JP5501230B2 - セロトニン5−ht6受容体の調節に応答する障害の治療に好適なキノリン化合物 - Google Patents
セロトニン5−ht6受容体の調節に応答する障害の治療に好適なキノリン化合物 Download PDFInfo
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Description
今や、本明細書で定義されたとおりの式(I)のキノリン化合物、これらの生理学的に許容される酸付加塩およびこれらのN−酸化物が、驚くべくおよび予想外のことに、5−HT6受容体に対して選択的結合を示すことが明らかになった。
Aは、(CH2)aであり、ここで、aは0、1、2または3であり;
Bは、(CH2)bであり、ここで、bは0、1、2または3であり;
X’は、(CH2)xであり、ここで、xは0、1、2または3であり;
Yは、(CH2)yであり、ここで、yは0、1、2または3であり;
但し、a+bは1、2、3または4であり、x+yは1、2、3または4であり、a+b+x+yは3、4、5、6または7であることを条件とし;
Qは、NまたはCHであり;
R1は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6ハロアルコキシ−C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ハロシクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリール−C1−C4−アルキル、C3−C6−アルケニル、C3−C6−ハロアルケニル、ホルミル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、ここで、最後に記述された2つ部分のフェニル環は非置換であり、またはハロゲン、C1−C4−アルキルもしくはC1−C4−ハロアルキル、特に、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ハロアルコキシ−C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ハロシクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリール−C1−C4−アルキル、C3−C6−アルケニル、C3−C6−ハロアルケニル、ホルミル、C1−C4アルキルカルボニルもしくはC1−C4−アルコキシカルボニルから選択される、1、2もしくは3個の置換基を担持し;
R2は、水素、C1−C4−アルキルまたはC1−C4−ハロアルキルであり;
R3は、水素、C1−C4−アルキルまたはC1−C4−ハロアルキルであり;
pは、0、1または2であり;
qは、0、1または2であり;
R4は、存在する場合、C1−C4−アルキルもしくはC1−C4−ハロアルキルであり、Xおよび/もしくはYに結合しており;
または
pが1もしくは2である場合、窒素原子に隣接しているXもしくはYの炭素原子に結合している1個の基R4は、R1と一緒になって、直鎖C2−C5−アルキレン(1または2個の基R6を担持してよい。)であってもよく;または
pが2である場合、XもしくはYの隣接炭素原子に結合している2個の基R4は一緒になって、直鎖C2−C5−アルキレン(1または2個の基R6を担持してよい。)であってもよく;
R5は、存在する場合、C1−C4−アルキルまたはC1−C4−ハロアルキルであり、Aおよび/またはBに結合しており;
R6は、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシである。]
の部分であり;
nは、0、1または2であり;
mは、0、1、2または3であり;
Ra、Rbは、ハロゲン、CN、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C(O)Raa、C(O)NRccRbbおよびNRccRbbからなる群から独立して選択され;
ここで、Raaは、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシであり、
Rcc、Rbbは、水素およびC1−C4−アルキルからなる群から独立して選択され;
Xは、CH2、C(O)、S、S(O)またはS(O)2であり;これは、キノリン環の3位または4位に位置しており;
Arは、基Ar1、Ar2−Ar3またはAr2−O−Ar3であり、ここで、Ar1、Ar2およびAr3はそれぞれ、アリールまたはヘタリール(アリールまたはヘタリール部分は非置換であっても、1,2,3個の置換基Rxを担持してよい。)からなる群から独立して選択され、ここで、
Rxは、ハロゲン、CN、NO2、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−ハロアルケニル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ハロシクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−ハロアルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C1−C6−ハロアルキルスルホニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−ハロアルキルカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−ハロアルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、NH−C(O)−NRx1Rx2、NRx1Rx2、NRx1Rx2−C1−C6−アルキレン、O−NRx1Rx2であり、ここで、最後に記述された4個の基中Rx1およびRx2は、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキルもしくはC1−C6−アルコキシであるまたは最後に記述された4個の基のRx1およびRx2は窒素原子と一緒になって、N結合5員、6員もしくは7員の飽和へテロ環またはN結合7員、8員、9員もしくは10員の飽和ヘテロ二環(非置換であり、またはC1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−ヒドロキシアルキルおよびC1−C4−アルコキシから選択される1、2、3または4個の基を担持する。)を形成し、ここで、Arの隣接炭素原子に結合している2つの基Rxは、飽和または不飽和の5員または6員の炭素環またはヘテロ環(これはそれ自体、基Rxを担持してよい。)を形成してもよい。]
の化合物、ならびにこれらの生理学的に許容される酸付加塩およびN−酸化物に関する。
aは、0、1または2であり、
bは、0、1または2であり、
xは、0、1または2であり、
yは、0、1または2であり、
但し、a+bは1、2または3であり、x+yは1、2または3であり、a+b+x+yは3、4、5または6、特に3、4または5であることを条件とし、
pは、0であり、
qは、0であり、
Qは、Nであり、
R1は、水素、C1−C4−アルキル、C3−C4−アルケニルまたはシクロプロピルメチル、特に水素であり、またはR1はベンジルもしくはブトキシカルボニルであり、
R2は、水素であり、
R3は、水素である。
aは、0、1または2であり、
bは、0、1または2であり、
xは、0、1または2であり、
yは、0、1または2であり、
但し、a+bは1、2または3であり、x+yは1、2または3であり、a+b+x+yは3、4、5または6、特に3、4または5であり、
pは、0であり、
qは、0であり、
Qは、Nであり、
R1は、水素、C1−C4−アルキル、C3−C4−アルケニルもしくはシクロプロピルメチル、特に水素でありまたはR1はベンジルもしくはブトキシカルボニルであり、
R2は、水素であり、
R3は、水素である。
表2a:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−12aの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−226aからIa.a−450a)
表2b:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−12bの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−226bからIa.a−450b)
表3:式Ib.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−11の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ib.a−1からIb.a−225)
表4:式Ib.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−12の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ib.a−226からIb.a1−450)
表4a:式Ib.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−12aの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ib.a−226aからIb.a1−450a)
表4b:式Ib.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−12aの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ib.a−226bからIb.a1−450b)
表5:式Ia.bの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−11の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.b−1からIa.b−225)
表6:式Ia.bの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−12の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.b−226からIa.b−450)
表6a:式Ia.bの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−12aの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.b−226aからIa.b−450a)
表6b:式Ia.bの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−12bの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.b−226bからIa.b−450b)
表7:式Ia.cの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−11の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.c−1からIa.c−225)
表8:式Ia.cの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−12の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.c−226からIa.c−450)
表8a:式Ia.cの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−12aの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.c−226aからIa.c−450a)
表8b:式Ia.cの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−12bの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.c−226bからIa.c−450b)
表9:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−1の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−451からIa.a−675)
表10:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−3の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−676からIa.a−900)
表11:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−5の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−901からIa.a−1125)
表11a:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−5aの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−901aからIa.a−1125a)
表11b:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−5bの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−901bからIa.a−1125b)
表12:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−8の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−1126からIa.a−1350)
表13:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−9の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−1351からIa.a−1575)
表14:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−10の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−1576からIa.a−1800)
表15:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−13の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−1801からIa.a−2025)
表16:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−15の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−2026からIa.a−2250)
表16a:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−15aの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−2026aからIa.a−2250a)
表16b:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−15bの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−2026bからIa.a−2250b)
表17:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−17の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−2251からIa.a−2475)
表18:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−21の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−2476からIa.a−2700)
表19:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−22の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−2701からIa.a−2925)
表20:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−24の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−2926からIa.a−3150)
表21:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−25の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−3151からIa.a−3375)
表21a:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−25aの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−3151aからIa.a−3375a)
表21b:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−25bの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−3151bからIa.a−3375b)
表22:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−27の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−3376からIa.a−3600)
表23:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−28の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−3601からIa.a−3825)
表24:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−29の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−3826からIa.a−4050)
表25:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−34の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−4051からIa.a−4275)
表26:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−35の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−4276からIa.a−4500)
表27:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−36の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−4501からIa.a−4725)
表28:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−37の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−4726からIa.a−4950)
表29:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−38の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−4951からIa.a−5175)
表30:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−16の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−5176からIa.a−5400)
表30a:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−16aの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−5176aからIa.a−5400a)
表30b:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−16bの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−5176bからIa.a−5400b)
表31:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−26の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−5401からIa.a−5625)
表31a:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−26aの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−5401aからIa.a−5625a)
表31b:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−26bの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−5401bからIa.a−5625b)
表32:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−44の部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−5626からIa.a−5850)
表32a:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−44aの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−5626aからIa.a−5850a)
表32b:式Ia.aの化合物(mおよびnは0であり、Rは式R−44bの部分であり、ここで、置換基ArおよびR1は、表Aの行1から225の1つにおいて与えられる意味を有する。)(化合物Ia.a−5626bからIa.a−5850b)
1.一般合成経路
QがNである、式Iの化合物は、例えば、スキーム1に示されるように塩基触媒カップリングによって式IIの適切な8−ハロ置換キノリン化合物および多環式アミンIIIから出発して調製することができる:
1.1 3−(フェニルスルホニル)キノリン−8−アミン
80℃において8−ニトロ−3−(フェニルスルホニル)キノリン(3.70g、11.77モル)の酢酸(40ml)中溶液に、鉄粉末(3.29g、58.86ミリモル)を5分間かけて数回に分けて添加した。得られた懸濁液をさらに30分間攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、ろ過した。固形分を酢酸で洗浄し、収集したろ液を濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解させ、水酸化アンモニウム溶液(25%)、水で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させた。有機層をろ過し、次いで蒸発させて、黄色固体として表題化合物(3.20g、96%)を得た。
MS(ESI+)m/z=285.1[M+H]+
8−ヨード−3−(フェニルスルホニル)キノリンは、特許出願WO2003080580において前に記載された手順によって3−(フェニルスルホニル)キノリン−8−アミンから調製した。
MS(ESI+)m/z=395.9[M+H]+
ナトリウムt−ブトキシド(70mg、0.71ミリモル)およびtert−ブチルヘキサヒドロピロロ[2,3−c]ピロール−1(2H)−カルボキシレート(537mg、2.53ミリモル)のジオキサン(3mL)中溶液を窒素下で攪拌した。これに、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(25mg、0.05ミリモル)、Pd2(DBA)3(12mg、0.02ミリモル)および8−ヨード−3−(フェニルフルホニル)キノリン(200mg、0.51ミリモル)を添加し、その後さらに2mLのジオキサンを添加した。次いで、この混合物を40℃で12時間加熱し、その後、CH2Cl2および水間に分配した。混合物を、セライトを通してろ過し、有機相を分離した。水相をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮し、粗物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して淡黄色油として表題化合物(92mg、38%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)回転異性体 1.38(d,9H)、1.82(m,1H)、2.02(m,1H)、3.00(m,1H)、3.40(m,2H)、3.68(m,2H)、3.82(m,1H)、3.95(m,1H)、4.25(m,1H)、7.02(s,1H)、7.53(s,2H)、7.65(m,5H)、8.09(d,1H)、8.97(s,1H)、9.10(br s,1H)。
tert−ブチル5−(3−(フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[2,3−c]ピロール−1(2H)−カルボキシレート(92mg、0.19ミリモル)のCH2Cl2(5ml)中溶液を塩酸(ジオキサン中4M、2ml)で0℃において処理し、次いで、50℃で16時間攪拌した。濃縮後、生成物をEtOAcで洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体として表題化合物(80mg、100%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)1.95(m,1H)、2.20(m,1H)、3.12(m,1H)、3.26(m,2H)、3.67(rn,2H)、3.97(m,1H)、4.15(m,1H)、4.31(m,1H)、7.12(d,1H)、7.65(m,5H)、8.10(d,1H)、8.85(br s,1H)、9.05(s,1H)、9.22(br s,1H)。
ナトリウムt−ブトキシド(49mg、0.51ミリモル)および(1S,5S)−ベンジル3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシレート(98mg、0.24ミリモル)のトルエン(3mL)中溶液を窒素下で攪拌した。これにトリ−t−ブチルホスフィン(25mg、0.05ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(6.9mg、0.03ミリモル)および8−ヨード−3−(フェニルスルホニル)キノリン(80mg、0.202ミリモル)を添加した。次いで、この混合物を60℃で2時間加熱し、その後、CH2Cl2および水間に分配した。混合物を、セライトを通してろ過し、有機相を分離した。水相をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮し、粗物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
ナトリウムt−ブトキシド(49mg、0.51ミリモル)および(1S,5S)−ベンジル3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシレート(98mg、0.24ミリモル)のトルエン(3mL)中溶液を窒素下で攪拌した。この溶液に、トリ−t−ブチルホスフィン(25mg、0.05ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(6.9mg、0.03ミリモル)および8−ヨード−3−(フェニルスルホニル)キノリン(80mg、0.202ミリモル)を添加した。次いで、この混合物を60℃で2時間加熱した。次いで、得られた反応混合物をCH2Cl2および水間に分配した。混合物を、セライトを通してろ過し、有機相を分離した。水相をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中で濃縮し、粗物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
tert−ブチル2−(3−(フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5(6H)カルボキシレートを用いる以外は、実施例1.4と類似の手順によって表題化合物を調製した。25mg(51%)の表題化合物を浅黄色固体として得た。
(1R,5S)−tert−ブチル3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボキシレートを用いる以外は、実施例1.3と類似の手順によって表題化合物を調製した。
(1R,5S)−tert−ブチル3−(3−(フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボキシレートを用いる以外は、実施例1.4と類似の手順によって表題化合物を調製した。
8−フルオロ−3−(フェニルスルホニル)キノリン(100mg、0.348ミリモル)、(3aS,6aS)−エチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート(2R,3R)−2,3−ビス(ベンゾイルオキシ)スクシネート(944mg、1.74ミリモル)およびK2CO3(577mg)のDMF(3mL)中溶液を窒素下で攪拌し、100℃で7時間加熱した。これを冷却した混合物を10mLの飽和NaClで希釈し、得られた沈殿物を収集し、乾燥させて、表題化合物を得た。
3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−8−ヨードキノリンおよびtert−ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−カルボキシレートを用いる以外は、実施例1.3と類似の手順によって表題化合物を調製した。250mg(69%)の表題化合物を浅黄色油として得た。
tert−ブチルオクタヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレートを用いる以外は、実施例1.3と類似の手順によって表題化合物を調製した。120mg(9%)の表題化合物を浅黄色油として得た。
tert−ブチル5−(3−(フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)オクタヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレートを用いる以外は、実施例1.4と類似の手順によって表題化合物を調製した。1mg(8%)の表題化合物を浅黄色油として得た。
tert−ブチルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5(6H)−カルボキシレートおよび3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−8−ヨードキノリンを用いる以外は、実施例1.3と類似の手順によって表題化合物を調製した。130mg(55%)の表題化合物を浅黄色油として得た。
(3aS,6aS)−エチル1−(3−(フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート(60mg、0.133ミリモル)およびヨウ化トリメチルシリル(160mg、0.797ミリモル)のクロロホルム(1mL)中溶液を還流において1.5時間攪拌した。メタノール(4mg)を添加し、この溶液を酢酸エチルおよびNaOH水溶液(1M)間に分配した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、浅黄色油として11mg(22%)の表題化合物を得た。
tert−ブチル2−(3−(4−フルオロフェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5(6H)−カルボキシレートを用いる以外は、実施例1.4と類似の手順によって表題化合物を調製した。81mg(77%)の表題化合物を浅黄色油として得た。
tert−ブチル5−(3−(4−フルオロフェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを用いる以外は、実施例1.4と類似の手順によって表題化合物を調製した。121mg(92%)の表題化合物を浅黄色油として得た。
tert−ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートおよび8−ヨード−3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)キノリンを用いる以外は、実施例1.3と類似の手順によって表題化合物を調製した。140mg(79%)の表題化合物を浅黄色固体として得た。
tert−ブチル5−(3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを用いる以外は、実施例1.4と類似の手順によって表題化合物を調製した。79mg(74%)の表題化合物を浅黄色油として得た。
tert−ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートおよび3−(3−ブロモフェニルスルホニル)−8−ヨードキノリンを用いる以外は、1.3と類似の手順によって表題化合物を調製した。18mg(12%)の表題化合物を浅黄色固体として得た。
tert−ブチル5−(3−(3−(5−(tert−ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを用いる以外は、実施例1.4と類似の手順によって表題化合物を調製した。9mg(58%)の表題化合物を浅黄色油として得た。
tert−ブチルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5(6H)−カルボキシレートおよび8−ヨード−3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)キノリンを用いる以外は、実施例1.3と類似の手順によって表題化合物を調製した。130mg(54%)の表題化合物を浅黄色固体として得た。
tert−ブチル2−(3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5(6H)−カルボキシレートを用いる以外は、実施例1.4と類似の手順によって表題化合物を調製した。67mg(63%)の表題化合物を浅黄色油として得た。
tert−ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−カルボキシレートおよび8−ヨード−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)キノリンを用いる以外は、実施例1.3と類似の手順によって表題化合物を調製した。133mg(56%)の表題化合物を浅黄色固体として得た。
tert−ブチル5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−カルボキシレートを用いる以外は、実施例1.4と類似の手順によって表題化合物を調製した。17mg(17%)の表題化合物を浅黄色油として得た。
(3aR,6aS)−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートおよび8−ヨード−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)キノリンを用いる以外は、実施例1.3と類似の手順によって表題化合物を調製した。107mg(60%)の表題化合物を浅黄色固体として得た。
(3aR,6aS)−tert−ブチル5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを用いる以外は、実施例1.4と類似の手順によって表題化合物を調製した。103mg(97%)の表題化合物を浅黄色油として得た。
25.1 3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−8−ニトロキノリン
15gの3−ヨード−8−ニトロキノリン(50ミリモル)、0.476gのCuI(2.5ミリモル)および21.22gのK3PO4(100ミリモル)を150mlのエチレングリコール中に懸濁させた。9.61gの3−フルオロベンゼンチオールを添加し、この反応混合物を80℃で6時間攪拌し、その後室温で14時間攪拌した。反応混合物を150mlのジクロロメタンおよび150mlの水間に分配し、15分間攪拌後、有機相を分離した。水層をジクロロメタンでさらに1回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、5gの活性炭と一緒に15分間攪拌した。ろ液を54.1g(87ミリモル)のモノペルオキシフタル酸マグネシウム塩6水和物の300mlのジクロロメタン/メタノール中懸濁液に10−25℃で30分以内に添加した。室温で16時間攪拌後、反応混合物を冷却し、250mLのピロ亜硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり添加した。有機相および沈殿物を分離し、250mlの重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。15分間攪拌後、沈殿物をろ過し、水およびエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、11.7gの生成物を得た。
MS(ESI+)m/z=333.0[M+H]+
10.13gの3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−8−ニトロキノリン(30.5ミリモル)を150mlの酢酸中に懸濁させ、110℃に加温した。8.51gの鉄粉末(152ミリモル)を攪拌しながら少量ずつ添加した。攪拌を1時間続けた。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチル間に分配した。有機相を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層に水を添加し、pHを急速攪拌下で、アンモニア水でアルカリ状態に調整した。有機層を分離し、水で2回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて、9.2gの生成物を得た。
MS(ESI+)m/z=303.0[M+H]+
9.214gの3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリン−8−アミン(30.5ミリモル)を50mlのトリフルオロ酢酸中に溶解させた。この混合物を濃縮して、トリフルオロアセテート塩を得て、次いで、これをアセトニトリル中に溶解させた。150mlのアセトニトリル中4.71gの亜硝酸n−ブチル(45.7ミリモル)を0℃に冷却し、3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリン−8−アミン(100mLのアセトニトリル中に溶解させた)のトリフルオロアセテート塩のアセトニトリル溶液を0−+5℃で滴下した。10分間攪拌後、22.52gのヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを複数回に分けて添加し、この反応混合物を約0℃で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を蒸発乾固させ、残留物をイソプロパノールで処理した。沈殿物をろ過し、少量のイソプロパノールおよびn−ヘプタンで洗浄し、真空中に乾燥させて、生成物を得た。さらなる生成物をそのろ液を乾燥まで蒸発させることによって得て、残留物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:n−ヘプタン/酢酸エチル)で精製して、総量6.4gの生成物を得た。
MS(ESI+)m/z=413.9[M+H]+
5mLのトルエン中0.255gの3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−8−ヨードキノリン(0.617ミリモル)、0.114gの(3aS,6aS)−エチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート(0.617ミリモル)、0.404gの炭酸セシウム(1.234ミリモル)、0.014gの酢酸パラジウム(0.062ミリモル)および0.029gのX−Phos(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、0.062ミリモル)を90℃で8時間攪拌した。この反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:トルエン/メタノール10/1+2.5%トリエチルアミン)で直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、溶媒を蒸発させて、0.271gの所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく実施例26で用いた。
0.264gの(3aS,6aS)−エチル1−(3−(3−フルオロ−フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート(0.562ミリモル)および0.338gのヨウ化トリメチルシリル(1.687ミリモル)の溶液をクロロホルム(5mL)中還流において1.5時間およびさらに室温で16時間攪拌した。さらなるヨウ化トリメチルシリルを添加し、この反応混合物を還流において6時間攪拌した。この混合物を室温に冷却させた。次いで、0.27gのメタノール(8.43ミリモル)を攪拌しながら添加し、攪拌を30分間続けた。溶媒を蒸発させ、残存物質を水で処理し、pHを濃アンモニア水でアルカリpHに調整した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび分取HPLCで精製した。遊離塩基のテトラヒドロフラン/ジエチルエーテル中の溶液にジエチルエーテル中2NHClを添加することによって塩酸塩を得た。それにより、沈殿物が形成され、これをろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、10mgの生成物を得た。
3−(3−(フルオロフェニルスルホニル)−8−ヨードキノリンおよび(1S,5R)−tert−ブチル3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボキシレートをカップリングさせることによって実施例25.4と類似の方法によって、0.153gの(1S,5R)−tert−ブチル3−(3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリン−8−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボキシレートを調製した。
実施例27由来の0.150gの(1S,5R)−tert−ブチル3−(3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリン−8−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボキシレートを5mlのエタノール中に溶解させた。イソプロパノール中5NHCl5mLを添加し、この混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を少量のエタノール中に溶解させ、ジエチルエーテルの添加により沈殿させた。エタノール/イソプロパノール(2:1)から再結晶させて、0.0275gの生成物を得た。
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−8−ヨードキノリンを1−(tert−ブトキシカルボニル)−オクタヒドロピロロ[2,3−c]ピロール−5−イウムクロライドとカップリングさせ、その後イソプロパノール中HClでtert−ブチル−オキシカルボニル誘導体を脱保護することにより実施例27および実施例28と類似の方法によって、0.088gの5−(3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリン−8−イル)オクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イウムクロライドを調製した。
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−8−ヨードキノリンを市販の(3aR,6aS)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルとカップリングさせ、その後、イソプロパノール中HClでtert−ブチル−オキシカルボニル誘導体を脱保護することにより実施例27および実施例28と類似の方法によって、0.145gの3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(3aR,6aS)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル−キノリン塩酸塩を調製した。
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−8−ヨードキノリンを市販のオクタヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボン酸tert−ブチルエステルとカップリングさせ、その後、イソプロパノール中HClでtert−ブチル−オキシカルボニル誘導体を脱保護することにより実施例27および実施例28と類似の方法によって、0.073gの6−(3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリン−8−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−1−イウムクロライドを調製した。
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−8−ヨードキノリンを(1R,5S)−tert−ブチル3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボキシレートとカップリングさせ、その後、イソプロパノール中HClでtert−ブチル−オキシカルボニル誘導体を脱保護することにより実施例27および実施例28と類似の方法によって、0.081gの8−[(1S,5S)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリン塩酸塩を調製した。
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−8−ヨードキノリンを市販のtert−ブチルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−カルボキシレートとカップリングさせ、その後、イソプロパノール中HClでtert−ブチル−オキシカルボニル誘導体を脱保護することにより実施例27および実施例28と類似の方法によって、0.072gの5−(3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリン−8−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イウムクロライドを調製した。
34.1 tert−ブチル5−ベンジルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−カルボキシレート
0.777gの臭化ベンジル(4.54ミリモル)を、1.028gの市販のtert−ブチルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−カルボキシレート(4.54ミリモル)、1.883gの炭酸カリウム(13.62ミリモル)およびスパチュラ先端部の18−クラウン−6の25mlのテトラヒドロフラン中混合物に滴下した。この反応混合物を室温で16時間攪拌し、ろ過し、ろ過液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、1.413gの生成物を得て、これをさらに精製することなくその後の工程で用いた。
MS(ESI+)m/z=317.2[M+H]+
1.355gのtert−ブチル5−ベンジルヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−カルボキシレート(4.28ミリモル)を10mlのエタノール中に溶解させた。この溶液にイソプロパノール中5NHCl20mlを添加し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加後、生成物が沈殿した。この生成物をろ過し、ジエチルエーテルでさらに洗浄後、生成物を乾燥させた。さらなる生成物を、ろ液を濃縮して、ジエチルエーテルから結晶化させて得た。合わせた量の生成物は1.07gであった。
MS(ESI+)m/z=217.2[M+H]+
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−8−ヨードキノリンを5−ベンジルオクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2,5−ジウムクロライドとカップリングさせることにより実施例27と類似の方法によって、0.367gの8−(5−ベンジル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)−イル)−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリンを調製した。
0.05gのPd/C(10%)の1mlの水中懸濁液を、0.331gの8−(5−ベンジル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)−イル)−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリン(0.66ミリモル)の10mlのエタノール中溶液に添加した。この混合物を80℃に加熱した。次いで、2mlの水中0.41gのギ酸アンモニウム(6.61ミリモル)を添加した。80℃で1時間後、さらなる触媒およびギ酸アンモニウムを添加した。攪拌を80℃で1時間続けた。次いで、触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび水間に分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:トルエン/メタノール10/1+2.5%トリエチルアミン、Analogix SF15/24g)で精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、ジエチルエーテル中HClを添加することによって塩酸塩を形成させた。0.018gの生成物を得た。
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−8−ヨードキノリンを(3aS,6aS)−1−ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロールとカップリングさせることにより実施例27と類似の方法によって、0.157gの8−((3aS,6aS)−1−ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリンを調製した。
0.05gの3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−((3aR,6aS)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)キノリン塩酸塩(0.117ミリモル)をメタノール中に溶解させた。メタノール中水酸化ナトリウム1当量を添加し、この混合物を濃縮した。残留物を5mlのジクロロメタン中に溶解させ、その後、0.007gの酢酸(0.117ミリモル)、8.7μlのホルムアルデヒド水溶液(0.117ミリモル)および0.025gのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.117ミリモル)を添加した。反応が終了した後、ジクロロメタンを添加した。有機層を重炭酸ナトリム水溶液で洗浄し、水層をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン中に溶解させ、ジエチルエーテル中HClを添加することによってその塩酸塩を形成させた。ろ過後、生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた(0.033gの生成物を形成した)。
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−8−ヨードキノリンを市販の(3aR,6aS)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルとカップリングさせ、その後、イソプロパノール中HClでtert−ブチル−オキシカルボニル誘導体を脱保護することにより実施例27および実施例28と類似の方法によって、0.045gの5−(3−(4−フルオロフェニルスルホニル)キノリン−8−イル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イウムクロライドを調製した。
実施例39から44の化合物を実施例1から38と類似の方法によって調製した。
MS(ESI+)m/z=398.2[M+H]+
MS(ESI+)m/z=470.2[M+H]+
MS(ESI+)m/z=408.2[M+H]+
MS(ESI+)m/z=448.1[M+H]+
MS(ESI+)m/z=380.1[M+H]+
MS(ESI+)m/z=462.2[M+H]+
以下のクローン化ヒト受容体に結合している放射リガンドの置換
1.超音波処理および分画遠心法による膜の調製
対応する受容体(5−HT6、α1−アドレナリン、ドーパミンD2またはヒスタミンH1の受容体)を発現する安定クローン細胞系由来の細胞をPBS(w/oCa++、Mg++)で洗浄し、0.02%EDTAを有するPBS中で収穫した。これらの細胞を500gで4℃において10分間遠心分離法によって収集し、PBSで洗浄し、遠心分離した(500g、10分、4℃)。このペレットを使用まで−80℃で保存した。膜調製のために、解凍細胞ペレットを氷冷ショ糖緩衝液(0.25Mショ糖、10mMHepes(pH7.4)、DMSO中1mMフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、5μg/mlPepstatin−A、3mM EDTA、0.025%Bacitracin)中に再懸濁させ、Branson Sonifier W−250で均一にした(設定:タイマー4;出力制御3;負荷サイクル定数;2から3サイクル)。細胞破壊を顕微鏡によって検査した。残存する非破壊細胞を1.000gで4℃において10分間ペレット化した。次いで、ショ糖緩衝液上清を60.000gで4℃において1時間遠心分離した(Beckman Ultrazentrifuge XL80)。このペレットを、10ml血清学的ピペットによってピペットで取ることによって、30mlの氷冷トリス緩衝液(20mMトリス(pH7.4)、5μg/mlPepstatinA、0.1mM PMSF、3mM EDTA)中に再懸濁し、60.000gで4℃において1時間遠心分離した。最終再懸濁を、血清学的ピペットによって押すことによって、少量の氷冷トリス緩衝液(上記参照)中で行い、その後Branson Sonifier W−250(設定:タイマー1;出力制御3;負荷サイクル定数;1サイクル)で超音波処理した。タンパク質濃度を決定し(BCA−キット;Pierce)、アリコートを長期保存のために−80℃でまたは液体窒素中に保存した。
受容体結合実験はすべて、試験化合物の様々な濃度(10−5から10−9M、10倍の連続的希釈、繰り返し測定)の存在下で総容量200μlの対応するアッセイ緩衝液において行った。アッセイは、Tomtec MachIII U 96ウェルプレート収穫機を備えた、ポリエチレンイミン(PEI0.1%または0.3%)に予め浸したPackard Unifilter Plate(GF/CまたはGF/B)上でのろ過によって終了させた。プレートを乾燥室中55℃で2時間乾燥させた後、シンチレーションカクテル(BetaPlate Scint;PerkinElmer)を添加した。シンチレーション混合物を添加後2時間に、放射能をMicrobeta Triluxにおいて測定した。液体シンチレーション計数由来のデータを、Statistical Analysis System(SAS):MunsonおよびRodbard(Analytical Biochemistry 107、220−239頁(1980年))により記載されたとおりの「LIGAND」と同様のプログラムを使用して反復非線形回帰分析によって分析した。
h−5−HT6受容体を安定に発現するHEK293細胞(NCBI参照配列番号XM001435)を、25mMHEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mMグルタミンで補給したRPMI1640培地中で培養した。膜調製を第1節に記載したように行った。これらの膜に関して、[3H]−LSD(リセルグ酸ジエチルアミド;Amersham、TRK1038)に対するKD1.95nMは、飽和結合実験によって決定した。アッセイの当日に、膜を解凍し、アッセイ緩衝液(50mMトリス−HCl、5mM CaCl2、0.1%アスコルビン酸、10μMパルギリン、pH7.4)中に8μgタンパク質/アッセイの濃度に希釈し、穏やかなボルテックスによって均一にした。阻害試験のために、1nM[3H]−リセルグ酸ジエチルアミドをアッセイ緩衝液中様々な濃度の試験化合物の存在下で温置した。非特異的結合は1μMメチオテピンで定義した。結合反応は、室温で3.5時間行った。温置の間に、プレートを100rpmにおいてプレートシェーカー上で振とうし、Packard Unifilter GF/C(0.1%PE)プレート上でろ過し、その後、氷冷50mMトリス−HCl、5mM CaCl2による2回洗浄サイクルによって終了させた。
ドーパミンD2受容体を安定に発現するHEK293細胞(NCBI参照配列番号NM_000795)を、25mMHEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mMグルタミンで補給したRPMI1640培地中で培養した。膜調製を第1節に記載したように行った。これらの膜について、[125I]−ヨードスピペロン(PerkinElmer Life Sciences、NEX284)に対するKD0.22nMは、飽和結合実験によって決定した。アッセイの当日に、膜を解凍し、アッセイ緩衝液(50mMトリス−HCl、120mM NaCl、5mM MgCl2、5mM KCl、1.5mM CaCl2、pH7.4)中に15μgタンパク質/アッセイの濃度に希釈し、穏やかなボルテックスによって均一にした。阻害試験のために、0.01nM[125I]−ヨードスピペロン(PerkinElmer Life Sciences、NEX284)をアッセイ緩衝液中様々な濃度の試験化合物の存在下で温置した。非特異的結合は1μMハロペリドールで定義した。結合反応は、室温で1時間行い、Packard Unifilter GF/B(0.1%PEI)プレート上でろ過し、その後氷冷7%ポリエチレングリコール溶液で6回洗浄サイクルによって終了させた。
α1−アドレナリン受容体を安定に発現するCHO−K1細胞(NCBI参照配列番号NM_033303)を、25mMHEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mMグルタミンで補給したRPMI1640培地中で培養した。膜調製を第1節に記載したように行った。これらの膜について、[3H]−プラゾシン(PerkinElmer Life Sciences、NET823)に対するKD0.12nMは、飽和結合実験によって決定した。アッセイの当日に、膜を解凍し、アッセイ緩衝液(50mMトリス−HCl、pH7.4)中で4μgタンパク質/アッセイの濃度に希釈し、穏やかなボルテックスによって均一にした。阻害試験のために、0.1nM[3H]−プラゾシン(PerkinElmer Life Sciences、NET823)をアッセイ緩衝液中様々な濃度の試験化合物の存在下で温置した。非特異的結合は1μMフェントラミンで定義した。結合反応は、室温で1時間行い、Packard Unifilter GF/C(0.1%PEI)プレート上でろ過し、その後氷冷アッセイ緩衝液で3回洗浄サイクルによって終了させた。
ヒスタミンH1受容体を安定に発現するCHO−K1細胞(Euroscreen−ES−390−C、NCBI参照配列番号NM_000861)を、25mMHEPES、10%ウシ胎仔血清および1−2mMグルタミンで補給したRPMI1640培地中で培養した。膜調製を第1節に記載したように行った。これらの膜について、[3H]−ピリラミン(PerkinElmer Life Sciences、NET594)に対するKD0.83nMは飽和結合実験によって決定した。アッセイの当日に、膜を解凍し、アッセイ緩衝液(50mM Na2HPO4、50mM KH2PO4、pH7.4)中6μgタンパク質/アッセイの濃度に希釈し、穏やかなボルテックスによって均一にした。阻害試験のために、1nM[3H]−ピリラミン(PerkinElmer Life Sciences、NET594)をアッセイ緩衝液中の様々な濃度の試験化合物の存在下で温置した。非特異的結合は、1μMピリラミンで定義した。結合反応を室温で50分間行い、Packard Unifilter GF/C(0.3%PEI)プレート上でろ過し、その後氷冷アッセイ緩衝液で2回洗浄サイクルによって終了させた。
液体シンチレーション計数由来のデータをStatistical Analysis
System(SAS):MunsonおよびRodbard(Anal.Biochem.1980年、107、202−239頁)により記載されたとおりの「LIGAND」と同様のプログラムを使用することにより反復非線形回帰分析によって分析した。当てはめ(Fitting)をFeldman(Anal.Biochem.1972年、48、317−338頁)によって記載された式に従って行った。IC50、nHおよびKi値は幾何平均として表した。試験化合物の最も高い濃度が特異的放射リガンド結合の30%未満を阻害した、試験化合物に対する親和性が低い受容体について、Ki−値はCheng and Prusoffの等式(Biochem.Pharmacol.1973年、22、2099−2108頁)に従って決定し、より大きい(>)として表した。
Claims (29)
- 式(I)のキノリン化合物
Rは、式R−1からR−44:
R1は、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6ハロアルコキシ−C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ハロシクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、アリール−C1−C4−アルキル、ヘタリール−C1−C4−アルキル、C3−C6−アルケニル、C3−C6−ハロアルケニル、ホルミル、C1−C4−アルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、ここで、最後に記述された2つの部分のフェニル環は非置換であり、またはハロゲン、C1−C4−アルキルもしくはC1−C4−ハロアルキルから選択される、1、2もしくは3個の置換基を担持し)の基から選択される基であり;
nは、0、1または2であり;
mは、0、1、2または3であり;
Ra、Rbは、ハロゲン、CN、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C(O)Raa、C(O)NRccRbbおよびNRccRbbからなる群から独立して選択され;
ここで、Raaは、水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシまたはC1−C4−ハロアルコキシであり、
Rcc、Rbbは、水素およびC1−C4−アルキルからなる群から独立して選択され;
Xは、CH2、C(O)、S、S(O)またはS(O)2であり;これは、キノリン環の3位または4位に位置しており;
Arは、基Ar1、Ar2−Ar3またはAr2−O−Ar3であり、ここで、Ar1、Ar2およびAr3はそれぞれ、アリールおよびヘタリール(アリールおよびヘタリール部分は非置換であっても、1,2,3個の置換基Rxを担持してよい。)からなる群から独立して選択され、ここで、
Rxは、ハロゲン、CN、NO2、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−ハロアルケニル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−ハロシクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−ハロアルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−ハロアルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−ハロアルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C1−C6−ハロアルキルスルホニル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−ハロアルキルカルボニル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−ハロアルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、NH−C(O)−NRx1Rx2、NRx1Rx2、NRx1Rx2−C1−C6−アルキレン、O−NRx1Rx2であり、ここで、最後に記述された4個の基中のRx1およびRx2は、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−ハロアルキルもしくはC1−C6−アルコキシであり、または最後に記述された4個の基中Rx1およびRx2は窒素原子と一緒になって、N結合5員、6員もしくは7員の飽和へテロ単環またはN結合7員、8員、9員もしくは10員の飽和ヘテロ二環(非置換であり、またはC1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−ヒドロキシアルキルおよびC1−C4−アルコキシから選択される1、2、3もしくは4個の基を担持する。)を形成し、ならびにここで、Arの隣接炭素原子に結合している2個の基Rxは、飽和または不飽和の5員または6員の炭素環またはヘテロ環(これはそれ自体、基Rxを担持してよい。)を形成してもよい。]
または該化合物の生理学的に許容される酸付加塩もしくはN−酸化物。 - R1が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 部分Rが、式R−1、R−3、R−5、R−6、R−8、R−9、R−10、R−11、R−12、R−13、R−15、R−17、R−21、R−22、R−24、R−25、R−27、R−28、R−29、R−34、R−35、R−36、R−37、R−38およびR−44の基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 部分Rが、式R−16である、請求項1に記載の化合物。
- XがSO2である、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- XがCH2である、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- XがC(O)である、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- Xがキノリニル部分の3位に位置している、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- Xがキノリニル部分の4位に位置している、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
- Arが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンソチアジアゾリル、ベンゾモルホリニルまたはインダニルであり、ここで、環状基Arは非置換であるまたは1、2もしくは3個の請求項1に定義されたとおりの置換基Rxを担持し得る、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
- Arが、非置換であるまたは1、2もしくは3個の請求項1に定義されたとおりの置換基Rxを担持し得るフェニルである、請求項10に記載の化合物。
- Rxが、ハロゲン、CN、C1−C4−アルキル、C1−C4−ハロアルキル、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−ハロアルコキシ、C3−C6−シクロアルキルおよび基NRx1Rx2から選択される、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
- mが0である、請求項1から12のいずれかに記載の化合物。
- nが0である、請求項1から13のいずれかに記載の化合物。
- 次の化合物:
8−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−3−(フェニルスルホニル)キノリン;
ベンジル6−(3−(フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−カルボキシレート;
tert−ブチル2−(3−(フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5(6H)−カルボキシレート;
3−(フェニルスルホニル)−8−(1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)−イル)キノリン;
(1R,5S)−tert−ブチル3−(3−フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボキシレート;
8−((1S,5S)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−3−(フェニルスルホニル)キノリン;
(3aS,6aS)−エチル1−(3−(フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート;
tert−ブチル5−(3−(4−フルオロフェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−カルボキシレート;
tert−ブチル5−(3−(フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)オクタヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート;
1−(3−(フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)デカヒドロ−1,5−ナフチリジン;
tert−ブチル2−(3−(4−フルオロフェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5(6H)−カルボキシレート;
8−((3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−イル)−3−(フェニルスルホニル)−キノリン;
3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−8−(1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)−イル)キノリン;
3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−8−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)キノリン;
tert−ブチル5−(3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート;
8−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)キノリン;
tert−ブチル5−(3−(3−(5−(tert−ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート;
8−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−3−(3−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)フェニルスルホニル)キノリン;
tert−ブチル2−(3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5(6H)−カルボキシレート;
8−(1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)−イル)−3−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)キノリン;
tert−ブチル5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1(2H)−カルボキシレート;
8−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)キノリン;
(3aR,6aS)−tert−ブチル5−(3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート;
8−((3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)キノリン;
(3aS,6aS)−エチル−1−(3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−カルボキシレート;
(1S,5R)−tert−ブチル3−(3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリン−8−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボキシレート;
3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール−5−イル)キノリン;
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−8−(オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)キノリン
8−[(1S,5S)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル]−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリン;
3−(3−フルオロフェニルスルホニル)−8−(オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)キノリン;
8−(5−ベンジル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)−イル)−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリン;
3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)キノリン;
8−((3aS,6aS)−1−ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)−3−(3−フルオロフェニルスルホニル)キノリン;
3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−((3aR,6aS)−5−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−キノリン;
3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−8−(オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)キノリン;
3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−8−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)キノリン;
8−(5−ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−3−(フェニルスルホニル)−キノリン;
8−(5−メチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)−イル)−3−(フェニルスルホニル)キノリン;
2−(3−(フェニルスルホニル)キノリン−8−イル)ドデカヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;及び
8−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−3−(フェニルスルホニル)キノリン
から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物、または該化合物の生理学的に許容される酸付加塩もしくはN−酸化物。 - 3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(3aS,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−1−イル−キノリンである、請求項1の化合物、または該化合物の生理学的に許容される酸付加塩もしくはN−酸化物。
- 8−(1R,5R)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル−3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−キノリンである、請求項1の化合物、または該化合物の生理学的に許容される酸付加塩もしくはN−酸化物。
- 3−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−8−(3aR,6aS)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル−キノリンである、請求項1の化合物、または該化合物の生理学的に許容される酸付加塩もしくはN−酸化物。
- 8−(1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)キノリンである、請求項1の化合物、または該化合物の生理学的に許容される酸付加塩もしくはN−酸化物。
- 必要に応じて、少なくとも1種の生理学的に許容される担体または補助物質と一緒に、少なくとも1種の請求項1から22のいずれかに記載の式(I)の化合物を含む、中枢神経系の疾患、嗜癖疾患または肥満症から選択される内科的障害を治療するための薬学的組成物。
- 内科的障害が中枢神経系の疾患である、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 認知機能障害を治療するための、請求項23に記載の薬学的組成物。
- アルツハイマー病関連の認知機能障害を治療するための、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 統合失調症関連の認知機能障害を治療するための、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 内科的障害が嗜癖疾患である、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 内科的障害が肥満症である、請求項23に記載の薬学的組成物。
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