에서 설명한 정의를 가지며,

헤테로아렌의 교차 완전결합(crossed throughbond)은 그 헤테로아렌의 방향족링의 링 형성 C-원자에 -C(O)-W기의 결합을 의미한다.

그 헤테로아렌은 각각의 경우 전항에서 정의한 바와 같이 1개 이상의 다른 치환기 R1 또는 R을 가질 수 있다.

Y, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각의 경우 전항에서 기재한 정의를 가진다.

치환기 W가 히드록시기인 경우 일반식 C의 유리염기와 전화하기 전에 적합한 산기는 1종 이상의 활성화 시약을 첨가하여 활성화 시킨다.
O-(2,4-디니트로페닐)히드록시아민을 가진 다음 식의 피리딘을 다음 식의 N-아미노피리딘으로 전화한 다음,

다음 식의 프로피올산에스테르(propiolic acid ester)와의 시클로부가반응(cycloaddition reaction)을 하여 다음 일반식의 피라졸로[1,5-a]피리딘의 카르복실산 유도체의 제조방법.

(피라졸로[1,5-a]피리딘) (피리딘) (N-아미노피리딘)

(프로피올산에스테르)

위 식에서,

Rx는 할로겐, 알킬, 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 히도록시알킬, 시아노, 트리플루오로메틸 및 알킬옥시카르보닐 중에서 선택한 같거나 다른 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기이며, *는 하나의 비치환 CH기를 의미하고, R'는 수소, 알킬, 페닐 및 알킬옥시카르보닐에서 선택하며, R"는 알킬을 나타낸다.