KR20100039300A - 세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하는데 적합한 퀴놀린 화합물 - Google Patents

세로토닌 5-ｈｔ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하는데 적합한 퀴놀린 화합물 Download PDF

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카르슈텐 빅케
릴리아네 운거
마리오 메츨러
볼프강（사망） 베르네트
마티아스 마이러
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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 퀴놀린 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다. 당해 화합물은 가치있는 치료학적 특성을 갖고, 특히 세로토닌 5-HT6 수용체의 조절에 반응하는 질환을 치료하는 데 적합하다.
화학식 I
Figure 112009082000171-PCT00034
위의 화학식 I에서,
R은 화학식 R의 잔기이고,
m, n, Ra, Rb, X 및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같다.
화학식 R
Figure 112009082000171-PCT00035
위의 화학식 R에서,
*는 퀴놀리닐 라디칼에 대한 결합 부위를 나타내고,
A, B, X', Y, Q, R1, R2, R3, R4, R5, p 및 q는 제1항에서 정의한 바와 같다.
퀴놀린 화합물, 세로토닌 5-HT6 수용체, 중추신경계 질환, 중독 질환, 비만

Description

세로토닌 5-ＨＴ6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하는데 적합한 퀴놀린 화합물{Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor}
본 발명은 신규한 퀴놀린 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물은 가치있는 치료학적 특성을 가지며, 특히 세로토닌 5-HT6 수용체의 조절에 반응하는 질환의 치료에 적합하다.
모노아민 신경전달물질 및 국소 호르몬인 세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT)은 트립토판의 수산화 및 탈카복실화에 의해 형성된다. 가장 큰 농도는 위장관의 엔테로크로마핀 세포에서 찾을 수 있고, 나머지는 주로 혈소판 및 중추신경계(CNS)에 존재한다. 5-HT는 막대한 수의 생리학적 및 병태생리학적 경로와 관련된다. 말초에서, 이는 다수의 평활근을 수축시키고, 내피-의존 혈관확장을 유도한다. CNS에서, 이는 식욕, 기분, 불안, 환각, 수면, 구토 및 통증 지각의 조절을 포함하는 광범위한 기능과 관련되는 것으로 여겨진다.
5-HT를 분비하는 뉴론은 세로토닌성이라고 칭한다. 5-HT는 특정한(세로토닌성) 뉴론과 상호작용 하에 이의 기능을 발휘한다. 현재까지, 5-HT 수용체의 7개의 유형이 확인되었다: 5-HT1(하위유형 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 및 5-HT1F), 5-HT2(하위유형 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5(하위유형 5-HT5A 및 5-HT5B), 5-HT6 및 5-HT7. 이들 수용체의 대부분은 아데닐레이트 사이클라제 또는 포스포리파제 Cγ의 활성에 영향을 주는 G-단백질과 커플링된다.
사람 5-HT6 수용체는 전적으로 아데닐릴 사이클라제와 커플링된다. 이들은 뇌의 변연, 선조 및 피질 영역 도처에 분포하고, 항정신병약에 대한 높은 친화력을 나타낸다.
적합한 물질에 의한 5-HT6 수용체의 조절은 인지 기능장애, 예를 들면, 기억, 인지 및 학습 결핍, 특히 알츠하이머병, 노화 관련 인지 감퇴 및 경도 인지 손상과 관련된 결핍, 주의력 결핍 장애/과다활동 증후군, 성격 장애, 예를 들면, 정신분열증, 특히 정신분열증과 관련된 인지 결핍, 정서 장애, 예를 들면, 우울증, 불안증 및 강박 신경 장애, 운동 장애(motion/motor disorder), 예를 들면, 파킨슨병 및 간질, 편두통, 수면 장애(일주기율의 방해를 포함), 섭식 장애, 예를 들면, 거식증 및 과식증, 특정한 위장 장애, 예를 들면, 과민성 장 증후군, 신경퇴행과 관련된 질환, 예를 들면, 뇌졸중, 척추 또는 두부 외상, 두부 손상, 예를 들면, 뇌수종, 약물 중독 및 비만을 포함한 특정 장애를 개선함이 예상된다.
5-HT6 수용체에 대한 친화력을 갖는 퀴놀린 화합물은 선행 기술, 예를 들면, US 2007/0027161, WO 2007/039219, WO 2006/053785, WO 05/026125, WO 05/113539 및 WO 03/080580에 기재되어 있다.
US 2007/0027161, WO 05/026125 및 WO 03/080580에 기재된 화합물은 퀴놀린 잔기의 8-위치에 임의로 치환된 피페라진-1-일 라디칼 또는 호모피페라진-1-일 라디칼을 갖는다.
WO 05/113539에 기재된 화합물은 퀴놀린 잔기의 8-위치에 아미노-치환된 피페리딘-1-일 라디칼 또는 피롤리딘-1-일 라디칼을 갖는다.
WO 05/113539에 기재된 화합물은 퀴놀린 잔기의 8-위치에 아미노메틸 또는 아미노에틸 라디칼을 갖는다.
그러나, 여전히 5-HT6 수용체에 대한 높은 친화력을 갖고 당해 수용체에 높은 선택성을 나타내는 화합물의 제공이 요구되고 있다. 특히, 화합물은 아드레날린성 수용체, 예를 들면, α1-아드레날린성 수용체, 히스타민 수용체, 예를 들면, H1-수용체 및 도파민 수용체, 예를 들면, D2-수용체의 조절과 관련된 상당한 부작용, 예를 들면, 체위성 저혈압, 반사성 빈맥; 파라조신, 테라조신, 독사조신 및 라베탈롤의 항고혈압 효과의 강화 또는 α1-아드레날린성 수용체의 차단과 관련된 어지러움, 체중 증가, 진정 작용, 졸음 또는 H1-수용체의 차단과 관련된 중추 억제 약물의 강화, 또는 추체외로 운동 장애, 예를 들면, 긴장이상, 파킨슨증후군, 정좌불능증, 지발성 운동장애 또는 토끼 증후군, 또는 엔도크린 효과, 예를 들면, D2-수용체의 차단과 관련된 프로락틴 상승(유루증, 여성형 유방, 월경 변경, 남성의 성기 능장애)을 피하거나 감소시키기 위하여, 이들 수용체에 대한 낮은 친화력을 나타내야한다.
본 발명의 목적은 5-HT6 수용체에 대한 높은 친화력과 선택성을 갖고, 따라서 5-HT6 수용체와 관련되거나 이의 영향을 받는 장애를 치료하는 화합물을 제공하는 것이다.
화합물은 또한 우수한 약리학적 프로파일, 예를 들면, 우수한 뇌 혈장 비율, 우수한 생체이용률, 우수한 대사 안정성 또는 미토콘드리아 호흡의 감소된 억제를 가져야 한다.
발명의 개요
본 발명에 이르러, 본원에 정의된 화학식 I의 퀴놀린 화합물, 생리학적으로 허용되는 이들의 산 부가염 및 이의 N-옥사이드가 5-HT6 수용체에 대해 놀랍고 예기치 않은 정도의 선택적 결합을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 및 N-옥사이드에 관한 것이다.
Figure 112009082000171-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R은 화학식 R의 잔기이고,
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C(O)Raa, C(O)NRccRbb 및 NRccRbb로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Raa는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이고, Rcc 및 Rbb는 독립적으로 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 CH2, C(O), S, S(O) 또는 S(O)2이고, 이는 퀴놀린 환의 3-위치 또는 4-위치에 위치하고;
Ar은 라디칼 Ar1, Ar2-Ar3 또는 Ar2-O-Ar3이고, 여기서, Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 아릴 또는 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴 또는 헤트아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 치환체 Rx를 가질 수 있으며, Rx는 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알 콕시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-할로알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-할로알킬설포닐, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-할로알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NRx1Rx2, NRx1Rx2, NRx1Rx2-C1-C6-알킬렌 또는 O-NRx1Rx2이고, 마지막에 언급된 4개의 라디칼에서, Rx1 및 Rx2는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시이거나, 질소 원자와 함께 N-결합된 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로모노사이클 또는 N-결합된 7원, 8원, 9원 또는 10원 포화 헤테로바이사이클을 형성하고, 이들 N-결합된 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로모노사이클 및 N-결합된 7원, 8원, 9원 또는 10원 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-하이드록시알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼을 갖고, Ar의 인접하는 탄소원자에 결합된 2개의 라디칼 Rx는, 그 자체가 라디칼 Rx를 가질 수 있는 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
Figure 112009082000171-PCT00002
위의 화학식 R에서,
*는 퀴놀리닐 라디칼에 대한 결합 부위를 나타내고;
A는 (CH2)a이고, 여기서, a는 0, 1, 2 또는 3이고;
B는 (CH2)b이고, 여기서, b는 0, 1, 2 또는 3이고;
X'는 (CH2)x이고, 여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고;
Y는 (CH2)y이고, 여기서, y는 0, 1, 2 또는 3이고;
단, a + b는 1, 2, 3 또는 4이고, x + y는 1, 2, 3 또는 4이고, a + b + x + y는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
Q는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-할로알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴-C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-할로알케닐, 포르밀, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알콕시카보닐, 페녹시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고, 마지막에 언급한 2개의 잔기에서 페닐 환은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖고, R1은 특히 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-할로알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴-C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-할로알케닐, 포르밀, C1-C4-알킬카보닐 및 C1-C4-알콕시카보닐이고;
R2는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고;
R3은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R4는, 존재하는 경우, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고, X 및/또는 Y에 결합되거나,
p가 1 또는 2인 경우, 질소 원자에 인접한 X 또는 Y의 탄소원자에 결합된 하나의 라디칼 R4는 R1과 함께, 1 또는 2개의 라디칼 R6을 가질 수 있는 선형 C2-C5-알킬렌일 수도 있거나,
p가 2인 경우, X 또는 Y의 인접하는 탄소원자에 결합된 2개의 라디칼 R4는 함께 1 또는 2개의 라디칼 R6을 가질 수 있는 선형 C2-C5-알킬렌일 수도 있고;
R5는, 존재하는 경우, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고, A 및/또는 B에 결합되고;
R6은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 퀴놀린 화합물 및/또는 이의 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 및/또는 하나 이상의 N-옥사이드를 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질과 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 보조 물질과 함께 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 화학식 I의 퀴놀린 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 및/또는 하나 이상의 N-옥사이드의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물(즉, 화학식 I의 퀴놀린 화합물, 화학식 I의 생리학적으로 허용되는 산 부가염, 화학식 I의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 이들의 산 부가염)은 선택적인 5-HT6 수용체 리간드이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약제로서, 특히 중추신경계의 장애, 중독 질환 또는 비만 치료용 약제로서 특히 적합하 고, 이들 장애 및 질환은 5-HT6 수용체 리간드에 의한 영향에 반응하기 쉽다. 따라서, 본 발명은 포유동물에서의 장애를 치료하는 방법을 또한 제공하고, 당해 방법은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 이들의 산 부가염 및/또는 하나 이상의 이의 N-옥사이드를 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 약제로서, 특히 본 명세서 및 청구범위에 정의된 의학적 장애의 치료용 약제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물로 치료하기 쉬운 질환으로는, 예를 들면, 중추신경계 장애 및 질환, 특히 인지 기능장애, 예를 들면, 기억, 인지 및 학습에서의 결핍, 특히 알츠하이머병과 관련된 결핍, 노화 관련 인지 감퇴 및 경도 인지 손상, 주의력 결핍 장애/과다활동 증후군(ADHD), 성격 장애, 예를 들면, 정신분열증, 특히 정신분열증과 관련된 인지 결핍, 정서 장애, 예를 들면, 우울증, 불안증 및 강박 신경 장애, 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨병 및 간질, 편두통, 수면 장애(일주기율의 방해를 포함), 섭식 장애, 예를 들면, 거식증 및 과식증, 특정 위장관 장애, 예를 들면, 과민성 장 증후군, 신경퇴행과 관련된 질환, 예를 들면, 뇌졸중, 척추 또는 두부 외상 및 두부 손상, 예를 들면, 뇌수종, 약물 중독 및 비만이 있다.
본 발명에 따라, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 즉 처음에 언급된 의미를 갖는 화학식 I의 퀴놀린 화합물, 화학식 I의 생리학적으로 허용되는 산 부가염, 화학식 I의 N-옥사이드 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 산 부가염은 상기 언급된 징후를 치료하는데 사용된다. 단, 기재된 구성의 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 이들이 하나 이상의 비대칭 중심, 다치환된 환 또는 이중 결합을 갖는 경우, 상이한 공간적 배열로 또는 상이한 토토머로서 존재할 수 있으며, 또한 에난티오머 혼합물, 특히 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 토토머 혼합물을 사용하는 것이 가능하지만, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 염 및/또는 이의 N-옥사이드의 각각 본질적으로 순수한 에난티오머, 부분입체이성체 및 토토머를 사용하는 것이 가능하다.
또한, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염을 사용하는 것이 가능하다. 적합한 생리학적으로 허용되는 유기 및 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, C1-C4-알킬설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 방향족 설폰산, 예를 들면, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 및 벤조산이다. 기타 사용가능한 산은 문헌[참조: Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966]에 기재되어 있다.
이들 화합물이 염기성 질소 원자, 예를 들면, 퀴놀린 잔기의 질소 원자를 함유하는 경우, 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드를 사용하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물은 또한 3H, 11C, 13N, 15O, 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123I, 125I 및/또는 131I와 같은 하나 이상의 방사성 핵종의 혼입에 의해 방사성표지될 수 있다. 하나 이상의 방사성 핵종의 혼입은, 예를 들면, WO 2006/053785와 유사하게 방사성 핵종을 혼입하는 표준 방법에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 방사성표지된 화합물은 5-HT6 수용체를 표지하기 위해서 및 포유동물에서, 특히 사람에서 5-HT6 수용체의 영상 진단을 위해서 사용될 수 있다. 본 발명의 방사성표지된 화합물은 포유동물에서 5-HT6 수용체를 발현하는 조직을 영상 진단하기 위해서, 특히 뇌의 영상 진단을 위해서 사용될 수 있다.
본 발명의 방사성표지된 화합물의 특정 양태는 하나 이상의 양전자 방출 방사성 핵종, 예를 들면, 11C, 13N, 15O 또는 18F, 특히 11C 및 18F로부터 선택된 방사성 핵종을 포함하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 방사성표지된 화합물의 특정 바람직한 양태는 R1이 11C-메틸이거나 Ar이 18F-치환된 페닐인 화합물이다. 하나 이상의 양전자 방출 방사성 핵종을 포함하는 본 발명의 방사성표지된 화합물은 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 통한 5-HT6 수용체 관능기의 표지 및 영상 진단에 특히 유용하다. 이들 화합물은 또한 포유동물에서 5-HT6 수용체를 발현하는 조직의 영상 진단, 특히 PET를 통한 뇌의 영상 진단에 특히 유용하다. PET는, 예를 들면, WO 2006/053785에 기재된 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
용어 할로겐과 같이, 상기 변수 정의에 언급된 유기 잔기는 개별 그룹 구성원의 개별 목록에 대한 집합성 용어이다. 접두사 Cn-Cm은, 각각의 경우, 그룹에서 탄소원자의 가능한 수를 나타낸다.
용어 "할로겐"은, 각각의 경우, 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 의미하고, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 의미한다.
본원 및 C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 아릴-C1-C4-알킬 또는 헤트아릴-C1-C4-알킬의 알킬 잔기에서 사용된 용어 "C1-C6-알킬"은, 각각의 경우, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필이다.
본원 및 C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-할로알킬설피닐, C1-C6-할로알킬설포닐, C1-C6-할로알킬카보닐 및 C1-C6-할로알킬카보닐아미노의 할로알킬 잔기에서 사용된 용어 "C1-C6-할로알킬"은, 각각의 경우, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미하고, 당해 그룹의 수소원자는 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 대체된다. 바람직한 할로알킬 잔기는 C1-C4-할로알킬로부터 선택되고, 특히 바람직한 할로알킬 잔기는 C1-C2-할로알킬, 예를 들면, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 등으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C4-알킬렌"은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 2가 알칸디일 그룹을 의미하고, 이의 예로는 메틸렌, 1,1-에틸렌(1,1-에탄디일), 1,2-에틸렌(1,2-에탄디일), 1,1-프로판디일, 1,2-프로판디일, 2,2-프로판디일, 1,3-프로판디일, 1,1-부탄디일, 1,2-부탄디일, 1,3-부탄디일, 1,4-부탄디일, 2,3-부탄디일, 2,2-부탄디일이 있다. 본원에서 사용된 용어 "선형 C1-C4-알킬렌"은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 2가 알칸디일 그룹을 의미하고, 이의 예로는 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,3-프로판디일 및 1,4-부탄디일이 있다.
본원 및 C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬의 알콕시 잔기에서 사용된 용어 "C1-C6-알콕시"는, 각각의 경우, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부틸옥시, 2-부틸옥시, 이소-부틸옥시, 3급-부틸옥시, 펜틸옥시, 1-메틸부틸옥시, 2-메틸부틸옥시, 3-메틸부틸옥시, 2,2-디메틸프로필옥시, 1-에틸프로필옥시, 헥실옥시, 1,1-디메틸프로필옥시, 1,2-디메틸프로필옥시, 1-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 4-메틸펜틸옥시, 1,1-디메틸부틸옥시, 1,2-디메틸부틸옥시, 1,3-디메틸부틸옥시, 2,2-디메틸부틸옥시, 2,3-디메틸부틸옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 1-에틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, 1,1,2-트리메틸프로필옥시, 1,2,2-트리메틸프로필옥시, 1-에틸-1-메틸프로필옥시 및 1-에틸-2-메틸프로필옥시이다.
본원 및 C1-C6-할로알콕시-C1-C4-알킬의 할로알콕시 잔기에서 사용된 용어 "C1-C6-할로알콕시"는, 각각의 경우, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 의미하고, 당해 그룹의 수소원자는 일부 또는 전부가 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 대체된다. 바람직한 할로알콕시 잔기로는 C1-C4-할로알콕시, 특히 C1-C2-플루오로알콕시, 예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등이 있다.
용어 "C1-C6-하이드록시알킬"은 수소원자들 중 하나가 하이드록시 그룹으로 대체된, 탄소수 1 내지 6, 특히 탄소수 1 내지 4(= C1-C4 하이드록시알킬), 특히 탄소수 1 내지 3(= C1-C3 하이드록시알킬)의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, 예를 들면, 2-하이드록시에틸 또는 3-하이드록시프로필이다.
용어 "C1-C6알콕시-C1-C4-알킬"은 수소원자들 중 하나가 C1-C6-알콕시 그룹으로 대체된, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, 예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-메톡시프로필, 2-에톡시프로필, 3-메톡시프로필 또는 3-에톡시프로필이다.
용어 "C1-C6-할로알콕시-C1-C4-알킬"은 수소원자들 중 하나가 C1-C6-할로알콕시 그룹으로 대체된, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이다.
본원 및 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬 및 C3-C6-할로사이클로알킬의 사이클로알킬 잔기에서 사용된 용어 "C3-C6-사이클로알킬"은, 각각의 경우, 탄소수 3 내지 6의 지환족 라디칼이고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 1, 2, 3 또는 4개의 C1-C4-알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 라디칼을 가질 수 있다.
본원 및 C3-C6-할로사이클로알킬-C1-C4-알킬의 할로사이클로알킬 잔기에서 사용된 용어 "C3-C6-할로사이클로알킬"은, 각각의 경우, 탄소수 3 내지 6의 지환족 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이며, 여기서, 하나 이상의 수소 라디칼, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 라디칼은 할로겐, 특히 불소로 대체된다. 예로는 1-플루오로사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 1-플루오로사이클로부틸, 2-플루오로사이클로부틸, 2,2-디플루오로사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1,3-디플루오로사이클로부틸 등이 있다.
본원 및 C3-C6-할로알케닐 및 아릴-C2-C4-알케닐의 알케닐 잔기에서 사용된 용어 "C2-C6-알케닐"은, 각각의 경우, 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6의 일불포화 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 비닐, 알릴 (2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메탈릴 (2-메틸프로프-2-엔-1-일), 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일, 2-에틸프로프-2-엔-1-일 등이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은, 각각의 경우, 페닐 및 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 카보사이클릭 환에 융합된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카보사이클릭 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐이고, 단, 융합 환에서 아릴은 융합 환의 페닐 부분을 통해 결합된다.
본원에서 사용된 용어 "헤트아릴"은, 각각의 경우, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 포함하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼 및 페닐 환 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼에 융합된 5원 또는 6원 헤테로방향족 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 라디칼을 의미하고, 여기서, 헤테로사이클릭 환은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 구성원으로서 포함한다.
5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼의 예로는 피리딜, 즉 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 즉 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 즉 3- 또는 4-피리다지닐, 티에닐, 즉 2- 또는 3-티에닐, 푸릴, 즉 2- 또는 3-푸릴, 피롤릴, 즉 2- 또는 3-피롤릴, 옥사졸릴, 즉 2-, 3- 또는 5-옥사졸릴, 이속사졸릴, 즉 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 티아졸릴, 즉 2-, 3- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 즉 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 피라졸릴, 즉 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 즉 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 예를 들면, 2- 또는 5-[1,3,4]옥사디아졸릴, 4- 또는 5-(1,2,3-옥사디아졸)일, 3- 또는 5-(1,2,4-옥사디아졸)일, 2- 또는 5-(1,3,4-티아디아졸)일, 티아디아졸릴, 예를 들면, 2- 또는 5-(1,3,4-티아디아졸)일, 4- 또는 5-(1,2,3-티아디아졸)일, 3- 또는 5-(1,2,4-티아디아졸)일, 트리아졸릴, 예를 들면, 1H-, 2H- 또는 3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2H-트리아졸-3-일, 1H-, 2H- 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 테트라졸릴, 즉 1H- 또는 2H-테트라졸릴이 있다.
페닐 환 또는 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼에 융합된 5원 또는 6원 헤테로방향족 환의 예로는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사지닐, 치놀리닐, 이소치놀리닐, 푸리닐, 1,8-나프티리딜, 프테리딜, 피리도[3,2-d]피리미딜 또는 피리도이미다졸릴 등이 있다. 이들 융합 헤트아릴 라디칼은 5원 또는 6원 헤테로방향족 환의 임의의 환 원자를 통해서 또는 융합 페닐 잔기의 탄소원자를 통해서 분자의 나머지(보다 정확히는 X 그룹)에 결합될 수 있다.
Ar의 인접하는 탄소원자에 결합된 2개의 라디칼 Rx가 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하는 환 Ar의 예로는 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로인돌릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로벤즈옥사지닐, 테트라하이드로이소치놀리닐, 벤조모르폴리닐, 크로메닐, 크로마닐, 1,2-디하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인데닐 및 인다닐이 있다.
용어 "포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환"은 각각의 경우에 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상이 헤테로 원자를 함유하는 3원 내지 7원 사이클릭 라디칼을 의미한다. 이러한 포화 또는 불포화 3원 내지 7원 헤테로사이클릭 환의 예는 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환을 포함한다. 이의 예로는 위에서 정의한 5원 또는 6원 헤테로방향족 라디칼 이외에 아지리딜, 디아지리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 아제티닐, 디- 및 테트라하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥소티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐 등이 있다.
N-결합된 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로사이클은 일반적으로 분자의 나머지에 부착되어 있는 하나의 질소 원자를 환 구성원으로서 함유하고 임의로 O, S 또는 N과 같은 하나 이상의, 예를 들면, 1 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 환 구성원으로서 함유하여 총 5, 6 또는 7개의 환 구성원 원자를 갖는 포화 헤테로모노사이클릭 라디칼이다. "N-결합된 5원 내지 7원 포화 헤테로사이클"에 대한 예는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일 또는 헥사하이드로디아제핀-1-일, 특히 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피페리딘-1-일 및 모르폴린-4-일이다.
N-결합된 7원 내지 10원 포화 헤테로바이사이클은 일반적으로 분자의 나머지에 부착된 하나의 질소 원자를 환 구성원으로서 함유하고 임의로 O, S 또는 N과 같은 하나 이상의, 예를 들면, 1 또는 2개의 추가의 헤테로 원자를 환 구성원으로서 함유하여 총 7, 8, 9 또는 10개의 환 구성원 원자를 갖는 포화 헤테로바이사이클이다. N-결합된 7원 내지 10원 포화 헤테로바이사이클릭 라디칼의 예는 Q가 N이고, a+b+x+y가 3, 4, 5 또는 6인 화학식 R의 라디칼이다.
5-HT6 수용체에 결합하는 능력에 관해서는 변수 Ar, A, X, n, m, R1, R2, R3, R4, Ra 및 Rb가 아래에 제시된 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양상, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 변수의 바람직한 의미, 바람직한 화학식 I의 화합물 및 본 발명에 따르는 방법 또는 용도의 바람직한 양태에 대한 다음에 주어진 언급은, 각각의 경우, 이들 자체 또는 이들의 조합에 적용된다.
잔기 R에서 변수 x 및 y가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 바람직하다. 바람직하게는, x + y는 1, 2 또는 3이다. 특히, x + y는 1 또는 2이다.
잔기 R에서, 변수 a 및 b가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 바람직하다. 바람직하게는, a + b는 1, 2 또는 3이다. 특히, a + b는 1 또는 2이다.
바람직하게는, a + b + x + y는 3, 4, 5 또는 6, 특히 3, 4 또는 5이다.
잔기 R에서, 변수 a 및 b가 0, 1 또는 2이고, x 및 y가 0, 1 또는 2이고, a + b가 1, 2 또는 3이고, x + y가 1, 2 또는 3이고, a + b + x + y가 3, 4, 5 또는 6, 특히 3, 4 또는 5인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 보다 바람직하다.
잔기 R에서, 변수 Q가 N인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태는 잔기 R에서, 변수 Q가 CH인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
잔기 R에서, 변수 R1이 수소, C1-C4-알킬, C3-C4-알케닐 또는 사이클로프로필메틸인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 바람직하다. 특히 바람직한 양태에서, R1은 수소이다.
잔기 R에서, 변수 R1이 벤질, 벤질옥시카보닐 또는 C1-C4-알콕시카보닐, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 부톡시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 또한 바람직하다. 이들 화합물은 R1이 수소인 화학식 I의 화합물 제조시 유용한 중간체이다.
잔기 R에서, 변수 R2가 수소인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 바람직하다. 잔기 R에서, 변수 R3이 수소인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 또한 바람직하다. 특히, R2 및 R3은 둘 모두 수소이다.
잔기 R에서, 변수 q가 0인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 바람직하다.
잔기 R에서, 변수 p가 0인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태는 p가 2이고, X 또는 Y의 인접하는 탄소원자에 결합된 2개의 라디칼 R4가 함께 치환되지 않거나 본원에서 정의한 바와 같은 라디칼 R6을 1 또는 2개 가질 수 있는 선형 C2-C5-알킬렌인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 p가 1이고, 라디칼 R1이 질소 원자에 인접한 X 또는 Y의 탄소원자에 결합된 라디칼 R4와 함께 치환되지 않거나 본원에서 정의한 바와 같은 라디칼 R6을 1 또는 2개 가질 수 있는 선형 C2-C5-알킬렌인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다.
잔기 R에서, 변수 a, b, x, y, p, q, Q, R1, R2 및 R3이 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 특히 바람직하다:
a는 0, 1 또는 2이고,
b는 0, 1 또는 2이고,
x는 0, 1 또는 2이고,
y는 0, 1 또는 2이고,
단 a + b는 1, 2 또는 3이고, x + y는 1, 2 또는 3이고, a + b + x + y는 3, 4, 5 또는 6, 특히 3, 4 또는 5이고,
p는 0이고,
q는 0이고,
Q는 N이고,
R1은 수소, C1-C4-알킬, C3-C4-알케닐 또는 사이클로프로필메틸, 특히 수소이거나, R1은 벤질 또는 부톡시카보닐이고,
R2는 수소이고,
R3은 수소이다.
잔기 R이 화학식 R-1 내지 R-44의 라디칼인 화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 특히 바람직하다:
Figure 112009082000171-PCT00003
Figure 112009082000171-PCT00004
Figure 112009082000171-PCT00005
상기 화학식들에서,
R1은 제1항에서 정의하는 바와 같고,
*는 퀴놀리닐 라디칼에 대한 결합 부위를 나타낸다.
잔기 R이 화학식 R-1 내지 R-38 및 R-44의 라디칼, 특히 화학식 R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 및 R-44의 라디칼로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드 및 이들의 염이 보다 바람직하다. 잔기 R이 화학식 R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 및 R-44의 라디칼로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드 및 이들의 염이 특히 바람직하고, R이 화학식 R-11 및 R-12의 라디칼로부터 선택되는 화합물이 가장 바람직하다. R이 화학식 R-44의 라디칼인 본 발명의 화합물이 특히 바람직하다.
폴리사이클릭 라디칼 R에서, 브릿징 탄소원자(즉, R2 및 R3을 각각 갖는 탄소원자)는 키랄성 중심을 생성할 수 있다. 본 발명은 R이 에난티오머의 혼합물인 화합물 뿐만 아니라 R이 에난티오머적으로 풍부하거나 에난티오머적으로 순수한 화합물에 관한 것이다. 라디칼 R, 특히 라디칼 R-5, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 및 R-44의 가능한 에난티오머를 이후에 제공한다:
Figure 112009082000171-PCT00006
Figure 112009082000171-PCT00007
본 발명의 특히 바람직한 양태는 X가 SO2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 X가 CH2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 X가 카보닐 그룹, 즉 C(=O)인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 양태에서, X는 퀴놀리닐 잔기의 3-위치에 위치하고, 즉, 당해 양태는 다음 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112009082000171-PCT00008
본 발명의 또 다른 양태에서, X는 퀴놀리닐 잔기의 4-위치에 위치하고, 즉, 당해 양태는 다음 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112009082000171-PCT00009
화학식 Ia 및 Ib의 화합물 중에서, X가 SO2인 화합물이 바람직하다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물 중에서, 잔기 R에서, 변수 a, b, x, y, p, q, Q, R1, R2 및 R3이 바람직한 의미들 중의 하나를 갖고, 특히 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물 및 이들의 염이 바람직하다:
a는 0, 1 또는 2이고,
b는 0, 1 또는 2이고,
x는 0, 1 또는 2이고,
y는 0, 1 또는 2이고,
단, a + b는 1, 2 또는 3이고, x + y는 1, 2 또는 3이고, a + b + x + y는 3, 4, 5 또는 6, 특히 3, 4 또는 5이고,
p는 0이고,
q는 0이고,
Q는 N이고,
R1은 수소, C1-C4-알킬, C3-C4-알케닐 또는 사이클로프로필메틸, 특히 수소이거나, R1은 벤질 또는 부톡시카보닐이고,
R2는 수소이고,
R3은 수소이다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물 중에서, X가 SO2이고, R이 화학식 R-1 내지 R-44의 잔기, 특히 화학식 R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 또는 R-44의 잔기, 보다 바람직하게는 화학식 R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 또는 R-44의 잔기, 가장 바람직하게는 화학식 R-11 또는 R-12 또는 R- 44의 잔기이고, R1이 위에서 정의한 바와 같고, 특히 수소인 화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물 및 이들의 염이 특히 바람직하다.
본 발명의 매우 바람직한 양태는 다음 화학식 Ia.a의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ia.a
Figure 112009082000171-PCT00010
위의 화학식 Ia.a에서,
n, m, Ar, Ra 및 Rb는 본원에서 정의한 바와 같고,
R은 위에서 정의한 바와 같고, 예를 들면, 화학식 R-1 내지 R-44의 잔기, 특히 화학식 R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 또는 R-44의 잔기, 보다 바람직하게는 화학식 R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 또는 R-44의 잔기, 가장 바람직하게는 화학식 R-11 또는 R-12 또는 R-44의 잔기이고,
R1은 위에서 정의한 바와 같고, 특히 수소이다.
본 발명의 또 다른 양태는 다음 화학식 Ia.b의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ia.b
Figure 112009082000171-PCT00011
위의 화학식 Ia.b에서,
n, m, Ar, Ra 및 Rb는 본원에서 정의한 바와 같고,
R은 위에서 정의한 바와 같고, 예를 들면, 화학식 R-1 내지 R-44의 잔기, 특히 화학식 R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 또는 R-44의 잔기, 보다 바람직하게는 화학식 R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 또는 R-44의 잔기, 가장 바람직하게는 화학식 R-11 또는 R-12 또는 R-44의 잔기이고,
R1은 위에서 정의한 바와 같고, 특히 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 화학식 Ia.c의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ia.c
Figure 112009082000171-PCT00012
위의 화학식 Ia.c에서
n, m, Ar, Ra 및 Rb는 본원에서 정의한 바와 같고,
R은 위에서 정의한 바와 같고, 예를 들면, 화학식 R-1 내지 R-41의 잔기, 특히 화학식 R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 또는 R-44의 잔기, 보다 바람직하게는 화학식 R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 또는 R-44의 잔기, 가장 바람직하게는 화학식 R-11 또는 R-12 또는 R-44의 잔기이고,
R1은 위에서 정의한 바와 같고, 특히 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 다음 화학식 Ib.a의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ib.a
Figure 112009082000171-PCT00013
위의 화학식 Ib.a에서,
n, m, Ar, Ra 및 Rb는 본원에서 정의한 바와 같고,
R은 위에서 정의한 바와 같고, 예를 들면, 화학식 R-1 내지 R-41의 잔기, 특히 화학식 R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 또는 R-44의 잔기, 보다 바람직하게는 화학식 R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 또는 R-44의 잔기, 가장 바람직하게는 화학식 R-11 또는 R-12 또는 R-44의 잔기이고,
R1은 위에서 정의한 바와 같고, 특히 수소이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는 다음 화학식 Ib.b의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ib.b
Figure 112009082000171-PCT00014
위의 화학식 Ib.b에서,
n, m, Ar, Ra 및 Rb는 본원에서 정의한 바와 같고,
R은 위에서 정의한 바와 같고, 예를 들면, 화학식 R-1 내지 R-41의 잔기, 특히 화학식 R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 또는 R-44의 잔기, 보다 바람직하게는 화학식 R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 또는 R-44의 잔기, 가장 바람직하게는 화학식 R-11 또는 R-12 또는 R-44의 잔기이고,
R1은 위에서 정의한 바와 같고, 특히 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 다음 화학식 Ia.c의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ib.c
Figure 112009082000171-PCT00015
위의 화학식 Ib.c에서
n, m, Ar, Ra 및 Rb는 본원에서 정의한 바와 같고,
R은 위에서 정의한 바와 같고, 예를 들면, 화학식 R-1 내지 R-41의 잔기, 특히 화학식 R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R-11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 또는 R-44의 잔기, 보다 바람직하게는 화학식 R-5, R-11, R-12, R-15, R-16, R-25, R-26 또는 R-44의 잔기, 가장 바람직하게는 화학식 R-11 또는 R-12 또는 R-44의 잔기이고,
R1은 위에서 정의한 바와 같고, 특히 수소이다.
본 발명의 특히 바람직한 양태는 다음 화학식 Ia.a1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ia.a1
Figure 112009082000171-PCT00016
위의 화학식 Ia.a1에서,
n, m, Ar, R1, Ra 및 Rb는 본원에서 정의한 바와 같다.
R1은 특히 수소이다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 양태는 다음 화학식 Ia.a2의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ia.a2
Figure 112009082000171-PCT00017
위의 화학식 Ia.a2에서,
n, m, Ar, R1, Ra 및 Rb는 본원에서 정의한 바와 같다.
R1은 특히 수소이다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 양태는 다음 화학식 Ia.a2a의 화합물에 관 한 것이다.
화학식 Ia.a2a
Figure 112009082000171-PCT00018
위의 화학식 Ia.a2a에서
n, m, Ar, R1, Ra 및 Rb는 본원에서 정의한 바와 같다.
R1은 특히 수소이다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 양태는 다음 화학식 Ia.a2b의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ia.a2b
Figure 112009082000171-PCT00019
위의 화학식 Ia.a2b에서,
n, m, Ar, R1, Ra 및 Rb는 본원에서 정의한 바와 같다.
R1은 특히 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 라디칼 R-1이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a3)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-3의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a4)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-5의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a5)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-5a의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a5a)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-5b의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a5b)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-6의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a6)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-8의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a7)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-9의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a8)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-10의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a9)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-13의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a10)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-15의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a11)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-15a의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a11a)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-15b의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a11b)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-17의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a12)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-21의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a13)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-22의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a14)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-24의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a15)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-25의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a16)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-25a의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a16a)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-25b의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a16b)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-27의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a17)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-28의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a18)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-29의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a19)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-34의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a20)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-35의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a21)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-36의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a22)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-37의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a23)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-38의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a24)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-16의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a25)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-16a의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a25a)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-16b의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a25b)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-26의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a26)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-26a의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a26a)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-26b의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a26b)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-44의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a27)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-44a의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a27a)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태는 R이 화학식 R-44b의 라디칼이고, R1이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia.a의 화합물, 특히 R1이 수소인 화학식 Ia.a의 화합물(화합물 Ia.a27b)에 관한 것이다.
화학식 I에서 및 화학식 Ia, Ib, Ia.a, Ia.b, Ia.c, Ia.a1 내지 Ia.a27에서도, 치환체 Ar은 바람직하게는 라디칼 Ar1, 특히 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사지닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조모르폴리닐 및 인다닐로부터 선택된 라디칼이고, 여기서, 사이클릭 라디칼 Ar1은 치환되지 않거나 위에서 정의한 바와 같은 치환체 Rx를 1, 2 또는 3개 가질 수 있다. Ar이 라디칼 Ar2-Ar3이고, 이때, Ar2 및 Ar3이 서로 독립적으로 페닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar1 및 Ar2는 치환 되지 않거나 위에서 정의한 바와 같은 치환체 Rx를 1, 2 또는 3개 가질 수 있는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 라디칼 Ar2-Ar3에서, 라디칼 Ar2는 바람직하게는 페닐, 피리딜 및 티에닐로부터 선택되고, 라디칼 Ar3은 바람직하게는 페닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 이때 Ar1 및 Ar2는 치환되지 않거나 본원에서 정의한 바와 같은 치환체 Rx를 1, 2 또는 3개 가질 수 있다. Ar이 라디칼 Ar2-O-Ar3이고, 이때 Ar2 및 Ar3이 서로 독립적으로 페닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar1 및 Ar2는 치환되지 않거나 본원에서 정의한 바와 같은 치환체 Rx를 1, 2 또는 3개 가질 수 있는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 라디칼 Ar2-Ar3에서, 라디칼 Ar2는 바람직하게는 페닐, 피리딜 및 티에닐로부터 선택되고, 라디칼 Ar3은 바람직하게는 페닐이고, Ar1 및 Ar2는 치환되지 않거나 본원에서 정의한 바와 같은 치환체 Rx를 1, 2 또는 3개 가질 수 있다.
화학식 I에서 및 화학식 Ia, Ib, Ia.a, Ia.b, Ia.c, Ia.a1 내지 Ia.a27에서도, 치환체 Ar은 보다 바람직하게는 치환되지 않거나 본원에서 정의한 바와 같은 치환체 Rx를 1, 2 또는 3개 가질 수 페닐이다.
Rx가 존재하는 경우, Rx는 바람직하게는 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-사이클로알킬, 및 그룹 NRx1Rx2로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, Rx는 할로겐, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된다.
화학식 I에서 및 화학식 Ia, Ib, Ia.a, Ia.b, Ia.c, Ia.a1 내지 Ia.a27에서도, 변수 m은 바람직하게는 0이다. m이 0과 상이한 경우, Ra는 바람직하게는 할로겐, CN, C1-C4-알킬, 특히 메틸, OCH3, CF3, CHF2, OCHF2 및 OCF3으로부터 선택된다.
화학식 I에서 및 화학식 Ia, Ib, Ia.a, Ia.b, Ia.c, Ia.a1 내지 Ia.a27에서도, 변수 n은 바람직하게는 0이다. m이 0과 상이한 경우, Rb는 바람직하게는 할로겐, CN, C1-C4-알킬, 특히 메틸, OCH3, CF3, CHF2, OCHF2 및 OCF3로부터 선택된다
바람직한 화학식 I의 화합물의 예가 다음 표 1 내지 32b에 제공된다.
표 1: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-11의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-1 내지 Ia.a-225).
Figure 112009082000171-PCT00020
Figure 112009082000171-PCT00021
Figure 112009082000171-PCT00022
Figure 112009082000171-PCT00023
Figure 112009082000171-PCT00024
표 2: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-12의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-226 내지 Ia.a-450).
표 2a: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-12a의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-226a 내지 Ia.a-450a).
표 2b: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-12b의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-226b 내지 Ia.a-450b).
표 3: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-11의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.b.a의 화합물(화합물 Ib.a-1 내지 Ib.a-225).
표 4: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-12의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.b.a의 화합물(화합물 Ib.a-226 내지 Ib.a1-450).
표 4a: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-12a의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.b.a의 화합물(화합물 Ib.a-226a 내지 Ib.a1-450a).
표 4b: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-12a의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.b.a의 화합물(화합물 Ib.a-226b 내지 Ib.a1-450b).
표 5: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-11의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.b의 화합물(화합물 Ia.b-1 내지 Ia.b-225).
표 6: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-12의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.b의 화합물(화합물 Ia.b-226 내지 Ia.b-450).
표 6a: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-12a의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.b의 화합물(화합물 Ia.b-226a 내지 Ia.b-450a).
표 6b: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-12b의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.b의 화합물(화합물 Ia.b-226b 내지 Ia.b-450b).
표 7: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-11의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.c의 화합물(화합물 Ia.c-1 내지 Ia.c-225).
표 8: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-12의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.c의 화합물(화합물 Ia.c-226 내지 Ia.c-450).
표 8a: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-12a의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.c의 화합물(화합물 Ia.c-226a 내지 Ia.c-450a).
표 8b: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-12b의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.c의 화합물(화합물 Ia.c-226b 내지 Ia.c-450b).
표 9: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-1의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-451 내지 Ia.a-675).
표 10: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-3의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-676 내지 Ia.a-900).
표 11: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-5의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-901 내지 Ia.a-1125).
표 11a: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-5a의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-901a 내지 Ia.a-1125a).
표 11b: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-5b의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-901b 내지 Ia.a-1125b).
표 12: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-8의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-1126 내지 Ia.a-1350).
표 13: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-9의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-1351 내지 Ia.a-1575).
표 14: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-10의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-1576 내지 Ia.a-1800).
표 15: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-13의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-1801 내지 Ia.a-2025).
표 16: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-15의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-2026 내지 Ia.a-2250).
표 16a: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-15a의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-2026a 내지 Ia.a-2250a).
표 16b: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-15b의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-2026b 내지 Ia.a-2250b).
표 17: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-17의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-2251 내지 Ia.a-2475).
표 18: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-21의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-2476 내지 Ia.a-2700).
표 19: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-22의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-2701 내지 Ia.a-2925).
표 20: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-24의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-2926 내지 Ia.a-3150).
표 21: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-25의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-3151 내지 Ia.a-3375).
표 21a: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-25a의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-3151a 내지 Ia.a-3375a).
표 21b: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-25b의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-3151b 내지 Ia.a-3375b).
표 22: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-27의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-3376 내지 Ia.a-3600).
표 23: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-28의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-3601 내지 Ia.a-3825).
표 24: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-29의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-3826 내지 Ia.a-4050).
표 25: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-34의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-4051 내지 Ia.a-4275).
표 26: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-35의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-4276 내지 Ia.a-4500).
표 27: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-36의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-4501 내지 Ia.a-4725).
표 28: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-37의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-4726 내지 Ia.a-4950).
표 29: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-38의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-4951 내지 Ia.a-5175).
표 30: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-16의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-5176 내지 Ia.a-5400).
표 30a: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-16a의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-5176a 내지 Ia.a-5400a).
표 30b: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-16b의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-5176b 내지 Ia.a-5400b).
표 31: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-26의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-5401 내지 Ia.a-5625).
표 31a: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-26a의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-5401a 내지 Ia.a-5625a).
표 31b: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-26b의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-5401b 내지 Ia.a-5625b).
표 32: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-44의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-5626 내지 Ia.a-5850).
표 32a: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-44a의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-5626a 내지 Ia.a-5850a).
표 32b: m 및 n이 0이고, R이 화학식 R-44b의 잔기이고, 치환체 Ar 및 R1이 표 A의 1행 내지 225행 중의 하나에 기재된 의미를 갖는 화학식 I.a.a의 화합물(화합물 Ia.a-5626b 내지 Ia.a-5850b).
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 아래 합성 방법에 개설된 바와 같이 수득될 수 있다.
1. 일반적인 합성 경로
Q가 N인 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 화학식 II의 적합한 8-할로 치환된 퀴놀린 화합물 및 화학식 III의 폴리사이클릭 아민으로부터 출발하여 반응식 I에 도시된 바와 같은 염기 촉매된 커플링에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009082000171-PCT00025
위의 반응식 1에서, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, A, B, X, Y, Ra, Rb, Ar, m 및 n은 본원에서 정의한 바와 같다. R1a는 R1에 대해 주어진 의미들 중에 하나를 갖는데, 바람직하게는 수소와 상이하거나, 적합한 N-보호 그룹, 예를 들면, 부틸옥시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 트리페닐메틸(Trt), 니트로벤젠설페닐(Nps), 알릴 또는 벤질이다. Hal은 할로겐, 특히 Br 또는 I이다.
반응식 1에 따라서, 화학식 III의 폴리사이클릭 아민 화합물을 염기의 존재하에 할로퀴놀린 화합물과 표준 공정에 따라서, 예를 들면, WO 2005/113539 또는 US 2007/0027161에 기재된 공정에 의해 또는 염기 부재하에 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 디메틸설폭사이드(DMSO) 속에서 문헌[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1329]에 기재된 바와 같이 반응시킨다. 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 또한 Pd(O)-화합물의 존재하에 WO 2002/059107, 특히 112면, WO 03/03197, US 2007/0027161 및 문헌[참조: Organic Letters, 2003, 5, 897-900]에 기재된 방법과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
적합한 염기로는 알칼리금속 탄산염, 예를 들면, 탄산리륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 알칼리금속 수산화물, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 알칼리금속 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 프로폭사이드, 나트륨 n-부톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 리튬 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 리튬 프로폭사이드, 리튬 n-부톡사이드, 리튬 3급-부톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 칼륨 프로폭사이드, 칼륨 n-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 알칼리금속 수소화물, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨이 있다. 염기의 양은 바람직하게는 화학식 III의 아민 1mol당 0.9mol 이상, 특히 1.0mol 이상, 예를 들면, 1.1 내지 10mol이다.
바람직한 양태에서, 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 커플링 반응은 촉매유효량의 팔라듐(0) 화합물, 또는 반응 조건하에 팔라듐(0)을 형성시킬 수 있는 팔라듐 화합물, 예를 들면, 이염화팔라듐, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(= Pd2(DBA)3)의 존재하에, 유리하게는 포스핀 리간드, 예를 들면, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리알킬포스핀, 예를 들면, 트리-n-부틸포스핀, 트리-3급-부틸포스핀, 및 사이클로알킬포스핀, 예를 들면, 트리사이클로헥실포스핀, 및 특히 포스핀 킬레이트 리간드, 예를 들면, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄과 함께 수행된다. 촉매유효량은 화학식 II의 화합물 1mol당 바람직하게는 1 내지 500mmol, 특히 10 내지 300mmol이다.
일반적으로, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 커플링 반응은 불활성 용매 속에서 수행된다. 적합한 불활성 용매로는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 이소프로필벤젠, 부틸벤젠, 3급-부틸벤젠, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 아니솔, 지방족 또는 지환족 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 지방족 또는 지환족 설폰 및 설폭사이드, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드, 설폴란 등, 지방족 C1-C3-카복실산의 N,N-디알킬아미드 및 N-알킬락탐, 예를 들면, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-메틸피페리돈 및 N-에틸피롤리돈이 있다.
R1이 수소인 화학식 I의 화합물은, R1이 적합한 보호 그룹인 경우, 화학식 I'의 화합물로부터 N-R1a-결합의 분할에 의해 수득할 수 있다.
생성된 화학식 I'의 퀴놀린 화합물에서, 라디칼 R1a가 목적하는 라디칼 R1이 아니라 이의 전구체인 경우, 당해 화합물은 목적하는 치환체 R1을 수득하기 위해 아래 개설된 바와 같이 개질될 수 있다. 전구체는 쉽게 제거될 수 있고 목적하는 그룹 R1으로 대체될 수 있거나, 개질되어 R1을 제공할 수 있는 라디칼이다. 당해 전 구체는 또한 N-보호 그룹(PG), 예를 들면, 부틸옥시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 트리페닐메틸(Trt), 니트로벤젠설페닐(Nps), 알릴 및 벤질일 수 있다.
R1a 가 알릴인 경우, 알릴 그룹은 분할되어 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 알릴 그룹의 분할은, 예를 들면, R1a가 알릴인 화학식 I'의 화합물과 알릴 트랩핑제, 예를 들면, 머캅토벤조산 또는 1,3-디메틸바비투르산을 촉매량의 팔라듐(0) 화합물 또는 반응 조건하에 팔라듐(0) 화합물을 형성시킬 수 있는 팔라듐 화합물, 예를 들면, 이염화팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 존재하에, 유리하게는 포스핀 리간드, 예를 들면, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리알킬포스핀, 예를 들면, 트리부틸포스핀, 및 사이클로알킬포스핀, 예를 들면, 트리사이클로헥실포스핀과 함께, 및 특히 포스핀 킬레이트 리간드, 예를 들면, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 또는 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄과 함께 반응시켜, 숙련가에게 공지된 방법을 적용하여 달성한다(머캅토벤조산의 존재하에 N-알릴의 제거와 관련해서는 WO 94/24088을 참고하고; 1,3-디메틸바비투르산의 존재하의 제거에 관련해서는 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28), pp. 6801-6808; J. Org. Chem. 2002, 67(11) pp. 3718-3723]을 참고한다). 또는, N-알릴의 분할은 또한 R1a가 알릴인 화학식 I'의 화합물을 로듐 화합물, 예를 들면, 트리스(트리페닐포스핀)클로로로듐(I)의 존재하에 문헌[참조: J. Chem. Soc., Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104; Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387 - 3391]에 기재된 방법과 유사한 방법으로 반응시켜 수행할 수 있다.
R1a가 벤질인 경우, 당해 치환체를 또한 분할하여 R1이 H인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 분할을 위한 반응 조건은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 전형적으로, 벤질 그룹은 적합한 Pd 촉매, 예를 들면, 탄소상 Pd 또는 수산화팔라듐의 존재하에 수소화 반응에 의해 제거된다.
R1a는 또는 산 분할 가능한 보호 그룹일 수 있다. 보호 그룹을 제거하여 R1a가 수소인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 트리페닐메틸(Trt) 및 니트로벤젠설페닐(Nps)로부터 선택된다. 바람직한 보호 그룹은 Boc이다. 보호 그룹은 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 보호된 아민을 산, 예를 들면, 할로겐산, 예를 들면, HCl 또는 HBr, 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 또는 임의로 Pd 촉매 존재하의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
이어서, R1이 H인 생성된 화학식 I의 화합물은 알킬화 측면에서 공지된 방식으로 화학식 R1b-X의 화합물(여기서, R1b는 R1에 대해 주어진 의미들 중의 하나의 의미를 갖고, 수소와 상이하다)과 반응시킬 수 있다. 당해 화합물에서, R1b는 바람직 하게는 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴-C1-C4-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬이고, X는 친핵성 대체가능한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 트리플루오로메틸설포네이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 알킬 설페이트 등이다. 알킬화에 필요한 반응 조건은 문헌[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446 and 2002, 12(5), pp. 1917-1919]에 기재되어 있다.
알킬화는 또한 환원성 아민화 면에서 R1이 H인 화학식 I의 화합물과 적합한 케톤 또는 알데히드를 환원제, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 보로하이드라이드의 존재하에 달성될 수 있다. 숙련가는 환원성 아민화에 필요한 반응 조건에 익숙하다[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 and 12(7) pp. 1269-1273].
R1이 수소인 경우, 화학식 I의 화합물을 또한 아실 할라이드와 반응시켜 R1이 포르밀 또는 C1-C3-알킬카보닐인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 당해 화합물에서 카보닐 그룹을 디보란으로 환원시켜 R1이 C2-C4-알킬인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 카보닐 그룹을 또한 불소화제와 반응시켜 R1이 1,1-디플루오로알킬인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 아실화 및 환원은 문헌[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373 (아실화) and p. 1099 f.; 특히 아실화와 관련해서는 Synth. Commun. 1986, 16, p. 267, 참조; 환원과 관련해서는 J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525 참조]에 논의된 표준 방법에 의해 달성될 수 있다.
Q가 CH인 화학식 I의 화합물은 적합한 화학식 II의 8-할로 치환된 퀴놀린 화합물 및 화학식 IIIa의 폴리사이클릭 아민으로부터 출발하여 반응식 2에 도시된 바와 같은 Pd-촉매된 교차-커플링에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009082000171-PCT00026
위의 반응식 2에서, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, A, B, X, Y, Ra, Rb, Ar, m 및 n은 본원에서 정의한 바와 같다. R1a는 R1에 대해 주어진 의미들 중의 하나의 의미를 갖고, 바람직하게는 수소와 상이하거나, 적합한 N-보호 그룹, 예를 들면, 부틸옥시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 트리페닐메틸(Trt), 니트로벤젠설페닐(Nps), 알릴 또는 벤질이다. Hal 및 Hal'는 할로겐, 특히 Br 또는 I이다. 반응식 2에 따라서, 화학식 IIIa의 할로겐 화합물은 표준 방법, 예를 들면, 문헌[참조: Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392]에 기재된 방법에 의해 화학식 IIIb의 유기아연 화합물로 전환된다. 그 다음, 유기아연 화합물은 문헌[참조: Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530]에 기재된 방법과 유사하게 네게시(Negeshi)형 Pd(0)-매개된 교차 커플링 반응에서 적합한 화학식 II의 8-할로퀴놀린 화합물과 반응되어 8-치환된 화학식 I'의 화합물을 수득한다. 또는, 중간에 생성된 화학식 IIIb의 유기아연 화합물은, 예를 들면, CuCn*2LiCl과 금속교환반응(transmetallization)되고, 이어서 화학식 II의 8-할로퀴놀린 화합물과 반응할 수 있다.
화학식 II의 8-할로퀴놀린 화합물은 시판되고 있거나, 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 알려진 일상적인 유기 합성 기술에 따라서, 예를 들면, WO 2003/080580에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. X가 S(O)2인 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 반응식 3에 도시된 바와 같이 화학식 XII의 8-니트로퀴놀린 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다.
Figure 112009082000171-PCT00027
화학식 IV의 화합물과 같은 시판되는 니트로퀴놀린을 아세트산과 같은 용매 속에서 요오드화제, 예를 들면, N-요오도석신이미드로 처리하여 화학식 V의 3- 또는 4-요오도퀴놀린을 수득함으로써 3-요오도 유도체(V)로 전환시킬 수 있다. 3- 및 4-이성체는 당해 단계에서 또는 이후 단계에서 분리할 수 있다. 화학식 V의 화합물을 구리(I) 염, 예를 들면, Cu(I) 트리플레이트의 존재하에 극성 용매, 예를 들면, N,N-디메틸 아세트아미드(DMA) 또는 DMF 속에서 설핀산 Ar-S(O)OH의 알칼리금속 염, 예를 들면, 나트륨염 Ar-S(O)2Na와 반응시켜 화학식 VI의 퀴놀린 화합물을 수득한다. 화학식 VI의 화합물의 니트로 그룹을 환원시켜 화학식 VII의 아미노 화합물을 수득한다. 환원은 "비-수소" 환원제, 예를 들면, SnCl2를 사용한 환원을 포함하는 각종 방법에 의해 또는 당해 기술분야의 숙련가에게 익숙한 촉매 수소화 기술에 의해 달성될 수 있다. 화학식 VII의 화합물의 아미노 그룹은 물 또는 CH3CN과 같은 적합한 용매 속에서 니트로소늄 공급원(예: NaNO2, nBuNO2) 및 요오다이드(예: CuI 또는 n-Bu4NI)를 사용하여 샌드메이어(Sandmeyer) 반응에 의해 요오도 그룹으로 전환된다.
화학식 III의 화합물은 시판되고 있거나 당해 기술분야에 공지되어 있거나 유리 NH-그룹을 갖는 상응하는 폴리사이클릭 아민으로부터 문헌[참조: P. Kocienski, "Protecting Groups", Thieme Verlag, Stuttgart 2000, pp. 185 to 243; 및 본원에 인용된 참조문헌]에 기재되어 있는 바와 같은 표준 NH-보호 기술에 따라서 목적하는 NH-그룹의 선택적 보호/탈보호에 의해 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(22), 5493-5508], WO 2001/081347, WO 2008/060767, WO 2008/041090, WO 2007/100990, 및 문헌[참조: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(11), 2891-2894]에 기재되어 있다.
달리 기재하지 않는 경우, 상기 기재된 반응은 일반적으로 용매 중에서 실온 내지 사용된 용매의 끓는 온도의 온도에서 수행한다. 대안적으로, 반응에 필요한 활성화 에너지는, 특히 전이 금속에 의해 촉매되는 반응의 경우에 유용한 것으로 입증되는 것, 마이크로웨이브를 사용하여 반응 혼합물에 도입될 수 있다(마이크로웨이브를 사용하는 반응에 대하여 문헌[참조: Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff. 및, 일반적인 방식, "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy(Ed.), Wiley-VCH 2002]를 참조한다).
화학식 I의 화합물의 산 부가염은 적절한 경우 유기 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 저급 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 이의 혼합물 뿐만 아니라 이와 물의 혼합물 중의 용액 중에서 상응하는 산과 유리 염기의 혼합에 의해 통상적인 방식으로 제조한다.
본 발명의 화합물은 부분적인 효능제 활성을 포함하는 5-HT6 수용체 효능제, 또는 부분적으로 역효능제 활성을 포함하는 5-HT6 수용체 길항제일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 5-HT6 수용체에 대한 놀랍게도 높은 친화력을 갖는다. 본 발명에 따른 화합물의 5-HT6 수용체에 대한 높은 친화력은 원칙적으로 50nM(nmol/l) 미만, 바람직하게는 10nM 미만, 특히 5nM 미만의 매우 낮은 시험관내 수용체 결합 상수(Ki(5-HT6) 값)에 반영된다. 3H-LSD의 치환은, 예를 들면, 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화력을 측정하기 위한 수용체 결합 연구에서 사용할 수 있다.
추가로 화학식 I의 화합물은 다른 수용체, 예를 들면, 도파민 수용체, 아드레날린성 수용체, 무스카린 수용체, 히스타민 수용체, 오피에이트 수용체, 특히 도파민 D2, α1-아드레날린성 및 히스타민 H1 수용체에 대한 이들의 낮은 친화력으로 인해 다른 낮은 선택적 5-HT6 리간드보다 적은 부작용을 발생시키는 높은 선택적 5-HT6 수용체 리간드이다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화합물의 5-HT6/D2, 5-HT6/α1-아드레날린성 또는 5-HT6/H1 선택성, 즉 수용체 결합 상수의 Ki(D2)/Ki(5-HT6), Ki(α1-아드레날린성)/Ki(5-HT6) 또는 Ki(H1)/Ki(5-HT6) 비율은 일반적으로 25 이상, 바람직하게는 50 이상, 보다 우수하게는 100 이상이다.
[3H]SCH23390 또는 [125I]스피페론의 교체는 D1, D2 및 D4 수용체에 대한 수용체 결합 연구를 수행하기 위하여 사용될 수 있다.
추가로 화학식 I의 화합물은 이의 구조적 특징 때문에 기타 공지된 5-HT6 수용체 리간드보다 개선된 뇌 침투를 나타내기 쉽다.
이들의 결합 프로파일 때문에, 화합물은 5-HT6 수용체 리간드에 반응하는(또는 5-HT6 수용체 리간드에 의한 치료에 영향을 받기 쉬운) 질환에 사용할 수 있고, 즉 이들은 5-HT6 수용체에 대한 영향 또는 이의 조절이 임상 양상에서의 개선 또는 질환의 치료를 야기하는 이들 의학적 장애 또는 질환의 치료에 효과적이다. 이들 질환의 예는 중추신경계 장애 또는 질환이다.
중추신경계 장애 또는 질환은 척수 및 특히, 뇌에 영향을 주는 장애를 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "장애"는 일반적으로 병리학적 상태 또는 기능으로서 간주되고, 특정한 징후, 증상 및/또는 기능장애의 형태로 그 자체를 나타낼 수 있는 방해 및/또는 이상현상을 의미한다. 본 발명에 따른 치 료가 개별적인 장애, 즉 이상현상 또는 병리학적 상태에 관한 것일 수 있고, 이는 또한 원인으로서 서로 연결될 수 있는 몇몇의 이상현상이 본 발명에 따라 치료될 수 있는 패턴, 즉 증후군과 합해질 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 장애는 특히 5-HT6 수용체의 조절에 반응하는 장애이다. 이들은 인지 기능장애, 예를 들면, 기억, 인지 및 학습에서의 결핍, 특히 알츠하이머병과 관련된 결핍, 노화 관련 인지 감퇴 및 경도 인지 손상, 주의력 결핍 장애/과다활동 증후군, 성격 장애, 예를 들면, 정신분열증, 특히 정신분열증과 관련된 인지 결핍, 정서 장애, 예를 들면, 우울증, 불안증 및 강박 신경 장애, 운동 장애, 예를 들면, 파킨슨병 및 간질, 편두통, 수면 장애(일주기율의 방해를 포함), 섭식 장애, 예를 들면, 거식증 및 과식증, 특정한 위장 장애, 예를 들면, 과민성 장 증후군, 신경퇴행과 관련된 질환, 예를 들면, 뇌졸중, 척수 또는 두부 외상 및 두부 손상, 예를 들면, 뇌수종, 약물 중독 및 비만을 포함한다.
중독 질환은 향정신성 물질, 예를 들면, 약제 또는 마취약의 오용으로 인한 정신 장애 및 행동 장애 및 또한 기타 중독 질환, 예를 들면, 도박에 대한 중독(분류되지 않은 경우 충동 조절 장애)을 포함한다. 중독성 물질의 예는 오피오이드(예를 들면, 모르핀, 헤로인 및 코데인), 코카인; 니코틴; 알코올; GABA 클로라이드 채널 컴플렉스와 상호작용하는 물질, 진정제, 수면제 및 신경안정제, 예를 들면, 벤조디아제핀; LSD; 카나비노이드; 정신운동 각성제, 예를 들면, 3,4-메틸렌디옥시-N-메틸암페타민(엑스타시); 암페타민 및 암페타민-유사 물질, 예를 들면, 메틸페니데이트 및 카페인을 포함하는 기타 흥분제이다. 특히 고려 대상이 되는 중 독성 물질은 오피오이드, 코카인, 암페타민 또는 암페타민-유사 물질, 니코틴 및 알코올이다.
중독 질환의 치료와 관련하여, 그 자체가 임의의 향정신성 효과를 갖고 있지 않은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 이는 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있는 화합물이 투여된 후, 랫트를 사용한 시험에서 향정신성 물질, 예를 들면, 코카인의 자가 투여가 감소됨을 관찰할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 5-HT6 수용체의 이상 활성에 적어도 부분적으로 기여할 수 있는 원인이 되는 장애를 치료하는데 적합하다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 치료는 특히 상식적인 적당한 의학적 처리하에 바람직하게는 외생적으로 투여된 결합 파트너(리간드)의 5-HT6 수용체에 대한 결합에 의해 영향을 받을 수 있는 장애에 대한 것이다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환은 자주 점진적 발달을 특징으로 하고, 즉 상기 기재된 상태는 시간이 지남에 따라 변화하고, 일반적으로 중증도는 증가하며 상태는 서로 병합될 수 있거나 이미 존재하는 상태들 이외의 다른 상태가 나타날 수 있다.
화학식 I의 화합물은 중추신경계 장애와 관련된 다수의 징후, 증후군 및/또는 기능장애 및, 특히 상기 언급된 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 징후, 증후군 및/또는 기능장애는, 예를 들면, 방해된 현실 관계, 통상적인 사회 기 준 또는 삶에 의해 만들어진 요구를 만족시키는 통찰력과 능력의 부족, 기질의 변화, 개별적인 욕구, 예를 들면, 허기, 수면, 갈증 등 및 기분의 변화, 관찰 및 결합 능력의 이상, 인성의 변화, 특히 정서적 불안정, 환각, 자아-장애, 착란, 양가성, 자폐증, 이인증 및 잘못된 지각, 망상, 반복적인 말하기, 공동운동의 부족, 짧은 걸음걸이, 몸통과 팔다리의 구부정한 자세, 진전, 얼굴 표정의 빈약함, 단조로운 말하기, 우울증, 무감정, 저해된 자발성 및 결정성, 빈약한 연상 능력, 불안증, 불안 동요, 말더듬기, 사회공포증, 공황 장애, 의존과 관련된 금단 증상, 손모양 증후군, 자극 및 혼란의 상태, 불쾌감, 운동장애 증후군 및 틱 장애, 예를 들면, 헌팅턴 무도병 및 질-드-라-뚜렛 증후군, 현기증 증후군, 예를 들면, 말초 체위성, 회전성 및 진동성 현기증, 멜랑콜리아(melancholia), 히스테리, 히포콘드리증 등을 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 치료는 또한 재발 예방 또는 단계 예방으로서의 예방적인 치료(예방) 뿐만 아니라 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 기능장애의 치료를 포함한다. 치료는 증상학적으로, 예를 들면, 증상의 억제를 지향할 수 있다. 이는 단기간 수행될 수 있거나, 중간 기간 이상을 지향할 수 있거나, 예를 들면, 유지 치료법의 맥락에서 장기간 치료일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 중추신경계 질환 치료, 보다 바람직하게는 인지 기능장애의 치료 및 특히, 정신분열증 또는 알츠하이머병과 관련된 인지 기능장애의 치료에 적합하다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 화학식 I의 화합물은 정신 장애 및 이와 관 련된 행동 장애를 포함하여, 예를 들면, 향정신성 물질, 예를 들면, 약제, 마취약, 니코틴 또는 알코올의 오용의 원인이 되는 중독 질환의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 또 다른 양상에 따라, 화학식 I의 화합물은 영양 장애, 예를 들면, 비만 뿐만 아니라 이와 관련된 질환, 예를 들면, 심혈관 질환, 소화기 질환, 호흡기 질환, 암 또는 2형 당뇨병의 치료에 특히 적합하다.
치료의 맥락 내에서, 기재된 화합물의 본 발명에 따른 사용은 방법을 포함한다. 당해 방법에서, 원칙적으로 약제학적 및 수의학적 규범에 따라 제형화된 하나 이상의 화합물의 유효량은 치료되는 개체, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람, 생산 동물 또는 가축에 투여된다. 이러한 치료가 지시되는지 여부와 관련없이, 발생하는 형태는 개별적인 경우에 따라 좌우되며, 존재하는 징후, 증상 및/또는 기능장애, 특정한 징후, 증후군 및/또는 기능장애의 발달 위험, 및 기타 인자를 고려하는 의학적 판단(진단)의 대상이 된다.
원칙적으로, 치료는 단일 또는 반복된 매일 투여로서 수행되고, 적절한 경우, 또는 대안적으로, 기타 활성 화합물 또는 활성 화합물-함유 제제와 함께 일일 용량 바람직하게는 경구 투여의 경우 약 0.1 내지 1000mg/체중kg 또는 비경구 투여의 경우 약 0.1 내지 100mg/체중kg으로 치료되는 개체에게 공급된다.
본 발명은 또한 개체, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람, 생산 동물 또는 가축 치료용 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 약제학적으로 허용되는 부형제를 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및, 적절한 경우, 기타 활성 화합물과 함께 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은, 예를 들면, 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비강내로 투여될 수 있다.
적합한 약제학적 제형의 예는 고체 의약 형태, 예를 들면, 산제, 과립, 정제, 특히 필름 정제, 로젠지, 사셰제, 카셰제, 당의정, 캡슐제, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐제 및 연질 젤라틴 캡슐제, 좌제 또는 질 의약 형태, 반고체 의약 형태, 예를 들면, 연고, 크림, 하이드로겔, 페이스트 또는 플래스터, 및 또한 액체 의약 형태, 예를 들면, 용액, 에멀젼, 특히 수중유 에멀젼, 현탁액, 예를 들면, 로션, 주사 제형 및 주입 제형, 및 안약 및 귀약이다. 이식된 방출 장치를 또한 본 발명에 따른 억제제를 투여하는데 사용할 수 있다. 게다가, 리포솜 또는 미소구체를 사용하는 것이 또한 가능하다.
조성물을 제조하는 경우, 본 발명에 따른 화합물을 임의로 하나 이상의 부형제와 혼합하거나 이로 희석한다. 부형제는 활성 화합물을 위하여 비히클, 담체 또는 매질로서 제공되는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다.
적합한 부형제는 전문 의학 학술논문에 열거된다. 그 외에, 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 통상적인 보조 물질, 예를 들면, 활택제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제; 항산화제; 자극완화제; 킬레이트제; 코팅 보조제; 에멀젼 안정화제; 막 형성제; 겔 형성제; 악취 차폐제; 맛 교정약; 수지; 하이드로콜로이드; 용매; 안정화제; 중성화제; 확산 촉진제; 안료; 4급 암모늄 화합물; 리패팅제(refatting agent) 및 오버패팅제(overfatting agent); 연고, 크림 또는 오일용 원료; 실리콘 유도체; 도포 보조제; 안정화제; 살균제; 좌제 베이스; 정제 보조제, 예를 들면, 결합제, 충전재, 활택제, 붕괴제 또는 피복제; 추진제; 건조제; 유백제; 증점제; 왁스; 가소제 및 백색 광유를 포함할 수 있다. 이와 관련하여 제형은, 예를 들면, 문헌[참조: Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996]에 기재된 전문 지식을 기반으로 한다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 설명하기 위해 제공된다.
화합물은 400MHz 또는 500MHz NMR 장치(Bruker AVANCE)에서 d6-디메틸설폭시드 또는 d-클로로포름에서 양성자-NMR 또는 C18-물질(전기분무-이온화(ESI) 방식) 상의 급속 경사로 HPLC-MS를 통해 일반적으로 기록하는 질량 분석법, 또는 융점으로 특성화하였다.
자기 핵 공명 스펙트럼 속성(NMR)은 백만분율(ppm)로 표현된 화학 이동값(δ)을 나타낸다. 1H NMR 스펙트럼에서 이동값의 상대적인 면적은 분자에서 특정 관능기 유형에 대한 수소 원자의 수에 상응한다. 다중에 관한 이동값의 특성은 단일선(s), 브로드 단일선(s. br.), 2중선(d), 브로드 2중선(d br.), 3중선(t), 브로드 3중선(t br.), 4중선(q), 5중선(quint.) 및 다중선(m)으로 지시한다.
8-니트로-3-(페닐설포닐)퀴놀린은 인사이트 케미칼 솔루션(Insight Chemical Solutions)으로부터 구입했고, 또한 WO2003/80580에 기재되어 있는 과정에 따라서 제조하였다.
3-요오도-8-니트로퀴놀린은 인사이트 케미칼 솔루션으로부터 구입했고, 또한 WO2003/080580에 기재되어 있는 과정에 따라서 제조하였다.
에틸 (3aS,6aS)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카복실레이트는 WO 2008060767, WO 2008041090, WO 2007100990, 및 문헌[참조: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(11), 2891-2894]에 기재되어 있는 과정에 따라서 제조하였다.
3급-부틸 (3aS,6aS)-헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-카복실레이트는 포커스 신테시스 앤드 엔아민(Focus Synthesis and Enamine)이 시판하고 있다.
(1R,5S)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실산 3급-부틸 에스테르는 (1S,5S)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실산 페닐 에스테르로부터 유리 아민을 디-3급-부틸-디카보네이트로 보호한 후, 벤질옥시-카보닐 그룹을 제거하여 제조하였다. (1S,5S)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실산 페닐 에스테르는 문헌[참조: Journal of Medicinal Chemistry (2007), 50(22), 5493-5508] 및 WO 2001081347에 따라서 합성하였지만, 이는 또한 아스타 테크(Asta Tech)가 시판하고 있다.
(1S,5R)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실산 3급-부틸 에스테르는 (1R,5R)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실산 페닐로부터 (1R,5S)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실산 3급-부틸 에스테르에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
I. 화합물의 제조
실시예 1: 8-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-3-(페닐설포닐)퀴놀린 하이드로클로라이드
1.1 3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-아민
아세트산(40ml) 중의 8-니트로-3-(페닐설포닐)퀴놀린(3.70g, 11.77mmol)의 용액에 80℃에서 철 분말(3.29g, 58.86mmol)을 5분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고형물을 아세트산으로 세척하고, 수거한 여액을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 수산화암모늄 용액(25%), 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기층을 여과한 후, 증발시켜 표제 화합물(3.20g, 96%)을 황색 고형물로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 285.1 [M+H]+
1.2 8-요오도-3-(페닐설포닐)퀴놀린
8-요오도-3-(페닐설포닐)퀴놀린을 3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-아민으로부터 WO2003080580에 이미 기재되어 있는 과정에 의해 제조하였다.
MS (ESI+) m/z = 395.9 [M+H]+
1.3 3급-부틸 5-(3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[2,3-c]피롤-1(2H)-카복실레이트
디옥산(3mL) 중의 나트륨 t-부톡사이드(70mg, 0.71mmol) 및 3급-부틸 헥사하이드로피롤로[2,3-c]피롤-1(2H)-카복실레이트(537mg, 2.53mmol)의 용액을 질소 하에 교반하였다. 여기에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(25mg, 0.05mmol), Pd2(DBA)3(12mg, 0.02mmol) 및 8-요오도-3-(페닐설포닐)퀴놀린(200mg, 0.51mmol)을 가한 후, 디옥산 2mL를 추가로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 가열한 후, CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 추출물을 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하여 표제 화합물(92mg, 38%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 480.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ(ppm) 로토머(rotomers) 1.38 (d, 9H), 1.82 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.65 (m, 5H), 8.09 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H).
1.4 8-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-3-(페닐설포닐)퀴놀린 하이드로클로라이드
CH2Cl2(5ml) 중의 3급-부틸 5-(3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[2,3-c]피롤-1(2H)-카복실레이트(92mg, 0.19mmol)의 용액을 염산(디옥산 중 4M, 2ml)으로 0℃에서 처리한 후, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축 후, 생성물을 EtOAc로 세척하고, 진공중에서 건조시켜 표제 화합물(80mg, 100%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 380.1 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ(ppm) 1.95 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.65 (m, 5H), 8.10 (d, 1H), 8.85 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.22 (br s, 1H).
실시예 2: 벤질 6-(3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실레이트
톨루엔(3ml) 중의 나트륨 t-부톡사이드(49mg, 0.51mmol) 및 (1S,5S)-벤질 3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실레이트(98mg, 0.24mmol)의 용액을 질소하에 교반하였다. 여기에 트리-t-부틸포스핀(25mg, 0.05mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(6.9mg, 0.03mmol) 및 8-요오도-3-(페닐설포닐)퀴놀린(80mg, 0.202mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, CH2Cl2와 물에 분배시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 추출물을 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하여, 진공중에서 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 500.2 (M+H)+
실시예 3: 3급-부틸 2-(3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트
톨루엔(3ml) 중의 나트륨 t-부톡사이드(49mg, 0.51mmol) 및 (1S,5S)-벤질 3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카복실레이트(98mg, 0.24mmol)의 용액을 질소하에 교반하였다. 당해 용액에 트리-t-부틸포스핀(25mg, 0.05mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(6.9mg, 0.03mmol) 및 8-요오도-3-(페닐설포닐)퀴놀린(80mg, 0.202mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 수득한 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물에 분배시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시킨 후, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 494.5 (M+H)+
실시예 4: 3-(페닐설포닐)-8-(1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)퀴놀린
3급-부틸 2-(3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.4의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 25mg(51%)을 담황색 고형물로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 394.1 (M+H)+
실시예 5: (1R,5S)-3급-부틸 3-(3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트
(1R,5S)-3급-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.3의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI+) m/z = 465.1 (M+H)+
실시예 6: 8-((1S,5S)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-(페닐설포닐)퀴놀린
(1R,5S)-3급-부틸 3-(3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.4의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI+) m/z = 365.1 (M+H)+
실시예 7: (3aS,6aS)-에틸 1-(3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트
DMF(3ml) 중의 8-플루오로-3-(페닐설포닐)퀴놀린(100mg, 0.348mmol), (3aS,6aS)-에틸 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시)석시네이트(944mg, 1.74mmol) 및 K2CO3(577mg)의 용액을 질소하에 교반하고, 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 포화 NaCl 10ml로 희석하고, 생성된 침전물을 수거한 후, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 454.1 (M+H)+
실시예 8: 3급-부틸 5-(3-(4-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트
3-(4-플루오로페닐설포닐)-8-요오도퀴놀린 및 3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.3의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 250mg(69%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 498.2 (M+H)+
실시예 9: 3급-부틸 5-(3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)옥타하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트
3급-부틸 옥타하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.3의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 120mg(9%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 508.2 (M+H)+
실시예 10: 1-(3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)데카하이드로-1,5-나프티리딘
3급-부틸 5-(3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)옥타하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.4의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 1mg(8%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 408.2 (M+H)+
실시예 11: 3급-부틸 2-(3-(4-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트
3급-부틸 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트 및 3-(4-플루오로페닐설포닐)-8-요오도퀴놀린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.3의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 130mg(55%)을 담황색 오 일로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 512.2 (M+H)+
실시예 12: 8-((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)-3-(페닐설포닐)퀴놀린
클로로포름(1ml) 중의 (3aS,6aS)-에틸 1-(3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트(60mg, 0.133mmol) 및 트리메틸실릴-요오다이드(160mg, 0.797mmol)의 용액을 환류하에 1.5시간 동안 교반하였다. 메탄올(4mg)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트와 수성 NaOH(1M)에 분배시켰다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 후, 농축시켜 표제 화합물 11mg(22%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 380.1 (M+H)+
실시예 13: 3-(4-플루오로페닐설포닐)-8-(1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)퀴놀린
3급-부틸 2-(3-(4-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.4의 방 법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 81mg(77%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 412.2 (M+H)+
실시예 14: 3-(4-플루오로페닐설포닐)-8-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)퀴놀린
3급-부틸 5-(3-(4-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.4의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 121mg(92%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 398.1 (M+H)+
실시예 15: 3급-부틸 5-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 및 8-요오도-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐설포닐)퀴놀린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.3의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 140mg(79%)을 담 황색 고형물로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 564.2 (M+H)+
실시예 16: 8-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐설포닐)퀴놀린
3급-부틸 5-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.4의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 79mg(74%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 464.1 (M+H)+
실시예 17: 3급-부틸 5-(3-(3-(5-(3급-부톡시카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 및 3-(3-브로모페닐설포닐)-8-요오도퀴놀린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.3의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 18mg(12%)을 담황색 고형물로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 690.3 (M+H)+
실시예 18: 8-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(3-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐설포닐)퀴놀린
3급-부틸 5-(3-(3-(5-(3급-부톡시카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.4의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 9mg(58%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 490.1 (M+H)+
실시예 19: 3급-부틸 2-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트
3급-부틸 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트 및 8-요오도-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐설포닐)퀴놀린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.3의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 130mg(54%)을 담황색 고형물로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 578.2 (M+H)+
실시예 20: 8-(1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐설포닐)퀴놀린
3급-부틸 2-(3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.4의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 67mg(63%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 478.1 (M+H)+
실시예 21: 3급-부틸 5-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트
3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트 및 8-요오도-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)퀴놀린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.3의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 133mg(56%)을 담황색 고형물로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 548.2 (M+H)+
실시예 22: 8-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)퀴놀린
3급-부틸 5-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.4의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 17mg(17%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 448.1 (M+H)+
실시예 23: (3aR,6aS)-3급-부틸 5-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트
(3aR,6aS)-3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트 및 8-요오도-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)퀴놀린을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.3의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 107mg(60%)을 담황색 고형물로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 548.2 (M+H)+
실시예 24: 8-((3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)퀴놀린
(3aR,6aS)-3급-부틸 5-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카복실레이트를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1.4의 방법과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 103mg(97%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 448.1 (M+H)+
실시예 25: (3aS,6aS)-에틸-1-(3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트
25.1 3-(3-플루오로페닐설포닐)-8-니트로퀴놀린
3-요오도-8-니트로퀴놀린 15g(50mmol), CuJ 0.476g(2.5mmol) 및 K3PO4 21.22g(100mmol)을 에틸렌 글리콜 150ml에 현탁시켰다. 3-플루오로벤젠티올 9.61g을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 후, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 150ml 및 물 150ml에 분배시킨 후, 15분 동안 교반하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 1회 더 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척한 후, 목탄
5g과 함께 15분 동안 교반시켰다. 여액을 디클로로메탄/메탄올 300ml 중의 모노퍼옥시프탈산 마그네슘염 6수화물 54.1g(87mmol)의 현탁액에 10 내지 25℃에서 30분 이내에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 피로아황산나트륨 수용액 250ml를 서서히 첨가하였다. 유기 상과 침전물을 분리시키고, 중탄산나트륨 수용액 250ml로 세척하였다. 15분 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 물과 에테르로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 생성물 11.7g을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 333.0 [M+H]+
25.2 3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-아민
3-(3-플루오로페닐설포닐)-8-니트로퀴놀린 10.13g(30.5mmol)을 아세트산 150ml에 현탁시키고, 110℃로 가온하였다. 철 분말 8.51g(152mmol)을 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 물을 합한 유기층에 첨가하고, 신속하게 교반하면서 암모니아 수용액으로 알칼리성 상태로 pH를 조절하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 2회 추출한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 생성물을 9.2g 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 303.0 [M+H]+
25.3 3-(3-플루오로페닐설포닐)-8-요오도-퀴놀린
3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-아민 9.214g(30.5 mmol)을 트리플루오로아세트산 50ml에 용해시켰다. 혼합물을 농축시켜 트리플루오로아세테이트 염을 수득하고, 이를 아세토니트릴에 용해시켰다. 아세토니트릴 150ml 중의 n-부틸니트라이트 4.71g(45.7mmol)을 0℃로 냉각시키고, 3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-아민의 트리플루오로아세테이트 염의 아세토니트릴 용액(아세토니트릴 100ml에 용해)을 0 내지 +5℃에서 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 22.52g을 일부분씩 첨가하고, 반응 혼합물을 약 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 10% 티오황산나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 유기 상을 증발 건조시키고, 잔류물을 이소프로판올로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 소량의 이소프로판올과 n-헵탄으로 세척하고, 진공중에서 건조시켜 생성물을 수득하였다. 여액을 증발 건조시키고 잔류 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: n-헵탄/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 추가 생성물을 수득하여 총 6.4g의 생성물을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 413.9 [M+H]+
25.4 (3aS,6aS)-에틸-1-(3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트
톨루엔 5ml 중의 3-(3-플루오로페닐설포닐)-8-요오도퀴놀린 0.255g(0.617mmol), (3aS,6aS)-에틸 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 0.114g(0.617mmol), 탄산세슘 0.404g(1.234mmol), 팔라듐 아세테이트 0.014g(0.062mmol) 및 X-포스 (2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 0.029g(0.062mmol)을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 톨루엔/메탄올 10/1 + 2.5% 트리에틸아민)로 바로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물을 0.271g 수득하고, 이를 추가 정제없이 실시예 26에서 사용하였다.
MS (ESI+) m/z = 470.1 [M+H]+
실시예 26: 3-(3-플루오로-벤젠설포닐)-8-(3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1-일-퀴놀린 하이드로클로라이드
(3aS,6aS)-에틸 1-(3-(3-플루오로-페닐설포닐)퀴놀린-8-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 0.264g(0.562mmol) 및 트리메틸실릴 요오다이드 0.338g(1.687mmol)의 용액을 클로로포름(5ml) 속에서 환류하에 1.5시간 동안 교반하고, 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 추가의 트리메틸실릴 요오다이드 를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 메탄올 0.27g(8.43mmol)을 교반하면서 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류 물질을 물로 처리한 후, 진한 수성 암모니아로 알칼리성 pH가 되도록 pH를 조절하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 및 분취용 HPLC를 통해 정제하였다. 테트라하이드로푸란/디에틸 에테르 중의 유리 염기 용액에 디에틸에테르 중의 2N HCl을 첨가하여 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. 이에 의해, 침전물이 형성되고, 이를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공중에서 건조시켜 생성물을 10mg 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 398.1 [M+H]+
실시예 27: (1S,5R)-3급-부틸 3-(3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트
3-(3-플루오로페닐설포닐)-8-요오도퀴놀린과 (1S,5R)-3급-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트의 커플링에 의해 실시예 25.4의 방법과 유사한 방법으로 (1S,5R)-3급-부틸 3-(3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트 0.153g을 제조하였다.
MS (ESI+) m/z = 484.2 [M+H]+
실시예 28: 8-(1R,5R)-3,6-디아자-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일-3-(3-플루오로-벤젠설포닐)-퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 27로부터 수득한 (1S,5R)-3급-부틸 3-(3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트 0.150g을 에탄올 5ml에 용해시켰다. 이소프로판올 중의 5N HCl 5ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 소량의 에탄올에 용해시킨 후, 디에틸 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 에탄올/이소프로판올(2:1)로 재결정화하여 생성물 0.0275g을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 384.1 [M+H]+
실시예 29: 3-(3-플루오로-벤젠설포닐)-8-(헥사하이드로-피롤로[3,4-b]피롤-5-일)-퀴놀린 하이드로클로라이드
3-(3-플루오로페닐설포닐)-8-요오도퀴놀린과 1-(3급-부톡시카보닐)옥타하이드로피롤로[2,3-c]피롤-5-윰 클로라이드의 커플링 후, 3급-부틸-옥시카보닐 유도체를 이소프로판올 중의 HCl로 탈보호하여 실시예 27 및 28의 방법과 유사한 방법으 로 5-(3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1-윰 클로라이드 0.088g을 제조하였다.
MS (ESI+) m/z = 398.1 [M+H]+
실시예 30: 3-(3-플루오로-벤젠설포닐)-8-(3aR,6aS)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일-퀴놀린 하이드로클로라이드
3-(3-플루오로페닐설포닐)-8-요오도퀴놀린과 시판되는 (3aR,6aS)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르의 커플링 후, 이소프로판올 중의 HCl로 3급-부틸-옥시카보닐 유도체를 탈보호하여 실시예 27 및 28의 방법과 유사한 방법으로 3-(3-플루오로-벤젠설포닐)-8-(3aR,6aS)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일-퀴놀린 하이드로클로라이드 0.145g을 제조하였다.
MS (ESI+) m/z = 398.1 [M+H]+
실시예 31: 6-(3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-윰 클로라이드
3-(3-플루오로페닐설포닐)-8-요오도퀴놀린과 시판되는 옥타하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카복실산 3급-부틸 에스테르의 커플링 후, 3급-부틸-옥시카보닐 유도체를 이소프로판올 중의 HCl로 탈보호하여 실시예 27 및 28의 방법과 유사한 방법으로 6-(3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-윰 클로라이드 0.073g을 제조하였다.
MS (ESI+) m/z = 412.2 [M+H]+
실시예 32: (1S,5S)-3-(3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)-3-아자-6-아조니아바이사이클로[3.2.0]헵탄 하이드로클로라이드
3-(3-플루오로페닐설포닐)-8-요오도퀴놀린과 (1R,5S)-3급-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트의 커플링 후, 3급-부틸-옥시카보닐 유도체를 이소프로판올 중의 HCl로 탈보호하여 실시예 27 및 28의 방법과 유사한 방법으로 (1S,5S)-3-(3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)-3-아자-6-아조니아바이사이클로[3.2.0]헵탄 하이드로클로라이드 0.081g을 제조하였다.
MS (ESI+) m/z = 384.1 [M+H]+
실시예 33: 5-(3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-윰 클로라이드
3-(3-플루오로페닐설포닐)-8-요오도퀴놀린과 시판되는 3급-부틸 헥사하이드 로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트의 커플링 후, 3급-부틸-옥시카보닐 유도체를 이소프로판올 중의 HCl로 탈보호하여 실시예 27 및 28의 방법과 유사한 방법으로 5-(3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-윰 클로라이드 0.072g을 제조하였다.
MS (ESI+) m/z = 412.2 [M+H]+
실시예 34: 8-(5-벤질-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린
34.1 3급-부틸 5-벤질헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트
벤질브로마이드 0.777g(4.54mmol)을 테트라하이드로푸란 25ml 중의 시판되는 3급-부틸 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트 1.028g(4.54mmol), 탄산칼륨 1.883g(13.62mmol) 및 18-크라운-6 1스패튤라 팁의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 여과한 후, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 유기 층을 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 1.413g 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+) m/z = 317.2 [M+H]+
34.2 5-벤질옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2,5-디윰 클로라이드
3급-부틸 5-벤질헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H)-카복실레이트 1.355g(4.28mmol)을 에탄올 10ml에 용해시켰다. 당해 용액에 이소프로판올 중의 5N HCl 20ml를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 가한 후, 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 추가로 세척한 후, 생성물을 건조시켰다. 여액을 농축시키고 디에틸 에테르로 결정화하여 추가 생성물을 수득하였다. 합한 생성물 양은 1.07g이었다.
MS (ESI+) m/z = 217.2 [M+H]+
34.3 8-(5-벤질-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린
3-(3-플루오로페닐설포닐)-8-요오도퀴놀린을 5-벤질옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2,5-디윰 클로라이드와 커플링시켜 실시예 27의 방법과 유사한 방법으로 8-(5-벤질-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린 0.367g을 제조하였다.
MS (ESI+) m/z = 502.2 [M+H]+
실시예 35: 3-(3-플루오로-벤젠설포닐)-8-(옥타하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-퀴놀린 하이드로클로라이드
물 1ml 중의 Pd/C(10%) 0.05g의 현탁액을 에탄올 10ml 중의 8-(5-벤질-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린 0.331g(0.66mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 되도록 휘저었다. 이어서, 물 2ml 중의 암모늄 포르미에이트 0.41g(6.61mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 1시간 후, 추가 촉매 및 암모늄 포르미에이트를 첨가하였다. 80℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 톨루엔/메탄올 10/1 + 2.5% 트리에틸아민, Analogix SF 15/24g)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 농축시킨 후, 디에틸에테르 중의 HCl을 첨가하여 하이드로클로라이드를 형성시켰다. 생성물을 0.018g 수득하였다.
MS (ESI+) m/z = 412.2 [M+H]+
실시예 36: 8-((3aS,6aS)-1-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린
3-(3-플루오로페닐설포닐)-8-요오도퀴놀린을 (3aS,6aS)-1-벤질옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤로 커플링시켜 실시예 27의 방법과 유사한 방법으로 8-((3aS,6aS)-1-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린 0.157g을 제조하였다.
MS (ESI+) m/z = 488.2 [M+H]+
실시예 37: 3-(3-플루오로-벤젠설포닐)-8-((3aR,6aS)-5-메틸-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-퀴놀린 하이드로클로라이드
3-(3-플루오로-벤젠설포닐)-8-((3aR,6aS)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-퀴놀린 하이드로클로라이드 0.05g(0.117mmol)을 메탄올에 용해시켰다. 메탄올 중의 수산화나트륨 1당량을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 5ml에 용해시키고, 아세트산 0.007g(0.117mmol), 포름알데히드 수용액 8.7㎕(0.117mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.025g(0.117mmol)을 첨가하였다. 반응이 종결된 후, 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로 푸란에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 HCl을 첨가하여 하이드로클로라이드 염을 형성시켰다. 여과한 후, 생성물을 디에틸 에테르로 세척하고, 진공중에서 건조시켰다(생성물 0.033g 형성).
MS (ESI+) m/z = 412.2 [M+H]+
실시예 38: 5-(3-(4-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-윰 클로라이드
3-(3-플루오로페닐설포닐)-8-요오도퀴놀린을 시판되는 (3aR,6aS)-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 3급-부틸 에스테르로 커플링시킨 후, 3급-부틸-옥시카보닐 유도체를 이소프로판올 중의 HCl로 탈보호하여 실시예 27 및 28의 방법과 유사한 방법으로 5-(3-(4-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-8-일)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-윰 클로라이드 0.045g을 제조하였다.
MS (ESI+) m/z = 398.2 [M+H]+
실시예 39 내지 44의 화합물은 실시예 1 내지 38의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 39: 3-(4-플루오로페닐설포닐)-8-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤- 5(1H)-일)퀴놀린
MS (ESI+) m/z = 398.2 [M+H]+
실시예 40: 8-(5-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(페닐설포닐)퀴놀린
MS (ESI+) m/z = 470.2 [M+H]+
실시예 41: 8-(5-메틸-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-3-(페닐설포닐)퀴놀린
MS (ESI+) m/z = 408.2 [M+H]+
실시예 42: 2-(3-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)도데카하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌
MS (ESI+) m/z = 448.1 [M+H]+
실시예 43: 8-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(페닐설포닐)퀴놀린
MS (ESI+) m/z = 380.1 [M+H]+
실시예 44: 8-(1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐설포닐)퀴놀린
MS (ESI+) m/z = 462.2 [M+H]+
II. 생물학적 조사
하기 클로닝된 사람 수용체에 대한 방사성 리간드의 치환
1. 초음파 처리 및 분별 원심분리에 의한 막의 제조
상응하는 수용체(5-HT6, α1-아드레날린성, 도파민 D2 또는 히스타민 H1 수용체)를 발현하는 안정한 클론 세포주로부터의 세포를 PBS(w/o Ca++, Mg++)로 세척하고, 0.02% EDTA를 함유하는 PBS 중에 수집하였다. 세포를 500g로 10분 동안 4℃에 서 원심분리로 수집하고, PBS로 세척하고, 원심분리하였다(500g, 10분, 4℃). 펠릿을 사용전까지 -80℃에서 저장하였다. 막의 제조를 위하여, 해동한 세포 펠릿을 얼음-냉각시킨 슈크로스 완충액(0.25M 슈크로스, 10mM Hepes(pH 7.4), DMSO 중의 1mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF), 5㎍/㎖ 펩스타틴-A, 3mM EDTA, 0.025% 바시트라신)에 재현탁시키고, 브랜슨 소니파이어(Branson Sonifier) W-250(설정: 타이머 4; 출력 조절 3; 듀티 사이클 상수; 2 내지 3 사이클)로 균질화시켰다. 현미경의 도움으로 세포 파쇄를 확인하였다. 파괴되지 않은 잔여 세포를 1.000g에서 10분 동안 4℃에서 펠릿화하였다. 그 다음, 슈크로스 완충액 상청액을 60.000g에서 1시간 동안 4℃에서 원심분리하였다(Beckman Ultrazentrifuge XL 80). 펠릿을 10㎖들이 혈청 피펫으로 피펫팅하여 얼음 냉각된 트리스 완충액(20mM 트리스(pH 7.4), 5㎍/㎖ 펩스타틴 A, 0.1mM PMSF, 3mM EDTA) 30㎖ 중에 재현탁시키고, 1시간 동안 4℃에서 60.000g에서 원심분리하였다. 최종 재현탁을 혈청 피펫을 통한 압착에 의한 소량의 얼음-냉각된 트리스 완충액(상기 참조) 중에서 수행한 다음, 브랜슨 소니파이어 W-250(설정: 타이머 1; 출력 조절 3; 듀티 사이클 상수; 1 사이클)에 의한 초음파 처리를 수행하였다. 단백질 농도를 측정하고(BCA-Kit; Pierce), 분취량을 -80℃에서 저장하거나, 액체 질소 중에서 장기간 저장하였다.
2. 수용체 결합 실험
모든 수용체 결합 실험을 상응하는 검정 완충액 중에서 총 용량 200㎕로 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 수행하였다(10-5M 내지 10-9M, 10배 일련의 희 석물, 이중 측정). Tomtec MachIII U 96웰-플레이트 하베스터와 폴리에틸렌이민(PEI 0.1% 또는 0.3%)으로 적신 팩커드 유니필터 플레이트(Packard Unifilter Plates)(GF/C 또는 GF/B) 상에서 여과하여 검정을 종결하였다. 플레이트를 2시간 동안 55℃에서 건조 챔버에서 건조시킨 후, 신틸레이션 칵테일(BetaPlate Scint; PerkinElmer)을 첨가하였다. 방사성을 마이크로베타 트리럭스(Microbeta Trilux)에서 2시간 동안 측정한 후, 신틸레이션 혼합물을 첨가하였다. 액체 신틸레이션 계수로부터 유도된 데이터를 통계 분석 시스템(Statistical Analysis System: SAS; 문헌[참조: Munson and Rodbard(Analytical Biochemistry 107, 220-239(1980)]에 기재된 바와 같은 "리간드(LIGAND)"와 유사한 프로그램)의 사용으로 반복 비선형 회귀 분석으로 분석하였다.
a) 5-HT6 수용체 결합 검정
h-5-HT6 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포(NCBI 참조 서열 XM 001435)를 25mM HEPES, 10% 소태아 혈청 및 1 내지 2mM 글루타민으로 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 막 제조를 섹션 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이들 막을 위하여 [3H]-LSD(리세르그산 디에틸아미드; Amersham, TRK1038)에 대한 1.95nM의 KD를 포화 결합 실험을 사용하여 측정하였다. 검정하는 날에 막을 해동하고, 검정 완충액(50mM 트리스-HCl, 5mM CaCl2, 0.1% 아스코르브산, 10μM 파 르길린, pH 7.4) 중에서 8㎍의 단백질/검정 농도로 희석하고, 부드러운 보텍싱(vortexing)으로 균질화하였다. 억제 연구를 위하여, 1nM [3H]-리세르그산 디에틸아미드를 검정 완충액 중의 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 항온처리하였다. 비특이적 결합을 1μM 메티오테핀으로 정의하였다. 결합 반응을 3.5시간 동안 실온에서 수행하였다. 항온처리 동안, 플레이트를 플레이트 진탕기에서 100rpm으로 진탕하고, 팩커드 유니필터 GF/C(0.1% PEI) 플레이트로 여과하여 종결한 다음, 얼음-냉각된 50mM 트리스-HCl, 5mM CaCl2로 2회 세척하였다.
a) 도파민 D2 수용체 결합 검정
도파민 D2 수용체를 안정하게 발현하는 HEK293 세포(NCBI 참조 서열 NM_000795)를 25mM HEPES, 10% 소태아 혈청 및 1 내지 2mM 글루타민으로 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 막 제조를 섹션 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이들 막을 위하여 [125I]-요오도스피페론(PerkinElmer Life Sciences, NEX284)에 대한 0.22nM의 KD를 포화 결합 실험을 사용하여 측정하였다. 검정하는 날에 막을 해동하고, 검정 완충액(50mM 트리스-HCl, 120mM NaCl, 5mM MgCl2, 5mM KCl, 1.5mM CaCl2, pH 7.4) 중에서 15㎍의 단백질/검정 농도로 희석하고, 부드러운 보텍싱으로 균질화하였다. 억제 연구를 위하여, 0.01nM [125I]-요오도스피페 론(PerkinElmer Life Sciences, NEX284)을 검정 완충액 중의 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 항온처리하였다. 비특이적 결합을 1μM 할로페리돌로 정의하였다. 결합 반응을 1시간 동안 실온에서 수행하고, 팩커드 유니필터 GF/B(0.1% PEI) 플레이트로 여과하여 종결한 다음, 얼음-냉각된 7% 폴리에틸렌글리콜 용액으로 6회 세척하였다.
b) α1-아드레날린성 수용체 결합 검정
α1-아드레날린성 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포(NCBI 참조 서열 NM_033303)를 25mM HEPES, 10% 소태아 혈청 및 1 내지 2mM 글루타민으로 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 막 제조를 섹션 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이들 막을 위하여 [3H]-프라조신(PerkinElmer Life Sciences, NET823)에 대한 0.12nM의 KD를 포화 결합 실험을 사용하여 측정하였다. 검정하는 날에 막을 해동하고, 검정 완충액(50mM 트리스-HCl, pH 7.4) 중에서 4㎍의 단백질/검정 농도로 희석하고, 부드러운 보텍싱으로 균질화하였다. 억제 연구를 위하여, 0.1nM [3H]-프라조신(PerkinElmer Life Sciences, NET823)을 검정 완충액 중의 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 항온처리하였다. 비특이적 결합을 1μM 펜톨라민으로 정의하였다. 결합 반응을 1시간 동안 실온에서 수행하고, 팩커드 유니필터 GF/C(0.1% PEI) 플레이트로 여과하여 종결한 다음, 얼음-냉각된 검정 완충액으로 3회 세척하였다.
c) H1 수용체 결합 검정
히스타민 H1 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 세포(Euroscreen-ES-390-C, NCBI 참조 서열 NM_000861)를 25mM HEPES, 10% 소태아 혈청 및 1 내지 2mM 글루타민으로 보충된 RPMI1640 배지에서 배양하였다. 막 제조를 섹션 1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 이들 막을 위하여 [3H]-피릴라민(PerkinElmer Life Sciences, NET594)에 대한 0.83nM의 KD를 포화 결합 실험을 사용하여 측정하였다. 검정하는 날에 막을 해동하고, 검정 완충액(50mM Na2HPO4, 50mM KH2PO4, pH 7.4) 중에서 6㎍의 단백질/검정 농도로 희석하고, 부드러운 보텍싱으로 균질화하였다. 억제 연구를 위하여, 1nM [3H]-피릴라민(PerkinElmer Life Sciences, NET594)을 검정 완충액 중의 다양한 농도의 시험 화합물의 존재하에 항온처리하였다. 비특이적 결합을 1μM 피릴라민으로 정의하였다. 결합 반응을 50분 동안 실온에서 수행하고, 팩커드 유니필터 GF/C(0.3% PEI) 플레이트로 여과하여 종결한 다음, 얼음-냉각된 검정 완충액으로 2회 세척하였다.
3. 데이터 분석
액체 섬광 계수로부터 유도된 데이터를 통계 분석 시스템(SAS; 문헌[참조: Munson and Rodbard(Anal. Biochem. 1980, 107, 220-239)]에 기재된 바와 같은 "리 간드"와 유사한 프로그램)의 사용으로 반복 비선형 회귀 분석으로 분석하였다. 핏팅을 문헌[참조: Feldman(Anal. Biochem. 1972, 48, 317-338)]에 기재된 공식에 따라 수행하였다. IC50, nH 및 Ki 값을 기하평균으로서 표현하였다. 시험 화합물에 낮은 친화력을 갖는 수용체에 대하여, 가장 높은 시험된 화합물의 농도는 특이적 방사성 리간드 결합의 30% 미만으로 억제하고, Ki 값은 쳉(Cheng)과 프루소프(Prusoff)의 방정식[참조: Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 2099-2108]에 따라 측정하고, 초과(>)로 표현하였다.
수용체 결합 연구의 결과를 상기 기재된 바와 같이 수용체 결합 상수 Ki(5-HT6), Ki(D2), Ki(α1-아드레날린성) 및 Ki(H1)로 각각 표현하고, 표 I에 제공한다.
이들 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 5-HT6 수용체에 대해 매우 우수한 친화력을 나타낸다(Ki < 250nM 또는 < 50nM 또는 < 20nM 또는 < 10nM 및 자주 < 5nM 또는 < 1nM). 추가로 이들 화합물은 D2, α1-아드레날린성 또는 H1 수용체에 대한 친화력에 비해 5-HT6 수용체에 선택적으로 결합한다. 이들 화합물은 D2, α1-아드레날린성 또는 H1 수용체에 대해 친화력을 거의 갖지 않는다(Ki > 250nM 또는 > 1000nM 및 자주 > 10000nM).
Figure 112009082000171-PCT00028
표 I에서 "n.d."는 측정되지 않음을 의미하고; "+++"는 Ki < 10nM임을 의미하고; "++"는 Ki < 50nM임을 의미하고; "+"는 Ki < 250nM임을 의미하고; "-"는 Ki > 250nM임을 의미하고; "- -"는 Ki > 1000임을 의미하고; "- - -"는 Ki > 10000nM임을 의미한다.

Claims (32)

  1. 화학식 I의 퀴놀린 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 및 N-옥사이드.
    화학식 I
    Figure 112009082000171-PCT00029
    위의 화학식 I에서,
    R은 화학식 R의 폴리사이클릭 잔기이고,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C(O)Raa, C(O)NRccRbb 및 NRccRbb로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, Raa는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이고, Rcc 및 Rbb는 독립적으로 수소 및 C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X는 CH2, C(O), S, S(O) 또는 S(O)2이고, 이는 퀴놀린 환의 3-위치 또는 4-위치에 위치하고;
    Ar은 라디칼 Ar1, Ar2-Ar3 또는 Ar2-O-Ar3이고, 여기서, Ar1, Ar2 및 Ar3은 각각 독립적으로 아릴 및 헤트아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 아릴 또는 헤트아릴 잔기는 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 치환체 Rx를 가질 수 있으며, Rx는 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-할로알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-할로알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-할로알킬설포닐, C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-할로알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, C1-C6-할로알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NRx1Rx2, NRx1Rx2, NRx1Rx2-C1-C6-알킬렌 또는 O-NRx1Rx2이고, 마지막에 언급된 4개의 라디칼에서, Rx1 및 Rx2는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-알콕시이거나, 질소 원자와 함께 N-결합된 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로모노사이클 또는 N-결합된 7원, 8원, 9원 또는 10원 포화 헤테로바이사이클을 형 성하고, 이들 N-결합된 5원, 6원 또는 7원 포화 헤테로모노사이클 및 N-결합된 7원, 8원, 9원 또는 10원 포화 헤테로바이사이클은 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-하이드록시알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼을 갖고, Ar의 인접하는 탄소원자에 결합된 2개의 라디칼 Rx는, 그 자체가 라디칼 Rx를 가질 수 있는 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
    화학식 R
    Figure 112009082000171-PCT00030
    위의 화학식 R에서,
    *는 퀴놀리닐 라디칼에 대한 결합 부위를 나타내고;
    A는 (CH2)a이고, 여기서, a는 0, 1, 2 또는 3이고;
    B는 (CH2)b이고, 여기서, b는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X'는 (CH2)x이고, 여기서, x는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Y는 (CH2)y이고, 여기서, y는 0, 1, 2 또는 3이고;
    단, a + b는 1, 2, 3 또는 4이고, x + y는 1, 2, 3 또는 4이고, a + b + x + y는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    Q는 N 또는 CH이고;
    R1은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-할로알콕시-C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-할로사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 아릴-C1-C4-알킬, 헤트아릴-C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-할로알케닐, 포르밀, C1-C4-알킬카보닐, C1-C4-알콕시카보닐, 페녹시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고, 마지막에 언급한 2개의 잔기에서 페닐 환은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖고;
    R2는 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고;
    R3은 수소, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    R4는, 존재하는 경우, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고, X 및/또는 Y에 결합되거나,
    p가 1 또는 2인 경우, 질소 원자에 인접한 X 또는 Y의 탄소원자에 결합된 하나의 라디칼 R4는 R1과 함께, 1 또는 2개의 라디칼 R6을 가질 수 있는 선형 C2-C5-알 킬렌일 수도 있거나,
    p가 2인 경우, X 또는 Y의 인접하는 탄소원자에 결합된 2개의 라디칼 R4는 함께 1 또는 2개의 라디칼 R6를 가질 수 있는 선형 C2-C5-알킬렌일 수도 있고;
    R5는, 존재하는 경우, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고, A 및/또는 B에 결합되고;
    R6은 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, 잔기 R에서, 변수 x 및 y가 0, 1 또는 2이고, 단 x + y가 1, 2 또는 3인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 잔기 R에서, 변수 a 및 b가 0, 1 또는 2이고, 단 a + b가 1, 2 또는 3인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q가 N인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 잔기 R에서 변수 q가 0인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 잔기 R에서, 변수 p가 0인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 수소인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 잔기 R이 화학식 R-1 내지 R-44의 라디칼인 화합물:
    Figure 112009082000171-PCT00031
    Figure 112009082000171-PCT00032
    Figure 112009082000171-PCT00033
    위의 화학식들에서,
    R1은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    *은 퀴놀리닐 라디칼에 대한 결합 부위를 나타낸다.
  10. 제9항에 있어서, 잔기 R이 화학식 R-1, R-3, R-5, R-6, R-8, R-9, R-10, R- 11, R-12, R-13, R-15, R-17, R-21, R-22, R-24, R-25, R-27, R-28, R-29, R-34, R-35, R-36, R-37, R-38 및 R-44의 라디칼로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 SO2인 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 CH2인 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 C(O)인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 퀴놀리닐 잔기의 3-위치에 위치하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 퀴놀리닐 잔기의 4-위치에 위치하는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 페닐, 나프틸, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사지닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아 디아졸릴, 벤조모르폴리닐 또는 인다닐이고, 여기서, 사이클릭 라디칼 Ar이 치환되지 않거나 제1항에서 정의한 바와 같은 치환체 Rx를 1, 2 또는 3개 가질 수 있는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Ar이 치환되지 않거나 제1항에서 정의한 바와 같은 치환체 Rx를 1, 2 또는 3개 가질 수 있는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, Rx가 할로겐, CN, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C3-C6-사이클로알킬 및 NRx1Rx2의 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 보조 물질과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량을 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하여, 중추신경계 질환, 중독 질환 또는 비만으로부터 선택된 의학적 장애를 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 의학적 장애가 중추신경계 질환인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 인지 기능장애를 치료하기 위한 방법.
  25. 제22항에 있어서, 알츠하이머 질환과 관련된 인지 기능장애를 치료하기 위한 방법.
  26. 제22항에 있어서, 정신분열증과 관련된 인지 기능장애를 치료하기 위한 방법.
  27. 제22항에 있어서, 의학적 장애가 중독 질환인 방법.
  28. 제22항에 있어서, 의학적 장애가 비만인 방법.
  29. 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따 르는 화합물의 용도.
  30. 제22항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 정의된 의학적 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  31. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  32. 제22항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 정의된 의학적 장애의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
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